【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式（Ｉ） （但し、式中Ｒ_１は低級アルキル基を示し、Ｒ_２及びＲ
_３は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基又は
ハロゲン原子を示す。）で示されるアミノフェニルテト
ラゾール誘導体及びその薬学上適当なカチオンとの塩に
関する。 但し、上記一般式（Ｉ）の化合物中、５−（２−アルキ
ルオキサリルアミノフェニル）テトラゾール、即ちアル
キルオキサリルアミノ基（R₁O-CO-CO-NH-）がフェニル
環上、テトラゾール環との結合位置に対して２−位置に
結合しており、Ｒ_２及びＲ_３が共に水素原子である化合
物及びその薬学上適当なカチオンとの塩は、特願昭５４
−１１５１８１号（特開昭５６−４０６７３号、特公昭
５９−１７０４号）に開示されており、本発明から除か
れる。 本発明に係る一般式（Ｉ）で示される化合物はいずれも
優れた抗アレルギー作用を有し、且つ低毒性であること
から医薬品として有用である。 この化合物（Ｉ）を医薬品として製剤化する場合使用目
的により、又は溶解性を調節するため薬学上適当なカチ
オンとの塩にすることが出来る。 この場合、カチオンはテトラゾール環のＨ^＋が離脱した
アニオンに付加した形の塩を形成する。 本発明で利用する薬学上適当なカチオンは、通常利用さ
れているＮａ、Ｋ等のアルカリ金属、Ｃａ、Ｍｇ等のア
ルカリ土類金属、Ａｌ等その他適当な金属あるいは、ア
ンモニア、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリ
ス（ヒドロキシメチル）アミノメタン等のカチオンを適
宜選択することが出来る。 本発明の化合物は下記の反応式で示される方法により製
造することが出来る。（但し、式中Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３は前記と同じ意義を示
し、Ａはハロゲン原子又は低級アルコキシ基を示す。） 即ち、一般式（II）で示されるアミノフェニルテトラゾ
ール系化合物と一般式（III）で示されるオキサリル誘
導体とを適当な溶媒中で、必要に応じ塩基の共存下、反
応させることにより一般式（Ｉ）の目的化合物を製造す
ることが出来る。 本発明に於て使用する溶媒は特に限定されるものでな
く、通常の有機合成反応に使用される不活性有機溶媒例
えば、クロロホルム、メチレンクロライド、ベンゼン、
トルエン、キシレン、メタノール、エタノール、アセト
ン、テトラヒドロフラン、ピリジン、ジメチルホルムア
ミド等が使用出来る。 一般式（III）の化合物のＡがハロゲンの場合は、通常
塩基の共存下、化合物（II）に対し1.2〜２倍モルの割
合で滴下撹拌すれば室温で容易に反応し、目的化合物
（Ｉ）を得ることが出来る。 塩基としては、有機塩基のみならず炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム等の無機塩基を使用することが出来る。 反応混合物中の目的化合物（Ｉ）は、反応終了後、溶媒
を留去し、残留物をアルカリで溶解し、酸を加えて結晶
を析出させて分離することが出来る。 一般式（III）の化合物のＡがアルコキシ基の場合は、
この出発原料を有機溶媒で使用せずそのまま、（II）の
化合物に対して５〜１０倍量使用して反応させることが
出来る。この場合反応は１００〜１８０℃に加熱して行
なうのが好ましい。反応終了後、反応混合物を冷却すれ
ば目的化合物は結晶として析出するので濾過により分離
し、これを再結晶して高純度品を得ることが出来る。 本発明の目的化合物（Ｉ）を製造するために使用する式
（II）のアミノフェニルテトラゾール類化合物は、反応
するニトロフェニルテトラゾールを塩酸と錫、あるいは
塩酸と塩化錫で還元するか、又は対応するアミノベンゾ
ニトリルをナトリウムアジド、アンモニウムアジド等と
ジメチルスルホキサイド等の溶媒中で加熱下に反応させ
て製造することが出来る。 これらの化合物のうち文献未記載のものとしては５−
（４−メチル−２−アミノフェニル）テトラゾール（融
点163.5〜165.5℃）、５−（４−メトキシ−２−アミノ
フェニル）テトラゾール（融点188.5〜189.3℃）、５−
（４−クロロ−２−アミノフェニル）テトラゾール（融
点２０６〜２０７℃）、５−（５−クロロ−２−アミノ
フェニル）テトラゾール（融点２０５〜２０６℃）、５
−（４，５−ジクロロ−２−アミノフェニル）テトラゾ
ール（融点２５１〜２５２℃）等を挙げることが出来
る。 ニトロフェニルテトラゾール類化合物は対応するニトロ
ベンゾニトリルをナトリウムアジド、アンモニウムアジ
ド等とジメチルスルホキサイド、ジメチルホルムアミド
等の溶媒中で加熱下に反応させて製造することが出来
る。 これらの化合物のうち文献未記載のものとしては、５−
（４−メチル−２−ニトロフェニル）テトラゾール（融
点１８２〜１８３℃）、５−（４−メトキシ−２−ニト
ロフェニル）テトラゾール（融点１７２〜１７５℃）、
５−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）テトラゾール
（融点１６５〜１６７℃）等を挙げることが出来る。 出発原料であるアミノベンゾニトリル類化合物は、次に
反応式をもって示す方法により製造することが出来る。これらの化合物としては、４，５−ジクロロ−２−アミ
ノベンゾニトリル（融点１６６℃）、４−クロロ−２−
アミノベンゾニトリル等を挙げることが出来る。 以下本発明を実施例により説明する。 実施例１ ５−（３−アミノフェニル）テトラゾール１ｇ、ピリジ
ン１５mlの混合物に氷冷、撹拌下にエチルオキサリルク
ロライド1.27ｇを３０分間で滴下する。滴下終了後、徐
々に温度を上げ、室温で２時間反応させる。反応混合物
を減圧下に濃縮し、残留物に炭酸ナトリウム溶液を加え
て溶解後、希塩酸で弱酸性として析出する沈殿を濾過
し、５−（３−エチルオキサリルアミノフェニル）テト
ラゾールを得る。 収量0.70ｇ、メタノールより再結晶を行なったものの融
点１９３〜１９５℃ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ_６、６０MHz） 1.43ppm（ｔ、３Ｈ）、4.50ppm（ｑ、２Ｈ）、7.57〜8.
97ppm（ｍ、４Ｈ）、11.15ppm（ｓ、１Ｈ）、14.87ppm
（ブロードｓ、１Ｈ） 実施例２ ５−（３−アミノフェニル）テトラゾール1.65ｇにエチ
ルオキサレート１５mlを加え浴温１５０℃で撹拌しなが
ら３時間反応する。冷却後析出した結晶を濾過し、メタ
ノールより再結晶して５−（３−エチルオキサリルアミ
ノフェニル）テトラゾールを得る。 収量1.75ｇ実施例１で得たものと混融しても融点降下を
示さず。 実施例３ ５−（３−アミノフェニル）テトラゾール1.7ｇにｎ−
ブチルオキサレート１２mlを加え浴温１６５〜１７５℃
で撹拌しながら１1/2時間反応する。冷却後析出した結
晶を濾過し、５−（３−ｎ−ブチルオキサリルアミノフ
ェニル）テトラゾールを得る。 収量2.3ｇ、アセトン−ｎ−ヘキサンより再結晶したも
のの融点１５７〜１５８℃ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ_６、６０MHz） 1.03ppm（ｍ、３Ｈ）、1.23〜2.17ppm（ｍ、４Ｈ）、4.
40ppm（ｔ、２Ｈ）、7.57〜8.77ppm（ｍ、４Ｈ）、11.2
0ppm（ｓ、１Ｈ）、11.90ppm（ブロードｓ、１Ｈ） 実施例４ ５−（４−アミノフェニル）テトラゾール1.8ｇにエチ
ルオキサレート１８mlを加え浴温１５０℃で撹拌しなが
ら３時間反応する。冷却後析出した結晶を濾過し、５−
（４−エチルオキサリルアミノフェニル）テトラゾール
を得る。 収量2.69ｇメタノールより再結晶したものの融点228.5
〜230.5℃ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ_６、６０MHz） 1.43ppm（ｔ、３Ｈ）、4.48ppm（ｑ、２Ｈ）、8.19ppm
（ｓ、４Ｈ）、11.15ppm（ｓ、１Ｈ）、14.37ppm（ブロ
ードｓ、１Ｈ） 実施例５ ５−（４−メチル−２−アミノフェニル）テトラゾール
2.1ｇにエチルオキサレート２０mlを加え浴温１５０℃
で撹拌しながら２時間反応する。冷却後析出した結晶を
濾過し、５−（４−メチル−２−エチルオキサリルアミ
ノフェニル）テトラゾールを得る。 収量1.7ｇ、アセトン−ｎ−ヘキサンより再結晶したも
のの融点222.〜223.5℃ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ_６、６０MHz） 1.45ppm（ｔ、３Ｈ）、2.43ppm（ｓ、３Ｈ）、4.46ppm
（ｑ、２Ｈ）、7.08〜8.06ppm（ｍ、３Ｈ）、12.42ppm
（ｓ、１Ｈ）、13.67ppm（ブロードｓ、１Ｈ） 実施例６ ５−（４−メトキシ−２−アミノフェニル）テトラゾー
ル1.18ｇにエチルオキサレート１０mlを加え浴温１５０
℃で撹拌しながら２時間反応する。冷却後析出した結晶
を濾過し、５−（４−メトキシ−２−エチルオキサリル
アミノフェニル）テトラゾールを得る。 収量1.52ｇ、メタノールより再結晶したものの融点２２
４〜２２５℃ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ_６、６０MHz） 1.43ppm（ｔ、３Ｈ）、3.88ppm（ｓ、３Ｈ）、4.44ppm
（ｑ、２Ｈ）、6.95ppm（dd、Ｊ＝4.5、１Hz、１Ｈ）、
7.98ppm（ｄ、Ｊ＝4.5Hz、１Ｈ）、8.28ppm（ｄ、Ｊ＝
１Hz、１Ｈ）、13.92ppm(s) 実施例７ ５−（４−クロロ−２−アミノフェニル）テトラゾール
0.7ｇにエチルオキサレート７mlを加え浴温１５０℃で
撹拌しながら２1/2時間反応する。冷却後析出した結晶
を濾過し、５−（４−クロロ−２−エチルオキサリルア
ミノフェニル）テトラゾールを得る。 収量0.69ｇ、メタノールより再結晶したものの融点２１
５℃ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ_６、６０MHz） 1.45ppm（ｔ、３Ｈ）、4.43ppm（ｑ、２Ｈ）、7.42ppm
（dd、Ｊ＝4.5、１Hz、１Ｈ）、8.07ppm（ｄ、Ｊ＝4.5H
z、１Ｈ）、8.62ppm（ｄ、Ｊ＝１Hz、１Ｈ）、12.53ppm
（ｓ、１Ｈ）、13.88ppm（ブロードｓ、１Ｈ） 実施例８ ５−（５−クロロ−２−アミノフェニル）テトラゾール
0.70ｇにエチルオキサレート７mlを加え浴温１５０℃で
撹拌しながら２1/2時間反応する。冷却後析出した結晶
を濾別し、５−（５−クロロ−２−エチルオキサリルア
ミノフェニル）テトラゾールを得る。 収量0.81ｇ、アセトン−ｎ−ヘキサンより再結晶したも
のの融点208.5〜209.5℃ 実施例９ ５−（４，５−ジクロロ−２−アミノフェニル）テトラ
ゾール0.66ｇにエチルオキサレート0.7mlを加え浴温１
５０〜１６０℃で撹拌しながら３1/2時間反応する。冷
却後析出した結晶を濾過し、５−（４，５−ジクロロ−
２−エチルオキサリルアミノフェニル）テトラゾールを
得る。 収量0.70ｇ、メタノールより再結晶したものの融点204.
5〜205.5℃ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ_６、６０MHz） 1.47ppm（ｔ、３Ｈ）、4.35ppm（ｑ、２Ｈ）、8.30ppm
（ｓ、１Ｈ）、8.87ppm（ｓ、１Ｈ）、13.57ppm（ブロ
ードｓ、２Ｈ） 参考例 ラット受身皮膚アナフイラキシー検定（ＰＣＡ）を次の
ように行なった。 ウイスター系雄性ラットの背部皮内に希釈した抗血清
（青色斑の面積が１００mm²前後となる様適宜希釈、0.1
ml/site）を注射して受身的に感作し、４８時間経過後
に抗原ＤＮＰ−ＡＳ（ブタ回虫より精製した蛋白質との
結合物）２mgを含む1.0％エバンスブルー0.5mlを静脈内
に注入する。抗原及びエバンスブルー注射３０分後に放
血致死、青色斑の径を測定する。被験薬はＮａ塩水溶液
を使用し、抗原投与前に経口投与または静脈内投与を行
なった ５−（３−エチルオキサリルアミノフェニル）テトラゾ
ールの５０％抑制投与量は 経口投与では39.1mg/kg 静脈投与では0.54mg/kgである。 なお、この化合物の急性毒性試験はddy系マウス４週
令、群１０匹のマウスを使用し、Litchfield-Wilcoxon
法により行なった。 腹腔内注射の場合ＬＤ₅₀（ｉＰ）＝１６００mg/kg。