KR20010089633A - (5Ｒ)-(메틸아미노)-5,6-디히드로-4Ｈ-이미다조[4,5,1-ｉｊ]-퀴놀린-2(1Ｈ)-온의 제조 방법 - Google Patents

(5Ｒ)-(메틸아미노)-5,6-디히드로-4Ｈ-이미다조[4,5,1-ｉｊ]-퀴놀린-2(1Ｈ)-온의 제조 방법 Download PDF

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로렌스 티. 마이젠헬더
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Abstract

본 발명은 화학식 VII의 화합물인 (5R)-(메틸아미노)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-온의 개선된 제조 방법에 관한 것이다.

Description

(5Ｒ)-(메틸아미노)-5,6-디히드로-4Ｈ-이미다조[4,5,1-ｉｊ]-퀴놀린-2(1Ｈ)-온의 제조 방법 {Process to Prepare (5R)-(Methylamino)-5,6-Dihydro-4H-Imidazo[4,5,1-ij]-Quinolin-2(1H)-One}
미국 특허 제5,273,975호에서는 (5R)-(메틸아미노)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-온을 포함하는 종류를 기재하고 있다. (5R)-(메틸아미노)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-온 (VII)은 미국 특허 제5,273,975호에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.
미국 특허 제5,652,245호는 미국 특허 제5,273,975호의 화합물과 유사한 복소환 아민의 제조 방법을 기재하고 있다. 또한, (5R)-(메틸아미노)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-온 (VII)을 제조하는데 사용할 수 있는 방법을 기재하고 있다.
<발명의 개요>
본 발명에서는 RN이
(A) φ-CH2- {여기에서, 페닐은 1 또는 2개의 (1) C1-C4알콕시, (2) F-, (3) Cl-, (4) Br-, (5) I-, (6) C1-C4알킬로 임의 치환된다},
(B) RN1-CH2-O-CH2- {여기에서, RN1은
(1) (a) C1-C4알킬, (b) F-, (c) Cl-, (d) Br-, (e) I-, (f) C1-C4알콕시로 임의 치환된 φ-,
(2) (CH3)3Si-CH2-,
(3) RN2-O-CH2- (여기에서, RN2는 C1-C4알킬임),
(4) CH2=CH-,
(5) -H,
(6) C1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다}, 및
(C) (1) CH2=CH-CH2-, (2) CH3-CH=CH-CH2- 및 (3) φ-CH=CH-CH2-로 이루어진 군으로부터 선택된 불포화 기
로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화학식 II의 삼환식 화합물을 개시한다.
또한 RN이 상기 정의한 바와 같고 RX가 -Br, -Cl 및 -I로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화학식 III의 히드록시 화합물을 개시한다.
또한, RN이 상기 정의한 바와 같은 화학식 IV의 에스테르를 개시한다.
또한 RN이 상기 정의한 바와 같은 화학식 V의 히드록시-아미노 화합물을 개시한다.
RN이 상기 정의한 바와 같은 화학식 VI의 사환식 화합물을 개시한다.
본 발명은 제약학적으로 유용한 화합물인 (5R)-(메틸아미노)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-온 (VII)의 제조 방법 및 중간체에 관한 것이다.
(5R)-(메틸아미노)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-온 (VII)은 약제로서 유용한 것으로 알려져 있다 (미국 특허 제5,273,975호 참조). 이 화합물은 거울상 이성질체 중심을 갖기 때문에 이 화합물을 광학적으로 순수하게 제조하는 것은 어렵다. 라세미체형으로 화합물을 제조한 다음 공지의 방법으로 이를 분할할 수 있다.
본 발명은 부분입체이성질체의 분할을 이용하여 목적하는 거울상 이성질체를 제공하는, (5R)-(메틸아미노)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-온 (VII)을 제조하기 위한 입체선택적 합성 방법에 관한 것이다. 손실된 물질은 출발 물질 (I)로 재순환되어 돌아온다.
본 발명의 방법은 RN보호기를 제거하는 방법을 제외하고는 가변 치환기 RN및 RX중 어떤 것을 사용하는지에 상관없이 동일하다. 이는 당업계의 숙련자에게 잘 알려져 있다.
출발 물질인 1,2-디히드로-4H-이미다조[5,4-1-ij]퀴놀린-2-온 (I)이 알려져있다 (문헌[J. Heterocyclic Chem., 19, 837-49 (1982)] 참조). 비치환 삼환식 아미드 (I)는 아미드에서 치환 아미드로의 변환에 대해 당업계의 숙련자에게 잘 알려진 방식으로 상응하는 삼환식 아미드 (II)로 변환된다. 삼환식 아미드 (II)에서는 아미드 질소 원자를 RN으로 보호시킬 것이 요구된다. 실시가능한 RN기에는
(A) φ-CH2- {여기에서, 페닐은 1 또는 2개의 (1) C1-C4알콕시, (2) F-, (3) Cl-, (4) Br-, (5) I-, (6) C1-C4알킬로 임의 치환된다},
(B) RN1-CH2-O-CH2- {여기에서, RN1은
(1) (a) C1-C4알킬, (b) F-, (c) Cl-, (d) Br-, (e) I-, (f) C1-C4알콕시로 임의 치환된 φ-,
(2) (CH3)3Si-CH2-,
(3) RN2-O-CH2- (여기에서, RN2는 C1-C4알킬임),
(4) CH2=CH-,
(5) -H,
(6) C1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다}, 및
(C) (1) CH2=CH-CH2-, (2) CH3-CH=CH-CH2- 및 (3) φ-CH=CH-CH2-로 이루어진 군으로부터 선택된 불포화 기를 포함한다. RN이 φ-CH2-인 것이 바람직하다.
RN보호기가 (A) φ-CH2- {여기에서, 페닐은 1 또는 2개의 C1-C4알콕시, F-, Cl-, Br-, I- 및 C1-C4알킬로 임의 치환된다}로 임의 치환된 φ-CH2-이면, 이 보호기는 아지리딘 (VI)의 개환과 동시에 금속/암모니아를 사용하여 제거한다. RN보호기가 (CH3)3Si-CH2-와 같은 비벤질기이면, 이 기는 플루오라이드 이온 또는 강산으로 제거된다. RN보호기가 RN2-O-CH2- {여기에서, RN2는 C1-C4알킬이다}와 같은 비벤질 및 비실릴기이면, 이 기는 염화아연 또는 브론스테드 산과 같은 루이스 산에 의해 제거된다. RN보호기가 CH2=CH-와 같은 불포화 비벤질기이면, 이 기는 친핵체 존재 하에 팔라듐 촉매에 의해 제거된다. 이들 모든 제거 방법은 당업계의 숙련자에게 잘 알려져 있다 (예를 들어, 문헌[Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley & Sons, 1991] 참조).
삼환식 아미드 (II)는 할로히드린 (III)을 생성할 수 있는 제제와의 반응에 의해 상응하는 히드록시 화합물 (III)로 변환된다. 적합한 제제는 디브로만틴 (또는 RX가 -Br 이외의 것일 때 브롬 이외의 것을 갖는 그의 동등물)을 포함한다. 실시가능한 RX는 -Cl, -Br 및 -I를 포함하며; RX가 -Br인 것이 바람직하다. 약 0 ℃의 저온에서 아세토니트릴과 같은 비양성자성 용매와 촉매량의 플루오붕산을 사용하는 것이 바람직하다 (실시예 2 참조).
광학적으로 불순한 히드록시 화합물 (III)을 산 염화물, 즉, 나프록센 클로라이드 (제법 1)와 반응시켜 부분입체이성질체 에스테르 (IVA) 및 (IVB)를 형성한다 (실시예 3 참조). 목적 생성물 (VII)을 생성하는 이성질체는 에스테르 (IVA)이다. 에스테르 (IVB)는 공지의 방법에 의해 쉽게 삼환식 화합물 (II)로 다시 변환시켜 재순환될 수 있기 때문에 유용하다.
그 다음 에스테르 (IVA)는 실시예 4의 방법에 의해 상응하는 히드록시-아미노 화합물 (V)로 전환된다.
히드록시-아미노 화합물 (V)은 다단계 반응에 의해 상응하는 사환식 화합물 (VI)로 변환된다. 우선 히드록시-아미노 화합물 (V)을 강염기와 접촉시킨다. 바람직한 강염기는 알킬 리튬 시약 (예를 들면, 부틸리튬, 메틸리튬), 칼륨 헥사메틸디실라지드 및 리튬 디이소프로필아미드이다. 강염기와 접촉시킨 후에, 단계 (1)의 반응 혼합물을 화학식 Rs-SO2-X {여기에서, Rs는 페닐 및 치환 페닐이고 X는 -Cl 또는 -Br이다}의 화합물과 접촉시킨다. Rs가 페닐 또는 톨릴인 것이 바람직하다. 마지막 단계에서는 약염기로 켄칭시킨다. 적합한 약염기는 중탄산염, 탄산염, (인산염) 완충액 및 수산화물을 포함하며; 중탄산염이 바람직하다. 바람직한 방법은 실시예 5에 예시되어 있다.
사환식 화합물 (VI)은 실시예 6의 방법에 의해 상응하는 메틸아민 (VII)으로 변환된다. 이 분해 반응의 특성은 사환식 화합물 (VI)에 결합된 구체적인 RN에 좌우된다. 이 반응은 금속 암모니아 환원반응 또는 금속 촉매 가수소분해 반응이다. 이 방법으로 아지리딘 고리가 개환된다.
메틸아민 (VII)은 실시예 7의 방법에 의해 목적하는 (말레산)염으로 변환된다.
메틸아민 (VII) 및 그의 제약학적으로 허용되는 염은 파킨슨 질환에 걸린 환자를 치료하는 약제로서 유용한 것으로 알려져 있다 (미국 특허 제5,273,975호 참조).
말레산 염 (VIII)은 미국 특허 출원 제09/146,090호에 기재되어 있는 제약 투여형으로 투여하는 것이 바람직하다.
정확한 투여량과 투여 빈도는 당업계의 숙련자에게 잘 알려진 바와 같이 치료할 질병의 심각성, 특정 환자의 나이, 체중, 일반적인 신체 상태, 및 개인이 취할 수 있는 다른 의약에 의존하며, 환자의 혈액에서의 메틸아민 (VI) 및 그의 대사체의 혈액 수준 또는 농도 및(또는) 환자의 반응을 측정함으로써 더욱 정확하게 결정할 수 있다.
<정의 및 약정>
하기의 정의 및 설명은 명세서 및 청구범위 모두를 포함하는 문서 전체에 걸쳐 사용되는 용어에 관한 것이다.
I. 화학식 및 가변기의 정의에 관한 약정
직선형으로 그려진 화학식 또는 그의 일부는 직쇄 내의 원자를 나타낸다. 기호 "-"는 일반적으로 쇄에서 2개의 원자간의 결합을 나타낸다. 따라서 CH3-O-CH2-CH(Ri)-CH3는 2-치환-1-메톡시프로판 화합물을 나타낸다. 유사한 방식으로, 기호 "="는 이중 결합, 예를 들면, CH2=C(Ri)-O-CH3을 나타내고, 기호 "°"는 삼중 결합, 예를 들면, HC°C-CH(Ri)-CH2-CH3을 나타낸다. 카르보닐기는 2가지 방식, -CO- 또는 -C(=O)- 중 하나로 나타내며, 전자가 단순성에서 더 바람직하다.
가변 치환기가 2가인 경우, 원자가는 가변기의 정의에서 함께 또는 따로 또는 모두 취해질 수 있다. 예를 들면, -C(=Ri)-와 같이 탄소 원자에 결합된 가변기 Ri는 2가일 수 있고 옥소 또는 케토 (따라서 카르보닐기(-CO-)를 형성함)로서, 또는 2개의 별도로 결합된 1가 가변 치환기 I-Ri-j및 β-Ri-k로서 정의할 수 있다. 2가 가변기 Ri가 2개의 1가 가변 치환기로 구성된다고 정의하면, 2가 가변기를 정의하는데 사용되는 약정은 "I-Ri-j:β-Ri-k" 형태 또는 몇몇 그의 변형이다. 이 경우, I-Ri-j와 β-Ri-k는 모두 탄소 원자에 결합하여 -C(I-Ri-j)(β-Ri-k)-를 형성한다. 예를 들면, 2가 가변기 R6, 즉, -C(=R6)-가 2개의 1가 가변 치환기로 구성된다고 정의하면, 2개의 1가 가변 치환기는 I-R6-1:β-R6-2,....I-R6-9:β-R6-10등으로, -C(I-R6-1)(β-R6-2)-,.... -C(I-R6-9)(β-R6-10)- 등을 형성한다. 마찬가지로, 2가 가변기 R11, 즉, -C(=R11)-에 있어서 2개의 1가 가변 치환기는 I-R11-1:β-R11-2이다. 개별적인 I 및 β배위가 존재하지 않는 고리 치환기 (예를 들면, 고리에 탄소 탄소 이중 결합이 존재하기 때문), 및 고리의 일부가 아닌 탄소 원자에 결합한 치환기에 있어서, 상기 약정이 여전히 사용되지만, I 및 β명명은 생략한다.
2가 가변기가 2개의 별개의 1가 가변 치환기들로 정의될 수 있는 것처럼, 2개의 별개의 1가 가변 치환기들은 함께 2가 가변기를 형성하는 것으로 정의할 수 있다. 예를 들면, 화학식 -C1(Ri)H-C2(Rj)H- (C1및 C2는 전적으로 각각 첫번째 및 두번째 탄소 원자를 정의한다)에서 Ri와 Rj는 함께 (1) C1과 C2간의 두번째 결합, 또는 (2) 옥사(-O-)와 같은 2가 기를 형성하는 것으로 정의할 수 있으며 그에 의해 상기 화학식은 에폭시드를 나타낸다. Ri와 Rj가 함께 -X-Y-기와 같은 더욱 복잡한 구조를 형성하면, 이 구조의 배위는 상기 화학식에서 C1이 X에 결합하고 C2는 Y에 결합하는 것과 같다. 따라서, 약정에 의해 "...Ri와 Rj는 함께 -CH2-CH2-O-CO-를 형성한다..."는 정의는 카르보닐이 C2에 결합한 락톤을 의미한다. 하지만, "...Rj와 Ri가 함께 -CO-O-CH2-CH2-를 형성한다"로 정의되면, 이 약정은 카르보닐이 C1에 결합한 락톤을 의미한다.
가변 치환기의 탄소 원자 함량은 두가지 방식 중 하나로 표시된다. 첫번째 방법은 "C1-C4"와 같이 변수의 전체 이름에 접두어를 사용하며, 여기에서 "1" 및 "4"는 가변기에서 탄소 원자의 최소수와 최대수를 나타내는 정수이다. 접두어는 여백으로 가변기로부터 분리된다. 예를 들면, "C1-C4알킬"은 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬 (반대되는 명백한 지시가 주어지지 않으면 그의 이성질체형 포함)을 나타낸다. 이러한 단일 접두어가 주어질 때마다 접두어는 항상 정의된 가변기의 전체 탄소 원자 함량을 나타낸다. 따라서 C2-C4알콕시카르보닐은 CH3-(CH2)n-O-CO- 기를설명하며, 여기서 n은 0, 1 또는 2이다. 두번째 방법에 의해 정의의 각 부분만의 탄소 원자 함량은 괄호 내에 "Ci-Cj" 명명을 포함하고 정의된 정의 부분 바로 전에 (중간에 개재된 공간 없이) 배치함으로써 따로 표시한다. 이러한 선택적인 약정에 의해 (C1-C3)알콕시카르보닐은, "C1-C3"이 알콕시기의 탄소 원자 함량만을 의미하기 때문에 C2-C4알콕시카르보닐과 동일한 의미를 갖는다. 유사하게, C2-C6알콕시알킬과 (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬은 모두 탄소 원자수 2 내지 6의 알콕시알킬기를 정의하지만, 전자의 정의가 알콕시 또는 알킬 부분이 단독으로 4 또는 5개의 탄소 원자를 함유하는 것을 허용하는 반면 후자의 정의는 이들 기를 3개의 탄소 원자로 제한하기 때문에 2가지 정의는 다르다.
화학식 I 내지 VIII의 화합물은 고정된 환(고리) 구조이고 따라서 고정된 환식 화합물의 탄소 원자 각각에 결합된 치환기에 대하여 고리의 평면에 관한 배위를 정의한다. 화합물이 탄소 원자에 결합한 2개의 치환기, 즉, -C(X1)(X2)-를 가지면, 이들 2개의 치환기는 고리에 대해 수직방향 또는 수평방향 위치로 있을 수 있고 수직/수평 사이에서 변할 수도 있다. 하지만, 고리와 서로에 대한 2개의 치환기의 위치는 고정된 채로 있다. 두 치환기는 때때로 고리의 평면의 위 또는 아래 (수직방향)보다는 고리의 평면 (수평방향)에 놓이지만, 한 치환기는 항상 관찰자에 대해 다른 치환기의 위에 위치한다. 이러한 화합물을 설명하는 본 발명의 화학식 I 내지 VIII의 화학 구조에서, 다른 치환기 (X2) "아래"에 있는 치환기 (X1)은 알파(α)배위로 있는 것으로 확인될 것이고 탄소 원자에 결합한 파선, 대시선 또는 점선, 즉, 기호 "­­­"로 확인되거나, 또는 베타(β) 배위로 있는 것으로 확인될 것이고 탄소 원자에 결합한 연속선 또는 연결선으로 나타내진다.
II. 정의
모든 온도는 섭씨 온도이다.
TLC는 박막 크로마토그래피를 의미한다.
HPLC는 고압 액체 크로마토그래피를 의미한다.
염수는 염화나트륨 포화 수용액을 의미한다.
크로마토그래피 (컬럼 및 플래쉬 크로마토그래피)는 (지지체, 용출매)로 표현된 화합물의 정제/분리를 의미한다. 적합한 분획을 모으고 농축하여 목적 화합물(들)을 얻는 것으로 이해된다.
φ-는 페닐 (C6H5)을 의미한다.
"제약학적으로 허용되는"은 약리학/독성학적 관점으로부터 환자에게 허용되고, 조성물, 제제, 안정성, 환자 허용성 및 생체이용율에 관한 물리/화학적 관점으로부터 제약 화학자에게 허용되는 특성 및(또는) 물질을 의미한다.
용매쌍을 사용하면, 사용된 용매비는 부피/부피(v/v)이다.
용매에서의 고체 용해도가 사용되면, 용매에 대한 고체의 비는 중량/부피 (wt/v)이다.
추가의 상술없이, 당업계의 숙련자가 앞서의 설명을 사용하여 본 발명을 충분히 실시할 수 있다고 생각된다. 하기의 상세한 실시예는 각종 화합물을 제조하고(하거나) 본 발명의 각종 방법을 수행하는 방법을 설명하는 것이고 단지 설명으로 해석되며, 임의의 어떠한 방법에서도 전술한 내용을 제한하는 것은 아니다. 당업계의 숙련자는 반응물 및 반응 조건과 기술 모두에 관한 절차로부터 적합한 변형을 바로 인식할 것이다.
제법 1. (R)-나프록센 클로라이드
R-나프록센 (Can. J. Chem., 72(1), 142-5 (1994), 260 g), 메틸렌 클로라이드 (3.33 ㎏) 및 DMF (8.2 ㎖)를 반응기에 첨가하였다. 옥살릴 클로라이드 (191.8 g)를 천천히 이 혼합물에 첨가하였다. 옥살릴 클로라이드의 첨가 후, 슬러리를 5 내지 10 ℃에서 교반한 다음 천천히 20 내지 25 ℃로 가온하였다. 생성된 혼합물을 농축하여 메틸렌 클로라이드를 제거하고, 분지쇄 옥탄을 농축물에 첨가하고 혼합물을 다시 농축하였다. 분지쇄 옥탄을 농축물에 더 첨가하고 혼합물을 0 ℃로 냉각하고 교반하여 결정화시켰다. 결정 슬러리를 여과하고, 결정 케이크를 옥탄으로 세척하고 20 내지 25 ℃에서 건조시켜 표제 화합물을 얻었다.
첫번째 생성물로부터의 여액을 농축하고, 분지쇄 옥탄을 첨가하고 혼합물을 냉각하고 교반하여 표제 화합물의 두번째 생성물을 얻었다. 슬러리를 여과하고, 결정 케이크를 분지쇄 옥탄으로 세척하고 20 내지 25 ℃에서 건조시켰다.
실시예 1. 1-벤질-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-온 (II)
DMF (10 ㎖) 중 4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-온 (I; J. HeterocyclicChem., 19, 837-49 (1982), 1.0 g, 5.8 mmol)의 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 반응 온도를 0 ℃로 유지하면서 THF 중의 칼륨 t-부톡시드 (1.98 M, 3.2 ㎖, 6.3 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 0 ℃에서 10분 동안 교반하였다. 그다음 물로부터 메틸 t-부틸 에테르 (MTBE)에서 반응 온도를 유지하면서 벤질 브로마이드 (0.73 ㎖, 6.1 mmol)를 첨가하고 이어서 물로 여러번 세척하였다. MTBE 상을 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 0 ℃로 냉각하고, 여과하고 0 ℃ MTBE로 2회 세척하였다. 생성물을 질소 퍼징하면서 감압 하에서 50 ℃에서 건조시켜 표제 화합물을 얻었다, CMR (CDCl3, 100 ㎒) 153.78, 136.44, 128.69, 127.67, 127.60, 126.73, 125.86, 122.90, 122.78, 121.28, 116.92, 116.17, 108.36, 44.95 및 42.37 δ.
실시예 2. (5R,6R)-1-벤질-5-브로모-6-히드록시-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-온 (III)
1-벤질-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-온 (II; 실시예 1, 240 g), 아세토니트릴 (1.086 ㎏), 물 (227 ㎖) 및 플루오붕산 (48.5 %, 13.4 g)을 혼합하고 0 내지 5 ℃로 냉각시켰다. 디브로만틴 (163.5 g)을 아세토니트릴에 슬러리화시켜 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응을 약 3시간 동안 0 내지 5 ℃에서 수행하였다. 반응이 완결된 후, 용기 내에서 반응 온도를 10 ℃ 미만으로 유지하면서 메틸 t-부틸 에테르를 약 45분에 걸쳐 첨가하였다. 슬러리를 -10 내지 -15 ℃로 냉각하고, 1시간 동안 교반한 다음 여과시켰다. 생성물을 미리 냉각시킨 메틸 t-부틸 에테르로 세척하고, 40 ℃ 질소로 건조시켜 표제 화합물을 얻었다, CMR (CDCl3) δ156.0,137.8, 130.5, 129.6, 129.3, 129.1, 126.6, 123.6, 122.5, 119.6, 110.4, 69.9, 49.6, 47.7, 46.9 및 43.8.
실시예 3. (5S,6S)-1-벤질-5-브로모-2-옥소-1,2,5,6-테트라히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-6-일 (2R)-(6-메톡시-2-나프틸)프로파노에이트 (IVA) 및 (5R,6R)-1-벤질-5-브로모-2-옥소-1,2,5,6-테트라히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-6-일 (2R)-(6-메톡시-2-나프틸)프로파노에이트 (IVB)
(5R,6R)-1-벤질-5-브로모-6-히드록시-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-온 (III; 실시예 2, 143 g), 메틸렌 클로라이드 (3,136 g), N-메틸 모르폴린 (100.2 g) 및 4-디메틸아미노피리딘 (497 ㎎)을 반응기에 첨가하고 혼합물을 0 내지 5 ℃로 냉각시켰다. 메틸렌 클로라이드 (694 ㎖)에 용해된 (R)-나프록센 클로라이드 (제법 1, 118.5 g)를 약 1시간에 걸쳐 반응기에 첨가하고 혼합물을 0 내지 5 ℃에서 교반하여 반응을 완결시켰다. 필요한 경우, 나프록센 클로라이드를 추가로 첨가하여 반응을 완결시켰다. 물로 희석시킨 탄산칼륨 용액을 혼합물에 첨가하였다. 수성상을 메틸렌 클로라이드로 추출하고 합한 메틸렌 클로라이드상을 물로 세척하였다. 세척한 혼합물을 진공 증류로 농축하고 에틸 아세테이트와의 용매 교환을 수행하였다. 농축물을 -10 ℃로 냉각하고 교반하였다. 결정 슬러리를 여과하고 결정 케이크를 미리 냉각된 메틸 t-부틸 에테르로 세척하고 50 ℃에서 건조시켜 고형 표제 화합물, (5S,6S)-1-벤질-5-브로모-2-옥소-1,2,5,6-테트라히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-6-일 (2R)-2-(6-메톡시-2-나프틸)프로파노에이트(IVA)를 얻었다, CMR (CDCl3) δ173.2, 157.8, 153.4, 136.1, 134.6, 133.7, 129.2, 128.8, 127.8, 127.8, 127.6, 127.2, 125.9, 125.9, 125.6, 121.5, 121.4, 119.1, 113.2, 109.0, 105., 105.6, 69.2, 55.3, 45.4, 45.2, 42.5, 41.7 및 18.3.
원치 않는 이성질체, 즉, (5R,6R)-1-벤질-5-브로모-2-옥소-1,2,5,6-테트라히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-6-일 (2R)-2-(6-메톡시-2-나프틸)프로파노에이트 (IVB)가 여액에 존재하며, 이를 당업계의 숙련자에게 잘 알려진 방법으로 회수할 수 있다, (5R,6R)-1-벤질-5-히드록시-6-(메틸아미노)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-온, CMR (CDCl3) 173.2, 157.9, 153.4, 136.1, 135.0, 133.8, 129.2, 128.9, 128.8, 127.8, 127.6, 127.4, 125.8, 125.8, 125.7, 121.6, 121.5, 119.3, 113.1, 109.1, 105.7, 68.7, 55.3, 45.3, 45.2, 42.2, 41.3 및 18.1 δ.
실시예 4. (5R,6R)-1-벤질-5-히드록시-6-(메틸아미노)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-온 (V)
(5S,6S)-1-벤질-5-브로모-2-옥소-1,2,5,6-테트라히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-6-일 (2R)-2-(6-메톡시-2-나프틸)프로파노에이트 (IVA; 실시예 3, 110 g)를 아세토니트릴 (1,297 g)에 슬러리화시켰다. 수성 메틸아민 (40 중량%, 327 g)을 첨가한 후에, 반응을 약 30 ℃에서 12시간 동안 수행하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 농축하고 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 묽은 염산을 첨가하여 표제 화합물의 수용성 염을 제조하였다. 부산물 (R-나프록센 메틸아미드 불순물)은 물에 불용성이고 에틸 아세테이트 상에 유지되었다. 목적 생성물의 손실을 최소로 하면서 (나프록센 아세트아미드) 불순물의 보다 우수한 분리를 위해 추가의 추출과 세척을 수행하였다. 그다음 수산화나트륨 용액을 수성상에 첨가하고 표제 화합물의 염산염을 유리 염기로 전환시켰다. 유리 염기는 물에서 보다 덜 가용성이며 에틸 아세테이트 내로 추출되었다. 생성물 혼합물을 농축하고 에틸 아세테이트로 용매 교환하여 물을 제거하였다. 분지쇄 옥탄을 첨가하고 혼합물을 냉각시켜 결정화를 수행하였다. 생성된 슬러리를 여과하고, 세척하고 50 ℃에서 건조시켜 표제 화합물을 얻었다, CMR (CDCl3) δ153.7, 136.3, 128.7, 127.8, 127.7, 125.7, 121.3, 119.9, 118.6, 107.5, 66.2, 60.1, 45.1, 42.6 및 34.0.
실시예 5. (7aS,8aR)-4-벤질-8-메틸-7,7a,8,8a-테트라히드로아지레노[2,3-c]이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-5(4H)-온 (VI)
(5R,6R)-1-벤질-5-히드록시-6-(메틸아미노)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-온 (V; 실시예 4, 70 g) 및 THF (1,389 g)를 농축시켜 물에 대한 n-부틸리튬의 반응성으로 인한 예방조치로서 증류에 의해 임의의 물을 제거하였다. 혼합물을 약 -10 ℃로 냉각시키고 n-부틸리튬을 첨가하여 발열 반응으로 n-부탄 부산물의 형성과 함께 출발 물질의 리튬염을 제조하였다. 벤젠술포닐 클로라이드를 서서히 첨가하여 발열 반응으로 벤젠술포네이트를 제조하였다. 반응 혼합물을 20 내지 25 ℃로 가온하여 반응을 완결시켰다. 탄산칼륨 수용액을 첨가하여 벤젠술폰산을 없애고 혼합물을 교반하여 결정화시켰다. 물을 첨가하여 결정화를 완료하고, 슬러리를 교반하고, 냉각시키고 여과하였다. 결정 케이크를 물로 세척한 후 분지쇄 옥탄으로 세척하고 40 내지 50 ℃에서 건조시켜 표제 화합물을 얻었다, CMR (CDCl3) δ154.1, 136.3, 128.6, 127.9, 127.6, 124.3, 120.7, 119.7, 107.4, 46.7, 44.9, 40.7, 38.1 및 37.6.
실시예 6. (5R)-(메틸아미노)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-온 (VII)
(7aS, 8aR)-4-벤질-8-메틸-7,7a,8,8a-테트라히드로아지레노[2,3-c]이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-5(4H)-온 (VI; 실시예 5, 40 g), t-아밀 알코올 (42.4 g) 및 무수 암모니아 (1,200 g)의 혼합물을 -33 ℃에서 리튬으로 처리하였다. 리튬 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물이 황색 슬러리에서 진청색 혼합물로 변하였다. 이 진청색 혼합물을 30 내지 60분 동안 교반한 다음 물을 첨가하여 켄칭시켰다. 응축기로부터 냉각기를 제거하고 암모니아를 증발시켰다. 잔류물을 메탄올에 용해시켰다. 그다음 이 혼합물을 농축 건조시켜 표제 화합물을 얻고, 이를 단리하지 않고 바로 다음 단계를 수행하였다.
실시예 7. (5R)-(메틸아미노)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-온 (Z)-2-부텐디오에이트 (1:1) (VIII)
(5R)-(메틸아미노)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-온(VII; 실시예 6, 28.0 g)을 물에 용해시키고 염산을 첨가하여 pH를 10으로 조정하였다. 혼합물을 XAD-16 수지 컬럼에 일부 가하여 먼저 물로 용출시킨 다음 에탄올로 용출시켰다. 무기염이 먼저 컬럼으로부터 용출되고 목적 생성물은 에탄올로 용출시켰다. 컬럼으로부터의 에탄올 용출액을 말레산으로 처리하고 에탄올의 공비 증류를 통해 물 수준을 낮추었다. 침전 생성물을 여과에 의해 단리하고, 에틸 아세테이트로 세정하고 건조시켜 표제 화합물을 얻었다, CMR (DMSO-d6) δ167.6, 153.9, 136.4, 127.1, 121.5, 119.6, 114.1, 107.5, 51.9, 31.3 및 26.5.

Claims (17)

  1. 하기 화학식 II의 삼환식 화합물.
    상기 식 중, RN은
    (A) φ-CH2- {여기에서, 페닐은 1 또는 2개의
    (1) C1-C4알콕시,
    (2) F-,
    (3) Cl-,
    (4) Br-,
    (5) I-,
    (6) C1-C4알킬로 임의 치환된다},
    (B) RN1-CH2-O-CH2- {여기에서, RN1은
    (1) (a) C1-C4알킬,
    (b) F-,
    (c) Cl-,
    (d) Br-,
    (e) I-,
    (f) C1-C4알콕시로 임의 치환된 φ,
    (2) (CH3)3Si-CH2-,
    (3) RN2-O-CH2- (여기에서, RN2는 C1-C4알킬임),
    (4) CH2=CH-,
    (5) -H,
    (6) C1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다}, 및
    (C) (1) CH2=CH-CH2-,
    (2) CH3-CH=CH-CH2-,
    (3) φ-CH=CH-CH2-로 이루어진 군으로부터 선택된 불포화 기
    로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 RN이 φ-CH2-인 화학식 II의 삼환식 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 1-벤질-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-온인 화학식 II의 삼환식 화합물.
  4. 하기 화학식 III의 히드록시 화합물.
    상기 식 중, RN은
    (A) φ-CH2- {여기에서, 페닐은 1 또는 2개의
    (1) C1-C4알콕시,
    (2) F-,
    (3) Cl-,
    (4) Br-,
    (5) I-,
    (6) C1-C4알킬로 임의 치환된다},
    (B) RN1-CH2-O-CH2- {여기에서, RN1은
    (1) (a) C1-C4알킬,
    (b) F-,
    (c) Cl-,
    (d) Br-,
    (e) I-,
    (f) C1-C4알콕시로 임의 치환된 φ,
    (2) (CH3)3Si-CH2-,
    (3) RN2-O-CH2- (여기에서, RN2는 C1-C4알킬임),
    (4) CH2=CH-,
    (5) -H,
    (6) C1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다}, 및
    (C) (1) CH2=CH-CH2-,
    (2) CH3-CH=CH-CH2-,
    (3) φ-CH=CH-CH2-로 이루어진 군으로부터 선택된 불포화 기이고,
    RX는 -Br, -Cl 및 -I로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  5. 제4항에 있어서, 상기 RN이 -CH2-φ인 화학식 III의 히드록시 화합물.
  6. 제4항에 있어서, 상기 RX가 -Br인 화학식 III의 히드록시 화합물.
  7. 제4항에 있어서, (5R,6R)-1-벤질-5-브로모-6-히드록시-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-온인 화학식 III의 히드록시 화합물.
  8. 하기 화학식 IV의 에스테르.
    상기 식 중, RN은
    (A) φ-CH2- {여기에서, 페닐은 1 또는 2개의
    (1) C1-C4알콕시,
    (2) F-,
    (3) Cl-,
    (4) Br-,
    (5) I-,
    (6) C1-C4알킬로 임의 치환된다},
    (B) RN1-CH2-O-CH2- {여기에서, RN1은
    (1) (a) C1-C4알킬,
    (b) F-,
    (c) Cl-,
    (d) Br-,
    (e) I-,
    (f) C1-C4알콕시로 임의 치환된 φ,
    (2) (CH3)3Si-CH2-,
    (3) RN2-O-CH2- (여기에서, RN2는 C1-C4알킬임),
    (4) CH2=CH-,
    (5) -H,
    (6) C1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다}, 및
    (C) (1) CH2=CH-CH2-,
    (2) CH3-CH=CH-CH2-,
    (3) φ-CH=CH-CH2-로 이루어진 군으로부터 선택된 불포화 기
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    RX는 -Br, -Cl 및 -I로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  9. 제8항에 있어서, 상기 RN이 φ-CH2-인 화학식 IV의 에스테르.
  10. 제8항에 있어서, 상기 RX가 -Br인 화학식 IV의 에스테르.
  11. 제8항에 있어서,
    (5S,6S)-1-벤질-5-브로모-2-옥소-1,2,5,6-테트라히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-6-일(2R)-(6-메톡시-2-나프틸)프로파노에이트, 및
    (5R,6R)-1-벤질-5-브로모-2-옥소-1,2,5,6-테트라히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-6-일(2R)-(6-메톡시-2-나프틸)프로파노에이트로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 IV의 에스테르.
  12. 하기 화학식 V의 히드록시-아미노 화합물.
    상기 식 중, RN은
    (A) φ-CH2- {여기에서, 페닐은 1 또는 2개의
    (1) C1-C4알콕시,
    (2) F-,
    (3) Cl-,
    (4) Br-,
    (5) I-,
    (6) C1-C4알킬로 임의 치환된다},
    (B) RN1-CH2-O-CH2- {여기에서, RN1은
    (1) (a) C1-C4알킬,
    (b) F-,
    (c) Cl-,
    (d) Br-,
    (e) I-,
    (f) C1-C4알콕시로 임의 치환된 φ,
    (2) (CH3)3Si-CH2-,
    (3) RN2-O-CH2- (여기에서, RN2는 C1-C4알킬임),
    (4) CH2=CH-,
    (5) -H,
    (6) C1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다}, 및
    (C) (1) CH2=CH-CH2-,
    (2) CH3-CH=CH-CH2-,
    (3) φ-CH=CH-CH2-로 이루어진 군으로부터 선택된 불포화 기
    로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  13. 제12항에 있어서, 상기 RN이 φ-CH2-인 화학식 V의 히드록시-아미노 화합물.
  14. 제12항에 있어서, (5R,6R)-1-벤질-5-히드록시-6-(메틸아미노)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-온인 화학식 V의 히드록시 화합물.
  15. 하기 화학식 VI의 사환식 화합물.
    상기 식 중, RN은
    (A) φ-CH2- {여기에서, φ는 1 또는 2개의
    (1) C1-C4알콕시,
    (2) F-,
    (3) Cl-,
    (4) Br-,
    (5) I-,
    (6) C1-C4알킬로 임의 치환된다},
    (B) RN1-CH2-O-CH2- {여기에서, RN1은
    (1) (a) C1-C4알킬,
    (b) F-,
    (c) Cl-,
    (d) Br-,
    (e) I-,
    (f) C1-C4알콕시로 임의 치환된 φ,
    (2) (CH3)3Si-CH2-,
    (3) RN2-O-CH2- (여기에서, RN2는 C1-C4알킬임),
    (4) CH2=CH-,
    (5) -H,
    (6) C1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다}, 및
    (C) (1) CH2=CH-CH2-,
    (2) CH3-CH=CH-CH2-,
    (3) φ-CH=CH-CH2-로 이루어진 군으로부터 선택된 불포화 기
    로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  16. 제15항에 있어서, 상기 RN이 φ-CH2-인 화학식 VI의 사환식 화합물.
  17. 제15항에 있어서, (7aS,8sR)-4-벤질-8-메틸-7,7a,8,8a-테트라히드로아지레노[2,3-c]이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-5(4H)-온인 화학식 VI의 사환식 화합물.
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