CN1176086C - 制备(5R)-甲氨基-5,6-二氢-4H-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-2(1H)-酮的方法 - Google Patents
制备(5R)-甲氨基-5,6-二氢-4H-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-2(1H)-酮的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1176086C CN1176086C CNB008025711A CN00802571A CN1176086C CN 1176086 C CN1176086 C CN 1176086C CN B008025711 A CNB008025711 A CN B008025711A CN 00802571 A CN00802571 A CN 00802571A CN 1176086 C CN1176086 C CN 1176086C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- imidazo
- base
- formula
- quinoline
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/06—Peri-condensed systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials
Abstract
本发明涉及制备式(VII)的化合物(5R)-甲氨基-5,6-二氢-4H-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-2(1H)-酮的改良方法。
Description
发明背景
1.本发明的技术领域
本发明涉及生产药物上有用的化合物(5R)-甲氨基-5,6-二氢-4H-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-2(1H)-酮(VII)的方法和中间体。
2.相关技术描述
美国专利5,273,975公开了一类物质,包括(5R)-甲氨基-5,6-二氢-4H-咪唑并[4,5,1-ij]-喹啉-2(1H)-酮。(5R)-甲氨基-5,6-二氢-4H-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-2(1H)-酮(VII)可通过美国专利5,273,975公开的方法制备。
美国专利5,652,245公开了生产与美国专利5,273,975的那些相似的杂环胺的方法。此外,它还公开了一种方法,该方法可被用于制备(5R)-甲氨基-5,6-二氢-4H-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-2(1H)-酮(VII)。
发明概述
公开了式(II)的三环化合物,其中,RN选自下组基:
(A)φ-CH2-,其中,苯基任选被1或2个下列基取代:(1)C1-C4烷氧基,(2)F-,(3)Cl-,(4)Br-,(5)I-,(6)C1-C4烷基,
(B)RN1-CH2-O-CH2-,其中,RN1选自下组基:
(1)φ-,任选被下列基取代:(a)C1-C4烷基,(b)F-,(c)Cl-,(d)Br-,(e)I-,(f)C1-C4烷氧基,
(2)(CH3)3Si-CH2-,
(3)RN2-O-CH2-,其中,RN2是C1-C4烷基,
(4)CH2=CH-,
(5)-H,
(6)C1-C4烷基;
(C)选自下组的不饱和化合物:(1)CH2=CH-CH2-,(2)CH3-CH=CH-CH2-和(3)φ-CH=CH-CH2-。
还公开了式(III)的羟基化合物,其中,RN如上述定义,而且其中,RX选自-Br,-Cl和-I。
进一步公开了式(IV)的酯,其中,RN如上述定义。
另外,还公开了式(V)的羟氨基化合物,其中,RN如上述定义。
还公开了式(VI)的四环化合物,其中,RN如上述定义。
发明详述
已知(5R)-甲氨基-5,6-二氢-4H-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-2(1H)-酮(VII)适用作药剂,见美国专利5,273,975。由于该化合物具有对映中心,所以难于制备旋光纯的该化合物。我们可以生产呈外消旋形式的化合物,然后通过已知方法将它拆分。
本发明涉及制备(5R)-甲氨基-5,6-二氢-4H-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-2(1H)-酮(VII)的立体选择性合成方法,它利用非对映体的拆分生产所需的对映体。损失的物质被再循环返回原料(I)。
本发明的方法是相同的,这与利用可变取代基RN和RX中的哪一个无关,不同的是如何除去RN保护基。这是本领域技术人员熟知的。
原料1,2-二氢-4H-咪唑并[5,4,1-ij]喹啉-2(1H)-酮(I)是已知的,见杂环化学杂志(J.Heterocyclic Chem.),19,837~49(1982)。通过本领域技术人员熟知的方法将未取代的三环酰胺(I)转化为相应的三环酰胺(II)而进行酰胺至取代酰胺的转化。三环酰胺(II)要求酰胺氮原子被RN保护。适用的RN基包括:
(A)φ-CH2-,其中,苯基任选被1或2个下列基取代:
(1)C1-C4烷氧基,(2)F-,(3)Cl-,(4)Br-,(5)I-,(6)C1-C4烷基,
(B)RN1-CH2-O-CH2-,其中,RN1选自下组基:
(1)φ,任选被下列基取代:
(a)C1-C4烷基,(b)F-,(c)Cl-,(d)Br-,(e)I-,(f)C1-C4烷氧基,
(2)(CH3)3Si-CH2-,
(3)RN2-O-CH2-,其中,RN2是C1-C4烷基,
(4)CH2=CH-
(5)-H,
(6)C1-C4烷基;
(C)选自下组的不饱和化合物:
(1)CH2=CH-CH2-,(2)CH3-CH=CH-CH2-和(3)φ-CH=CH-CH2-。
优选的是,RN是φ-CH2-。
当RN保护基是φ-CH2-[它任选被(A)φ-CH2-取代,其中,苯基任选被1或2个C1-C4烷氧基、F-、Cl-、Br-、I-和C1-C4烷基取代]时,该保护基是在打开氮丙啶(VI)的同时应用金属/氨除去的。当RN保护基是非苄基[例如(CH3)3Si-CH2-]时,就用氟化物离子或强酸除去该保护基。当RN保护基是非苄基、非甲硅烷基(例如RN2-O-CH2-,其中,RN2是C1-C4烷基)时,就通过路易斯酸(例如氯化锌)或布朗斯台德酸除去该保护基。当RN保护基是不饱和的非苄基(例如CH2=CH-)时,就通过亲核体存在下的钯催化除去该基。所有这些除去方法都是本领域技术人员熟知的,例如参见:“有机合成中的保护基”(Protective Groups InOrganic Synthesis),Wiley & Sons,1991。
通过与能产生卤代醇(III)的试剂反应而将三环酰胺(II)转化成相应的羟基化合物(III)。合适的试剂包括1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(或它的非溴等效物,此时,RX不是-Br)。可行的RX包括-Cl、-Br和-I;优选的RX是-Br。优选应用非质子溶剂(例如乙腈),催化量的氟硼酸在约0℃的低温下反应;见实施例2。
不是旋光纯的羟基化合物(III)与酰基氯、氯化萘普生(制备1)反应,生成非对映异构的酯(IVA)和(IVB);见实施例3。将产生所需的产品(VII)的异构体是酯(IVA)。酯(IVB)是有用的,因为可通过已知方法容易将它轻易转化为三环化合物(II),然后再循环。
再通过实施例4的方法将酯(IVA)转化成相应的羟氨基化合物(V)。
通过多步反应将羟氨基化合物(V)转化成相应的四环化合物(VI)。首先,将羟氨基化合物(V)与强碱接触。优选的强碱是烷基锂试剂(例如丁基锂、甲基锂),六甲基二硅叠氮化钾(potassiumhexamethyldisilazide)和二异丙基氨化锂。与强碱接触后,将步骤(1)的反应混合物与式Rs-SO2-X的化合物接触,其中,Rs是苯基和取代苯基,X是-Cl或-Br。优选的Rs是苯基或甲苯基。最后的步骤是用弱碱猝灭。合适的弱碱包括碳酸氢盐、碳酸盐、(磷酸盐)缓冲液和氢氧化物;优选的是碳酸氢盐。优选的方法列举于实施例5中。
通过实施例6的方法将四环化合物(VI)转化成相应的甲胺(VII)。该分解反应的性质取决于和四环化合物(VI)连接的具体RN。该反应或者是金属氨还原或者是金属催化的氢解。该操作打开氮丙啶环。
通过实施例7的方法将甲胺(VII)转化成所需的(马来酸)盐。
已知甲胺(VII)及其药物上可接受的盐适用作治疗患有帕金森病的那些患者的药剂,见美国专利5,273,975。
优选的是,按描述于美国专利申请系列No.09/146,090中的药物剂型施用马来酸盐(VIII)。
准确的剂量和施药频率取决于:受治疗的疾病严重性,具体患者的年龄、体重、大体健康状况,患者可能接受的其它医疗,这是本领域技术人员熟知的,而且可通过测定患者血液中甲胺(VI)及其代谢物的血液水平或浓度和/或患者的响应而更准确地测定。
定义和约定
下文的定义和解释适合包括说明书和权利要求书的整篇文件中应用的术语。
I.关于分子式的约定和对可变基的定义
以线型画出的化学式或其部分表示呈线型链的原子。符号“-”一般表示链中两个原子之间的键。所以,CH3-O-CH2-CH(Ri)-CH3表示2-取代的-1-甲氧基丙烷化合物。以类似方式,符号“=”表示双键,例如,CH2=C(Ri)-O-CH3,符号“°”表示三键,例如,HC°C-CH(Ri)-CH2-CH3。以两种方式:-CO-或-C(=O)-中的任一种表示羰基,为简便起见,前者是优选的。
当可变的取代基是二价时,价键可以一起或独立地或二者都处于可变基的定义中。例如,与碳原子连接的可变基Ri(例如-C(=Ri)-)可能是二价的,可被定义为氧代或酮基(于是形成羰基(-CO-))或者作为两个单独连接的一价可变取代基I-Ri-j和β-Ri-k。如果是二价可变基,就定义Ri由两个一价可变取代基构成,用于定义二价可变基的常规形式是“I-Ri-j:β-Ri-k”或其某种变体。在这种情况下,I-Ri-j和β-Ri-k被连接到碳原子上而给出-C(I-Ri-j)(β-Ri-k)-。例如,如果是二价可变基R6,则定义-C(=R6)-为由两个一价可变取代基构成,两个一价可变取代基是I-R6-1:β-R6-2,...I-R6-9:β-R6-10等,给出-C(I-R6-1)(β-R6-2)-,...-C(I-R6-9)(β-R6-10)-等。同样,就二价可变基R11来说,-C(=R11)-,两个一价可变取代基是I-R11-1:β-R11-2。对于环取代基[对它来说不存在单独的I和β取向(例如,由于环中存在碳碳双键的缘故)],对于连接到不是环的部分的碳原子上的取代基,仍采用上述约定,但省去I和β标记。
正如可将一个二价可变基定义为两个独立的一价可变取代基一样,两个独立的一价可变取代基也可定义为一起形成一个二价可变基。例如,在式-C1(Ri)H-C2(Rj)H-(随机分别将C1和C2规定为第一个和第二个碳原子)中,可定义Ri和Rj一起形成:(1)C1和C2之间的第二个键,或者(2)二价基,例如氧杂(-O-),所以该式描绘环氧化物。当Ri和Rj一起形成更复杂的整体(例如基-X-Y-)时,那么该整体的取向应当使上式中的C1与X连接,C2则与Y连接。所以,约定“...Ri和Rj一起形成-CH2-CH2-O-CO-...”表示一种内酯,其中,羰基与C2连接。但是,如果规定“...Rj和Ri一起形成-CO-O-CH2-CH2-”,该约定表示一种内酯,其中,羰基与C1连接。
以两种方法之一表示可变取代基中的碳原子含量。第一种方法应用可变基全称的前缀,例如“C1-C4”,其中,“1”和“4”都是表示可变基中最小和最大碳原子数的整数。通过间隔将前缀与可变基分开。例如,“C1-C4烷基”表示1~4个碳原子的烷基(包括其异构形式,除非给出与之相反的表示法)。每当给出该单个的前缀,前缀表示定义的可变基中全部碳原子数。所以,C2-C4烷氧羰基描述了基CH3-(CH2)n-O-CO-,其中,n是0、1或2。第二种方法是,通过将“Ci-Cj”加括号并且将它置于紧邻定义的那部分之前(没有间隔)而单独表示只各自定义的那部分碳原子含量。应用这种约定,“(C1-C3)烷氧羰基”具有与“C2-C4烷氧羰基”相同的含义,因为“C1-C3”只表示烷氧基中的碳原子含量。类似地,虽然“C2-C6烷氧基烷基”和“(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基”都定义含有2~6个碳原子的烷氧基烷基,但两个定义不同,因为前一个定义允许烷氧基或烷基部分单独含4或5个碳原子,而后一个定义限制这些基的任一个在3个碳原子。
式(I)~(VIII)的化合物都是刚性环结构,所以限定了与刚性环状化合物的每个碳原子连接的取代基相对于环平面的取向。如果化合物有两个取代基连接到一个碳原子上,-C(X1)(X2)-,那么,两个取代基可能相对于环呈直立或平伏位置而且可在直立/平伏之间变化。但是,两个取代基相对于环的位置和它们彼此的位置保持固定。虽然任一个取代基有时可能位于环平面内(平伏)而不是平面的上方或下方(直立),但一个取代基总是相对于观察者位于另一个的上方。在描绘这样的化合物的化学结构式(I)~(VIII)中,规定位于另一个取代基(X2)“下方”的取代基(X1)为α构型,用虚线、短划线或点线连接到碳原子上来表示,即,由符号“---”表示;或者呈β构型,用不间断线或实线连接到碳原子上来表示。
II.定义
所有的温度都以摄氏度表示。
TLC表示薄层色谱。
HPLC表示高压液相色谱。
盐水表示饱和氯化钠水溶液。
色谱(柱色谱和急骤层析)表示以(载体,洗脱液)表达的化合物的纯化/分离。应懂得汇集和浓缩合适的级分而给出所需的化合物。
φ-表示苯基(C6H5)。
“药物上可接受的”表示那些特性和/或物质,它们从药理/毒理角度来看是患者可接受的,而且从物理/化学角度来考虑在成分、配方、稳定性、患者可接受性和生物利用率方面是生产药物的化学家可接受的。
当应用溶剂对时,应用的溶剂比率是体积/体积(v/v)。
当应用固体在溶剂中的溶解度时,固体与溶剂的比率是重量/体积(wt/v)。
实施例
不用进一步详细说明,我们认为本领域技术人员能利用前面的描述最大程度地实施本发明。如下详细的实施例描述了如何制备各种化合物和/或进行本发明的各种操作,应当看作仅仅是阐述性的,而不是以任何方式限制前述公开内容。本领域技术人员能从操作步骤迅速考虑到对反应物和反应条件和方法的适当改变。
制备1 (R)-氯化萘普生
将R-萘普生[加拿大化学杂志(Can.J.Chem.),72(1),142~5(1994),260g]、二氯甲烷(3.33kg)和DMF(8.2ml)加到反应器中。往该混合物中缓慢地添加草酰氯(191.8g)。在添加草酰氯后,在5~10°下搅拌形成的浆料,然后缓慢地暖至20~25°。浓缩形成的混合物而除去二氯甲烷,往浓缩物中添加支链辛烷,再次浓缩混合物。往浓缩物中添加更为支化的辛烷,将混合物冷却到0°,搅拌使之结晶。将晶体浆料过滤,用辛烷洗涤晶体滤饼,在20~25°下干燥而获得标题化合物。
浓缩来自第一批的滤液,添加支链辛烷,冷却混合物并搅拌而获得第二批标题化合物。过滤浆料,用支链辛烷洗涤晶体滤饼,在20~25°下干燥。
实施例1 1-苄基-4H-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-2(1H)-酮(II)
将4H-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-2(1H)-酮[I,杂环化学杂志(J.Heterocyclic Chem.),19,837~49(1982),1.0g,5.8mmol]于DMF(10ml)中的混合物冷却到0°,用叔丁醇钾的THF(1.98M,3.2ml,6.3mmol)溶液处理并保持反应温度在0°。在0°下搅拌形成的混合物达10分钟。然后添加苄基溴(0.73ml,6.1mmol),同时保持反应温度在,甲基叔丁基醚(MTBE),得自水,接着用水洗涤数次。减压浓缩MTBE相。将浓缩液冷却到0°,过滤,用0°的MTBE洗涤两次。在50°减压下干燥产品并用氮清洗,给出标题化合物,
CMR(CDCl3,100MHz)153.78,136.44,128.69,127.67,127.60,126.73,125.86,122.90,122.78,121.28,116.92,116.17,108.36,44.95和42.37δ.
实施例2 (5R,6R)-1-苄基-5-溴-6-羟基-5,6-二氢-4H-咪唑并
[4,5,1-ij]喹啉-2(1H)-酮(III)
将1-苄基-4H-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-2(1H)-酮(II,实施例1,240g)、乙腈(1.086kg)、水(227ml)和氟硼酸(48.5%,13.4g)混合后冷却到0~5°。将1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(163.5g)在乙腈中调成浆料后添加到反应混合物中。在0~5°下进行反应约3hr。反应完全后,在约45分钟期间添加甲基叔丁基醚(保持罐中的反应温度低于10°)。冷却浆料至-10~-15°,搅拌一小时,然后过滤。用预先冷却的甲基叔丁基醚洗涤产品,在40°的氮气氛中干燥而给出标题化合物,CMR(CDCl3)δ156.0,137.8,130.5,129.6,129.3,129.1,126.6,123.6,122.5,119.6,110.4,69.9,49.6,47.7,46.9和43.8.
实施例3 (5S,6S)-1-苄基-5-溴-2-氧代-1,2,5,6-四氢-4H-咪唑并
[4,5,1-ij]喹啉-6-基(2R)-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸酯
(IV A)和(5R,6R)-1-苄基-5-溴-2-氧代-1,2,5,6-四氢
-4H-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-6-基(2R)-(6-甲氧基-2-萘
基)丙酸酯(IV B)
将(5R,6R)-1-苄基-5-溴-6-羟基-5,6-二氢-4H-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-2(1H)-酮(III,实施例2,143g)、二氯甲烷(3,136g)、N-甲基吗啉(100.2g)和4-二甲氨基吡啶(497mg)加到反应器中,将混合物冷却到0~5°。将溶于二氯甲烷(694ml)中的(R)-氯化萘普生(制备1,118.5g)在约1hr中加到反应器内,在0~5°下搅拌混合物完成反应。如果需要的话,另外还添加氯化萘普生而完成反应。将用水稀释的碳酸钾溶液加到混合物中。用二氯甲烷萃取水相,用水洗涤合并的二氯甲烷相。通过真空蒸馏浓缩洗涤的混合物,用乙酸乙酯进行溶剂交换。将浓缩液冷却到-10°并搅拌。将晶体浆料过滤,用预先冷却的甲基叔丁基醚洗涤晶体滤饼,在50°下干燥而给出呈固体形式的标题化合物,即(5S,6S)-1-苄基-5-溴-2-氧代-1,2,5,6-四氢-4H-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-6-基(2R)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸酯(IVA),CMR(CDCl3)δ173.2,157.8,153.4,136.1,134.6,133.7,129.2,128.8,127.8,127.8,127.6,127.2,125.9,125.9,125.6,121.5,121.4,119.1,113.2,109.0,105.,105.6,69.2,55.3,45.4,45.2,42.5,41.7和18.3.
不需要的异构体,即(5R,6R)-1-苄基-5-溴-2-氧代-1,2,5,6-四氢-4H-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-6-基(2R)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸酯(IV B)处于滤液中,可通过本领域技术人员熟知的方法回收,(5R,6R)-1-苄基-5-羟基-6-甲氨基-5,6-二氢-4H-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-2(1H)-酮,
CMR(CDCl3)173.2,157.9,153.4,136.1,135.0,133.8,129.2,128.9,128.8,127.8,127.6,127.4,125.8,125.8,125.7,121.6,121.5,119.3,113.1,109.1,105.7,68.7,55.3,45.3,45.2,42.2,41.3和18.1δ.
实施例4 (5R,6R)-1-苄基-5-羟基-6-甲氨基-5,6-二氢-4H-咪唑并
[4,5,1-ij]喹啉-2(1H)-酮(V)
将(5S,6S)-1-苄基-5-溴-2-氧代-1,2,5,6-四氢-4H-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-6-基(2R)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸酯(IV A,实施例3,110g)在乙腈(1,297g)中调成浆状。添加了甲胺水溶液(40wt%,327g)后,在约30°下进行反应约12hr。反应完毕,浓缩混合物,添加乙酸乙酯。添加稀盐酸而制备标题化合物的水溶性盐。副产品(R-萘普生甲酰胺杂质)不溶于水而处于乙酸乙酯相中。进行进一步的萃取和洗涤从而更好地分离(萘普生乙酰胺)杂质但最小量地损失所需的产品。然后往水相中添加氢氧化钠溶液使标题化合物的盐酸盐转化为游离碱。该游离碱更难溶于水,将它萃取入乙酸乙酯。浓缩产品混合物,用乙酸乙酯交换溶剂而除去水。通过添加支链辛烷进行结晶并冷却该混合物。将生成的浆料过滤,洗涤,在50°下干燥而给出标题化合物,CMR(CDCl3)
δ153.7,136.3,128.7,127.8,127.7,125.7,121.3,119.9,118.6,107.5,66.2,60.1,45.1,42.6和34.0.
实施例5 (7aS,8aR)-4-苄基-8-甲基-7,7a,8,8a-四氢环氮乙烯并
(azireno)[2,3-c]咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-5(4H)-酮(VI)
将(5R,6R)-1-苄基-5-羟基-6-甲氨基-5,6-二氢-4H-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-2(1H)-酮(V,实施例4,70g)和THF(1,389g)通过蒸馏而浓缩除去任何,作为一项预防措施(因为正丁基锂对水的反应性)。将混合物冷却到约-10°,添加正丁基锂而制备原料的锂盐,同时在放热反应中生成正丁烷副产物。缓慢地添加苯磺酰氯,在放热反应中生成苯磺酸酯。使反应混合物暖至20~25°而完成反应。添加碳酸钾水溶液除去苯磺酸并搅拌混合物使之结晶。添加水使结晶完全,搅拌浆料,冷却并过滤。先后用水和支链辛烷洗涤晶体滤饼,在40~50°下干燥而给出标题化合物,CMR(CDCl3)δ154.1,136.3,128.6,127.9,127.6,124.3,120.7,119.7,107.4,46.7,44.9,40.7,38.1和37.6.
实施例6 (5R)-甲氨基-5,6-二氢-4H-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉
-2(1H)-酮(VII)
在-33°下用锂处理(7aS,8aR)-4-苄基-8-甲基-7,7a,8,8a-四氢环氮乙烯并[2,3-c]咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-5(4H)-酮(VI,实施例5,40g)、叔戊醇(42.4g)和无水氨(1,200g)的混合物。将锂添加完毕,反应混合物从黄色浆状变成深蓝色混合物。将该深蓝色混合物搅拌30~60分钟,然后添加水骤冷。从冷凝器中移出冷却物,使氨蒸发。将残余物溶于甲醇。然后浓缩该混合物至干而给出标题化合物,不分离而直接进行下一步操作。
实施例7 (5R)-甲氨基-5,6-二氢-4H-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉
-2(1H)-酮(Z)-2-丁烯二酸盐(1∶1)(VIII)
将(5R)-甲氨基-5,6-二氢-4H-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-2(1H)-酮(VII,实施例6,28.0g)溶于水,添加盐酸调节pH到10。将混合物分数份加到XAD-16树脂柱中,先用水、后用乙醇洗脱。首先从柱中洗脱无机盐,乙醇洗脱了所需的产品。用马来酸处理从柱上流出的乙醇洗脱液,通过共沸蒸馏出乙醇而降低水含量。过滤分离沉淀的产品,用乙酸乙酯漂洗,干燥,给出标题化合物,CMR(DMSO-d6)δ167.6,153.9,136.4,127.1,121.5,119.6,114.1,107.5,51.9,31.3和26.5.
图表A
续图表A
续图表A
Claims (8)
2.权利要求1的四环化合物(VI),其中,RN是φ-CH2-。
3.权利要求1的四环化合物(VI),它是(7aS,8aR)-4-苄基-8-甲基-7,7a,8,8a-四氢环氮乙烯并[2,3-c]咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-5(4H)-酮。
5.权利要求4的方法,其中所述强碱选自丁基锂、甲基锂、六甲基二硅叠氮化钾和二异丙基氨化锂。
6.权利要求5的方法,其中所述强碱是丁基锂。
7.权利要求4的方法,其中所述弱碱选自碳酸氢盐、碳酸盐、磷酸盐缓冲液和氢氧化物。
8.权利要求7的方法,其中所述弱碱是碳酸氢盐。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US11876699P | 1999-02-05 | 1999-02-05 | |
US60/118,766 | 1999-02-05 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1335848A CN1335848A (zh) | 2002-02-13 |
CN1176086C true CN1176086C (zh) | 2004-11-17 |
Family
ID=22380607
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNB008025711A Expired - Fee Related CN1176086C (zh) | 1999-02-05 | 2000-01-31 | 制备(5R)-甲氨基-5,6-二氢-4H-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-2(1H)-酮的方法 |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6355802B1 (zh) |
EP (1) | EP1149100A1 (zh) |
JP (1) | JP2002536376A (zh) |
KR (1) | KR20010089633A (zh) |
CN (1) | CN1176086C (zh) |
AU (1) | AU767089B2 (zh) |
BR (1) | BR0007871A (zh) |
CA (1) | CA2358865A1 (zh) |
HK (1) | HK1043118A1 (zh) |
HU (1) | HU224425B1 (zh) |
IL (1) | IL144670A0 (zh) |
NZ (1) | NZ513347A (zh) |
PL (1) | PL349912A1 (zh) |
TW (1) | TW527356B (zh) |
WO (1) | WO2000046226A1 (zh) |
ZA (1) | ZA200105880B (zh) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004032853A2 (en) * | 2002-10-04 | 2004-04-22 | Pharmacia Corporation | Compositions and methods for treating sexual dysfunction |
WO2015004687A2 (en) * | 2013-07-12 | 2015-01-15 | Council Of Scientific & Industrial Research | Novel tricyclic compounds and process for preparation thereof |
US10519094B2 (en) | 2017-03-18 | 2019-12-31 | Qatar Foundation For Education, Science And Community Development | Metal-catalyzed alkoxycarbonylation of a lactone |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS55111406A (en) * | 1979-02-19 | 1980-08-28 | Takeda Chem Ind Ltd | Agent for controlling plant disease |
EP0022446A1 (de) * | 1979-04-06 | 1981-01-21 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung von Biotinestern und von Biotin |
US5273975A (en) | 1989-06-09 | 1993-12-28 | The Upjohn Company | Heterocyclic amines having central nervous system activity |
HU210264B (en) * | 1989-06-09 | 1995-03-28 | Upjohn Co | Process for producing amines of condensed ring-systems containing nitrogen and pharmaceutical compositions containing them |
EP0436245A1 (en) * | 1989-12-27 | 1991-07-10 | Duphar International Research B.V | Substituted 3,4-annelated benzimidazol-2(1H)-ones |
WO1995004056A1 (en) * | 1993-07-27 | 1995-02-09 | The Upjohn Company | Heterocyclic amines having central nervous system activity |
PT874849E (pt) * | 1995-12-21 | 2002-01-30 | Pfizer | Derivados octa-hidro-pirrolo¬1,2-a|pirazina 2,7-substituidos |
US6197339B1 (en) | 1997-09-30 | 2001-03-06 | Pharmacia & Upjohn Company | Sustained release tablet formulation to treat Parkinson's disease |
US6455564B1 (en) * | 1999-01-06 | 2002-09-24 | Pharmacia & Upjohn Company | Method of treating sexual disturbances |
-
2000
- 2000-01-31 HU HU0105353A patent/HU224425B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-01-31 NZ NZ513347A patent/NZ513347A/xx unknown
- 2000-01-31 US US09/494,750 patent/US6355802B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-31 AU AU32075/00A patent/AU767089B2/en not_active Ceased
- 2000-01-31 CA CA002358865A patent/CA2358865A1/en not_active Abandoned
- 2000-01-31 IL IL14467000A patent/IL144670A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-01-31 KR KR1020017009866A patent/KR20010089633A/ko active IP Right Grant
- 2000-01-31 EP EP00909890A patent/EP1149100A1/en not_active Withdrawn
- 2000-01-31 BR BR0007871-9A patent/BR0007871A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-01-31 PL PL00349912A patent/PL349912A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-01-31 WO PCT/US2000/000505 patent/WO2000046226A1/en not_active Application Discontinuation
- 2000-01-31 CN CNB008025711A patent/CN1176086C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-31 JP JP2000597296A patent/JP2002536376A/ja active Pending
- 2000-02-03 TW TW089101899A patent/TW527356B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-07-17 ZA ZA200105880A patent/ZA200105880B/en unknown
- 2001-08-22 US US09/934,749 patent/US6586595B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-05-31 HK HK02104098A patent/HK1043118A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PL349912A1 (en) | 2002-10-07 |
HUP0105353A3 (en) | 2002-12-28 |
US6355802B1 (en) | 2002-03-12 |
US20020183520A1 (en) | 2002-12-05 |
NZ513347A (en) | 2003-01-31 |
WO2000046226A1 (en) | 2000-08-10 |
US6586595B2 (en) | 2003-07-01 |
HU224425B1 (hu) | 2005-09-28 |
CA2358865A1 (en) | 2000-08-10 |
HK1043118A1 (en) | 2002-09-06 |
KR20010089633A (ko) | 2001-10-06 |
JP2002536376A (ja) | 2002-10-29 |
IL144670A0 (en) | 2002-05-23 |
ZA200105880B (en) | 2002-07-17 |
EP1149100A1 (en) | 2001-10-31 |
CN1335848A (zh) | 2002-02-13 |
TW527356B (en) | 2003-04-11 |
HUP0105353A2 (hu) | 2002-05-29 |
AU767089B2 (en) | 2003-10-30 |
AU3207500A (en) | 2000-08-25 |
BR0007871A (pt) | 2001-10-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1022566C (zh) | 制备新的取代的1-哌啶亚烷基-吡啶并嘧啶酮或噻唑并嘧啶酮的方法 | |
CN103980275B (zh) | 磷酸二酯酶5抑制剂他达拉非的制备方法 | |
CN1027507C (zh) | 新的磺酰化合物的制备方法 | |
EP1972628A1 (en) | Indolizines and aza-analog derivatives thereof as CNS active compounds | |
EP3478679B1 (en) | 5,7-dihydro-pyrrolo-pyridine derivatives for treating neurological and neurodegenerative diseases | |
CN1028528C (zh) | 旋光活性4-羟基-8-(3-低烷氧基-4-苯基亚磺酰基苯基)吡唑并[1,5-α]-1,3,5-三嗪或其盐的制法 | |
CN1870998A (zh) | Ccr-2拮抗剂盐 | |
CN1279683A (zh) | 8-甲氧基-喹诺酮羧酸类的制备方法 | |
CN1056880A (zh) | 新的吡啶并[2,3-f][1,4]硫代吖庚因和吡啶并[3,2-b][1,5]苯并硫代吖庚因 | |
CN1082370C (zh) | 含有4-氧代-丁酸的药物组合物 | |
CN1176086C (zh) | 制备(5R)-甲氨基-5,6-二氢-4H-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-2(1H)-酮的方法 | |
FR2896246A1 (fr) | Derives de pyrido-pyrimidone, leur preparation, leur application en therapeutique. | |
CN87106996A (zh) | 喹啉基化合物,它们的制备方法和以其作为有效药物组分的抗癌剂 | |
EP0351255A2 (fr) | Dérivés de [(pipéridinyl-4)méthyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
CN1046726C (zh) | 咪唑并吡啶-吡咯烷酮、其制法和药用 | |
CN1310884C (zh) | 对映体纯的n-甲基-n-[(1s)-1-苯基-2-((3s)-3-羟基吡咯烷-1-基)乙基]-2,2-二苯基乙酰胺的制备方法 | |
CN1039906C (zh) | 新的杂芳氧基-β-咔啉的制备方法和在制药中的应用 | |
CN1452621A (zh) | 制备取代的咪唑并吡啶化合物的方法 | |
JP6639651B2 (ja) | 疼痛のための治療化合物及びその合成 | |
CN1046281C (zh) | 药理活性的对映体及其制备方法 | |
CN1259132A (zh) | 化合物 | |
KR20070097419A (ko) | 아릴피페라진 유도체 및 5-에취티1에이 수용체 리간드로서그 사용 | |
CN1055930A (zh) | 6-取代的嘌呤基哌嗪衍生物的旋光异构体的制备方法 | |
CN1169810C (zh) | 肽核酸衍生物和制备方法,用于制备它们的中间体,及含它们的药物组合物 | |
CN1152027C (zh) | 多环的噻唑-2-亚基胺、它们的制备方法和它们在制备药物中的用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: GR Ref document number: 1043118 Country of ref document: HK |
|
C19 | Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |