CN1259132A - 化合物 - Google Patents

化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN1259132A
CN1259132A CN98805909A CN98805909A CN1259132A CN 1259132 A CN1259132 A CN 1259132A CN 98805909 A CN98805909 A CN 98805909A CN 98805909 A CN98805909 A CN 98805909A CN 1259132 A CN1259132 A CN 1259132A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
formula
acceptable salt
enantiomorph
tautomer
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN98805909A
Other languages
English (en)
Inventor
P·哈姆利
T·麦基纳利
A·廷克
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
BRITISH ASTRA PHARMACEUTICALS Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BRITISH ASTRA PHARMACEUTICALS Ltd filed Critical BRITISH ASTRA PHARMACEUTICALS Ltd
Publication of CN1259132A publication Critical patent/CN1259132A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/20—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

提供新的式(Ⅰ)化合物及其药学上可接受的盐、对映体以及互变异构体,在式(Ⅰ)中A代表苯并环;含有1—3个氮原子的6元杂环芳环;或含有1—3个相同或不同的选自O、N和S的杂原子的5元杂环芳环;且R1、R2、R3和X与说明书中定义相同;还提供它们的制备方法、含有它们的组合物以及它们在治疗中的用途。这些化合物为一氧化氮合成酶抑制剂,因此特别可用于炎性疾病和疼痛的治疗和预防。

Description

化合物
发明领域
本发明涉及新的化合物以及这些化合物的制备方法、含有这些化合物的组合物和它们作为药物的用途有关等方面。我们也提供这些化合物生产的有用的化学中间体。
发明背景
一氧化氮是哺乳动物细胞通过特殊的一氧化氮合成酶(NOSs)的作用由L-精氨酸产生的。这些酶被分为显著不同的两类，即组成NOS(cNOS)和可诱导的NOS(iNOS)。目前，人们已经鉴定了两种组成NOSs和一种可诱导的NOS。在组成NOSs中，内皮酶(ecNOS)与平滑肌松弛以及血压和血流的调节有关，而神经元酶(ncNOS)作为神经递质，似乎与各种生物学功能(如脑局部缺血)的调节有关。可诱导的NOS特别与炎性疾病的发病机制有关。因此对于这些酶的调节为多种类疾病的治疗提供了相当大的可能性(J.E.Macdonald，Ann.Rep.Med.Chem.，1996，31，221-230)。
发明的公开
根据本发明，我们提供式(I)化合物及其药学上可接受的盐、对映体、外消旋物以及互变异构体：在式(I)中A代表苯并环；含有1-3个氮原子的6元杂环芳环；或含有1-3个相同或不同的选自O、N和S的杂原子的5元杂环芳环；R2和R3独立代表氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤素、羟基或氨基；R1代表
(i)苯基；含有1-3个氮原子的6元杂环芳环；或含有1-3个相同或不同的选自O、N和S的杂原子的5元杂环芳环，所述苯基或杂环芳环可任选被下列基团取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C2-12烷氧基烷基、C2-12烷硫基烷基、氨基、卤素、羟基、氰基或硝基；或
(ii)OR4，其中R4代表C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C2-12烷氧基烷基、C2-12烷硫基烷基、C7-12芳基烷基、C7-12芳氧基烷基或卤素；X代表CH2、CO、O或S(O)n，其中n代表0-2的整数。
本发明还提供制备此类化合物或其药学上可接受的盐、对映体、外消旋物或互变异构体的方法。
根据本发明，我们也提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐、对映体、外消旋物或互变异构体用作药物。
本发明的另一个方面提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐、对映体、外消旋物或互变异构体在生产用于治疗或预防疾病或紊乱的药物中的用途，在所述疾病或紊乱中抑制一氧化氮合成酶的活性是有益的。
本发明更具体的方面提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐、对映体、外消旋物或互变异构体在生产用于治疗或预防炎性疾病的药物中的用途。
根据本发明，我们还提供治疗其中抑制一氧化氮合成酶的活性是有益的人类疾病或紊乱、或者减少此类疾病或紊乱发病危险的方法，该方法包括给予患有此类疾病或紊乱的人或具有高危险发生此类疾病或紊乱的人治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、对映体、外消旋物或互变异构体。
更具体地讲，我们提供治疗或减少患有炎性疾病或具有发生炎性疾病的危险的人的炎性疾病或发病危险的方法，该方法包括给予所述人治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、对映体、外消旋物或互变异构体。
本发明的化合物与第二种药学上可接受的活性物质联合，具体地讲与环加氧酶的可诱导的同种型(COX-2)的选择性抑制剂联合也特别有利。因此，在本发明的另一个方面，我们提供将式(I)化合物或其药学上可接受的盐、对映体、外消旋物或互变异构体与COX-2抑制剂联合使用，用于治疗炎症、炎性疾病和炎性相关的疾病。而且还提供治疗或减少患有炎症、炎性疾病或炎性相关疾病或具有发生所述疾病或紊乱的危险的人的所述疾病或疾病发病危险的方法，该方法包括联合给予所述人治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、对映体、外消旋物或互变异构体以及COX-2抑制剂。
优选A代表噻吩并环。
优选X代表CH2或O。
本发明特别优选的化合物包括下列化合物及其药学上可接受的盐、对映体或互变异构体：
4-氨基-5-氟代螺[2H-(1，3)-苯并噁嗪-2，4’-哌啶]-1’-甲酸乙酯；
4’-氨基螺[哌啶-4，6’(7’H)-噻吩并[3，2-c]吡啶]-1-甲酸乙酯；
7’-氨基螺[哌啶-4，5’(4’H)-噻吩并[2，3-c]吡啶]-1-甲酸乙酯。
除特别指明外，术语“C1-6烷基”在此指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，或指具有3-6个碳原子的环烷基。此类基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环戊基和环己基。
除特别指明外，术语“C2-6链烯基”在此指具有2-6个碳原子并且含有一个双键的直链或支链烷基，或指具有3-6个碳原子并含有一个双键的环烷基。此类基团的实例包括乙烯基、1-和2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-丁烯基、环戊烯基和环己烯基。
除特别指明外，术语“C2-6炔基”在此指具有2-6个碳原子并且含有一个三键的直链或支链烷基。此类基团的实例包括乙炔基、1-和2-丙炔基和2-丁炔基。
除特别指明外，术语“C1-6烷氧基”在此指具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基。此类基团的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
其它的基团如烷硫基、卤代烷基、烷氧基烷基、烷硫基烷基也作相似的解释。
上面所述制备本发明的化合物或其药学上可接受的盐、对映体、外消旋物或互变异构体的方法包括：
(a)使式(II)化合物
Figure A9880590900101
其中A、R2和R3与上述定义相同且X代表O或S，与式(III)化合物：R5COR6(III)或其缩酮衍生物反应，在式(III)中R5和R6一起代表(CH2)2·Z·(CH2)2，Z代表N(COR1)，R1与上述定义相同；或者
(b)使式(IV)或(IV’)化合物与氨或其相当物反应，在式(IV)或(IV’)中，A、X、R2和R3与上述定义相同，R5和R6与选择(a)定义相同，R8代表烷基；或者
(c)使其中一个或多个氮原子和/或另一个原子被保护的式(I)化合物去保护；或者
(d)使式(V)化合物
Figure A9880590900112
其中A、X、R2和R3与上述定义相同，与式(VI)：Z-L(VI)反应，其中Z代表COR1，R1与上述定义相同，L为离去基团；或
(e)通过氧化其中X代表S的相应化合物，制备式(I)化合物，其中X代表S(O)n，n代表1或2；并且当需要或必需时，将产生的式(I)化合物或其另一个盐转化为其药学上可接受的盐或反之，且当需要时将产生的式(I)化合物转化为其旋光异构体。
在方法(a)中，通过在适当的温度(通常为在室温至溶剂的沸腾温度之间)下、在惰性溶剂中，将反应物搅拌长达72小时或至反应完成，可以进行式(II)和(III)化合物的反应。我们发现使用保护形式的式(III)化合物如缩酮像缩二乙醇形式常常比较方便。所述方法优选在酸催化剂存在下进行。可以根据本领域技术人员熟知的方法，通过使未保护的式(III)化合物与醇如乙醇反应形成所需的缩酮。
在方法(b)中，通过向式(IV)或(IV’)化合物的惰性极性溶剂溶液中通入氨气进行该反应。或者用氨水溶液、氨乙腈溶液或用甲醇制氨处理式(IV)或(IV’)化合物的极性protic溶剂溶液进行该反应，或者用碘化铵或氨醇溶液处理式(IV)或(IV’)化合物进行该反应。
在方法(c)中，胺的保护基团包括烷基、芳烷基、酰基、酰基磺酰基、芳基磺酰基和三烷基甲硅烷基。当保护基团为三烷基甲硅烷基时，通过水解如用氟化四正丁基铵可以脱去该基团。其它的保护基团以及脱去它们的详细方法可参见Greene和Wuts的标准教科书“ProtectingGroups in Organic Synthesis”，1991年第2版。
在方法(d)中，在碱如吡啶存在下，于适当的温度下，在惰性溶剂中，通过将所述反应物混合可进行该反应。尽管有许多标准的离去基团L是适用的，但是我们优选L为卤素，特别是氯或溴。
在方法(e)中，用如间-氯代过苯甲酸或oxone进行氧化反应。
本发明包括式(I)化合物的盐，特别是酸加成盐。适当的盐包括与有机酸和无机酸形成的盐。尽管非药学上可接受的盐可以用于讨论的化合物的制备和纯化中，但是此类酸加成盐通常为药学上可接受的盐。因此优选的盐包括与下列酸形成的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、甲磺酸和苯磺酸。
通过使式(I)化合物的游离碱或其盐、对映体或互变异构体与一个或多个当量的适当的酸反应可以生成式(I)化合物的盐。该反应可在所述盐在其中不溶的溶剂或介质中或在所述盐在其中可溶的溶剂中进行，所述溶剂为如水、二氧六环、乙醇、四氢呋喃或乙醚或这些溶剂的混合物，通过真空或通过冷冻干燥可以将它们去除。该反应也可以为复分解过程，或者在离子交换树脂上进行。
新的式(II)、(IV)、(IV’)和(V)中间体组成本发明的另一个方面。
通过还原式(VII)化合物可以制备式(II)化合物：
Figure A9880590900131
其中A、X、R2和R3与上述定义相同。
在高温、高压(一般为65℃、30atm压力)下，在钯炭或氧化铝负载的铑或Raney镍存在下，用氢处理式(VII)化合物可以进行该还原过程。
式(VII)化合物可以通过使式(VIII)化合物与羟胺盐酸盐反应制备：其中A、X、R2和R3与上述定义相同。
在该反应中，在甲醇中，在碱如甲醇钠存在下，将两种反应物一起加热。
作为制备式(II)化合物的另外的方法，可以在酸存在下将式(VIII)化合物与伯醇如乙醇一起加热、然后用氯化铵处理，得到式(II)化合物。
作为制备式(II)化合物的另外的方法，可以用氨处理式(IX)化合物：其中A、X、R2和R3与上述定义相同。
尽管正常需要用如Meerwein氏试剂进行预活化步骤，但是该反应应在标准条件下进行。
式III、VIII和IX化合物是已知的，或者可通过已知的常规方法制备。
在烷基碘存在下，式(IV)化合物可以通过使式(X)化合物与式(III)化合物反应制备：其中A、X、R2和R3与上述定义相同。
该反应的条件与上述方法(a)所述的条件类似。
可以通过用Lawesson氏试剂处理式(IX)化合物，制备式(X)化合物。
通过用烷基卤(特别是烷基碘)处理将式(X)化合物转化为相应的烷硫基衍生物、随后使其按类似于上述方法(b)的方法与氨反应，也可以制备式(II)化合物。
可以制备中间体化合物，并以该形式或保护的形式使用。保护基团以及脱去它们的详细方法可参见Greene和Wuts的标准教科书“Protecting Groups in Organic Synthesis”，1991年第2版。
根据标准技术，可以从它们的反应混合物中分离本发明的化合物和中间体，并且如果需要可以进行进一步纯化。
式(I)化合物可以以对映体形式存在。因此，本发明包括所有的对映体、非对映体、外消旋物和它们的混合物。根据常规技术如分级结晶或HPLC，通过分离所述化合物的外消旋混合物可以得到各种旋光异构体。
中间体化合物也可以以对映体形式存在，并且可以分离为纯化的对映体、非对映体、外消旋物或它们的混合物。
式(I)化合物可以以另外的互变异构形式存在。提供以另一种互变异构形式或它们的混合物存在的式(I)化合物。
由于式(I)化合物以及它们的药学上可接受的盐、对映体、外消旋物和互变异构体在动物中具有药理活性，因此它们是有用的。具体地讲，这些化合物为有效的一氧化氮合成酶抑制剂。更具体地讲，它们为存在于巨噬细胞中的一氧化氮合成酶的可诱导的同种型的抑制剂，因此预期它们可用于治疗中，如作为抗炎药物。
所述化合物以及它们的药学上可接受的盐、对映体、外消旋物和互变异构体适用于治疗或预防这样的疾病或紊乱，即在这些疾病或紊乱中一氧化氮合成酶的合成或过量合成形成了起作用的部分。具体地讲，这些化合物适用于治疗哺乳动物(包括人)的炎性疾病。
特别可提及的疾病包括：骨关节炎、类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎和其它关节炎疾病、发炎的关节；湿疹、牛皮癣、皮炎或其它炎性皮肤疾病如晒伤；炎性眼病包括葡糖膜炎和结膜炎；涉及到炎症的肺部疾病如哮喘、支气管炎、pigeon fancier’s disease、农民肺、急性呼吸窘迫综合征；菌血症、内毒素血症(败血性休克)、口疮性溃疡、龈炎、pyresis、疼痛和胰腺炎；胃肠道疾病包括局限性回肠炎、萎缩性胃炎、胃炎varialoforme、溃疡性结肠炎、腹部疾病、节段性回肠炎、消化性溃疡、过敏性大肠综合征、由如幽门螺杆菌或非甾体抗炎药治疗导致的胃肠道损伤；以及与炎性相关的其它疾病。
所述化合物也可以用于治疗和缓解急性或持续性的炎性或神经性疼痛或中枢性疼痛。
除上述疾病外，式(I)化合物以及它们的药学上可接受的盐、对映体、外消旋物和互变异构体也可以用于治疗或预防其它疾病或紊乱。例如所述化合物可以用于治疗动脉粥样硬化症、胆囊纤维化、败血性和/或中毒性休克相关的低血压，在器官移植治疗中作为短期免疫抑制辅助剂治疗免疫系统机能障碍，治疗糖尿病相关的心血管并发症以及用于与细胞因子如TNF或白介素的联合治疗中。
式(I)化合物也对一氧化氮合成酶的神经元同种型显示抑制活性。因此，它们也可以用于治疗低氧如在心动停止和中风的情况下、下列疾病中的神经变性疾病包括神经变性和/或神经坏死：低氧、低血糖、癫痫以及外伤(如脊髓和头部损伤)、高压氧惊厥和毒性、痴呆如早老性痴呆、阿尔茨海默氏病以及AIDS相关的痴呆、小舞蹈病、帕金森病、图雷特综合征、亨廷顿氏舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化、Korsakoff精神病、脑血管疾病相关的痴愚、睡眠障碍、精神分裂症、抑郁症、孤独癖、季节性情感障碍、jet-lag、经前综合征(PMS)相关的抑郁症或其它症状、焦虑和败血性休克。预期式(I)化合物也显示预防和逆转阿片制剂和二氮杂的耐受性的活性，因此可用于治疗药瘾，用于治疗偏头痛和其它血管性头痛、神经原性炎症，用于治疗胃肠蠕动疾病、癌症以及诱导分娩。
对于上述的治疗适应症，给予的剂量当然随适用的化合物、给药方式以及所需的治疗而变化。但是，当以每日1mg至2000mg固体形式剂量给予所述化合物时，一般可获得令人满意的结果。
可以单独使用式(I)化合物及其药学上可接受的衍生物，或者以所述化合物或其衍生物与药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体混合的适当的药用组合物形式使用。给药方法可以为(但不限于)肠内(包括口服、舌下或直肠)、鼻内、静脉、局部或其它胃肠外途径。选择和制备适当的药用制剂的常规方法见述于如“Pharmaceuticals-The Scienceof Dosage Form Designs”(M.E.Aulton，Churchill Livingston，1988)。所述药用组合物最好含有少于80％、更优选少于50％的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、对映体、外消旋物或互变异构体。
我们也提供制备此类药用组合物的方法，该方法包括将所述组分混合。
将所述式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物与COX-2抑制剂联合使用也比较有利。特别优选的COX-2抑制剂为Celecoxib和MK-966。可以将NOS抑制剂和COX-2抑制剂配制在同一药用组合物中以单一剂量单位给予，或者将各组分单独配制同时或顺序给予单个剂量。
用下列非限定性实施例说明本发明
                       制备1
1-氧杂-6-氮杂螺[2，5]辛烷-6-甲酸乙酯
将47％的氢氧化钠(15ml)、4-氧代哌啶-1-甲酸乙酯(4.53ml，30mmol)、甲磺酸三甲基硫鎓(7.36g，39mmol)(Syn.Comm.，1985，15，749)和二氯甲烷(30ml)溶液加热至50℃ 16小时，冷却，用水(30ml)稀释，用二氯甲烷萃取。用硫酸钠干燥合并的萃取物，蒸发。残留物经硅胶快速层析纯化，用2％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到为流动的黄色油状物的产物(4.0g)，MS(+EI)m/z 185；1H NMR(360MHz)(CDCl3)4.15(2H，q，J 7.1Hz)，3.78(2H，br s)，3.46(1H，ddd，73.7，9.6，13.3Hz)，2.71(2H，s)，1.87-1.79(2H，m)，1.49-1.43(2H，m)，1.28(3H，t，J 7.1Hz)。
                         实施例1
4-氨基-5-氟代螺[2H-(1，3)-苯并噁嗪-2，4’-哌啶]-1’-甲酸乙酯
(a)2-氟代-6-羟基苯甲酰胺
将2-氟代-6-羟基苯甲酸(20.0g，0.128mol)和草酰氯(22.3ml，0.256mol)与N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(2滴)一起溶于乙酸乙酯(300ml)中，于氮气环境下将该混合物搅拌20小时。减压蒸馏去除溶剂得到粗品酰氯，将其再溶于乙酸乙酯(300ml)中，冷却至0℃。滴加浓氨水溶液(d 0.88，50ml)，将该混合物再搅拌2小时。将该混合物倾至碳酸氢钠水溶液中。分离有机相，用乙酸乙酯(2×200ml)萃取水相。干燥(硫酸镁)合并的有机相，浓缩得到粗品化合物(10.2g，51.5％)。质谱(-ve CI)m/z 154(M+-H)。
(b)5-氟代-3，4-二氢-4-氧代螺[2H-(1，3)-苯并噁嗪-2，4’-哌啶]-1’-甲酸乙酯
于回流下，将上述步骤(a)的产物(10.0g，64.5mmol)、4-氧代哌啶-1-甲酸乙酯(10.5ml，69mmol)和浓硫酸(1ml)的氯仿(200ml)液通过含有无水氯化钙的Soxhlet装置加热6小时。冷却后用碳酸氢钠水溶液洗涤溶液，干燥(硫酸镁)，减压浓缩。残留物经硅胶快速层析纯化，用乙酸乙酯作为洗脱剂，得到为固体的目标内酰胺(15.4g，77％)，m.p.196-198℃。质谱(+ve CI)m/z 309(M++H)。
(c)5-氟代-3，4-二氢-4-硫代螺[2H-(1，3)-苯并噁嗪-2，4’-哌啶]-1’-甲酸乙酯
于回流下，将上述步骤(b)的产物(7.6g，25mmol)和Lawesson氏试剂(6.4g，16mmol)的甲苯(150ml)液加热1小时。冷却该混合物，滤出沉淀，溶于乙酸乙酯中，用碳酸氢钠水溶液洗涤。减压浓缩有机溶液得到为固体的目标硫代酰胺(5.1g，64％)，m.p.206-207℃。质谱(+ve CI)m/z 325(M++H)。
(d)4-氨基-5-氟代螺[2H-(1，3)-苯并噁嗪-2，4’-哌啶]-1’-甲酸乙酯
将上述步骤(c)的产物(2.0g，6mmol)溶于过量的7M无水氨甲醇溶液中，于50℃加热6小时。蒸发溶剂后，残留物经硅胶快速层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(98∶2)作为洗脱剂，得到为固体的目标化合物(1.8g)，m.p.114-116℃。质谱(+ve CI)m/z 308(M++H)。C15H18FN3O3实测值：C，58.63；H，5.84；N，13.67。计算值：C，58.62；H，5.90；N，13.67％。
                           实施例2
4’-氨基螺[哌啶-4，6’(7’H)-噻吩并[3，2-c]吡啶]-1-甲酸乙酯
(a)4-羟基-4-(2-噻吩基甲基)哌啶-1-甲酸乙酯
于-78℃将正丁基锂(1.46M己烷溶液，11.1ml，16.2mmol)滴加至噻吩(1.33ml，16.8mmol)的四氢呋喃(60ml)溶液中。将该溶液温热至-20℃，然后冷却至-78℃。30分钟后，加入三氟化硼醚合物(2.1ml，16mmol)，接着加入环氧化物(制备1)(1.00g，5.41mmol)的四氢呋喃溶液(10ml)。15分钟后，用水(20ml)骤冷该反应物，用二氯甲烷萃取两次。经硫酸钠干燥合并的萃取物，然后蒸发。残留物经硅胶柱快速层析纯化，用2％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到为粘性无色油状物的产物(1.0g，70％)。MS(+EI)m/z 269；1H NMR(360 MHz)(CDCl3)7.22-7.17(1H，m)，6.99(1H，dd，J 3.4，5.1Hz)，6.86(1H，d，J 3.4Hz)，4.12(2H，q，J 7.1Hz)，3.91(2H，br s)，3.16(2H，br s)，2.97(2H，s)，1.57(4H，br s)，1.26(3H，t，J 7.1Hz)。
(b)4’-(乙硫基)螺[哌啶-4，6’(7’H)-噻吩并[3，2-c]吡啶]-1-甲酸乙酯
将氯化锡(IV)(0.65ml，5.56mmol)加至硫氰酸乙酯(0.72ml，8.34mmol)和实施例2(a)的产物(373mg，1.39mmol)的甲苯(7ml)混合液中。将该溶液加热至回流2小时，冷却，用10％氢氧化钠水溶液稀释，用乙酸乙酯萃取两次。用4N盐酸将合并的有机萃取物萃取两次，用10％氢氧化钠溶液和冰碱化合并的酸萃取物。用乙酸乙酯萃取碱溶液四次，用硫酸钠干燥合并的有机物，蒸发得到黄色油状物(115mg，24％)，MS(+EI)m/z 338；1H NMR(360 MHz)(CDCl3)7.12(1H，d，J 5.1Hz)，7.05(1H，d，J 5.1Hz)，4.14(2H，q，J 7.1Hz)，3.91(2H，br s)，3.48-3.38(2H，m)，3.07(2H，q，J 7.4Hz)，2.76(2H，s)，1.75(2H，d，J 12.5Hz)，1.52(2H，dt，J 4.5，12.2Hz)，1.35(3H，t，J 7.3Hz)，1.26(3H，t，J 7.1Hz)。
(c)4’-氨基螺[哌啶-4，6’(7’H)-噻吩并[3，2-c]吡啶]-1-甲酸乙酯
将上述步骤(b)的硫代亚胺酸酯(thioimidate)(150mg，0.443mmol)、氯化铵(64mg，0.44mmol)和氨(2N甲醇溶液，1ml)的乙醇(1ml)混合液加热至回流3小时。用乙醚稀释冷却的溶液并研磨，得到为米色结晶的产物氢碘酸盐(112mg，60％)，m.p.242-252℃(分解)，MS(+EI)m/z 293；1H NMR(360MHz)(d6-DMSO)9.26(2H，br s)，7.69(1H，d，J 5.4Hz)，7.65(1H，d，J 5.4Hz)，4.05(2H，q，J 7.0Hz)，3.48-3.27(4H，m)，1.72(4H，t，J 5.5Hz)，1.84(3H，t，J 7.1Hz)。
                           实施例3
7’-氨基螺[哌啶-4，5’(4’H)-噻吩并[2，3-c]吡啶]-1-甲酸乙酯
(a)4-羟基-4-(3-噻吩基甲基)哌啶-1-甲酸乙酯
根据实施例2(a)的方法，用3-噻吩基锂，但是反应于-100℃而不是于-78℃进行，并且在加入环氧化物(制备1)后用30分钟将反应物加热至-78℃。该步骤得到为无色油状物的产物(16％)，1HNMR(360MHz)(CDCl3)7.32-7.30(1H，m)，7.06-7.04(1H，m)，7.01-6.98(1H，m)，4.12(2H，q，J 7.1Hz)，4.0-3.8(2H，br s)，3.2-3.1(2H，br m)，2.79(2H，s)，1.6-1.5(4H，m)，1.26(3H，t，J 7.1Hz)。
(b)7’-(乙硫基)螺[哌啶-4，5’(4’H)-噻吩并[2，3-c]吡啶]-1-甲酸乙酯
根据实施例2(b)的方法，由上述步骤(a)的产物制备该化合物，得到黄色油状物(30％)，MS(+EI)m/z 338。
(c)7’-氨基螺[哌啶-4，5’(4’H)-噻吩并[2，3-c]吡啶]-1-甲酸乙酯
根据实施例2(c)的方法，由上述步骤(b)的产物制备该化合物，得到为白色结晶的氢碘酸盐，m.p.＞230℃，MS(+EI)m/z 294，1H NMR(360MHz)(d6-DMSO)8.18(1H，d，J 4.9Hz)，7.22(1H，d，J 4.9Hz)，4.05(2H，q，J 7.0Hz)，3.46(4H，br s)，3.15(2H，s)，1.71(4H，br s)，1.18(3H，t，J 7.1Hz)。
                       筛选
用下列筛选方法测试本发明的化合物的药理活性。
筛选1
根据Frstermann等在Eur.J.Pharm.，1992，225，161-165中所述的方法，筛选式(I)化合物或其药学上可接受的盐、对映体或互变异构体对一氧化氮合成酶的抑制活性。一氧化氮合成酶将3H-L-精氨酸转化为3H-L-瓜氨酸，后者可以经阳离子交换层析分离并经液体闪烁计数定量。
诱导后，从培养的鼠巨噬细胞系J774A-1(得自Imperial CancerResearch Fund试验室)中制备酶。将J774A-1细胞在补充有10％胎牛血清、4mM L-谷胺酰胺和抗生素(每ml为100单位青霉素G，每ml为100mg链霉素，每ml为0.25mg两性霉素B)的Dulbecco氏改良Eagles培养基(DMEM)中培养。使细胞常规生长于保持于37℃的含有35ml培养基的225cm3的烧瓶并且含有5％二氧化碳的湿化环境中。
作为对干扰素-g(IFNg)和脂多糖(LPS)的相应，细胞可以产生一氧化氮合成酶。从会合的培养瓶中取出培养基，并用含有1mg/ml LPS和10单位/ml IFNg的新鲜培养基25ml(每培养瓶)代替。培养17-20小时后，通过将细胞层从培养瓶表面刮至培养基中收获细胞。离心(1000g，10分钟)收集细胞，向细胞沉淀中加入含有50mM Tris-HCl(20℃时pH为7.5)、10％(v/v)甘油、0.1％(v/v)Triton-X-100、0.1mM二硫苏糖醇和蛋白酶抑制剂混合液的溶液制备裂解液，所述蛋白酶抑制剂混合液含有亮抑蛋白酶肽(2mg/ml)、大豆胰蛋白酶抑制剂(10mg/ml)、抑酶肽(5mg/ml)和苯甲基磺酰氟(50mg/ml)。
测定时，将25μl底物混合液(50mM Tris-HCl(20℃时pH为7.5)、400μM NADPH、20μM黄素腺嘌呤二核苷酸、20μM黄素单核苷酸、4μM四氢生物蝶呤、12μM L-精氨酸和0.025mCi-L[3H]精氨酸)加至含有25μl的受试化合物的50mM Tris-HCl溶液的96孔滤板(0.45μm孔径)的各孔中。加入50μl细胞裂解液(上述制备)开始反应，于室温孵育1小时后，加入50μl 3mM硝基精氨酸和21mM EDTA水溶液终止反应。
用Dowex AG-50W从标记的L-精氨酸中分离标记的L-瓜氨酸。向测定液中加入150μl 25％的Dowex 50W(Na+型)淤浆液，此后将其过滤于96孔培养板中。取滤液75μl，加至含有固体闪烁体的96孔培养板的各孔中。使样品干燥后，通过闪烁计数对L-瓜氨酸进行定量。
在一般的试验中，每75μl样品的基础活性为300dpm，在试剂对照中增加至1900dpm。化合物活性用IC50(测定中产生50％酶抑制的药物的浓度)表示，用氨基胍(IC50(50％抑制浓度)为10μM)作为标准以校验该方法。以一浓度范围对化合物进行测试，从获得的抑制结果计算IC50值。我们认为在100μM时对酶抑制至少25％的化合物是有活性的，并且对其再进行至少一次复试。
在上述筛选中对实施例1-3的化合物进行了测试，得出的IC50值均低于1μM表明它们显示有用的治疗活性。
筛选2
根据下列测定，化合物也对诱导的一氧化氮合成酶的人类型显示活性。
诱导后，从培养的人结肠肾上腺癌细胞系DLD1(得自EuropeanCollection of Animal Cell Culture-细胞系号90102540)中制备酶。将DLD1细胞在补充有10％胎牛血清、4mM L-谷胺酰胺和抗生素(每ml为100单位青霉素G，每ml为100μg链霉素，每ml为0.25μg两性霉素B/ml)的RPMI 1640培养基中培养。使细胞常规生长于保持于37℃的含有35ml培养基的225cm3的烧瓶并且含有5％二氧化碳的湿化环境中。
作为对干扰素-γ(IFN-γ)和白介素-1β(IL-1β)的相应，细胞可以产生一氧化氮合成酶。从汇合的培养瓶中取出培养基，并用含有250单位/ml IL-1β和1000单位/ml IFN-γ的新鲜培养基25ml(每培养瓶)代替。培养17-20小时后，通过将细胞单层从培养瓶表面刮至培养基中收获细胞。离心(1000g，10分钟)收集细胞，向细胞沉淀中加入含有50mMTris-HCl(20℃时pH为7.5)、10％(v/v)甘油、0.1％(v/v)Triton-X100、0.1mM二硫苏糖醇和蛋白酶抑制剂混合液的溶液制备裂解液，所述蛋白酶抑制剂混合液含有亮抑蛋白酶肽(2μg/ml)、大豆胰蛋白酶抑制剂(10μg/ml)、抑酶肽(5μg/ml)和苯甲基磺酰氟(50μg/ml)。
测定时，将25μl底物混合液(50mM Tris-HCl(20℃时pH为7.5)、400μM NADPH、20μM黄素腺嘌呤二核苷酸、20μM黄素单核苷酸、4μM四氢生物蝶呤)加至96孔培养板的各孔中。通过与40μl细胞裂解液(上述制备)一起加入并于37℃孵育1小时，将受试化合物与酶预孵育，然后加入10μl 30μM L-精氨酸和0.025μCi L-[3H]-精氨酸的50mM Tris-HCl液开始酶反应。于37℃继续孵育1小时。加入50μl3mM硝基精氨酸和21mM EDTA水溶液终止反应。
用Dowex AG-50W从标记的L-精氨酸中分离标记的L-瓜氨酸。将120μl 25％的Dowex 50W淤浆水液加至96孔滤板(0.45μm孔径)上。向其中加入120μl终止测定混合液。取滤液75μl，加至含有固体闪烁体的96孔培养板的各孔中。使样品干燥后，通过闪烁计数对L-瓜氨酸进行定量。
在一般的试验中，每75μl试剂对照样品的基础活性为300dpm，而在酶存在下增加为3000dpm。化合物活性用IC50(测定中产生50％酶抑制的药物的浓度)表示，用L-NMMA(IC50约为0.4μM)作为标准以校验该方法。以一浓度范围对化合物进行测试，从获得的抑制结果计算IC50值。
在该筛选中，实施例1-3的化合物的IC50值均低于25μM，表明它们显示有用的治疗活性。

Claims (21)

1.式(I)化合物及其药学上可接受的盐、对映体以及互变异构体：
Figure A9880590900021
在式(I)中A代表苯并环；含有1-3个氮原子的6元杂环芳环；或含有1-3个相同或不同的选自O、N和S的杂原子的5元杂环芳环；且R2和R3独立代表氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤素、羟基或氨基；R1代表
(i)苯基；含有1-3个氮原子的6元杂环芳环；或含有1-3个相同或不同的选自O、N和S的杂原子的5元杂环芳环，所述苯基或杂环芳环可任选被下列基团取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C2-12烷氧基烷基、C2-12烷硫基烷基、氨基、卤素、羟基、氰基或硝基；或
(ii)OR4，其中R4代表C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C2-12烷氧基烷基、C2-12烷硫基烷基、C7-12芳基烷基、C7-12芳氧基烷基或卤素；X代表CH2、CO、O或S(O)n，其中n代表0-2的整数。
2.权利要求1的式(I)化合物，其中A代表噻吩并环。
3.权利要求1的式(I)化合物，其中X代表CH2。
4.权利要求1的式(I)化合物，其中X代表O。
5.权利要求1的式(I)化合物，其中A代表噻吩并环，X代表CH2或O。
6.式(I)的化合物为下列化合物或其药学上可接受的盐、对映体或互变异构体：
4-氨基-5-氟代螺[2H-(1，3)-苯并噁嗪-2，4’-哌啶]-1’-甲酸乙酯；
4’-氨基螺[哌啶-4，6’(7’H)-噻吩并[3，2-c]吡啶]-1-甲酸乙酯；
7’-氨基螺[哌啶-4，5’(4’H)-噻吩并[2，3-c]吡啶]-1-甲酸乙酯。
7.权利要求1-6中任何一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、对映体或互变异构体用作药物。
8.药用组合物，它含有权利要求1-6中任何一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、对映体或互变异构体以及药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体。
9.权利要求1-6中任何一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、对映体或互变异构体在生产用于治疗或预防人类疾病或紊乱的药物中的用途，在所述人类疾病或紊乱中抑制一氧化氮合成酶的活性是有益的。
10.权利要求9的用途，其中主要是抑制可诱导的一氧化氮合成酶。
11.权利要求1-6中任何一项所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、对映体或互变异构体在生产用于治疗或预防炎性疾病的药物中的用途。
12.权利要求11的用途，其中所述疾病为哮喘或类风湿性关节炎。
13.权利要求1-6中任何一项所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、对映体或互变异构体在生产用于治疗或预防疼痛病的药物中的用途。
14.权利要求1-6中任何一项所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、对映体或互变异构体与COX-2抑制剂联合在生产用于治疗或预防炎性疾病的药物中的用途。
15.治疗其中抑制一氧化氮合成酶的活性是有益的人类疾病或紊乱、或者减少此类疾病或紊乱发病危险的方法，该方法包括给予患有此类疾病或紊乱的人或具有高危险发生此类疾病或紊乱的人治疗有效量的权利要求1-6中任何一项所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、对映体或互变异构体。
16.权利要求15的治疗方法，其中主要是抑制可诱导的一氧化氮合成酶。
17.治疗或减少患有炎性疾病或具有发生炎性疾病的危险的人的炎性疾病或发病危险的方法，该方法包括给予所述人治疗有效量的权利要求1-6中任何一项所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、对映体或互变异构体。
18.权利要求17的治疗方法，其中所述疾病为哮喘或类风湿性关节炎。
19.治疗或减少患有疼痛或具有发生疼痛的危险的人的所述疾病或发病危险的方法，该方法包括给予所述人治疗有效量的权利要求1-6中任何一项所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、对映体或互变异构体。
20.治疗或减少患有炎性疾病或具有发生炎性疾病的危险的人的炎性疾病或发病危险的方法，该方法包括联合给予所述人治疗有效量的权利要求1-6中任何一项所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、对映体或互变异构体以及COX-2抑制剂。
21.制备权利要求1-6中任何一项所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、对映体或互变异构体的方法，其中所述方法包括：(a)使式(II)化合物
Figure A9880590900041
其中A、R2和R3与上述定义相同且X代表O或S，与式(III)化合物：R5COR6(III)或其缩酮衍生物反应，在式(III)中R5和R6一起代表(CH2)2·Z·(CH2)2，Z代表N(COR1)，R1与上述定义相同；或者(b)使式(IV)或(IV’)化合物与氨或其相当物反应，在式(IV)或(IV’)中，A、X、R2和R3与上述定义相同，R5和R6与选择(a)定义相同，R8代表烷基；或者(c)使其中一个或多个氮原子和/或另一个原子被保护的式(I)化合物去保护；或者(d)使式(V)化合物其中A、X、R2和R3与上述定义相同，与式(VI)：Z-L(VI)反应，其中Z代表COR1，R1与上述定义相同，L为离去基团；或(e)通过氧化其中X代表S的相应化合物，制备式(I)化合物，其中X代表S(O)n，n代表1或2；并且当需要或必需时，将产生的式(I)化合物或其另一个盐转化为其药学上可接受的盐或反之，且当需要时将产生的式(I)化合物转化为其旋光异构体。
CN98805909A 1997-04-15 1998-04-07 化合物 Pending CN1259132A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9701396A SE9701396D0 (sv) 1997-04-15 1997-04-15 Compounds
SE97013965 1997-04-15

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1259132A true CN1259132A (zh) 2000-07-05

Family

ID=20406574

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN98805909A Pending CN1259132A (zh) 1997-04-15 1998-04-07 化合物

Country Status (20)

Country Link
US (1) US6100246A (zh)
EP (1) EP0975639A1 (zh)
JP (1) JP2001521517A (zh)
KR (1) KR20010006349A (zh)
CN (1) CN1259132A (zh)
AU (1) AU7091198A (zh)
BR (1) BR9808546A (zh)
CA (1) CA2286789A1 (zh)
EE (1) EE9900466A (zh)
HU (1) HUP0002245A3 (zh)
ID (1) ID23812A (zh)
IL (1) IL132272A0 (zh)
IS (1) IS5211A (zh)
NO (1) NO995007L (zh)
NZ (1) NZ338007A (zh)
PL (1) PL336318A1 (zh)
SE (1) SE9701396D0 (zh)
SK (1) SK140799A3 (zh)
TR (1) TR199902537T2 (zh)
WO (1) WO1998046611A1 (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU1042500A (en) * 1998-10-27 2000-05-15 Schering Aktiengesellschaft Thienooxazines as nos-inhibitors
US20040009940A1 (en) * 2000-10-20 2004-01-15 Coleman Michael E. Gene delivery formulations and methods for treatment of ischemic conditions
JP4537024B2 (ja) * 2003-08-06 2010-09-01 株式会社琉球バイオリソース開発 炎症疾患予防・治療剤
JO3126B1 (ar) * 2007-11-14 2017-09-20 Janssen Pharmaceutica Nv مثبطات ناقل نيوكليوسيد متوازن اي ان تي 1
US20240165148A1 (en) 2021-03-15 2024-05-23 Saul Yedgar Hyaluronic acid-conjugated dipalmitoyl phosphatidyl ethanolamine in combination with non-steroidal anti-inflammatory drugs (nsaids) for treating or alleviating inflammatory diseases

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3686187A (en) * 1970-05-25 1972-08-22 Abbott Lab 4-anilino-1-(4-p-fluorophenyl-1-butyl) piperidine compounds
US4092414A (en) * 1975-04-25 1978-05-30 Merck & Co., Inc. 3,4-Dihydrospiro-2H-1,3-benzoxazines and their use in treating edema, abnormal electrolyte retention, and inflammation
EP0189370A3 (de) * 1985-01-16 1988-01-27 Sandoz Ag Spiro-dioxolane, -dithiolane und -oxothiolane
DE4315625A1 (de) * 1993-05-11 1994-11-17 Hoechst Ag Neue Derivate des 3-Fluorphenols, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
CA2286789A1 (en) 1998-10-22
BR9808546A (pt) 2000-05-23
HUP0002245A2 (hu) 2001-05-28
TR199902537T2 (xx) 2000-02-21
WO1998046611A1 (en) 1998-10-22
SK140799A3 (en) 2000-05-16
NO995007D0 (no) 1999-10-14
NZ338007A (en) 2001-05-25
KR20010006349A (ko) 2001-01-26
PL336318A1 (en) 2000-06-19
JP2001521517A (ja) 2001-11-06
SE9701396D0 (sv) 1997-04-15
IS5211A (is) 1999-10-12
IL132272A0 (en) 2001-03-19
NO995007L (no) 1999-12-14
AU7091198A (en) 1998-11-11
HUP0002245A3 (en) 2001-06-28
ID23812A (id) 2000-05-11
US6100246A (en) 2000-08-08
EE9900466A (et) 2000-04-17
EP0975639A1 (en) 2000-02-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6880127B2 (ja) 多環式カルバモイルピリドン化合物の合成
CA2938280C (en) 4-amino-imidazoquinoline compounds
EP2507238B1 (fr) Derives de diphenyl-pyrazolopyridines, leur preparation et leur application en tant que modulateurs du récepteur nucléaire not
CN1259131A (zh) 化合物
CN1312810A (zh) 作为磷酸二酯酶4抑制剂的取代1,8－二氮杂萘－4(1h)－酮类化合物
TW200906829A (en) 5,6-dihydro-1H-pyridin-2-one compounds
TW201904942A (zh) 經取代５-氰基吲哚化合物及其用途
TWI784199B (zh) Dp拮抗劑
CN87106996A (zh) 喹啉基化合物，它们的制备方法和以其作为有效药物组分的抗癌剂
CN1259132A (zh) 化合物
US8222404B2 (en) [1,2,4]Thiadiazin-3-yl acetic acid compound and methods of making the acetic acid compound
EP2225241B1 (fr) Dérivés de N-phényl-imidazo-(1,2-A)-pyridine2-carboxamides, leur préparation et leur application en thérapeutique
CN1365278A (zh) 作为安全有效抗疟剂的水溶性三噁烷
US10519105B2 (en) KCNQ2-5 channel activator
JP6736660B2 (ja) 疼痛のための治療化合物及びその合成
CN1220690C (zh) 5－苯甲酰氨基－1，3－二氧环类化合物及其制备方法以及在制备蛋白激酶c抑制剂药物中的应用
CN1193029C (zh) 7－氨基吡啶并[2,3－d]嘧啶衍生物，其组合物及用途
CN1188416C (zh) 氧硫庚英并[6,5－b]二氢吡啶和相关组合物及其制备方法
CN1190416C (zh) 取代苯烷基类－氧化氮合酶抑制剂、其制备方法及其用途
CN1253543A (zh) 苯酮苯丙酸和5－苯甲酰基－3－甲基－2－二氢吲哚酮的制造方法
CN1886366A (zh) 环戊基衍生物
CN1847246A (zh) 加兰他敏衍生物及制备方法和用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C53 Correction of patent of invention or patent application
COR Change of bibliographic data

Free format text: CORRECT: APPLICANT; FROM: ASTRA PHARMACEUTICALS LTD. TO: ASTRAZENCA AB

CP03 Change of name, title or address

Address after: Swedish Sodertalje

Applicant after: Astra Zeneca Aktiebolag

Address before: Hertfordshire

Applicant before: British Astra Pharmaceuticals Ltd.

C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication