CN1930124A - 制备交叉偶联吲哚的方法 - Google Patents

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CN1930124A CNA2005800075897A CN200580007589A CN1930124A CN 1930124 A CN1930124 A CN 1930124A CN A2005800075897 A CNA2005800075897 A CN A2005800075897A CN 200580007589 A CN200580007589 A CN 200580007589A CN 1930124 A CN1930124 A CN 1930124A
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李桂森
卢齐惠
弗兰克·罗尚加
克里斯·H·塞纳内亚克
沈明
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Abstract

本发明提供制备如通式(I)的化合物的方法，其中：R＝H或C1－8烷基；X＝C3－C8环烷基、C3－C8芳基或C3－C8烷基；Y＝杂芳基或芳基；Z＝H、HO2C－、C1－8烷基O2C－、C1－6烷基HNC(O)－、及如文中所述者。

Description

制备交叉偶联吲哚的方法
相关申请
本申请要求于2004年3月8日提交的美国临时申请号为60/551,107的优先权，其内容在此引入。
发明领域
本发明涉及医药领域，且更具体地是涉及制备2，3-二取代吲哚的方法。
发明背景
经取代的吲哚作为药物是有用的。用作药物的经取代吲哚及其制剂的实例包括消炎剂吲哚美辛与托匹星(Tropesin)、抗组胺剂美海洛林(mebhydroline)，以及血管扩张剂长春西汀(vinpocetine)。用作药物的吲哚化合物的其他实例为比如美国专利申请案第10/198,384号(US2004/0024190)(其内容在此引入作为参考)中所揭示的吲哚化合物，以及在治疗HCV感染中用作HCV聚合酶抑制剂的吲哚化合物。
用于制备芳基取代吲哚的便利方法是通过钯催化的交叉偶联反应，例如Negishi交叉偶联反应(E.Negishi，S.Baba，J.Chem.Soc.Chem.Communications，1976，596-597；S.Baba，E.Negishi，J.Am.Chem.Soc.，1976，98，6729-6731)，或Suzuki交叉偶联反应(J.Hassan等，Chem Rev.，2002，102，1359及N.Miyaura和A.Suzuki，Chem.Rev.，1995，95，2457)。已发展Negishi偶联的方法论以用于经由钯催化交叉偶联而在烯基或芳基卤化物与包括有机铝及有机锌试剂(Csp2或Csp)的有机金属试剂之间形成Csp2-Csp2或Csp2-Csp键(图解I)。
图解I
M＝ZnX(Negishi偶联)
M＝B(OH)2(Suzuki偶联)X＝Br或I
已知交叉偶联反应具有底物要求，可能是催化剂的空间及电子需求的结果。此底物要求导致不存在适用于广泛范围底物的最佳条件。因此，变量及其组合的广泛筛选对于利用此方法学开发出实用且经济的制备方法通常是必要的。重要的变量通常包括(但不限于)：金属催化剂的选择，比如Pd、Ni、Pt等；配位体的选择，比如单齿三苯基膦(Ph3P)、三-对甲苯基膦(p-Tol3P)、三环己基膦(PCy3)、三-叔丁基膦(t-Bu3P)、(Cy2P(Ph-Ph))及二齿1，1’-双(二苯基膦酰基)二茂铁(dppf)、1，4-双(二苯基膦酰基)二茂铁(dppb)等；溶剂的选择，比如四氢呋喃(THF)、二甲氧基乙烷(DME)、二甲基甲酰胺(DMF)、1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)等；及温度与碱的选择，在Suzuki反应的情况下例如K2CO3。
发明概述
本发明是关于制备2，3-二取代吲哚的方法。更具体地，本发明也提供制备如美国专利申请案第10/198,384号中所揭示的2，3-二取代吲哚及其中间体的方法。
本发明的第一实施方式提供制备如通式I的化合物的方法：
该方法包含使经取代的吲哚化合物I’：
Figure A20058000758900122
与杂芳基或芳基锌卤化物：
Figure A20058000758900123
或与二杂芳基或二芳基锌：
其中：
L为Br或Cl；
R为H或C1-8烷基；
X为C3-C8环烷基、芳基或H、C1-C8烷基；
Y为杂芳基或芳基；
Z为H、HO2C-、C1-8烷基O2C-、C1-6烷基HNC(O)-、
Figure A20058000758900132
Figure A20058000758900133
其中Q选自：
Figure A20058000758900134
Figure A20058000758900141
在选自Pd、Ni的金属催化剂、选自Ph3P、p-Tol3P、三(2-呋喃基)膦、Cy3P、t-Bu3P、Cy2P(Ph-Ph)、dppf及dppb的配位体的存在下，在选自THF、DMF、NMP或其组合的溶剂中，于室温与100℃之间的温度下反应，以生成所要的式I化合物。
本发明的另一方面提供所述第一实施方式的方法，其中所需产物的比率大于2H吲哚产物的比率的2.5倍。
本发明的另一方面提供所述第一实施方式的方法，其中该催化剂为Pd。
本发明的另一方面提供所述第一实施方式的方法，其中该配位体为Ph3P、Cy3P或Cy2P(Ph-Ph)。
本发明的另一方面提供所述第一实施方式的方法，其中该溶剂为THF与NMP的混合物。
本发明的另一方面提供如上所述的第一实施方式的方法用于制备式I化合物，其中：
L为Br或Cl；
R为H或甲基；
X为C3-C8环烷基；
Y为杂芳基或芳基；
Z为H、HO2C-、C1-8烷基O2C-、
其中Q选自：
Figure A20058000758900162
Figure A20058000758900171
本发明的另一方面提供用于制备式I化合物的第一实施方式的方法，其中：
L为Br或Cl；
R为H或甲基；
X为环戊基；
Y为吡啶基；
L为Br或Cl；且
Z为H、HO2C-、C1-8烷基O2C-、
Figure A20058000758900181
Figure A20058000758900182
其中Q选自：
其是在Pd(OAc)2及选自Ph3P、(2-呋喃基)3P、p-Tol3P、dppb及Cy3P的配位体存在下，在NMP∶THF为2∶1的混合物中，于70℃至90℃的温度下进行。
本发明的另一方面提供用于制备式I化合物的第一实施方式的方法，其中：
L为Br或Cl；
R为H或甲基；
Z为
Figure A20058000758900202
X为环戊基；
Y为吡啶基；
其是在Pd(OAc)2及选自Ph3P、(2-呋喃基)3P、p-Tol3P及Cy2P(Ph-Ph)的配位体存在下，在NMP∶THF为2∶1的混合物中，于70℃至90℃的温度下进行。
本发明的另一方面提供具有如下式的化合物：
Figure A20058000758900211
其中L为Br或Cl。
本发明的另一方面提供具有如下式的化合物：
Figure A20058000758900212
其中L为Br或Cl；且
R为H或甲基。
发明详述
术语与定义
此处未特定定义的术语应是具有由本领域技术人员根据揭示内容及上下文所给定的定义。但是，用于专利说明书及附加的权利要求中时，除非有相反说明，否则下列术语具有所指明的意义，且符合以下惯例。
术语“芳基”是指6-12员芳香碳环，其可为单环或可为稠合或共价相连在一起的多环。术语“芳基”包括，例如苯基及萘基；其他包括“芳基”的术语具有对于芳基组分的相同定义，这些基团的实例包括：芳基烷基、芳基氧基或芳基硫基。
除非另外说明，否则术语“烷基”意指含有一至十个碳原子的饱和脂族基团，或含有二至十二个碳原子的单或多元不饱和脂族烃基团。该单或多元不饱和脂族烃基团分别含有至少一个双键或三键。“烷基”意指支链与直链两者的烷基。“烷基”的实例包括含有一至八个碳原子的直链烷基，及含有三至十个碳原子的支链烷基等烷基。其他实例包括含有一至六个碳原子的直链烷基，及含有三至六个碳原子的支链烷基的低级烷基。应了解，使用“烷”或“烷基”字首的任一组合术语意指如上“烷基”定义的类似物。例如，比如“烷氧基”、“烷硫基”的术语意指经由氧或硫原子连接至第二基团上的烷基。“烷酰基”意指连接至羰基(C＝O)的烷基。应了解，此处所述的各烷基或烷基类似物可任选被部分或全部卤化。
术语“环烷基”意指如上述定义的烷基的环状类似物。环烷基的实例为含有三至八个碳原子的饱和或不饱和非芳香环烷基，以及其他实例包括具有三至六个碳原子的环烷基。
术语“杂芳基”意指稳定的5-8员(但优选地，5或6员)单环或8-11员双环芳香杂环基团。各杂环是由碳原子与1至4个选自氮、氧及硫的杂原子组成。杂芳基可通过环上任一可导致稳定结构产生的原子相连。“杂芳基”的实例包括比如呋喃基、噻吩基、吡咯基、_唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异_唑基、异噻唑基、_二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并_唑基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基(cinnolinyl)、二氮杂萘基、喹唑啉基、喹_啉基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基及吩_嗪基。
术语“任选”或“任选地”是指随后所述的事件或环境可发生或可不发生，且该描述包括事件或环境发生的情形及未发生的情形。例如，“任选地被取代的环烷基”是指该环烷基可经取代或可未经取代，且该描述包括经取代的环烷基及不具取代基的环烷基两者。
术语“经取代”是指基团或部分的原子上任意一或多个氢(不管是否具体指定)是被选自所述取代基的基团代替，其限制条件为不超过该原子的正常价，且取代将生成稳定化合物。若连接至取代基的键显示与连接环上两个原子的键交叉，则该取代基可连至环上的任何原子。当取代基列出，而未说明是经由哪个原子使此取代基连至该化合物的其余部分时，则该取代基可经由该取代基上的任何原子连接。一般地，当任何取代基或基团不止一次出现在任一结构或化合物中时，其每次出现时的定义独立于所有其他出现时的定义。但是，取代基及/或变量的这样的组合仅在这些组合生成稳定化合物时是允许的。
在以下所述本发明的方法中，将钯催化交叉偶联反应施用于吲哚中间体：
Figure A20058000758900231
与可购得的2-吡啶基溴化锌或就地产生的二(2-吡啶基)锌，在自Pd(OAc)2与Ph3P就地产生的催化剂Pd(Ph3P)4存在下的交叉偶联。结果如表1所示。
比如“Z”所定义的那些起始物质可利用美国临时申请案第60/555,107所教导的方法制备。
配位体
也发现配位体的选择对本发明的交叉偶联反应有影响。反应配位体的筛选是利用上述的起始物质进行。结果如表I所示。已发现，就所需产物相对于由脱卤化反应而非偶联反应产生的非想要副产物的比率而言(产物/2H-吲哚)，Pd(Ph3P)4或Pd(PCy3)2结果较好。(见表目5、11、12)
表I
  序号   Pd   Pd摩尔％   溶剂   温度(℃)   时间(h)   转化率(％)   产物/2H-吲哚a
  1   Pd(PPh3)4   5   THF   回流   2   46   37/63
  2   Pd(PPh3)4   5   THF   回流   20   100   52/48
  3   Pd(PPh3)4   2   THF   回流   2   -   52/48b
  4   Pd(PPh3)4   5   THF   回流   5   53   52/48c
  5   Pd(PPh3)4   5   THF-NMP   RT   20   24   74/26
  6   Pd(PPh3)4   5   THF-NMP   回流   4   ～100   74/26
  7   POPdd   10   THF-NMP   回流   1   100   24/76
  8   POPd   5   THF-NMP   回流   2   100   37/63
  9   POPd   5   THF-NMP   RT   20   45   10/90
  10   POPd   5   THF-NMP   回流   2   100   33/67
  11   PXPde   5   THF-NMP   回流   4   68   45/55
  12   Pd(PCy3)2   5   THF-NMP   RT   20   45   82/18
  13   Pd(PCy3)2   5   THF-NMP   回流   2   85   78/22
  14   Pd(PCy3)2   5   THF-NMP   40   20   67   76/24
  15   Pd(PCy3)2   5   THF-NMP   40   96   92   75/25
  16   Pd(PCy3)2   5   THF-NMP   RT   96   59   82/18
  17   Pd(P(tBu3)2   5   THF-NMP   40   20   32   30/70
  18   Pd(PtBu3)2   5   THF-NMP   RT   96   26   38/62
  19   PdCl2(dppf)   5   THF-NMP   ”   20   40   65/35
  20   Pd2(dba)3/PCy3(1∶2)   5   THF-NMP   ”   3   60   59/41
  21   Pd2(dba)3/PCy3(1∶4)   5   THF-NMP   ”   3   51   67/33
  22   Pd2(dba)3/PCy3(1∶6)   5   THF-NMP   ”   3   55   68/32
  23   Pd2(dba)3/L(1∶4)f   5   THF-NMP   ”   20   54   27/73
a)所有反应利用2当量的2-PyZnBr，在氩气下进行，且产物与副产物2H-吲哚的比率基于HPLC积分来测定。
b)使用吲哚-锌试剂及2-PyBr。
c)起始物质在CH2Cl2中经MgSO4预处理。
d)POPd为PdCl2[(t-Bu)2P(OH)]2。
e)PXPd为PdCl2[(t-Bu)2PCl]2。
f)L为1，3-双(金刚烷基)咪唑-2-亚基、卡宾配位体。
溶剂
对于达到上述钯催化交叉偶联反应的最优反应，主要考虑事项之一为使该2H-吲哚副产物的形成最小化。已发现所需产物与2H-吲哚副产物的比率受溶剂选择的影响。如表I所示，当方法中用THF作为单独溶剂时，所需产物与副产物的比率为52∶48(表目1-3)。而当使用NMP-THF(2∶1)的溶剂组合时，此比率得以改良。比率为1.5∶1是优选的。如图解II所示的最佳条件提供的比率为94∶6。
Figure A20058000758900251
                                90℃                                                       副产物
                                THF                         52％                           48％
                                NMP-THF
                                (2∶1)                      94％                            6％
                                            图解II
优选的溶剂为DMSO、DMF、DMAC、DMA、NMP、N-乙基吡咯烷酮、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮。最优选的溶剂为NMP。溶剂的优选组合为NMP-THF(2∶1)。
温度
也发现温度对本发明的交叉偶联反应有影响。例如，70℃下反应历时24小时完成，而90℃下只需3小时。优选的温度介于70℃至90℃之间。
本发明揭示通过2-溴吲哚与芳基或杂芳基锌类中间体的偶联，可用于大规模(25kg)生产交叉偶联吲哚化合物的方法。本发明的一个实施方式提供通过1-甲基-2-溴-3-环戊基-6-甲氧羰基吲哚与2-吡啶基溴化锌或二(2-吡啶基)锌的偶联(图解II)，制备三取代吲哚比如3-环戊基-6-甲氧羰基-2-(2-吡啶基)吲哚的方法。
芳基氯化物的使用
本发明的另一方面中，已发现2-氯吲哚中间体可用于如图解III所示的芳基氯化物的钯催化交叉偶联反应。芳基氯化物的成本通常显著低于相应溴代或碘代类似物。考虑到2-氯吲哚起始物质的易于得到，本发明提供产生多种具有重要医药价值的2，3-二取代吲哚化合物的经济路径。
Figure A20058000758900261
                                              图解III
在多种其他条件下上述反应的结果如下表II所示。
表II
  催化剂   条件   产物/2-H吲哚   分离收率
  5摩尔％Pd(PCy3)2   8体积NMP，16体积THF，66℃，7h   ～75∶25   46％
  7.5摩尔％Pd(OAc)2，25摩尔％PCy3，(2份)   8体积NMP，16体积THF，66℃，24h   75∶25   56％
  10摩尔％Pd(OAc)2，40摩尔％PCy3   8体积NMP，16体积THF，66℃，26h   75∶25   69％
  6摩尔％Pd(OAc)2，24摩尔％PCy3，(2份)   8体积NMP，16体积THF，66℃，30h(90％转化率)   83∶17   72％(盐酸盐)
  10摩尔％Pd(OAc)2，40摩尔％PCy3   8体积NMP，16体积THF，66℃，24h   80∶20   62％
合成实施例
实施例1：3-环戊基-1-甲基-2-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-6-羧酸的制备
Figure A20058000758900271
将1448g(2.97mol，2.0eq)的氯化异丙基镁(2M于THF中)在氮气下加入经干燥的反应器中。将474g(3.0mol，2.02eq)的2-溴吡啶经1h加入反应器，同时维持内容物温度在35-45℃。40℃下搅拌该混合物1h。冷却至35-45℃后，将368g(1.634mol，1.1eq)的ZnBr2加入该反应混合物，同时维持温度低于65℃。加入后，使该混合物温至65℃1h。冷却至35至40℃后，将3046g的NMP加入该反应混合物，再加入202.4g(1.487mol，1.0eq)的苯甲酸甲酯。再使反应混合物温至65℃1小时，然后冷却至35℃。依次向混合物加入6.66g(0.029mol，0.02eq)的醋酸钯、31.14g(0.119mol，0.08eq)的PPh3及500.0g(1.487mol，1.0eq)的2-溴-3-环戊基-1-甲基-1H-吲哚-羧酸甲酯。加入后，用1h使该反应混合物温至70℃，再温至90℃，并在90℃下搅拌3h。完成后，将25.2g(0.124mol，0.083eq)的三丁基膦、2600g的醋酸异丙酯及3270g饱和铵溶液依次加入该反应混合物。搅动1h后，过滤该批反应物，用2×670g醋酸异丙酯洗涤该固体。分离有机相，用2×2230g 10％NH4Cl水溶液洗涤，再用1484mL的4M HCl水溶液处理。分离下层水相，且有机层用744mL的4M HCl水溶液萃取两次。水相合并后，再添加602g的1-丙醇与0.2176g(16.32mol，11.0eq)的50％氢氧化钠。将所得混合物加热至89℃2小时，直至水解反应完全。使该混合物冷却至25℃，且经由0.5微米管线内过滤。向滤液中添加322g(5.36mol，3.6eq)醋酸。于60℃下温热1h后，使混合物用2h冷却至25℃。过滤固体，且将湿滤饼用2×1000mL的1-丙醇与水1∶2的混合物洗涤，再用2×500g水洗。于40℃下真空氮气净化下干燥得到365g标题化合物(收率为77％)。
实施例2：1-[(3-环戊基-1-甲基-2-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-6-羰基)-氨基]-环丁烷羧酸的制备
将2-溴-3-环戊基-1-甲基-1H-吲哚-6-羧酸(32.22g，100.0mmol)悬浮于无水THF(322mL)中。加入三乙胺(67.72mL，450.0mmol)。将该溶液于冰-水浴中冷却至5℃。在剧烈搅拌下缓慢加入亚硫酰氯(8.73mL，120.0mmol)。加入后，将悬浮液于5℃下搅拌1h，然后在室温搅拌过夜。HPLC表明起始物质的转化率为74％(以二乙胺中止)。搅拌下加入另外的三乙胺(32.06mL，230.0mmol)，接着缓慢加入亚硫酰氯(3.64mL，50.0mmol)。将该混合物于室温(25℃)下搅拌4h。残留起始物质的转化率由HLPC显示几乎未变。加入1-甲氧羰基-环丁基-铵氯化物(17.39g，105.0mmol)，且于室温下搅拌该混合物4h。HPLC表明当22％起始物质残留时形成77％偶联产物。加入醋酸(74.42mL，1300mmol)与水(322mL)，得到呈褐色的溶液(pH约为6)。常压下蒸馏THF(约250mL)。过滤收集沉淀物，用1/1的乙腈/水(2×150mL)及水(150mL)洗涤，干燥得到固体(37.00g)。将粗产物悬浮于乙酸乙酯(450mL)中，且加热该混合物至回流0.5h。使混合物冷却至室温。过滤收集固体，以乙酸乙酯(3×50mL)洗涤，且干燥后得到1-[(2-溴-3-环戊基-1-甲基-1H-吲哚-6-羰基)-氨基]-环丁烷羧酸甲酯(17.26g，40％)。真空下浓缩滤液至干燥。残留固体溶于THF(50mL)中。使该溶液穿过中性氧化铝(经活化，Brockmann I，150g)短柱，并用THF(300mL)洗脱。溶剂移除后得到第二批产物(11.20g，26％)。合并产物的基于经转化的起始物质的转化率为约86％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.02(s，1H)，8.09(s，1H)，7.61(br s，2H)，3.80(s，3H)，3.62(s，3H)，3.30-3.26(m，1H)，2.62-2.57(m，2H)，2.38-2.30(m，2H)，2.05-1.91(m，8H)，1.81-1.62(m，2H)。
于室温下将2-溴吡啶(1.93g，20.2mmol)一次性加入i-PrMgCl的THF(10mL，20mmol)溶液中。将该混合物于35℃下搅拌0.5h。在氩气下将ZnBr2(4.50g，20mmol)加入该深红色溶液中，且于70℃下搅拌所得混合物0.5h以得到浓稠灰白色浆料。加入1-甲基-2-吡咯烷酮(20mL)，再加入苯甲酸甲酯(1.1mL，8.7mmol)。于70℃下搅拌该混合物0.5h，再冷却至室温。加入醋酸钯(39.1mg，0.17mmol)、三苯基膦(182.6mg，0.70mmol)及1-[(2-溴-3-环戊基-1-甲基-1H-吲哚-6-羰基)-氨基]-环丁烷羧酸甲酯(3.768g，8.70mmol)。于90℃下搅拌该混合物直至由HPLC监控无起始物质残留(约3h)。加入饱和氯化铵(20mL)、醋酸异丙酯(20mL)及THF(10mL)。利用4HCl(约3mL)调节混合物的pH值至4-5，且于60℃下搅拌该混合物5分钟，再转移至分液漏斗中。分离含水层，且以醋酸异丙酯(20mL)于60℃下萃取。将经合并的有机相用饱和氯化铵(10mL)与水(10mL)的混合物于60℃下洗涤。有机层是用4N HCl(15及10mL)萃取。将50％NaOH(9.40g，117.5mmol)缓慢加入已于冰-水浴中冷却的经合并萃取物。加热该混合物至回流状态直至该批料内部温度达到89-90℃。加入正丙醇(10mL)，且于90℃下搅拌该混合物1h。将混合物冷却至60℃后，缓慢加入醋酸(1.57g，26.1mmol)以调节pH值至5-6。将所得白色悬浮液于60℃下搅拌1h，且使其在2h内冷却至室温。通过过滤收集白色沉淀物，且将湿滤饼用2∶1的水/正丙醇(15mL)及水(50mL)冲洗。于真空下干燥该固体至衡重(2.67g，74％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.25(s，1H)，8.92(s，1H)，8.80(d，J＝4.0Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.98(dt，J＝1.5，7.5Hz，1H)，7.70(d，J＝8.5，1H)，7.68-7.56(m，2H)，7.52-7.45(m，1H)，3.71(s，3H)，3.21-3.08(m，1H)，2.68-2.55(m，2H)，2.42-2.28(m，2H)，2.05-1.80(m，8H)，1.70-1.55(m，2H)。
实施例3：1-[(3-环戊基-1-甲基-2-吡啶-2-基-1H-吲哚-6-羰基)-氨基]-环丁烷羧酸的制备
将50％NaOH(4.06g，50.77mmol)加入1-[(2-溴-3-环戊基-1-甲基-1H-吲哚-6-羰基)-氨基]-环丁烷羧酸甲酯(20.00g，46.15mmol)于正丙醇(100mL)和水(100mL)的悬浮液中。加热该混合物至89℃直至无起始物质残留(0.5h)。使澄清溶液冷却至50℃，逐滴加入醋酸(4.23mL，73.85mmol)以调节pH至5-6。产物沉淀为白色固体。使悬浮液回流0.5h，然后在不少于1h内冷却至室温。通过过滤收集固体，用1∶1水/正丙醇(100mL)与水(200mL)洗涤。得到呈白色固体的1-[(2-溴-3-环戊基-1-甲基-1H-吲哚-6-羰基)-氨基]-环丁烷羧酸，于真空下干燥至衡重(17.18g，97％)。
于室温下将2-溴吡啶(1.93g，20.2mmol)一次性加入i-PrMgCl的THF(10mL，20mmol)溶液中。35℃下搅拌该混合物0.5h。在氩气下将ZnBr2(2.477g，11mmol)加入该深红色溶液中，将所得混合物于70℃下搅拌0.5h以得到红棕色溶液。加入1-甲基-2-吡咯烷酮(20mL)，且于70℃下搅拌该混合物10分钟。加入醋酸钯(11.2mg，0.05mmol)、三苯基膦(52.5mg，0.20mmol)及1-[(2-溴-3-环戊基-1-甲基-1H-吲哚-6-羰基)-氨基]-环丁烷羧酸(2.097g，5mmol)。将该混合物于90℃下搅拌6h。加入饱和氯化铵(20mL)及THF(20mL)。利用4HCl(约3mL)调节混合物的pH值至4-5，于60℃下搅拌该混合物5分钟。分离含水层，用醋酸异丙酯(20mL)于60℃下萃取。合并这些经合并的有机相，且用饱和氯化铵(10mL)与水(10mL)的混合物于60℃下洗涤。有机层用4N的HCl(10和5mL)萃取。将50％NaOH(5.60g，70mmol)缓慢加入已于冰-水浴中冷却的经合并萃取物。将该混合物加热至回流状态直至内部温度达到89-90℃。将混合物冷却至60℃，加入正丙醇(10mL)。在搅拌下，加入醋酸(1.14mL，20mmol)以调节pH值至5-6。将所得白色悬浮液于60℃下搅拌1h，冷却至室温(200℃)。通过过滤收集白色沉淀物，湿滤饼用2∶1的水/正丙醇(15mL)及水(50mL)冲洗。真空下干燥该固体以得到标题化合物(1.65g，79％)。
实施例4：1-[(3-环戊基-1-甲基-2-吡啶-2-基-1H-吲哚-6-羰基)-氨基]-环丁烷羧酸甲酯的制备
Figure A20058000758900311
室温下将2-溴吡啶(1.93g，20.2mmol)一次性加入i-PrMgCl的THF(10mL，20mmol)溶液中。于35℃搅拌该混合物0.5h。在氩气下将ZnBr2(4.50g，20mmol)加入该深红色溶液中，将所得混合物于70℃下搅拌0.5h以得到浓稠白色浆料。加入1-甲基-2-吡咯烷酮(20mL)，再加入苯甲酸甲酯(2.5mL，20mmol)。于70℃下搅拌该混合物0.5h。将该混合物冷却至室温。加入醋酸钯(56.1mg，0.25mmol)、2-二环己基膦酰基联苯(350.5mg，1mmol)及1-[(2-氯-3-环戊基-1-甲基-1H-吲哚-6-羰基)-氨基]-环丁烷羧酸甲酯(1.944g，5mmol)。于90℃下搅拌该混合物直至HPLC监控无起始物质残留(约4h)。偶联产物与起始物质的比率由HPLC估计为78/22。

Claims (10)

1.制备如通式I的化合物的方法：
该方法包括使经取代的吲哚化合物I’：
Figure A2005800075890002C2
与杂芳基或芳基锌卤化物：
Figure A2005800075890002C3
或与二杂芳基或二芳基锌：
其中：
L为Br或Cl；
R为H或C1-8烷基；
X为C3-C8环烷基、芳基或H、C1-C8烷基；
Y为杂芳基或芳基；
Z为H、HO2C-、C1-8烷基O2C-、C1-6烷基HNC(O)-、
其中Q选自：
Figure A2005800075890003C1
Figure A2005800075890004C1
在选自Pd、Ni的金属催化剂、选自Ph3P、p-Tol3P、Cy3P、tBu3P、Cy2P(Ph-Ph)、dppf及dppb的配位体的存在下，在选自THF、DMF、NMP或其组合的溶剂中，于介于室温与100℃之间的温度下反应，以生成所需的式I化合物。
2.如权利要求1的方法，其中所需产物的比率大于2H吲哚产物的比率的2.5倍。
3.如权利要求1的方法，其中该催化剂为Pd。
4.如权利要求1的方法，其中该配位体为Ph3P、Cy3P或Cy2P(Ph-Ph)。
5.如权利要求1的方法，其中该溶剂为THF与NMP的混合物。
6.如权利要求1的用于制备如式I化合物的方法，其中：
L为Br或Cl；
R为H或甲基；
X为C3-C8环烷基；
Y为杂芳基或芳基；
Z为H、HO2C-、C1-8烷基O2C-、
Figure A2005800075890005C1
其中Q选自：
Figure A2005800075890005C2
Figure A2005800075890007C1
7.如权利要求1的用于制备式I化合物的方法，其中
L为Br或Cl；
R为H或甲基；
X为环戊基；
Y为吡啶基；
L为Br或Cl；且
Z为H、HO2C-、C1-8烷基O2C-、
Figure A2005800075890007C2
其中Q选自：
在Pd(OAc)2及选自Ph3P、p-Tol3P、(2-呋喃基)3P或Cy2P(Ph-Ph)、dppb及Cy3P的配位体的存在下，在NMP∶THF为2∶1的混合物中，于介于70℃与90℃之间的温度下进行。
8.如权利要求1的用于制备式I化合物的方法，其中
L为Br或Cl
R为H或甲基，
Z为
Figure A2005800075890010C1
X为环戊基；
Y为吡啶基；
在Pd(OAc)2及选自Ph3P、p-Tol3P、(2-呋喃基)3P、dppb及Cy2P(Ph-Ph)的配位体的存在下，在NMP∶THF为2∶1的混合物中，于介于70℃与90℃之间的温度下进行。
9.具有如下式的化合物：
Figure A2005800075890010C2
其中L为Br或Cl。
10.具有如下式的化合物：
Figure A2005800075890010C3
其中L为Br或Cl；且
R为H或甲基。
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