ES2212808T3 - Derivados de eritromicina a. - Google Patents

Derivados de eritromicina a.

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ES2212808T3 ES97905826T ES97905826T ES2212808T3 ES 2212808 T3 ES2212808 T3 ES 2212808T3 ES 97905826 T ES97905826 T ES 97905826T ES 97905826 T ES97905826 T ES 97905826T ES 2212808 T3 ES2212808 T3 ES 2212808T3
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Abstract

SE EXPONE UN PROCESO PARA PREPARAR 6 - O - ALQUILERITROMICINA A UTILIZANDO DERIVADOS DE LA 9 - OXIMESILIL - ERITROMICINA A. SE PROPORCIONAN IGUALMENTE DERIVADOS DE LA 9 - OXIMESILIL - Y 6 - O - ALQUILERITROMICINA A EN LA PREPARACION DE LA 6 - O ALQUILERITROMICINA A.

Description

Derivados de eritromicina A.
Campo técnico de la invención
La presente invención se refiere a derivados de la eritromicina. Más particularmente, la presente invención atañe a 9-oximesililos de eritromicina A y a su uso en la producción de derivados 6-O-alquílicos de eritromicina A.
Antecedentes de la invención
Los derivados 6-O-alquílicos de la eritromicina A tienen un uso como agentes antibacterianos. Por ejemplo, la 6-O-metileritromicina A (claritromicina), mostrada más adelante, es un potente antibiótico macrolido (patente de Estados Unidos Nº 4.331.803).
1
Se han descrito una diversidad de procedimientos para preparar la 6-O-metileritromicina A. La 6-O-metileritromicina A puede prepararse metilando un derivado 2'-O-3'-N-dibenciloxicarbonil-des N-metílico de la eritromicina A (patente de Estados Unidos Nº 4.331.803). La 6-O-metileritromicina A también puede hacerse a partir de derivados 9-oxímicos de la eritromicina A (véanse, por ejemplo, las patentes de Estados Unidos Nº 5.274.085; 4.680.386; 4.668.776; 4.670.549 y 4.672.109 y la solicitud de patente europea 0260938 A2).
Cuando se utilizan los derivados 9-oxímicos de la eritromicina A, la oxima se protege durante la metilación con un grupo 2-alquenilo (patentes de Estados Unidos Nº 4.670.549 y 4.668.776), con un grupo bencilo o bencilo sustituido (patentes de Estados Unidos Nº 4.680.386 y 4.670.549) o con un resto seleccionado del grupo constituido por alquilo inferior, alquilo sustituido, alquenilo inferior, metilo sustituido con arilo, oxialquilo sustituido y tiometilo sustituido (patente de Estados Unidos Nº 4.672.109). Sin embargo, cuando las oximas se protegen con un grupo trimetilsililo, son demasiado inestables durante la metilación en condiciones alcalinas (J. of Antibiotics, vol. 46, Nº 6, pág. 647,1993).
La patente de Estados Unidos Nº 4.640.910 describe compuestos sililados de eritromicina A como antibióticos que muestran unas propiedades superiores de sabor y, en particular, describe la 9-oxima de 2',9-bis (O-trimetilsilil)-eritromicina A. No se lleva a cabo la alquilación en la posición 6 de tal oxima protegida.
Existen inconvenientes en los métodos existentes para producir 6-O-metileritromicina A. A modo de ejemplo, la deficiencia en la protección del grupo 2'-OH conduce a una metilación indeseada de ese grupo. Los métodos existentes para proteger el grupo 2'-OH son insatisfactorios porque esos métodos también requieren la protección del nitrógeno 3'. Por ejemplo, la patente de Estados Unidos Nº 4.680.386, describe la protección del grupo 2'-OH con un resto benciloxicarbonilo. En tales circunstancias, sin embargo, el nitrógeno 3' también sufre N-desmetilación seguido de formación del N-benciloxicarbonilo. Este grupo 3'-N-benciloxicarbonilo debe desprotegerse después de la 6-O-metilación. El grupo 3'-dimetilamino se regenera después de la 6-O-metilación mediante N-metilación. La patente de Estados Unidos Nº 4.670.549 describe la protección del grupo 2'-OH en forma de un bencilo o un sustituyente semejante. En tales circunstancias, el grupo 3'-nitrógeno también debe protegerse en forma de una sal cuaternaria. Esta sal cuaternaria debe eliminarse después de la 6-O-metilación para regenerar el grupo 3'-dimetilamino. A modo de ejemplo adicional, el uso de los grupos benciloxicarbonilo para la protección del grupo 2'-hidroxilo (patente de Estados Unidos Nº 4.311.803) requiere grandes cantidades de cloroformato de bencilo, que es gravemente irritante y tóxico. La desprotección de la 9-oxima protegida con oxialquilos tiene que llevarse a cabo en condiciones severas, que conducen a la formación de productos secundarios indeseados.
Continúa siendo una necesidad el proporcionar un método rápido y eficaz de producción de 6-O-alquileritromicina A que use condiciones de reacción leves y neutras.
Breve resumen de la invención
La presente invención proporciona un método eficaz y práctico de síntesis de derivados 6-O-alquílicos de eritromicina A. El procedimiento de síntesis comienza con un derivado 9-oxímico de eritromicina A que, por definición, incluye un grupo 6-hidroxilo. El derivado se convierte en un derivado 9-oximesilílico de eritromicina A, que puede estar protegido en O en la posición 2'-OH y/o en la posición 4''-OH y, seguidamente, se alquila selectivamente en el oxígeno 6. El derivado 6-O-alquilado puede, seguidamente, desililarse y desoximarse para proporcionar una 6-O-alquileritromicina A.
El derivado 9-oximesilílico de eritromicina A se prepara haciendo reaccionar un derivado 9-oxímico de eritromicina A con un agente de sililación de fórmula:
X---
\melm{\delm{\para}{R'''}}{Si}{\uelm{\para}{R'}}
---R''
para formar una próxima protegida en O que tiene un grupo protector de fórmula:
---
\melm{\delm{\para}{R'''}}{Si}{\uelm{\para}{R'}}
---R''
en la que R', R'' y R''' son independientemente alquilo inferior, fenilo, alquilo inferior sustituido con fenilo, cicloalquilo o alquenilo y X es un halógeno o sulfonato, con la condición de que R', R'' y R''' no son simultáneamente metilo.
Un derivado 9-oxímico de eritromicina A, usado en un procedimiento de la presente invención, puede estar insustituido en las posiciones 2'-OH y 4'-OH o puede contener un grupo protector de O ordinario en esas posiciones. Los grupos protectores de O de ejemplo y preferidos incluyen grupos sililo (SiR'R''R''', en el que R', R'' y R''' son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, arilo, fenilo, alquilo inferior sustituido con fenilo, cicloalquilo o alquenilo), acilo, alquenilmonocarbonilo inferior, alcoxicarbonilalquilcarbonilo inferior y arilcarbonilo.
El derivado 9-oxímico también puede estar insustituido en la posición 3'-dimetilamino o puede contener un grupo protector de N ordinario en esa posición. Los grupos protectores de N de ejemplo y preferidos son los grupos alcoxicarbonilo, grupos alcoxialcoxicarbonilo, grupos haloalcoxicarbonilo, grupos alcoxicarbonilo insaturados, grupos benciloxicarbonilo sustituidos y grupos fenoxicarbonilo sustituidos.
La presente invención también se refiere a sustancias intermedias novedosas útiles en la preparación de 6-alquileritromicina A. Estas sustancias intermedias son derivados 9-oximesilílicos que están alquilados en la posición 6 e insustituidos o sustituidos en las posiciones 2', 3' y/o 4''. Las sustancias intermedias novedosas de la invención también se muestran más adelante como las estructuras I y II.
Breve descripción de los dibujos
En los dibujos, que forman una porción de la memoria descriptiva:
la figura 1 muestra una realización de un procedimiento de preparación de 6-O-metileritromicina A.
Descripción detallada de la invención
En un aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento de preparación de un derivado 6-O-alquílico de eritromicina A. Este procedimiento incluye las etapas de convertir un derivado 9-oxímico de eritromicina A en un derivado 9-oximesilílico de eritromicina A y hacer reaccionar el derivado 9-oximesilílico de eritromicina A con un agente de alquilación.
\newpage
Un procedimiento de la presente invención comienza con un derivado 9-oxímico de eritromicina A. Los derivados 9-oxímicos se preparan usando procedimientos estándar bien conocidos en la técnica. Brevemente, se hace reaccionar un derivado de eritromicina A con o bien hidrocloruro de hidroxilamina y una base, hidroxilamina libre en metanol o bien hidroxilamina y un ácido orgánico (véase, por ejemplo, la patente de Estados Unidos Nº 5.274.085).
El derivado 9-oxímico de eritromicina A se silila haciéndose reaccionar el grupo oxima del derivado con un agente de sililación de fórmula:
X---
\melm{\delm{\para}{R'''}}{Si}{\uelm{\para}{R'}}
---R''
en la que R', R'' y R''' son independientemente alquilo inferior, fenilo, alquilo inferior sustituido con fenilo, cicloalquilo o alquenilo y X es un halógeno o un sulfonato (por ejemplo, mesilato, tosilato), seleccionándose el alquilo inferior, en sí mismo o como parte de otro grupo, independientemente en cada aparición, del metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo y t-butilo, con la condición de que R', R'' y R''' no son simultáneamente metilo. La reacción de sililación se lleva a cabo en presencia de una base orgánica adecuada tal como trietilamina (Et_{3}N), piridina, imidazol o di-trimetilsililamina [HN(TMS)_{2}].
Como bien se conoce en la técnica, para alquilar eficaz y selectivamente a la eritromicina A en la posición 6-OH, los grupos hidroxilo en las posiciones 2' y/o 4'' deben protegerse antes de la metilación. También puede ser deseable proteger el resto 3'-dimetilamino. Tal protección se lleva a cabo mediante la protección de estos grupos con grupos protectores de O o N ordinarios. El orden de protección de la 9-oxima y los grupos 2'-OH y 4''-OH puede ser intercambiado.
En una realización, un derivado 9-oximesilílico de eritromicina A formado durante un procedimiento de síntesis de la presente invención corresponde a la estructura I de la invención de más adelante:
2
en la que R', R'' y R''' son como se define anteriormente; R^{2} y R^{4} son, cada uno de ellos independientemente, hidrógeno o un grupo protector de O ordinario tal como sililo, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, acilo, alquenilmonocarbonilo inferior, alcoxicarbonilalquilcarbonilo inferior o arilcarbonilo; R^{3} es -NR^{5}CH_{3}, en el que R^{5} es metilo(CH_{3}) o un grupo protector de N ordinario o R^{3} es -N^{+}(CH_{3})_{2}R^{6}X, en el que R^{6} es 2-alquenilo, bencilo o bencilo sustituido y X es un halógeno tal como Br, Cl o I, con la condición de que R', R'' y R''' en el grupo 9-oximesililo no son simultáneamente metilo.
El compuesto de estructura I se muestra sin la orientación espacial de los enlaces. De este modo, la estructura I define todas las combinaciones de orientación de los enlaces y tiene la intención de cubrir todas las posibles configuraciones de los estereoisómeros (por ejemplo, epímeros). En una realización preferida, las orientaciones de los enlaces de la estructura I son las mismas que las mostradas anteriormente para la 6-O-metileritromicina A.
En una realización, el derivado 9-oxímico de eritromicina A está insustituido (sin proteger) en las posiciones 2', 3' y 4''. La sililación de tal derivado da como resultado la formación de un derivado 9-oximesilílico de estructura I, en el que R^{2} y R^{4} son ambos hidrógeno y R^{3} es metilo.
En otra realización, el derivado 9-oxímico de eritromicina A usado en el procedimiento de síntesis tiene grupos protectores de O ordinarios en las posiciones 2' y 4''. Los grupos protectores de O ordinarios para proteger hidroxilos de la alquilación son bien conocidos en la técnica e incluyen grupos sililo, acilo, alquenilmonocarbonilo inferiores, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilalquilcarbonilo inferiores y arilcarbonilo. La sililación de tal derivado 9-oxímico sustituido de eritromicina A da como resultado un derivado 9-oximesilílico de estructura I, en el que R^{2} y R^{4} son sililo, carbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquenilmonocarbonilo inferior, alcoxicarbonilalquilcarbonilo inferior o arilcarbonilo.
Los grupos protectores de O de ejemplo y preferidos son los alcoxicarbonilos (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, n-isopropoxicarbonilo, n-butiloxi-carbonilo, isobutiloxicarbonilo, sec-butiloxicarbonilo, t-butiloxicarbonilo, 2-etilhexiloxicarbonilo, ciclohexiloxicarbonilo y metiloxicarbonilo), alcoxialcoxicarbonilos (por ejemplo, metoximetoxicarbonilo, etoximetoxicarbonilo, 2-metoxietoxicarbonilo, 2-etoxietoxicarbonilo, 2-butoxietoxicarbonilo y 2-metoxietoxi-metoxicarbonilo), haloalcoxicarbonilos (por ejemplo, 2-cloroetoxicarbonilo, 2-cloroetoxicarbonilo y 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo), alcoxicarbonilos insaturados (por ejemplo, aliloxicarbonilo, propargiloxicarbonilo, 2-butenoxicarbonilo y 3-metil-2-butenoxicarbonilo), benciloxicarbonilos sustituidos (por ejemplo, benciloxicarbonilo, p-metilbenciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo, p-nitro-benciloxicarbonilo, 2,4-dinitrobenciloxicarbonilo, 3,5-dimetilbenciloxicarbonilo, p-clorobenciloxicarbonilo y p-bromobenciloxicarbonilo) y fenoxicarbonilos sustituidos (por ejemplo, fenoxicarbonilo, p-nitrofenoxicarbonilo, o-nitrofenoxicarbonilo, 2,4-dinitrofenoxicarbonilo, p-metilfenoxicarbonilo, m-metilfenoxicarbonilo, o-bromofenoxicarbonilo, 3,5-dimetilfenoxicarbonilo, p-clorofenoxicarbonilo y 2-cloro-4-nitrofenoxicarbonilo). (Véase, por ejemplo, Greene y Wuts', Protective Groups in Organic Synthesis, segunda edición, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991).
Los grupos alquilmonocarbonilo inferiores de ejemplo y preferidos son acetilo, propionilo, butirilo e isobutirilo. Los grupos alquenilmonocarbonilo inferiores de ejemplo y preferidos incluyen acriloxilo y metacriloxi. Los grupos alcoxicarbonilalquilcarbonilo inferiores de ejemplo y preferidos incluyen metoxicarbonilmetilcarbonilo, etoxicarbonilmetilcarbonilo y etoxicarboniletilcarbonilo. Los grupos arilcarbonilo de ejemplo y preferidos incluyen benzoilo, p-metoxibenzoilo, 3,4,5-trimetoxibenzoilo, p-clorobenzoilo, 2,4-diclorobenzoilo, 3,5-diclorobenzoilo, difenilacetilo, 1-naftalenacetilo y 2-naftalenacetilo. Los grupos sililo de ejemplo y preferidos tienen la fórmula:
---
\melm{\delm{\para}{R'''}}{Si}{\uelm{\para}{R'}}
---R''
en la que R', R'' y R''' son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, arilo, fenilo, alquilo inferior sustituido con fenilo, cicloalquilo o alquenilo.
Se ha descrito el uso de los grupos protectores de O en la preparación de los derivados de eritromicina (véase, por ejemplo, la patente de Estados Unidos Nº 4.672.109 y la solicitud de patente europea 0260938A2).
Como se indica anteriormente, los grupos protectores de O ordinarios se colocan usando procedimientos estándar bien conocidos en la técnica. A modo de ejemplo, un grupo trimetilsililo puede colocarse en las posiciones 2' y 4'' haciéndose reaccionar un derivado 9-oxímico de eritromicina A con el agente de sililación hexametildisilano (HMDS) en presencia de un ácido (por ejemplo, HCO_{2}H). Esta misma transformación puede llevarse a cabo usando otros agentes de sililación tal como el trimetilsililcloruro (TMSCl), en presencia de una base orgánica tal como Et_{3}N, piridina o imidazol. También pueden usarse otras condiciones de sililación.
Un grupo acetilo puede colocarse en las posiciones 2' y 4'' haciéndose reaccionar un derivado 9-oxímico o 9-oximesilílico de eritromicina A con un agente de acetilación y una base. Los agentes de acetilación adecuados que pueden usarse incluyen compuestos anhídridos y haluros ácidos de fórmula (R^{5}CO)_{2} o R^{5}COCl, en las que R^{5} es hidrógeno o un grupo sustituyente tal como un alquilo inferior (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo y t-butilo) o arilo (por ejemplo, fenilo, p-metoxifenilo, p-clorofenilo, m-clorofenilo, o-clorofenilo, 2,4-diclorofenilo, p-bromofenilo, m-nitrofenilo, p-nitrofenilo, bencidrilo y 1-naftilo). Las bases adecuadas son bases orgánicas tales como trietilamina, piridina y dietilamina.
Un experto en la técnica apreciará fácilmente que puede ser ventajoso sustituir también un grupo metilo del resto dimetilamino de la posición 3' de la eritromicina A usando un grupo protector de N ordinario. Los grupos protectores de N de ejemplo y preferidos son los grupos alcoxicarbonilo (por ejemplo, un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo isopropoxicarbonilo, un grupo n-propoxicarbonilo, un grupo n-butoxicarbonilo, un grupo isobutiloxicarbonilo, un grupo sec-butiloxicarbonilo, un grupo t-butiloxicarbonilo, un grupo 2-etilhexiloxicarbonilo, un grupo ciclohexiloxicarbonilo y un grupo metiloxicarbonilo); los grupos alcoxialcoxicarbonilo (por ejemplo, un grupo metoximetoxicarbonilo, un grupo etoximetoxicarbonilo, un grupo 2-metoxietoxicarbonilo, un grupo 2-etoxietilcarbonilo, un grupo 2-etoxietoxicarbonilo, un grupo 2-butoxietoxicarbonilo y un grupo 2-metoxietoximetoxicarbonilo); los grupos haloalcoxicarbonilo (por ejemplo, un grupo 2-cloroetoxicarbonilo, un grupo 2-cloroetoxicarbonilo y un grupo 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo); los grupos alcoxicarbonilo insaturados (por ejemplo, un grupo aliloxicarbonilo, un grupo propargiloxicarbonilo, un grupo 2-butenoxicarbonilo y un grupo 3-metil-2-butenoxicarbonilo); los grupos benciloxicarbonilo sustituidos (por ejemplo, un grupo benciloxicarbonilo, un grupo p-metilbenciloxicarbonilo, un grupo p-metoxibenciloxicarbonilo, un grupo p-nitrobenciloxicarbonilo, un grupo 2,4-dinitrobenciloxicarbonilo, un grupo 3,5-dimetilbenciloxicarbonilo, un grupo p-clorobenciloxicarbonilo y un grupo p-bromobenciloxicarbonilo) y los grupos fenoxicarbonilo sustituidos [por ejemplo, un grupo fenoxicarbonilo, un grupo p-nitrofenoxicarbonilo, un grupo o-nitrofenoxicarbonilo, un grupo 2,4-dinitrofenoxicarbonilo, un grupo p-metilfenoxicarbonilo, un grupo m-metilfenoxicarbonilo, un grupo o-bromofenoxicarbonilo, un grupo 3,5-dimetilfenoxicarbonilo, un grupo p-clorofenoxicarbonilo y un grupo 2-cloro-4-nitrofenoxicarbonilo (patente de Estados Unidos Nº 4.672.109)].
El resto dimetilamino de la posición 3' también puede protegerse en forma de sal cuaternaria haciéndolo reaccionar con un derivado R-X, en el que R es un grupo 2-alquenilo, un grupo bencilo o un grupo bencilo sustituido y X es un átomo de halógeno (véase, por ejemplo, la patente de Estados Unidos Nº 4.670.549). Seguidamente, el derivado 9-oximesilílico de eritromicina A sustituido en 2' y 4'' se alquila selectivamente en la posición 6. Los procedimientos y reactivos para la alquilación de la posición 6 de los derivados de eritromicina A son bien conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, las patentes de Estados Unidos Nº 4.672.109 y 4.670.549).
Brevemente, se hace reaccionar un compuesto de estructura I con un agente de alquilación adecuado en presencia de una base. Los agentes de alquilación de ejemplo y preferidos son bromuro de metilo, bromuro de etilo, bromuro de n-propilo, yoduro de metilo, yoduro de etilo, bromuro de n-propilo, sulfato de dimetilo, sulfato de dietilo, sulfato de di-n-propilo, p-toluensulfonato de metilo, metansulfonato de etilo, metansulfonato de n-propilo y triflatos de alquilo.
Las bases de ejemplo y preferidas son una base fuerte de metal alcalino, seleccionada preferentemente del grupo constituido por un hidruro de metal alcalino, hidróxido de metal alcalino o alcóxido de metal alcalino y una base débil de amina orgánica, seleccionada preferentemente del grupo constituido por trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, piridina, 2-metoxipiridina, 1-metilpirrolidina, 1-metilpiperidina y 1-etilpiperidina.
La etapa de metilación se lleva a cabo en un disolvente adecuado. Los disolventes de ejemplo y preferidos son disolventes apróticos polares tales como N, N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, N-metil-2-pirrolidona, triamina hexametil-fosfórica, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, acetonitrilo, acetato de etilo o éter t-butil metílico, o una mezcla de tales disolventes apróticos polares mantenida a una temperatura de reacción y durante un periodo de tiempo suficiente para llevarse a cabo la alquilación, preferentemente, de -15ºC a temperatura ambiente durante un periodo de 1 a 8 horas. El disolvente preferido incluye al menos el éter t-butil metílico.
La alquilación de la posición 6 de un compuesto de estructura I da como resultado la formación de un compuesto de la invención de estructura II de más adelante en el que se ilustra la metilación:
3
en el que R', R'', R''', R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se define anteriormente para la estructura I.
La preparación de 6-O-alquileritromicina A continúa eliminando los grupos protectores de O de las posiciones 2' y 4'' y el grupo sililo del 9-oximesililo y, seguidamente, desoximando la 9 oxima. Los medios para eliminar los grupos protectores de O de las posiciones 2' y 4'' son bien conocidos en la técnica y dependen de la naturaleza del grupo protector.
A modo de ejemplo, cuando las posiciones 2' y/o 4'' están acetiladas, el grupo acetilo puede eliminarse haciendo reaccionar el derivado acetilado con un compuesto de fórmula R^{6}OH, en la que R^{6} es alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo y t-butilo). La reacción puede tener lugar en ausencia o presencia de un ácido (por ejemplo ácido fórmico, ácido acético) o agua, o puede tener lugar en ausencia presencia de una base (por ejemplo, K_{2}CO_{3}, Na_{2}CO_{3}, KHCO_{3}, NaHCO_{3}).
Cuando las posiciones 2' y/o 4'' están sililadas, el grupo sililo puede eliminarse haciendo reaccionar el derivado sililado con ácido fórmico (HCO_{2}H) en alcohol isopropílico (IPrOH). Como bien se conoce en la técnica, la eliminación del grupo sililo también puede llevarse a cabo usando:
(a) Bu_{4}NF en THF,
(b) HOAc/THF/H_{2}O,
(c) Ácido cítrico/MeOH,
(d) Resina Dowex/MeOH, K_{2}CO_{3}/MeOH,
(e) N-Bu_{4}NCl/KF
o
(f) HF/CH_{3}CN
La eliminación del grupo sililo del 9-oximesililo se lleva a cabo usando los mismos procedimientos indicados anteriormente en relación a la eliminación del grupo sililo de las posiciones 2' y/o 4''. Es ventajoso usar un grupo sililo para la protección de las posiciones 2' y 4'' porque la desprotección de estos grupos puede ocurrir en la misma etapa de eliminación del grupo sililo del 9-oximesililo. Aún otra ventaja del uso de los grupos sililo es que la desprotección (desililación) puede llevarse a cabo usando condiciones leves (temperatura ambiente) y neutras.
Una etapa final en la preparación de una 6-O-alquileritromicina A es la desoximación. La desoximación se lleva cabo de acuerdo con los procedimientos estándar bien conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, la patente de Estados Unidos Nº 4.672.109). Brevemente, el derivado 9-oxímico se hace reaccionar con hidrógeno sulfito de sodio en alcohol (por ejemplo, etanol) y se pone a reflujo. La solución se enfría, se alcaliza y se precipita con bicarbonato sódico acuoso. El precipitado formado en la reacción anterior se recoge mediante filtración, se lava y se recristaliza con alcohol.
Una descripción detallada de la síntesis de 6-O-metileritromicina A, usando un procedimiento de la presente invención, se indica, de aquí en adelante, en los ejemplos. Una ilustración esquemática de una realización de un esquema de síntesis de acuerdo con la presente invención se indica en la figura 1.
En referencia a la figura 1, un derivado 9-oxímico de eritromicina A (compuesto 1) se hace reaccionar con hexametildisilazano (HMDS) en presencia de ácido fórmico (HCO_{2}H) en acetonitrilo (CH_{3}CN) para formar un derivado 2',4''-bistrimetilsilílico, 9-oxímico de eritromicina (compuesto 2).
Seguidamente, el compuesto 2 se hace reaccionar con un agente de sililación (R_{3}SiCl) en presencia de trietilamina (Et_{3}N) y tetrahidrofurano (THF) para formar un derivado 2', 4''-bistrimetilsilílico, 9-oximesilílico de eritromicina A (compuesto 3).
Seguidamente, la metilación del 6-OH se lleva cabo haciendo reaccionar el compuesto 3 con un agente de metilación (MeX) e hidruro sódico (NaH) en un disolvente apropiado [dimetilsulfóxido (DMSO) y THF] para formar un derivado 2', 4''-ditrimetilsilílico, 6-O-metílico, 9-oximesilílico de eritromicina (compuesto 4). Los grupos sililo de las posiciones 2', 4'' y 9 se eliminan haciendo reaccionar el compuesto 4 con Bu_{4}NF en THF para formar un derivado 2', 4''-dihidroxílico, 6-O-metílico, 9-oxímico de eritromicina (compuesto 5). Seguidamente, el compuesto 5 se desoxima para proporcionar la 6-O-metileritromicina A (claritromicina).
La presente invención también proporciona derivados 9-oximesilílicos de eritromicina A, los cuales son sustancias intermedias en la síntesis de 6-O-alquileritromicina A. Un derivado 9-oximesilílico de la presente invención puede estar alquilado o insustituido en la posición 6 (es decir, 6-OH o 6-O-alquilo), insustituido (es decir, 2'-OH, 4''-OH, 3'-dimetilo) o sustituido en las posiciones 2', 4'' o 3' con un grupo protector ordinario como se indica anteriormente.
\newpage
De este modo, en una realización, un derivado 9-oximesilílico de eritromicina A de la presente invención corresponde a la estructura I o II.
Los siguientes ejemplos ilustran realizaciones preferidas de la presente invención.
Ejemplo 1 Preparación de oxima de 2',4''-O-bis(trimetilsilil)eritromicina A
Se añadió lentamente hexametildisilazano (HMDS) para mantener la temperatura por debajo de 33ºC a una mezcla de 50 gramos de oxima de eritromicina A y ácido fórmico (HCO_{2}H) en 200 ml de acetonitrilo. La mezcla se agitó toda una noche a 28ºC. Seguidamente, se enfrió hasta, aproximadamente, 10ºC y se basificó con NaOH 2N a un pH de, aproximadamente, 10. El producto se extrajo con heptano, la fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico y, seguidamente, se evaporó a presión reducida para proporcionar 29,5 gramos de oxima de 2',4''-O-bis(trimetilsilil)eritromicina A en forma de un sólido blanco. La estructura se confirmó mediante RMN y espectrometría de masas.
Ejemplo 2 Preparación de 9-(O-t-butildimetilsilil)oxima de 2',4''-O-bis (trimetilsilil) eritromicina A
Se añadieron 3,4 ml de trietilamina y 2,17 gramos de cloruro de t-butildimetilsililo a una solución de 10,7 gramos de oxima de 2', 4''-O-bis (trimetilsilil) eritromicina A en 25 ml de THF. La mezcla se agitó a temperatura ambiente toda una noche. Se separó por precipitación un sólido blanco. El sólido se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. Seguidamente, se añadieron al residuo 100 ml de agua y 200 ml de éter t-butil metílico. La mezcla se agitó durante 5 minutos, la fase orgánica se separó, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró para proporcionar 11,2 gramos de 9-(O-t-butildimetilsilil) oxima de 2', 4''-O-bis (trimetilsilil) eritromicina en forma de un sólido blanco vidrioso. La estructura se confirmó mediante RMN y espectrometría de masas. ^{1}H-RMN (500 MHz, CDCl_{3}); d (ppm) = 1,45 (3 H, s, 6-CH_{3}), 2,24 [6 H, S, N(CH_{3})_{2}], 3,30 (3 H, s, 3''-OCH_{3}). ^{13}C-RMN (CDCl_{3}); d (ppm) = 0,9, 1,0 (2'-OTMS y 4''-OTMS), 40,9 [3'-N(CH_{3})_{2}], 49,7 (3''-OCH_{3}), 75,5 (6-C), 96,5 (1''-C), 102,5 (1'-C), 175,5, 175,6 (1-C y 9-C). Espectro de masas (FAB): [M+K]^{+} m/z = 1045, peso molecular = 1006.
Ejemplo 3 Preparación de 9-(O-t-butildifenilsilil)oxima de 2',4''-O-bis(trimetilsilil) eritromicina A
Se añadieron 3,4 ml de Et_{3}N y 2,2 gramos de cloruro de t-butildifenilo a una solución de 10,7 gramos de oxima de 2',4''-O-bis(trimetilsilil) eritromicina A. la mezcla se agitó a temperatura ambiente toda una noche. La HPLC indicó que quedaba una pequeña cantidad de material de partida. Se añadieron reactivos adicionales, 1 ml de Et_{3}N y 1 ml de cloruro de t-butildifenilo. Seguidamente, la mezcla se calentó hasta 50ºC durante 8 horas. El sólido blanco formado se filtró. Se añadieron al filtrado 40 ml de agua y 200 ml de éter t-butil metílico. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, la fase orgánica se separó, se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida para proporcionar 11,8 gramos de 9-(O-t-butildifenilsilil) oxima de 2',4''-O-bis(trimetilsilil) eritromicina A en forma de un sólido blanco vidrioso. La estructura se confirmó mediante RMN y espectrometría de masas. ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); d (ppm) = 1,50 (3 H, s, 6-CH_{3}), 2,27 [6 H, S, N(CH_{3})_{2}], 3,33 (3 H, s, 3''-OCH_{3}), 7,39-7,43 (6 H, m, Ar), 7,65-7,73 (4 H, m, Ar). ^{13}C-RMN (CDCl_{3}); d (ppm) = 0,8, 1,0 (2'-OTMS y 4''-OTMS), 40,9 [3'-N(CH_{3})_{2}], 49,6 (3''-OCH_{3}), 75,3 (6-C), 96,6 (1''-C), 102,5 (1'-C), 175,4 (9-C), 175,6 (1-C). Espectro de masas (FAB): [M+H]^{+} m/z = 1131, peso molecular = 1130.
Ejemplo 4 Preparación de 9-(O-triisopropilsilil) oxima de 2',4''-O-bis(trimetilsilil) eritromicina A
Se añadieron 3,4 ml de Et_{3}N y 3,1 ml de cloruro de triisopropilsililo a una solución de 10,7 gramos de oxima de 2',4''-O-bis(trimetilsilil) eritromicina A en 40 ml de THF. La mezcla se agitó a temperatura ambiente toda una noche. Se añadieron reactivos adicionales, 3,0 ml de Et_{3}N y 3,1 ml de cloruro de triisopropilsililo. La mezcla se calentó hasta, aproximadamente, 50ºC durante 4 horas y, seguidamente, se agitó toda una noche a temperatura ambiente. El sólido formado se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar un aceite. Se añadieron al aceite 40 ml de agua y 200 ml de éter t-butil metílico. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante diez minutos y la fase orgánica se separó, se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida para proporcionar 12,7 gramos de 9-(O-triisopropilsilil) oxima de 2',4''-O-bis(trimetilsilil) eritromicina A en forma de un sólido blanco vidrioso. La estructura se confirmó mediante RMN y espectrometría de masas. ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); d (ppm) = 1,46 (3 H, s, 6-CH_{3}), 2,26 [6 H, S, N(CH_{3})_{2}], 3,29 (3 H, s, 3''-OCH_{3}). ^{13}C-RMN (CDCl_{3}); d (ppm) = 0,8, 1,0 (2'-OTMS y 4''-OTMS), 40,9 [3'-N(CH_{3})_{2}], 49,6 (3''-OCH_{3}), 75,4 (6-C), 96,5 (1''-C), 102,5 (1'-C), 175,1 (9-C), 175,3 (1-C). Espectro de masas (FAB): [M+K]^{+} m/z = 1087, peso molecular = 1048.
Ejemplo 5 Preparación de 9-(O-butildimetilsilil) oxima de 2',4''-O-bis(trimetilsilil)-6-O-metileritromicina A
Se añadieron 0,12 ml de yoduro de metilo y 80 mg de hidruro sódico 60% a una solución enfriada en hielo de 1,0 gramo de 9-(O-t-butildimetilsilil) oxima de 2',4''-O-bis(trimetilsilil) eritromicina A en 10 ml de dimetilsulfóxido y tetrahidrofurano (mezcla 1:1). La mezcla se agitó a, aproximadamente 5ºC durante 2 horas. Se añadió a la solución de reacción 1 ml de una solución de dimetilamina 50% acuosa. La mezcla se agitó durante diez minutos y, seguidamente, se vertió en 20 ml de una solución de cloruro sódico saturada. El producto se extrajo con éter t-butil metílico y la fase orgánica se separó, se lavó con una solución de cloruro sódico saturada, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida para proporcionar un producto bruto. El producto bruto se disolvió en una mezcla de 20 ml de hexano y 10 ml de acetonitrilo. La fase superior de hexano se separó y se concentró a presión reducida para proporcionar 680 mg de 9-(O-butildimetilsilil) oxima de 2',4''-O-bis(trimetilsilil)-6-O-metileritromicina A que se usó en la etapa de desililación sin purificación adicional. Espectro de masas (FAB): [M+H]^{+} m/z = 1021, peso molecular = 1020.
Ejemplo 6 Preparación de 9-(O-t-butildifenilsilil) oxima de 2',4''-O-bis(trimetilsilil)-6-O-metileritromicina A
Se añadieron 0,12 ml de yoduro de metilo y 80 mg de hidruro sódico 60% a una solución enfriada en hielo de 1,13 gramos de 9-(O-t-butildifenilsilil) oxima de 2',4''-O-bis(trimetilsilil) eritromicina A en 10 ml de dimetilsulfóxido y tetrahidrofurano (mezcla 1:1). La mezcla se agitó a, aproximadamente, 5ºC durante 2 horas. Se añadió a la solución de reacción 1 ml de una solución de dimetilamina 50% acuosa. La mezcla se agitó durante 10 minutos y, seguidamente, se vertió en 20 ml de una solución de cloruro sódico saturada. El producto se extrajo con éter t-butil metílico y la fase orgánica se separó y se lavó con una solución de cloruro sódico saturada. Seguidamente, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida para proporcionar un producto bruto. El producto bruto se disolvió en una mezcla de 20 ml de hexano y 10 ml de acetonitrilo. La fase superior de hexano se separó y se concentró a presión reducida para proporcionar 858 mg de 9-(O-t-butildifenilsilil) oxima de 2',4''-O-bis(trimetilsilil)-6-O-metileritromicina A que se usó en la etapa de desililación sin purificación adicional. El producto puede purificarse adicionalmente mediante recristalización a partir de MeOH. Espectro de masas (FAB): [M+H]^{+} m/z = 1145, peso molecular = 1144.
Ejemplo 7 Preparación de 9-(O-t-butildifenilsilil) oxima de 2',4''-O-bis(trimetilsilil)-6-O-metileritromicina A
Se añadieron 0,12 ml de yoduro de metilo y 128 mg de hidróxido potásico en polvo a una solución enfriada en hielo de 1,13 gramos de 9-(O-t-butildifenilsilil) oxima de 2',4''-O-bis(trimetilsilil) eritromicina A en 10 ml de dimetilsulfóxido y tetrahidrofurano (mezcla 1:1). La mezcla se agitó a, aproximadamente, 5ºC durante 1,5 horas. Se añadió a la solución de reacción 1 ml de una solución de dimetilamina 50% acuosa. La mezcla se agitó durante 10 minutos y, seguidamente, se vertió en 20 ml de una solución de cloruro sódico saturada. El producto se extrajo con éter t-butil metílico y la fase orgánica se lavó con una solución de cloruro sódico saturada. Seguidamente, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida para proporcionar un producto bruto. El producto bruto se disolvió en una mezcla de 20 ml de hexano y 10 ml de acetonitrilo. La fase superior de hexano se separó y se concentró a presión reducida para proporcionar 805 mg de 9-(O-t-butildifenilsilil) oxima de 2',4''-O-bis(trimetilsilil)-6-O-metileritromicina A que se usó en la etapa de desililación sin purificación adicional. El producto puede purificarse adicionalmente mediante recristalización a partir de MeOH. Espectro de masas (FAB): [M+H]^{+} m/z = 1145, peso molecular = 1144.
Ejemplo 8 Preparación de 9-(O-triisopropilsilil) oxima de 2',4''-O-bis(trimetilsilil)-6-O-metileritromicina A
Se añadieron 0,12 ml de yoduro de metilo y 80 mg de hidróxido sódico 60% a una solución enfriada en hielo de 1,05 gramos de 9-(O-triisopropilsilil) oxima de 2',4''-O-bis(trimetilsilil) eritromicina A en 10 ml de dimetilsulfóxido y tetrahidrofurano (mezcla 1:1). La mezcla se agitó a, aproximadamente, 5ºC durante 2 horas. Se añadió a la solución de reacción 1 ml de una solución de dimetilamina 50% acuosa. La mezcla se agitó durante 10 minutos y, seguidamente, se vertió en 20 ml de una solución de cloruro sódico saturada. El producto se extrajo con éter t-butil metílico y la fase orgánica se lavó con una solución de cloruro sódico saturada. Seguidamente, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida para proporcionar un producto bruto. El producto bruto se disolvió en una mezcla de 20 ml de hexano y 10 ml de acetonitrilo. La fase superior de hexano se separó y se concentró a presión reducida para proporcionar 810 mg de 9-(O-triisopropilsilil) oxima de 2',4''-O-bis(trimetilsilil)-6-O-metileritromicina A que se usó en la etapa de desililación sin purificación adicional. El producto puede purificarse adicionalmente mediante recristalización a partir de MeOH. La estructura se confirmó mediante RMN y espectrometría de masas. ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); d (ppm) = 1,47 (3 H, s, 6-CH_{3}), 2,27 [6 H, S, N(CH_{3})_{2}], 3,11 (3 H, s, 6-OCH_{3}), 3,32 (3 H, s, 3''-OCH_{3}). ^{13}C-RMN (CDCl_{3}; d (ppm) = 0,8, 1,1 (2'-OTMS y 4''-OTMS), 40,9 [3'-N(CH_{3})_{2}], 49,7 (3''-OCH_{3}), 51,2 (6-OCH_{3}), 78,9 (6-C), 96,2 (1''-C), 102,5 (1'-C), 174,3 (9-C), 175,9 (1-C). Espectro de masas (FAB): [M+H]^{+} m/z = 1163, peso molecular = 1062.
Ejemplo 9 Preparación de 9-(O-triisopropilsilil) oxima de 2',4''-O-bis(trimetilsilil)-6-O-metileritromicina A
Se añadieron 0,12 ml de yoduro de metilo y 128 mg de hidróxido potásico en polvo a una solución enfriada en hielo de 1,05 gramos de 9-(O-triisopropilsilil) oxima de 2',4''-O-bis(trimetilsilil) eritromicina A en 10 ml de dimetilsulfóxido y tetrahidrofurano (mezcla 1:1). La mezcla se agitó a, aproximadamente, 5ºC durante 1,5 horas. Se añadió a la solución de reacción 1 ml de una solución de dimetilamina 50% acuosa. La mezcla se agitó durante 10 minutos y, seguidamente, se vertió en 20 ml de una solución de cloruro sódico saturada. El producto se extrajo con éter t-butil metílico y la fase orgánica se lavó con una solución de cloruro sódico saturada, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida para proporcionar un producto bruto. El producto bruto se disolvió en una mezcla de 20 ml de hexano y 10 ml de acetonitrilo. La fase superior de hexano se separó y se concentró a presión reducida para proporcionar 805 mg de 9-(O-triisopropilsilil) oxima de 2',4''-O-bis(trimetilsilil)-6-O-metileritromicina A que se usó en la etapa de desililación sin purificación adicional. El producto puede purificarse adicionalmente mediante recristalización a partir de MeOH. La estructura se confirmó mediante RMN y espectrometría de masas. ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); d (ppm) = 1,47 (3 H, s, 6-CH_{3}), 2,27 [6 H, S, N(CH_{3})_{2}], 3,11 (3 H, s, 6-OCH_{3}), 3,32 (3 H, s, 3''-OCH_{3}). ^{13}C-RMN (CDCl_{3}), d (ppm) = 0,8, 1,1 (2'-OTMS y 4''-OTMS), 40,9 [3'-N(CH_{3})_{2}], 49,7 (3''-OCH_{3}), 51,2 (6-OCH_{3}), 78,9 (6-C), 96,2 (1''-C), 102,5 (1'-C), 174,3 (9-C), 175,9 (1-C). Espectro de masas (FAB): [M+H]^{+} m/z = 1163, peso molecular = 1062.
Ejemplo 10 Preparación de oxima de 6-O-metileritromicina
Se añadieron 5 ml de agua y 10 gotas de ácido fórmico a una solución de 400 mg de 9-(O-t-butildifenilsilil) oxima de 2',4''-O-bis(trimetilsilil)-6-O-metileritromicina A en 5 ml de alcohol isopropílico. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos y, seguidamente, se basificó con una solución de hidróxido sódico 2N hasta un pH de, aproximadamente, 10. El producto se extrajo con acetato de isopropilo. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida para proporcionar 231 gramos de oxima de 6-O-metileritromicina en forma de un sólido blanco, que puede recristalizarse a partir de EtOH/hexano. Espectro de masas: peso molecular = 762.
Ejemplo 11 Preparación de oxima de 6-O-metileritromicina
Se añadieron 15 ml de una solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio a una solución de 3 gramos de 9-(O-triisopropilsilil) oxima de 2',4''-O-bis(trimetilsilil)-6-O-metileritromicina A en 10 ml de tetrahidrofurano. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante ½ hora. Se añadieron a esta solución 10 ml de agua. El tetrahidrofurano se eliminó a presión reducida y el producto se extrajo con acetato de isopropilo. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida para proporcionar el producto bruto, que se cristalizó a partir de EtOH/hexano para proporcionar 600 mg de oxima de 6-O-metileritromicina en forma de un sólido blanco. La estructura se confirmó mediante RMN y espectrometría de masas. ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}); d (ppm) = 1,48 (3 H, s, 6-CH_{3}), 2,29 [6 H, S, N(CH_{3})_{2}], 3,10 (3 H, s, 6-OCH_{3}), 3,33 (3 H, s, 3''-OCH_{3}). ^{13}C-RMN (CDCl_{3}); d (ppm) = 40,3 [3'-N(CH_{3})_{2}], 49,5 (3''-OCH_{3}), 51,2 (6-OCH_{3}), 78,7 (6-C), 96,0 (1''-C), 102,8 (1'-C), 170,5 (9-C), 175,7 (1-C). Espectro de masas (DCI): [M+H]^{+} m/z = 763, peso molecular = 762.

Claims (7)

1. Un procedimiento de preparación de un derivado de 6-O-alquileritromicina A que comprende sililar un derivado 9-oxímico de eritromicina A que tiene un grupo 6-hidroxilo con un agente de sililación de fórmula:
X---
\melm{\delm{\para}{R'''}}{Si}{\uelm{\para}{R'}}
---R''
en la que R', R'' y R''' son independientemente alquilo inferior, fenilo, alquilo inferior sustituido con fenilo, cicloalquilo o alquenilo y X es un halógeno o un sulfonato, seleccionándose el alquilo inferior, en sí mismo o como parte de otro grupo, independientemente en cada aparición, del metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo y t-butilo, con la condición de que R', R'' y R''' no son simultáneamente metilo, para formar un derivado 9-oximesilílico de eritromicina A y hacer reaccionar el derivado 9-oximesilílico de eritromicina A con un agente de alquilación.
2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el derivado 9-oxímico de eritromicina A tiene un grupo protector ordinario en lugar de (a) el hidrógeno del grupo 2'-hidroxilo, (b) el hidrógeno del grupo 4''-hidroxilo, (c) un grupo metilo del grupo 3'-dimetilamino, (d) hidrógenos del grupo 2'-hidroxilo y del grupo 4''-hidroxilo, (e) un grupo metilo del grupo 3'-dimetilamino y uno de los hidrógenos de los grupos 2' o 4''-hidroxilo o (f) un grupo metilo del grupo 3'-dimetilamino y sendos hidrógenos de los grupos 2' y 4''-hidroxilo.
3. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el derivado 9-oxímico de eritromicina A tiene (a) un grupo protector de O ordinario en lugar del hidrógeno del grupo 2'-hidroxilo; (b) un grupo protector de O ordinario el lugar del hidrógeno del grupo 4''-hidroxilo; (c) un grupo protector de O ordinario en lugar de sendos hidrógenos del grupo 2'-hidroxilo y del grupo 4''-hidroxilo; (d) el grupo 3'-dimetilamino protegido en forma de una sal cuaternaria con un grupo 2-alquenilo, grupo bencilo o un grupo bencilo sustituido; (e) el grupo 3'-dimetilamino protegido en forma de una sal cuaternaria con un grupo 2-alquenilo, grupo bencilo o un grupo bencilo sustituido y un grupo protector de O ordinario en lugar de uno de los hidrógenos de los grupos 2' o 4''-hidroxilo o (f) el grupo 3'-dimetilamino protegido en forma de una sal cuaternaria con un grupo 2-alquenilo, grupo bencilo o grupo bencilo sustituido y un grupo protector de O ordinario en lugar de sendos hidrógenos de los grupos 2' y 4''-hidroxilo.
4. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el derivado 9-oximesilílico de eritromicina A tiene la estructura I de más adelante:
4
en la que R', R'' y R''' son, cada uno de ellos independientemente, alquilo inferior, fenilo, alquilo inferior sustituido con fenilo, cicloalquilo o alquenilo; R^{2}y R^{4} son, cada uno de ellos independientemente, hidrógeno, sililo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, acilo, alquenilmonocarbonilo inferior, alcoxicarbonilalquilcarbonilo inferior o arilcarbonilo; seleccionándose el alquilo inferior, en sí mismo o como parte de otro grupo, independientemente en cada aparición, del metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo y t-butilo y seleccionándose el alquenilo inferior, independientemente en cada aparición, del etenilo, n-propenilo, isopropenilo, n-butenilo, sec-butenilo y t-butenilo; y R^{3} es -NR^{5}CH_{3}, en el que R^{5} es metilo (CH_{3}) o un grupo protector de N ordinario o R^{3} es -N^{+}(CH_{3})_{2}R^{6}X, en el que R^{6} es 2-alquenilo, bencilo o bencilo sustituido y X es un halógeno tal como Br, Cl o I, con la condición de que al menos uno de R^{2} y R^{4} no es hidrógeno y R', R'' y R''' no son simultáneamente metilo.
5. El procedimiento de la reivindicación 4, en el que R^{3} es -N(CH_{3})_{2} y R^{2} y R^{4} son ambos:
X---
\melm{\delm{\para}{R'''}}{Si}{\uelm{\para}{R'}}
---R''
en la que R', R'' y R''' son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, arilo, fenilo, alquilo inferior sustituido con fenilo, cicloalquilo o alquenilo, seleccionándose el alquilo inferior, en sí mismo o como parte de otro grupo, independientemente en cada aparición, del metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo y t-butilo.
6. Un compuesto que tiene la estructura de más adelante:
5
en la que R', R'' y R''' son, cada uno de ellos independientemente, alquilo inferior, fenilo, alquilo inferior sustituido con fenilo, cicloalquilo o alquenilo; R^{2} y R^{4} son, cada uno de ellos independientemente, hidrógeno o un grupo protector de O ordinario tal como sililo, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, acilo, alquenilmonocarbonilo inferior, alcoxicarbonilalquilcarbonilo inferior o arilcarbonilo; seleccionándose el alquilo inferior, en sí mismo o como parte de otro grupo, independientemente en cada aparición, del metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo y t-butilo y seleccionándose el alquenilo inferior, independientemente en cada aparición, del etenilo, n-propenilo, isopropenilo, n-butenilo, sec-butenilo y t-butenilo; R^{3} es -NR^{5}(CH_{3}), en el que R^{5} es metilo (CH_{3}) o un grupo protector de N ordinario o R^{3} es -N^{+}(CH_{3})_{2}R^{6}X, en el que R^{6} es 2-alquenilo, bencilo o bencilo sustituido y X es un halógeno tal como Br, Cl o I; y R^{7} es H o alquilo tal como CH_{3}, con la condición de que R', R'' y R''' no son simultáneamente metilo.
\newpage
7. Un procedimiento de preparación de 6-O-alquileritromicina A que comprende desoximar un derivado 9-oximesilílico, 6-O-alquílico de eritromicina A preparado mediante el procedimiento de la reivindicación 1.
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