JP2002508385A

JP2002508385A - ９−ヒドロキシエリスロマイシン誘導体を用いる６−ｏ−メチルエリスロマイシンａの製造方法

Info

Publication number: JP2002508385A
Application number: JP2000539037A
Authority: JP
Inventors: クー，イー−イン; ライリー，デイビツド・エイ; リー，エレイン・シー; テイエン，チエン−ホー，ジエイ
Original assignee: Abbott Laboratories
Current assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1997-12-16
Filing date: 1998-11-17
Publication date: 2002-03-19
Also published as: CA2315209A1; EP1044209B1; ATE273988T1; CA2315209C; CA2615701A1; DE69825785T2; PT1044209E; EP1044209A1; KR20010033178A; DE69825785D1; ES2229552T3; US5892008A; AU1526999A; IL136237A0; DK1044209T3; WO1999031114A1

Abstract

(57)【要約】特許請求の発明は、６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡの新規な製造方法を提供するものである。該方法には、エリスロマイシンＡの９−ケト基を還元して９−ヒドロキシエリスロマイシンＡを形成する段階；エリスロマイシンＡの９−、２’−および／または４”−水酸基を保護する段階；９−ヒドロキシエリスロマイシンＡ誘導体の６位を選択的にメチル化する段階；水酸基を脱保護する段階；ならびに９−水酸基を酸化して６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡを得る段階がある。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】（技術分野）本発明は、９−ヒドロキシエリスロマイシン誘導体を経由した６−Ｏ−メチル
エリスロマイシンＡの新規な製造方法に関する。

【０００２】（背景技術）下記式の６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡは抗生物質として有用な強力なマ
クロリドである。

【０００３】

【化４】

【０００４】６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡの合成方法には、多くの重大な問題がある
。詳細には、原料であるエリスロマイシンＡは不安定であり、合成の際に保護お
よび脱保護が必要な多くの官能基を有する。２’−および４”−保護エリスロマ
イシンＡ誘導体の６位を単純にメチル化すると、メチル化生成物の混合物が生じ
るのが普通である。そのため、エリスロマイシンＡが分解しない反応条件下で、
６位での選択的メチル化が可能な６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ合成を行う
方途を開発することは困難である。

【０００５】現在のところ、先行技術の方法では、各種の異なった戦略を用いてその問題に
取り組んでいる。公知の方法では、エリスロマイシンＡの各種官能基の保護およ
び脱保護を行う多くの段階を関与させて、所望の６位で選択的なメチル化を行う
。そのような戦略には多数の異なる中間体が関与し、その多くが９−オキシムエ
リスロマイシンＡ誘導体である。オキシム誘導体は６−Ｏ−メチルエリスロマイ
シンの製造において一つの有用な選択肢を提供するものであるが、新規かつ有効
な６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡの合成方法がなおも必要とされている。

【０００６】以前に開発された方法は、以下の方法を用いて６−Ｏ−メチルエリスロマイシ
ン合成を行おうとするものである。

【０００７】欧州特許０２７２１１０号には、ビス−ＴＭＳ，９−シクロヘキシルケタール
オキシムを経由した６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡの製造方法が開示されて
いる。アセトニトリル中、ギ酸の存在下でケタール試薬を用いて、保護された９
−オキシム−エリスロマイシンＡ誘導体を形成する。

【０００８】欧州特許０１８０４１５号には、９−ベンジルオキシム誘導体を用いて６−Ｏ
−メチルエリスロマイシン生成物を形成する方法が開示されている。置換アリー
ルクロライド試薬を用いて９−オキシムの保護を行い、６位をメチル化した後に
その保護基をパラジウム触媒と水素を用いて脱離させるものである。

【０００９】米国特許４３１１８０３号には、２’−水酸基および３’−ジメチルアミノ基
の保護が関与する６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡの製造が開示されている。
その方法では、ベンジルオキシカルボニル（ｃｂｚ）を用いた２’−水酸基およ
び３’−ジメチルアミノ基の保護が関与する。ｃｂｚ保護基を脱離させた後に、
還元的Ｎ−メチル化を行うことで、３’−ジメチルアミノ基を再生しなければな
らない。

【００１０】欧州特許０１９５９６０号には、４級塩を必要とする６−Ｏ−メチルエリスロ
マイシンＡの合成方法が開示されている。アリールクロライドを９−オキシム誘
導体と反応させて４級塩を形成する。その塩は、６−Ｏ−メチル化後に脱離させ
る。

【００１１】しかしながら現在もなお、温和で中性の合成条件を用いる迅速かつ有効な６−
Ｏ−メチルエリスロマイシン化合物の製造方法を提供し、６−Ｏ−メチルエリス
ロマイシン誘導体の製造において有用な新規な中間体を提供する必要がある。

【００１２】（発明の開示）本発明は、６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡの製造方法に関するものである
。１実施態様において、特許請求の発明の方法は、ａ）エリスロマイシンＡの２’−水酸基を保護して２’−保護エリスロマイシ
ンＡ誘導体を形成する段階；ｂ）２’−保護エリスロマイシンＡ誘導体の９−ケト基を還元して、９−ヒド
ロキシ−２’−保護エリスロマイシンＡ誘導体を形成する段階；ｃ）９−ヒドロキシ−２’−保護エリスロマイシンＡ誘導体の保護を行って、
９−保護−２’−保護エリスロマイシンＡ誘導体を形成する段階；ｄ）９−保護−２’−保護エリスロマイシンＡ誘導体の６位をメチル化して、
９−保護−２’−保護−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ誘導体を形成する段
階；ｅ）９−保護−２’−保護−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ誘導体の脱保
護を行って、９−ヒドロキシ−６−Ｏ−メチル化エリスロマイシンＡ誘導体を形
成する段階；及びｆ）９−ヒドロキシ−６−Ｏ−メチル化エリスロマイシンＡ誘導体の９−水酸
基を酸化して、６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡを形成する段階を有する。

【００１３】別の実施態様では、４”−水酸基を適宜に保護して、２’，４”−保護エリス
ロマイシンＡ誘導体を形成し、それを段階（ｂ）〜（ｆ）に従って処理する。

【００１４】別の態様において本発明は、本発明の方法の際に形成されるある種の中間体を
提供する。そのような中間体は、下記の構造に相当するものである。

【００１５】

【化５】式中Ｒ_ａは水素またはメチルであり；Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃおよびＲ_ｄは各場合で独立に
、水素または水酸基保護基であり、ただしＲ_ａがメチルであってＲ_ｃおよびＲ_ｄが水素の場合にはＲ_ｂは水素ではない。前記水酸基保護基は、下記式の構造

【００１６】

【化６】（式中、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３は各場合で、トリイソプロピル、ｔ−ブチルジメ
チル、トリエチル、イソプロピルジメチル、ｔ−ブチルジフェニル、メチルジイ
ソプロピル、メチルジ−ｔ−ブチル、トリベンジルまたはトリフェニルである）
；Ｒ_３Ｓｉ−Ｘ（Ｘは、塩素、臭素およびヨウ素などのハライド、ｐ−トルエン
スルホネートまたはトリフルオロメタンスルホネートである）；−Ｏ−Ｃ（Ｏ） _ｎ −Ｒ（ｎは０、１、２であり、Ｒはアルキル、置換アルキル、アルコキシ、置
換アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールまたは置換アリールである）；な
らびにＲ_１Ｒ_２Ｒ_３ＳｉＯＴｆ（Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３は上記で定義の通りであ
る）からなる群から選択される。

【００１７】（発明を実施するための最良の形態）本明細書においては、本発明の特定の構成要素の呼称として、多くの定義され
た用語を使用する。そのように使用される場合、以下の意味があるものとする。

【００１８】「アルキル」という用語は、炭素数１〜１０の飽和の直鎖もしくは分岐炭化水
素基を指し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ
−ブチルおよびネオペンチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
より好ましくはアルキルは、炭素数１〜４に限定される。

【００１９】「アリール」という用語は、炭素数１〜６の芳香族炭化水素を指し、例えばベ
ンジル、ジフェニルベンジル、トリチルおよびフェニルエチルがある。

【００２０】「アルコキシ」という用語は、分子の残りの部分にエーテル連結を介して（す
なわち、酸素原子を介して）結合している炭化水素基を指し、例えばメトキシ、
エトキシ、ブトキシなどがある。

【００２１】「シクロアルキル」という用語は、環に炭素原子３〜８個を有する飽和単環式
炭化水素基を指し、低級アルキル、ハロ（低級アルキル）、低級アルコキシおよ
びハロゲンから選択される１〜３個の別の基で置換されていても良い。シクロア
ルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロヘプチル、１−フルオロ−シクロプロピルおよび２−フルオ
ロシクロプロピルなどがあるが、これらに限定されるものではない。

【００２２】「脱保護試薬」という用語は、保護基と反応して、所望の最終生成物の合成時
に望ましくない反応から水酸基を保護するのに使用される基を脱離させる試薬を
指す。脱保護剤の例としては、フッ化ｎ−テトラブチルアンモニウム、酢酸／Ｔ
ＨＦ／水、クエン酸／メタノール、ダウエックス（Ｄｏｗｅｘ）樹脂／メタノー
ル、炭酸カリウム／メタノール、塩化ｎ−テトラブチルアンモニウム／フッ化カ
リウム、フッ化水素／アセトニトリルなどがあるが、これらに限定されるもので
はない。

【００２３】本明細書で使用される「水酸基保護基」または「Ｏ−保護基」という用語は、
グリーンらの著作（Ｇｒｅｅｎｅ，“ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉ
ｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ”，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏ
ｎｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ（１９８１）；該文献の内容は、引用によって本明細書
に含まれるものとする）に開示のＯ−保護基のような、合成法時に望ましくない
反応に対して水酸基官能基を保護する置換基を指す。Ｏ−保護基には、例えばメ
トキシメチル、ベンジルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２−（ト
リメチルシリル）エトキシメチル、ｔ−ブチル、ベンジルおよびトリフェニルメ
チルなどの置換メチルエーテル類；テトラヒドロピラニルエーテル類；例えば２
，２，２−トリクロロエチルなどの置換エチルエーテル類；例えばトリメチルシ
リル、ｔ−ブチルジメチルシリルおよびｔ−ブチルジフェニルシリルなどのシリ
ルエーテル類；ならびに例えばアセテート、プロピオネート、ベンゾエートなど
の水酸基と酸塩化物もしくは酸無水物とを反応させることで製造されるエステル
類などがある。

【００２４】本明細書で使用される「水酸基保護試薬」という用語は、水酸基官能基と反応
して上記の水酸基保護基を与える試薬を指す。例えば、水酸基保護試薬である無
水酢酸は、アセチル水酸基保護基を与える。そのような試薬については、グリー
ンの著作に記載されている（Ｇｒｅｅｎｅ，“ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕ
ｐｓＩｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ”，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ
＆Ｓｏｎｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ（１９８１））。

【００２５】「アルキル化試薬」という用語は、求核性部位にアルキル基を結合させること
ができる試薬を指し、臭化メチル、臭化エチル、臭化ｎ−プロピルなどのハロゲ
ン化アルキル類、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジ−ｎ−プロピル、ｐ−ト
ルエンスルホン酸メチル、メタンスルホン酸エチル、メタンスルホン酸ｎ−プロ
ピルなどのアルキルもしくはアリールスルホネート類などがあるが、これらに限
定されるものではない。

【００２６】「還元試薬」という用語は、ケト部分と反応してアルコール官能基を有する化
合物を与える試薬を指す。例としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素
リチウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素ｔｅｒｔ−テトラエチルアンモ
ニウム、水素化ホウ素ｎ−ブチルアンモニウムなどがあるが、これらに限定され
るものではない。

【００２７】「シリル」という用語は、式Ｓｉ（Ｒ_１）（Ｒ_２）（Ｒ_３）（Ｒ_１、Ｒ_２およ
びＲ_３は各場合で、トリイソプロピル、ｔ−ブチルジメチル、トリエチル、イソ
プロピルジメチル、ｔ−ブチルジフェニル、メチルジイソプロピル、メチルジ−
ｔ−ブチル、トリベンジルまたはトリフェニルである）；またはＲ_３Ｓｉ−Ｘ（
Ｘは、塩素、臭素およびヨウ素などのハライド、ｐ−トルエンスルホネートまた
はトリフルオロメタンスルホネートである）の基を指す。

【００２８】以下の図式および実施例の説明で使用されている略称は、ＩＰＡ：イソプロピ
ルアルコール、ＴＭＳ：トリメチルシリル、ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル
、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＴＩＰＳＯ
Ｔｆ：トリイソプロピルシリルトリフルオロメタンスルホネート、ＨＭＤＳ：ヘ
キサメチルジシラザン、ＯＴｆ：トリフルオロメタンスルホネート、ＮＭＰ：Ｎ
−メチル−２−ピロリドン、ＨＭＰＡ：ヘキサメチルリン酸トリアミド、ＤＭＥ
：１，２−ジメトキシエタン、ＮＣＳ：Ｎ−クロロコハク酸イミド、ＤＤＱ：２
，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン、ＰＤＣ：ジクロム
酸ピリジニウム、ＰＣＣ：塩化クロム酸ピリジニウム／ピリジン、ｐｙ：ピリミ
ジンである。

【００２９】特許請求の発明の方法は、６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡの製造に関する
ものである。該方法には、エリスロマイシンＡの２’−水酸基または２’−およ
び４”−水酸基の両方を保護する段階ならびに９−ケトンを水酸基に還元する段
階がある。９−水酸基を保護し、そうして得られた保護エリスロマイシン誘導体
を６位でメチル化する。保護水酸基の脱保護および９−水酸基の酸化によって、
最終生成物としての６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡを得る。

【００３０】本発明による特定の立体異性体の合成を図式的に示したものが、以下の図式１
にある。本発明の化合物の想到される等価物には、特定の立体化学とは無関係に
、該化合物が同一または本質的に同一の環構造を有するものがある。そのような
等価化合物は、本明細書に記載の本発明の詳細な説明に従って従来のように製造
することができる。

【００３１】

【化７】図式１によれば、エリスロマイシンＡ原料である化合物（１）を水酸基保護基
で保護して、化合物（２）である保護エリスロマイシンＡ誘導体（Ｒ_ｐは各場合
で独立に、水素または水酸基保護基である）を形成する。好ましい実施態様では
、２’と４”の両方の水酸基を保護し、Ｒ_ｐは各場合で水酸基保護基である。両
方の部分の保護は、シリル基を有する試薬を用いて行う。その場合、好ましいシ
リル基の例としては、下記のものがある。

【００３２】

【化８】式中、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３はそれぞれ独立に、水素、低級アルキル、アリー
ル、フェニル、フェニル置換低級アルキル、シクロアルキルまたはアルケニルで
ある。好ましくはＲ_１、Ｒ_２およびＲ_３がいずれもメチルである。エリスロマイ
シンＡをアセトニトリルなどの好適な溶媒の存在下にＨＭＤＳと反応させること
で、シリル基を２’位および４”位に配置することができる。他のトリメチルシ
リル試薬も、２’および４”の両方の水酸基官能基の保護に好適であり、例えば
、トリエチルアミン、ピリジン、イミダゾールまたはジトリメチルシリルアミン
の存在下での塩化トリメチルシリル；ヘキサメチルジシロキサン／エチルアミノ
−ｐ−トルエンスルホネート；Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド
／ＤＭＦ；エチル（トリメチルシリル）アセテート／フッ化ｎ−ブチルアンモニ
ウム；トリメチルシリル−Ｎ−トリメチルシリルカーバメート；ならびにトリメ
チルシリル−Ｎ−トリメチルシリルスルファミドなどがある。

【００３３】別の実施態様では、２’−水酸基のみを保護する必要があり、化合物（２）の
２’位のＲ_ｐは水酸基保護基であり、４”位のＲ_ｐは水素である。２’−保護の
実施態様は、１９９６年４月２日出願の米国特許出願０８／６２７７９５号（引
用によって本明細書に含まれるものとする）に記載されている。当業界で一般に
公知の従来のＯ−保護基を用いて、２’−水酸基のみを保護する。塩基および溶
媒存在下に、好適なＯ−保護基とエリスロマイシンＡとを反応させる。好適な塩
基は、トリエチルアミン、ピリジンおよびジエチルアミンなどの有機塩基である
。好ましい溶媒の例としては、塩化メチレンなどの有機溶媒がある。好ましい保
護基の例としては、グリーンらの著作に記載されている（Ｇｒｅｅｎｅａｎｄ
Ｗｕｔｓ，ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳ
ｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｄ．Ｅｄ．，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎ
ｃ．，ＮｅｗＹｏｒｋ，１９９１；該文献の開示内容は、引用によって本明細
書に含まれるものとする）。

【００３４】上記の従来の保護基は、当業界で公知の標準的な手順を用いて配置する。例え
ばアセチル基は、エリスロマイシンＡをアセチル化試薬および塩基と反応させる
ことで２’位に配置することができる。水酸基の保護には、塩基の存在は必須で
はない。塩基を使用する場合、好適な塩基には、トリエチルアミン、ピリジン、
ジエチルアミンなどの有機塩基などがあるが、これらに限定されるものではない
。好適な保護基には、式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）_ｎ−Ｒ（ｎは０、１、２であり、Ｒはア
ルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシアルキル、ア
リールまたは置換アリールである）の構造を有する化合物などがあるが、それに
限定されるものではない。詳細には、好ましい保護基には、特定の式（ＲＣＯ） _２ＯまたはＲＣＯＣｌの無水物および酸ハロゲン化物などがあり、式中Ｒは、水
素あるいは低級アルキル（例：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルなど）またはアリール（例：フェニル
、ｐ−メトキシフェニル、ｐ−クロロフェニル、ｍ−ニトロフェニル、ｐ−ニト
ロフェニル、ベンジルヒドリル、１−ナフチルなど）のような置換基である。

【００３５】化合物（２）の９−ケトン基の還元により、９−ヒドロキシエリスロマイシン
Ａ誘導体である化合物（３）を形成する。９−ケトンの９−水酸基への還元は、
当業界で公知の還元剤を用いて行う。好ましい試薬の例としては、水素化ホウ素
ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素ｔｅ
ｒｔ−テトラエチルアンモニウム、水素化ホウ素ｎ−テトラエチルブチルアンモ
ニウム、水素化ホウ素亜鉛、水素化ホウ素トリメトキシナトリウム、水素化ホウ
素トリイソプロポキシナトリウム、水素化ホウ素トリ−ｔｅｒｔ−ブトキシナト
リウム、水素化ホウ素シアン酸ナトリウム、水素化ホウ素トリイソプロピルカリ
ウム、水素化ホウ素トリエチルリチウム、水素化ホウ素トリエチルカリウム、水
素化ホウ素エチルリチウムなどがある。水素化ホウ素系試薬はケトン還元の選択
性および制御において一定の利点を提供するものであるが、水素化金属錯体など
の他の試薬も２級アルコールの還元に好適である。例えば、２’，４”−ビス−
ＯＴＭＳエリスロマイシンＡの混合物を、ＴＨＦ存在下に室温で水素化ホウ素ナ
トリウムに加える。反応混合物に炭酸ナトリウム溶液およびトリエタノールアミ
ンを加えて反応停止する。混合物を酢酸エチルで抽出し、生成物を硫酸ナトリウ
ムで脱水して、２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）−９−ヒドロキシ−
エリスロマイシンＡを得る。代表的には、９−ケトエリスロマイシンＡ誘導体１
当量を好適な還元試薬５〜１０当量と反応させる。

【００３６】別法として、ケトン還元は２’−水酸基および適宜に４”−水酸基の保護の前
に行う。その場合、化合物（３）のＲ_ｐは各場合において水素である。特許請求
の方法の最初に還元を行う場合、９−水酸基および２’−および／または４”−
水酸基の保護は、段階的に（すなわち、９−水酸基を保護し、異なる試薬または
反応条件を用いて２’−水酸基または２’と４”の両方の水酸基の保護を行う）
あるいは同時に（すなわち、同一の試薬および同じ条件下で、９−、２’−およ
び４”−水酸基を保護する）行う。９−、２’−および４”−水酸基を保護する
順序は、本発明においてはあまり重要ではない。９−、２’−および４”−水酸
基の保護および９−ケトンの還元に使用される試薬および条件は上記のものとほ
ぼ同じである。

【００３７】化合物（３）の９−水酸基を保護することで、化合物（４）のエリスロマイシ
ンＡ誘導体（Ｒ_ｐは９位および２’位では水酸基保護基であり、４”位では水素
もしくは水酸基保護基のいずれかである）が得られる。９−水酸基の保護は２’
−水酸基および適宜に４”−水酸基の保護と同様にして行う。好ましくは、９−
水酸基保護はシリル基を用いて行う。例えば９−水酸基は、トリエチルアミンお
よびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）存在下にシリル化剤であるトリイソプロピル
シリルトリフルオロメタンスルホネート（ＴＩＰＳＯＴｆ）と９−水酸基とを反
応させることで保護することができる。好ましいシリル基の例としては、Ｒ_１Ｒ _２Ｒ_３ＳｉＯＴｆ（Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３はそれぞれ、トリイソプロピル、ｔｅ
ｒｔ−ブチルジメチル、トリエチル、イソプロピルジメチル、ｔ−ブチルジフェ
ニル、メチルジイソプロピル、メチルジ−ｔｅｒｔ−ブチル、トリベンジルおよ
びトリフェニルである）。好ましくはＲ_１、Ｒ_２およびＲ_３はいずれもトリイソ
プロピルである。他の変換条件には、式Ｒ_１Ｒ_２Ｒ_３Ｓｉ−Ｘ（Ｘは、塩素、臭
素およびヨウ素などのハライド、ｐ−トルエンスルホネートまたはトリフルオロ
メタンスルホネートである）の試薬と９−ヒドロキシエリスロマイシンＡ誘導体
との反応などがある。そのような試薬は、トリエチルアミン、ピリジン、イミダ
ゾール、ジトリメチルシリルアミン存在下に用いる。別法として、エリスロマイ
シン２’−水酸基の保護に使用されるものなどの他の従来の水酸基保護基も、９
−ヒドロキシエリスロマイシンＡ誘導体の９位アルコールの保護に好適である。

【００３８】化合物（４）をメチル化することで化合物（５）の６−Ｏ−メチルエリスロマ
イシンＡ誘導体を得る。メチル化は、保護誘導体である化合物（４）を、好適な
塩基存在下にメチル化試薬と反応させることで行う。その反応は、強アルカリ金
属塩基の存在下、極性非プロトン性溶媒もしくはそれらの混合物中で撹拌または
高撹拌しながら、メチル化が行えるだけの期間にわたって反応温度に維持したメ
チル化試薬を用いて行う。好ましくは該メチル化反応は、１〜８時間にわたり、
−１５℃〜室温の温度で行う。好適なメチル化試薬には、ヨウ化メチル、臭化メ
チル、硫酸ジメチル、ｐ−トルエンスルホン酸メチルなどがある。使用するメチ
ル化試薬の量は、保護９−水酸基エリスロマイシン誘導体に対して１〜１０モル
当量である。アルカリ金属塩基は、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水素
化カリウム、水酸化カリウムおよびカリウムブトキシドからなる群から選択され
る。使用する塩基の量は通常、原料化合物に対して１〜１０当量である。好まし
い溶媒の例としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスル
ホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ヘキサメチル
リン酸トリアミド（ＨＭＰＡ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，２−ジメ
トキシエタン（ＤＭＥ）、アセトニトリル、メチル−ｔ−ブチルまたは酢酸エチ
ルなどの極性非プロトン性溶媒、あるいはそのような極性非プロトン性溶媒の混
合物である。

【００３９】６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡの製造は、エリスロマイシン誘導体である
化合物（５）の保護されている場合には２’位および４”位と９位からＯ−保護
シリル基を脱離させて化合物（６）と得ることで進行する。Ｏ−保護基の脱離を
行うための手段は当業界では公知である。ある好ましい方法では、２’，４”−
ビス−ＯＴＭＳ−９−トリイソプロピルシリルオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロ
マイシンＡをＴＨＦ中でフッ化テトラブチルアンモニウムと反応させることがで
きる。シリル基脱離の他の好ましい手段の例としては、（ａ）アセチルアルコー
ル／ＴＨＦ／水、（ｂ）クエン酸／メタノール、（ｃ）ダウエックス樹脂／メタ
ノール、（ｄ）塩化ｎ−テトラブチルアンモニウム／フッ化カリウムまたは（ｄ
）フッ化水素／アセトニトリルなどがあるが、これらに限定されるものではない
。保護基は、前述のように同時に、あるいはメタノールのような含水酸基溶媒の
存在下でギ酸、酢酸等の弱酸を用いて多段階で脱離させることができる。

【００４０】化合物（６）の９位の水酸基の酸化により、６−Ｏ−メチルエリスロマイシン
Ａ生成物である化合物（７）を得る。その酸化は、２級アルコール官能基を酸化
するのに好適な代表的な条件下で行う。該酸化法には、（ａ）ＴＰＡＰ酸化、（
ｂ）スウェルン（Swern）酸化、（ｃ）硫化メチル、Ｎ−クロロコハク酸イミド／ＴＥＡ、（ｄ）ＤＭＳＯ、酢酸アセチル、（ｅ）ＤＭＳＯ、塩化チオニル／Ｔ
ＥＡ、（ｆ）ＤＭＳＯ、オキサリルクロライド／ＴＥＡ、（ｇ）ＤＭＳＯ、無水
メタンスルホン酸／ＴＥＡ、（ｈ）ＤＤＱ、（ｉ）ＰＤＣ、（ｊ）ＰＣＣ、ｐｙ
、（ｋ）クロム酸−ポリマー、（ｌ）クロム酸・２ｐｙ、および（ｍ）デス・マ
ーチン酸化などがあるが、これらに限定されるものではない。例えば、９−ヒド
ロキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡの塩化メチレン溶液に室温でデス・
マーチン試薬を加え、飽和炭酸ナトリウム溶液と次にジ亜硫酸ナトリウム溶液に
よって反応停止する。水層を塩化メチレンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで
脱水する。生成物の溶媒留去・乾固を行って、最終生成物の６−Ｏ−メチルエリ
スロマイシンを回収する。

【００４１】別の態様において本発明は、本発明の方法の際に形成されるある種の中間体を
提供する。そのような中間体は、下記の構造に相当するものである。

【００４２】

【化９】式中Ｒ_ａは水素またはメチルであり；Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃおよびＲ_ｄは、水素または水
酸基保護基である。該水酸基保護基は、下記式の構造

【００４３】

【化１０】（式中、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３は各場合で独立に、トリイソプロピル、ｔ−ブチ
ルジメチル、トリエチル、イソプロピルジメチル、ｔ−ブチルジフェニル、メチ
ルジイソプロピル、メチルジ−ｔ−ブチル、トリベンジルおよびトリフェニルで
ある）；Ｒ_３Ｓｉ−Ｘ（Ｘは、塩素、臭素およびヨウ素などのハライド、ｐ−ト
ルエンスルホネートまたはトリフルオロメタンスルホネートである）；−Ｏ−Ｃ
（Ｏ）_ｎ−Ｒ（ｎは０、１、２であり、Ｒはアルキル、置換アルキル、アルコキ
シ、置換アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールまたは置換アリールである
）；ならびにＲ_１Ｒ_２Ｒ_３ＳｉＯＴｆ（Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３は上記で定義の通
りである）からなる群から選択される（ただし、Ｒ_ａがメチルであってＲ_ｃおよ
びＲ_ｄが水素の場合にはＲ_ｂは水素ではない）。

【００４４】以下の実施例は本発明の好ましい実施態様を説明するものであって、いかなる
形でも本明細書および特許請求の範囲を限定するものではない。

【００４５】実施例１：２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）−エリスロマイシンＡ
（２）の合成。

【００４６】エリスロマイシンＡ（７３ｇ、９９．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４００
ｍＬ）懸濁液に、ＨＭＤＳ（４８ｇ、２９７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。３０分
撹拌後、透明溶液となった。溶液を室温でさらに２０時間撹拌した。得られた溶
液から生成物が析出した。生成物を濾取し、アセトニトリル（５０ｍＬ）で洗浄
し、真空乾燥機にて４０℃で２４時間乾燥させて、２’，４”−Ｏ−ビス（トリ
メチルシリル）−エリスロマイシンＡ（２）（４５．９３ｇ）を白色固体として
得た。

【００４７】 ^１Ｈｎｍｒ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ２．８０（１Ｈ、Ｃ２ＣＨ）、
１．１５（３Ｈ、Ｃ２ＣＨ _３）、４．１４（１Ｈ、Ｃ３ＣＨ）、１．８９（１Ｈ
、Ｃ４ＣＨ）、１．０８（３Ｈ、Ｃ４ＣＨ _３）、３．５５（１Ｈ、Ｃ５ＣＨ）、
１．４３（３Ｈ、Ｃ６ＣＨ _３）、１．６６，１．８７（２Ｈ、Ｃ７ＣＨ _２）、２
．７３（１Ｈ、Ｃ８ＣＨ）、１．１７（３Ｈ、Ｃ８ＣＨ _３）、３．０９（１Ｈ、
Ｃ１０ＣＨ）、１．１４（３Ｈ、Ｃ１０ＣＨ _３）、３．８４（１Ｈ、Ｃ１１ＣＨ）、３．８７（１Ｈ、Ｃ１１ＯＨ）、１．１５（３Ｈ、Ｃ１２ＣＨ _３）、３．０
６（１Ｈ、Ｃ１２ＯＨ）、４．９９（１Ｈ、Ｃ１３ＣＨ）１．９１，１．４９（
２Ｈ、Ｃ１４ＣＨ _２）、０．８９（３Ｈ、Ｃ１５ＣＨ _３）、４．３８（１Ｈ、Ｃ
１’ＣＨ）、３．１６（１Ｈ、Ｃ２’ＣＨ）、０．１０（９Ｈ、Ｃ２’Ｏ−Ｓｉ
−（ＣＨ _３）_３）、２．５３（１Ｈ、Ｃ３’ＣＨ）、２．２２（６Ｈ、Ｃ３’Ｎ
−（ＣＨ _３）_２）、１．６５，１．１６（２Ｈ、Ｃ４’ＣＨ _２）、３．５９（１
Ｈ、Ｃ５’ＣＨ）、１．１５（３Ｈ、Ｃ６’ＣＨ _３）、４．８４（１Ｈ、Ｃ１”
ＣＨ）、２．３６，１．４９（２Ｈ、Ｃ２”ＣＨ _２）、１．１５（３Ｈ、Ｃ３”
ＣＨ _３）、３．３０（３Ｈ、Ｃ３”ＯＣＨ _３）、３．１４（１Ｈ、Ｃ４”ＣＨ）
、０．１４（９Ｈ、Ｃ４”Ｏ−Ｓｉ−（ＣＨ_３）_３）、４．２１（１Ｈ、Ｃ５”
ＣＨ）、１．１９（３Ｈ、Ｃ６”ＣＨ _３）。

【００４８】 ^１３Ｃｎｍｒ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１７６．５（Ｃ＝Ｏ）、４４
．８（Ｃ２）、１５．５（Ｃ２ＣＨ_３）、７９．５（Ｃ３）．４０．５（Ｃ４）
、９．６（Ｃ４ＣＨ_３）、８１．５（Ｃ５）、７５．３（Ｃ６）、２７．３（Ｃ
６ＣＨ_３）、３９．０（Ｃ７）、４４．４（Ｃ８）、１８．３（Ｃ８ＣＨ_３）、
２２１．１（Ｃ９Ｃ＝Ｏ）、３８．６（Ｃ１０）、１１．８（Ｃ１０ＣＨ_３）、
６８．９（Ｃ１１）、７４．９（Ｃ１２）、１６．３（Ｃ１２ＣＨ_３）、７７．
０（Ｃ１３）、２１．３（Ｃ１４）、１０．８（Ｃ１５ＣＨ_３）、１０２．８（
Ｃ１’）、７３．２（Ｃ２’）、１．０（Ｃ２’Ｏ−Ｓｉ−（ＣＨ_３）_３）、６
５．１（Ｃ３’）、４０．９（Ｃ３’Ｎ−（ＣＨ_３）_２）、２９．７（Ｃ４’）
、６７．８（Ｃ５’）、２１．６（Ｃ６’）、９６．７（Ｃ１”）、３５．８（
Ｃ２”）、７３．１（Ｃ３”）、２２．１（Ｃ３”ＣＨ_３）、４９．７（Ｃ３”
ＯＣＨ_３）、８０．９（Ｃ４”）、０．９（Ｃ４”Ｏ−Ｓｉ−（ＣＨ_３）_３）、
６５．０（Ｃ５”）、１９．３（Ｃ６”ＣＨ_３）。

【００４９】ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＥＳＩ８７８［ｍ＋Ｈ］^＋。

【００５０】実施例２：２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）−９−ヒドロキシ−エ
リスロマイシンＡ（３）の合成。

【００５１】２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）−エリスロマイシンＡ（２）（１
５ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）の純粋エタノール（１７６ｍＬ）中混合物に、室温で
水素化ホウ素ナトリウム（７７６ｍｇ、２０．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた
反応混合物を室温で３時間撹拌した。５％ＮａＨＣＯ_３溶液（１３２ｍＬ）で反
応停止し、次にトリエタノールアミン（１５ｇ）を加えた。得られた混合物を３
０分間撹拌した。生成物を酢酸エチルで抽出した（４００ｍＬで３回）。合わせ
た有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、溶媒留去で乾固させて、
２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）−９−ヒドロキシ−エリスロマイシ
ンＡ（３）（１５．８４ｇ）を白色泡状物として得た。

【００５２】ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ８８０（ｍ＋Ｈ）。

【００５３】 ^１Ｈｎｍｒ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ２．７１（１Ｈ、Ｃ２ＣＨ）、
１．１９（３Ｈ、Ｃ２ＣＨ _３）、４．３３（１Ｈ、Ｃ３ＣＨ）、１．８３（１Ｈ
、Ｃ４ＣＨ）、１．０９（３Ｈ、Ｃ４ＣＨ _３）、３．６７（１Ｈ、Ｃ５ＣＨ）、
１．２７（３Ｈ、Ｃ６ＣＨ _３）、１．６５，１．２８（２Ｈ、Ｃ７ＣＨ _２）、２
．１６（１Ｈ、Ｃ８ＣＨ）．１．１１（３Ｈ、Ｃ８ＣＨ _３）、３．３３（１Ｈ、
Ｃ９ＣＨ）、１．９８（１Ｈ、Ｃ１０ＣＨ）、１．１７（３Ｈ、Ｃ１０ＣＨ _３）
、３．７３（１Ｈ、Ｃ１１ＣＨ）、４．１７（１Ｈ、Ｃ１１ＯＨ）、１．１２（
３Ｈ、Ｃ１２ＣＨ _３）、２．８０（１Ｈ、Ｃ１２ＯＨ）、４．８６（１Ｈ、Ｃ１
３ＣＨ）、１．９４，１．４９（２Ｈ、Ｃ１４ＣＨ _２）、０．９０（３Ｈ、Ｃ１
５ＣＨ _３）、４．５６（１Ｈ、Ｃ１’ＣＨ）、３．２０（１Ｈ、Ｃ２’ＣＨ）、
０．０９（９Ｈ、Ｃ２’Ｏ−Ｓｉ−（ＣＨ _３）_３）、２．５５（１Ｈ、Ｃ３’ＣＨ）、２．２４（６Ｈ、Ｃ３’Ｎ−（ＣＨ _３）_２）、１．６４，１．１９（２Ｈ
、Ｃ４’ＣＨ _２）、３．７０（１Ｈ、Ｃ５’ＣＨ）、１．１６（３Ｈ、Ｃ６’ＣＨ _３）、４．９６（１Ｈ、Ｃ１”ＣＨ）２．４１，１．５０（２Ｈ、Ｃ２”ＣＨ _２）、１．１５（３Ｈ、Ｃ３”ＣＨ _３）、３．３１（３Ｈ、Ｃ３’’ＯＣＨ _３）
、３．１７（１Ｈ、Ｃ４”ＣＨ）、０．１４（９Ｈ、Ｃ４”Ｏ−Ｓｉ−（ＣＨ _３）_３）、４．２３（１Ｈ、Ｃ５”ＣＨ）、１．２４（３Ｈ、Ｃ６” ＣＨ _３）。

【００５４】 ^１３Ｃｎｍｒ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１７７．６（Ｃ＝Ｏ）、４４
．６（Ｃ２）、１４．０（Ｃ２ＣＨ_３）．７８．７（Ｃ３）、４３．０（Ｃ４）
、１０．０（Ｃ４ＣＨ_３）、８１．０（Ｃ５）、７５．１（Ｃ６）、２６．３（
Ｃ６ＣＨ_３）、３６．９（Ｃ７）、３４．４（Ｃ８）、１９．８（Ｃ８ＣＨ_３）
、８３．２（Ｃ９）、３２．３（Ｃ１０）、１４．８（Ｃ１０ＣＨ_３）、７０．
５（Ｃ１１）、７５．１（Ｃ１２）、１６．４（Ｃ１２ＣＨ_３）、７７．３（Ｃ
１３）、２１．８（Ｃ１４）、１１．３（Ｃ１５ＣＨ_３）、１０２．３（Ｃ１’
）、７３．１（Ｃ２’）、０．９０（Ｃ２’Ｏ−Ｓｉ−（ＣＨ_３）_３）、６５．
１（Ｃ３’）、４０．９（Ｃ３’Ｎ−（ＣＨ_３）_２）、２９．８（Ｃ４’）、６
８．１（Ｃ５’）、２１．４（Ｃ６’）、９６．６（Ｃ１”）、３５．４（Ｃ２
”）、７３．０（Ｃ３”）、２２．３（Ｃ３”ＣＨ_３）、４９．４（Ｃ３”ＯＣＨ_３）、８０．７（Ｃ４”）、０．８０（Ｃ４”Ｏ−Ｓｉ−（ＣＨ_３）_３）、６
５．４（Ｃ５”）、１９．１（Ｃ６”ＣＨ３）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＥＳＩ８８０［ｍ＋Ｈ］^＋。

【００５５】実施例３：２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）−９−トリイソプロピ
ルシリルオキシ−エリスロマイシンＡ（４）の合成。

【００５６】２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）−９−ヒドロキシ−エリスロマイ
シンＡ（３）（７．０ｇ、７．９５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４８ｍＬ）溶液
に、トリエチルアミン（２．４ｍＬ、１７．５ｍｍｏｌ）およびトリイソプロピ
ルシリルトリフルオロメタンスルホネート（４．３ｍＬ、１５．９ｍｍｏｌ）を
加えた。得られた反応混合物を室温で終夜撹拌し、３時間還流させてから冷却し
て室温に戻した。反応混合物に５％ＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）を加えて反応停止
した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮して、橙赤色泡状
物１０．１ｇを得た。得られた粗取得物をフラッシュシリカゲルカラムクロマト
グラフィーによってさらに精製した。１５％アセトン／ヘキサン混合液を用いた
溶離によって所望の生成物の分画を得て、それを合わせ、濃縮・乾固して、黄色
様白色泡状物を得た。アセトン（２５ｍＬ）を用いた磨砕とそれに続く生成物の
濾過によって、２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）−９−トリイソプロ
ピルシリルオキシ−エリスロマイシンＡ（４）（３．７５ｇ）を白色粉末として
得た。

【００５７】ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ１０３５（ｍ＋Ｈ）。

【００５８】 ^１Ｈｎｍｒ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ２．６４（１Ｈ、Ｃ２ＣＨ）、
１．１８（３Ｈ、Ｃ２ＣＨ _３）、３．９４（１Ｈ、Ｃ３ＣＨ）、１．７４（１Ｈ
、Ｃ４ＣＨ）、１．０６（３Ｈ、Ｃ４ＣＨ _３）、３．５０（１Ｈ、Ｃ５ＣＨ）、
１．１９（３Ｈ、Ｃ６ＣＨ _３）、１．８１，１．１３（２Ｈ、Ｃ７ＣＨ _２）、２
．３６（１Ｈ、Ｃ８ＣＨ）、１．０７（３Ｈ、Ｃ８ＣＨ _３）、３．６７（１Ｈ、
Ｃ９ＣＨ）、１．１９（３Ｈ、Ｃ９Ｏ−Ｓｉ−（ＣＨ）_３）、１．１３，１．１
２（１８Ｈ、Ｃ９Ｏ−Ｓｉ−Ｃ−（ＣＨ _３）_６）、２．００（１Ｈ、Ｃ１０ＣＨ）、１．１９（３Ｈ、Ｃ１０ＣＨ _３）、３．８５（１Ｈ、Ｃ１１ＣＨ）、４．０
２（１Ｈ、Ｃ１１ＯＨ）、１．１２（３Ｈ、Ｃ１２ＣＨ _３）、４．９３（１Ｈ、
Ｃ１３ＣＨ）、１．９３，１．４６（２Ｈ、Ｃ１４ＣＨ _２）、０．９２（３Ｈ、
Ｃ１５ＣＨ _３）、４．７０（１Ｈ、Ｃ１’ＣＨ）、３．２１（１Ｈ、Ｃ２’ＣＨ）、０．０８（９Ｈ、Ｃ２’Ｏ−Ｓｉ−（ＣＨ _３）_３）、２．５６（１Ｈ、Ｃ３
’ＣＨ）、２．２１（６Ｈ、Ｃ３’Ｎ−（ＣＨ _３）_２）、１．６３，１．１７（
２Ｈ、Ｃ４’ＣＨ _２）、３．７４（１Ｈ、Ｃ５’ＣＨ）、１．１５（３Ｈ、Ｃ６
’ＣＨ _３）、４．９９（１Ｈ、Ｃ１”ＣＨ）、２．３９，１．４７（２Ｈ、Ｃ２
”ＣＨ _２）、１．１４（３Ｈ、Ｃ３”ＣＨ _３）、３．３２（３Ｈ、Ｃ３”ＯＣＨ _３）、３．１５（１Ｈ、Ｃ４”ＣＨ）、０．１３（９Ｈ、Ｃ４”Ｏ−Ｓｉ−（ＣＨ _３）_３）、４．１４（１Ｈ、Ｃ５”ＣＨ）、１．１７（３Ｈ、Ｃ６”ＣＨ _３）
。

【００５９】 ^１３Ｃｎｍｒ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１７６．８（Ｃ＝Ｏ）、４４
．９（Ｃ２）、１３．４（Ｃ２ＣＨ_３）、７８．３（Ｃ３）、４４．２（Ｃ４）
、１０．２（Ｃ４ＣＨ_３）、８３．７（Ｃ５）、７４．１（Ｃ６）、２３．３（
Ｃ６ＣＨ_３）、３８．２（Ｃ７）、３５．６（Ｃ８）、１９．７（Ｃ８ＣＨ_３）
、８６．６（Ｃ９）、１３．０（Ｃ９Ｏ−Ｓｉ−（ＣＨ）_３）、１８．５，１８
．３（Ｃ９Ｏ−Ｓｉ−Ｃ−（ＣＨ_３）_６）、３２．６（Ｃ１０）、１５．６（Ｃ
１０ＣＨ_３）、７０．４（Ｃ１１）、７５．２（Ｃ１２）、１６．５（Ｃ１２ＣＨ_３）、７７．２（Ｃ１３）、２２．３（Ｃ１４）、１１．５（Ｃ１５ＣＨ_３）
、１０１．４（Ｃ１’）、７２．９（Ｃ２’）、０．９０（Ｃ２’Ｏ−Ｓｉ−（ＣＨ_３）_３）、６４．９（Ｃ３’）、４０．９（Ｃ３’Ｎ−（ＣＨ_３）_２）、２
９．２（Ｃ４’）、６７．８（Ｃ５’）、２１．３（Ｃ６’）、９５．６（Ｃ１
”）、３５．２（Ｃ２”）、７３．０（Ｃ３”）、２２．５（Ｃ３”ＣＨ_３）、
４９．１（Ｃ３”ＯＣＨ_３）、８０．７（Ｃ４”）、０．８０（Ｃ４”Ｏ−Ｓｉ
−（ＣＨ_３）_３）、６５．２（Ｃ５”）、１９．０（Ｃ６”ＣＨ_３）。

【００６０】ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＡＰＣＩ１０３７［ｍ＋Ｈ］^＋。

【００６１】実施例４：２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）−９−トリイソプロピ
ルシリルオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ（５）の合成。

【００６２】２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）−９−トリイソプロピルシリルオ
キシ−エリスロマイシンＡ（４）（１．０ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ／
ＴＨＦ（１：１、１０ｍＬ）溶液に、ヨウ化メチル（０．６ｍＬ、２．１７ｍｍ
ｏｌ）と次にＮａＨ（９５％、３７ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を加えた。得られ
た混合物を、温度を５〜１０℃に維持しながら４時間撹拌し、５０％ブライン溶
液（１０ｍＬ）で反応停止した。メチル化生成物をヘキサンで抽出した（２５ｍ
Ｌで２回）。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、溶媒留去により乾固させ
て、粗取得物として白色固体（９５０ｍｇ）を得た。フラッシュシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーによって所望の生成物を精製した。生成物は、１０％アセ
トン／ヘキサン／０．２％トリエチルアミン混合液で溶出させた。所望の分画を
回収し、溶媒留去によって乾固させて、２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリ
ル）−９−トリイソプロピルシリルオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ
（５）（１９０ｍｇ）を白色固体として得た。

【００６３】ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ１０５１（ｍ＋Ｈ）。

【００６４】実施例５：９−ヒドロキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ（６）の合成
。

【００６５】２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）−９−トリイソプロピルシリルオ
キシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ（５）（４２０ｍｇ、０．３４ｍｍｏ
ｌ）のＴＨＦ（４．２ｍＬ）溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍ、
１．９ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。Ｈ_２Ｏ（１０
ｍＬ）を加えた後、ＴＨＦを留去した。生成物を酢酸イソプロピルで抽出し（１
０ｍＬで２回）、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮・乾固して、９
−ヒドロキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ（６）（３００ｍｇ）を白色
固体として得た。

【００６６】ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ７５０（ｍ＋Ｈ）。

【００６７】 ^１Ｈｎｍｒ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ２．９７（１Ｈ、Ｃ２ＣＨ）、
１．２３（３Ｈ、Ｃ２ＣＨ _３）、３．７３（１Ｈ、Ｃ３ＣＨ）、２．０１（１Ｈ
、Ｃ４ＣＨ）、１．１３（３Ｈ、Ｃ４ＣＨ _３）、３．８２（１Ｈ、Ｃ５ＣＨ）、
１．３９（３Ｈ、Ｃ６ＣＨ _３）、３．３７（３Ｈ、Ｃ６ＯＣＨ _３）、１．６１，
１．４８（２Ｈ、Ｃ７ＣＨ _２）、２．１４（１Ｈ、Ｃ８ＣＨ）、０．９２（３Ｈ
、Ｃ８ＣＨ _３）、３．２９（１Ｈ、Ｃ９ＣＨ）、５．７２（１Ｈ、Ｃ９ＯＨ）、
１．８６（１Ｈ、Ｃ１０ＣＨ）、１．１１（３Ｈ、Ｃ１０ＣＨ _３）、３．５３（
１Ｈ、Ｃ１１ＣＨ）、４．３４（１Ｈ、Ｃ１１ＯＨ）、１．０９（３Ｈ、Ｃ１２
ＣＨ _３）、３．０１（１Ｈ、Ｃ１２ＯＨ）、５．２０（１Ｈ、Ｃ１３ＣＨ）、１
．９４，１．４９（２Ｈ、Ｃ１４ＣＨ _２）、０．８４（３Ｈ、Ｃ１５ＣＨ _３）、
４．４９（１Ｈ、Ｃ１’ＣＨ）、３．１９（１Ｈ、Ｃ２’ＣＨ）、２．４３（１
Ｈ、Ｃ３’ＣＨ）、２．３０（６Ｈ、Ｃ３’Ｎ−（ＣＨ _３）_２）、１．６６，１
．２１（２Ｈ、Ｃ４’ＣＨ _２）、３．５１（１Ｈ、Ｃ５’ＣＨ）、１．２３（３
Ｈ、Ｃ６’ＣＨ _３）、４．９８（１Ｈ、Ｃ１”ＣＨ）、２．３８，１．６１（２
Ｈ、Ｃ２”ＣＨ _２）、１．２６（３Ｈ、Ｃ３”ＣＨ _３）、３．３４（３Ｈ、Ｃ３
”ＯＣＨ _３）、３．０３（１Ｈ、Ｃ４”ＣＨ）、２．２１（１Ｈ、Ｃ４”ＯＨ）
、４．０５（１Ｈ、Ｃ５”ＣＨ）、１．３１（３Ｈ、Ｃ６”ＣＨ _３）。

【００６８】 ^１３Ｃｎｍｒ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１７５．２（Ｃ＝Ｏ）、４５
．３（Ｃ２）、１６．３（Ｃ２ＣＨ_３）、７９．０（Ｃ３）、３８．５（Ｃ４）
、９．３０（Ｃ４ＣＨ_３）、７８．４（Ｃ５）、８０．３（Ｃ６）、２０．５（
Ｃ６ＣＨ_３）、５０．８（Ｃ６ＯＣＨ_３）、３４．６（Ｃ７）、３４．７（Ｃ８
）、２１．４（Ｃ８ＣＨ_３）、８２．０（Ｃ９）、３２．５（Ｃ１０）、１６．
８（Ｃ１０ＣＨ_３）、７０．９（Ｃ１１）、７４．９（Ｃ１２）、１６．４（Ｃ
１２ＣＨ_３）、７７．２（Ｃ１３）、２１．３（Ｃ１４）、１０．６（Ｃ１５ＣＨ_３）、１０２．５（Ｃ１’）、７１．０（Ｃ２’）、６５．５（Ｃ３’）、４
０．２（Ｃ３’Ｎ−（ＣＨ_３）_２）、２８．６（Ｃ４’）、６８．６（Ｃ５’）
、２１．５（Ｃ６’）、９６．５（Ｃ１”）、３５．０（Ｃ２”）、７２．６（
Ｃ３”）、２１．５（Ｃ３”ＣＨ_３）、４９．５（Ｃ３”ＯＣＨ_３）、７７．９
（Ｃ４”）、６５．９（Ｃ５”）、１８．７（Ｃ６”ＣＨ_３）。

【００６９】ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＥＳＩ７５０［ｍ＋Ｈ］。

【００７０】実施例６：６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ（７）の合成。

【００７１】９−ヒドロキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ（６）（１５０ｍｇ、０
．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（６ｍＬ）溶液に、デス・マーチン試薬（８５ｍ
ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物をＮ_２下に室温で約７時間
撹拌した。反応混合物にＮａＨＣＯ_３溶液（１０ｍＬ）を加えて反応停止し、次
にＮａ_２Ｓ_２Ｏ_５（８０ｍｇ）を加えた。混合物を３０分間撹拌した。有機層を
分液し、水層を塩化メチレンで抽出した（１０ｍＬで２回）。合わせた有機層を
Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒留去によって乾固させて、６−Ｏ−メチル
エリスロマイシンＡ（７）（１３０ｍｇ）を白色固体として得た。

【００７２】ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ７４８（ｍ＋Ｈ）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ライリー，デイビツド・エイアメリカ合衆国、ウイスコンシン・53142、ケノーシヤ、エイテイース・プレイス・ 5904 (72)発明者リー，エレイン・シーアメリカ合衆国、イリノイ・60090、ホイーリング、ブルツクベール・ドライブ・ 755−ビー (72)発明者テイエン，チエン−ホー，ジエイアメリカ合衆国、イリノイ・60048、リバテイビル、シーダー・グレン・ドライブ・ 1733 Ｆターム(参考） 4C057 AA18 KK13

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡの製造方法において、ａ）エリスロマイシンＡの２’−水酸基を保護して２’−保護エリスロマイシ
ンＡ誘導体を形成する段階；ｂ）２’−保護エリスロマイシンＡ誘導体の９−ケト基を還元して、９−ヒド
ロキシ−２’−保護エリスロマイシンＡ誘導体を形成する段階；ｃ）９−ヒドロキシ−２’−保護エリスロマイシンＡ誘導体の保護を行って、
９−保護−２’−保護エリスロマイシンＡ誘導体を形成する段階；ｄ）９−保護−２’−保護エリスロマイシンＡ誘導体の６位をメチル化して、
９−保護−２’−保護−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ誘導体を形成する段
階；ｅ）９−保護−２’−保護−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ誘導体の脱保
護を行って、９−ヒドロキシ−６−Ｏ−メチル化エリスロマイシンＡ誘導体を形
成する段階；及びｆ）９−ヒドロキシ−６−Ｏ−メチル化エリスロマイシンＡ誘導体の９−水酸
基を酸化して、６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡを形成する段階を有することを特徴とする方法。
【請求項２】前記水酸基保護基が、下記式の構造【化１】（式中、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３は各場合で、トリイソプロピル、ｔ−ブチルジメ
チル、トリエチル、イソプロピルジメチル、ｔ−ブチルジフェニル、メチルジイ
ソプロピル、メチルジ−ｔ−ブチル、トリベンジルまたはトリフェニルである）
；Ｒ_３Ｓｉ−Ｘ（Ｘは、塩素、臭素およびヨウ素などのハライド、ｐ−トルエン
スルホネートまたはトリフルオロメタンスルホネートである）；−Ｏ−Ｃ（Ｏ） _ｎ −Ｒ（ｎは０、１、２であり、Ｒはアルキル、置換アルキル、アルコキシ、置
換アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールまたは置換アリールである）；な
らびにＲ_１Ｒ_２Ｒ_３ＳｉＯＴｆ（Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３は上記で定義の通りであ
る）からなる群から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項３】前記還元試薬が水素化ホウ素試薬である請求項１に記載の方
法。
【請求項４】前記メチル化試薬がＭｅ−Ｘ（Ｘはハライドである）または
Ｍｅ−Ｒ_４（Ｒ_４はスルフェートまたはｐ−トルエンスルホネートである）であ
る請求項１に記載の方法。
【請求項５】前記酸化試薬がデス・マーチン試薬である請求項１に記載の
方法。
【請求項６】エリスロマイシンＡの４”水酸基を保護する段階をさらに有
する請求項１に記載の方法。
【請求項７】下記式の構造を有する化合物。【化２】［式中、Ｒ_ａは水素またはメチルであり；Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃおよびＲ_ｄは各場合において独立に、水素または水酸基保護基であ
り；該水酸基保護基は下記式の構造【化３】（式中、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３は各場合で、トリイソプロピル、ｔ−ブチルジメ
チル、トリエチル、イソプロピルジメチル、ｔ−ブチルジフェニル、メチルジイ
ソプロピル、メチルジ−ｔ−ブチル、トリベンジルまたはトリフェニルである）
；Ｒ_３Ｓｉ−Ｘ（Ｘは、塩素、臭素およびヨウ素などのハライドまたはｐ−トル
エンスルホネートもしくはトリフルオロメタンスルホネートである）；−Ｏ−Ｃ
（Ｏ）_ｎ−Ｒ（ｎは０、１、２であり、Ｒはアルキル、置換アルキル、アルコキ
シ、置換アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールまたは置換アリールである
）；ならびにＲ_１Ｒ_２Ｒ_３ＳｉＯＴｆ（Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３は上記で定義の通
りである）からなる群から選択され；ただし、Ｒ_ａがメチルであってＲ_ｃおよび
Ｒ_ｄが水素の場合にはＲ_ｂは水素ではない。］
【請求項８】Ｒ_ａが水素であり、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃおよびＲ_ｄが水酸基保護基で
ある請求項７に記載の化合物。
【請求項９】Ｒ_ａ、Ｒ_ｄが水素であり、Ｒ_ｂおよびＲ_ｃが水酸基保護基で
ある請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】Ｒ_ａがメチルであり、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃおよびＲ_ｄが水酸基保護
基である請求項７に記載の化合物。
【請求項１１】Ｒ_ａがメチルであり、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃが水酸基保護基であり、
Ｒ_ｄが水素である請求項７に記載の化合物。
【請求項１２】Ｒ_ａ、Ｒ_ｂが水素であり、Ｒ_ｃおよびＲ_ｄが水酸基保護基
である請求項７に記載の化合物。
【請求項１３】Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｄが水素であり、Ｒ_ｃが水酸基保護基であ
る請求項７に記載の化合物。