ES2221225T3 - Sintesis quimica de la 6-o-alquil eritromicina a. - Google Patents
Sintesis quimica de la 6-o-alquil eritromicina a.Info
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Abstract
Un proceso para preparar 6-O-metil eritromicina A, comprendiendo las etapas de: a) benzoilar 9-oxima eritromicina A para formar un derivado de 9-oximabenzoíl eritromicina A; b) proteger el grupo 2¿-hidroxilo del derivado de 9-oximabenzoíl eritromicina A para formar un derivado de 9oximabenzoíl eritromicina A protegido en 2¿; c) metilar el derivado de 9-oximabenzoíl eritromicina A 2¿-protegido para formar un derivado de 6-O-metil-9oximabenzoíl eritromicina A protegido en 2¿; d) eliminar los grupos protectores benzoílo y de O del derivado de 6-O-metil-9-oximabenzoíl eritromicina A protegido en 2¿, para formar 6-O-metil-9-oxima eritromicina A; y e) desoximar la 6-O-metil-9-oxima eritromicina A para formar 6-O-metil eritromicina A.
Description
Síntesis química de la
6-O-alquil eritromicina A.
La presente invención se refiere a derivados de
eritromicina. Más concretamente, la presente invención tiene que ver
con un proceso para la síntesis química de
6-O-metileritromicina A.
La
6-O-metileritromicina A
(Claritromicina), mostrada abajo, es un potente antibiótico
macrólido (Patente U.S. Nº 4.331.803).
Se han descrito diversos métodos para preparar
6-O-metileritromicina A. La
6-O-metileritromicina A se puede
preparar metilando un derivado
2'-O-3'-N-dibenciloxicarbonil-des-N-etilo
de eritromicina A (Patente U.S. Nº 4.331.803). También se puede
fabricar 6-O-metileritromicina A a
partir de derivados de eritromicina A 9-oxima (ver,
por ejemplo, la Patente U.S. Nº^{s} 5.274.085, 4.680.386,
4.668.776, 4.670.549, y 4.672.109, y la Solicitud de Patente Europea
0260938 A2).
En aquellos procesos que utilizan derivados de
eritromicina A 9-oxima, durante la metilación se
protege la oxima con un grupo 2-alquenilo (Patente
U.S. Nº^{s} 4.670.549 y 4.668.776), un grupo bencilo o bencilo
sustituido (Patente U.S. Nº^{s} 4.680.386 y 4.670.549) o una
porción seleccionada del grupo que se compone de alquilo inferior,
alquilo sustituido, alquenilo inferior, metilo sustituido con arilo,
oxalquilo sustituido, y tiometilo sustituido (Patente U.S. Nº
4.672.109). La Patente U.S. 4.990.602 revela el derivatizar el grupo
hidroxilo de la 9-oxima antes de alquilar el grupo
6-OH. Este es el método comercial utilizado
actualmente en la fabricación de claritromicina.
Existen inconvenientes en los métodos existentes
para producir 6-O-metileritromicina
A. A modo de ejemplo, el fracaso en proteger el grupo
2'-OH conduce a la metilación no deseada de ese
grupo. Los métodos existentes para proteger el grupo
2'-OH son insatisfactorios debido a que aquellos
métodos también requieren la protección del nitrógeno 3'. La Patente
U.S. Nº 4.680.386 revela la protección del grupo
2'-OH con una porción benciloxicarbonilo. Sin
embargo, bajo tales circunstancias, el nitrógeno 3' también
experimenta la N-desmetilación, seguida por la
formación de N-benciloxicarbonilo. Este grupo
3'-N-benciloxicarbonilo tiene que
ser desprotegido a continuación de la
6-O-metilación. El grupo
3'-dimetilamino se regenera a continuación de la
6-O-metilación mediante
N-metilación. La Patente U.S. Nº 4.670.549 revela la
protección del grupo 2'-OH como bencilo o
sustituyente parecido. Bajo estas circunstancias, el grupo nitrógeno
3' tiene que ser también protegido como sal cuaternaria. Esta sal
cuaternaria tiene que eliminada a continuación de la
6-O-metilación, para regenerar el
grupo 3'-dimetilamino. La desprotección de los
derivados 9-oxima protegidos con grupos oxialquilo
tiene que llevarse a cabo en condiciones severas, las cuales
conducen a la formación de subproductos indeseados. A modo de
ejemplo complementario, el empleo de grupos benciloxicarbonilo para
la protección del grupo 2'-hidroxi (Patente U.S. Nº
4.311.803) necesita grandes cantidades de cloroformiato de bencilo,
el cual es gravemente irritante y tóxico. A modo de aún un ejemplo
adicional, existen problemas para proteger la oxima con
benciloxicarbonilo. El grupo es demasiado inestable durante la
metilación bajo condiciones alcalinas.
Continúa existiendo la necesidad de proporcionar
un método rápido y eficaz para producir
6-O-metileritromicina A, que emplee
condiciones sintéticas suaves y neutras.
La presente invención proporciona un método
eficaz y práctico para sintetizar
6-O-metileritromicina A, conocida en
la técnica como Claritromicina. El proceso sintético utiliza 1)
grupos protectores benzoílo para la protección de la funcionalidad
9-oxima, y 2) grupos protectores de O para los
grupos 2'- ó 2'- y 4''-hidroxilo durante la
alquilación selectiva del derivado 6-hidroxilo de
eritromicina A.
El proceso sintético empieza con eritromicina A
oxima, obtenida mediante cualquier método. Se protege el grupo
9-oxima de la eritromicina A utilizando un grupo
protector benzoílo. La protección se lleva a cabo haciendo
reaccionar eritromicina A oxima con un reactivo benzoilante de
fórmula RCOX, donde X es haluro y R es un benceno disustituido,
siendo Cl, Br, I o alcoxi los grupos sustituyentes.
Antes de la alquilación del grupo
6-hidroxilo, se protegen en O los grupos
2'-hidroxilo o los 2' y
4''-hidroxilo. Donde se protejan ambos grupos 2'- y
4''-hidroxilo, el grupo protector preferido es un
grupo trimetilsililo. Como reactivo sililante preferido se utiliza
hexametildisilazano. El empleo de grupos protectores que no sean
trimetilsililo evita la necesidad de proteger el grupo
4''-hidroxilo. La protección de la oxima y la
protección de O de los grupos 2'- y 4''-hidroxilo
puede ocurrir en cualquier orden. Preferentemente, la protección de
la oxima ocurre después de la protección de O de los grupos 2'- y
4''-hidroxilo.
Luego se alquila el derivado de eritromicina A
protegido en la oxima, 2'-protegido o
2',4''-diprotegido, utilizando reactivos alquilantes
muy conocidos en la técnica. Los reactivos alquilantes preferidos
son los haluros de alquilo. Los grupos protectores son eliminados
utilizando carbonatos alcohólicos de metales alcalinos. La
desoximación se realiza utilizando procedimientos estándar muy
conocidos en la técnica, para proporcionar
6-O-alquileritromicina A.
Aquí se utilizan algunos términos definidos para
designar elementos particulares de la presente invención. Cuando se
utilizan así, se pretenden los siguientes significados:
El término "alquilo" se refiere a radicales
hidrocarburo saturados, de cadena lineal o ramificada, conteniendo
entre uno y diez átomos de carbono, incluyendo, pero no se limitan
a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo,
terc-butilo y neopentilo. Preferentemente, alquilo está
limitado a 1-4 carbonos.
El término "agente alquilante" se refiere a
un reactivo capaz de poner un grupo alquilo en un sitio nucleófilo,
incluyendo, pero no se limitan a, haluros de alquilo tales como
bromuro de metilo, bromuro de etilo, bromuro de n-propilo,
yoduro de metilo, yoduro de etilo, y bromuro de n-propilo;
sulfatos de dialquilo tales como sulfato de dimetilo, sulfato de
dietilo, y sulfato de di-n-propilo; y sulfonatos de alquilo o
arilo tales como p-toluensulfonato de metilo,
metanosulfonato de etilo y metanosulfonato de n-propilo.
El término "aril(alquilo inferior)"
se refiere a un radical alquilo inferior que tiene anexionado a él
1-3 grupos hidrocarburo aromáticos como, por
ejemplo, bencilo, difenilbencilo, tritilo y feniletilo.
El término "ariloxi" se refiere a un radical
hidrocarburo aromático que está unido al resto de la molécula vía
una unión éter (esto es, a través de un átomo de oxígeno) como, por
ejemplo, fenoxi.
El término "cicloalquilo" se refiere a un
radical hidrocarburo monocíclico saturado que tiene de tres a ocho
átomos de carbono en el anillo, y sustituido opcionalmente con entre
uno y tres radicales adicionales seleccionados de entre alquilo
inferior, halo(alquilo inferior), alcoxi inferior, y
halógeno. Ejemplos de radicales cicloalquilo incluyen, pero no se
limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
cicloheptilo,
1-fluoro-ciclopropilo, y
2-fluoro-ciclopropilo.
El término "alquenilo inferior" se refiere a
un radical hidrocarburo, de cadena lineal o ramificada, conteniendo
entre dos y seis átomos de carbono y poseyendo al menos un doble
enlace carbono-carbono. Ejemplos de radicales
alquenilo inferior incluyen vinilo, alilo, 2- o
3-butenilo, 2-, 3- o 4-pentenilo,
2-, 3-, 4- o 5-hexenilo, y formas isómeras de los
mismos.
El término "alcoxi inferior" se refiere a un
radical alquilo inferior que está unido al resto de la molécula vía
una unión éter (esto es, a través de un átomo de oxígeno). Ejemplos
de radicales alcoxi inferior incluyen, pero no se limitan a, metoxi
y etoxi.
El término "alquilo inferior" se refiere a
un radical alquilo conteniendo uno a seis átomos de carbono,
incluyendo, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo,
isopropilo, n-butilo, terc-butilo y neopentilo.
El término "disolvente aprótico polar" se
refiere a disolventes orgánicos polares que carecen de un protón
fácilmente eliminable, incluyendo, pero no se limitan a,
N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo,
N-metil-2-pirrolidona,
triamida hexametilfosfórica, tetrahidrofurano,
1,2-dimetoxietano, acetonitrilo o acetato de
etilo.
El término "sililo" se refiere a un grupo de
fórmula Si(R^{1})(R^{2})(R^{3}) donde cada uno de
R^{1}, R^{2} y R^{3} son, independientemente, hidrógeno,
alquilo inferior, arilo, fenilo, alquilo inferior sustituido con
fenilo, cicloalquilo o alquenilo.
El término "base fuerte de metal alcalino"
se refiere a una base de metal alcalino teniendo un ácido conjugado
débil, incluyendo, pero no se limitan a, hidróxido sódico, hidróxido
potásico, hidruro sódico, hidruro potásico y
t-butóxido potásico.
El término "aril(alquilo inferior)
sustituido" se refiere a un residuo de aril(alquilo
inferior), como se definió antes, teniendo entre uno y tres
sustituyentes no hidrógeno del anillo, cada uno seleccionado,
independientemente, de entre halógeno, alcoxi inferior, alquilo
inferior, alquilo inferior sustituido con hidroxi, y alquilamino
inferior. Ejemplos de radicales aril(alquilo inferior)
sustituidos incluyen 2-fluorofenilmetilo,
4-fluorofeniletilo y
2,4-difluorofenilpropilo.
El término "base amina orgánica débil" se
refiere a una base amina orgánica teniendo un ácido conjugado
fuerte, incluyendo, pero no se limitan a, trimetilamina,
trietilamina, tripropilamina, piridina,
2-metoxipiridina,
1-metilpirrolidina,
1-metilpiperidina, y
1-etilpiperidina.
La presente invención proporciona un proceso para
preparar 6-O-alquileritromicina A.
El proceso comienza con eritromicina A 9-oxima. La
eritromicina A 9-oxima puede ser obtenida a partir
de cualquier fuente. Preferentemente, la eritromicina A
9-oxima se fabrica oximando eritromicina A,
utilizando procedimientos estándar muy conocidos en la técnica (ver,
por ejemplo, la Patente U.S. Nº 5.274.085). Por ejemplo, la
eritromicina A, obtenida por fermentación, puede ser hecha
reaccionar con clorhidrato de hidroxilamina y una base,
hidroxilamina libre en metanol, o hidroxilamina y un ácido orgánico.
Preferentemente, la oximación de la eritromicina A se lleva a cabo
utilizando hidroxilamina y ácido fórmico.
Antes de alquilar selectivamente el grupo
6-hidroxilo de la eritromicina A
9-oxima, es necesario proteger otros grupos
hidroxilo en el compuesto. Aquellos otros grupos hidroxilo son el
hidroxilo de la oxima (N-OH), el
2'-hidroxilo y, opcionalmente, el
4''-hidroxilo. La protección de esos grupos
hidroxilo se puede realizar en cualquier orden con tal que todos los
grupos sean protegidos antes de la alquilación del
6-hidroxilo.
En una forma de realización, primero se protege
la eritromicina A 9-oxima, en el hidroxilo de la
oxima, haciendo reaccionar la oxima con un reactivo benzoilante. Un
reactivo apropiado tiene la fórmula RCOX, donde X es haluro y R es
un benceno disustituido. Preferentemente, X es cloruro. Las dos
sustituciones en el benceno están situadas, preferentemente, en los
carbonos 2 y 4 ó 2 y 6. Se puede utilizar cualquier grupo
sustituyente que no interfiera con las etapas de reacción
posteriores. Preferentemente, el grupo sustituyente es un alcoxi,
cloruro, bromuro o yoduro. Grupos alcoxi preferidos son etoxi y
metoxi. Reactivos benzoilantes ejemplares y preferidos son, de este
modo, compuestos de la fórmula RCOX donde X es cloruro y R es
2,6-diclorobenceno,
2,6-dibromobenceno,
2,6-diyodobenceno,
2,6-dimetoxibenceno,
2,6-dietoxibenceno,
2,4-diclorobenceno,
2,4-dibromobenceno,
2,4-diyodobenceno,
2,4-dimetoxibenceno ó
2,4-dietoxibenceno.
En una forma de realización, se protegen ambos
grupos hidroxilo 2' y 4''. La protección de esos grupos hidroxilo se
lleva a cabo utilizando un grupo sililo. Grupos sililo ejemplares y
preferidos tienen la fórmula:
---
\melm{\delm{\para}{R ^{3} }}{S}{\uelm{\para}{R ^{1} }}i---R^{2}
donde R^{1}, R^{2}, y R^{3}
son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo inferior,
arilo, fenilo, alquilo inferior sustituido con fenilo, cicloalquilo
o alquenilo. Preferentemente, todos los R^{1}, R^{2}, y R^{3}
son metilo. Los grupos sililo pueden ser colocados en los grupos
hidroxilo 2' y 4'' utilizando procedimientos estándar muy conocidos
en la técnica. A modo de ejemplo, se puede colocar un grupo
trimetilsililo en las posiciones 2' y 4'' haciendo reaccionar un
derivado de eritromicina A 9-oxima (oxima protegida
o no protegida) con el agente sililante hexametildisilazano (HMDS),
en presencia de un ácido (por ejemplo, HCO_{2}H). Esta misma
transformación puede ser realizada utilizando otros agentes
sililantes tales como trimetilsililcloruro (TMScloruro), en
presencia de una base orgánica tal como Et_{3}N, piridina, o
imidazol. También se pueden utilizar otras condiciones de
sililación. Típicamente, tales condiciones incluyen el empleo de un
disolvente adecuado tal como acetonitrilo
(CH_{3}CN).
En otra forma de realización, únicamente es
necesario proteger el grupo hidroxilo 2' (ver Patente de los Estados
Unidos U.S. 5.719.272, registrada el 2 de abril de 1996). Tal
protección se puede llevar a cabo utilizando grupos protectores de O
convencionales, muy conocidos en la técnica. Grupos protectores de O
ejemplares y preferidos son alcoxicarbonilos (por ejemplo,
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo,
n-isopropoxicarbonilo,
n-butiloxicarbonilo, isobutiloxicarbonilo, sec-butiloxicarbonilo, t-butiloxicarbonilo, 2-etilhexiloxicarbonilo, ciclohexiloxicarbonilo, y metiloxicarbonilo), alcoxialcoxicarbonilos (por ejemplo, metoximetoxicarbonilo, etoximetoxicarbonilo, 2-metoxietoxicarbonilo, 2-etoxietoxicarbonilo, 2-butoxietoxicarbonilo, y 2-metoxietoxi-metoxicarbonilo), haloalcoxicarbonilos (por ejemplo, 2-clorometoxicarbonilo, 2-cloroetoxicarbonilo, y 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo), alcoxicarbonilos insaturados (por ejemplo, aliloxicarbonilo, propargiloxicarbonilo, 2-butenoxicarbonilo, y 3-metil-2-butenoxicarbonilo), benciloxicarbonilos sustituidos (por ejemplo, benciloxicarbonilo, p-metilbenciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo, 2,4-dinitrobenciloxicarbonilo, 3,5-dimetilbenciloxicarbonilo, p-clorobenciloxicarbonilo, y p-bromobenciloxicarbonilo), y fenoxicarbonilos sustituidos (por ejemplo, fenoxicarbonilo, p-nitrofenoxicarbonilo, o-nitrofenoxicarbonilo, 2,4-dinitrofenoxicarbonilo, p-metilfenoxicarbonilo, m-metilfenoxicarbonilo, o-bromofenoxicarbonilo, 3,5-dimetilfenoxicarbonilo, p-clorofenoxicarbonilo, y 2-cloro-4-nitrofenoxicarbonilo) (ver, por ejemplo, Greene and Wuts' Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª ed., John Wiley & Sons, Inc. Nueva York, 1991).
n-butiloxicarbonilo, isobutiloxicarbonilo, sec-butiloxicarbonilo, t-butiloxicarbonilo, 2-etilhexiloxicarbonilo, ciclohexiloxicarbonilo, y metiloxicarbonilo), alcoxialcoxicarbonilos (por ejemplo, metoximetoxicarbonilo, etoximetoxicarbonilo, 2-metoxietoxicarbonilo, 2-etoxietoxicarbonilo, 2-butoxietoxicarbonilo, y 2-metoxietoxi-metoxicarbonilo), haloalcoxicarbonilos (por ejemplo, 2-clorometoxicarbonilo, 2-cloroetoxicarbonilo, y 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo), alcoxicarbonilos insaturados (por ejemplo, aliloxicarbonilo, propargiloxicarbonilo, 2-butenoxicarbonilo, y 3-metil-2-butenoxicarbonilo), benciloxicarbonilos sustituidos (por ejemplo, benciloxicarbonilo, p-metilbenciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo, 2,4-dinitrobenciloxicarbonilo, 3,5-dimetilbenciloxicarbonilo, p-clorobenciloxicarbonilo, y p-bromobenciloxicarbonilo), y fenoxicarbonilos sustituidos (por ejemplo, fenoxicarbonilo, p-nitrofenoxicarbonilo, o-nitrofenoxicarbonilo, 2,4-dinitrofenoxicarbonilo, p-metilfenoxicarbonilo, m-metilfenoxicarbonilo, o-bromofenoxicarbonilo, 3,5-dimetilfenoxicarbonilo, p-clorofenoxicarbonilo, y 2-cloro-4-nitrofenoxicarbonilo) (ver, por ejemplo, Greene and Wuts' Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª ed., John Wiley & Sons, Inc. Nueva York, 1991).
Grupos monocarbonilo alquilo inferior, ejemplares
y preferidos, son acetilo, propionilo, butirilo, e isobutirilo.
Grupos monocarbonilo alquenilo inferior, ejemplares y preferidos,
incluyen acriloxilo, y metacriloxi. Grupos
alquilocarbonilo-alcoxicarbonilo inferior,
ejemplares y preferidos, incluyen
metoxicarbonilo-metilcarbonilo,
etoxicarbonilmetilcarbonilo, y
etoxicarbonil-etilcarbonilo. Grupos arilcarbonilo
ejemplares y preferidos incluyen benzoílo,
p-metoxibenzoílo,
3,4,5-trimetoxibenzoílo,
p-clorobenzoílo,
2,4-diclorobenzoílo,
3,5-diclorobenzoílo, difenilacetilo,
1-naftalenacetilo, y
2-naftalenacetilo.
Ha sido descrito el empleo de grupos protectores
de O en la preparación de derivados de eritromicina (ver, por
ejemplo, la Patente U.S. Nº 4.672.109, y la Solicitud de Patente
Europea 0260938A2). Se colocan grupos protectores de O
convencionales, como se expusieron antes, utilizando procedimientos
estándar muy conocidos en la técnica. A modo de ejemplo, se puede
colocar un grupo acetilo en la posición 2' haciendo reaccionar un
derivado de eritromicina A (9-oxima ó
9-oximasililo) con un reactivo acetilante y una
base. Agentes acetilantes apropiados que se puedan utilizar incluyen
compuestos anhídrido y haluro de ácido de la fórmula
(R^{4}CO)_{2}O o R^{4}COCl, donde R^{4} es hidrógeno
o un grupo sustituyente tal como alquilo inferior (por ejemplo,
metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, sec-butilo, y
t-butilo) o arilo (por ejemplo, fenilo,
p-metoxifenilo, p-clorofenilo,
m-clorofenilo, o-clorofenilo,
2,4-diclorofenilo, p-bromofenilo,
m-nitrofenilo, p-nitrofenilo,
benzhidrilo, y 1-naftilo). Bases apropiadas son
bases orgánicas tales como trietilamina, piridina y dietilamina.
Un experto en la técnica comprenderá fácilmente
que puede ser ventajoso sustituir también un grupo metilo de la
porción dimetilamino en la posición 3' de la eritromicina A,
utilizando un grupo protector de N convencional. Grupos protectores
de N ejemplares y preferidos son los grupos alcoxicarbonilo (por
ejemplo, un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo
isopropoxicarbonilo, un grupo n-propoxicarbonilo, un
grupo n-butoxicarbonilo, un grupo
isobutiloxicarbonilo, un grupo
sec-butiloxicarbonilo, un grupo
t-butiloxicarbonilo, un grupo
2-etilhexiloxicarbonilo, un grupo
ciclohexiloxicarbonilo, y un grupo metiloxicarbonilo), grupos
alcoxialcoxicarbonilo (por ejemplo, un grupo metoximetoxicarbonilo,
un grupo etoximetoxicarbonilo, un grupo
2-metoxietoxicarbonilo, un grupo
2-etoxietilcarbonilo, un grupo
2-etoxietoxicarbonilo, un grupo
2-butoxietoxicarbonilo, y un grupo
2-metoxietoxi-metoxicarbonilo),
grupos haloalcoxicarbonilo (por ejemplo, un grupo
2-clorometoxicarbonilo, un grupo
2-cloroetoxicarbonilo, y un grupo
2,2,2-tricloroetoxicarbonilo), grupos
alcoxicarbonilo insaturados (por ejemplo, un grupo aliloxicarbonilo,
un grupo propargiloxicarbonilo, un grupo
2-butenoxicarbonilo, y un grupo
3-metil-2-butenoxicarbonilo),
grupos benciloxicarbonilo sustituidos (por ejemplo, un grupo
benciloxicarbonilo, un grupo
p-metilbenciloxicarbonilo, un grupo
p-metoxibenciloxicarbonilo, un grupo
p-nitrobenciloxicarbonilo, un grupo
2,4-dinitrobenciloxicarbonilo, un grupo
3,5-dimetilbenciloxicarbonilo, un grupo
p-clorobenciloxicarbonilo, y un grupo
p-bromobenciloxicarbonilo), y grupos fenoxicarbonilo
sustituidos (por ejemplo, un grupo fenoxicarbonilo, un grupo
p-nitrofenoxicarbonilo, un grupo
o-nitrofenoxicarbonilo, un grupo
2,4-dinitrofenoxicarbonilo, un grupo
p-metilfenoxicarbonilo, un grupo
m-metilfenoxicarbonilo, un grupo
o-bromofenoxicarbonilo, un grupo
3,5-dimetilfenoxicarbonilo, un grupo
p-clorofenoxicarbonilo, y un grupo
2-cloro-4-nitrofenoxicarbonilo)
(Patente U.S. Nº 4.672.109).
Como se expuso antes, se pueden proteger primero
el grupo hidroxilo de la oxima o los grupos hidroxilo 2' y 4''. Sin
embargo, el rendimiento y pureza de la formación del producto se
mejora cuando se protege el grupo hidroxilo de la oxima después de
los grupos hidroxilo 2' y 4''.
Luego, la
2',4''-disilil-9-oximabenzoíl
eritromicina A o eritromicina A
9-benzoíl-2'-protegida
es selectivamente alquilada en el grupo 6-hidroxilo.
En la técnica se conocen muy bien procedimientos y reactivos para
alquilar el grupo 6-hidroxilo de los derivados de
eritromicina (ver, por ejemplo, la Patente U.S. Nº^{s} 4.672.109 y
4.670.549). Brevemente, se hace reaccionar la eritromicina A
9-oximabenzoíl-protegida con un
reactivo alquilante adecuado, en presencia de una base. Agentes
alquilantes ejemplares y preferidos son los haluros de alquilo o los
sulfatos de alquilo. En una forma de realización preferida, se
metila el grupo 6-hidroxilo. Reactivos metilantes
ejemplares y preferidos son el bromuro de metilo, el yoduro de
metilo, el sulfato de dimetilo, y el
p-toluensulfonato de metilo.
Bases ejemplares y preferidas son una base fuerte
de metal alcalino seleccionada preferentemente del grupo que se
compone de un hidruro de metal alcalino, hidróxido de metal alcalino
o alcóxido de metal alcalino, y una base débil amina orgánica
preferentemente seleccionada del grupo que se compone de
trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, piridina,
2-metoxipiridina,
1-metilpirrolidina,
1-metilpiperidina, y
1-etilpiperidina. Se descubre una pureza
intensificada de la metilación selectiva cuando se utilizan menos de
unos 1'5 equivalentes de base.
La etapa de alquilación se lleva a cabo en un
disolvente apropiado. Disolventes ejemplares y preferidos son los
disolventes apróticos polares tales como
N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo,
N-metil-2-pirrolidona,
triamida hexametilfosfórica, tetrahidrofurano,
1,2-dimetoxietano, acetonitrilo, metil
t-butil éter o acetato de etilo, o una mezcla de
tales disolventes apróticos polares mantenida a una temperatura de
reacción y durante un periodo de tiempo suficiente para efectuar la
alquilación, preferentemente desde -15ºC hasta temperatura ambiente
durante un periodo de 1 a 8 horas.
La preparación de
6-O-alquileritromicina A procede
eliminando los grupos protectores de O de las posiciones 2' y 4'' y
el grupo benzoílo del grupo 9-oximabenzoílo, y
desoximando luego la 9-oxima. En la técnica se
conocen muy bien métodos para eliminar los grupos protectores de O
en las posiciones 2' y 4''. A modo de ejemplo, se pueden eliminar
los grupos sililo haciendo reaccionar el derivado sililado con un
carbonato alcohólico tal como carbonato potásico metanólico. Una
ventaja del empleo de tal carbonato es que se elimina
simultáneamente el grupo protector benzoílo del grupo
9-oximabenzoílo. Como se conoce muy bien en la
técnica, también se puede llevar a cabo la eliminación del grupo
sililo utilizando (a) t-Bu_{4}NF en THF, (b)
AcOH/THF/H_{2}O, (c) ácido cítrico/MeOH, (d) resina Dowex/MeOH,
CO_{3}K_{2}/MeOH, (e) n-Bu_{4}NCl/FK, o (f)
FH/CH_{3}CN.
Una etapa final en la preparación de la
6-O-alquileritromicina A es la
desoximación. La desoximación se lleva a cabo según procedimientos
estándar conocidos en la técnica (ver, por ejemplo, la Patente U.S.
Nº 4.672.109). Brevemente, el derivado 9-oxima se
hace reaccionar con hidrosulfuro sódico en alcohol (por ejemplo,
etanol) y puesto a reflujo. Se enfría la solución, se basifica y
precipita con bicarbonato sódico acuoso, se lava y recristaliza con
alcohol.
En los Ejemplos se expone, a continuación, una
descripción detallada de la síntesis de
6-O-metileritromicina A utilizando
un proceso de la presente invención. Abajo en el Esquema 1 se expone
una ilustración esquemática de dos formas de realización de un
esquema sintético según la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
1
Con respecto al Esquema 1, la eritromicina A
9-oxima (Compuesto 1) se hace reaccionar con un
reactivo benzoilante [RCOCl] en presencia de piridina y DMAP, o con
HMDS en acetonitrilo, para formar el Compuesto 2A (el derivado
protegido en la oxima) o Compuesto 2B (el derivado protegido en 2' y
4''), respectivamente.
Luego se hace reaccionar el Compuesto 2A con HMDS
en acetonitrilo para formar el Compuesto 3. Alternativamente, se
hace reaccionar el Compuesto 2B con el reactivo benzoilante [RCOCl]
en piridina y DMAP para formar el Compuesto 3.
Después se metila el Compuesto 3, se desprotege y
se desoxima para proporcionar
6-O-metileritromicina A.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona algunos intermedios formados durante un proceso de esta
invención. Tales intermedios corresponden a la estructura I,
abajo.
donde R^{5} es un benceno
disustituido, R^{6} es hidrógeno o alquilo, y R^{7} y R^{8}
son cada uno, independientemente, hidrógeno, trimetilsililo, o un
grupo protector de O. En una forma de realización preferida, R^{6}
es metilo, y ambos R^{7} y R^{8} son trimetilsililo. En otra
forma de realización, R^{7} es un grupo protector de O y R^{8}
es hidrógeno. Grupos protectores de O ejemplares son los mismos
expuestos antes. En una forma de realización preferida, R^{5} es
2,6-diclorobenceno,
2,6-dibromobenceno,
2,6-diyodobenceno,
2,6-dimetoxibenceno,
2,6-dietoxibenceno,
2,4-diclorobenceno,
2,4-dibromobenceno,
2,4-diyodobenceno,
2,4-dimetoxibenceno, o
2,4-dietoxibenceno.
Los Ejemplos siguientes ilustran formas de
realización preferidas de la presente invención y no son, de ningún
modo, limitantes de la especificación y reivindicaciones.
Se suspendió eritromicina A
9-oxima (7'5 g) en 70 ml de acetonitrilo y
hexametildisilazano (4'8 g). Se agitó la mezcla a temperatura
ambiente durante 16 horas. La mezcla fue concentrada hasta que
empezó la cristalización. Se agitó la mezcla durante 30 minutos
adicionales y se filtró para dar 6'8 g del producto del título en
forma de un sólido blanco cristalino.
RMN-^{13}C (CDCl_{3})
\delta 0'8 (-SiMe_{3}), 0'9 (-SiMe_{3}), 40'9
(-N(CH_{3})_{2}), 49'7
(3''-OCH_{3}), 170'6 (C=O), 176'1 (C=N). MS
(CIMS): 892 (MH^{+}).
A una solución del producto del Ejemplo 1 (25 g)
en CH_{2}Cl_{2} (125 ml) y trietilamina (10 ml) se añadió
dimetilaminopiridina (200 mg) y cloruro de
2,6-diclorobenzoílo (8 g). Se agitó la mezcla a
temperatura ambiente durante 5 horas. Se añadió agua (100 ml) y la
mezcla fue diluida con metil t-butil éter. Se quitó
la capa acuosa y la capa orgánica fue lavada con una solución
diluida de NaOH, seguida por una solución saturada de ClNa. La capa
orgánica fue desecada (SO_{4}Mg) y evaporada hasta sequedad. Se
disolvió el residuo en acetato de etilo al 25%/heptano y se cargó
en una pequeña almohadilla de gel de sílice. La elución con acetato
de etilo al 10%/heptano con 1% de trietilamina dio fracciones
conteniendo producto puro. Las fracciones fueron combinadas y
evaporadas para dar 11'4 g del producto del título en forma de un
sólido blanco.
RMN-^{13}C (CDCl_{3})
\delta 0'8 (2 X-SiMe_{3}), 40'8
(-N(CH_{3})_{2}), 49'5
(3''-OCH_{3}), 163'0 (C=O), 176'0 (C=O), y 179'6
(C=N). MS (CIMS): 1065 (MH^{+}).
A una solución de
2',6''-bistrimetilsilil-9-oxima
eritromicina A del Ejemplo 1 (10 g) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y
piridina (5 ml) se añadió dimetilaminopiridina (200 mg) y cloruro de
2,6-dimetoxibenzoílo (3'0 g). Se agitó la mezcla a
temperatura ambiente durante 1 hora. Se eliminó a vacío el cloruro
de metileno y el residuo fue disuelto en metil
t-butil éter (200 ml). Se añadió agua (100 ml) y se
ajustó el pH de la solución a 13 utilizando NaOH acuoso al 50%. Se
separó la capa orgánica, se lavó con agua (3 x 150 ml), se desecó
(SO_{4}Mg), y se evaporó hasta sequedad para dar el compuesto del
título (10'5 g) en forma de un sólido blanco.
RMN-^{13}C (CDCl_{3})
\delta 0'7 y 0'8 (2 X-SiMe_{3}), 40'8
(-N(CH_{3})_{2}), 49'5
(3''-OCH_{3}), 55'4 y 55'9 (2
X-OCH_{3}), 164'3 (C=O), 175'8 (C=O), y 178'2
(C=N). MS (CIMS): 1057 (MH^{+}).
Una solución de
2',4''-bistrimetilsilil-9-[O-(2,6-diclorobenzoíl)oxima
eritromicina A del Ejemplo 2 (1'0 g) en sulfóxido de dimetilo (5 ml)
y tetrahidrofurano (5 ml) fue enfriada a 7ºC. A esta mezcla se
añadieron yoduro de metilo (0'15 ml) y polvo de hidróxido potásico
al 85% (120 mg). Se agitó la mezcla a 5ºC-15ºC
durante 1'5 horas. A la mezcla resultante se añadieron una solución
acuosa de metilamina al 40% (1 ml) y agua (10 ml). La mezcla fue
extraída con metil t-butil éter (2 x 50 ml). La capa
orgánica fue lavada con agua (2 x 30 ml) y desecada (SO_{4}Mg). Se
evaporó a vacío el disolvente hasta sequedad, para dar el compuesto
del título (850 mg) en forma de un sólido blanco. El producto bruto
del título fue purificado mediante cromatografía en columna de gel
de sílice, utilizando heptano/acetato de etilo/trietilamina
(6/4/0'5). MS: (MH^{+}).
RMN-^{13}C (CDCl_{3})
\delta 0'8 y 0'9 (2 X-SiMe_{3}), 40'8
(-N(CH_{3})_{2}), 49'5
(3''-OCH_{3}), 51'0 (6-OMe), 164'5
(C=O), 175'6 (C=O), y 179'5 (C=N). MS (CIMS): 1117 (MK^{+}).
Una solución de
2',4''-bistrimetilsilil-9-[O-(2,6-dimetoxibenzoíl)oxima
eritromicina A del Ejemplo 3 (3'0 g) en sulfóxido de dimetilo (15
ml) y tetrahidrofurano (15 ml) fue enfriada a 7ºC. A esta mezcla se
añadieron una solución 2M de bromuro de metilo en metil
t-butil éter (15 ml) y polvo de hidróxido potásico
al 85% (350 mg). Se agitó la mezcla a 5ºC-7ºC
durante 4'5 horas. A la mezcla resultante se añadió solución acuosa
de metilamina al 40% (2 ml) y agua (120 ml). La mezcla fue extraída
con metil t-butil éter (2 x 150 ml). La capa
orgánica fue lavada con agua (3 x 100 ml) y desecada (SO_{4}Mg).
Se evaporó a vacío el disolvente hasta sequedad, para dar el
compuesto del título (2'3 g) en forma de un sólido blanco.
RMN-^{13}C (CDCl_{3})
\delta 0'8 y 1'0 (2 X-SiMe_{3}), 40'9
(-N(CH_{3})_{2}), 49'6
(3''-OCH_{3}), 50'3 (6-OMe), 55'6
(2 X-OCH_{3}), 157'3 (C=O), 175'6 (C=O), y 176'0
(C=N).
Ejemplos 6 y
7
A una solución de
2',4''-bistrimetilsilil-9-[-O-(2,6-diclorobenzoíl)oxima]-6-O-metil
eritromicina A del Ejemplo 4 (250 mg) en MeOH (8 ml) se añadió una
solución de carbonato potásico (200 mg) en agua (1 ml). La mezcla
fue calentada a 45ºC-50ºC durante 21 horas. La
solución fue enfriada a temperatura ambiente y se filtró la
6-O-metileritromicina A sólida cristalina (35 mg). La
solución madre fue concentrada para dar producto adicional (65 mg),
como se determinó mediante RMN (ver Tabla abajo).
A una solución de
2',4''-bistrimetilsilil-9-[-O-(2,6-dimetoxibenzoíl)oxima]-6-O-metil
eritromicina A del Ejemplo 5 (2 g) en MeOH (25 ml) se añadió una
solución de carbonato potásico (1 g) en agua (2 ml). La mezcla fue
calentada a 55ºC durante 62 horas. La solución fue enfriada a
temperatura ambiente y se eliminaron por filtración las impurezas
orgánicas sólidas. Se evaporó el filtrado para dar
6-O-metil-9-oxima
eritromicina A, como se determinó mediante RMN (ver Tabla
abajo).
Asignaciones por RMN ^{1}H y
^{13}C para
6-O-metil-9-oxima
eritromicina
A
Claims (14)
1. Un proceso para preparar 6-O-metil
eritromicina A, comprendiendo las etapas de:
a) benzoilar 9-oxima eritromicina
A para formar un derivado de 9-oximabenzoíl
eritromicina A;
b) proteger el grupo 2'-hidroxilo
del derivado de 9-oximabenzoíl eritromicina A para
formar un derivado de 9-oximabenzoíl eritromicina A
protegido en 2';
c) metilar el derivado de
9-oximabenzoíl eritromicina A
2'-protegido para formar un derivado de
6-O-metil-9-oximabenzoíl
eritromicina A protegido en 2';
d) eliminar los grupos protectores benzoílo y de
O del derivado de
6-O-metil-9-oximabenzoíl
eritromicina A protegido en 2', para formar
6-O-metil-9-oxima
eritromicina A; y
e) desoximar la
6-O-metil-9-oxima
eritromicina A para formar 6-O-metil eritromicina A.
2. El proceso de la Reivindicación 1 en donde la
eritromicina A 9-oxima reacciona con un reactivo
benzoilante de fórmula RCOX, donde X es haluro y R es un benceno
disustituido.
3. El proceso de la Reivindicación 2 en donde R
es 2,6-diclorobenceno,
2,6-dibromobenceno,
2,6-diyodobenceno,
2,6-dimetoxibenceno, o
2,6-dietoxibenceno.
4. El proceso de la Reivindicación 1,
comprendiendo además la etapa de proteger en O el grupo hidroxilo
4'', del derivado de 9-oximabenzoíl eritromicina A,
antes de la etapa (c).
5. El proceso de la Reivindicación 4 en donde el
derivado de 9-oximabenzoíl eritromicina A reacciona
con un reactivo sililante de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
X---
\melm{\delm{\para}{R ^{3} }}{S}{\uelm{\para}{R ^{1} }}i---R^{2}\vskip1.000000\baselineskip
donde X es haluro, y R^{1},
R^{2}, y R^{3} son cada uno, independientemente, hidrógeno,
alquilo conteniendo 1-6 átomos de carbono, arilo,
fenilo, alquilo conteniendo 1-6 átomos de carbono y
sustituido con fenilo, cicloalquilo o
alquenilo.
6. El proceso de la Reivindicación 5 en donde
todos los R^{1}, R^{2}, y R^{3} son metilo.
7. El proceso de la Reivindicación 4 en donde el
derivado de 9-oximabenzoíl eritromicina A reacciona
con hexametildisilazano.
8. El proceso de la Reivindicación 1 en donde el
derivado de 9-oximabenzoíl eritromicina A protegido
en 2' reacciona con un haluro de metilo o sulfato de metilo, en
presencia de una base.
9. El proceso de la Reivindicación 8 en donde el
haluro de metilo es bromuro de metilo o yoduro de metilo, y el
sulfato de metilo es sulfato de dimetilo o
p-toluensulfonato de metilo.
10. El proceso de la Reivindicación 1 en donde el
derivado de
6-O-metil-9-oximabenzoíl
eritromicina A protegido en 2' reacciona con carbonato potásico
metanólico acuoso.
11. Un compuesto de la estructura I, abajo
donde R^{5} es un benceno
disustituido, R^{6} es hidrógeno o alquilo, y R^{7} y R^{8}
son cada uno, independientemente, hidrógeno, trimetilsililo, o un
grupo protector de
O.
12. El compuesto de la Reivindicación 11 en donde
R^{6} es metilo.
13. El compuesto de la Reivindicación 11 en donde
R^{5} es 2,6-diclorobenceno,
2,6-dibromobenceno,
2,6-diyodobenceno,
2,6-dimetoxibenceno, o
2,6-dietoxibenceno.
14. El compuesto de la Reivindicación 11 en donde
ambos R^{7} y R^{8} son trimetilsililo.
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