ES2229552T3 - Proceso para la preparacion de 6-0-metil-eritromicina a usando derivados de 9-hidroxi eritromicina. - Google Patents
Proceso para la preparacion de 6-0-metil-eritromicina a usando derivados de 9-hidroxi eritromicina.Info
- Publication number
- ES2229552T3 ES2229552T3 ES98959481T ES98959481T ES2229552T3 ES 2229552 T3 ES2229552 T3 ES 2229552T3 ES 98959481 T ES98959481 T ES 98959481T ES 98959481 T ES98959481 T ES 98959481T ES 2229552 T3 ES2229552 T3 ES 2229552T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- erythromycin
- methyl
- hydroxy
- protected
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Un proceso para la preparación de 6-O-metil- eritromicina A que comprende: a) Proteger el grupo 2¿-hidroxilo de la eritromicina A para formar un derivado de eritromicina A protegido en 2¿; b) Reducir el grupo 9-ceto del derivado de eritromicina A protegido en 2¿ para formar un derivado de 9-hidroxi- eritromicina A protegido en 2¿; c) Proteger la 9-hidroxi eritromicina A protegida en 2¿ para formar un derivado de eritromicina A protegido en las posiciones 9 y en 2¿; d) Metilar la posición 6 del derivado de eritromicina A protegido en las posiciones 9 y en 2¿ para formar un derivado de 6-O-metil-eritromicina A protegido en las posiciones 9 y en 2¿. e) Desproteger el derivado de 6-O-metil-eritromicina A protegido en las posiciones 9 y 2¿ para formar un derivado de 9-hidroxi de eritromicina A 6-O-metilado; y f) Oxidar el 9-hidroxi de la 9-hidroxi eritromicina A 6-O- metilada para formar 6-O-metil-eritromicina A.
Description
Proceso para la preparación de
6-O-metil-eritromicina
a usando derivados de 9-hidroxi eritromicina.
La presente invención se refiere a un nuevo
proceso para la preparación de
6-O-metil-eritromicina
A mediante derivados de 9-hidroxi eritromicina.
La
6-O-metil-eritromicina
A, de la siguiente fórmula, es un potente macrólido útil como
antibiótico.
El proceso de síntesis de
6-O-metil-eritromicina
A posee muchos desafíos significativos. En particular, el material
de partida, la eritromicina A, es inestable y posee muchos grupos
funcionales que requieren protección y desprotección durante la
síntesis. La simple metilación de la posición 6 los derivados de
eritromicina A protegidos en 2' y 4'' habitualmente da lugar a una
mezcla de productos de metilación. Por esta razón es difícil
desarrollar un enfoque a la síntesis de
6-O-metil-eritromicina
A que permita la metilación selectiva en la posición 6 en
condiciones de reacción que sean compatibles con la supervivencia de
la eritromicina A.
Actualmente, los métodos de la técnica
antecedente enfocan este obstáculo usando diversas estrategias
diferentes. Los métodos conocidos implican muchas etapas de
protección y desprotección de diversos grupos funcionales de la
eritromicina A para conseguir la metilación selectiva en la posición
6 deseada. Estas estrategias implican una multitud de intermedios
diferentes, muchos de los cuales son derivados de
9-oxima eritromicina A. Aunque los derivados de
oxima proporcionan una alternativa útil en la preparación de
6-O-metil-eritromicina
A, aún hay una necesidad de nuevos métodos eficaces para la síntesis
de
6-O-metil-eritromicina
A.
Los métodos desarrollados anteriormente intentan
conseguir la síntesis de
6-O-metil-eritromicina
A mediante los siguientes métodos.
La Patente Europea Nº 0 272 110 describe un
proceso para preparar
6-O-metil-eritromicina
A mediante una oxima bis-TMS,
9-ciclohexil cetal. El reactivo cetal se usa en
presencia de ácido fórmico y en acetonitrilo para formar un derivado
de 9-oxima-eritromicina A.
La Patente Europea Nº 0 180 415 describe un
proceso que usa derivados de 9-bencil oxima para
formar el producto de
6-O-metil-eritromicina
A. Se usa un reactivo de aril cloruro sustituido para proteger la
9-oxima y retirar con catalizador de paladio e
hidrógeno después de la metilación de la posición 6.
La Patente de Estados Unidos Nº 4.311.803
describe la preparación de
6-O-metil-eritromicina
A que implica la protección de los grupos
2'-hidroxilo y 3'-dimetilamino. El
proceso implica la utilización de benciloxicarbonilo (cbz) para la
protección de los grupos 2'-hidroxilo y
3'-dimetilamino. El grupo
3'-dimetilamino debe regenerarse mediante
N-metilación reductora después de la retirada del
grupo protector cbz.
La Patente Europea Nº 0 195 960 describe un
proceso de síntesis para
6-O-metil-eritromicina
A que necesita una sal cuaternaria. Un cloruro de arilo reacciona
con un derivado de 9-oxima para formar una sal
cuaternaria. La sal se elimina posteriormente después de la
6-O-metilación.
Continua habiendo una necesidad para proporcionar
un método rápido y eficaz para producir compuestos de
6-O-metil eritromicina que usen
condiciones de síntesis suaves y neutras y para proporcionar nuevos
intermedios útiles en la producción de derivados de
6-O-metil eritromicina.
La presente invención se refiere a un proceso
para la preparación de
6-O-metil-eritromicina
A que comprende:
a) Proteger el grupo 2'-hidroxilo
de la eritromicina A para formar un derivado de eritromicina A
protegido en 2';
b) Reducir el grupo 9-ceto del
derivado de eritromicina A protegido en 2' para formar un derivado
de 9-hidroxi-eritromicina A
protegido 2';
c) Proteger la 9-hidroxi
eritromicina A protegida en 2' para formar un derivado de
eritromicina A protegido en las posiciones 9 y en 2';
d) Metilar la posición 6 del derivado de
eritromicina A protegido en las posiciones 9 y en 2' para formar un
derivado de
6-O-metil-eritromicina
A protegido en las posiciones 9 y en 2';
e) Desproteger el derivado de
6-O-metil-eritromicina
A protegido en 9 y protegido en 2' para formar un derivado de
9-hidroxi de eritromicina A
6-O-metilado; y
f) Oxidar el 9-hidroxi de la
9-hidroxi eritromicina A
6-O-metilada para formar
6-O-metil-eritromicina
A.
En una realización, el grupo
4''-hidroxilo se protege opcionalmente para formar
un derivado de eritromicina 2',4''-protegido que se
trata de acuerdo con las etapas (b)-(f).
En otro aspecto, la presente invención
proporciona ciertos intermedios formados durante un proceso de esta
invención. Dichos intermedios corresponden a la siguiente
estructura,
en la
que:
- (i)
- R_{a} es hidrógeno, R_{b}, R_{c} y R_{d} son grupos protectores de hidroxi;
- (ii)
- R_{a}, R_{d} son hidrógeno, R_{b} y R_{c} son grupos protectores de hidroxi;
- (iii)
- R_{a} es metilo, R_{b}, R_{c} y R_{d} son grupos protectores de hidroxi;
- (iv)
- R_{a} es metilo, R_{b}, R_{c} son grupos protectores de hidroxi y R_{d} es hidrógeno;
- (v)
- R_{a}, R_{b} son hidrógeno, R_{c} y R_{d} son grupos protectores de hidroxi; o
- (vi)
- R_{a}, R_{b}, R_{d} son hidrógeno y R_{c} es un grupo protector de hidroxi;
estando dichos grupos protectores
de hidroxi seleccionados independientemente en cada caso entre el
grupo compuesto por (a) un grupo sililo de
fórmula:
---
\melm{\delm{\para}{R _{3} }}{Si}{\uelm{\para}{R _{1} }}---R_{2}
en la que R_{1}, R_{2} y
R_{3} se seleccionan en cada caso entre hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, arilo, alquilo
C_{1}-C_{4} sustituido con fenilo, cicloalquilo
y alquenilo y (b) -C(O)_{n}-R en la
que n es 0, 1 ó 2 y R es un alquilo, alquilo sustituido, alcoxi,
alcoxi sustituido, alcoxi alquilo, arilo o arilo
sustituido.
En este documento se usan numerosos términos
definidos para denominar elementos particulares de la presente
invención. Cuando se usan, se pretende que tengan los siguientes
significados:
El término "alquilo" se refiere a radicales
hidrocarburo saturados de cadena lineal o ramificada que contienen
entre 1 y 10 átomos de carbono, incluyendo, aunque sin limitación,
metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo,
terc-butilo y neopentilo. Preferiblemente, alquilo se limita
a 1-4 carbonos.
El término "arilo" se refiere a un
hidrocarburo aromático de 1-6 carbonos como, por
ejemplo, bencilo, difenilbencilo, tritilo y fenilmetilo.
El término "alcoxi" se refiere a un radical
hidrocarburo que se une al resto de la molécula mediante una unión
éter (es decir, a través de un átomo de oxígeno), como por ejemplo,
metoxi, etoxi, butoxi y similares.
El término "cicloalquilo" se refiere a un
radical hidrocarburo monocíclico saturado que tiene de tres a ocho
átomos de carbono en el anillo y que está opcionalmente sustituido
con entre 1 y 3 radicales adicionales seleccionados entre alquilo
inferior, halo(alquilo inferior), alcoxi inferior y halógeno.
Los ejemplos de radicales cicloalquilo incluyen, aunque sin
limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
cicloheptilo, 1-fluoro-ciclopropilo
y 2-fluorociclopropilo.
El término "reactivo desprotector" se
refiere a un reactivo que reacciona con un grupo protector para
retirar el grupo usado para proteger los grupos hidroxi contra las
reacciones indeseables durante la síntesis del producto final
deseado. Los ejemplos de agentes desprotectores incluyen, aunque no
se limitan a fluoruro de n-tetrabutilamonio, ácido
acético/THF/agua, ácido cítrico/metanol, resina Dowex/metanol,
cloruro de n-tetrabutilamonio/fluoruro potásico,
fluoruro de hidrógeno/acetonitrilo.
Los términos "grupo protector de hidroxi" o
"grupo protector de O" como se usan en este documento, se
refieren a un sustituyente que protege las funcionales hidroxilo
contra las reacciones indeseables durante los procedimientos
sintéticos tales como los grupos protectores de O descritos en
Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis," (John Wiley
& Sons, New York (1981)).
Los grupos protectores de O comprenden éteres de
metilo sustituidos, por ejemplo, metoximetilo, benciloximetilo,
2-metoxietoximetilo,
2-(trimetilsilil)etoximetilo, t-butilo, bencilo, y
trifenilmetilo; éteres de tetrahidropiranilo; éteres de etilo
sustituidos, por ejemplo 2,2,2-tricloroetilo; éteres
de sililo, por ejemplo trimetilsililo, t-butildimetilsililo
y t-butildifenilsisilo; y ésteres preparados haciendo
reaccionar el grupo hidroxilo con cloruro o anhídrido de ácido, por
ejemplo, acetato, propionato, benzoato y similares.
El término "reactivo protector de hidroxi"
como se usa en este documento, se refiere a aquellos reactivos que
reaccionan con la funcionalidad hidroxi para dar los grupos con
hidroxi protegido descritos anteriormente. Por ejemplo, el reactivo
protector de hidroxi anhídrido acético da el grupo protector de
acetil hidroxi. Estos reactivos se describen en Greene,
"Protective Groups in Organic Synthesis," (John Wiley &
Sons, New York (1981)).
El término "reactivo de alquilación" se
refiere a un reactivo que puede poner un grupo alquilo en un sitio
nucleofilo, incluyendo, aunque sin limitación, haluros de alquilo
tales como bromuro de metilo, bromuro de etilo, bromuro de
n-propilo, sulfato de dimetilo, sulfato de dietilo y sulfato
de di-n-propilo y sulfonatos de
alquilo o arilo tales como
metil-p-toluenosulfonato,
metanosulfonato de etilo, n-propil metanosulfonato
y similares.
El término "agente reductor" se refiere a un
reactivo que reacciona con un resto ceto para producir un compuesto
con una funcionalidad alcohol. Los ejemplos incluyen, aunque no se
limitan a, borohidruro sódico, borohidruro de litio, borohidruro
potásico, borohidruro de terc-tetraetilamonio, borohidruro
de n-butilamonio y similares.
El término "sililo" se refiere a un grupo de
fórmula Si(R_{1})(R_{2})(R_{3}) tal como
triisopropilsililo, t-butildimetilsililo,
trietilsililo, isopropildimetilsililo,
t-butildifenilsililo, metildiisopropilsililo,
metildi-t-butilsililo,
tribencilsililo o trifenilsililo.
Las abreviaturas que se han usado en las
descripciones del esquema y de los ejemplos que siguen son: IPA para
alcohol isopropílico, TMS para trimetilsililo; cbz para
benciloxicarbonilo; DMSO dimetilsulfóxido; THF para
tetrahidrofurano; TIPSOTf para
triisopropilsililtrifluorometanosulfonato; HMDS para
hexametildisilazano; OTf para trifluorometanosulfonato; NMP para
N-metil-2-pirrolidona;
HMPA para triamida hexametilfosfórica; DME para
1,2-dimetoxietano; NCS para
N-clorosuccinimida; DDQ para
2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona;
PDC para dicromato de piridinio; PCC para clorocromato de
piridinio/piridina; y py para pirimidina.
El proceso de la invención reivindicada se
refiere a la preparación de
6-O-eritromicina A. El proceso
comprende proteger el 2'-hidroxilo o ambos grupos
2'- y 4''-hidroxilo de la de eritromicina A y
reducir la 9-cetona a un grupo hidroxilo. El
9-hidroxilo está protegido y el derivado de
eritromicina protegido obtenido de esta manera se metila en la
posición 6. La desprotección de los grupos hidroxi protegidos y la
oxidación del grupo 9-hidroxilo produce
6-O-eritromicina A, como el producto
final.
A continuación, en el esquema 1, se muestra una
ilustración esquemática de la síntesis de un esteroisómero
específico de acuerdo con la presente invención. Los equivalentes
contemplados de los compuestos de la invención incluyen aquellos en
los que el compuesto lleva la misma o esencialmente la misma
estructura de anillo sin considerar la estereoquímica específica.
Dichos compuestos equivalentes pueden prepararse de una manera
convencional de acuerdo con la descripción detallada de la invención
mostrada a continuación.
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Esquema 1
(continuación)
De acuerdo con el Esquema 1, el material de
partida de eritromicina A, el Compuesto (1), se protege con
un grupo protector de hidroxi para formar el Compuesto (2),
un derivado de eritromicina A protegido en el que R_{p} es
independientemente hidrógeno o un protector de hidroxi en cada caso.
En la realización preferida, ambos grupos 2'- y
4''-hidroxilo están protegidos y R_{p} en cada
caso es un grupo protector de hidroxi. La protección de ambos restos
se consigue usando un reactivo que tiene un grupo sililo. En dicho
caso, los grupos sililo ejemplares y preferidos tienen la
fórmula:
---
\melm{\delm{\para}{R _{3} }}{Si}{\uelm{\para}{R _{1} }}---R_{2}
en la que cada uno de R_{1},
R_{2} y R_{3} es independientemente hidrógeno, alquilo
inferior, arilo, fenilo, alquilo inferior sustituido con fenilo,
cicloalquilo o alquenilo. Preferiblemente, todos los R_{1},
R_{2} y R_{3} son metilo. Los grupos sililo pueden colocarse en
las posiciones 2' y 4'' haciendo reaccionar la eritromicina A con
HMDS en presencia de un disolvente adecuado, por ejemplo
acetonitrilo. Otros reactivos de trimetilsililo también son
adecuados para proteger tanto las funcionalidades 2'- y
4''-hidroxilo, incluyendo, por ejemplo: cloruro de
trimetilsililo en presencia de trietilamina, piridina, imidazol o
di-trimetilsililamina;
hexametildisiloxano/etilamino-p-toluenosulfonato;
N,O-bis(trimetilsilil)acetamida/DMF;
etil(trimetilsilil)acetato/floruro de
n-butilamonio; carbamato de
trimetilsilil-N-trimetilsililo; y
trimetilsilil-N-trimetilsililsulfamida.
En otra realización, solo es necesario proteger
el grupo 2'-hidroxilo y R_{p} en la posición 2'
del Compuesto (2) es un grupo protector de hidroxi mientras
que la posición R_{p} de la posición 4'' es hidrógeno. La
realización de 2' protegido se describe en la patente de Estados
Unidos Nº 5.719.272.
Se usan grupos protectores de O convencionales
conocidos habitualmente en la técnica para proteger sólo el grupo
2'-hidroxilo. Los grupos protectores de O adecuados
se hacen reaccionar con la eritromicina A en presencia de una base y
un disolvente. Las bases adecuadas son bases orgánicas tales como
trietilamina, piridina y dietilamina. Un disolvente ejemplar y
preferido es un disolvente orgánico, tal como cloruro de metileno.
Los grupos protectores ejemplares y preferidos se describen en Green
and Wuts' Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª Edición,
John Wiley & Sons, Inc., New York 1991.
Los grupos protectores convencionales, como se
han mostrado anteriormente, se colocan usando procedimientos
estándar bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, un grupo acetilo
puede colocarse en la posición 2' haciendo reaccionar eritromicina
A con un reactivo de acetilación y una base. La presencia de la
base no es esencial para la protección del grupo hidroxilo. Cuando
se usa base, las bases adecuadas incluyen, aunque sin limitación,
bases orgánicas tales como trietilamina, piridina, dietilamina, y
similares. Los grupos protectores adecuados pueden provenir de
compuestos que incluyen, aunque sin limitación, compuestos que
tienen la fórmula
-O-C(O)n-R en la que n
es 0, 1, 2 y R es un alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi
sustituido, alcoxialquilo, arilo o un grupo arilo sustituido. En
particular, los grupos protectores preferidos pueden provenir de
compuestos que incluyen anhídrido y haluro de ácido de compuestos de
fórmula particular (RCO)_{2}O o RCOCl, en las que R es
hidrógeno o un grupo sustituyente tal como alquilo inferior (por
ejemplo metiletilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, sec-butilo,
t-butilo y similares o arilo (por ejemplo fenilo,
p-metoxifenilo, p-clorofenilo,
m-nitrofenilo, p-nitrofenilo,
bencilohidrilo, 1-nafilo y similares).
La reducción del grupo 9-cetona
del Compuesto (2) forma un derivado de
9-hidroxil eritromicina A, el Compuesto (3).
La reducción de 9-cetona a
9-hidroxilo se consigue usando un agente reductor
conocido en la técnica. Los reactivos ejemplares y preferidos
incluyen borohidruro sódico, borohidruro de litio, borohidruro
potásico, borohidruro de terc-tetraetilamonio, borohidruro de
n-tetraetilbutilamonio, borohidruro de zinc,
borohidruro de trimetoxisodio, borohidruro de triisopropoxisodio,
borohidruro de tri-terc-butoxisodio, borohidruro de cianato
sódico, borohidruro de triisopropil potasio, borohidruro de
trietillitio, borohidruro de trietilpotasio, borohidruro de
etillitio y similares. Aunque los reactivos de borohidruro ofrecen
ciertas ventajas de selectividad y control de la reducción de la
cetona, otros reactivos, tales como hidruros metálicos complejos
también son adecuados para reducir el alcohol secundario. Como
ejemplo, se añade la mezcla de
2'-4''-bis-OTMS
eritromicina A a borohidruro sódico a temperatura ambiente en
presencia de THF. La mezcla reactiva se apaga con solución de
carbonato sódico y trietilamina. La mezcla se extrae con acetato de
etilo, secando el producto sobre sulfato sódico para producir
2'-4''-O-bis(trimetilsilil)-9-hidroxil-eritromicina
A. Típicamente, se hace reaccionar un equivalente del derivado de
9-ceto eritromicina A con 5 a 10 equivalentes de un
reactivo reductor adecuado.
Como alternativa, la reducción de cetona se
consigue antes de la protección de los grupos 2'- y opcional
4''-hidroxilo. En este caso, R_{p} del
Compuesto (3) es hidrógeno en cada caso. Cuando se consigue
la reducción al principio del proceso reivindicado, la protección de
los grupos 9-hidroxilo y grupos 2'- y/o
4''-hidroxilo, se consigue de cualquier manera
gradual, es decir, protegiendo los grupos
9-hidroxilo y 2'- o 2'- y 4''- hidroxilo usando
diferentes reactivos condiciones de reacción o simultáneamente, es
decir, protegiendo los grupos 9-2'- y
4''-hidroxilo con el mismo reactivo y en las mismas
condiciones. El orden en el que se protegen los grupos 9-, 2'-, y
4''-hidroxilo no es crítico para la invención. Los
reactivos y condiciones usadas para la protección de los grupos 9-,
2'- y 4''-hidroxilo y la reducción de
9-cetona son esecialmente las mismas descritas
anteriormente.
La protección del grupo 9-hidroxi
en el compuesto (3) produce el compuesto (4), un derivado de
eritromicina A en el que R_{p} es un grupo protector de hidroxi
en la posición 9- y 2', y cualquiera de hidrógeno o un grupo
protector de hidroxi en la posición 4''. La protección del grupo
9-hidroxilo se consigue de una manera similar a la
protección de los grupos 2'- y opcionalmente
4''-hidroxilo. Preferiblemente, la protección de
9-hidroxilo se consigue usando un grupo sililo.
Como ejemplo, el 9-hidroxilo puede protegerse
haciendo reaccionar el 9-hidroxilo con un agente de
sililación de triisopropilsililtrifluorometanosulfonato (TIPSOTf)
en presencia de trietilamina y tetrahidrofurano (THF). Los agentes
de sililación ejemplares y preferidos tienen la fórmula
R_{1}R_{2}R_{3}SiOTf, en la que R_{1}R_{2}R_{3} puede
seleccionarse entre triisopropilo, terc-butildimetilo,
trietilo, isopropildimetilo, t-butildifenilo,
metildiisopropilo, metildi-terc-butilo, tribencilo y
trifenilo. Preferiblemente, R_{1}R_{2}R_{3} es triisopropilo.
Otras condiciones para la transformación incluyen hacer reaccionar
el derivado de 9-hidroxil eritromicina A con un
reactivo de fórmula R_{1}R_{2}R_{3}Si-X donde
X es un haluro, incluyendo cloruro, bromuro, yoduro,
p-toluenosulfonato o trifluorometanosulfonato.
Dichos reactivos se usan en presencia de trietilamina, piridina,
imidazol, di-trimetilsililamina. Como alternativa,
también son adecuados otros grupos de protección de hidroxilo
convencionales tales como los usados para la protección del grupo
2'-hidroxilo de eritromicina, para proteger el
alcohol en posición 9 del derivado de 9'-hidroxi
eritromicina A.
La metilación del Compuesto (4) produce el
Compuesto (5), un derivado de
6-O-metil-eritromicina
A. La metilación se consigue haciendo reaccionar el derivado
protegido, el Compuesto (4), con un agente de metilación en
presencia de una base adecuada. La reacción se realiza con el agente
de metilación en presencia de una base fuerte de metal alcalino,
removida o agitada en un disolvente aprótico polar o una mezcla de
los mismos, y mantenida a una temperatura de reacción durante un
periodo de tiempo suficiente para efectuar la metilación.
Preferiblemente, la reacción de metilación se realizará a una
temperatura de -15ºC a temperatura ambiente durante un periodo de 1
a 8 horas. Los agentes de metilación adecuados incluyen yoduro de
metilo, bromuro de metilo, metil-p-toluenosulfonato y
similares. La cantidad de reactivo de metilación usado es de 1 a 10
equivalentes molares con respecto al derivado de eritromicina
protegido 9-hidroxi. La base de metal alcalino se
selecciona entre el grupo compuesto por hidróxido sódico, hidruro
potásico, hidróxido potásico y butóxido potásico. La cantidad de
base usada es normalmente de 1 a 10 equivalentes con respecto al
compuesto de partida. Los disolventes ejemplares y preferidos son
disolventes apróticos polares tales como
N,N-dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO),
N-metil-2-pirrolidona
(NMP), hexametilfosforitriamida (HPMA), tetrahidrofurano (THF),
1,2-dimetoxiotano (DME), acetonitrilo
metil-t-butil o acetato de etilo, o
una mezcla de dichos disolventes apróticos polares.
La preparación de
6-O-metil-eritromicina
A transcurre retirando los grupos sililo protectores de O de la
posición 2' y la posición 4'' si estuviera protegida, así como la
posición 9 del derivado de eritromicina del Compuesto (5)
para producir el Compuesto (6). Los medios para retirar los
grupos protectores de O se conocen bien en la técnica. En un método
preferido, la
2'-4''-bis-OTMS-9-triisopropilsililoxi-6-O-metil-eritromicina
A puede hacerse reaccionar con fluoruro de tetrabutilamonio en THF.
Otro medio ejemplar y preferido para retirar los grupos sililo
incluye, aunque no se limita a (a) alcohol acetílico/THF/agua (b)
ácido cítrico/metanol (c) resina Dowex/metanol (d) cloruro de
N-butilamonio/fluoruro potásico o (d) fluoruro de
hidrógeno/acetonitrilo. Los grupos protectores pueden retirarse
simultáneamente como se ha descrito anteriormente o de una manera
gradual usando un ácido débil tal como ácido fórmico, ácido acético
y similares en presencia de un disolvente hidroxílico tal como
metanol. La oxidación del grupo hidroxilo en la posición 9 del
Compuesto (6) produce el producto
6-O-metil-eritromicina
A (compuesto 7). La oxidación se realiza en condiciones típicas
adecuadas para oxidar el grupo funcional alcohol secundario. Los
métodos de oxidación incluyen, aunque no se limitan a (a) oxidación
con TPAP, (b) oxidación de Swern, (c) sulfuro de metilo,
N-clorosuccinimida/TEA, (d) DMSO, acetato de etilo.
(e) DMSO, cloruro de tionilo/TEA, (f) DMSO, cloruro de oxalilo/TEA,
(g) DMSO, anhídrido metanosulfónico/TEA (h) DDQ, (i) PDC, (j) PCC,
py, (k) cromato-polímero, (l) cromato.2py y (m)
oxidación de Dess Martin. Como ejemplo, se añade reactivo de Dess
Martin a una solución de
9-hidroxi-6-O-metil-eritromicina
A en diclorometano a temperatura ambiente y se apaga con una
solución saturada de carbonato sódico seguido de solución de
disulfito sódico. La capa acuosa se extrae con diclorometao y las
capas orgánicas se secan sobre sulfato sódico. Una vez que el
producto se ha evaporado hasta sequedad, se recoge el producto final
6-O-metil-eritromicina
A.
Los siguiente ejemplos ilustran realizaciones
preferidas de la presente invención y no limitan la memoria
descriptiva y las reivindicaciones de ninguna manera.
A una suspensión de eritromicina A (73 g, 99,5
mmol) en acetonitrilo (400 ml), se le añadió HMDS (48 g, 297 mmol) a
temperatura ambiente. Después de agitar durante 30 minutos, se formó
una solución transparente. La solución se agitó adicionalmente
durante 20 horas a temperatura ambiente. El producto se retiró por
precipitación a partir de la solución resultante. El producto se
filtró, se lavó con acetonitrilo (50 ml) y se secó al vacío en un
horno a 40ºC durante 24 horas para producir 45,93 gramos de 2',
4''-O-bis(trimetilsilil)-eritromicina
A (2) en forma de un sólido blanco.
^{1}H rmn (500 MHz, CDCI_{3}): \delta 2,80
(1H, C2CH), 1,15 (3H, C2CH_{3}), 4,14 (1H,
C3CH), 1,89 (1H, C4CH), 1,08 (3H, C4H_{3}),
3,55 (1H, C5CH), 1,43 (3H, C6CH_{3}), 1,66, 1,87
(2H, C7CH_{3}), 2,73 (1H, C8CH), 1,17 (3H,
C8CH_{3}), 3,09 (1H, C10CH), 1,14 (3H,
C10CH_{3}), 3,84 (1H, C11CH), 3,87 (1H, C11OH), 1,15
(3H, C12CH_{3}), 3,06 (1H, C12OH), 4,99 (1H,
C13CH), 1,91, 1,49 (2H, C14CH_{2}), 0,89 (3H,
C15CH_{3}), 4,38 (1H, C1'CH), 3,16 (1H,
C2'CH), 0,10 (9H,
C2'O-Si-(CH_{3})_{3}), 2,53 (1H,
C3'CH), 2,22 (6H, C3'N-(CH_{3})_{2}), 1,65,
1,16 (2H, C4'CH_{2}), 3,59 (1H, C5'CH), 1,15 (3H,
C6'CH_{3}), 4,84 (1H, C1''CH), 2,36, 1,49 (2H,
C2''CH_{2}), 1,15 (3H, C3''CH_{3}), 3,30 (3H,
C3''OCH_{3}), 3,14 (1H, C4''CH), 0,14 (9H,
C4''O-Si-(CH_{3})_{3}), 4,21 (1H,
C5''CH), 1,19 (3H, C6''CH_{3}).
^{13}C rmn (125 MHz, CDCI_{3}): \delta
1,76,5 (C=0), 44,8 (C2), 15,5 (C2CH_{3}), 79,5
(C3), 40,5 (C4), 9,6 (C4CH_{3}), 81,5 (C5), 75,3 (C6), 27,3
(C6CH_{3}), 39,0 (C7), 44,4 (C8), 18,3
(C8CH_{3}), 221,1 (C9C=0), 38,6 (C10), 11,8
(C10CH_{3}), 68,9 (C11), 74,9 (C12), 16,3
(C12CH_{3}), 77,0 (C13), 21,3 (C14), 10,8
(C15CH_{3}), 102,8 (C1'), 73,2 (C2'), 1,0
(C2'O-Si-(CH_{3})_{3}), 65,1
(C3'), 40,9 (C3'N-(CH_{3})_{2}), 29,7 (C4'), 67,8
(C5'), 21,6 (C6'), 96,7 (C1''), 35,8 (C2''), 73,1 (C3''), 22,1
(C3''CH_{3}), 49,7 (C3''OCH_{3}), 80,9 (C4''),
0,9 (C4''O-Si-(CH_{3})_{3}), 65,0
(C5''), 19,3 (C6''CH_{3}).
MS (m/z): ESI 878 [m+H]^{+}.
A una mezcla de
2',4''-O-bis(trimetilsilil)-eritromicina
A (2) (15 g, 17,7 mmol) en etanol absoluto (167 ml) se le añadió
borohidruro sódico (776 mg, 20,5 mmol) a temperatura ambiente. La
mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente
durante 3 horas. La reacción se apagó con solución de NaHCO_{3} el
5% (132 ml), después se añadió trietanolamina (15 g). La mezcla
resultante se agitó a durante 30 minutos. El producto se extrajo con
acetato de etilo (3 x 400 ml). Las capas orgánicas combinadas se
lavaron con salmuera, se secaron sobreNa_{2}SO_{4} y se
evaporaron hasta sequedad para producir 15,84 gramos de
2',4''-O-bis(trimetilsilil)-9-hidroxil-eritromicina
A (3) en forma de una espuma blanca. MS (ESI) m/z 880 (m+H).
^{1}H rmn (500 MHz, CDCI_{3}): \delta 2,71
(1H, C2CH), 1,19 (3H, C2CH_{3}), 4,33 (1H,
C3CH), 1,83 (1H, C4CH), 1,09 (3H, C4CH_{3}),
3,67 (1H, C5CH), 1,27 (3H, C6CH_{3}), 1,65, 1,28
(2H, C7CH_{2}), 2,16 (1H, C8CH), 1,11 (3H,
C8CH_{3}), 3,33 (1H, C9CH), 1,98 (1H,
C10CH), 1,17 (3H, C10CH_{3}), 3,73 (1H,
C11CH), 4,17 (1H, C11OH), 1,12 (3H,
C12CH_{3}), 2,80 (1H, C12OH), 4,86 (1H,
C13CH), 1,94, 1,49 (2H, C14CH_{2}), 0,90 (3H,
C15CH_{3}), 4,56 (1H, C1'CH), 3,20 (1H,
C2'CH), 0,09 (9H,
C2'O-Si-(CH_{3})_{3}), 2,55 (1H,
C3'CH), 2,24 (6H, C3'N-(CH_{3})_{2}),
1,64, 1,19 (2H, C4'CH_{2}), 3,70 (1H, C5'CH), 1,16
(3H, C6'CH_{3}), 4,96 (1H, C1''CH), 2,41, 1,50 (2H,
C2''CH_{2}), 1,15 (3H, C3''CH_{3}), 3,31 (3H,
C3''CH_{3}), 3,17 (1H, C4''CH), 0,14 (9H,
C4''O-Si-(CH_{3})_{3}), 4,23 (1H,
C5''CH), 1,24 (3H, C6''CH_{3}).
^{13}C rmn (125 MHz, CDCI_{3}): \delta
177,6 (C=0), 44,6 (C2), 14,0 (C2CH_{3}), 78,7 (C3),
43,0 (C4), 10,0 (C4CH_{3}), 81,0 (C5), 75,1 (C6), 26,3
(C6CH_{3}), 36,9 (C7), 34,4 (C8), 19,8
(C8CH_{3}), 83,2 (C9), 32,3 (C10), 14,8
(C10CH_{3}), 70,5 (C11), 75,1 (C12), 16,4
(C12CH_{3}), 77,3 (C13), 21,8 (C14), 11,3
(C15CH_{3}), 102,3 (C1'), 73,1 (C2'), 0,90
(C2'O-Si-(CH_{3})_{3}), 65,1
(C3'), 40,9 (C3'N-(CH_{3})_{2}), 29,8 (C4'), 68,1
(C5'), 21,4 (C6'), 96,6 (C1''), 35,4 (C2''), 73,0 (C3''), 22,3
(C3''CH_{3}), 49,4 (C3''OCH_{3}), 80,7 (C4''),
0,80 (C4''O-Si-(CH_{3})_{3}), 65,4
(C5''), 19,1 (C6''CH_{3}).
MS (m/z): ESI 880 [m+H]^{+}.
A una solución de 2',
4''-O-bis(trimetilsilil)-9-hidroxi
eritromicina A (3) (7,0 g, 7,95 mmol) en diclorometano (48 ml) se
añadió trietilamina (2,4 ml, 17,5 mmol), y trifluorometanosulfonato
de triisopropilsililo (4,3 ml, 15,9 mmol). La mezcla de reacción
resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche y se
calentó a reflujo durante 3 horas antes de enfriar de nuevo a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se apagó después con
NaHCO_{3} al 5% (20 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró para producir 10,1
gramos de una espuma naranja. El material bruto resultante se
purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna de gel de
sílice. La elución con una mezcla de 15% acetona/hexano dio
fracciones del producto deseado que se combinaron y concentraron
hasta sequedad hasta producir una espuma blanca amarillenta. La
valoración con acetona (25 ml) seguido de filtración del producto
produjo 3,75 gramos de 2',4''-O-bis
(trimetilsilil)-9-triisopropilsililoxi-eritromicina
A (4), en forma de un polvo blanco. MS (ESI): m/z 1035 (m+H).
^{1}H rmn (500 MHz, CDCI_{3}): \delta 2,64
(1H, C2CH), 1,18 (3H, C2CH_{3}), 3,94 (1H,
C3CH), 1,74 (1H, C4CH), 1,06 (3H, C4CH_{3}),
3,50 (1H, C5CH), 1,19 (3H, C6CH_{3}), 1,81, 1,13
(2H, C7CH_{2}), 2,36 (1H, C8CH), 1,07 (3H,
C8CH_{3}), 3,67 (1H, C9CH), 1,19 (3H,
C9O-Si-(CH_{3})_{3}), 1,13, 1,12
(18H, C9O-Si-(CH_{3})_{3}), 2,00
(1H, C10CH), 1,19 (3H, C10CH_{3}), 3,85 (1H,C11CH),
4,02 (1H,C11OH), 1,12 (3H,C12CH_{3}), 4,93 (1H, C13H),
1,93, 1,46 (2H,C14CH_{2}), 0,92 (3H, C15CH_{3}),
4,70 (1H,C1'CH), 3,21 (1H, C2'CH), 0,08 (9H,
C2'O-Si-(CH_{3})_{3}), 2,56 (1H,
C3'CH), 2,21 (6H, C3'N-(CH_{3})_{3}),
1,63, 1,17 (2H, C4'CH_{2}), 1,14 (3H, C3''CH_{3}),
3,32 (3H, C3''OCH_{3}), 3,15 (C4''CH), 0,13 (9H,
C4''O-Si-(CH_{3})_{3}), 4,14 (1H,
C5''CH), 1,17 (3H, C6''CH_{3}).
^{13}C rmn (125 MHz, CDCI_{3}): \delta
176,8 (C=0), 44,9 (C2), 13,4 (C2CH_{3}), 78,3 (C3), 44,2
(C4), 10,2 (C4CH_{3}), 83,7 (C5), 74,1 (C6), 23,3
(C6CH_{3}), 38,2 (C7), 35,6 (C8), 19,7
(C8CH_{3}), 86,6 (C9), 13,0
(C9O-Si-(CH_{3}), 18,5, 18,3
(C9O-Si-(CH_{3})_{6}), 32,6 (C10),
15,6 (C10CH_{3}), 70,4 (C11), 75,2 (C12), 16,5
(C12CH_{3}), 77,2 (C13), 22,3 (C14), 11,5
(C15CH_{3}), 101,4 (C1'), 72,9 (C2'), 0,90
(C2'O-Si-(CH_{3})_{3}), 64,9
(C3'), 40,9 (C3'N-(CH_{3})_{2}), 29,2 (C4'), 67,8
(C5'), 21,3 (C6'), 95,6 (C1''), 35,2 (C2''), 73,0 (C3''), 22,5
(C3''CH_{3}), 49,1 (C3''OCH_{3}), 80,7 (C4''),
0,80 (C4''O-Si-(CH_{3})_{3}),
65,2 (C5''), 19,0 (C6''CH_{3}).
MS (m/z): APCI 1037 [m+H]^{+}.
A una solución de
2',4''-O-bis(trimetilsilil)-9-triisopropilsililoxi-
eritromicina A (4) (1,0 g, 0,97 mmol) en DMSO/THF (1:1, 10 ml) se
añadió yoduro de metilo (0,6 ml, 2,17 mmol) seguido de NaH (95%, 37
mg, 1,45 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 4 horas
manteniendo la temperatura de 5 a 10ºC y apagando con solución de
salmuera al 50% (10 ml). El producto de metilación se extrajo con
hexano (2 x 25 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre
Na_{2}SO_{4} y se evaporaron hasta sequedad para producir un
sólido blanco (950 mg) en forma de un material bruto. El producto
deseado se purificó mediante cromatografía en columna ultrarápida de
gel de sílice. El producto se eluyó con una mezcla de 10%
acetona/hexano/0,2% trietilamina. Las fracciones deseadas se
recogieron y se evaporaron hasta sequedad para obtener 190 mg de
2',4''-O-bis(trimetilsilil)-9-triisopropilsililoxi-6-O-metil-eritromicina
A (5) en forma de un sólido blanco. MS (ESI): m/z 1051 (m+H).
A una solución de
2',4''-O-bis(trimetilsilil)-9-triisopropilsililoxi-6-O-metil-eritromicina
A (5) (420 mg, 0,34 mmol) en THF (4,2 ml) se le añadió fluoruro de
tetrabutilamonio (1 M, 1,9 ml). La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 1,5 horas. Después de la adicción de
H_{2}O (10 ml), se evaporó el THF. El producto se extrajo con
acetato de isopropilo (2 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se
secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron hasta sequedad para
producir 300 mg de
9-hidroxi-6-O-metil-eritromicina
A (6) en forma de un sólido blanco.
MS (ESI): m/z 750 (m+H).
^{1}H rmn (500 MHz, CDCI_{3}): \delta 2,97
(1H, C2CH), 1,23 (3H, C2CH_{3}), 3,73 (1H,
C3CH), 2,01 (1H, C4CH), 1,13 (3H, C4CH_{3}),
3,82 (1H, C5CH), 1,39 (3H, C6CH_{3}), 3,37 (3H,
C6OCH_{3}), 1,61, 1,48 (2H, C7CH_{2}), 2,14 (1H,
C8CH), 0,92 (3H, C8CH_{3}), 3,29 (1H, C9CH),
5,72 (1H, C9OH), 1,86 (3H, C10CH), 1,11 (3H,
C10OH_{3}), 3,53 (1H, C11CH), 4,34 (1H,
C11OH), 1,09 (3H, C12CH_{3}), 3,01 (1H,
C12OH), 5,20 (1H, C13CH), 1,94, 1,49 (2H,
C14CH_{2}), 0,84 (3H, C15CH_{3}), 4,49 (1H,
C1'CH), 3,19 (1H, C2'CH), 2,43 (1H, C3'CH),
2,30 (6H, C3'N-(CH_{3})_{2}), 1,66, 1,21 (2H,
C4'CH_{2}), 3,51 (1H, C5'CH), 1,23 (3H,
C6'CH_{3}), 4,98 (1H, C1''CH), 2,38, 1,61 (2H,
C2''CH_{2}), 1,26 (3H, C3''CH_{3}), 3,34 (3H,
C3''OCH_{3}), 3,03 (1H, C4''CH), 2,21 (1H,
C4''OH), 4,05 (1H, C5''CH), 1,31 (3H,
C6''CH_{3}).
^{13}C rmn (125 MHz, CDCI_{3}): \delta
175,2 (C=0), 45,3 (C2), 16,3 (C2CH_{3}), 79,0 (C3),
38,5 (C4), 9,30 (C4CH_{3}), 78,4 (C5), 80,3 (C6), 20,5
(C6CH_{3}), 50,8 (C6OCH_{3}), 34,6 (C7), 34,7
(C8), 21,4 (C8CH_{3}), 82,0 (C9), 32,5 (C10), 16,8
(C10CH_{3}), 70,9 (C11), 74,9 (C12), 16,4
(C12CH_{3}), 77,2 (C13), 21,3 (C14), 10,6
(C15CH_{3}), 102,5 (C1'), 71,0 (C2'), 65,5 (C3'), 40,2
(C3'N-(CH_{3})_{2}), 28,6 (C4'), 68,5 (C5'), 21,5
(C6'), 96,5 (C1''), 35,0 (C2''), 72,6 (C3''), 21,5
(C3''CH_{3}), 49,5 (C3''OCH_{3}), 77,9 (C4''),
65,9 (C5''), 18,7 (C6''CH_{3}).
MS (m/z): ESI 750 [m+H]
A una solución de
9-hidroxi-6-O-metil-eritromicina
A (6) (150 mg, 0,2 mmol) en diclorometano (6 ml) se le añadió
reactivo de Dess-Martin (85 mg, 0,4 mmol). La mezcla
de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente en atmósfera
de nitrógeno durante aproximadamente 7 horas. La mezcla de reacción
se apagó con solución saturada de HaHCO_{3} (10 ml) seguido de
adicción de Na_{2}S_{2}O_{5} (80 mg). La mezcla se agitó
durante 30 minutos. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se
extrajo con diclorometano (2 x 10 ml). Las capas orgánicas
combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se
evaporaron hasta sequedad para producir 130 mg de
6-O-metil-eritromicina
A (7) en forma de un sólido blanco. MS (ESI): m/z 748 (m+H).
Claims (7)
1. Un proceso para la preparación de
6-O-metil-eritromicina
A que comprende:
- a)
- Proteger el grupo 2'-hidroxilo de la eritromicina A para formar un derivado de eritromicina A protegido en 2';
- b)
- Reducir el grupo 9-ceto del derivado de eritromicina A protegido en 2' para formar un derivado de 9-hidroxi-eritromicina A protegido en 2';
- c)
- Proteger la 9-hidroxi eritromicina A protegida en 2' para formar un derivado de eritromicina A protegido en las posiciones 9 y en 2';
- d)
- Metilar la posición 6 del derivado de eritromicina A protegido en las posiciones 9 y en 2' para formar un derivado de 6-O-metil-eritromicina A protegido en las posiciones 9 y en 2'.
- e)
- Desproteger el derivado de 6-O-metil-eritromicina A protegido en las posiciones 9 y 2' para formar un derivado de 9-hidroxi de eritromicina A 6-O- metilado; y
- f)
- Oxidar el 9-hidroxi de la 9-hidroxi eritromicina A 6-O-metilada para formar 6-O-metil-eritromicina A.
2. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1
en la que el grupo protector de hidroxi se selecciona entre el grupo
compuesto por (a) un grupo sililo de fórmula:
---
\melm{\delm{\para}{R _{3} }}{Si}{\uelm{\para}{R _{1} }}---R_{2}en la que R_{1}, R_{2} y
R_{3} se seleccionan en cada caso entre hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, arilo, alquilo
C_{1}-C_{4} sustituido con fenilo, cicloalquilo
y alquenilo y (b) -C(O)_{n}-R en la
que n es 0, 1 o 2 y R es un alquilo, alquilo sustituido, alcoxi,
alcoxi sustituido, alcoxialquilo, arilo o arilo
sustituido.
3. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1
en el que el reactivo reductor es reactivo borohidruro.
4. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1
en el que el reactivo de metilación es Me-X, donde X
es un haluro, o Me-R_{4}, donde R_{4} es un
sulfato o un p-toluenosulfonato.
5. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1
en el que el reactivo oxidante es un reactivo de Dess Martin.
6. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1
que comprende adicionalmente la etapa de proteger el grupo 4''
hidroxilo de la eritromicina A.
7. Un compuesto que tiene la fórmula:
en la
que:
(i) R_{a} es hidrógeno, R_{b}, R_{c} y
R_{d} son grupos protectores de hidroxi;
(ii) R_{a}, R_{d} son hidrógeno, R_{b} y
R_{c} son grupos protectores de hidroxi;
(iii) R_{a} es metilo, R_{b}, R_{c} y
R_{d} son grupos protectores de hidroxi;
(iv) R_{a} es metilo, R_{b}, R_{c} son
grupos protectores de hidroxi y R_{d} es hidrógeno;
(v) R_{a}, R_{b} son hidrógeno, R_{c} y
R_{d} son grupos protectores de hidroxi; o
(vi) R_{a}, R_{b}, R_{d} son hidrógeno y
R_{c} es un grupo protector de hidroxi;
estando dichos grupos protectores de hidroxi
seleccionados independientemente en cada caso entre el grupo
compuesto por (a) un grupo sililo de fórmula:
---
\melm{\delm{\para}{R _{3} }}{Si}{\uelm{\para}{R _{1} }}---R_{2}en la que R_{1}, R_{2} y
R_{3} se seleccionan en cada caso entre hidrógeno, alquilo
C-C_{4}, arilo, alquilo
C_{1}-C_{4} sustituido con fenilo, cicloalquilo
y alquenilo y (b) -C(O)_{n}-R en la
que n es 0, 1 ó 2 y R es un alquilo, alquilo sustituido, alcoxi,
alcoxi sustituido, alcoxi alquilo, arilo o arilo
sustituido.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/991,648 US5892008A (en) | 1997-12-16 | 1997-12-16 | Process for the preparation of 6-O-methyl erythromycin a using 9-hydroxy erythromycin derivatives |
| US991648 | 1997-12-16 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2229552T3 true ES2229552T3 (es) | 2005-04-16 |
Family
ID=25537423
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES98959481T Expired - Lifetime ES2229552T3 (es) | 1997-12-16 | 1998-11-17 | Proceso para la preparacion de 6-0-metil-eritromicina a usando derivados de 9-hidroxi eritromicina. |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5892008A (es) |
| EP (1) | EP1044209B1 (es) |
| JP (1) | JP2002508385A (es) |
| KR (1) | KR20010033178A (es) |
| AT (1) | ATE273988T1 (es) |
| AU (1) | AU1526999A (es) |
| CA (2) | CA2315209C (es) |
| DE (1) | DE69825785T2 (es) |
| DK (1) | DK1044209T3 (es) |
| ES (1) | ES2229552T3 (es) |
| IL (1) | IL136237A0 (es) |
| PT (1) | PT1044209E (es) |
| WO (1) | WO1999031114A1 (es) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3054699B2 (ja) * | 1998-08-07 | 2000-06-19 | 工業技術院長 | Ｏ−シリル化含水酸基環状エーテルの製造方法 |
| US6437106B1 (en) | 1999-06-24 | 2002-08-20 | Abbott Laboratories | Process for preparing 6-o-substituted erythromycin derivatives |
| KR100336447B1 (ko) * | 1999-11-24 | 2002-05-15 | 민경윤 | 클라리스로마이신의 개선된 제조방법 |
| CZ20021999A3 (cs) * | 1999-12-16 | 2003-02-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Způsob přípravy klaritromycinových polymorfních forem a nového polymorfu IV |
| PT1280535E (pt) | 2000-01-11 | 2005-04-29 | Teva Pharma | Processos para a preparacao de polimorfos de claritromicina |
| US6565882B2 (en) * | 2000-02-24 | 2003-05-20 | Advancis Pharmaceutical Corp | Antibiotic composition with inhibitor |
| US6544555B2 (en) | 2000-02-24 | 2003-04-08 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| WO2001064224A1 (en) * | 2000-02-29 | 2001-09-07 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for preparing clarithromycin and clarithromycin intermediate, essentially oxime-free clarithromycin, and pharmaceutical composition comprising the same |
| US6605707B1 (en) | 2000-03-23 | 2003-08-12 | Abbott Laboratories | Process for the preparation of 6-O-propargyl erythromycin derivatives |
| US20020068078A1 (en) * | 2000-10-13 | 2002-06-06 | Rudnic Edward M. | Antifungal product, use and formulation thereof |
| US6541014B2 (en) * | 2000-10-13 | 2003-04-01 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Antiviral product, use and formulation thereof |
| US20020197314A1 (en) * | 2001-02-23 | 2002-12-26 | Rudnic Edward M. | Anti-fungal composition |
| ITMI20021726A1 (it) * | 2002-08-01 | 2004-02-02 | Zambon Spa | Macrolidi ad attivita' antiinfiammatoria. |
| AU2004258949B2 (en) * | 2003-07-21 | 2011-02-10 | Shionogi, Inc. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| AU2004258953B2 (en) | 2003-07-21 | 2011-02-10 | Shionogi, Inc. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| AU2004258944B2 (en) * | 2003-07-21 | 2011-02-10 | Shionogi, Inc. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| AU2004264939A1 (en) * | 2003-08-11 | 2005-02-24 | Middlebrook Pharmaceuticals, Inc. | Robust pellet |
| CA2535398C (en) * | 2003-08-12 | 2013-11-12 | Advancis Pharmaceuticals Corporation | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| CA2535780A1 (en) * | 2003-08-29 | 2005-03-17 | Advancis Pharmaceuticals Corporation | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| AU2004273830B2 (en) * | 2003-09-15 | 2011-03-24 | Shionogi, Inc. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| EP1771158A4 (en) * | 2004-07-02 | 2008-03-12 | Advancis Pharmaceutical Corp | TABLET FOR PULSED DELIVERY |
| US8357394B2 (en) | 2005-12-08 | 2013-01-22 | Shionogi Inc. | Compositions and methods for improved efficacy of penicillin-type antibiotics |
| US8778924B2 (en) * | 2006-12-04 | 2014-07-15 | Shionogi Inc. | Modified release amoxicillin products |
| US8299052B2 (en) | 2006-05-05 | 2012-10-30 | Shionogi Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for improved bacterial eradication |
| US20090054634A1 (en) * | 2007-08-09 | 2009-02-26 | Vinod Kumar Kansal | Process for the preparation of clarithromycin |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4331803A (en) * | 1980-06-04 | 1982-05-25 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel erythromycin compounds |
| JPS61103890A (ja) * | 1984-10-26 | 1986-05-22 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | ６−０−メチルエリスロマイシンａ誘導体 |
| US4670549A (en) * | 1985-03-18 | 1987-06-02 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for selective methylation of erythromycin a derivatives |
| US4640910A (en) * | 1985-11-12 | 1987-02-03 | Abbott Laboratories | Erythromycin A silylated compounds and method of use |
| KR960000434B1 (ko) * | 1986-12-17 | 1996-01-06 | 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤 | 에리스로마이신 a유도체 및 그의 제조 방법 |
| US5872229A (en) * | 1995-11-21 | 1999-02-16 | Abbott Laboratories | Process for 6-O-alkylation of erythromycin derivatives |
-
1997
- 1997-12-16 US US08/991,648 patent/US5892008A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-11-17 IL IL13623798A patent/IL136237A0/xx unknown
- 1998-11-17 WO PCT/US1998/024498 patent/WO1999031114A1/en active IP Right Grant
- 1998-11-17 ES ES98959481T patent/ES2229552T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-17 CA CA002315209A patent/CA2315209C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-17 KR KR1020007006561A patent/KR20010033178A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-11-17 PT PT98959481T patent/PT1044209E/pt unknown
- 1998-11-17 DE DE69825785T patent/DE69825785T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-17 EP EP98959481A patent/EP1044209B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-17 AU AU15269/99A patent/AU1526999A/en not_active Abandoned
- 1998-11-17 CA CA002615701A patent/CA2615701A1/en not_active Abandoned
- 1998-11-17 DK DK98959481T patent/DK1044209T3/da active
- 1998-11-17 JP JP2000539037A patent/JP2002508385A/ja active Pending
- 1998-11-17 AT AT98959481T patent/ATE273988T1/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU1526999A (en) | 1999-07-05 |
| EP1044209B1 (en) | 2004-08-18 |
| EP1044209A1 (en) | 2000-10-18 |
| DK1044209T3 (da) | 2004-11-22 |
| US5892008A (en) | 1999-04-06 |
| KR20010033178A (ko) | 2001-04-25 |
| PT1044209E (pt) | 2004-11-30 |
| CA2315209A1 (en) | 1999-06-24 |
| DE69825785T2 (de) | 2005-08-18 |
| CA2615701A1 (en) | 1999-06-24 |
| WO1999031114A1 (en) | 1999-06-24 |
| ATE273988T1 (de) | 2004-09-15 |
| DE69825785D1 (de) | 2004-09-23 |
| IL136237A0 (en) | 2001-05-20 |
| CA2315209C (en) | 2008-04-08 |
| JP2002508385A (ja) | 2002-03-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2229552T3 (es) | Proceso para la preparacion de 6-0-metil-eritromicina a usando derivados de 9-hidroxi eritromicina. | |
| JP4119125B2 (ja) | クラリスロマイシン結晶型ｉｉの製造方法 | |
| USRE39531E1 (en) | 9-hydrazone and 9-azine erythromycin derivatives and a process for making the same | |
| ES2221225T3 (es) | Sintesis quimica de la 6-o-alquil eritromicina a. | |
| KR19990044543A (ko) | 신규 5-ｏ-데소사미닐 6-ｏ-메틸 에리트로놀리드 ａ 유도체, 그의 제조 방법 및 생물학적 활성 물질의 제조를 위한 그의 용도 | |
| KR20010047939A (ko) | 클라리스로마이신의 개선된 제조방법 | |
| EP2619214B1 (en) | Novel process for the preparation of 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin a modified in the c-4'' of the cladinose ring by an epoxide group | |
| JP4691101B2 (ja) | １−α−ハロ−２，２−ジフルオロ−２−デオキシ−Ｄ−リボフラノース誘導体及びその製造方法 | |
| US6713615B2 (en) | Process for producing erythromycin derivative | |
| ES2246403T3 (es) | Procedimiento de arilacion para la funcionalizacion de derivados de eritromicina o-alilica. | |
| US20030023053A1 (en) | Process to obtain clarithromycin | |
| ES2221807B1 (es) | Un procedimiento para la obtencion de claritromicina. | |
| ES2310121B1 (es) | Nuevo proceso de sintesis de telitromicina. | |
| ES2243798T3 (es) | Procedimiento para la produccion de desclaritromicina, asi como prodcutos intermedios. | |
| CN101326193B (zh) | 红霉素化合物中3'-二甲基氨基的脱甲基化方法 | |
| KR100244732B1 (ko) | 에리트로마이신 a의 선택적 메틸화 방법 | |
| KR19990048084A (ko) | 클라리스로마이신의 제조방법 | |
| JPH07330791A (ja) | 新規１６員環マクロリド誘導体及びそれらの新規包括的製造法 | |
| KR20010100197A (ko) | 에리스로마이신 에이 9-오-트로필옥심 유도체를 이용한클라리스로마이신의 제조방법 | |
| JPH10251291A (ja) | 新規マイカミノシルタイロノライド誘導体 | |
| MXPA00004840A (es) | Sintesis quimica de 6-o-alquil eritromicina a |