MXPA05003512A - Composiciones y metodos para el tratamiento de la disfuncion sexual. - Google Patents

Abstract

Se provee una composicion farmaceutica que comprende una sal o una sal cristalina en donde la sal o la sal cristalina comprende un acido de un dulcificante artificial y un compuesto triciclico; tambien se proporcionan metodos para elaborar la sal, metodos para elaborar la sal cristalina y metodos de tratamiento de la disfuncion sexual usando la sal o la sal cristalina.

Description

For nvo-leiter codes and other abbreviaüons, refer lo ¡he "Cuid-ance Notes on Codes and Abbreviations " appearing at the begin-ning ofeach regular issue ofthe PCT Gazette.

COMPOSICIONES Y METODOS PARA EL TRATAMIENTO DE LA DISFUNCION SEXUAL Esta solicitud reclama el beneficio de la solicitud provisional de E.U.A. No. 60/416,294, presentada el 4 de octubre del 2002.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a compuestos tricíclicos, que contienen nitrógeno, que son aminas heterocíclicas, y sales de los mismos, y en particular, a sales solubles en agua de los compuestos y un ácido, que es un dulcificante artificial. Los compuestos son adecuados para su uso en la disolución rápida, formulaciones que encubren el sabor para el tratamiento de la disfunción sexual o para incrementar el interés o el desempeño sexual.

DESCRIPCION DE LA TECNICA RELACIONADA La patente de E. U. A. No. 5,273,975 y la publicación de solicitud internacional No. WO00/40226 describe compuestos útiles para el tratamiento de la disfunción sexual. Estos compuestos son compuestos heterocíclicos que contienen nitrógeno, tricíclicos, de fórmula (I) como se describe más adelante.

La patente de E.U.A. No. 5,273,975 también describe sales de dichos compuestos. Las sales son, preferiblemente, sales de un ácido seleccionado del ácido clorhídrico, ácido bromhidrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido maléico, ácido málico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido ciclohexanosulfámico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido toluenosulfónico y otros ácidos farmacéuticamente aceptables que pueden proveer un contra ión para una amina. El ácido ciclohexanosulfámico es la forma ácida del dulcificante artificial ciclamato. Sin embargo, los cristales de un compuesto de fórmula (I) y el ácido ciclohexanosulfámico no se describen, ni tampoco esta referencia describe el compuesto ( )-5,6-dihidro-5-(metilamino)-4H-imidazo[4,5-/',/]-quinolina-2(1 H)-tiona o sales de la misma. La escala de dosificación útil provista en la patente de E.U.A. No. 5,273,975, es por lo menos 10 mg hasta cerca de 1200 mg por día del compuesto. La publicación de solicitud internacional No. WO 00/40226 describe compuestos de fórmula (I) y sales de los mismos, que son efectivos en el tratamiento de disfunciones sexuales a una dosis de menos de 8 mg y, en particular de cerca de 0.2 a cerca de 8 mg/persona/dosis, preferiblemente de cerca de 0.5 a cerca de 5 mg/persona/dosis, más preferiblemente, cerca de 1 a cerca de 3 mg/persona/dosis. Esta solicitud, sin embargo, no provee una formulación de liberación rápida de un compuesto de fórmula (I). La sal descrita en la solicitud '226 es una sal de un ácido y un compuesto de fórmula (I), en donde el ácido preferiblemente es seleccionado del ácido metanosulfónico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido maléico, CH3-(CH2)n-COOH, en donde n es 0 a 4, y HOOC-(CH2)n-COOH, en donde n es como se definió anteriormente. Ninguno de los ácidos descritos es un dulcificante artificial. La publicación internacional WO 99/16442 y la patente de E.U.A. No. 6,197,339 B1 describen una sal maleato de (R)-5,6-dihidro-5-(metilam¡no)-4H-imidazo[4,5,1- /]-quinolin-2(1 H)-ona, un compuesto de fórmula (I). Además, una estructura cristalina de la sal maleato de un compuesto de fórmula (I) se describe en un artículo por Heier et al. (Heier, R.F., Dolak, L. A., Duncan, J. N., Hyslop, D. K., Lipton, M. F., Martin, I. J., Mauragis, M.A., Piercey, M.F., Níchols, N. F., Schreur, P.J., Smith, M.W., Moon, M. W. (1997) Synthesis and biological activities of (R)-5,6-dihydro-N,N-dimethyl-4H-imidazo[4,5,1-//]-quinolin-5-amina and its metabolities. J. Med. Chem. 40:639-646). Estas referencias, sin embargo no describen una sal de un compuesto de fórmula (I) y un dulcificante artificial o una sal cristalina de un compuesto de la fórmula (I) y un dulcificante artificial, ni tampoco se describe una dosis terapéuticamente efectiva de menos de 8 mg/día. Además, estas referencias no describen el compuesto (R)-5,6-dihidro-5-(metilamino)-4H-imidazo[4,5-/',y]-quinolin-2(1 H)-tiona o sus sales.

La publicación internacional WO 02/062315 describe un compuesto de fórmula (I), y en modalidades preferidas, los compuestos de fórmula II en donde X es O ó S. Aunque algunas modalidades descritas en esta referencia incluyen formulaciones que comprenden una mezcla de un compuesto de fórmula (II) y un dulcificante, el dulcificante preferiblemente es seleccionado de sacarosa, manitol, propilenglicol, sacarina sódica, acesulfame K, neotame y aspartame. Una sal de un compuesto de fórmula (I) y un dulcificante artificial no se describen, ni tampoco una sal cristalina de un compuesto de fórmula (I) y un dulcificante artificial se describen, incluyendo una sal o sal cristalina del compuesto de fórmula (I) y un ácido sacarínico o ácido ciclámico.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION De acuerdo con la presente invención, los inventores en la presente han tenido éxito en descubrir las sales que comprenden dulcificantes artificiales y compuestos tricíclicos de fórmula (I). En modalidades preferidas, las sales tienen formas sustancialmente cristalinas. Las sales se pueden usar en formulaciones de liberación rápida que son particularmente útiles para el tratamiento de la disfunción sexual. De esta forma, en una modalidad, la invención comprende una composición farmacéutica que comprende una sal, la sal comprendiendo un dulcificante artificial y un compuesto de fórmula (I) R1 donde R1, R2 y R3 son los mismos o diferentes y son: H, alquilo de C C-6, alquenilo de C3-C5, alquinilo de C3-C5, cicloalquilo de C3-C5, cicloalquilo de C4-C10, alquilo de Ci-C6 sustituido con fenilo, NR^ donde R1 y R2 son ciclizados con el átomo de nitrógeno unido para producir pirrolidilo, piperidinilo, morfoninilo, 4-metil piperazinilo o imidazolilo; X es: H, alquilo de C C6, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, alcoxi de C C6, ciano, carboxamida, carboxilo, (alcoxi C-i-C6)carbonilo; A es: CH, CH2, CH-(halógeno) (donde halógeno es Cl, F, Br, o I), CHCH3, C=O, C=S, C-SCH3, C=NH, C-NH2, C-NHCH3, C-NHCOOCH3> C-NHCN, SO2, N; B es: CH2, CH, CH-(halógeno) donde halógeno es como se definió anteriormente, C=O, N, NH, N-CH3, D es: CH, CH2, CH-(halógeno) donde halógeno es como se definió anteriormente, C=0, O, N, NH, N-CH3; y n es 0 o 1 , y donde ^ es un enlace doble o sencillo, con la condición de que: (1) cuando n es 0, y A es CH2, CH-(halógeno) donde halógeno es como se definió anteriormente, CHCH3, C=0, C=S, C=NH, S02; entonces D es CH2, CH-(halógeno) donde halógeno es como se definió anteriormente, C=0, O, NH, N-CH3; (2) cuando n es 0, y A es CH, C-SCH3, C-NH2, C-NHCH3, C-NHCOOH3 C-NHCN, N; entonces D es CH, N; (3) cuando n es 1 y A es CH2, CH-(halógeno) donde halógeno es como se definió anteriormente, CHCH3, C=0, C-S, C=NH, S02; y B es CH2, CH-(halógeno) donde halógeno es como se definió anteriormente, C=0, NH, N-CH3; entonces D es CH2, C=0, O, NH, N-CH3; (4) cuando n es 1 , y A es CH, C-SCH3, C-NH2, C-NHCH3, C-NHCOOCH3, C-NHCN, N; y B es CH, N; entonces D es CH2, C=0, O, NH, N-CH3; (5) cuando n es 1 , y A es CH2lCHCH3, C=0, C=S, C=NH, S02, y B es CH, N; entonces D es CH, N. En ciertas modalidades, la composición es una sal que comprende un dulcificante artificial y un compuesto de formula (I). En las modalidades preferidas, el compuesto es (f?)-5,6-dihidro-5-(metilamino)-4H-imidazol[4,5-//]-quinolin-2(1 H)-tiona. El dulcificante artificial es cualquier dulcificante artificial que se pueda combinar con el compuesto para formar una sal, y preferiblemente es seleccionado del grupo que consta de ácido sacarínico y ácido ciclámico. En otra modalidad, la composición comprende una sal cristalina, la sal cristalina comprendiendo un ácido de un dulcificante artificial y un compuesto de formula (I). Preferiblemente, el compuesto es ( ?)-5,6-dihidro-5-(metilamino)-4H-imidazol[4,5-//]-quinolin-2(1 H)-tiona. El ácido del dulcificante artificial de la sal cristalina preferiblemente es el ácido ciclámico. En otra modalidad, la composición comprende una sal, la sal comprendiendo un dulcificante artificial y un compuesto de formula (I), en donde la composición tiene una cantidad terapéutica sexualmente efectiva así como una cantidad sexualmente útil de cerca de 0.2 a cerca de 8 mg/persona/dosis. En otra modalidad, una composición de la presente invención se desintegra rápidamente cuando se coloca en un ambiente oral. La composición por tanto provee un medicamento de fundido rápido que es agradable al paladar o aceptable organolépticamente para aquel que la reciba.

En una modalidad la composición se encuentra en una forma de dosificación que comprende la sal cristalina y un excipiente farmacéuticamente aceptable. La forma de dosificación es administrada oralmente. La forma de dosificación se desintegra rápidamente durante la administración intra-oral, mientras se tienen las propiedades organolépticas aceptables. La forma de dosificación preferiblemente se desintegra en la boca sin la necesidad de tomar agua u otro líquido, y provee un efecto terapéutico, que incrementa el Interés o que incrementa el desempeño dentro de cerca de 10 minutos a cerca de 8 horas después de la administración. También se proveen, por la presente invención métodos de preparación de sales descritas aquí. Además, la presente invención provee métodos de preparación de formas de sal cristalina. Estos últimos métodos involucran disolver un compuesto de fórmula (I) y un ácido de un dulcificante artificial en un solvente orgánico para formar una solución, y precipitar una forma de sal cristalina de una solución. El dulcificante artificial es, preferiblemente, el ácido ciclámico, y el solvente orgánico es, preferiblemente, una mezcla de tetrahidrofurano y metanol. En modalidades adicionales, las formas de dosificación de la invención se proporcionan comprendiendo una sal o una sal cristalina de la invención en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, así como métodos de preparación de éstas formas de dosificación. También se proveen, por la presente invención métodos de uso de composiciones de la presente invención para el tratamiento de la disfunción sexual y para el incremento del deseo, interés o desempeño sexual. En esta modalidad, una cantidad terapéuticamente aceptable de una sal, preferiblemente una sal cristalina, de una forma de dosificación de la invención se coloca en la cavidad oral. Las interacciones de la forma de dosificación con los fluidos en la cavidad oral llevan a una desintegración rápida de la forma de dosificación, llevando una absorción rápida y a un efecto terapéutico o estimulador posterior. Áreas adicionales de aplicabilidad de la presente invención serán obvias a partir de la siguiente descripción detallada. Se debe entender que la descripción detallada y los ejemplos, mientras indican modalidades preferidas de la invención, tienen el propósito de ser solamente ilustrativos y no pretenden limitar el alcance de la invención.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS La figura 1 representa trazas de calorimetría de exploración diferencial para las sales cristalinas del ácido maléico (marcado como "maleato") y del ácido ciclámico (marcado como "ciclamato") de ( ?)-5,6-dihidrc>-5-(met¡lam¡no)-4H-imidazo[4,5- /]-quinolin-2(1 H)-tiona. La figura 2 representa los patrones de difracción de polvo de rayos X de sales cristalinas del ácido maléico (marcado como "maleato") y del ácido ciclámico (marcado como "ciclamato") de (R)-5,6-dihidro-5-(metilamino>-4H-imidazo[4,5-/j]-qu¡nolin-2(1 H)-tiona.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención provee una composición que comprende una sal, la sal comprendiendo un compuesto de fórmula (I) y un ácido soluble en agua que es un dulcificante artificial. Una sal de la invención que es de una solubilidad en agua alta y tiene un sabor aceptable, proporcionando de esta forma una composición farmacéutica de ataque rápido útil para el tratamiento de la disfunción sexual, estimulación de la actividad sexual y el incremento del deseo sexual, interés y desempeño en los hombres y las mujeres. Las composiciones se disuelven rápidamente cuando se colocan en el ambiente de la cavidad oral, proveyendo de esta manera un medicamento de fundido rápido que es rápidamente absorbido. Una composición de la presente invención es efectiva en el tratamiento de la disfunción sexual en una dosis de menos de cerca de 8 mg y, en particular, de cerca de 0.2 a cerca de 8 mg/persona/dosis, preferiblemente, de cerca de 0.5 a cerca de 5 mg/persona/dosis, más preferiblemente, de cerca de 1 a cerca de 3 mg/persona/dosis. Como se usa en la presente, las cantidades de dosificación referidas a la cantidad del compuesto farmacéutico más que a la cantidad de una sal o una composición que comprende el compuesto. Por ejemplo, una dosificación de "8 mg" se refiere a una dosificación de 8 mg del compuesto, más que 8 mg de una sal que comprende un ácido y el compuesto.

El ácido de dulcificante artificial que provee el anión de la sal que comprende la fórmula (I) cubre el sabor del compuesto de fórmula (I), haciendo obvio por tanto la necesidad de administrar compuestos de fórmula (I) en una tableta o cápsula para evitar el sabor desagradable del compuesto. Un beneficio adicional de la invención es que se requiere la dosificación baja para un efecto farmacéutico reduce los efectos laterales indeseados de la medicación. Aún otro beneficio de la invención es que la disolución rápida de una forma de dosificación provee un ataque rápido de acción después de la administración, por ejemplo una rápida disolución de una forma de dosificación después de la colocación en la cavidad oral. La disolución rápida de una composición se define en la presente como una disolución de una cantidad terapéuticamente efectiva o una cantidad efectiva estimuladora sexual de un compuesto farmacéutico dentro de cerca de 4 minutos de contacto entre una forma de dosificación de la composición y el fluido dentro de la cavidad oral. La administración de la presente invención preferiblemente comprende la administración de las composiciones a un sujeto humano, aunque la administración también puede ser a un mamífero no humano. Los mamíferos no humanos incluyen animales comerciales, (incluyendo sin limitación, ejemplos tales como caballos, ganado, cerdos, ovejas, y ratones transgénicos) y animales exóticos tales como los animales de zoológico, animales para la práctica de deportes (incluyendo sin limitación, ejemplos tales como caballos y perros), así como anímales de compañía (incluyendo sin limitación, ejemplos tales como perros y gatos). Como se usa en la presente, una "cantidad terapéuticamente efectiva" es una cantidad suficiente para incrementar el deseo, interés o desempeño sexual en un sujeto que experimenta la disfunción sexual. Tal deseo, interés o desempeño se relaciona con el contacto sexual ya sea que esté acompañado por el orgasmo, eyaculación, masturbación y estimulación erótica antes del acto sexual. Una "cantidad efectiva estimuladora sexual" es una cantidad suficiente para mejorar el deseo, interés o desempeño sexual en un sujeto ya sea que el sujeto tenga o no una condición de disfunción sexual. Una forma de dosificación que tiene "propiedades organolépticas aceptables" aquí es aquella que, durante la administración, provea sensaciones que no son percibidas como ofensivas u objetables por la mayoría de los sujetos. En modalidades preferidas, la administración es intra-oral en una cantidad que proporciona una dosis individual de un agente terapéutico, que provee un sabor, olor, y/o una sensación en la boca que no es percibida como ofensiva u objetable por la mayoría de los sujetos. En una modalidad preferida, la invención comprende una sal que comprende un dulcificante artificial y un compuesto de fórmula (I). Preferiblemente, el compuesto es (R)-5,6-díhidro-5-(metilamino)-4H-imidazo[4,5- , ]-qu¡nolin-2(1 H)-tiona. El dulcificante artificial preferiblemente es seleccionado del grupo que consta de ciclamato, sacarinato, aspartame, neotame, acesulfame, alitame y combinaciones de los mismos. Más preferiblemente, el dulcificante artificial es sacarinato o ciclamato. Se entiende que una sal de la presente invención combina una forma cargada negativamente de un ácido de dulcificante artificial y una forma cargada positivamente del compuesto farmacéutico en cantidades aproximadamente equimolares. Sin embargo, en algunas modalidades, la relación molar del dulcificante artificial con el compuesto es más o menos de 1 :1 , de manera que la forma de base libre del compuesto coexiste con la sal, para ajustar el sabor de la forma de dosificación. En otra modalidad preferida, la invención comprende una sal cristalina, la sal comprendido un dulcificante artificial y un compuesto de fórmula (I). Preferiblemente, la sal cristalina es la sal del ácido ciclámico de (R)-5,6-dihidro-5-(metilamino)-4H-imidazo[4,5-/,y]-quinolin-2(1 H)-tiona. En modalidades preferidas, la cantidad de la sal es inferior a la cantidad que provoca efectos laterales significativos. En la presente invención, las cantidades de dosificación de los compuestos de fórmula (I) inferiores a 10 mg no producen efectos laterales significativos. Preferiblemente, una forma de dosificación de la sal de un compuesto de fórmula (I) es inferior a 10 mg, más preferiblemente cerca de 8 mg o menos. Los compuestos de la presente invención preferiblemente se encuentran en una composición farmacéutica que contiene dosis unitarias. Por dosis unitaria o forma de dosificación unitaria, se refiere a que el compuesto activo está presente en una cantidad discreta, conocida, en la composición farmacéutica. Tales dosis unitarias son efectivas en el tratamiento de condiciones de disturbios sexuales o en el mejoramiento del desempeño sexual. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención, en formas de dosificación unitaria, comprenden una cantidad de cerca de 0.05 mg a cerca de 8 mg del compuesto de fórmula (I), preferiblemente cerca de 0.1 a cerca de 3 mg del compuesto de fórmula (I) y más preferiblemente de cerca de 0.25 mg a cerca de 1 mg del compuesto de fórmula (I). La dosificación precisa de un compuesto de fórmula (I) que es útil en el tratamiento de disturbios sexuales o para mejorar o incrementar el interés o el desempeño sexual dependerá de la vía de administración, el compuesto particular usado, la condición particular que será tratada, la severidad de la condición que será tratada, la edad, el peso, la condición física general del paciente particular y lo similar que será determinado fácilmente por la persona experta. La presente invención incluye, en algunas modalidades, formas de dosificación para la administración peroral, por ejemplo tabletas y cápsulas. Cualesquiera de los métodos que son conocidos en la técnica se pueden usar para preparar estas formas de dosificación. Tales formas de dosificación pueden comprender, además de una sal o una sal cristalina de la presente invención, uno o más componentes que son conocidos en la técnica. Ejemplos no limitantes de componentes adicionales son polímeros naturales (tales como una proteína o un almidón), polímeros naturales modificados (por ejemplo, la gelatina), aceites comestibles y azúcares.

Las composiciones de la presente invención preferiblemente se administran en formas de dosificación adecuadas para la administración intraoral, por ejemplo: tabletas bucales y sublinguales incluyendo aquellas que permiten la absorción del agente terapéutico a través de la mucosa oral; tabletas masticables; formas de dosificación oral de desintegración rápida tales como tabletas de fundido rápido; grageas y pastillas que incluyen aquellas de absorción orofaringeal del agente terapéutico; refrescantes del aliento tales como mentas para el aliento; gomas de mascar y dulces de mascar; pirulís y paletas de helado; auxiliares de alimentación, tales como caldos, cubos de caldo y gránulos, postres, jaleas y pastas; dulces y chocolates; geles periodontales; lavados bucales; gotas y rociadores orales y nasales; las formas de dosificación adaptadas para la inhalación como un aerosol o vapor; elixires, soluciones, suspensiones y otras formas de dosificación líquidas administradas oralmente; polvos, gránulos y tabletas para la disolución o dispersión en agua antes de la administración oral; y tabletas y gránulos efervescentes. Una formulación de fundido rápido de la presente contiene, en algunas modalidades uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales, por ejemplo agentes humectantes, lubricantes solubles en agua, lubricantes insolubles en agua, desintegrantes, deslizantes, dulcificantes, agentes saborizantes, agentes efervescentes y colorantes. Tales componentes adicionales son físicamente y químicamente compatibles con los otros ingredientes de la forma de dosificación. Los excipientes adecuados para las formulaciones farmacéuticas de fundido rápido son muy bien conocidos en la técnica. Las modalidades preferidas de la invención incluyen una mezcla moldeable que comprende cristales de la sal ciclamato de ?)-5,6-dihidro-5-(metilamino)-4H-imidazo[4,5- /]-quinolin-2(1 H)-tiona, y por lo menos un excipiente. Ejemplos de formulaciones de fundido rápido y procedimientos para la preparación de tales formulaciones, se describen independientemente en patentes y publicaciones individualmente citadas abajo. Patente de E.U.A. No. 3,885,026 para Heinemann et al. Patente de E.U.A. No. 4,134,943 para Knitsch et al. Patente de E.U.A. No. 4,305,502 para Gregory et al. Patente de E.U.A. No. 4,371 ,516 para Gregory et al. Patente de E.U.A. No. 4,414,198 para Michaelson. Patente de E.U.A. No. 4,855,326 para Fuisz.

Patente de E.U.A. No. 4,946,684 para Blank et al. Patente de E.U.A. No. 5,073,374 para McCarty. Patente de E.U.A. No. 5,178,878 para Wheling et al. Patente de E.U.A. No. 5,298,261 para Pebley et al. Patente de E.U.A. No. 5,401.514 para Juch et al. Patente de E.U.A. No. 5,417,985 para Coutel et al. Patente de E.U.A. No. 5,464,632 para Cousin et al. Patente de E.U.A. No. 5,466,464 para Masaki, et al. Patente de E.U.A. No. 5,082,667 para Van Scoik. Patente de E.U.A. No. 5,501 ,861 para Makino et al. Patente de E.U.A. No. 5,503,846 para Wheling et al. Patente de E.U.A. No. 5,518,730 para Fuisz. Patente de E.U.A. No. 5,576,014 para Mizumoto et al. Patente de E.U.A. No. 5,587,172 para Cherukuri et al. Patente de E.U.A. No. 5,587,180 para Alien et al. Patente de E.U.A. No. 5,607,697 para Alkire et al. Patente de E.U.A. No. 5,622,719 para Myers et al. Patente de E.U.A. No. 5,653,926 para Bogue & Myers. Patente de E.U.A. No. 5,662,849 para Bogue et al. Patente de E.U.A. No. 5,733,577 para Myers et al. Patente de E.U.A. No. 5,762,961 para Roser et al. Patente de E.U.A. No. 5,807,576 para Alien et al. Patente de E.U.A. No. 5,837,285 para Nakamichi et al.

Patente de E.U.A. No. 5,869,098 para Misra et al. Patente de E.U.A. No. 5,876,759 para Gowan. Patente de E.U.A. No. 5,939,091 para Eoga et al. Patente de E.U.A. No. 5,958,453 para Ohno et al. Patente de E.U.A. No. 6,010,719 para Remon et al. Patente de E.U.A. No. 6,024,981 para Khankari et al. Métodos de formulación de tabletas de fundido rápido, que varios se incluyen en las patentes citadas anteriormente, se han resumido por Chang et al. en Pharmaceutical Technoloav, Junio de 2000, pp. 52-58. Un excipiente de la presente invención preferiblemente comprende uno o más carbohidratos farmacéuticamente aceptables. El carbohidrato es seleccionado de celulosas naturales y modificadas, por ejemplo celulosa microcristalina, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxilpropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, y carboximetilcelulosa de sodio; almidones naturales y modificados, por ejemplo almidón de maíz, almidón pre-gelatinizado, y almidón glicolato de sodio; y mono-, di- y oligosacáridos que comprenden hasta 6 unidades de sacárido, incluyendo azúcares y alcoholes de azúcar, por ejemplo eritritol, glucosa, lactosa, maltitol, maltosa, manitol, sorbitol, sacarosa y xilitol. Se prefiere que por lo menos un carbohidrato sustancialmente presente en el sistema portador, sea seleccionado de azúcares y alcoholes de azúcar, más preferiblemente aquellos que exhiben una disolución rápida en la boca, más preferiblemente aquellos que exhiben una disolución rápida y proporcionen un sabor dulce. Preferiblemente, los sacáridos de la invención son mono- o disacáridos, y preferiblemente se seleccionan de azúcares y alcoholes de azúcar que tienen una alta moldeabilidad, por ejemplo, maltitol, maltosa y sorbitol, así como azúcares y alcoholes de azúcar que tienen una baja moldeabilidad, particularmente cuando se encuentran en partículas finas opuesto a la forma granular, por ejemplo, glucosa, lactosa, manitol, sacarosa y xilitol. Los carbohidratos de modalidades preferidas de la invención están presentes en una formulación de fundido rápido de la invención en una cantidad total de cerca de 20% a cerca de 95% en peso de la formulación. Preferiblemente, los carbohidratos comprenden por lo menos cerca de 50% (p/p) de la formulación. Los agentes humectantes farmacéuticamente aceptables pueden estar incluidos en ciertas modalidades de una formulación de fundido rápido de la invención. Los ejemplos no limitantes de los agentes humectantes incluyen, individualmente o en combinación, agentes tensioactivos, polímeros hidrófilos y ciertas arcillas. Ejemplos no limitantes de agentes tensioactivos farmacéuticamente aceptables incluyen: compuestos de amonio cuaternario, por ejemplo cloruro de benzalconio, cloruro de benzotonio y cloruro de cetilpiridinio, y sulfosuccinato sódico de dioctilo; alquilfenil éteres de polioxietileno, por ejemplo, nonoxínol 9, nonoxinol 10 y octoninol 9, poloxámeros (copol ¡meros de bloque de polioxietileno y polioxipropileno); glicéridos de ácido grasos de polioxietileno; aceites, por ejemplo mono- y diglicéridos caprílicos/cápricos de polioxietileno (8), aceite de ricino de polioxietileno (35) y aceite de ricino hidrogenado de pollioxietileno (40); alquil éteres de polioxietileno, por ejemplo cetoestearil éter de polioxietileno (20); ésteres de ácido graso de polioxietileno, por ejemplo, estearato de polioxietileno (40), sorbitán ésteres de polioxietileno, por ejemplo, polisorbato 20 y polisorbato 80; ésteres de ácido graso de propilenglicol, por ejemplo, laurato de propilenglicol, lauril sulfato de sodio, ácidos grasos y sales de los mismos, por ejemplo, ácido oleico, oleato de sodio y oleato de trietanolamina; ésteres de ácido graso de glicerilo, por ejemplo monoestearato de glicerilo; ésteres de sorbitán, por ejemplo, monolaurato de sorbitán, monooleato de sorbitán, monopalmitato de sorbitán, monoestearato de sorbitán, tiloxapol y mezclas de los mismos. Preferiblemente, el agente humectante es lauril sulfato de sodio. Uno o más agentes humectantes pueden estar presentes en una formulación de la invención en una cantidad total de cerca de 0.05% a cerca de 5% (p/p) de la formulación. En ciertas modalidades de la invención, los lubricantes solubles en agua, farmacéuticamente aceptables también están presentes. Ejemplos no limitantes de lubricantes incluyen el ácido bórico, benzoato de sodio, acetato de sodio, fumarato de sodio, cloruro de sodio, DL-leucina, polietilenglicol (por ejemplo, Carbowax™ 4000 y Carbowax™ 6000), oleato de sodio y mezclas de los mismos. En modalidades preferidas, uno o más lubricantes solubles en agua están presentes en una cantidad total de cerca de 0.05% a cerca de 5% (p/p) de la formulación.

En ciertas modalidades de la invención, uno o más desintegrantes farmacéuticamente aceptables también están presentes. Ejemplos no limitantes de un desintegrante incluyen: almidón, glicolato almidón de sodio; arcilla, tal como Veegum™ HV; celulosa tal como la celulosa purificada, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, carboximetilcelulosa; croscarmelosa de sodio; alginatos; almidones de maíz pregelatinizados; tal como National™ 1551 y National™ 1550; crospovidona; gomas, tales como las gomas agar, guar, algarroba, karaya, pectina y tragacanto; y mezclas de los mismos. Preferiblemente, el desintegrante se selecciona de croscamelosa de sodio, glicolato almidón de sodio y mezclas de los mismos. Uno o más desintegrantes pueden estar presentes en una formulación de la invención en una cantidad total de cerca de 0.5% a cerca de 7.5% (p/p) de la formulación. Ciertas modalidades de la invención incluyen uno o más de sal efervescente farmacéuticamente aceptable como un desintegrante y/o para incrementar las propiedades organolépticas de una formulación de fundido rápido de la invención. Ciertas modalidades de la invención incluyen uno o más deslizantes farmacéuticamente aceptables. Ejemplos no limitantes de deslizantes incluyen productos de dióxido de silicio tal como sílice haumado (por ejemplo, Cab-O-Sil™ de Cabot Corp. y Aerosil™ de Degussa). En ciertas modalidades de la invención, los dulcificantes naturales o artificiales farmacéuticamente aceptables también están incluidos (además del dulcificante artificial de la sal). Ejemplos no limitantes de los dulcificantes son la sacarosa, manitol, propilenglicol, sacarinato de sodio, acesulfame K, neotame y aspartame. Los agentes saborizantes también se usan en algunas modalidades. Ejemplos no limitantes de agentes saborizantes farmacéuticamente aceptables incluyen la hierbabuena, menta, uva, cereza, fresa, y limón. En una modalidad preferida, la formulación es una tableta de fundido rápido oral o una tira de fundido rápido oral. Las tabletas pueden ser de cualquier dimensión adecuada. Las tabletas preferiblemente son de 8 mm a 12 mm de diámetro o con un eje largo; y pueden ser de cualquier forma, por ejemplo, redondas, elípticas, oblongas, esferoidales o poligonales. Las tabletas de la invención pueden tener grabados o monogramas en uno o ambos lados. Además, las tabletas pueden ser marcadas o se pueden proveer de otra forma con medios para la ruptura conveniente en segmentos de dosis unitarias, pero una tableta preferiblemente es una forma de dosificación auto-contenida para el suministro de una dosis unitaria sencilla. En una modalidad de la presente invención, la formulación es una tableta que se desintegra en el agua de manera rápida que comprende una sal cristalina, la sal cristalina comprendiendo un dulcificante artificial, preferiblemente el ciclamato, y un compuesto de fórmula (I), preferiblemente (R)-5,6-dihidro-5-(metilamino)-4H-imidazo[4,5-ij]-quinolin-2-(1 H)-tiona, y que tiene distribuido dentro de éste un sistema desintegrante que comprende una mezcla sin reaccionar, íntima, de ácido algínico y un carbonato de metal soluble en agua en proporciones reactivas para formar una sal de ácido algínico y ácido carbónico cuando la tableta se coloca en agua, sustancialmente como se describe en la patente de E.U.A. No. 4,414,198. En otra modalidad de la invención, la formulación comprende una masa similar a un dulce de algodón de fibras hiladas de un material soluble en agua de un modo fácil, por ejemplo, un azúcar tal como la sacarosa, fructosa, dextrosa, manitol, sorbitol, lactosa, o maltosa y/o un material celulósico, por ejemplo, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, sales de metal alcalino de carboximetilcelulosa, y una sal que comprende un dulcificantes artificial y un compuesto de fórmula (I), preferiblemente (R)-5,6-dihidro-5-(metilam¡no)-4H-imidazo[4,5-ij]-quinolin-2-(1 H)-tiona. Preferiblemente, el dulcificante artificial se selecciona del grupo que consta de ciclamato y sacarina. Preferiblemente, la sal se distribuye en, o se incorpora en la masa de fibras hiladas, sustancialmente como se describe en la patente de E.U.A. No. 4,855,326. La invención incluye métodos para elaborar una forma de dosificación de una sal que comprende un compuesto de fórmula (I) y un dulcificante artificial. De acuerdo con los métodos, un compuesto de fórmula (I) y un ácido de un dulcificante artificial se disuelven ambos en un solvente orgánico adecuado. Esto es seguido por la remoción del solvente. El solvente puede ser cualquier solvente con la capacidad de solubilizar tanto el compuesto como el dulcificante, preferiblemente un solvente farmacéuticamente aceptable. La remoción preferiblemente comprende la evaporación del solvente, y/o permite la precipitación espontánea de la solución. En este último caso, el solvente se separa del precipitado por procedimientos estándar muy bien conocidos por aquellos con experiencia en la técnica en la química orgánica, preferiblemente por filtración. El material precipitado puede estar en forma cristalina. En ciertas modalidades, el material cristalino se forma cuando una sal que comprende el ácido ciclámico y un compuesto de fórmula (I) se preparan. De acuerdo con este método, una mezcla de solventes que comprende solventes orgánicos tetrahidrofurano y metanol se prepara y se añade al compuesto de fórmula (I) disolviendo de esta manera el compuesto. El ácido ciclámico también se añade a la mezcla de solventes, formando de esta manera una solución que comprende el ácido ciclámico y el compuesto de fórmula (I). La relación molar de ácido ciclámico con el compuesto de fórmula (I) en la mezcla de solventes es de cerca de 1 :5 a cerca de 5:1 , preferiblemente de cerca de 1 :2 a cerca de 2:1 , más preferiblemente de cerca de 1 :14 a cerca de 1.4:1. Los cristales que comprenden una sal que comprende el ácido ciclámico y un compuesto de la fórmula (I) entonces se forman a partir de la solución durante la agitación a temperatura ambiente. Los cristales se pueden separar de los solventes orgánicos por métodos muy bien conocidos en la técnica, por ejemplo por filtración. Un compuesto de fórmula (I) que comprende la sal ciclamato cristalina es, ilustrativamente, ( )-5,6-dihidro-5-(metilamino)-4H-¡midazo[4,5-/,y]-qu¡nol¡n-2(1 H)-tiona.

Por el contrario, un sólido vitreo se forma cuando la sal de sacarina de un compuesto de fórmula (I) se prepara. De acuerdo con este método, una mezcla de solventes de tetrahidrofurano y metanol se prepara y se añade al compuesto de fórmula (I) disolviendo de esta manera el compuesto. También se añade sacarina a la mezcla de solventes en una cantidad aproximadamente equimolar en comparación a la del compuesto. El solvente se puede retirar por una rotoevaporación, produciendo de esta manera un sólido vitreo. Un compuesto de fórmula (I) que forma un sólido vitreo, sal no cristalina de sacarina es, ilustrativamente (R)-5,6-dihidro-5-(metilam¡no)-4H-imidazo[4,5-/,y]-quinol¡n-2(1 H)-tiona. En las modalidades que incluyen una mezcla moldeable que comprende una sal o una sal cristalina de la presente invención y por lo menos un excipiente, la mezcla preferiblemente se forma en una forma de dosificación sólida tal como una tableta, gragea u oblea usando técnicas muy bien conocidas por aquellos expertos en la técnica. En una modalidad particular, las tabletas que comprenden una sal de la invención se preparan mediante amasamiento de una mezcla de la sal y un sólido cristalino o en polvo soluble en agua de un modo fácil, preferiblemente las que tengan un sabor dulce, por ejemplo, sacarosa, lactosa, glucosa, fructosa, xilitol, sorbitol, o manitol, con una cantidad adecuada de agua, típicamente de cerca de 1% a cerca de 10% en peso de los componentes sólidos. La mezcla amasada húmeda entonces es conformada, comprimida, y secada para formar una tableta sólida sustancialmente como se describe en la patente de E.U.A. 5,837,285. En ciertas modalidades, las sales y las sales cristalinas de la presente invención se usan para la administración de una forma de dosificación de la sal a una persona en necesidad de esto en anticipación de. o durante la actividad sexual. En modalidades preferidas, el individuo que recibe la forma de dosificación en su boca disuelve la sal mediante el contacto de la sal con un líquido en la boca, tal como la saliva o un líquido suministrado externamente tal como agua, una bebida suave, un jugo o una bebida alcohólica. El compuesto disuelto de la invención entonces es absorbido mediante rutas fisiológicas estándar, como por ejemplo mediante el tragado o la absorción desde la cavidad oral. La desintegración se puede acelerar a través de la manipulación mecánica en la boca, por ejemplo al masticar o succionar una tableta. Preferiblemente, la forma de dosificación es colocada de manera sublingual o bucal y preferiblemente se disuelve por contacto con la saliva. La distribución y dosificación de la administración se determina por el usuario y/o un vigilante médico. Preferiblemente, una forma de dosificación de la invención se administra desde cerca de 10 minutos a cerca de 8 horas antes de la actividad sexual. Se prefiere que una forma de dosificación de la invención se administre de cerca de 30 a cerca de 60 minutos antes de la actividad sexual. Se prefiere que una forma de dosificación de la invención se administre cerca de 30 minutos antes de la actividad sexual. La actividad sexual incluye el acto sexual, con o sin orgasmo, eyaculación, masturbación u otras estimulaciones eróticas antes del acto sexual. Métodos para elaborar sales de la invención, e investigaciones analíticas de propiedades físicas de las sales se ilustran en los ejemplos posteriores.

EJEMPLO 1 Este ejemplo ilustra la formación de una sal ciclamato cristalina de (/?)-5,6-dihidro-5-(metilamino)-4H-imidazo[4,5 ',/]-quinol¡n-2(1H)-tiona. Sesenta y cuatro (64) mg de (R)-5,6-dihidro-5-(metilamino)-4H-imidazo[4,5-/',y]-quinolin-2(1 H)-tiona se colocan en un frasco de 4 mi. Un mi de tetrahidrofurano (THF) y un mi de metanol se añaden, produciendo una solución turbia. La solución es filtrada, produciendo una solución clara de color café amarillo. Treinta y seis (36) mg de ácido adámico se añaden entonces a la solución (es decir, relación molar de cerca de 1:0.7 ( ?)-5,6-dihidro-5-(metilamino)-4H-imidazo[4,5-/, |-quinolin-2(1 H)-tiona:ácido ciclámico). Entonces los cristales se forman durante la agitación a temperatura ambiente. Los cristales de ciclamato de (R)-5,6-dihidro-5-(metilam¡no)-4H-imidazo[4,5-/',y]-quinol¡n-2(1H)-t¡ona se recolectan por filtración, 57 mg en total (cerca de 76% de rendimiento).

EJEMPLO 2 Este ejemplo ¡lustra la preparación de una sal de sacarina sólida vitrea de sacarinato de (RJ-S.e-dihidro-S-ímetilaminoHH-imidazo^.S-/,/]-quinolin-2(1 H)-t¡ona. Sesenta y uno (61 ) mg de (fí)-5,6-dihidro-5-(metilamino)-4H-imidazo[4,5- ,7]-quinolin-2(1 H)-tiona se disuelven en 2 mi de metanol y 1 mi de THF en un matraz de fondo redondo de 20 mi. Cincuenta (50) mg de sacarina entonces se añaden a la solución. El solvente se retira por evaporación con ayuda de un evaporador giratorio, produciendo un sólido vitreo. Intentos adicionales en la cristalización del material a partir de acetonitrilo, acetona o THF no llevan a la formación de cristales.

EJEMPLO 3 Este ejemplo ilustra las propiedades físicas de las sales cristalinas de ciclamato y de maleato de (R)-5,6-dihidro-5-(metilamino)-4H-¡m¡dazo[4,5-/,y]-qu¡nolin-2(1 H)-tiona. La figura 1 presenta trazas de calorimetría de exploración diferencial de la sal ciclamato cristalina preparada en el ejemplo 1 y una sal maleato preparada de manera comparable. Las trazas indican que ambos materiales tienen puntos de fusión relativamente altos, de cerca de 175°C para la sal ciclamato y de cerca de 210°C para la sal maleato. Además, lo agudo de las curvas sugiere que ambos materiales son sustancialmente puros y sustancialmente cristalinos. La figura 2 representa patrones de difracción de polvo de rayos X de sales ciclamato y maleato. Los perfiles de difracción de rayos X se obtienen a través de técnicas estándar muy bien conocidas por aquellos expertos en la técnica. Lo agudo y altura de los picos indica que ambos materiales son cristalinos. El cuadro 1 presenta resultados analíticos para los cristales de la sal ciclamato de (/?)-5,6-dihidro-5-(metilamino)-4H-imidazo[4,5-/,y]-quinolin-2(1 H)-t¡ona que se describen en el ejemplo 1. Debido a que el material obtenido de la sal sacarinato no es cristalino, se realizan estudios no comparables.

CUADRO 1 Ensayo Calculado | Resultado Carbono 51.23 ¡ 51.17 Hidrógeno 6.58 ¡ 6.66 Nitrógeno 14.06 1 13.93 Espectros IR j Soporta la estructura RMN | Soporta la estructura HPLC ¡ 99.72% ROI 0.60% Debido a que se pueden realizar diversos cambios en los métodos y composiciones anteriores sin desviarse del alcance de la invención, se pretende que toda la materia contenida en la descripción anterior sea interpretada como ilustrativa y no en un sentido de limitación.

Todas las referencias citadas en ésta especificación se incorporan por tanto para referencia íntegramente. La discusión de las referencias propuestas aquí meramente son para resumir las afirmaciones hechas por sus autores y no se hace afirmación de que ninguna referencia constituya técnica anterior relevante a la patentabilidad. El solicitante se reserva el derecho de poner en tela de juicio la exactitud y pertinencia de las referencias citadas.

Claims (8)

31 NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- Una composición farmacéutica en forma de dosificación unitaria que comprende una sal, la sal comprendiendo un dulcificante artificial y un compuesto de fórmula (I): donde R , R2 y R3 son los mismos o diferentes y son: H, alquilo de C C6, alquenilo de C3-C5, alquinilo de C3-C5, cicloalquilo de C3-C5, cicloalquilo de C4-Cío, alquilo de C1-C6 sustituido con fenilo, NR1R2 donde R1 y R2 son ciclizados con el átomo de nitrógeno unido para producir pirrolidilo, piperidinilo, morfoninilo, 4-metil piperazinilo o imidazolilo; X es: H, alquilo de C1-C6, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, alcoxi de C^Ce, ciano, carboxamida, carboxilo, (alcoxi C-r Ce)carbonilo; A es: CH, CH2, CH-(halógeno) (donde halógeno es Cl, F, Br, o I), CHCH3, C=0, C=S, C-SCH3, C=NH, C-NH2, C-NHCH3, C-NHCOOCH3> C-NHCN, SO2, N; B es: CH2, CH, CH-(halógeno) donde halógeno es como se definió anteriormente, C=0, N, NH, N-CH3, D es: CH, CH2, CH-(halógeno) donde halógeno es como se definió anteriormente, 0=0, O, N, NH, N-CH3; y n 32 es O o 1 , y donde ^ es un enlace doble o sencillo, con la condición de que: (1 ) cuando n es 0, y A es CH2, CH-(halógeno) donde halógeno es como se definió anteriormente, CHCH3, C=0, C=S, C=NH, S02; entonces D es CH2, CH-(halógeno) donde halógeno es como se definió anteriormente, C=0, O, NH, N-CH3; (2) cuando n es 0, y A es CH, C-SCH3, C-NH2, C-NHCH3, C-NHCOOH3 C-NHCN, N; entonces D es CH, N; (3) cuando n es 1 y A es CH2, CH-(halógeno) donde halógeno es como se definió anteriormente, CHCH3, C=0, C-S, C=NH, S02; y B es CH2, CH-(halógeno) donde halógeno es como se definió anteriormente, C=0, NH, N-CH3; entonces D es CH2, C=0, O, NH, N-CH3; (4) cuando n es 1 , y A es CH, C-SCH3, C-NH2, C-NHCH3, C-NHCOOCH3( C-NHCN, N; y B es CH, N; entonces D es CH2, C=0, O, NH, N-CH3; (5) cuando n es 1 , y A es CH2,CHCH3, C=0, C=S, C=NH, S02, y B es CH, N; entonces D es CH, N, la forma de dosificación unitaria comprendiendo de cerca de 0.05 mg a no más de cerca de 8 mg del compuesto de fórmula (I).

2.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el compuesto de fórmula (I) es (R)-5,6-dihidro-5-(metilamino)-4H-imidazo[4,5- , |-quinolin-2(1 H)-tiona.

3.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 o reivindicación 2, caracterizada además porque el dulcificante artificial es seleccionado del grupo que consta de ácido ciclámico, sacarina, aspartame, neotame, acesulfame, alitame y combinaciones de los mismos. 33

4. - La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada además porque la sal es una sal cristalina y el dulcificante artificial es el ácido ciclámico.

5. - Un método para elaborar la sal cristalina de conformidad con la reivindicación 4, el método comprendiendo la formación de una solución que comprende el compuesto de fórmula (I), el ácido ciclámico, tetrahidrofurano y metanol; y la formación de la sal cristalina a partir de la solución.

6. - El método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque el compuesto de fórmula (I) y el ácido ciclámico están en una relación molar de cerca de 1 :2 a cerca de 2:1.

7. - Uso de una composición para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la disfunción sexual en un sujeto, la composición comprendiendo la sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.

8. - Uso de una composición para la preparación de un medicamento para incrementar el deseo, interés o desempeño sexual en un humano que desea lo anterior, la composición comprendiendo la sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.