CN1505634A - 在合成红霉素衍生物中使用芳基硫代亚胺的方法 - Google Patents

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Abstract

公开了一种用于合成红霉素衍生物的有效脱肟化技术，其涉及芳基硫代亚胺中间体。所述芳基硫代亚胺中间体可以用于以下方法中：将含酮的红霉素衍生物的酮保护起来作为硫代亚胺的方法；将含肟的红霉素衍生物进行脱肟化的方法，或者制备6－0－烷基红霉素衍生物的方法。本发明优选的红霉素衍生物具有C－9肟或C－9酮。

Description

在合成红霉素衍生物中使用芳基硫代亚胺的方法
                      技术领域
本发明涉及用于合成红霉素衍生物的有效脱肟化技术，其涉及芳基硫代亚胺中间体。所述芳基硫代亚胺中间体可以用于以下方法中：将含酮的红霉素衍生物的酮保护成硫代亚胺的方法；将含肟的红霉素衍生物进行脱肟化的方法，或者制备6-O-烷基红霉素衍生物的方法。本发明优选的红霉素衍生物具有C-9肟或C-9酮。
                       背景技术
由显示如下的式I和表1代表的红霉素A-D是众所周知的，它们是有效的杀菌剂，被广泛地用于治疗和预防细菌感染。
Figure A0182100400051
式I
         表1
红霉素 R1 R2
 A -OH -Me
 B -H -Me
 C -OH -H
 D -H -H
然而，正如其它杀菌剂的情况一样，已经确定了对红霉素具有抗性或对其敏感性不够的各种菌株。并且，红霉素A对革兰氏阴性细菌仅具有微弱的活性。因此，一直需要确定并合成符合以下条件的新型红霉素衍生物：具有改善的抗细菌活性；产生抗性的可能性较小；具有所希望的革兰氏阴性活性，或者对目标微生物具有出乎意料的选择性。
通常，红霉素的6-O-烷基衍生物被认为是杀菌剂。6-O-甲基红霉素A(clarithromycin A，公开在美国专利No.4,331,803中)和6-O-甲基红霉素B(clarithromycin B，公开在美国专利No.4,496,717中)是有效的大环内酯类抗生素。
近年来，具有改善的抗菌活性的6-O-取代的红霉素衍生物已经公开在美国专利Nos.5,866,549；5,872,229；5,919,916；5,932,710；6,040440；6,075,011和6,124,269中。
6-O-取代的红霉素衍生物的合成技术通常涉及将C-9酮保护成肟，随后在6-O-烷基化前将2′-和4′-羟基保护起来。6-O-烷基化之后，除去保护基。
根据Greene和Wuts在 有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)，第二版，John Wiley & Son，Inc，1991中描述的方法及其他方法进行所述脱肟化反应。脱肟化剂的例子是无机硫氧化物，如亚硫酸氢钠、焦硫酸钠、硫代硫酸钠、硫酸钠、亚硫酸钠、次硫酸钠、焦亚硫酸钠、连二硫酸钠、硫代硫酸钾和焦亚硫酸钾。脱肟化反应的同时也可能用无机亚硝酸盐，例如亚硝酸钠或亚硝酸钾在酸存在下进行处理。所用溶剂的例子是质子溶剂，如水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、三甲基甲硅烷醇或上述一种或多种溶剂的混合物。脱肟化反应在有机酸如甲酸、乙酸或三氟乙酸存在下进行，但是也可以用盐酸达到目的。
然而，上面描述的各种传统方法都具有某些缺点。例如，用亚硫酸氢钠对红霉素肟进行典型的脱肟化时，由于反应条件相对苛刻而发生分解，从而损失了大约30-40％的产物。因此，用于更有效脱肟化的较温和的方法是有利的；并且这种用于更有效脱肟化的方法可以有利地应用在对含酮红霉素衍生物的酮保护方法中，或应用在用于制备6-O-烷基取代的红霉素衍生物的方法中。
                        发明内容
                        发明概述
本发明涉及一种用于将含酮的红霉素衍生物的酮保护成硫代亚胺的方法，该方法包括以下步骤：
含酮的红霉素衍生物的酮与异羟肟化剂反应形成肟；然后，所述肟与三烷基膦和芳基二硫化物反应形成芳基硫代亚胺。
在该方法中，所述酮可以是C-9酮，所述芳基硫代亚胺可以是C-9芳基硫代亚胺。该方法也可以包括在酸性水溶液中对芳基硫代亚胺进行脱保护，以形成含酮的红霉素衍生物。含C-9酮的红霉素衍生物可以在C-6上带有羟基。而且，保护C-9酮是为了用烷基化剂对C-6进行烷基化。本发明优选的含酮的红霉素衍生物是红霉素A，而本发明优选的芳基硫代亚胺是9-苯基硫代亚氨基红霉素。此外，可以用水解剂将芳基硫代亚胺水解为亚胺。
本发明也涉及一种用于将6-O-取代的含肟红霉素衍生物脱肟化的方法，该方法包括以下步骤：
6-O-取代的含肟红霉素衍生物的肟与三烷基膦和芳基二硫化物反应形成芳基硫代亚胺；然后，
在酸性水溶液中水解所述芳基硫代亚胺，形成含酮的6-O-取代的红霉素衍生物。
6-O-取代的含肟红霉素衍生物可以是含C-9肟、含2′-羟基、含4″-羟基、含C-6-羟基的红霉素衍生物。对于该方法的实际操作，在形成芳基硫代亚胺后，可以用至少一种羟基保护剂对含C-9肟、含2′-羟基、含4″-羟基、含C-6-羟基的红霉素衍生物的2′-羟基和4″-羟基进行保护，形成2′-和4″-羟基保护的芳基硫代亚胺。另外，在这种保护后，用烷基化剂对2′-和4″-羟基保护的芳基硫代亚胺进行烷基化，形成2′-和4″-羟基保护的C-6-O-烷基化芳基硫代亚胺。本发明优选的2′-和4″-羟基保护的C-6-O-烷基化芳基硫代亚胺是9-苯基硫代亚氨基-6-O-丙烯基喹啉基红霉素-2′，4″-二苯甲酸酯，本发明优选的含酮的6-O-取代的红霉素衍生物是6-O-丙烯基喹啉基红霉素-2′，4″-二苯甲酸酯。
本发明也涉及制备含C-9酮、含C-6羟基、含2′-羟基、含4″-羟基的红霉素衍生物的6-O-烷基衍生物的方法，该方法包括以下步骤：
含C-9酮、含C-6羟基、含2′-羟基、含4″-羟基的红霉素衍生物的C-9酮与异羟肟化剂反应形成C-9肟；
用三烷基膦和芳基二硫化物使所述C-9肟衍生成C-9芳基硫代亚胺；
用至少一种羟基保护剂对所述C-9芳基硫代亚胺的所述2′-羟基和所述4″-羟基进行保护，形成2′和4″-羟基保护的C-9芳基硫代亚胺；
用烷基化剂对所述2′和4″-羟基保护的C-9芳基硫代亚胺的所述C-6-羟基进行烷基化，形成C-6-O-烷基化的2′和4″-羟基保护的C-9芳基硫代亚胺；
在酸性水溶液中，对所述2′和4″-羟基保护的C-6-O-烷基化C-9芳基硫代亚胺进行脱肟化，形成2′和4″-羟基保护的C-6-O-烷基化C-9酮-红霉素衍生物；然后分离出所希望的产物。
对于该方法的实际操作，可以对2′和4″-羟基保护的C-6-O-烷基化C-9酮-红霉素衍生物进行脱保护，形成2′和4″-羟基的C-6-O-烷基化C-9酮-红霉素衍生物。本发明优选的2′和4″-羟基保护的C-6-O-烷基化C-9酮-红霉素衍生物是6-O-丙烯基喹啉基红霉素-2′，4″-二苯甲酸酯。
对于本发明任何一个方法的实际操作，三烷基膦可以是三丁基膦，芳基二硫化物可以是二苯基二硫化物；异羟肟化剂可以是羟胺，羟基保护剂可以是苯甲酸酐，烷基化剂可以是烯基烷基化剂。本发明优选的烯基烷基化剂是丙烯基喹啉叔丁基碳酸酯和钯催化剂。
本发明也涉及一种用于将红霉素A的酮保护成硫代亚胺的方法，该方法包括以下步骤：
红霉素A的酮与羟胺反应形成肟；然后，
所述肟与三丁基膦和二苯基二硫化物反应形成9-苯基硫代亚氨基红霉素。
本发明也涉及一种制备6-O-丙烯基喹啉基红霉素-2′，4″-二苯甲酸酯的方法，该方法包括以下步骤：
红霉素A的C-9酮与羟胺反应形成红霉素肟；
用三丁基膦和二苯基二硫化物使所述肟衍生成9-苯基硫代亚氨基红霉素；
用苯甲酸酐对9-苯基硫代亚氨基红霉素的2′-羟基和4″-羟基进行保护，形成9-苯基硫代亚氨基红霉素2′，4″二苯甲酸酯。
用丙烯基喹啉叔丁基碳酸酯和钯催化剂对9-苯基硫代亚氨基红霉素2′，4″二苯甲酸酯的C-6-羟基进行烷基化，形成6-O-丙烯基喹啉基-9-苯基硫代亚氨基红霉素2′，4″二苯甲酸酯。
将6-O-丙烯基喹啉基-9-苯基硫代亚氨基红霉素2′，4″二苯甲酸酯在HCl水溶液中转变为6-O-丙烯基喹啉基红霉素2′，4″二苯甲酸酯；然后分离出所希望的产物。
                         发明详述
                       术语的定义
除非在术语烷基前带有Cx-Cy的标示，如这里单独或在组合中所用，术语“烷基”是指C1-C12直链或支链、取代或未取代的饱和链基团，它是通过从饱和烃除去一个氢原子而衍生来的。烷基的典型例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基以及叔丁基。
如这里单独或在组合中所用，术语“烯基”是指含2-10个碳原子的取代或未取代的直链烯基或取代或未取代的支链烯基。这种基团的例子包括但不限于乙烯基、E-和Z-戊烯基、癸烯基等。
用于修饰“烷基”、“烯基”、“炔基”或“烷氧基”的术语“低级”是指所述官能团的C1-C6单元。例如，低级烷基是指C1-C6烷基。
如这里单独或在组合中所用，术语“烷氧基”是指烷基醚基团，其中术语“烷基”定义如上。适合的烷基醚基团的例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
如这里单独或在组合中所用，术语“芳基”或“芳族的”是指具有约6-12个碳原子的取代或未取代的碳环芳基，如苯基、萘基、茚基、2，3-二氢化茚基、甘菊环基、芴基和蒽基；或者是指杂环芳基，它是含至少一个桥环N、O或S原子的芳香环，如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、异噁唑基、异噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，3，4-噻二唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、1，3，5-三噻烷基、吲嗪基、吲哚基、异氮茚基、3H-吲哚基、二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、苯并[b]苯硫基、1H-吲唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-naphthridinyl、喋啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、苯氧基吖嗪基、吡唑并[1，5-c]三嗪基等。“芳基烷基”和“烷基芳基”所用的术语“烷基”定义如上。环可以是多取代的。
如这里所用，术语“卤素”是指I、Br、Cl或F。
如这里单独或在组合中所用，术语“杂环基”是指含至少一个桥环N、O或S原子的非芳族的3-10元环。杂环可以任选被芳基稠合。杂环也可以任选被至少一个取代基所取代，所述取代基独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基、芳烷基、烯基、炔基、芳基、氰基、羧基、羰基烷氧基、羧基烷基、氧代、芳基磺酰基和芳烷基氨基羰基。
如这里所用，术语“羟基”是指-OH。
使用上述术语用以包括取代和未取代的部分。可以用一种或多种基团进行取代，所述基团如醇、醚、酯、酰胺、砜、硫化物、羟基、硝基、氰基、羧基、胺、杂原子、低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧羰基、烷氧基烷氧基、酰氧基、卤素、三氟甲氧基、三氟甲基、烷基、芳烷基、烯基、炔基、芳基、氰基、羧基、羰基烷氧基、羧基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、烷基杂环基、杂环基烷基、氧代、芳基磺酰基和芳烷基氨基羰基，或前面各段的取代基的任何一个，或那些直接相连或通过适当连接基团相连的取代基的任何一个。所述连接基团典型地是1-3个原子的短链，包括任何一个以下基团的组合：-C-、-C(O)-、-NH-、-S-、-S(O)-、-O-、-C(O)O-或-S(O)O-。环可以被取代多次。
术语“红霉素衍生物”或“红霉素各衍生物”是指红霉素A-D(显示在式I和表I中)以及其衍生物。衍生包括用不同的氢、羟基、烷基或烷氧基取代基取代红霉素A-D的C-2-C-13氢、羟基、烷基或烷氧基取代基。有用的红霉素衍生物的其它例子公开在美国专利Nos.5,866,549；5,872,229；5,919,916；5,932,710；6,040440；6,075,011和6,124,269中，其公开内容在此引入作为参考。
                          缩写词
用于随后的方案和实施例中的缩写词是：THF是四氢呋喃；HPLC是高压液相色谱法；IPA是异丙醇；Bz是苯甲酰基；Me是甲基；conc.是浓的；dba是二亚苄基丙酮；IPAC是醋酸异丙酯；PQC是丙烯基喹啉叔丁基碳酸酯；DMAP是4-N，N-二甲基氨基吡啶；DPPB是1，4-二(二苯基膦基)丁烷，MTBE是甲基叔丁基醚。
本发明方法的各方面显示在下列各方案中。方案1显示了根据本发明的方法对6-O-烷基化红霉素衍生物的高产率脱肟化。
Figure A0182100400121
                                               方案1
显示如下的方案2图解了根据本发明的方法在羟基保护和C-6烷基化后进行的脱肟化。
Figure A0182100400131
                                                 方案2
显示如下的方案3图解了实施例1的步骤，即将肟转变为硫代亚胺。
                                                  方案3
显示如下的方案4图解了实施例3的步骤，即脱肟化以形成酮。
Figure A0182100400141
                                                        方案4
显示如下的方案5图解了实施例5的步骤，即将硫代亚胺转变为亚胺。
在各实施例中对本发明的典型方法进行了详细说明。下面对可以在本发明方法中应用的各个步骤(羟基保护/脱保护、6-O-烷基化、异羟肟化和芳基硫代亚胺的形成/水解)进行讨论。
           2′-和4″-羟基保护/脱保护
可以通过与适当的羟基保护剂在非质子溶剂中的反应将红霉素衍生物的2′和4″羟基保护起来。典型的羟基保护基包括但不限于乙酰化剂、硅烷化剂和酸酐。其中例如，乙酸酐、苯甲酸酐、氯甲酸苄基酯或三烷基甲硅烷基氯化物是适当的羟基保护剂。
非质子溶剂的例子是二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、和二甲亚砜、N，N-二甲基乙酰胺、磷酰六甲基三胺、其混合物，或上述溶剂的一种与醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯和丙酮的混合物。
可以用相同试剂或两种不同试剂顺序地或同时地完成对红霉素衍生物的2′-和4″-羟基的保护。特别优选的羟基保护基是苯甲酸酯保护基。-般通过用苯甲酰剂如苯甲酰卤或苯甲酸酐来处理红霉素衍生物而达到将羟基苯甲酰化的目的。
按照在文献中描述的方法对2′-和4″-羟基进行脱保护，例如如T.Greene和P.Wuts所著的 有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)(1991年由纽约的John Wiley & Sons出版)所详细描述的。当保护基是酯如乙酸酯或苯甲酸酯时，可以通过用乙醇或甲醇处理而使化合物脱保护。当待除去的基团是三烷基甲硅烷基时，可以通过用四氢呋喃或乙腈中的氟化物源处理而使化合物脱保护。
如这里所用，“羟基保护基”是指可容易地除去的基团，在本领域中已知其在合成工艺过程中保护羟基不发生所不希望的反应，然后能将其有选择地除去。羟基保护基的用途在本领域中是众所周知的，这被详细地描述在T.Greene和P.Wuts所著的 有机合成中的保护基 (Protective Groups in Organic Synthesis)(1991年由纽约的John Wiley & Sons出版)中。羟基保护基的例子包括但不限于甲基硫代甲基、叔二甲基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基。
术语“保护的羟基”是指被羟基保护基保护起来的羟基，所述羟基保护基定义如上，例如苯甲酰基、乙酰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基或甲氧基甲基。
                      C-6-O-烷基化
使用烷基化剂在溶剂中、在碱存在下、在约-15℃至约50℃的温度下对含C-6-羟基的红霉素衍生物进行烷基化。烷基化剂包括烷基氯、烷基溴、烷基碘或磺酸烷基酯。烷基化剂的具体例子包括烯丙基溴、炔丙基溴、苄基溴、2-氟乙基溴、4-硝基苄基溴、4-氯苄基溴、4-甲氧基苄基溴、α-溴-对甲苯腈、肉桂基溴、4-溴巴豆酸甲酯、巴豆基溴、1-溴-2-戊烯、3-溴-1-丙烯基二苯砜、3-溴-1-三甲基甲硅烷基-1-丙炔、3-溴-2-辛炔、1-溴-2-丁炔、2-吡啶甲基氯、3-吡啶甲基氯、4-吡啶甲基氯、4-溴甲基喹啉、溴乙腈、环氧氯丙烷、溴氟甲烷、溴硝基甲烷、溴乙酸甲酯、甲氧基甲基氯、溴乙酰胺、2-溴苯乙酮、1-溴-2-丁酮、溴氯甲烷、溴乙基二苯砜和1，3-二溴-1-丙烯。
磺酸烷基酯的例子是：烯丙基-O-甲苯磺酸酯、3-苯丙基-O-三氟甲烷磺酸酯和正丁基-O-甲烷磺酸酯。
相对于待烷基化的红霉素衍生物使用一至四摩尔当量的烷基化剂就足够了。
上述用于羟基保护的非质子溶剂也可用于烷基化。
可用于烷基化的碱的例子包括氢氧化钾、氢氧化铯、四烷基氢氧化铵、氢化钠、氢化钾、异丙醇钾、叔丁醇钾和异丁醇钾。相对于待烷基化的化合物碱的用量通常为一至四当量。
另一选择，可用烯基烷基化剂在钯催化剂和膦促进剂存在下对红霉素衍生物进行烷基化。大多数钯(O)催化剂会在这一方法中起作用。一些钯(II)催化剂，例如乙酸钯(II)同样也会起作用，它是通过与膦的就地反应而变为钯(O)种类。钯催化剂可以选自但不限于乙酸钯(II)、四(三苯基膦)钯(O)、三(二亚苄基丙酮)二钯和(四二亚苄基丙酮)二钯。钯催化剂与膦的比例通常为约2∶1-1∶8。适当的膦包括但不限于三苯膦、二(二苯膦)甲烷、二(二苯膦)乙烷、二(二苯膦)丙烷、1，4-二(二苯膦)丁烷、二(二苯膦)戊烷和三(邻甲苯基)膦。反应在非质子溶剂中进行，优选在高温下进行，优选在50℃或50℃以上进行。有用的非质子溶剂包括但不限于N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N-甲基-2-吡咯烷酮、六甲基磷酸三酰胺、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、庚烷、乙腈、乙酸异丙酯和乙酸乙酯。最优选的溶剂是四氢呋喃或甲苯。
有用的烯基烷基化剂是烯丙基烃的碳酸酯和氨基甲酸酯，例如碳酸烯丙基酯和氨基甲酸烯丙基酯。本发明优选的有用的烯基烷基化剂具有式II，显示如下，
其中X是O或NR5，其中R5是烷基或芳基，或R3与R4一起形成芳香环或非芳香环；
在每种情况下，R4独立地为氢、烷基、卤素、芳基或杂芳基，R3是烷基。本发明优选的烯基烷基化剂包括其中R3基团是叔丁基、异丙基或N，N-二异丙基的那些。烯基烷基化剂包括烯丙基异丙基碳酸酯、烯丙基-叔丁基碳酸酯、烯丙基N，N-二异丙基氨基甲酸酯、3-(3-喹啉基)-2-丙-1-醇叔丁基碳酸酯和1-(3-喹啉基)-2-丙-1-醇叔丁基碳酸酯。通过将醇与多种化合物反应引入碳酸酯或氨基甲酸酯部分可以获得烯基烷基化剂。所述化合物包括但不限于氯甲酸叔丁酯、2-(叔丁氧基羰基-氧亚氨基)-2-苯基乙腈、叔丁氧基羰基氧琥珀酰亚胺、二叔丁基-二碳酸酯和1-(叔丁氧基羰基)咪唑，反应可在有机碱或无机碱存在下进行。反应温度在约-30℃至约30℃内变化。
                       异羟肟化
肟可以由含酮的红霉素衍生物制备，这是通过所述衍生物与异羟肟化剂如羟胺盐酸盐在碱存在下反应，或者与羟胺在酸存在下反应来制备的，如美国专利No.5,274,085所述。有用的异羟肟化剂包括羟胺盐酸盐或其盐，如盐酸盐或乙酸盐。合成步骤的典型例子如下。将红霉素、碱、异丙醇、50％的羟胺水溶液(5-10当量)和乙酸(调pH值小于7)混合。将混合物搅拌加热到50℃，直到反应结束，历时高达20小时。然后将混合物冷却至40℃以下，用氢氧化钠水溶液调pH值大于9，再将产物萃取到乙酸异丙酯中、浓缩、过滤并干燥。
              芳基硫代亚胺：形成与水解
C-9肟红霉素衍生物的芳基硫代亚胺可以通过所述肟与三烷基膦和二芳基二硫化物在有机溶剂中、在约0-30℃下进行反应而获得。反应可进行约15分钟至约48小时。优选反应在10-20℃下进行2-4小时。本发明优选的有机溶剂包括四氢呋喃、甲苯、吡啶、乙酸乙酯和N，N-二甲基甲酰胺。有用的三烷基膦包括三乙基膦、三丁基膦、三辛基膦和三环己基膦。本发明优选的芳基二硫化物是苯基二硫化物，本发明优选的三烷基膦是三丁基。肟∶膦∶硫化物的比例可以是1∶1-2∶1.5-3。优选，肟∶膦∶硫化物的比例可以是1∶1.1∶2。
芳基硫代亚胺水解为亚胺的典型步骤如下，可以将所述亚胺溶解在THF中，加入酸如浓盐酸，其用量足以将pH值调至2-3。通过过滤或通过萃取到水中将相应的盐酸盐形式的亚胺分离出来。通过用碳酸钠水溶液调节pH值以及反萃取到有机溶剂如乙酸乙酯或IPAC中获得了其游离碱。
将芳基硫代亚胺水解成酮的方法是通过将该芳基硫代亚胺水解成亚胺，随后将该亚胺水解成酮，如以下实施例2所举例说明的。另一选择，这两个步骤可以以单釜法进行，而不进行亚胺分离。
                     方法总述
如本文详述，可能在单釜中进行本发明方法的各反应，但是应理解，所述方法也可以在多釜中操作。“单釜”法是能在单一反应容器中进行的方法。普通技术人员应理解，单釜法比多釜法具有某些优势。例如，单釜法较少要求对各组分进行操作和/或转移，因此降低了发生事故或错误的危险性。单釜法常常也比多釜法更便宜，这是因为减少了对各反应成分的操作和转移。
本发明方法的各反应可以在很宽的温度范围内进行，例如0-150℃，更优选20-100℃。对温度的选择取决于各种因素。例如，当反应在pH值在4-10的范围内时，可以优选加热；另一方面，在pH值为10或更高时，反应通常在室温下就能进行得令人满意。
本发明方法的各反应所要求的反应时间变化很大，这取决于许多因素，显著的因素是物质的属性、反应温度和所用缓冲剂或其它介质的pH值和属性，特别是温度和pH值。然而，在上述优选的范围内，5分钟-50小时的时间通常就足够了。
本发明方法的各反应完成后，可以通过常规方法从反应混合物中回收所想要的化合物，所述常规方法例如以下各步骤的任何一个或其任何适当的组合：调节反应混合物的pH值；通过例如减压下蒸除溶剂来浓缩反应混合物；通过例如过滤分离反应残余物；或，如果没有由此产生晶体沉淀，则用不与水混溶的溶剂萃取混合物，然后从萃取液中蒸发溶剂。如果希望，可通过常规技术，例如重结晶或各种色谱技术，如柱色谱法或制备薄层色谱法进一步提纯得到的产物。
可以考虑，也可以在反应混合物中根据需要存在其它各成分，如溶剂、催化剂、稀释剂和其它物质，只要这些加入的外来物质不是实质性地改变上述反应的属性，而是加入以促进反应、抑制副反应或者改善合成的提纯步骤。
可以通过本发明的方法制备的化合物包括具有以下特性的化合物：具有免疫抑制、抗菌、抗真菌、抗病毒、消炎和抗增生活性，并且具有逆转化疗药物抗性的能力。
用本发明方法合成的化合物在治疗自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎、Hashimoto氏甲状腺炎、多发性硬化症、重症肌无力、I型糖尿病、眼色素层炎、变应性脑脊髓炎、肾小球肾炎等中也具有实用性。
其它用途包括治疗和预防炎性和增生过多的皮肤病，以及免疫药物治疗疾病的皮肤症状，如牛皮癣、特应性皮炎和表皮水疱症。本发明化合物起作用的其它例子包括各种眼病(自身免疫性或其它)如眼天疱疮、巩膜炎和Graves’opthalmopathy等。
提供的实施例用来描述优选实施方案和本发明方法的应用，而不是用来限制本发明，除非在所附权利要求中陈述。
实施例1
按如下方法合成9-苯基硫代亚胺基红霉素-2′，4″-二苯甲酸酯。
首先，如下合成9-苯基硫代亚胺基红霉素。在氮气气氛下，于5-8℃下将三丁基膦(5mL，20mmol)逐滴加入红霉素9-肟(7.5g，10mmol，根据美国专利No.5,274,085所公开的方法将红霉素A肟化而得到的)和二苯基二硫化物(4.4g，20mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中。30分钟后，通过倒入5％的碳酸钠水溶液(150mL)终止混合物的反应。滤出沉淀。然后将滤饼溶解在乙酸异丙酯(50mL)和二氯甲烷(50mL)的混合物中，用硫酸镁干燥。滤出干燥剂并在真空下浓缩溶液。将残余物溶解在乙酸异丙酯(7mL)中，通过加入己烷(70mL)沉淀产物。过滤并干燥，得到4.43g苯基硫代亚胺红霉素(相应于52％的产率)。
然后如下制备9-苯基硫代亚胺基红霉素-2′，4″-二苯甲酸酯。在室温下，将9-苯基硫代亚胺基红霉素(1.25g，1.5mmol)、苯甲酸酐(1.0g，4.4mmol)、三乙胺(0.5mL，3.6mmol)和二甲基氨基吡啶(0.18g，1.5mmol)在四氢呋喃(4mL)中混合约15小时。用0.2mL水终止混合物的反应。0.5小时后用乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)将其稀释。分离有机层并用10％的碳酸钠水溶液(10mL)冲洗。然后在真空下浓缩有机层并用乙腈(5mL)chase。从乙腈中重结晶并干燥，得到1.1g所想要的二苯甲酸酯(相应于71％的产率)。也可以在不分离中间体苯基硫代亚胺基红霉素的情况下进行这些反应。
实施例2
如下合成红霉素A9-肟2′，4″，9-三苯甲酸酯。
将固体红霉素A肟(2.006kg，2.677mol)装入50升的圆底烧瓶(装有搅拌桨、热电偶和氮气进口)中，并溶解在乙酸异丙酯(IPAC，15.5kg)中。浓缩IPAC，同时定期加入四氢呋喃(THF，45.6kg)，最终体积为22L(K.F.＝5.3mol％)。向烧瓶中一次性加入二甲基氨基吡啶(DMAP，0.3282kg，2.67mol)、三乙胺(1.198kg，11.84mol)和苯甲酸酐(2.547kg，11.269mol)，并在25℃下搅拌40小时。将反应混合物冷却至0-5℃，加入N，N-二甲基亚乙基二胺(0.427kg，对于Bz2O为1.5当量)，加入的速率使内部温度保持在＜10℃(一般～40分钟)。加入完成后，在+5℃下将混合物搅拌约1小时，直到不再有苯甲酸酐。将反应混合物转入100升的容器中，用甲基叔丁基醚(MTBE，20mL)稀释。用5％的KH2PO4溶液(2×20kg)冲洗有机层。用7％的NaHCO3溶液(20kg)和27％的NaCl溶液(10kg)冲洗有机层。在真空中浓缩有机层以除去THF，同时定期加入IPA(16L)，最终体积为12L(NMR显示没有THF存在)。在良好搅动下使浆料升温至45℃，并搅拌1.5小时。将浆料冷却至-5℃，并搅拌1.5小时。滤出产物并用IPA(3×1L，预冷却至-10℃)冲洗。将三苯甲酸酯转入托盘中，在真空下，于50℃下用氮气流进行干燥。产量为2.323kg(82％)。
然后，如下用3-(3-喹啉基)-2-丙-1-醇叔丁基碳酸酯将红霉素A肟三苯甲酸酯烷基化。
将固体红霉素A肟三苯甲酸酯(1000.1g，0.942mol)装入10升的旋转蒸发器烧瓶中，并溶解在THF(4.066kg)中。在真空中蒸发THF，留下泡沫状油，将泡沫再溶解在THF(3.427kg)中并再次蒸发。将所得物质溶解在THF(3.500kg)中并转移到12L的圆底烧瓶中，该烧瓶装有回流冷凝器、氮气进口管、加热套和机械搅拌装置。将该容器脱氧。一次性加入固体3-(3-喹啉基)-2-丙-1-醇叔丁基碳酸酯(308.9g，1.08mol，1.15当量)，随后加入Pd2(dba)3(8.61g，0.0094mol，0.01当量)和dppb(8.02g，0.018mol，0.02当量)。将反应混合物加热回流(65℃)约30分钟，直到起始物质消耗掉。
将反应混合物冷却至15℃。加入异丙醇(4.0L)，随后立刻加入二N的NaOH(234mL，0.234mol，0.5当量)。根据水解完全的需要，加入额外的氢氧化钠溶液。将反应混合物倒入MTBE(12L)和7％的NaHCO3水溶液(8L)并搅拌4分钟。分层时形成黑色界面。将各层分离，该界面随水层除去。用23％的NaCl水溶液(8L)冲洗有机层并分离各层，再次随水层除去所有黑色界面。用45℃的热浴在旋转蒸发器上除去溶剂。将剩余的泡沫溶解在THF(4L)中并通过旋转蒸发浓缩。重复这一步骤，留下干燥泡沫状的想要的产物，重1262.1g。
实施例3
根据以下合成步骤制备6-O-丙烯基喹啉基红霉素-2′，4″-二苯甲酸酯。
首先，如下制备9-亚胺基-6-O-丙烯基喹啉基红霉素-2′，4″-二苯甲酸酯。在氮气气氛下，将三丁基膦(31mL，120mmol)逐滴加入6-O-丙烯基喹啉基红霉素肟-2′，4″-二苯甲酸酯(40g，36mmol，根据实施例2的步骤合成)和二苯基二硫化物(16g，73mmol)的四氢呋喃(240mL)溶液中。15小时后逐滴加入浓HCl(3.5mL)终止混合物的反应。2小时后滤出沉淀。用MTBE(100mL)冲洗滤饼并干燥，得到33g盐酸盐形式的亚胺(相应于80％的产率)。
然后如下制备6-O-丙烯基喹啉基红霉素-2′，4″-二苯甲酸酯。在室温下将9-亚胺基-6-O-丙烯基喹啉基红霉素-2′，4″-二苯甲酸酯(2g，1.8mmol)、酒石酸(0.5g，3.3mmol)、四氢呋喃(8mL)和水(8mL)混合。将混合物加热到60-65℃，直到用HPLC分析至多残留有2％的起始物质。通过加入氢氧化钠水溶液(4N)将混合物的pH值调节为7-8。分离水层；在真空下浓缩有机层，用IPA chase，并在IPA(8mL)中制浆。过滤并干燥，得到1.82g酮(相应于91％的产率)。也可以在单釜中进行这些反应，而不用分离亚胺，得到75-80％产率的酮。
实施例4
如下制备3-(3-喹啉基)-2-丙-1-醇叔丁基碳酸酯。将顺式和反式异构体的混合物(81％的顺式，19％的反式)形式的3-(3-喹啉基)-2-丙-1-醇(13.03g，70.43mmol)、二叔丁基二碳酸酯(16.91g，77.48mmol，1.11当量)、四正丁基硫酸氢铵(742mg，2.17mmol)和二氯甲烷(135mL)加入500mL的三颈圆底烧瓶中，该烧瓶装有悬吊式机械搅拌器。将搅拌着的混合物冷却到0-5℃，此时在45分钟内加入25％氢氧化钠水溶液(33.3mL)，使内部温度不会升至20℃以上。反应完成时(1-4小时)，用二氯甲烷(50mL)稀释反应混合物并用水(2×125mL)冲洗。用无水硫酸钠干燥有机层、过滤并真空干燥，得到3-(3-喹啉基)-2-丙-1-醇叔丁基碳酸酯：18.35g(91.4％)，油状。可以通过硅胶色谱法进一步提纯这一物质，得到无色油状的纯碳酸酯：17.50g，87.2％，其保持顺式和反式异构体的原始比例。
实施例5
根据以下步骤合成9-亚胺基-6-O-丙烯基喹啉基红霉素-2′，4″-二苯甲酸酯。
首先，如下制备9-苯基硫代亚胺基-6-O-丙烯基喹啉基红霉素-2′，4″-二苯甲酸酯。在氮气气氛下，将丙烯基喹啉叔丁基碳酸酯(PQC，0.5g，1.75mmol，根据实施例4的步骤合成)、9-苯基硫代亚胺基红霉素-2′，4″-二苯甲酸酯(1.05g，1mmol，通过实施例1的步骤获得)、乙酸钯(5mg)和二(二苯膦)丁烷(16mg)溶解在四氢呋喃(5mL)中。将混合物加热回流。3小时后将混合物冷却至室温，通过一层FILTROL(0.2g)进行过滤。蒸发溶剂，用乙酸异丙酯(5mL)chase残余物，在乙酸异丙酯-己烷(1∶4，5mL)中制浆。然后滤出固体并干燥，得到0.9g产物(相应于75％的产率)。
然后，根据以如下方式制备9-亚胺基-6-O-丙烯基喹啉基红霉素-2′，4″-二苯甲酸酯盐酸盐。在室温下将盐酸逐滴加入9-苯基硫代亚胺基-6-O-丙烯基喹啉基红霉素-2′，4″-二苯甲酸酯(0.9g，0.7mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中，直到所有起始物质被消耗。用MTBE(5mL)稀释所得混合物，并过滤。用乙腈(2mL)冲洗滤饼并干燥，得到0.74g产物(相应于88％的产率)。
所有引用的参考文献在此引入作为参考。
借助于以上描述和实施例举例说明了本发明。以上描述应作为非限制性举例说明，因为对于本领域的技术人员而言据此做出的许多变化是显而易见的。应认为，所有这些变化应包括在所附权利要求的范围和实质之内。
可以对本文描述的本发明方法的组合、操作和布置进行变换，而不背离由以下权利要求所限定的发明构思和范围。

Claims (28)

1.一种用于将含酮的红霉素衍生物的酮保护成硫代亚胺的方法，该方法包括以下步骤：
含酮的红霉素衍生物的酮与异羟肟化剂反应形成肟；然后，
所述肟与三烷基膦和芳基二硫化物反应形成芳基硫代亚胺。
2.权利要求1的方法，其中所述酮是C-9酮，所述芳基硫代亚胺是C-9芳基硫代亚胺。
3.权利要求1的方法，其中所述三烷基膦是三丁基膦。
4.权利要求1的方法，其中所述芳基二硫化物是二苯基二硫化物。
5.权利要求1的方法，其中所述异羟肟化剂是羟胺。
6.权利要求1的方法，其还包括在酸性水溶液中对所述芳基硫代亚胺进行脱保护，以形成含酮的红霉素衍生物。
7.权利要求2的方法，其中所述含C-9酮的红霉素衍生物在C-6上有羟基。
8.权利要求7的方法，其中所述C-9酮被保护以便用烷基化剂对C-6进行烷基化。
9.权利要求8的方法，其中所述烷基化剂是烯基烷基化剂。
10.权利要求1的方法，其还所述含酮的红霉素衍生物是红霉素A，所述芳基硫代亚胺是9-苯基硫代亚胺红霉素。
11.权利要求1的方法，其还包括用水解剂将所述芳基硫代亚胺水解为亚胺。
12.一种用于将6-O-取代的含肟红霉素衍生物脱肟化的方法，该方法包括以下步骤：
6-O-取代的含肟红霉素衍生物的肟与三烷基膦和芳基二硫化物反应形成芳基硫代亚胺；然后，
在酸性水溶液中水解所述芳基硫代亚胺，形成含酮的6-O-取代的红霉素衍生物。
13.权利要求12的方法，其中所述三烷基膦是三丁基膦。
14.权利要求12的方法，其中所述芳基二硫化物是二苯基二硫化物。
15.权利要求12的方法，其中所述6-O-取代的含肟红霉素衍生物是含C-9肟、含2′-羟基、含4″-羟基、含C-6-羟基的红霉素衍生物。
16.权利要求15的方法，其进一步包括在芳基硫代亚胺形成后用至少一种羟基保护剂对所述含C-9肟、含2′-羟基、含4″-羟基、含C-6-羟基的红霉素衍生物的所述2′-羟基和所述4″-羟基进行保护，形成2′-和4″-羟基保护的芳基硫代亚胺。
17.权利要求16的方法，其进一步包括用烷基化剂对2′-和4″-羟基保护的芳基硫代亚胺进行烷基化，形成2′-和4″-羟基保护的C-6-O-烷基化芳基硫代亚胺。
18.权利要求17的方法，其中所述2′-和4″-羟基保护的C-6-O-烷基化芳基硫代亚胺是9-苯基硫代亚氨基-6-O-丙烯基喹啉基红霉素-2′，4″-二苯甲酸酯，所述含酮的6-O-取代的红霉素衍生物是6-O-丙烯基喹啉基红霉素-2′，4″-二苯甲酸酯。
19.一种制备含C-9酮、含C-6羟基、含2′-羟基、含4″-羟基的红霉素衍生物的6-O-烷基衍生物的方法，该方法包括以下步骤：
含C-9酮、含C-6羟基、含2′-羟基、含4″-羟基的红霉素衍生物的C-9酮与异羟肟化剂反应形成C-9肟；
用三烷基膦和芳基二硫化物使所述C-9肟衍生成C-9芳基硫代亚胺；
用至少一种羟基保护剂对所述C-9芳基硫代亚胺的所述2′-羟基和所述4″-羟基进行保护，形成2′和4″-羟基保护的C-9芳基硫代亚胺；
用烷基化剂对所述2′和4″-羟基保护的C-9芳基硫代亚胺的所述C-6-羟基进行烷基化，形成C-6-O-烷基化的2′和4″-羟基保护的C-9芳基硫代亚胺；
在酸性水溶液中，对所述2′和4″-羟基保护的C-6-O-烷基化C-9芳基硫代亚胺进行脱肟化，形成2′和4″-羟基保护的C-6-O-烷基化C-9酮-红霉素衍生物；然后分离出所希望的产物。
20.权利要求19的方法，其中所述三烷基膦是三丁基膦。
21.权利要求19的方法，其中所述芳基二硫化物是二苯基二硫化物。
22.权利要求19的方法，其中至少一种羟基保护剂是苯甲酸酐。
23.权利要求19的方法，其中所述烷基化剂是烯基烷基化剂。
24.权利要求23的方法，其中所述烯基烷基化剂是丙烯基喹啉叔丁基碳酸酯和钯催化剂。
25.权利要求19的方法，其进一步包括对2′和4″-羟基保护的C-6-O-烷基化C-9酮-红霉素衍生物进行脱保护，形成2′和4″-羟基的C-6-O-烷基化C-9酮-红霉素衍生物。
26.权利要求19的方法，其中所述2′和4″-羟基保护的C-6-O-烷基化C-9酮-红霉素衍生物是6-O-丙烯基喹啉基红霉素-2′，4″-二苯甲酸酯。
27.一种用于将红霉素A的酮保护成硫代亚胺的方法，该方法包括以下步骤：
红霉素A的酮与羟胺反应形成肟；然后，
所述肟与三丁基膦和二苯基二硫化物反应形成9-苯基硫代亚氨基红霉素。
28.一种制备6-O-丙烯基喹啉基红霉素-2′，4″-二苯甲酸酯的方法，该方法包括以下步骤：
红霉素A的C-9酮与羟胺反应形成红霉素肟；
用三丁基膦和二苯基二硫化物使所述肟衍生成9-苯基硫代亚氨基红霉素；
用苯甲酸酐对9-苯基硫代亚氨基红霉素的2′-羟基和4″-羟基进行保护，形成9-苯基硫代亚氨基红霉素2′，4″二苯甲酸酯；
用丙烯基喹啉叔丁基碳酸酯和钯催化剂使9-苯基硫代亚氨基红霉素2′，4″二苯甲酸酯的C-6-羟基进行烷基化，形成6-O-丙烯基喹啉基-9-苯基硫代亚氨基红霉素2′，4″二苯甲酸酯；
将6-O-丙烯基喹啉基-9-苯基硫代亚氨基红霉素2′，4″二苯甲酸酯在HCl水溶液中转变为6-O-丙烯基喹啉基红霉素2′，4″二苯甲酸酯；然后分离出所希望的产物。
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