ES2306739T3 - Procedimientos de utilizacion de aril tioiminas en la sistensis de derivados de eritromicina. - Google Patents
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Abstract
Un método para preparar un derivado 6-O-alquilo de un derivado que contiene una C-9 cetona, que contiene C-6 hidroxilo, que contiene 2''-hidroxilo, 4''''-hidroxilo, que comprende las etapas de: reacción de la C-9 cetona del derivado que contiene una C-9 cetona, que contiene C-6 hidroxilo, que contienen 2''-hidroxilo, que contiene 4''''-hidroxilo con un agente de hidroximación para formar una C-9 oxima; formación de derivado de dicha C-9 oxima con una trialquil fosfina y un aril disulfuro para formar una C-9 aril tiominia; protección de dicho 2''-hidroxi y dicho 4''''-hidroxilo de dicha C-9 aril tiomina con al menos un agente protector de hidroxilo para formar una C-9-aril tioimina protegida con 2''-hidroxilo y 4''''-hidroxilo. alquilación de dicho C-6-hidroxilo de dicha C-9 aril tioimina 2''- y 4'''' hidroxilo protegida con un agente alquilante para formar una C-9-aril tioimina 2''- y 4''''-hidroxilo protegida C-6-O-alquilada; desoximación de dicha C-9 aril tioimina 2''- y 4'''' hidroxilo protegida C-6-O alquilada en una solución ácida acuosa para formar un derivado C-9 ceto-eritromicina 2''- y 4''''-hidroxilo protegido C-6-O-alquilado y a continuación aislamiento del producto deseado.
Description
Procedimientos de utilización de aril tioiminas
en la síntesis de derivados de eritromicina.
La presente invención se refiere a una técnica
de desoximación eficiente para su uso en la síntesis de derivados
de eritromicina, en la que participan productos intermedios de aril
tioimina. Se pueden utilizar los productos intermedios de aril
tioimina en un método para proteger una cetona de un derivado de
eritromicina con contenido en cetona como tioimina; un método para
la desoximación de un derivado de eritromicina con contenido en
oxima o un método para preparar un derivado
6-O-alquil eritromicina. Los
derivados de eritromicina preferibles en la presente invención
tienen una oxima en C-9 o una cetona en
C-9.
Las eritromicinas A a D, representadas por la
fórmula I y en la tabla 1 que se muestra a continuación, son muy
conocidas como potentes agentes antibacterianos, cuyo uso está muy
extendido para el tratamiento y prevención de infecciones
bacterianas.
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Al igual que con otros agentes
anti-bacterianos, sin embargo, se han identificado
cepas bacterianas que poseen resistencia o una susceptibilidad
insuficiente a la eritromicina. Por otra parte, eritromicina A
presenta tan sólo una débil actividad contra las bacterias
Gram-negativas. Por consiguiente, sigue existiendo
una necesidad continua de identificar y sintetizar nuevos compuestos
derivados de eritromicina que posean una mejor actividad
anti-bacteriana, que tengan un menor potencial para
desarrollar resistencia, que posean la actividad
Gram-negativa necesaria, o que posean una
selectividad inesperada contra microorganismos diana.
Por lo general, los derivados
6-O-alquilo de eritromicina son
conocidos como agentes anti-bacterianos.
6-O-metil-eritromicina
A (claritromicina A, descrita en la patente EE.UU. Nº 4.331.803) y
6-O-metil eritromicina B
(claritromicina B, descrita en la patente EE.UU. Nº 4.496.717) son
potentes antibióticos macrólidos.
Más recientemente, se han descrito derivados
6-O-sustituidos de eritromicina que
tienen una mejor actividad antibacteriana en las patentes EE.UU. Nº
5.866.549; 5.872.229; 5.919.916; 5.932.710; 6.040.440; 6.075.011; y
6.124.269 entre otras.
Las técnicas de síntesis para los derivados de
eritromicina 6-O-sustituidos
implican por lo general la protección de una C-9
cetona como una oxima, seguido de la protección de los grupos 2' y
4'-hidroxilo antes de la
6-O-alquilación. Tras la
6-O alquilación, se eliminan los grupos
protectores.
La reacción de desoximación ha sido llevada a
cabo con arreglo a los métodos descritos por Greene and Wuts en
Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª edición, John Wiley &
Son, Inc., 1991 y otros. Entre los ejemplos de agentes de
desoximación se incluyen compuestos de óxido de azufre inorgánicos
como, por ejemplo, hidrogen sulfito sódico, pirosulfato sódico,
tiosulfato sódico, sulfato sódico, sulfito sódico, hidrosulfito
sódico, metabisulfito sódico, ditionato sódico, tiosulfato potásico
y metabisulfito potásico, entre otros. La desoximación se puede
llevar a cabo también a través del tratamiento con una sal nitrito
inorgánica como por ejemplo nitrito sódico o nitrito potásico, en
presencia de un ácido. Entre los ejemplos de disolventes utilizados
se incluyen disolventes próticos como agua, metanol, etanol,
propanol, isopropanol, trimetilsilanol o una mezcla de uno o más de
los disolventes mencionados. La reacción de desoximación ha sido
llevada a cabo en presencia de un ácido orgánico como ácido
fórmico, ácido acético o ácido trifluoroacético, pero se puede
llevar a cabo con un ácido clorhídrico también.
No obstante, las técnicas convencionales que se
han descrito presentan ciertos inconvenientes. Por ejemplo, en una
desoximación típica de una oxima de eritromicina con bisulfito
sódico, se puede perder entre aproximadamente 30 y 40% del producto
como consecuencia de la descomposición, debido a las condiciones de
reacción relativamente duras. Por lo tanto, serían ventajosos
métodos más suaves para una deseoximación eficiente; y dicho método
para una desoximación más eficiente se utilizaría ventajosamente en
un método para la protección de cetona de derivados de eritromicina
con contenido en cetona, o un método para la obtención de derivados
de eritromicina 6-O-alquil
sustituidos.
La invención se refiere a un método para
proteger una cetona de un derivado de eritromicina con contenido en
cetona como una tioimina que comprende las etapas de:
reacción de una cetona de un derivado de
eritromicina con contenido en cetona con un agente de hidroximación
para formar una oxima; y a continuación,
reacción de dicha oxima con una trialquil
fosfina y un disulfuro de arilo para formar una aril tioimina.
En el método, la cetona puede ser una
C-9 cetona, y la aril tioimina puede ser una
C-9 aril tioimina. El método puede incluir también
la desprotección de la aril tioimina en una solución ácida acuosa
para formar un derivado de eritromicina con contenido en cetona. El
derivado de eritromicina con contenido en C-9 cetona
puede tener un grupo hidroxilo en C-6. Por otra
parte, se protege la C-9 cetona para alquilarla en
C-6 con un agente de alquilación. Un derivado de
eritromicina con contenido en cetona que se prefiere en la presente
invención es eritromicina A y una aril tioimina preferible en la
presente invención es una 9-feniltioimino
eritromicina. Por otra parte, la aril tioimina se puede hidrolizar
en una imina con un agente de hidrolización.
La invención se refiere también a un método para
la desoximación de un derivado de eritromicina con contenido en
oxima 6-O sustituido que comprende las etapas
de:
reacción de una oxima de un derivado de
eritromicina con contenido en oxima
6-O-sustituido con una trialquil
fosfina y un disulfuro de arilo para formar una aril tioimina; y a
continuación,
hidrolización de dicha aril tioimina en una
solución ácida acuosa para formar un derivado de eritromicina
6-O sustituido con contenido en cetona.
El derivado de eritromicina con contenido en
oxima 6-O sustituido puede ser un derivado de
eritromicina que contiene C-9 oxima, que contiene
2'-hidroxilo, que contiene
4''-hidroxilo, que contienen
C-6-hidroxilo. Para la puesta en
práctica de este método, se puede proteger el
2'-hidroxilo y 4'' hidroxilo del derivado de
eritromicina que contiene C-9-oxima,
que contiene 2'-hidroxilo, que contiene
4''-hidroxilo, que contiene
C-6-hidroxilo con al menos un
agente de protección hidroxilo para formar una aril tioimina 2'- y
4''-hidroxilo protegida tras la formación de
tioimina. Por otra parte, tras dicha protección, se puede alquilar
la aril tioimina 2'- y 4''-hidroxilo protegida con
un agente de alquilación para formar una aril tioimina 2'- y
4''-hidroxilo protegida,
6-C-O-alqulada. Una
aril tioimina 2'- y 4''-hidroxilo protegida,
C-6-O-alquilada que
se prefiere en la presente invención es
9-feniltioimino-6-O-propenilquinolinileritromicina-2',
4'' dibenzoato y un de eritromicina 6-O sustituido
con contenido en cetona preferible en la presente invención es
2',4''-dibenzoato de
6-O-propenilquinolinileritromicina.
La invención se refiere también a un método para
preparar un derivado 6-O-alquilo de
un derivado de eritromicina que contienen C-9
cetona, que contiene C-6-hidroxilo,
que contiene 2'-hidroxilo, que contiene
4''-hidroxilo que comprende las etapas de:
reacción de la C-9 cetona del
derivado de eritromicina que contiene C-9 cetona,
que contiene C-6-hidroxilo, que
contiene 2'-hidroxilo, que contiene
4''-hidroxilo con un agente de hidroximación para
formar una C-9 oxima;
formación de derivado de dicha
C-9 oxima con una trialquil fosfina y un aril
disulfuro para formar una C-9 aril tiominia;
protección de dich 2'-hidroxilo
y dicho 4''-hidroxilo de dicha C-9
aril tiomina con al menos un agente protector de hidroxilo para
formar una C-9-aril tioimina
protegida con 2'-hidroxilo y
4''-hidroxilo.
alquilación de dicho
C-6-hidroxilo de dicha
C-9 aril tioimina 2'- y 4'' hidroxilo protegida con
un agente de alquilación para formar una
C-9-aril tioimina 2'- y
4''-hidroxilo protegida
C-6-O-alquilada;
desoximación de dicha C-9 aril
tioimina 2'- y 4'' hidroxilo protegida
C-6-O alquilada en una solución
ácida acuosa para formar un derivado C-9
ceto-eritromicina 2'- y
4''-hidroxilo protegido
C-6-O-alquilado y a
continuación aislamiento del producto deseado.
Para la puesta en práctica de este método, se
puede desproteger el derivado C-9
ceto-eritromicina 2'- y
4''-hidroxilo protegido
C-6-O-alquilado para
formar un derivado
C-9-ceto-eritromicina
2', y 4''-hidroxilo,
C-6-O alquilado. Un derivado
C-9 ceto-eritromicina 2'- y
4''-hidroxilo protegido
C-6-O-alquilado
preferible en la presente invención es
6-O-propenilquinolinil
eritromicina-2',4''-dibenzoato.
Para la puesta en práctica de los métodos de la
presente invención, la trialquil fosfina puede ser una tributil
fosfina, el disulfuro de arilo puede ser disulfuro de difenilo; el
agente de hidroximación puede ser una hidroxilamina, el agente de
protección de hidroxilo puede ser un anhídrido benzoico y el agente
de alquilación puede ser un agente de alquilación de alquenilo. Un
agente de alquilación de alquenilo preferible en la presente
invención es carbonato de propenil quinoleína
t-butilo y un catalizador de paladio.
La presente invención se refiere asimismo a un
método para proteger la cetona de eritromicina A como una tioimina
que comprende las etapas de:
reacción de la cetona de eritromicina A con
hidroxilamina para formar una oxima; y a continuación,
reacción de dicha oxima con tributil fosfina y
disulfuro de fenilo para formar
9-feniltioiminoeritromicina.
La invención se refiere asimismo a un método
para preparar 2',4''-dibenzoato de
6-O-propenilquinolinil eritromicina
que comprende las etapas de;
reacción de la C-9 cetona de
eritromicina A con hidroxilamina para formar una eritromicina
oxima;
formación de derivado de dicha oxima con
tributil fosfina y disulfuro de fenilo para formar
9-feniltioimino eritromicina;
protección de 2'-hidroxilo y
4''-hidroxilo y 9-feniltioimino
eritromicina con anhídrido benzoico para formar
9-feniltioimino eritromicina 2', 4'' dibenzoato;
alquilación del C-6 hidroxilo de
2', 4''-dibenzoato de
9-feniltioimino eritromicina con carbonato de
propenil quinolin t-butilo y un catalizador de
paladio para formar 2',4'' dibenzoato de
6-O-propenilquinolinil-9-feniltioimino
eritromicina;
conversión de 2',4''- dibenzoato de
6-O-propenilquinolinil-9-feniltioimino
eritromicina en HCl acuoso en 2',4''-dibenzoato de
6-O-propenilquinolinil eritromicina
y a continuación;
aislamiento del producto deseado.
El término "alquilo" tal como se utiliza
aquí, en solitario o en combinación, se refiere a radicales de una
cadena saturada lineal o ramificada, sustituida o sin sustituir de
C_{1}-C_{12} derivada de hidrocarburos
saturados por eliminación de un átomo de hidrógeno, a no ser que el
término alquilo vaya precedido de la designación
C_{x}-C_{y}. Entre los ejemplos representativos
de dichos grupos alquilo se incluyen metilo, etilo,
n-propilo, iso-propilo,
n-butilo, sec-butilo,
iso-butilo y terc-butilo, entre
otros.
El término "alquenilo", tal como se utiliza
aquí, en solitario o en combinación, se refiere a un radical
alquenilo de cadena lineal sustituido o sin sustituir, o de cadeba
ramificada sustituido o sin sustituir que contiene de 2 a 10 átomos
de carbono. Entre los ejemplos de dichos radicales se incluyen, sin
limitarse sólo a ellos etenilo, E- y Z-pentenilo,
decenilo y similares.
El término "inferior" que modifica a
"alquilo", "alquenilo", "alquinilo" o "alcoxi"
se refiere a una unidad C_{1}-C_{6} para una
funcionalidad en particular. Por ejemplo, alquilo inferior se
refiere a alquilo de C_{1}-C_{6}.
El término "alcoxi" tal como se utiliza
aquí, en solitario o en combinación, se refiere a un radical alquil
éter, definiéndose el término "alquilo" como se ha definido
antes. Entre los ejemplos de radicales alquil éter adecuados se
incluyen, sin limitarse sólo a ellos, metoxi, etoxi,
n-propoxi, iso-propoxi,
n-butoxi, iso-butoxi,
sec-butoxi, terc-butoxi y
similares.
El término "arilo" o "aromático", tal
como se utilizan en solitario o en combinación, se refieren a un
grupo aromático sustituido o sin sustituir que tiene de
aproximadamente 6 a 12 átomos de carbono, como fenilo, naftilo,
indenilo, indanilo, azulenilo, fluorenilo y antracenilo; o un grupo
aromático heterocíclico que es un anillo aromático que contiene al
menos un átomo N, O o S endocíclico como furilo, tienilo, piridilo,
pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo,
2-pirazolinilo, pirazolidinilo, isoxazolilo,
isotiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo,
1,2,3-tiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo,
piridacinilo, pirimidinilo, piracinilo,
1,3,5-triacinilo, 1,3,5-tritianilo,
indolizinilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo,
indolinilo, benzo[b]furanilo,
2,3-dihidrobenzofuranilo,
benzo[b]tiofenilo, 1H-indazolilo,
bencimidazolilo, benztiazolilo, purinilo,
4H-quinolicinilo, isoquinolinilo, cinolinilo,
ftalacinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo,
1,8-naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo,
acridinilo, fenacinilo, fenotiazinilo, fenoxiazinilo,
pirazol[1,5-c]triacinilo y similares.
"Arilalquilo" y "alquilarilo" emplean el término
"alquilo" tal como se ha definido antes. Los anillos pueden
sustituirse de forma múltiple.
El término "halógeno" tal como se utiliza
aquí, se refiere a I, Br, Cl o F.
El término "heterociclilo", tal como se
utiliza aquí, en solitario o en combinación, se refiere a un anillo
de 3 a 10 eslabones no aromático que contiene al menos un átomo N, O
o S endocíclico. El heterociclo puede estar condensado con arilo
opcionalmente. El heterociclo también puede estar sustituido
opcionalmente con al menos un sustituyente que se selecciona
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno,
hidroxilo, amino, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo,
aralquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, ciano, carboxi,
carboalcoxi, carboxialquilo, oxo, arilsulfonilo, y
aralquilaminocarbonilo, entre otros.
El término "hidroxi" tal como se utiliza
aquí se refiere a -OH.
Se pretende que el uso de los términos indicados
abarque las fraccione sustituidas y sin sustituir. La sustitución
puede ser con uno o más grupos como por ejemplo alcoholes, éteres,
ésteres, amidas, sulfonas, sulfuros, hidroxilo, nitro, ciano,
carboxi, aminas, heteroátomos, alquilo inferior, alcoxi inferior,
alcoxicarbonilo inferior, alcoxialcoxi, aciloxi, halógenos,
trifluorometoxi, trifluorometilo, alquilo, aralquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo, ciano, carboxi, carboalcoxi, carboxialquilo,
cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo,
alquilheterociclilo, heterociclilalquilo, oxo, arilsulfonilo y
aralquilaminocarbonilo o cualquiera de los sustituyentes de los
párrafos anteriores o cualquiera de los sustituyentes unidos
directamente o a través de agentes de unión adecuados. Los agentes
de unión adecuados son típicamente cadenas cortas de 1 a 3 átomos
que contienen cualquier combinación de -C-, -C(O), -NH-, -S-,
-S(O)-, -O-, -C(O)O o
-S(O)O-. Los anillos pueden estar sustituidos varias veces.
-S(O)O-. Los anillos pueden estar sustituidos varias veces.
Los términos "derivado de eritromicina" o
"derivados de eritromicina" se refieren a aritromicinas
A-D (que se presentan en la fórmula I y la tabla I)
y derivados de los mismos. Entre los derivados se incluyen
sustituciones para el hidrógeno de
C-2-C13, sustituyentes hidroxi,
alquilo o alcoxilo de eritromicinas A-D, con
diferentes sustituyentes hidrógeno, alquilo o alcoxilo. Otros
ejemplos de derivados de eritromicina útiles se describen en la
patente EE.UU. Nº 5.866.549; 5.872.229; 5.919.916; 5.932.710;
6.040.440; 6.075.011; y 6.124.269.
\vskip1.000000\baselineskip
Las abreviaturas que se han utilizado en los
esquemas y en los ejemplos que siguen son: THF para
tetrahidrofurano; HPLC para cromatografía de líquidos a alta
presión; IPA alcohol isopropílico; Bz para benzoílo; Me para metilo;
conc. para concentrado; dba para dibenciliden acetona; IPAC para
acetato de isopropilo; PQC para carbonato de propenil quinolin
t-butilo, DMAP para
4-N,N-dimetilaminopirididina; DPPB
para 1,4-bis(difenilfosfino)butano y
MTBE para éter
metil-terc-butílico.
En los esquemas que se muestran a continuación,
se presentan aspectos de los métodos de la presente invención. En
el esquema 1 se muestra una desoximación de alto rendimiento de un
derivado de eritromicina
6-O-alquilado, con arreglo al método
de la presente invención.
\newpage
Esquema
1
En el esquema 2, que se muestra a continuación,
se ilustra la desoximación después de la protección del grupo
hidroxilo y la C-6 alquilación, con arreglo al
método de la presente invención.
Esquema
2
En el esquema 3, que se muestra a continuación,
se ilustra el procedimiento del ejemplo 1, una transformación de
una oxima en tioimina.
Esquema
3
En el esquema 4, que se muestra a continuación,
se ilustra el procedimiento del ejemplo 3, una desoximación en una
cetona.
Esquema
4
En el esquema 5, que se muestra a continuación,
se ilustra el procedimiento del ejemplo 5, una transformación de una
tioimina en una imina.
En los ejemplos que se dan a continuación, se
ofrece una descripción detallada de los métodos representativos de
la presente invención. A continuación, se expone una explicación de
las diferentes etapas (protección/desprotección de hidroxilo,
6-O-alquilación, hidroximación y
formación/hidrólisis de aril tioiminas) que se pueden emplear en los
métodos de la presente invención.
Se pueden proteger los grupos 2' y 4'' hidroxilo
de los derivados de eritromicina por reacción con un reactivo de
protección de hidroxilo adecuado en un disolvente aprótico. Entre
los grupos de protección de hidroxilo típicos se incluyen, sin
limitarse sólo a ellos, agentes de acetilación, agentes de
sililación y anhídridos ácidos, entre otros. Por ejemplo, anhídrido
acético, anhídrido benzoico, cloroformiato de bencilo o cloruro de
trialquil sililo se encuentran entre los reactivos de protección de
hidroxilo adecuados.
Entre los ejemplos de disolventes apróticos se
incluyen diclorometano, cloroformo,
N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano,
N-metilpirrolidinona, y dimetilsulfóxido,
N,N-dimetilacetamida, triamida hexametil fosfórica
y mezclas de los mismos, o una mezcla de uno de los disolventes
mencionados con éter, 1,2-dimetoxietano,
tetrahidrofurano, acetoxinitrilo, acetato de etilo y acetona entre
otros.
La protección de grupos 2' y 4''- hidroxilo de
derivados de eritromicina puede llevarse a cabo de manera
secuencial o simultánea, con los mismos reactivos o dos reactivos
diferentes. Un grupo particularmente preferible para proteger los
grupos hidroxilo es el grupo de protección benzoato. La benzoílación
del grupo hidroxilo se realiza típicamente por tratamiento del
derivado de eritromicina con un agente de benzoílación, como haluro
de benzoílo o anhídrido de benzoílo.
La desprotección de los grupos 2'- y 4''
hidroxilo se lleva a cabo con arreglo a los métodos descritos en la
bibliografía, como or ejemplo tal como se describe en detalle en
Protective Groups in Organic Synthesis, por T. Greene and P. Wuts,
publicado por John Wiley & Sons en Nueva York, en 1991. Cuando
el grupo protector es un éster como por ejemplo acetato o benzoato,
se puede desproteger el compuesto por tratamiento con etanol o
metanol. Cuando el grupo que se va a eliminar es un grupo trialquil
sililo, se puede desproteger el compuesto por tratamiento con una
fuente de fluoruro en tetrahidrofurano o acetonitrilo.
El "grupo protector de hidroxi", tal como
se utiliza aquí, se refiere a un grupo que se puede eliminar
fácilmente que, tal como se conoce en la especialidad, protege un
grupo hidroxilo frente a una reacción no deseable durante los
procedimientos de síntesis, que se puede eliminar selectivamente. El
uso de grupos protectores de hidroxi es muy conocido dentro de la
especialidad, y se describe en detalle en Protective Groups in
Organic Synthesis, por T. Greene and P. Wuts, publicado por John
Wiley & Sons en Nueva York en 1991. Entre los ejemplos de
grupos protectores hidroxi se incluyen, sin limitarse sólo a ellos
metil tiometilo, terc-dimetilsililo y
terc-butildifenilsililo entre otros.
El término "hidroxi protegido" se refiere a
un grupo hidroxi protegido con un grupo protector hidroxi, tal como
se ha definido, como por ejemplo grupos benzoílo, acetilo, trimetil
sililo, trietilsililo o metoximetilo, entre otros.
\vskip1.000000\baselineskip
La alquilación de un derivado de eritromicina
que contiene C-6-hidroxilo puede
llevarse a cabo con un agente de alquilación, en un disolvente, en
presencia de una base, a una temperatura comprendida entre
aproximadamente -15ºC y aproximadamente 50ºC. Entre los agentes de
alquilación se incluyen cloruros, bromuros, yoduros de alquilo o
sulfonatos de alquilo. Entre los ejemplos específicos de agentes de
alquilación se incluyen bromuro de alilo, bromuro de propargilo,
bromuro de bencilo, bromuro de 2-fluoroetilo,
bromuro de 4-nitrobencilo, bromuro de
4-clorobencilo, bromuro de
4-metoxibencilo,
\alpha-bromo-p-tolunitrilo,
bromuro de cinamilo, 4-bromocrotonato de metilo,
bromuro de crotilo,
1-bromo-2-penteno,
3-bromo-1-propenil
fenil sulfona,
3-bromo-1-trimetilsilil-1-propina,
3-bromo-2-octina,
1-bromo-2-butina,
cloruro de 2-picolilo, cloruro de
3-picolilo, cloruro de 4-picolilo,
4-bromometil quinolina, bromoacetonitrilo,
epiclorohidrina, bromofluorometano, bromonitrometano, bromoacetato
de metilo, cloruro de metoximetilo, bromoacetamida,
2-bromoacetofenona,
1-bromo-2-butanona,
bromo clorometano, bromometil fenil sulfona y
1,3-dibromo-1-propeno
entre otros.
Entre los ejemplos de sulfonatos de alquilo se
incluyen alil-O-tosilato, sulfonato
de
3-fenilpropil-O-trifluorometano
y sulfonato de
n-butil-O-metano
entre otros.
Es suficiente el uso de uno a cuatro
equivalentes molares de agente de alquilación en relación con el
derivado de eritromicina que se va a alquilar.
Los disolventes apróticos que se han descrito
para la protección de hidroxilo también son útiles para la
alquilación.
Entre los ejemplos de bases que se pueden
utilizar en la alquilación se incluyen hidróxido potásico,
hidróxido de cesio, hidróxido de tetra-alquil
amonio, hidruro sódico, hidruro potásico, isopropóxido potásico,
terc-butóxido potásico e isobutóxido potásico entre
otros. La cantidad de base consiste normalmente en uno a cuatro
equivalentes en relación con el compuesto que se va a alquilar.
Alternativamente, se puede alquilar el derivado
de eritromicina con un agente de alquilación de alquenilo en
presencia de un catalizador de paladio y un promotor de fosfina. La
mayoría de los catalizadores de paladio (0) funcionarán en este
proceso. También servirán algunos catalizadores de paladio (II),
como acetato de paladio (II), que se convierte en una especie
paladio (0) por reacción in situ con fosfina. El catalizador
de paladio puede seleccionarse, aunque no se limita sólo a ellos,
entre acetato de paladio (II),
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0),
tris(dibencilidenacetona) dipaladio y
(tetradibencilidenacetona) dipaladio, entre otros. La relación del
catalizador de paladio a la fosfina oscila generalmente entre
aproximadamente 2:1 y 1:8. Entre las fosfinas adecuadas se
incluyen, sin limitarse sólo a ellas, trifenil fosfina,
bis(difenilfosfina)metano,
bis(difenilfosfina)etano,
bis(difenilfosfina)propano,
1,4-bis(difenilfosfina)butano,
bis(difenilfosfina)pentano y
tri(o-tolil)fosfina entre otros.
La reacción se lleva a cabo en un disolvente
aprótico, preferiblemente, a una temperatura elevada,
preferiblemente por encima de 50ºC. Entre los disolventes apróticos
se incluyen, sin limitarse sólo a ellos
N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido,
N-metil-2-pirrolidona,
triamida hexametilfosfórica, tetrahidrofurano,
1,2-dimetoxietano, éter
metil-t-butílico, heptano,
acetonitrilo, acetato de isopropilo y acetato de etilo entre otros.
La mayoría de los disolventes preferibles son tetrahidrofurano o
tolueno.
\newpage
Entre los agentes de alquilación de alquenilo
útiles se incluyen carbonatos y carbamatos de hidrocarburos
alílicos, como carbonatos de alilo y alil carbamatos. Los agentes de
alquilación de alquenilo útiles que se prefieren en la presente
invención están representados por la fórmula II que se muestra a
continuación:
en la que X es O o NR^{5}, en la
que R^{5} es alquilo o arilo, o R^{3} tomado junto con un
R^{4} puede formar un anillo aromático o no
aromático;
R^{4}, cada vez que aparece, es
independientemente hidrógeno, alquilo, halógeno, arilo o heteroarilo
y R^{3} es alquilo. Entre los agentes de alquilación de alquenilo
preferibles se incluyen aquellos en los que el grupo R^{3} es
t-butilo, iso-propilo o
N,N-diisopropilo. Entre los agentes de alquilación
de alquenilo se incluyen carbonato de alil
iso-propilo, carbonato de
alil-t-butilo, carbamato de alil
N,N-diisopropilo, carbonato de
3-(3-quinolil)-2-propen-1-ol
t-butilo y carbonato de
1-(3-quinolil)-2-propen-1-ol
butilo. Los agentes de alquilación de alquenilo se pueden obtener
por reacción de un alcohol con una gran variedad de compuestos para
incorporar la fracción carbonato o carbamato. Entre los compuestos
se incluyen sin limitarse sólo a ellos, cloroformiato de
t-butilo,
2-(t-butoxicarbonil-oxiimino)-2-fenilacetonitrilo,
t-butoxicarboniloxi succinimida, dicarbonato de
di-t-butilo,
1-(t-butoxicarbonil)imidazol y se lleva a
cabo la reacción en presencia de una base orgánica o inorgánica. La
temperatura de reacción varía entre aproximadamente -30ºC y
aproximadamente 30ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se puede preparar una oxima a partir de un
derivado de eritromicina que contiene cetona por reacción de dicho
derivado con un agente de hidroximación como por ejemplo
hidrocloruro de hidroxilamina, en presencia de una base, o una
hidroxilamina en presencia de un ácido, tal como se describe en la
patente EE.UU. Nº 5.274.085. Entre los agentes de hidroximación
útiles se incluyen hidrocloruro de hidroxilamina o sales de los
mismos; como la sal hidrocloruro o la sal acetato. Un ejemplo
representativo del procedimiento de síntesis es el siguiente. Se
combinan una eritromicina, base, isopropanol, hidroxilamina acuosa
al 50% (de 5 a 10 equivalentes) y ácido acético (para ajustar el pH
a menos de 7). Se calienta la mezcla con agitación a 50ºC hasta que
se completa la reacción, a las 20 horas. A continuación, se enfría
la mezcla por debajo de 40ºC, se ajusta el pH por encima de 9 con
hidróxido sódico acuoso y después se extrae el producto en acetato
de isopropilo, se concentra, se filtra y se seca.
\vskip1.000000\baselineskip
Se pueden obtener aril tioiminas de derivados de
eritromicina C-9 oxima por reacción de una oxima con
una trialquilfosfina y un disulfuro de diarilo en un disolvente
orgánico, a una temperatura comprendida entre aproximadamente 0ºC y
aproximadamente 30ºC. Se puede llevar a cabo la reacción durante un
período comprendido entre aproximadamente 15 minutos y
aproximadamente 48 horas. Preferiblemente, se lleva a cabo la
reacción a entre 10ºC y 20ºC, durante 2-4 horas.
Entre los disolventes orgánicos preferibles en la presente invención
se incluyen tetrahidrofurano, tolueno, piridina, acetato de etilo y
N,N-dimetilformamida. Entre las trialquil fosfina
se incluyen trietilfosfina, tributilfosfina, trioctilfosfina y
triciclohexilfosfina, entre otros. Entre los disulfuros de arilo
preferibles en la presente invención se incluyen disulfuro de fenilo
y entre las triaquil fosfinas preferibles en la presente invención
se incluye fosfina de tributilo. La relación de
oxima:fosfina:sulfuro puede ser
1:1-2:1,5-3. Preferiblemente, la
relación de oxima: fosfina: sulfuro es 1:1,1:2.
Un procedimiento representativo para la
hidrólisis de una ariltioimina para obtener una imina es el
siguiente. Se puede disolver la imina en THF, y añadirse un ácido,
como por ejemplo, ácido clorhídrico concentrado en una cantidad
suficiente para ajustar el pH a 2-3. Se puede aislar
la imina como una sal hidrocloruro correspondiente por filtración y
por extracción en agua. Se puede obtener la base libre por ajuste
del pH en carbonato sódico acuoso y re-extracción
en un disolvente orgánico como acetato de etilo o IPAC.
El procedimiento para la hidrólisis de una aril
tioimina con una cetona es por hidrólisis de la aril tioimina en
una imina, y posteriormente, la hidrólisis de la imina en una
cetona, tal como se ilustra en el ejemplo 2, que se expone más
adelante. Alternativamente, se pueden llevar a cabo las dos etapas
en un procedimiento en un sólo recipiente, sin aislamiento de
imina.
Tal como se ha expuesto en detalle aquí, es
posible llevar a cabo las reacciones de los métodos de la presente
invención en un solo recipiente, si bien, se podrá apreciar que el
método descrito puede realizarse en varios recipientes. Un proceso
en "un solo recipiente" es un proceso que se puede realizar en
un solo recipiente de reacción. Las personas especializadas en este
campo podrán apreciar que los procesos en un solo recipiente
proporcionan determinadas ventajas con respecto a los procesos en
varios recipientes. Por ejemplo, los procesos en un solo recipiente
requieren menos manejo y/o transferencia de los componentes, de
manera que se reduce el riesgo de accidente o error. Asimismo, los
procesos en un solo recipiente tienden a ser menos caros que los
procesos en varios recipientes, como resultado de la reducción en el
manejo o la transferencia de los ingredientes de reacción.
Las reacciones de los métodos de la presente
invención pueden tener lugar dentro de un amplio intervalo de
temperaturas, como por ejemplo a entre 0ºC y 150ºC, más
preferiblemente entre 20ºC y 100ºC. La temperatura seleccionada
puede depender de varios factores. Por ejemplo, puede ser
preferiblemente el calentamiento cuando la reacción se lleva a cabo
a un valor de pH dentro del intervalo de 4 a 10; por otra parte, la
reacción transcurrirá satisfactoriamente por lo general a la
temperatura ambiente, a un pH de 10 o por encima de él.
El tiempo necesario para las reacciones de los
métodos de la presente invención puede variar bastante, dependiendo
de muchos factores, sobre todo, según la naturaleza de los
sustratos, la temperatura de reacción y el pH y naturaleza del
tampón y otros medios utilizados, especialmente, la temperatura y el
pH. No obstante, dentro de los intervalos preferibles antes
indicados, normalmente, será suficiente un período comprendido
entre 5 minutos y 50 horas.
Una vez completadas las reacciones y los métodos
de la presente invención, se puede recuperar el compuesto deseado
desde la mezcla de reacción a través de medios convencionales, como
por ejemplo, cualquiera de las siguientes etapas, o una combinación
apropiada de las mismas: el ajuste del pH de la mezcla de reacción;
concentración de la mezcla de reacción, v.g., por eliminación por
evaporación del disolvente a presión reducida; separación, v.g.
filtración del residuo de reacción; o, si no se produce precipitado
cristalino de este modo, extracción de la mezcla con un disolvente
no miscible en agua y a continuación, la evaporación del disolvente
desde el extracto. Si se desea, se puede purificar también el
producto resultante a través de técnicas convencionales, como por
ejemplo recristalización o las diversas técnicas de cromatografía
como cromatografía de columna o cromatografía de capa fina
preparativa.
Se contempla que puedan estar presentes otros
ingredientes, como disolventes, catalizadores, diluyentes y otros
materiales, en la mezcla de reacción, si se desea, siempre y cuando
los materiales extraños que se añadan no cambien materialmente la
naturaleza de la reacción antes descrita, sino que se añadan para
favorecer la reacción, suprimir reacciones secundarias o mejorar la
etapa de purificación de la síntesis.
Entre los compuestos que se pueden preparar a
través de los métodos de la presente invención se incluyen
compuestos que poseen actividad inmunosupresora,
anti-microbiana, antifúngica, antiviral,
anti-inflamatoria y
anti-proliferativa, y que poseen capacidad para
invertir la resistencia a fármaco quimioterapéutico.
Los compuestos sintetizados a través de los
métodos de la presente invención podrían encontrar utilidad también
en el tratamiento de enfermedades autoinmunes, como artritis
reumatoide, tiroiditis de Hashimoto, esclerosis múltiple, miastenia
gravis, diabetes tipo I, uveitis, encefalomielitis alérgica,
glomerulonefritis y similares.
Otros usos incluyen el tratamiento y profilaxis
de enfermedades de la piel inflamatorias e hiperproliferativas y
manifestaciones cutáneas de enfermedades inmunológicamente mediadas,
como psoriasis, dermatitis atópica y Epidermolisis bulosa.
Otros casos en los que sería útil el compuesto
de la invención incluyen diversas enfermedades oculares (autoinmunes
y de otro tipo) como penfigo ocular, escleritis y oftalmopatía de
Graves, etc.
Se sintetizó 2',4''-dibenzoato
de 9-feniltioiminoeritromicina con arreglo al
siguiente procedimiento.
En primer lugar, se sintetizó
9-feniltioiminoeritromicina del siguiente modo. Se
añadió gota a gota tributilfosfina (5 mL, 20 mmoles) a una solución
de eritromicina 9-oxima (7,5 g, 10 mmoles, obtenida
por oximación de eritromicina A con arreglo al procedimiento
descrito en la patente EE.UU. Nº 5.274.085) y disulfuro de difenilo
(4,4 g, 20 mmoles) en tetrahidrofurano (30 mL) a
5-8ºC, bajo una atmósfera de nitrógeno. Al cabo de
30 minutos, se apagó la mezcla por vertido en una solución acuosa al
5% de carbonato sódico (150 mL). Se eliminó por filtración el
precipitado. A continuación, disolvió la torta de filtro en una
mezcla de acetato de isopropilo (50 mL) y diclorometano (50 mL) y
se secó con sulfato de magnesio. Se eliminó por filtración el
agente de secado y se concentró la solución al vacío. Se disolvió el
residuo en acetato de isopropilo (7 ml) y se hizo precipitar el
producto por adición de heptanos (70 ml). La filtración y secado
dieron 4,43 g de fenil tioimino eritromicina (que correspondió a 52%
de rendimiento).
A continuación, se preparó 2',
4''-dibenzoato de
9-feniltioiminoeritromicina del siguiente modo. Se
mezclaron 9-feniltioiminoeritromicina (1,25 g, 1,5
mmoles), anhídrido benzoico (1,0 g, 4,4 mmoles), trietilamina (0,5
mL, 3,6 mmoles) y dimetilaminopiridina (0,18 g, 1,5 mmoles) en
tetrahidrofurano (4 mL) durante aproximadamente 15 horas a
temperatura ambiente. Se apagó la mezcla con agua, 0,2 ml. Al cabo
de 0,5 horas, se diluyó con acetato de etilo (20 mL) y agua (20
mL). Se separó la capa orgánica y se lavó con carbonato sódico
acuoso al 10% (10 mL). A continuación, se concentró la capa
orgánica al vacío y se recogió con acetonitrilo (5 mL). La
recristalización en acetonitrilo y el secado dieron 1,1 g del
dibenzoato deseado (que correspondió a 71% de rendimiento). Se
pueden llevar a cabo estas reacciones sin aislamiento del producto
intermedio feniltioimino eritromicina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetizó
2',4'',9-tribenzoato 9-oxima de
eritromicina A del siguiente modo.
Se introdujo oxima de eritromicina A sólida
(2,006 kg, 2,677 moles) en un recipiente de fondo redondo de 50 mL
(equipado con una pala de agitación, termopar y entrada de
nitrógeno) y se disolvió en acetato de isopropilo (IPAC, 15,5 g).
Se concentró el IPAC al mismo tiempo que se añadía periódicamente
tetrahidrofurano (THF, 45,6 kg) hasta un volumen final de 22 L
(K.F. = 5,3% en moles). Se añadieron dimetilaminopiridina (DMAP,
0,3282 kg, 2,67 moles), trietilamina (1,198 kg, 11,84 moles) y
anhídrido benzoico (2,547 kg, 11,269 moles) en una porción a un
matraz y se agitó a 25ºC durante 40 horas. Se enfrió la mezcla de
reacción a 0-5ºC y se añadió
N,N-dimetiletilendiamina (0,427 kg, 1,5 equivalentes
frente a Bz_{2}O ensayado) a una velocidad adecuada para mantener
una temperatura interna de < 10ºC (típicamente 40 minutos). Una
vez completada la adición, se agitó la mezcla durante
aproximadamente 1 hora a +5ºC hasta que no quedó anhídrido benzoico.
Se transfirió la mezcla de reacción a un recipiente de
100-L y se diluyó con éter
metil-t-butílico (MTBE, 20 L). Se
lavó la capa orgánica con solución de KH_{2}PO_{4} al 5% (2 x 20
kg). Se lavó la capa orgánica con solución de NaHCO_{3} al 7% (20
kg) y solución de NaCl al 27% (10 kg). Se concentró la capa orgánica
al vacío para eliminar THF, al mismo tiempo que se cargaba
periódicamente IPA (16 L) hasta un volumen final de 12 L (la RMN no
mostró que estuviera presente THF). Se templó la suspensión espesa a
45ºC con una buena agitación y se siguió agitando 1,5 horas. Se
enfrió la suspensión espesa a -5ºC y se agitó durante 1,5 horas. Se
filtró el producto y se lavó con IPA (3 x 1 L enfriado previamente a
-10ºC). Se transfirió el tribenzoato a bandejas y se secó a 50ºC al
vacío con un lecho de nitrógeno al vacío. El rendimiento fue 2,323
kg (82%).
A continuación, se alquiló el oximetilbenzoato
de eritromicina A con carbonato de
3-(3-quinolil)-2-propenil-1-ol
t-butilo del siguiente modo.
Se cargó tribenzoato de eritromicina A oxima
sólida (1000,1 g, 0,942 moles) en un matraz con evaporador
rotatorio de 10 L y se disolvió en THF (4,066 kg). Se evaporó THF al
vacío, dejando un aceite espumoso. Se redisolvió la espuma en THF
(3,427 kg) y se volvió a evaporar. Se disolvió el material
resultante en THF (3,500 kg) y se transfirió a un matraz de fondo
redondo de 12 L, equipado con un condensador de reflujo, tubo de
entrada de nitrógeno, atmósfera de calentamiento y un aparato de
agitación mecánica. Se desoxigenó el recipiente. Se añadió,
carbonato de t-butilo de
3-(3-quinolil)-2-propen-1-ol
sólido (308,9 g, 1,08 moles, 1,15 equivalentes) en una porción
seguido de la adición de Pd_{2}(dba)_{3} (8,61 g,
0,0094 moles, 0,01 equiv.) y dppb (8,02 g, 0,018 moles, 0,02
equiv.). Se calentó la mezcla de reacción a reflujo (65ºC) durante
aproximadamente 30 minutos hasta que se consumió el material de
partida.
Se enfrió la mezcla de reacción a 15ºC. Se
añadió alcohol isopropílico (4,0 L), seguido inmediatamente por
NaOH 2N (234 mL, 0,234 moles, 0,5 equivalentes). Se añadió solución
de hidróxido sódico adicional, según fue necesario para llegar a
completar la hidrólisis. Se vertió la mezcla de reacción en MTBE (12
L) y NaHCO_{3} acuoso al 7% (8 l) y se agitó durante 4 minutos.
Con la resolución de capa, se formó una interfaz negra. Se
separaron las capas y se separó esta interfaz con la capa acuosa. Se
lavó la fase orgánica con NaCl acuoso al 23% (8 L) y se separaron
las capas, eliminado de nuevo la interfaz negra con la capa acuosa.
Se separaron los disolventes en el evaporador rotatorio, con el
baño de calentamiento a 45ºC. Se disolvió la espuma resultante en
THF (4 L) y se concentró por evaporación rotatoria. Se repitió el
procedimiento, dejando el producto deseado como una espuma
deshidratada que pesaba 1262,1 gramos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó 2',4''-dibenzoato de
6-O-propenilquinolinileritromicina
con arreglo al siguiente procedimiento de síntesis.
En primer lugar, se preparó
2',4''-dibenzoato de
9-imino-6-O-propenilquinolinileritromicina
del siguiente modo. Se añadió tributilfosfina (31 mL, 120 mmoles),
gota a gota a una solución de 2',4''-dibenzoato de
6-O-propenil quinolinil
eritromicina (40 g, 36 mmoles, sintetizado con arreglo al
procedimiento del ejemplo 2) y disulfuro de difenilo (16 g, 73
mmoles) en tetrahidrofurano (240 mL) bajo una atmósfera de argon. Al
cabo de 15 horas, se enfrió la mezcla por adición gota a gota de
HCl concentrado (3,5 mL). Al cabo de 2 horas, se eliminó por
filtración el precipitado. Se lavó la torta de filtro con MTBE (100
mL) y se secó para dar 33 g de imina como sal hidrocloruro (que
correspondió al 80% del rendimiento).
A continuación, se preparó
2',4''-dibenzoato de
6-O-propenilquinolinil eritromicina
del siguiente modo. Se mezclaron 2',4''-dibenzoato
de
9-imino-6-O-propenil
quinolinil eritromicina (2 g, 1,8 mmoles), ácido tratárico (0,5 g,
3,3 mmoles), tetrahidrofurano (8 mL) y agua (8 mL) a temperatura
ambiente. Se calentó la mezcla a 60-65ºC hasta que
no quedó más de un 2% de material de partida según HPLC. Se ajustó
el pH de la mezcla a 7-8 por adición de hidróxido
sódico acuoso (4N). Se separó la capa acuosa, se concentró la capa
orgánica al vacío, se recogió con IPA y se formó una suspensión
espesa en IPA (8 ml). La filtración y secado dieron 1,82 g de
cetona (que correspondió a 91% de rendimiento). Estas reacciones se
pueden realizar también un solo recipiente, sin aislamiento de
imina, para dar 75-80% de rendimiento de cetona.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó carbonato de t-butilo
de
3-(3-quinolil)-2-propen-1-ol
del siguiente modo. Se añadió a un matraz de fondo redondo, de tres
bocas, de 500 mL, equipado con un mecanismo de agitación superior
3-(3-quinolil)-2-propen-1-ol
(13,03 g, 70,43 mmoles) como una mezcla de isómeros cis- y trans-
(81% cis y 19% trans), dicarbonato de
di-t-butilo (16,91 g, 77,48 mmoles,
1,11 equivalentes), hidrogensulfato amónico de tetra
n-butilo (742 mg, 2,17 mmoles) y cloruro de
metileno (135 mL). Se enfrió la mezcla en agitación a entre 0 y 5ºC,
tiempo durante el cual, se añadió hidróxido sódico acuoso al 25%
(33,3 mL) durante 45 minutos, de manera que la temperatura interna
no se elevara por encima de 20ºC. Una vez completada la reacción (1
a 4 horas), se diluyó la mezcla de reacción con cloruro de metileno
(50 mL) y se lavó con agua (2 x 125 mL). Se secó la capa orgánica
sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío
para dar carbonato de t-butilo de
3-(3-quinolil)-2-propen-1-ol:
18:35 g (91,4%) como un aceite. Posteriormente, se puede purificar
este material sobre gel de sílice para proporcionar el carbonato
purificado como un aceite incoloro que retiene su relación original
de isómeros cis y trans: 17,50 g 87,2%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetizó 2',4''-dibenzoato
de
9-imino-6-O-propenilquinolinil
eritromicina con arreglo al siguiente procedimiento.
En primer lugar, se preparó
2',4''-dibenzoato de
9-feniltioimino-6-O-propenilquinolinil
eritromicina del siguiente modo. Se disolvieron carbonato de
t-butilo de propenil quinolina (PQC, 0,5 g, 1,75
mmoles, sintetizado con arreglo al procedimiento del ejemplo 4),
2',4''-dibenzoato de 9-feniltio
imino eritromicina (1,05 g, 1 mmoles, obtenido según el
procedimiento del ejemplo 1), acetato de paladio (5 mg) y
bis(difenilfosfino)butano (16 mg) en tetrahidrofurano
(5 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se calentó la mezcla a
reflujo. Al cabo de 3 horas, se enfrió la mezcla a temperatura
ambiente y se filtró a través de una capa de FILTROL (0,2 g). Se
evaporó el disolvente, se recogió el residuo con acetato de
isopropilo (5 mL) y se formó una suspensión espesa en acetato de
isopropilo-heptanos (1:4,
5 mL). A continuación, se eliminaron por filtración los sólidos y se secaron para dar 0,9 g del producto (que correspondió a un rendimiento de 75%).
5 mL). A continuación, se eliminaron por filtración los sólidos y se secaron para dar 0,9 g del producto (que correspondió a un rendimiento de 75%).
A continuación, se preparó hidrocloruro de
2',4''-dibenzoato de
9-iminio-6-O-propenilquinolinileritromicina
del siguiente modo. Se añadió ácido clorhídrico gota a gota a una
solución de 2',4''-dibenzoato de
9-feniltioimino-6-O-propenil
quinolinileritromicina (0,9 g, 0,7 mmoles) en tetrahidrofurano (5
mL) a temperatura ambiente hasta que se consumió el material de
partida. Se diluyó la mezcla resultante con MTBE (5 mL) y se filtró.
Se lavó la torta de filtro con acetonitrilo (2 ml) y se secó para
dar 0,74 g del producto (que correspondió a 88% de rendimiento).
Claims (9)
1. Un método para preparar un derivado
6-O-alquilo de un derivado que
contiene una C-9 cetona, que contiene
C-6 hidroxilo, que contiene
2'-hidroxilo, 4''-hidroxilo, que
comprende las etapas de:
reacción de la C-9 cetona del
derivado que contiene una C-9 cetona, que contiene
C-6 hidroxilo, que contienen
2'-hidroxilo, que contiene
4''-hidroxilo con un agente de hidroximación para
formar una C-9 oxima;
formación de derivado de dicha
C-9 oxima con una trialquil fosfina y un aril
disulfuro para formar una C-9 aril tiominia;
protección de dicho 2'-hidroxi y
dicho 4''-hidroxilo de dicha C-9
aril tiomina con al menos un agente protector de hidroxilo para
formar una C-9-aril tioimina
protegida con 2'-hidroxilo y
4''-hidroxilo.
alquilación de dicho
C-6-hidroxilo de dicha
C-9 aril tioimina 2'- y 4'' hidroxilo protegida con
un agente alquilante para formar una
C-9-aril tioimina 2'- y
4''-hidroxilo protegida
C-6-O-alquilada;
desoximación de dicha C-9 aril
tioimina 2'- y 4'' hidroxilo protegida
C-6-O alquilada en una solución
ácida acuosa para formar un derivado C-9
ceto-eritromicina 2'- y
4''-hidroxilo protegido
C-6-O-alquilado y a
continuación aislamiento del producto deseado.
2. El método de la reivindicación 1, en el que
dicha trialquil fosfina es tributil fosfina.
3. El método de la reivindicación, en el que
dicho disulfuro de arilo es disulfuro de difenilo.
4. El método de la reivindicación 1, en el que
al menos un agente de protección de hidroxilo es anhídrido
benzoico.
5. El método de la reivindicación 1, en el que
el agente de alquilación es un agente de alquilación de
alquenilo.
6. El método de la reivindicación 5, en el que
dicho agente de alquilación de alquenilo es carbonato de
t-butilo de propenil quinolina y un catalizador de
paladio.
7. El método de la reivindicación 1, que
comprende además la desprotección de dicho derivado de
C-9 ceto eritromicina
C-6-O alquilado
2',4''-hidroxilo protegido para formar un derivado
de
C-9-ceto-eritromicina
C-6-O-alquilado 2'
y 4''-hidroxilo protegido.
8. El método de la reivindicación 1, en el que
el derivado C-9 ceto-eritromicina
C-6-O-alquilado 2' y
4''-protegido es 2',4''-dibenzoato
de 6-O-propenilquinolinil
eritromicina.
9. Un método para preparar un
2',4''-dibenzoato de
6-O-propenil quinolinil eritromicina
que comprende las etapas de:
reacción de C-9 de eritromicina
A con hidroxilamina para formar una eritromicina oxima;
formación de derivado de dicha oxima con
tributil fosfina y disulfuro de fenilo para formar
9-feniltioimino eritromicina;
protección de 2'-hidroxilo y
4''-hidroxilo y 0-feniltioimino
eritromicina con anhídrido benzoico para formar 2', 4'' dibenzoato
de 9-feniltioimino eritromicina;
alquilación del C-6 hidroxilo de
2', 4''-dibenzoato de
9-feniltioimino eritromicina con carbonato de
propenil quinolin t-butilo y un catalizador de
paladio para formar 2',4'' dibenzoato de
6-O-propenilquinolina-9-feniltioimino
eritromicina;
conversión de 2',4''- dibenzoato de
6-O-propenilquinolinil-9-feniltioimino
eritromicina en HCl acuoso en 2',4''-dibenzoato de
6-O-propenilquinolinil eritromicina
y a continuación;
aislamiento del producto deseado.
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