CN1452621A - 制备取代的咪唑并吡啶化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了新的用于大规模制备式(1)的取代的咪唑并吡啶化合物的方法,其中R1是C1-C6烷氧基或NH2基团,该方法包括将式(2)化合物与3-卤代-2-丁酮化合物在环己酮中反应的步骤。
Description
发明领域
本发明涉及新的用于制备取代的咪唑并吡啶化合物的方法,更具体地说是涉及新的用于制备在6-位被酰胺基团或羧基烷基取代的2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶的方法。另外,本发明还涉及新的用于该方法的中间体。
背景和先有技术
本发明涉及新的适于大规模制备式(1)的取代的咪唑并吡啶化合物的方法,其中R1是C1-C6烷氧基或NH2基团,包括使式(2)化合物与3-卤代-2-丁酮化合物在环己酮中反应的步骤,其中R1是C1-C6烷氧基或NH2基团。
在EP33094、EP204 285、EP228 006、EP308 917和WO99/55706中描述了相似的反应,其中将通式(X)的取代的氨基吡啶化合物与下式化合物反应,其中X是H、CH3或酯基,例如COOCH3或COOC2H5,Y是CH3、CH2CH3,和Z是离去基团,如卤素、甲磺酰基或甲苯磺酰基,得到下式化合物,其中X和Y如上所述。
该反应在惰性溶剂中进行,如丙酮、醇、苯、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、氯仿或乙醚,优选在升高的温度下,并且任选存在无机或有机碱。
该反应的特征在于反应时间长,例如16至84小时,反应温度高,以及产量较低,例如22%至55%。因此,该反应不适用于大规模制备取代的咪唑并吡啶化合物。
我们已经意外地发现,如果如在此所描述的那样进行本发明的方法,反应时间可以缩短,反应温度可以下降,并且产量增加。
发明概述
在本发明的第一个具体实施方案中,将式(2)化合物其中R1是C1-C6烷氧基,与3-卤代-2-丁酮化合物在环己酮中反应得到式(1)化合物其中R1是C1-C6烷氧基。
本发明方法的进行是通过将式(2)化合物其中R1是C1-C6烷氧基或NH2基团,溶解或悬浮在环己酮中,然后加入3-卤代-2-丁酮化合物,加热反应数小时,然后以高产率分离式(1)化合物其中R1是C1-C6烷氧基或NH2基团。
环己酮的量对于本发明的进行不是至关紧要的,因此在实际情况下可以根据需要和使用的设备进行调整。还可以将环己酮与惰性溶剂混合,诸如与醚混合。合适的惰性溶剂的例子非限制性地包括四氢呋喃(THF)。惰性溶剂的量可以是高达约50体积%,而不导致产率降低。
3-卤代-2-丁酮化合物的量对于本发明的进行不是决定性的。出于实际和经济的原因,优选加入1.1-5摩尔当量,优选1.1-2当量。适合的3-卤代-2-丁酮化合物的例子非限制性地包括3-溴-2-丁酮和3-氯-2-丁酮,其中后者是优选的。
反应温度和反应时间可以根据实际需要改变。优选反应温度是80-100℃。该反应温度使得反应在数小时内完成,例如1-4小时。转化率通常在95%以上,分离产率通常在70%以上。
方案1步骤i
将方案1中的化合物(3)用亚硫酰氯或任何等同的试剂在提高的温度下在适当的溶剂中处理数小时,得到相应的氯化物。反应用约1-5当量、优选1-2.5当量亚硫酰氯在甲苯中在大约100℃进行2至8小时。然后用2至25当量、优选3至12当量的氨在与上一步相同溶剂中在大约室温处理相应的氯化物,得到化合物(4)。步骤ii
将在方案1中的化合物(4)在醇的水溶液中用催化剂氢化得到化合物(5)。合适的催化剂的例子非限制性地包括钯、钌或其混合物。Pd-Ru/C糊状物是优选的催化剂。
醇的例子非限制性地包括甲醇、乙醇和丙醇,其中甲醇是优选的。
根据本发明制备的式(1)的取代的咪唑并吡啶,其中R1是C1-C6烷氧基或NH2基团,然后可用于制备某些取代的咪唑并吡啶衍生物,这些衍生物作为胃肠的H+、K+-ATP酶的抑制剂特别有效,因此可作为胃酸分泌抑制剂。
式(1)化合物可与式(6)化合物反应,其中R3是H、C1-C6烷基、羟基化的C1-C6烷基或卤素;R4是H、C1-C6烷基、羟基化的C1-C6烷基或卤素;R5是H或卤素;以及Y是离去基团,如卤化物、甲苯磺酰基或甲磺酰基,得到式(7)化合物,其中R1、R3、R4和R5定义如上。方便的是在惰性溶剂中,例如丙酮、乙腈、乙二醇二甲醚、甲醇、乙醇或二甲基甲酰胺,有或者没有碱存在下,进行该反应。碱是例如碱金属氢氧化物,如氢氧化钠和氢氧化钾;碱金属碳酸盐,如碳酸钾和碳酸钠;或有机胺,如三乙胺。
其中R1是C1-C6烷氧基的式(7)化合物然后可进一步与通式(8)的氨基化合物反应,其中R6和R7相同或不同,选自H、C1-C6烷基、羟基化的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-取代的C1-C6烷基、羟基化的C1-C6烷氧基-取代的C1-C6烷基、芳基,得到相应的酰胺化合物。
R6和R7可以与它们所连接的氮原子一起形成饱和或不饱和的任选含有一或多个其它杂原子的环,因此可形成吗啉、哌嗪、吡咯烷或哌啶。
该反应可通过在纯净的所述氨基化合物中或在标准条件下溶于惰性溶剂中加热反应物来进行。
实施例
实施例1.1
制备溴代丁酮
在反应器中,溴化钠(84kg)悬浮在二甲基甲酰胺(125L)中。在15-30℃加入3-氯-2-丁酮(85kg)。连续搅拌4小时然后过滤。滤饼用环己酮(38L)洗涤。由此制备的溴代丁酮可用于环化步骤。
实施例1.2
合成8-氨基-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸甲酯
向5,6-二氨基烟酸甲酯(1当量,5.1g)在环己酮(50ml)中的悬浮液中用10分钟加入溴代丁酮(1.2当量,3.9ml)。混合物加热至100℃(内部温度),在该温度搅拌2.5小时。混合物冷却到室温,滤出苍白色固体,用TBME洗涤(3×10ml)。在45℃减压干燥。产率:6.53g(75%)。
实施例1.3
向5,6-二氨基烟酸乙酯(1当量,5.0g)在环己酮(50ml)中的悬浮液中用15分钟加入溴代丁酮(1.4当量,5.95g)。暗棕色的混合物加热至100℃(内部温度),在该温度搅拌1.5小时。混合物冷却到室温,滤出浅棕色固体,用TBME洗涤(20ml)。在45℃减压干燥。产率:5.06g(65%)。
实施例1.4
向5,6-二氨基烟酸异丙酯(1当量,5.1g)在环己酮(50ml)中的悬浮液中用10分钟加入溴代丁酮(1.2当量,3.4ml)。暗棕色的混合物加热至100℃(内部温度),在该温度搅拌1.5小时。悬浮液冷却到室温,滤出浅黄色固体,用TBME洗涤(3×10ml)。在45℃减压干燥。产量:6.0g(74%)。
实施例1.5
5,6-二氨基烟酰胺(50g、0.313摩尔(分析:95.4%),1.0当量)悬浮在环己酮(250ml)中。悬浮液被加热到100℃。在100℃用1小时10分钟加入滤液(溴代丁酮在环己酮中)。连续加热3小时,然后撤去热源。反应混合物冷却至20℃,在该温度再搅拌2小时。滤出固体,用TBME小心地洗涤(2×330ml),干燥,得到70.3g的标题化合物。产率:70%。
实施例1.6
NaBr(27.0g;0.259摩尔;1.33当量)悬浮在环己酮(220ml)中,一次加入3-氯-2-丁酮(25.7ml;0.242摩尔;1.24当量)。混合物被加热到80℃并搅拌3小时。混合物冷却至50℃,滤出白色固体并用环己酮(60ml)洗涤。5,6-二氨基烟酰胺(30g;0.1946摩尔;1.0当量)加入滤液中,混合物加热至100℃4小时,之后通过HPLC测定转化率为98%。反应混合物冷却至20℃,在20℃继续搅拌2小时。滤出固体,用TBME洗涤(220ml),干燥,得46.6g的标题化合物。产率:73%。实施例1.7
5,6-二氨基烟酰胺(30.0g、0.183摩尔,1.0当量)悬浮在环己酮(280ml)中。加入3-溴-2-丁酮(24ml;0.22摩尔;1.2当量),混合物加热到100℃4小时。反应混合物冷却至20℃,再搅拌2小时。滤出固体,用TBME洗涤(200ml),干燥,得到48.4g的标题化合物。产率:78%。
实施例1.8
合成2,3-二甲基-8-(2,6-二甲基苄基氨基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸甲酯
将8-氨基-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸甲酯(0.8g、3.6mmol)、2,6-二甲基苄基氯(0.57g、3.7mmol)、碳酸钠(1.0g、9.4mmol)和催化量的碘化钾加入乙腈(10ml),回流20小时。过滤后,盐用二氯甲烷洗涤,减压蒸发溶剂。残余物用柱色谱法在硅胶上提纯,使用二氯甲烷∶乙酸乙酯(75∶25)作为洗脱液。黄色残余物用己烷处理,得到0.23g(19%)的标题产物。实施例1.9
将8-氨基-2,3-二.甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸乙酯(0.7g、3.0mmol)、2-乙基-6-甲基苄基氯(0.5g、3.0mmol)、碳酸钠(0.64g,6.0mmol)和催化量的碘化钾加入丙酮(50ml),回流20小时。过滤后,减压蒸发丙酮得到油。油状产物用柱色谱法在硅胶上提纯,使用乙醚∶石油醚(1∶1)作为洗脱液,得到0.12g(9%)的标题产物。1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ1.25(t,3H),1.5(t,3H),2.35(s,3H),2.42(s,3H),2.44(s,3H),2.75(q,2H),4.45-4.5(m,4H),4.9(bs,1H),6.8(s,1H),7.05-7.2(m,3H),8.1(s,1H)。
实施例1.10
2,3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基苄基氨基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸乙酯(0.12g、0.33mmol)、丙胺(1.0g、17mmol)和催化量的氰化钠在甲醇(20ml)中回流24小时。加入另一部分的丙胺(1.0g、17mmol),反应混合物回流24小时。减压蒸发溶剂,残余物用柱色谱法在硅胶上提纯,使用乙醚作为洗脱液。从乙醚中结晶,得到0.053g(42%)的标题化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.0(t,3H),1.2(t,3H),1.65-1.75(m,2H),2.3(s,3H),2.35(s,3H),2.38(s,3H),2.7(q,2H),3.4-3.5(m,2H),4.35(d,2H),4.9(bs,1H),6.2(bs,1H),6.35(s,1H),7.0-7.2(m,4H),7.85(s,1H)。
实施例1.11
合成2,3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基苄基氨基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
将8-氨基-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺(3.3g、16.2mmol)、2-乙基-6-甲基苄基氯(2.73g、16.2mmol)、碳酸钾(8.0g、58mmol)和碘化钾(1.1g,6.6mmol)加入丙酮(150ml)中,回流20小时。加入另外量的2-乙基-6-甲基苄基氯(1.0g、5.9mmol),反应混合物回流7小时。加入二氯甲烷(60ml)和甲醇(30ml)。过滤反应混合物,减压蒸发溶剂。残余物用柱色谱法在硅胶上提纯,使用二氯甲烷∶甲醇(100∶7)作为洗脱液。从乙酸乙酯结晶,得到2.8g(50%)的标题化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.2(t,3H),2.34(s,3H),2.36(s,3H),2.38(s,3H),2.7(q,2H),4.4(d,2H),4.9(bs,1H),6.0(bs,2H),6.45(s,1H),7.0-7.2(m,3H),7.9,(s,1H)。
实施例1.12
合成2,3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基苄基氨基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸
2,3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基苄基氨基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺甲磺酸盐(11.0g、0.025摩尔)和氢氧化钠(7.0g、0.17摩尔)溶解在乙醇(95%)(120ml)中,回流20小时。减压蒸发溶剂,残余物加入水(150ml)中。通过加入浓HCl和乙酸调节pH到5,过滤分离沉淀的固体,用水和丙酮洗涤,干燥,得到7.6g(88%)的标题化合物。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ1.15(t,3H),2.26(s,3H),2.34(s,3H),2.39(s,3H),2.69(q,2H),4.38(d,2H),5.2(bs,1H),6.73(s,1H),7.07-7.2(m,3H),8.12(s,1H)。
实施例1.13
合成2,3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基苄基氨基)-6-(吗啉代羰基)-咪唑并[1,2-a]吡啶
将2,3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基苄基氨基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸(0.15g、0.44mmol)和邻-苯并三唑-1-基-N,N,N′,N′-四甲基uronium四氟硼酸盐(TBTU)(0.14g、0.44mmol)加入二氯甲烷(10ml)中。加入吗啉(0.12g、1.4mmol),反应混合物在室温搅拌1.5小时。反应混合物加入硅胶柱中,用乙酸乙酯∶二氯甲烷(1∶1)作为洗脱液进行色谱提纯,得到0.12g(66%)所需产物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.2(t,3H),2.32(s,3H),2.35(s,3H),2.37(s,3H),2.7(q,2H),3.7(s,8H),4.35(d,2H),4.95(bs,lH),6.15(s,1H),7.0-7.2(m,3H),7.4(s,1H)。
实施例1.14
合成(2-乙基-6-甲基苄基氨基)-N-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
将2,3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基苄基氨基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸(0.3g、0.88mmol)和邻-苯并三唑-1-基-N,N,N′,N′-四甲基uronium四氟硼酸盐(TBTU)(0.29g、0.90mmol)加入二氯甲烷(10ml)中。加入2-(2-氨基乙氧基)乙醇(0.2g、1.9mmol),反应混合物在室温搅拌2小时。减压蒸发溶剂,残余物用柱色谱法在硅胶上提纯,使用二氯甲烷∶甲醇(9∶1)作为洗脱液。从乙醚结晶,得到0.24g(80%)的希望产物。1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ1.25(t,3H),2.25(s,3H),2.3(s,3H),2.35(s,3H),2.75(q,2H),3.4-3.45(m,2H),3.55-3.7(m,6H),4.35(d,2H),5.05(t,1H),6.45(s,1H),7.0-7.2(m,4H),7.5(s,1H)。实施例1.15
合成8-[(2,6-二甲基苄基)氨基]-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸异丙酯
8-氨基-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸异丙酯(9.85kg,1.0当量,29.71mol)悬浮在异丙醇(59L)中;加入NaI(0.6当量、2.68kg、17.88mol)和K2CO3(2.5当量、10.29kg、74.48mol),混合物加热至大约70℃。将2,6-二甲基苄基氯(1.1当量、5.22kg、32.77摩尔)溶于异丙醇(约60L),将该溶液加入反应混合物中。加入完成后,温度在60℃再保持1.5小时。加入额外的K2CO3(9.15kg),将得到的悬浮液在60℃再搅拌2小时。在60℃的温度慢慢地加入另外的2,6-二甲基苄基氯(2.76kg)在异丙醇(22L)中的溶液;加入后,反应混合物在该温度进一步搅拌4小时。用水(124L)稀释该悬浮液,冷却,搅拌,过滤。滤饼用水洗涤,然后用冷的异丙醇洗涤,在40℃减压干燥,得到11.37kg湿料,产率:90%。
实施例1.16
反应器中装入8-[(2,6-二甲基苄基)氨基]-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸异丙酯(11.30kg、1当量、27.02摩尔)和四氢呋喃(45L),在大约20℃加入乙醇胺(18.97kg、11当量、309.2摩尔)。悬浮液加热至大约100℃。蒸出一些溶剂,然后加入四氢呋喃(35L),继续蒸馏。重复加入THF和将其蒸出的过程直至完全转化。向悬浮液加入乙醇(140L),悬浮液加热至回流。为了得到透明溶液,加入额外的乙醇(13L)。过滤热溶液,然后冷却。滤出白色固体,用乙醇洗涤,干燥,得到白色粉末产物。(8271g)。2.起始原料的制备
实施例2.1
合成6-氨基-5-硝基烟酰胺
100g 6-羟基-5-硝基烟酸(0.54摩尔;HPLC>98%面积)悬浮在甲苯(750ml)中。加入DMF(1ml、0.013摩尔、0.024当量),混合物加热至110℃(内部的温度)。用120分钟加入亚硫酰氯(99ml、2.5当量)。继续在110℃加热4小时。反应混合物浓缩至一半体积(400ml溶剂被蒸出),加入甲苯(400ml)。这个程序再重复一次(蒸出410ml甲苯,再加入新鲜甲苯(410ml))。溶液然后冷却到20℃,用40分钟慢慢地加到氨水(25%、440ml、12当量)中。立即开始沉淀。在加入期间,温度保持低于15℃。加入完成后。反应混合物温热至室温,并且继续搅拌16小时。滤出固体。用水(500ml)、乙醇(250ml)、TBME(250ml)洗涤,干燥(50-10毫巴、40℃浴温、16小时),生成91.3 g的标题化合物(0.501摩尔、87%)。实施例2.2
合成5,6-二氨基-烟酰胺
44.5 g 6-氨基-5-硝基烟酰胺(0.24摩尔;HPLC:93%面积)悬浮在甲醇/水1∶1(500ml)中,加入5.0g的催化剂[Pd(4%)-Ru(1%)/C糊状物(62%H2O型:485;Johnson Matthey);类型:485;约翰逊马泰]。在5巴和30℃进行氢化5小时。完成后,滤出催化剂并用甲醇/水1/1(50ml)清洗。蒸出480ml溶剂。得到的悬浮液冷却至20℃,过滤。固体用甲醇(20ml)和TBME(30ml)洗涤。干燥(200-10毫巴;40℃浴温、16小时)后,得到27.3g的标题化合物(0.18摩尔、73%)。
实施例2.3
合成5,6-二氨基烟酰胺
42.3g的6-氨基-5-硝基烟酰胺(0.23摩尔、HPLC:93%面积)悬浮在甲醇/水1∶1(500ml)中。加入5.2g的催化剂[Pd(5%)/C(57.8%H2O);类型:39,Johnson Matthey]。在5巴和30℃进行氢化4小时。完成后,滤出催化剂并用甲醇/水1/1(100ml)清洗。蒸出550ml溶剂。得到的悬浮液冷却至20℃,过滤。固体用甲醇(20ml)和TBME(30ml)洗涤。再次干燥(200-10毫巴;40℃浴温、16小时)后,得到28.5g的标题化合物(0.18摩尔、78%)。
Claims (10)
2.根据权利要求1的方法,其中3-卤代-2-丁酮化合物是3-溴-2-丁酮或3-氯-2-丁酮。
3.根据权利要求1或2的方法,其中3-卤代-2-丁酮化合物的量是1.1-5摩尔当量。
4.根据权利要求1的方法,其中反应温度是80℃-100℃。
5.根据权利要求1的方法,其中用惰性溶剂稀释环己酮。
6.根据权利要求1的方法,其中R1是C1-C6烷氧基。
7.根据权利要求1的方法,其中R1是NH2。
9.根据权利要求8的方法,其中催化剂是Pd-Ru/C糊状物。
10.根据权利要求8或9任一项的方法,其特征在于化合物(4)是通过包括将式(3)化合物与亚硫酰氯反应得到相应的氯化物然后用氨处理后者的步骤的方法制备的,
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