KR20060128045A - 교차 커플링 인돌의 제조방법 - Google Patents

교차 커플링 인돌의 제조방법 Download PDF

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KR20060128045A
KR20060128045A KR1020067020838A KR20067020838A KR20060128045A KR 20060128045 A KR20060128045 A KR 20060128045A KR 1020067020838 A KR1020067020838 A KR 1020067020838A KR 20067020838 A KR20067020838 A KR 20067020838A KR 20060128045 A KR20060128045 A KR 20060128045A
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thf
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아매드 코다보커스
구이성 리
즈후이 루
프랑크 로스칸가르
크리스 휴 세나나야크
밍 선
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베링거 인겔하임 파마슈티칼즈, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물의 제조방법을 제공한다.
화학식 I
Figure 112006072530816-PCT00067
위의 화학식 I에서,
R은 H 또는 C1-8알킬이고,
X는 C3-C8사이클로알킬, C3-C8아릴 또는 C3-C8알킬이고,
Y는 헤테로아릴 또는 아릴이고,
Z는 H, HO2C-, C1-8알킬O2C-, C1-6알킬HNC(O)-,
Figure 112006072530816-PCT00068
또는
Figure 112006072530816-PCT00069
이다.
인돌, 교차 커플링, 네기시 커플링, 스즈키 커플링, 소염제

Description

교차 커플링 인돌의 제조방법{Process for cross coupling indoles}
관련 출원
본 출원은 본원에서 참조로서 인용되는 2004년 3월 8일자로 제출된 미국 가특허원 제60/551,107호를 우선권으로 주장한다.
본 발명은 제약 분야, 특히 2,3-이치환된 인돌의 제조방법에 관한 것이다.
치환된 인돌은 약제학적 제제로서 유용하다. 약제학적 제제 및 이의 약제로서 유용한 치환된 인돌의 예는 소염제 인도메타신 및 트로페신, 항히스타민제 멥하이드롤린 및 혈관확장약 빈포세틴을 포함한다. 약제학적 제제로 사용되는 인돌 화합물의 다른 예는 본원에 참조로서 인용되는 미국 특허원 제10/198,384호(제US2004/0024190호)에 기재되고 HCV 감염 치료에서 HCV 폴리머라제 억제제로서 유용한 인돌 화합물이다.
아릴-치환된 인돌을 제조하는 편리한 방법은, 예를 들면, 네기시(Negishi) 교차 커플링[참조: E. Negishi, S. Baba, J. Chem. Soc. Chem. Communications, 1976, 596-597; S. Baba, E. Negishi, J. Am. Chem. Soc., 1976, 98, 6729- 6731] 또는 스즈키(Suzuki) 교차 커플링[참조: J. Hassan et al., Chem Rev., 2002, 102, 1359; N. Miyaura and A. Suzuki, Chem. Rev., 1995, 95, 2457]과 같은 팔라듐 촉매된 교차 커플링 반응이다. 네기시 커플링 방법은 팔라듐-촉매된 교차 커플링을 경유하여 알케닐 또는 아릴 할로겐화물 및 유기알루미늄 및 유기아연 시약을 포함하는 유기금속 시약(Csp2 또는 Csp) 간의 Csp2-Csp2 또는 Csp2-Csp 결합 형성을 위해 전개되었다(반응식 I).
Figure 112006072530816-PCT00001
교차 커플링 반응은 촉매의 입체 및 전자 요구의 결과로서 기질 필요성을 갖는 것으로 공지되어 있다. 기질 필요성 때문에 광범위한 기질에 적합한 균일한 최적 조건이 존재하지 않는다. 따라서, 변수 및 이의 조합의 과도한 스크리닝은 종종 이 방법을 사용하는 실질적이고 경제적인 제조방법을 필요로 한다. 중요한 변수는 종종 Pd, Ni, Pt 등과 같은 금속 촉매; 일좌배위자 트리페닐포스핀(Ph3P), 트리-p-톨릴포스핀(p-Tol3P), 트리사이클로헥실포스핀(PCy3), 트리-t-부틸포스핀(t-Bu3P), (Cy2P(Ph-Ph)) 및 이좌배위자 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(dppf), 1,4- 비스(디페닐포스피노)페로센(dppb) 등과 같은 리간드; 테트라하이드로푸란(THF), 디메톡시에탄(DME), 디메틸포름아미드(DMF), 1-메틸-2-피롤리디논(NMP) 등과 같은 용매 및 온도, 및 스즈키 반응의 경우 K2CO3와 같은 염기를 포함하지만 이로써 제한되지는 않는다.
발명의 개요
본 발명은 2,3-이치환된 인돌의 제조방법에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 또한 미국 특허원 제10/198,384호에 기재된 2,3-이치환된 인돌 및 이의 중간체의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 제1 양태는 Pd 및 Ni로부터 선택된 금속 촉매, 및 Ph3P, p-Tol3P, 트리(2-푸릴)포스핀, Cy3P, tBu3P, Cy2P(Ph-Ph), dppf 및 dppb로부터 선택된 리간드의 존재하에 THF, DMF, NMP 또는 이의 배합물로부터 선택된 용매 중 상온 내지 100℃의 온도에서 화학식 I'의 치환된 인돌 화합물을 화학식
Figure 112006072530816-PCT00002
의 헤테로아릴 또는 아릴 아연 할로겐화물, 또는 화학식
Figure 112006072530816-PCT00003
의 디헤테로아릴 또는 디아릴 아연과 반응시켜 화학식 I의 목적하는 화합물을 제공함을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조방법을 제공한다.
화학식 I
Figure 112006072530816-PCT00004
화학식 I'
Figure 112006072530816-PCT00005
상기 화학식에서,
L은 Br 또는 Cl이고,
R은 H 또는 C1-8 알킬이고,
X는 C3-C8사이클로알킬, 아릴 또는 H, C1-C8알킬이고,
Y는 헤테로아릴 또는 아릴이고,
Z는 H, HO2C-, C1-8 알킬 O2C-, C1-6 알킬 HNC(O)-,
Figure 112006072530816-PCT00006
,
Figure 112006072530816-PCT00007
,
Figure 112006072530816-PCT00008
또는
Figure 112006072530816-PCT00009
이고, 여기서 Q는
Figure 112006072530816-PCT00010
Figure 112006072530816-PCT00011
Figure 112006072530816-PCT00012
로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 국면은 목적하는 생성물의 비율이 2H 인돌 생성물의 2.5배 이상인 제1 양태의 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 국면은 촉매가 Pd인 제1 양태의 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 국면은 리간드가 Ph3P, Cy3P 또는 Cy2P(Ph-Ph)인 제1 양태의 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 국면은 용매가 THF와 NMP의 혼합물인 제1 양태의 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 국면은
L이 Br 또는 Cl이고,
R이 H 또는 메틸이고,
X가 C3-C8사이클로알킬이고,
Y가 헤테로아릴 또는 아릴이고,
Z가 H, HO2C-, C1-8알킬O2C-,
Figure 112006072530816-PCT00013
,
Figure 112006072530816-PCT00014
,
Figure 112006072530816-PCT00015
또는
Figure 112006072530816-PCT00016
이고, 여기서 Q는
Figure 112006072530816-PCT00017
Figure 112006072530816-PCT00018
Figure 112006072530816-PCT00019
로부터 선택되는 상기 기재된 화학식 I의 화합물을 제조하는 제1 양태의 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 국면은
L이 Br 또는 Cl이고,
R이 H 또는 메틸이고,
X가 사이클로펜틸이고,
Y가 피리딜이고,
L이 Br 또는 Cl이고,
Z가 H, HO2C-, C1-8알킬O2C-,
Figure 112006072530816-PCT00020
, ,
Figure 112006072530816-PCT00022
또는
Figure 112006072530816-PCT00023
이고, 여기서 Q는
Figure 112006072530816-PCT00024
Figure 112006072530816-PCT00025
Figure 112006072530816-PCT00026
로부터 선택되 는 화학식 I의 화합물을 Pd(OAc)2; 및 Ph3P, (2-푸릴)3P, p-Tol3P, dppb 및 Cy3P로부터 선택된 리간드의 존재하에 NMP:THF=2:1 혼합물 중 70℃ 내지 90℃의 온도에서 제조하는 제1 양태의 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 국면은
L이 Br 또는 Cl이고,
R이 H 또는 메틸이고,
Z가
Figure 112006072530816-PCT00027
이고,
X가 사이클로펜틸이고,
Y가 피리딜인 화학식 I의 화합물을 Pd(OAc)2; 및 Ph3P, (2-푸릴)3P, p-Tol3P 및 Cy2P(Ph-Ph)로부터 선택된 리간드의 존재하에 NMP:THF=2:1 혼합물 중에서 70℃ 내지 90℃의 온도에서 제조하는 제1 양태의 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 국면은 하기 화학식의 화합물을 제공한다.
Figure 112006072530816-PCT00028
위의 화학식에서,
L은 Br 또는 Cl이다.
본 발명의 또 다른 국면은 하기 화학식의 화합물을 제공한다.
Figure 112006072530816-PCT00029
위의 화학식에서,
L은 Br 또는 Cl이고,
R은 H 또는 메틸이다.
용어 및 정의
본원에서 특별히 정의되지 않은 용어는 공지와 내용의 관점에서 당해 분야의 숙련가들에 의해 주어지는 의미를 갖는다. 그러나, 본 명세서 및 첨부된 청구항에서 사용하는 바와 같이 대조적으로 기재되지 않는 경우, 하기 용어는 지시된 의미를 갖고 하기 사항을 첨부한다.
용어 "아릴"은 단일 환 또는 함께 융합되거나 공유 결합된 다중 환일 수 있는 6 내지 12원의 방향족 카보사이클이다. "아릴"은, 예를 들면, 페닐 및 나프틸이고, "아릴"을 포함하는 다른 용어는 아릴 성분에 대해 동일한 정의를 갖을 것이고, 이들 잔기의 예는 아릴알킬, 아릴옥시 또는 아릴티오를 포함한다.
용어 "알킬"은 달리 기재되지 않는 경우 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 포화 지방족 라디칼 또는 2 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 단불포화 또는 다불포화 지방족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 단불포화 또는 다불포화 지방족 탄화수소 라디칼은 각각 하나 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 함유한다. "알킬"은 측쇄 및 비측쇄 알킬 그룹을 모두 의미한다. "알킬"의 예는 1 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 알킬 그룹 또는 3 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 측쇄 알킬인 알킬 그룹을 포함한다. 다른 예는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 알킬 그룹 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 측쇄 알킬 그룹인 저급 알킬 그룹을 포함한다. 접두사 "알크" 또는 "알킬"을 사용하는 임의의 조합 용어는 "알킬"의 상기 정의에 따른 동족체를 의미한다. 예를 들면, "알콕시" 또는 "알킬티오"와 같은 용어는 산소 또는 황 원자를 경유하여 제2 그룹에 연결된 알킬 그룹을 의미한다. "알카노일"은 카보닐 그룹(C=O)에 연결된 알킬 그룹을 의미한다. 본원에 기재된 각각의 알킬 또는 알킬 동족체는 임의로 부분적으로 또는 완전히 할로겐화될 수 있다.
용어 "사이클로알킬"은 상기 기재된 바와 같은 알킬 그룹의 환형 동족체를 의미한다. 사이클로알킬 그룹의 예는 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 포화 또는 불포화 비방향족 사이클로알킬 그룹이고, 다른 예는 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알킬 그룹을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 안정한 5 내지 8원의(바람직하게는 5 또는 6원의) 모노사이클릭 또는 8 내지 11원의 바이사이클릭 방향족 헤테로사이클 라디칼을 의미한다. 각각의 헤테로사이클은 탄소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자로 구성된다. 헤테로아릴 그룹은 환의 임의의 원자에 결합하여 안정한 구조의 생성을 야기할 수 있다. "헤테로아릴"의 예는 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤족사졸릴, 푸리닐, 퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 카바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐 및 페녹사지닐과 같은 라디칼을 포함한다.
용어 "임의의" 또는 "임의로"는 이후에 기재된 사건 또는 상황이 발생하거나 발생하지 않을 수 있음을 의미하고, 설명이 사건 또는 상황이 발생하는 예 및 발생하지 않는 예를 포함함을 의미한다. 예를 들면, "임의로 치환된 사이클로알킬"은 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬 라디칼을 의미하고, 설명은 치환된 사이클로알킬 라디칼 및 치환되지 않는 사이클로알킬 라디칼을 모두 포함한다.
용어 "치환된"은 특정하게 설계되거나 설계되지 않는 경우 그룹 또는 잔기의 하나의 원자 상의 하나 이상의 수소를 치환체의 지시된 그룹으로부터 선택된 것으로 교체하는 것을 의미하고, 단, 정상적인 원자가를 초과하지 않고 치환은 안정한 화합물을 야기한다. 치환체에 대한 결합이 환의 원자에 연결된 결합을 가로지르는 경우, 이러한 치환은 환의 임의의 원자에 결합될 수 있다. 치환이 지시된 원자없이 잔여의 화합물에 결합된 치환체를 경유하여 열거되는 경우, 이러한 치환체는 이러한 치환의 임의의 원자를 경유하여 결합될 수 있다. 일반적으로, 임의의 치환체 또는 그룹이 임의의 구성원 또는 화합물에서 1회 이상 발생하는 경우, 각각의 발생에서 이의 정의는 모든 다른 발생에서의 정의와 독립적이다. 그러나, 이러한 치환체 및/또는 변수의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 야기하는 경우에만 허용된다.
하기 기재된 본 발명의 방법에서, 팔라듐 촉매된 교차 커플링 반응을 Pd(OAc)2 및 Ph3P로부터 동일 반응계에서 생성되는 촉매 Pd(Ph3P)4의 존재하에 인돌 중간체
Figure 112006072530816-PCT00030
와 시중에서 구입할 수 있는 2-피리딜아연 브로마이드 또는 동일 반응계에서 생성되는 디(2-피리딜)아연의 교차 커플링에 적용시켰다. 결과를 표 1에 기재하였다.
"Z"에 의해 정의된 것들과 같은 출발 물질을 미국 가특허원 제60/551,107호에 기재된 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
리간드
또한, 리간드의 선택이 본 발명의 교차 커플링 반응에 영향을 주는 것으로 밝혀졌다. 반응 리간드의 스크리닝을 상기 언급된 출발 물질을 사용하여 수행하였다. 결과를 표 I에 기재하였다. Pd(Ph3P)4 또는 Pd(PCy3)2이 커플링 보다는 탈할로겐화로부터 야기된 목적하지 않는 부산물에 대한 목적하는 생성물의 비율(생성물/2H-인돌)의 관점에서 우수한 결과를 야기하였다(5, 11, 12번 참조).
Figure 112006072530816-PCT00031
a) 아르곤 기체 하에 2-PyZnBr 2당량을 사용하여 모든 반응을 수행하고, 생성물과 부산물인 2H-인돌의 비율을 HPLC 통합을 기준으로 하여 측정하였다.
b) 인돌-아연 시약 및 2-PyBr를 사용하였다.
c) 출발 물질을 CH2Cl2 중의 MgSO4로 예비 처리하였다.
d) POPd는 PdCl2[(t-Bu]2P(OH)]2이다.
e) PXPd는 PdCl2[(t-Bu]2PCl]2이다.
f) L은 1,3-비스(아다만틸)이미다졸-2-일리덴인 카벤 리간드이다.
용매
상기 팔라듐 촉매된 교차 커플링 반응의 최적화된 반응을 달성하기 위한 중요한 고려사항 중 하나는 생성물에 의한 2H-인돌의 형성을 최소화하는 것이다. 목적하는 생성물과 2H-인돌 부산물의 비율이 용매(들)의 선택에 의해 영향을 받는 것으로 밝혀졌다. 표 I에 나타난 바와 같이 공정에서 단독 용매로서 THF를 사용하는 경우, 목적하는 생성물과 부산물의 비율이 52:48이다(1 내지 3번). 반면, NMP-THF(2:1) 용매 배합물을 용매로서 사용하는 경우 이 비율은 향상된다. 1.5:1의 비율이 바람직하다. 반응식 II에 나타낸 최적 조건은 94:6의 비율을 제공한다.
Figure 112006072530816-PCT00032
바람직한 용매는 DMSO, DMF, DMAC, DMA, NMP, N-에틸 피롤리디논, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논이다. 가장 바람직한 용매는 NMP이다. 바람직한 용매의 배합물을 NMP-THF(2:1)이다.
온도
또한 온도가 본 발명의 교차 커플링 반응에 영향을 주는 것으로 밝혀졌다. 예를 들면, 70℃에서 반응이 완료되는데 24시간이 소요되는 반면, 90℃에서는 단지 3시간만이 소요된다. 바람직한 온도는 70 내지 90℃이다.
본 발명은 2-브로모인돌을 아릴 또는 헤테로아릴 아연 종 중간체와 커플링시킴으로써 대규모(25kg)의 교차 커플링된 인돌 화합물의 제조를 위해 사용될 수 있는 방법을 공지한다. 본 발명의 하나의 양태는 1-메틸-2-브로모-3-사이클로펜틸-6-메톡시카보닐 인돌과 2-피리딜아연 브로마이드 또는 디(2-피리딜)아연의 커플링(반응식 II)에 의한, 3-사이클로펜틸-6-메톡시카보닐-2-(2-피리딜)인돌과 같은 삼치환된 인돌의 제조방법을 제공한다.
아릴 클로라이드의 사용
본 발명의 또 다른 국면에서, 반응식 III에 나타내는 바와 같이 2-클로로 인돌 중간체를 아릴 클로라이드의 팔라듐 촉매된 교차 커플링에 사용할 수 있음이 밝혀졌다. 아릴 클로라이드의 가격은 종종 상응하는 브로모 또는 요오도 동족체에 비해 현저히 낮다. 2-클로로 인돌 출발 물질의 기성품 이용가능성을 고려하여, 본 발명은 중요한 의학적 가치를 지니는 다양한 2,3-이치환된 인돌 화합물을 생성시키는 경제적인 경로를 제공한다.
Figure 112006072530816-PCT00033
다양한 다른 조건하의 상기 반응 결과를 하기 표 II에 기재한다.
Figure 112006072530816-PCT00034
합성 실시예
실시예 1: 3-사이클로펜틸-1-메틸-2-(피리딘-2-일)-1H-인돌-6-카복실산의 제조
Figure 112006072530816-PCT00035
이소프로필마그네슘 클로라이드(THF 중의 2M) 1448g(2.97mol, 2.0당량)을 질소하에 건조된 반응기에 충진시켰다. 2-브로모피리딘 474g(3.0mol, 2.02당량)을 1시간 동안 반응기에 충진시키고, 내부 온도를 35 내지 45℃로 유지시켰다. 혼합물을 1시간 동안 40℃에서 교반하였다. 35 내지 40℃로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 ZnBr2 368g(1.634mol, 1.1당량)으로 충진시키고, 온도를 65℃ 이하로 유지시켰다. 첨가 후, 혼합물을 1시간 동안 65℃로 가온하였다. 35 내지 40℃로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 NMP 3046g으로 충진시킨 후, 메틸 벤조에이트 202.4g(1.487mol, 1.0당량)을 가하였다. 반응 혼합물을 추가 1시간 동안 65℃로 가온한 후, 35℃로 냉각시켰다. 혼합물에 후속적으로 팔라듐 아세테이트 6.66g(0.029mol, 0.02당량), PPh3 31.14g(0.119mol, 0.08당량) 및 2-브로모-3-사이클로펜틸-1-메틸-1H-인돌-카복실산 메틸 에스테르 500.0g(1.487mol, 1.0당량)을 가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 1시간 동안 70℃로 가온한 뒤, 90℃로 가온하고, 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완료 후, 트리부틸 포스핀 25.2g(0.124mol, 0.083당량), 이소프로필 아세테이트 2600g 및 포화 암모늄 용액 3270g을 후속적으로 혼합물에 가하였다. 1시간 동안 진탕시킨 후, 배치 내용물을 여과하고, 고체를 이소프로필 아세테이트 2 x 670g으로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, 10% 수성 NH4Cl 2 x 2230g으로 세척한 후, 4M 수성 HCl 1484㎖로 처리하였다. 더 낮은 수성 상을 분리하고, 유기 층을 4M 수성 HCl 744㎖로 2회 추출하였다. 그 후, 수성 상을 1-프로판올 602g을 첨가하여 배합하고, 50% 수산화나트륨 0.2176g(16.32mol, 11.0당량)을 가하였다. 수득된 혼합물을 89℃로 2시간 동안 가수분해 반응이 완료될 때까지 가열하였다. 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 0.5㎛ 인-라인 필터로 여과하였다. 여과물에 아세트산 322g(5.36mol, 3.6당량)을 가하였다. 1시간 동안 60℃에서 가온한 후, 혼합물을 2시간 동안 25℃로 냉각시켰다. 고체를 여과하고, 습윤 케이크를 1-프로판올과 물의 1:2 혼합물 1000㎖로 2회 세척한 후, 물 500g으로 2회 세척하였다. 진공 질소 충전하에 40℃에서 건조시킨 후, 표제 화합물 365g을 수득하였다(77% 수율).
실시예 2: 1-[(3-사이클로펜틸-1-메틸-2-(피리딘-2-일)-1H-인돌-6-카보닐)-아미노]-사이클로부탄카복실산의 제조
Figure 112006072530816-PCT00036
2-브로모-3-사이클로펜틸-1-메틸-1H-인돌-6-카복실산(32.22g, 100.0mmol)을 무수 THF(322㎖)에 현탁하였다. 트리에틸아민(62.72㎖, 450.0mmol)을 가하였다. 용액을 빙수 욕조에서 5℃로 냉각시켰다. 힘차게 교반하면서 염화티오닐(8.73㎖, 120.0mmol)을 천천히 가하였다. 첨가 후, 현탁액을 1시간 동안 5℃에서 교반한 후, 밤새 실온에서 교반하였다. HPLC는 출발 물질의 74%가 전환되었음을 지시하였다(디에틸아민으로 퀸칭시킴). 추가의 트리에틸아민(32.06㎖, 230.0mmol)을 교반하에 가한 후, 염화티오닐(3.64㎖, 50.0mmol)을 천천히 가하였다. 혼합물을 실온(25℃)에서 4시간 동안 교반하였다. 잔여 출발 물질의 전환은 HPLC에 의하면 거의 변하지 않았다. 1-메톡시카보닐사이클로부틸암모늄 클로라이드(17.39g, 105.0mmol)를 가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. HPLC는 77%의 커플링 생성물이 형성되고, 22%의 출발 물질이 남은 것을 나타내었다. 아세트산(74.42㎖, 1300mmol) 및 물(322㎖)을 가해 갈색 용액(pH 약 6)을 수득하였다. THF(약 250㎖)를 정상 압력에서 증류시켰다. 침전물을 여과로 수집하고, 1/1 아세토니트릴/물(2 x 150㎖) 및 물(150㎖)로 세척하고, 건조시켜 고체(37.00g)를 수득하였다. 조악한 생성물을 에틸 아세테이트(450㎖)에 현탁시키고, 혼합물을 0.5시간 동안 환류하에 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과로 수집하고, 에틸 아세테이트(3 x 50㎖)로 세척하고, 건조시켜 1-[(2-브로모-3-사이클로펜틸-1-메틸-1H-인돌-6-카보닐)-아미노]-사이클로부탄카복실산 메틸 에스테르(17.26g, 40%)를 수득하였다. 여과물을 진공하에 건조물로 농축시켰다. 잔여 고체를 THF(50㎖)에 용해시켰다. 용액을 중성 산화알루미늄(활성화됨, Brockmann I, 150g) 숏 컬럼을 통해 THF(300㎖)로 용출시키면서 통과시켰다. 용매를 제거하여 생성물(11.20g, 26%)의 제2 수확을 수득하였다. 전환된 출발 물질을 기준으로 하는 배합된 생성물의 수율은 약 86%이었다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02(s, 1H), 8.09(s, 1H), 7.61(br s, 2H), 3.80(s, 3H), 3.62(s, 3H), 3.30-3.26(m, 1H), 2.62-2.57(m, 2H), 2.38-2.30(m, 2H), 2.05-1.91(m, 8H), 1.81-1.62(m, 2H).
THF(10㎖, 20mmol) 중의 i-PrMgCl 용액에 2-브로모피리딘(1.93g, 20.2mmol)을 실온에서 한번에 가하였다. 혼합물을 0.5시간 동안 35℃에서 교반하였다. 암적색 용액에 아르곤 하에 ZnBr2(4.50g, 20mmol)를 가하고, 수득된 혼합물을 70℃에서 0.5시간 동안 교반하여 진한 회백색 슬러리를 수득하였다. 1-메틸-2-피롤리디논(20㎖)을 가한 후, 메틸 벤조에이트(1.1㎖, 8.7mmol)를 가하였다. 혼합물을 70℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 팔라듐 아세테이트(39.1mg, 0.17mmol), 트리페닐포스핀(182.6mg, 0.70mmol) 및 1-[(2-브로모-3-사이클로펜틸-1-메틸-1H-인돌-6-카보닐)-아미노]-사이클로부탄카복실산 메틸 에스테르(3.768g, 8.70mmol)를 가하였다. 혼합물을 90℃에서 출발 물질이 남지 않을 때까지(약 3시간 동안) HPLC로 모니터링하면서 교반하였다. 포화된 염화암모늄(20㎖), 이소프로필 아세테이트(20㎖) 및 THF(10㎖)를 가하였다. 혼합물의 pH를 4M HCl(약 3㎖)을 사용하여 4 내지 5로 조절하고, 혼합물을 60℃에서 5분 동안 교반한 후, 분리 깔대기로 옮겼다. 수성 층을 분리하고, 이소프로필 아세테이트(20㎖)로 60℃에서 추출하였다. 배합된 유기 상을 60℃에서 포화된 염화암모늄(10㎖)과 물(10㎖)의 혼합물로 세척하였다. 유기 층을 4N HCl(15 및 10㎖)로 추출하였다. 빙수 욕조에서 냉각된 배합된 추출물에 천천히 50% NaOH(9.40g, 117.5mmol)를 가하였다. 혼합물을 환류하에 배치 내부의 온도가 89 내지 90℃에 도달할 때까지 가열하였다. n-프로판올(10㎖)을 가하고, 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 60℃로 냉각시킨 후, 아세트산(1.57g, 26.1mmol)을 천천히 가해 pH를 5 내지 6으로 조절하였다. 수득된 백색 현탁액을 60℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온에서 2시간 동안 냉각시켰다. 백색 침전물을 여과로 수집하고, 습윤 케이크를 2:1의 물/n-프로판올(15㎖) 및 물(50㎖)로 헹구었다. 고체를 진공하에 항량(2.67g, 74%)에 도달할 때까지 건조시켰다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.25(s, 1H), 8.92(s, 1H), 8.80(d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.13(s, 1H), 7.98(dt, J = 1.5, 7.5 Hz, 1H), 7.70(d, J = 8.5, 1H), 7.68-7.56(m, 2H), 7.52-7.45(m, 1H), 3.71(s, 3H), 3.21-3.08(m, 1H), 2.68-2.55(m, 2H), 2.42-2.28(m, 2H), 2.05-1.80(m, 8H), 1.70-1.55(m, 2H).
실시예 3: 1-[(3-사이클로펜틸-1-메틸-2-피리딘-2-일-1H-인돌-6-카보닐)-아미노]-사이클로부탄카복실산의 제조
Figure 112006072530816-PCT00037
n-프로판올(100㎖) 및 물(100㎖) 중의 1-[(2-브로모-3-사이클로펜틸-1-메틸-1H-인돌-6-카보닐)-아미노]-사이클로부탄카복실산 메틸 에스테르(20.00g, 46.15mmol) 현탁액에 50% NaOH(4.06g, 50.77mmol)를 가하였다. 혼합물을 출발 물질이 남지않을 때까지(0.5시간 동안) 89℃에서 가열하였다. 투명한 용액을 50℃로 냉각시키고, 아세트산(4.23㎖, 73.85mmol)을 적가하여 pH를 5 내지 6으로 조절하였다. 생성물을 백색 고체로서 침전시켰다. 현탁액을 0.5시간 동안 환류시키고 1시간 미만 동안 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과로 수집하고, 1:1의 물/n-프로판올(100㎖) 및 물(200㎖)로 세척하였다. 백색 고체로서 수득된 1-[(2-브로모-3-사이클로펜틸-1-메틸-1H-인돌-6-카보닐)-아미노]-사이클로부탄카복실산을 진공하에 항량(17.78g, 97%)에 도달할 때까지 건조시켰다.
THF(10㎖, 20mmol) 중의 i-PrMgCl 용액에 2-브로모피리딘(1.93g, 20.2mmol)을 실온에서 한번에 가하였다. 혼합물을 35℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 암적색 용액에 아르곤 하에 ZnBr2(2.477g, 11mmol)를 가하고, 수득된 혼합물을 70℃에서 0.5시간 동안 교반하여 적갈색 용액을 수득하였다. 1-메틸-2-피롤리디논(20㎖)을 가하고, 혼합물을 70℃에서 10분 동안 교반하였다. 팔라듐 아세테이트(11.2mg, 0.05mmol), 트리페닐포스핀(52.5mg, 0.20mmol) 및 1-[(2-브로모-3-사이클로펜틸-1-메틸-1H-인돌-6-카보닐)-아미노]-사이클로부탄카복실산(2.097g, 5mmol)을 가하였다. 혼합물을 90℃에서 6시간 동안 교반하였다. 포화된 염화암모늄(20㎖) 및 THF(20㎖)를 가하였다. 혼합물의 pH를 4M HCl(약 3㎖)을 사용하여 4 내지 5로 조절하고, 혼합물을 60℃에서 5분 동안 교반하였다. 수성 층을 분리하고, 이소프로필 아세테이트(20㎖)로 60℃에서 추출하였다. 배합된 유기 상을 배합하고, 60℃에서 포화된 염화암모늄(10㎖)과 물(10㎖)의 혼합물로 세척하였다. 유기 층을 4N HCl(10 및 5㎖)로 추출하였다. 빙수 욕조에서 냉각된 배합된 추출물에 50% NaOH(5.60g, 70mmol)를 천천히 가하였다. 혼합물을 환류하에 내부 온도가 89 내지 90℃에 도달할 때까지 가열하였다. 혼합물을 60℃로 냉각시키고, n-프로판올(10㎖)을 가하였다. 교반하면서, 아세트산(1.14㎖, 20mmol)을 가해 pH를 5 내지 6로 조절하였다. 수득된 백색 현탁액을 60℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온(200℃)으로 냉각시켰다. 백색 침전물을 여과로 수집하고, 습윤 케이크를 2:1의 물/n-프로판올(15㎖) 및 물(50㎖)로 헹구었다. 고체를 진공하에 건조시켜 표제 화합물(1.65g, 79%)을 수득하였다.
실시예 4: 1-[(3-사이클로펜틸-1-메틸-2-피리딘-2-일-1H-인돌-6-카보닐)-아미노]-사이클로부탄카복실산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112006072530816-PCT00038
THF(10㎖, 20mmol) 중의 i-PrMgCl 용액에 2-브로모피리딘(1.93g, 20.2mmol)을 실온에서 한번에 가하였다. 혼합물을 35℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 암적색 용액에 ZnBr2(4.50g, 20mmol)를 아르곤 하에 가하고, 수득된 혼합물을 70℃에서 0.5시간 동안 교반하여 진한 백색 슬러리를 수득하였다. 1-메틸-2-피롤리디논(20㎖)을 가한 후, 메틸 벤조에이트(2.5㎖, 20mmol)를 가하였다. 혼합물을 70℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 팔라듐 아세테이트(56.1mg, 0.25mmol), 2-디사이클로헥실포스피노바이페닐(350.5mg, 1mmol) 및 1-[(2-클로로-3-사이클로펜틸-1-메틸-1H-인돌-6-카보닐)-아미노]-사이클로부탄카복실산 메틸 에스테르(1.944g, 5mmol)를 가하였다. 혼합물을 출발 물질이 남지 않을 때까지(약 4시간 동안) HPLC로 모니터링하면서 90℃에서 교반하였다. HPLC에 의해 측정된 커플링 생성물과 출발 물질의 비율은 78/22이었다.

Claims (10)

  1. Pd 및 Ni로부터 선택된 금속 촉매, 및 Ph3P, p-Tol3P, Cy3P, tBu3P, Cy2P(Ph-Ph), dppf 및 dppb로부터 선택된 리간드의 존재하에 THF, DMF, NMP 또는 이의 배합물로부터 선택된 용매 중 상온 내지 100℃의 온도에서 화학식 I'의 치환된 인돌 화합물을 화학식
    Figure 112006072530816-PCT00039
    의 헤테로아릴 또는 아릴 아연 할로겐화물, 또는 화학식
    Figure 112006072530816-PCT00040
    의 디헤테로아릴 또는 디아릴 아연과 반응시켜 화학식 I의 목적하는 화합물을 제공함을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조방법.
    화학식 I
    Figure 112006072530816-PCT00041
    화학식 I'
    Figure 112006072530816-PCT00042
    상기 화학식에서,
    L은 Br 또는 Cl이고,
    R은 H 또는 C1-8알킬이고,
    X는 C3-C8사이클로알킬, 아릴 또는 H, C1-C8알킬이고,
    Y는 헤테로아릴 또는 아릴이고,
    Z는 H, HO2C-, C1-8알킬O2C-, C1-6알킬HNC(O)-,
    Figure 112006072530816-PCT00043
    ,
    Figure 112006072530816-PCT00044
    ,
    Figure 112006072530816-PCT00045
    또는
    Figure 112006072530816-PCT00046
    이고, 여기서 Q는
    Figure 112006072530816-PCT00047
    Figure 112006072530816-PCT00048
    Figure 112006072530816-PCT00049
    로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 목적하는 생성물의 비율이 2H 인돌 생성물의 2.5배 이상인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 촉매가 Pd인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 리간드가 Ph3P, Cy3P 또는 Cy2P(Ph-Ph)인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 용매가 THF와 NMP의 혼합물인 방법.
  6. 제1항에 있어서,
    L이 Br 또는 Cl이고,
    R이 H 또는 메틸이고,
    X가 C3-C8사이클로알킬이고,
    Y가 헤테로아릴 또는 아릴이고,
    Z가 H, HO2C-, C1-8알킬O2C-,
    Figure 112006072530816-PCT00050
    ,
    Figure 112006072530816-PCT00051
    Figure 112006072530816-PCT00052
    또는
    Figure 112006072530816-PCT00053
    이고, 여기서 Q는
    Figure 112006072530816-PCT00054
    Figure 112006072530816-PCT00055
    Figure 112006072530816-PCT00056
    로부터 선택되는 화학식 I의 화합물의 제조방법.
  7. 제1항에 있어서,
    L이 Br 또는 Cl이고,
    R이 H 또는 메틸이고,
    X가 사이클로펜틸이고,
    Y가 피리딜이고,
    L이 Br 또는 Cl이고,
    Z가 H, HO2C-, C1-8알킬O2C-,
    Figure 112006072530816-PCT00057
    ,
    Figure 112006072530816-PCT00058
    ,
    Figure 112006072530816-PCT00059
    또는
    Figure 112006072530816-PCT00060
    이고, 여기서 Q는
    Figure 112006072530816-PCT00061
    Figure 112006072530816-PCT00062
    Figure 112006072530816-PCT00063
    로부터 선택되 는 화학식 I의 화합물을 Pd(OAc)2; 및 Ph3P, p-Tol3P, (2-푸릴)3P, Cy2P(Ph-Ph), dppb 및 Cy3P로부터 선택된 리간드의 존재하에 NMP:THF=2:1 혼합물 중 70℃ 내지 90℃의 온도에서 제조하는 방법.
  8. 제1항에 있어서,
    L이 Br 또는 Cl이고,
    R이 H 또는 메틸이고,
    Z가
    Figure 112006072530816-PCT00064
    이고,
    X가 사이클로펜틸이고,
    Y가 피리딜인 화학식 I의 화합물을 Pd(OAc)2; 및 Ph3P, p-Tol3P. (2-푸릴)3P, dppb 및 Cy2P(Ph-Ph)로부터 선택된 리간드의 존재하에 NMP:THF=2:1 혼합물 중 70℃ 내지 90℃의 온도에서 제조하는 방법.
  9. 화학식
    Figure 112006072530816-PCT00065
    의 화합물.
    위의 화학식에서,
    L은 Br 또는 Cl이다.
  10. 화학식
    Figure 112006072530816-PCT00066
    의 화합물.
    위의 화학식에서,
    L은 Br 또는 Cl이고,
    R은 H 또는 메틸이다.
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