CN1312810A - 作为磷酸二酯酶4抑制剂的取代1,8－二氮杂萘－4(1h)－酮类化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(Ⅰ)的化合物或其可药用盐,其中R1、R2和R3定义如上,该化合物适用于治疗呼吸性、变应性、类风湿性、体重调节性、炎性和中枢神经系统的疾病如哮喘、慢性阻塞性肺病、成人呼吸性疾病综合征、中毒性休克、纤维变性、肺动脉高血压、变应性鼻炎、特应性皮炎、牛皮癣、体重控制、类风湿性关节炎、恶病质、克罗恩氏病、溃疡性结膜炎、关节炎症状和其他炎性疾病、抑郁症、多梗塞性痴呆和AIDS。
Description
发明背景
本发明涉及1-芳基-3-芳甲基-1,8-二氮杂萘-4(1H)-酮类化合物，它们是4型磷酸二酯酶(PDE4)和产生肿瘤坏死因子(TNF)的选择性抑制剂，并且由此适用于治疗呼吸性、变应性、类风湿性、体重调节、炎性和中枢神经系统的疾病，例如哮喘、慢性阻塞性肺病、成人呼吸性疾病综合征、中毒性休克、纤维变性、肺动脉高血压、变应性鼻炎、特应性皮炎、牛皮癣、体重控制、类风湿性关节炎、恶病质、克罗恩氏病、溃疡性结膜炎、关节炎症状和其他炎性疾病、抑郁症、多梗塞性痴呆和AIDS。
本发明还涉及一种在治疗哺乳动物尤其是人体的上述疾病中应用所述化合物的方法，并且涉及含有此类化合物的药物组合物。
因认识到3’,5’-环腺苷酸(cAMP)是一种细胞内第二信使，所以抑制磷酸二酯酶可以靶向调节且由此治疗性干预一定范围的病变。目前，已经识别出不同类型的PDE，并且对它们的选择性抑制导致药物疗法有所改进。具体而言，人们发现，抑制PDE4可以抑制炎症介质的释放并且导致呼吸道平滑肌松弛。因此，可抑制PDE4但对其他型的PDE活性较弱的化合物将能够抑制炎症介质的释放并且松弛呼吸道平滑肌，而不引起心血管效应或抗血小板作用。
最新的分子克隆揭示出PDE4酶的复杂度和多样性。目前已知存在4种不同的PDE4同工酶(A、B、C和D)，它们各自通过独立基因编码。人重组物质的动力学研究表明，这4种同工酶的不同之处在于其水解cAMP的Km(米氏常数)和Vmax。PDE4 mRNAs的组织分布的分析显示各种同工酶可以以细胞特异性模式定位。例如，与人体骨骼肌不同的是，人体外周血的白细胞不表达PDE4C信息，但豚鼠嗜曙红细胞主要表达PDE4D信息。PDE4同工酶的结构和分布多样性为发现一种只阻断炎症细胞机能的同工酶选择性抑制剂提供了机遇。利用PDE4D同工酶选择性抑制剂，我们已经证明PDE4D同工酶在调节人体嗜曙红细胞的活化和脱粒中起关键作用。在灵长类哮喘模型中，PDE4D同工酶选择性化合物可以抑制抗原诱发性肺嗜曙红细胞增多。因此，通过选择性阻断D同工酶，PDE4 D抑制剂表现出副作用减小而保留抗哮喘(抗炎)功效。
发明概述
本发明涉及式Ⅰ的化合物：或其可药用盐，其中
R1和R2各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C6-C10)芳基、(C5-C9)杂芳基和(C2-C9)杂环烷基，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基被卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基))2氨基、硫代、(C1-C6)烷硫基、氰基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰基、氨基磺酰基、(C1-C6)烷基氨基磺酰基或((C1-C6)烷基)2氨基磺酰基任选取代；和
R3是氢、卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基))2氨基、硫代、(C1-C6)烷硫基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰基、氨基磺酰基、(C1-C6)烷基氨基磺酰基或((C1-C6)烷基)2氨基磺酰基。
本发明还涉及式Ⅰ化合物的可药用酸加成盐。用于制备上述本发明碱性化合物的可药用酸加成盐的酸是那些生产无毒酸加成盐的酸，即含有可药用阴离子的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、醋酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、糖二酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和扑酸盐[即1,1’-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐)]。
本发明还涉及式Ⅰ的碱加成盐。可作为试剂用于制备具有酸性本质的式Ⅰ化合物的可药用碱盐的化学碱是那些与所述化合物形成无毒碱性盐的碱。此类无毒碱性盐包括但不限于：衍生自可药用阳离子的那些，例如碱金属阳离子(如钾和钠)和碱土金属阳离子(如钙和镁)；铵或水溶性胺加成盐，例如N-甲基葡糖胺-(葡甲胺)；和低级链烷醇铵和其他可药用有机胺的碱性盐。
除非另外指出，此处涉及的烷基和链烯基以及其他基团(如烷氧基)中的烷基部分可以是直链或支链，并且它们也可以环状(如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基)，或是直链或支链同时含有环状部分。除非另外指出，卤素包括氟、氯、溴和碘。
此处所用的(C2-C10)环烷基是指含有0-2个不饱和度的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、1,3-环己二烯基、环庚基、环庚烯基、双环[3.2.1]辛烷、降冰片烷基等。
此处所用的(C2-C9)杂环烷基是指氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢吡喃基、吡喃基、噻喃基、氮杂环丙烷基、环氧乙基、亚甲基二氧基、色烯基、异噁唑烷基、1,3-噁唑烷-3-基、异噻唑烷基、1,3-噻唑烷-3-基、1,2-吡唑烷-2-基、1,3-吡唑烷-1-基、哌啶基、硫代吗啉基、1,2-四氢噻嗪-2-基、1,3-四氢噻嗪-2-基、四氢噻二嗪、吗啉、1,2-四氢二嗪-2-基、1,3-四氢二嗪-1-基、四氢氮杂基、哌嗪基、苯并二氢吡喃基等。一名所属技术领域的普通技术人员应懂得该(C2-C9)杂环烷基环是通过碳或sp3杂化氮杂原子连接。
此处所用的(C2-C9)杂芳基是呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、咪唑基、1,3,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,3,5-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,3-噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、1,2,4-三嗪基、1,2,3-三嗪基、1,3,5-三嗪基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、噌啉基、蝶啶基、嘌呤基、6,7-二氢-5H-[1]氮茚基、苯并[b]噻吩基、5,6,7,8-四氢-喹啉-3-基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、硫茚基、异硫茚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、异吲哚基、吲哚基、中氮茚基、吲唑基、异喹啉基、喹啉基、2,3-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并噁嗪基等。一名所属技术领域的普通技术人员应懂得该(C2-C9)杂环烷基环是通过碳或sp3杂化氮杂原子连接。
此处所用的(C6-C10)芳基是指苯基或萘基。
优选的式Ⅰ化合物包括那些其中R1是(C6-C10)芳基或(C5-C9)杂芳基的化合物。
式Ⅰ的其他优选化合物包括其中R2是(C6-C10)芳基或(C5-C9)杂芳基的化合物。
本发明还涉及一种含有治疗有效量的式Ⅰ化合物或其可药用盐和可药用载体的药物组合物，该组合物可用于治疗呼吸性、变应性、类风湿性、体重调节性、炎性和中枢神经系统的疾病，例如哮喘、慢性阻塞性肺病、成人呼吸性疾病综合征、中毒性休克、纤维变性、肺动脉高血压、变应性鼻炎、特应性皮炎、牛皮癣、体重控制、类风湿性关节炎、恶病质、克罗恩氏病、溃疡性结膜炎、关节炎症状和其他炎性疾病、抑郁症、多梗塞性痴呆和AIDS。
本发明还涉及一种用于治疗哺乳动物(包括人体)中的呼吸性、变应性、类风湿性、体重调节性、炎性和中枢神经系统疾病的方法，所述疾病可例如哮喘、慢性阻塞性肺病、成人呼吸性疾病综合征、中毒性休克、纤维变性、肺动脉高血压、变应性鼻炎、特应性皮炎、牛皮癣、体重控制、类风湿性关节炎、恶病质、克罗恩氏病、溃疡性结膜炎、关节炎症状和其他炎性疾病、抑郁症、多梗塞性痴呆和AIDS，该方法包括向该哺乳动物施用治疗有效量的式Ⅰ化合物或其可药用盐。
本发明还涉及一种在哺乳动物(包括人体)中选择性抑制PDE4 D同工酶的药物组合物，该组合物在呼吸性、变应性、类风湿性、体重调节性、炎性和中枢神经系统的疾病如哮喘、慢性阻塞性肺病、成人呼吸性疾病综合征、中毒性休克、纤维变性、肺动脉高血压、变应性鼻炎、特应性皮炎、牛皮癣、体重控制、类风湿性关节炎、恶病质、克罗恩氏病、溃疡性结膜炎、关节炎症状和其他炎性疾病、抑郁症、多梗塞性痴呆和AIDS的治疗中可有效调节人体嗜曙红细胞的活化和脱粒；所述组合物含有施用给哺乳动物的PDE4 D同工酶抑制、治疗有效量的式Ⅰ的PDE4D同工酶抑制化合物或其可药用盐以及可药用载体。
本发明还涉及一种在哺乳动物(包括人体)中选择性抑制PDE4D同工酶方法，该方法在呼吸性、变应性、类风湿性、体重调节性、炎性和中枢神经系统的疾病如哮喘、慢性阻塞性肺病、成人呼吸性疾病综合征、中毒性休克、纤维变性、肺动脉高血压、变应性鼻炎、特应性皮炎、牛皮癣、体重控制、类风湿性关节炎、恶病质、克罗恩氏病、溃疡性结膜炎、关节炎症状和其他炎性疾病、抑郁症、多梗塞性痴呆和AIDS的治疗中可有效调节嗜曙红细胞的活化和脱粒；该方法包括给所述哺乳动物施用PDE4 D同工酶抑制、治疗有效量的PDE4 D同工酶抑制化合物或其可药用盐。发明详述
下列反应路线举例说明了本发明化合物的制备方法。除非另外指出，反应路线和随后的讨论中的R1、R2和R3定义如上：
反应路线1
反应路线2
在反应路线1的反应1中，式Ⅴ的羧酸化合物通过在1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、碱如三乙胺和极性非质子溶剂如二氯甲烷的存在下与式H3C-NH-OCH3·HCl的胺盐反应可转化为相应的式Ⅳ的酰胺化合物。该反应在0℃至室温的温度内，优选在室温下进行约1至32小时，优选约24小时。
在反应路线1的反应2中，通过式Ⅳ在醚溶剂存在下与下式的吡啶化合物反应，式Ⅳ的酰胺化合物转化为相应的式Ⅲ吡啶化合物：
该反应是在约-78℃至约0℃的温度内，优选在约-78℃下进行约0.5小时至约8小时，优选约4小时。
在反应路线1的反应3中，式Ⅲ单独或在非质子溶剂(例如二甲基甲酰胺)存在下与式R2-NH2的胺反应，式Ⅲ的吡啶化合物可转化为相应的式Ⅱ的化合物。该反应是在约70℃至约150℃的温度内，优选在约100℃下进行约1小时至约8小时，优选约2小时。
在反应路线1的反应4中，通过在极性非质子溶剂(如四氢呋喃)存在下用二异丙基氨基锂处理式Ⅱ可将式Ⅱ的化合物转化为相应的式Ⅰ的二氮杂萘-4-(1H)-酮。在约-78℃至约100℃，优选约-78℃至60℃的温度内，在约1小时至约5小时，优选约2小时内向由此生成的反应混合物中加入甲酸乙酯。
在反应路线2的反应1中，通过式Ⅵ在碳酸钾和非质子溶剂如乙醚的存在下与式(CH3)2NH的胺反应，式Ⅵ的醛化合物可转化为相应的式Ⅶ的氨基化合物。该反应是在约-78℃至约60℃的温度内，优选在约-60℃至室温下进行约1小时至约8小时，优选约4小时。
在反应路线2的反应2中，通过式Ⅶ在非质子溶剂如二噁烷的存在下与下式的吡啶化合物反应，式Ⅶ的氨基化合物可转化为相应的式Ⅷ的吡啶化合物：
该反应是在约0℃至约150℃的温度内，优选约室温至约80℃下进行约0.5小时至约2小时，优选约1小时。
在反应路线2的反应3中，通过Ⅷ在非质子碱性溶剂如吡啶的存在下与式R2NH2的胺反应，式Ⅷ的吡啶化合物转化成了相应的式Ⅰ二氮杂萘-4(1H)-酮化合物。该反应加热回流约1小时至约16小时，优选约2小时。由此得到的中间体用有机碱如1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯在醚溶剂如二甲氧基乙烷的存在下处理。
本质为碱性的式Ⅰ化合物能够与不同的无机和有机酸生成多种不同的盐。虽然这些盐必须是药学上可接受的以便对人体或动物给药，而实际中常常希望由反应混合物中分离出成为不可药用盐的式Ⅰ化合物，并且后者随即通过用碱性试剂处理直接转化回游离碱，并且进一步将游离碱转化为可药用酸加成盐。通过用基本等当量的选定的无机或有机酸在水溶剂介质中或在适当有机溶剂(如甲醇或乙醇)中处理碱性化合物可很容易制得本发明碱性化合物的酸加成盐。在溶剂蒸发后，易于获得预期的固体盐。由游离碱在有机溶剂中的溶液、通过向该溶液中加入适当的无机或有机酸进行沉淀也可以沉淀出预期的酸加成盐。氨基的可药用盐包括盐酸盐(优选)、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、醋酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐和对-甲苯磺酸盐。式Ⅰ化合物的阳离子盐可按照类似方法制备，但只是通过羧基(如当R3是羧基时)与适当阳离子盐试剂如钠、钾、钙、镁、铵、N,N’-二苄基乙二胺、N-甲基葡糖胺(葡甲胺)、乙醇胺、三甲醇氨基甲烷或二乙醇胺的反应。
那些本质为酸性的本发明化合物能够与不同的可药用阳离子生成碱性盐。此类盐的实例包括碱金属或碱土金属盐，特别是钠盐和钾盐。这些盐均通过常规技术制备。可作为试剂用于制备本发明的可药用碱性盐的化学碱是可与本发明的酸性化合物生成无毒碱性盐的那些。所述无毒碱性盐包括那些由可药用阳离子如钠离子、钾离子、钙离子和镁离子等衍生的盐。通过用含有预期可药用阳离子的水溶液处理相应酸性化合物，并且随后使所得溶液蒸发至于，优选在减压下蒸发至干，可以很容易制得这些盐。另外，它们也可以通过将酸性化合物的低级烷醇溶液与预期碱金属醇化物混合在一起，并且随后以如上所述的相同方式使所得溶液蒸发至干来制备。在任一情况中，优选采用化学计量量的试剂以确保反应完全且预期终产物的收率最高。
为了在炎性疾病的治疗或预防性处理中对人体给药，对于成年患者(70kg)来说，式Ⅰ化合物或其可药用盐(活性化合物)的口服剂量通常为0.1至1000mg/天，分一次或多次给药。各个片剂或胶囊一般在适当的可药用赋形剂或载体中应含有0.1至100mg的活性化合物。静脉内给药的剂量根据需要通常每单剂量含有0.1至10mg。为了鼻内或吸入给药，剂量一般配制为0.1至1％(w/v)溶液。在实践中，医生决定最适合患者个体的实际剂量并且根据年龄、体重和具体患者的反应而改变。上述剂量是平均情况的举例说明，但显然个别情况中剂量范围较高或较低，并且所有这些剂量属于本发明的范围内。
为了应用于人体，本发明的活性化合物可单独给药，但通常是与根据给药途径和标准药学实践选择的药用稀释剂或载体以混合物给药。例如，它们可以以含有赋形剂如淀粉或乳糖的片剂形式口服给药，或单独或与赋形剂混合以胶囊形式给药，或以含有矫味剂或着色剂的酏剂或混悬液形式给药。它们也可经非肠道注射；例如，静脉内、肌肉内或皮下给药。为了非肠道给药，它们最好采用灭菌水溶液的形式，其中可含有其他物质；例如，足够的盐或葡萄糖使该溶液等渗。
此外，当处理皮肤的炎症时活性化合物可以局部给药，并且这可通过霜剂、胶冻、凝胶、膏剂和软膏按照标准药物实践进行。
治疗性化合物也可以施用给除人体以外的哺乳动物。对于哺乳动物的给药剂量应取决于动物物种和被治疗的疾病或病症。治疗性化合物可以胶囊、丸剂、片剂或液态兽用顿服药的形式给药。治疗性化合物还可以通过注射或作为植入物施用给动物。按照标准兽医实践以常规方式制备此类制剂。另外，治疗性化合物可与动物饲料一起给药，并且为达到这种目的可以制备浓缩饲料添加剂或预混合物用于与普通动物饲料混合。
通过下列实验可以测定式Ⅰ化合物或其可药用盐乙酯抑制PDE4的能力。对PDE4同工酶的抑制
试验化合物的制备。
将化合物溶解在DMSO中浓度为1×10-2M，或者如果溶解度有问题随后用水1∶25稀释为所需较高的浓度(化合物浓度4×10-4M，含4％DMSO)。在4％DMSO中进一步连续稀释以获得所需浓度。试验中的DMSO终浓度为1％。
以一式两份，将下列物质顺序加入闪烁瓶中(所有给出的浓度是在瓶中的终浓度)。
25μl化合物的DMSO溶液(1％，为了空白)
25μl含[3H]cAMP的分析缓冲液(1μM[3H]cAMP,50mM Tris,10mMMgCl2,pH 7.5)
25μl 5’-核苷酸酶(0.001单位)(Sigma # N5880)
2μl PDE4同工酶(在Prep#1中1/1200-1/2400稀释)
摇动反应瓶并且置于水浴(3.7℃)中30分钟，此后加入1ml氯化物形式(1∶3的浆液，在蒸馏水中)的Dowex 1×8树脂终止该反应。向各瓶中直接加入3ml Ready Safte闪烁液。使各瓶充分混合并且当树脂沉降(室温下约4小时)后对放射性计数。
数据的计算和解释
通过下式计算百分抑制率：％抑制=每分钟计数平均值(试验化合物)-每分钟计数平均值(空白)
每分钟计数平均值(对照(无化合物))-每分钟计数平均值(空白)
IC50定义为抑制半数放射性的化合物浓度并且利用微软Excel或其他适当软件计算。
人全血中对嗜曙红细胞脱粒和活化的抑制
人血嗜曙红细胞脱粒和活化的测量血液的采集和化合物的温育
由正常志愿者获得100ml血液置于Vacutainer管#6480(14.3USP单位肝素钠/ml血)中。在22℃将肝素化血液合并在50ml圆锥形离心管中。一式三份将1ml血液置于含有1ul DMSO或1ul试验化合物的12×75mm硅化玻璃管中。混合后，将玻璃管置于37℃的震荡水浴中15分钟。向所有管中加入1ul存在于DMSO中的PGE1使终浓度为1uM。混合后，将100ul PBS(阴性对照)或存在于PBS中的Sephadex G-15珠(8.25-16.5mg/ml终浓度)加入管中。混合后，令全部玻璃管在37℃的震荡水浴中温育1-2小时。血浆样本的制备
温育结束时，向各个试验管中加入20ul存在于PBS中的15％EDTA。混合后，在22℃下以2000rpm(Sorvall 6000B离心机)离心样本5分钟。EDN(或EPX)和LTE 4的测量和化合物的作用
检测所有血浆样本的EDN(嗜曙红细胞衍生神经毒素)和LTE4(白三烯E4)浓度。大量研究表明Sephadex珠引发人全血中嗜曙红细胞介导的EDN和LTE4释放。通过放射免疫测定法(RIA)(Kabi PharmaciaDiagnostics)和酶免疫测定法(EIA)(Cayman Chemical)测定EDN和LTE4的水平。通过与标准曲线对比利用微软Excel或其它适当软件计算出EDN和LTE4水平。对照EDN或LTE4释放的水平通过下式计算：％对照EDN=[EDN(化合物)-EDN(空白)]/[EDN(总量)-EDN(空白)]％对照LTE4=[LTE4(化合物)-LTE4(空白)]/[LTE4(总量)-LTE4(空白)]其中空白是Sephadex珠不存在时EDN或LTE4的水平，并且总量是Sephadex珠存在时EDN或LTE4的水平。IC30或IC50值分别被定义为化合物特异性抑制30％或50％EDN或LTE4释放时的浓度。
对肺嗜曙红细胞的抑制作用
为了评估这些化合物对肺的功效，我们采用良好特征化的猴哮喘模型(Turner等人，Am.J.Respir Crit.Care Med.149,1153-1159,1994)。令特应性猕猴属fascicularis猴子暴露在抗原下，抗原攻击24小时后在这些猴子的支气管肺泡(BAL)液中观察到引起炎症细胞大量流入。在这种模型中，在抗原攻击后24小时PDE4D同工酶选择性化合物皮下给药可显著抑制59-76％的肺嗜曙红细胞浸润。然而，这些化合物不影响嗜中性白细胞或淋巴细胞渗入，这证明这些化合物选择性抑制嗜曙红细胞反应。
对离体人单核细胞中的TNF生产的抑制作用
在下列体外试验中显示出式Ⅰ化合物或其可药用盐抑制TNF生产的能力，并且由此证明治疗涉及TNF产生的疾病的有效性：
将由志愿者获得的外周血(100ml)收集在乙二胺四乙酸(EDTA)中。通过FICOLL/Hypaque并且用不完全HBSS洗涤3次分离出单核细胞。将细胞以1×106个细胞/ml的终浓度重新悬浮在预热的RPMI(含有5％FCS，谷氨酰胺，pen/step和制菌霉素)中。将单核细胞在24孔平板中铺板为1×106个细胞/1.0ml。将细胞在37℃下温育(5％二氧化碳)并且使其在平板上粘着2小时，此后通过轻轻洗涤除去未粘着细胞。随后将试验化合物(10ml)以各自3-4个浓度加入细胞内并培育1小时。在适当孔中加入LPS(10ml)。将平板在37℃下温育过夜(18小时)。在温育结束时。通过夹层ELISA(R&D Quantikine试剂盒)测定TNF。基于线性回归分析测定各个化合物的IC50。
本发明通过下列实施例举例说明，但不限定其具体内容。
实施例1
1-(4-氟苯基)-3-(苯甲基)-1,8-二氮杂萘-4(1H)-酮
将2.67ml(1.98g,19.6mmol)二异丙胺在30ml四氢呋喃中的溶液冷却至-78℃并且用7.80ml(19.5mmol)存在于己烷中的2.5M正丁基锂滴加处理。搅拌5分钟后，滴加2.16g(6.53mmol)制备例11的化合物在8ml四氢呋喃中的溶液，并且将所得红色混合物搅拌5分钟，随后用0.890ml(0.816g,110mmol)的新蒸馏甲酸乙酯(由氢化钙)处理。令混合物升至室温(因干冰浴熔化)，室温下搅拌2小时，并且在60℃加热2小时。加入5ml的饱和氯化铵水溶液终止冷却混合物并且在150ml乙酸乙酯和100ml饱和氯化铵水溶液之间分配。用盐水(1×100ml)洗涤分离的有机层，干燥(MgSO4)，并且蒸发得到3.74g黄色固体。通过快速色谱(预吸收技术)利用50％EtOAc-己烷作为洗脱剂纯化得到1.5g浅黄色固体，该固体由乙酸乙酯重结晶得到1.3g(收率59％)标题化合物。熔点208-209℃，分析计算C21H15N2OF：C,76.35；H,4.58；N,8.48.实测值：C,76.13；H,4.59；N,8.47.
实施例2-6
按照实施例1的方法用下列反应物代替制备例11的化合物制备实施例2-6的化合物。 
实施例73-[(4-乙酰基苯基)甲基]-1-(4-氟苯基)-1,8-二氮杂萘-4(1H)-酮
将266mg(0.650mmol)实施例5的化合物，0.242ml(0.259g,0.716)(1-乙氧基乙烯基)三丁基锡，8mg(0.007mmol)四(三苯基膦)钯(0)和2ml苯的混合物在80℃加热16小时。此时，加入0.120ml(1-乙氧基乙烯基)三丁基锡和7mg四(三苯基膦)钯(O)，并且继续加热16小时。冷却混合物经硅藻土过滤，用乙酸乙酯作为漂洗剂冲洗，滤液用1N盐酸水溶液、盐水(1×50ml)洗涤，干燥(MgSO4)并且蒸发得到700mg白色固体。由EtOAc-己烷重结晶得到85mg(收率35％)白色粉末的标题化合物，mp:227-229℃，
1H NMR(CDCl3)d2.55(3H,s),3.97(2H,s),7.18-7.88(10H,m),8.60(1H,dd,J=2,4Hz),8.75(1H,dd,J=2,7Hz)；APcIMS(m/e)373(M++1)
实施例81-(4-氟苯基)-3-[[4-(1-羟乙基)苯基]甲基]-1,8-二氮杂萘-4(1H)-
酮
将49mg(0.13mmol)的实施例7化合物在7ml甲醇中的溶液冷却至0℃并且用5.0mg(0.13mmol)硼氢化钠处理。在0℃搅拌1小时并在室温下2小时后，加入2ml水终止混合物。浓缩该混合物除去甲醇并且令残余物在50ml乙酸乙酯和50ml水之间分配。分离的有机层用盐水(1×50ml)洗涤，干燥(MgSO4)并且蒸发得到22mg的白色固体的标题化合物，mp:197-198℃，分析的计算值：C23H19N2O2F:C,73.78；H,5.11；N,7.48.实测值：C,73.41；H,5.20；N,7.41。
实施例9
1-(3-二甲基氨基)苯基-3-(苯基甲基)-1,8-二氮杂萘-4(1H)-酮
将180mg(0.46mmol)实施例2的化合物、0.087ml(71mg,0.50mmol)三(二甲基氨基)硼烷、8mg(0.009mmol)三(二亚苄基丙酮)二钯(O)、6mg(0.018mmol)三-邻-甲苯基膦、61mg(0.63mmol)的叔丁醇钠和5ml甲苯的混合物在100℃加热3小时。冷却的混合物用50ml乙酸乙酯稀释，用盐水(1×50ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并且蒸发。发现残余物含有未反应的起始原料，因此采用与上文相同的方式重新处理16小时。处理后，将粗产物(150mg)通过快速色谱用50％EtOAc-己烷洗脱剂纯化得到72mg的油，该油放置后固化。由乙酸乙酯-己烷重结晶得到44mg(收率27％)白色结晶的标题化合物，mp129-130℃,
1H NMR(CDCl3)d 2.96(6H,s),3.94(2H,s),6.62-6.80(3H,m),7.15-7.39(7H,m),7.57(1H,s),8.62(1H,dd,J=2,4Hz),8.76(1H,dd,J=2,8Hz)；APcIMS(m/e)356(M++1)
实施例10
1-(3-氯苯基)-3-(苯基甲基)-1,8-二氮杂萘-4(1H)-酮
将185mg(0.603mmol)制备例20的化合物、0.0980ml(118mg,0.926mmol)3-氯苯胺和3ml吡啶的混合物在回流下加热2小时。冷却的混合物在乙酸乙酯和1N盐酸水溶液之间分配，并且用盐水洗涤分离的有机相，干燥(MgSO4)，蒸发得到120mg固体。将此固体直接与0.0700ml(71.2mg,0.468mmol)1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯在2ml DME中混合，并且将混合物在60℃下加热3小时，在50ml乙酸乙酯和50ml饱和氯化铵水溶液之间分配。分离的有机层用盐水(1×50ml)洗涤，干燥(MgSO4)并且蒸发得到151mg黄色半固体。通过快速色谱用25％EtOAc-己烷洗脱剂纯化得到53mg(收率49％)白色固体的标题化合物，mp:169.5-171℃，分析的计算值：C21H15N2OCl:C,72.73；H,4.36；N,8.08.实测值：C,71.71；H,4.40；N,8.11.
实施例11反式-1-(4-氟苯基)-3-[[4-(2-羟基-2-丙基)]环己基]甲基-1,8-二
氮杂萘-4(1H)-酮
将49mg(0.096mmol)制备例18的化合物、1ml四氢呋喃和25μL的HF-吡啶复合物(Aldrich)的混合物置于10ml聚四氟乙烯管中。将内容物在45℃加热4天，此时加入1ml四氢呋喃和25μL的HF-吡啶复合物。随后继续在45℃加热3天。冷却的混合物用过量碳酸氢钠固体处理，用乙酸乙酯稀释，并且经玻璃绒毛塞过滤。蒸发滤液得到78mg黄色固体，用乙醚研制后，该固体通过快速色谱用20-75％乙酸乙酯-己烷洗脱剂纯化得到17mg(收率45％)白色固体的标题化合物，mp:207.5-209℃,1H NMR(CDCl3)d0.91-1.28(6H,m),1.12(6H,s),1.79-1.88(4H,m),2.43(2H,d,J=7Hz),7.20-7.41(5H,m),7.60(1H,s),8.58(1H,dd,J=2.4Hz),8.74(1H,dd,J=2.8Hz),APcIMS(m/e)395(M++1),
制备例1
反式-1-溴甲基-4-(2-羟基-2-丙基)-环己烷
将1.994g(11.57mmol)反式-对-甲烷-7,8-二醇(制备可参见：Ohloff,G；Giersch,W.《瑞士化学学报》(Helv.Chim.Acta),1980,63,76)、3.035g(11.57mmol)三苯基膦和20ml苯的混合物在冰浴中猝冷并且分次用2.060g(11.57mmol)N-溴琥珀酰亚胺处理。撤去冰浴，室温下将该混合物搅拌16小时。用50ml己烷稀释该混合物，通过依次用硅藻土和滤纸过滤除去固体。滤液用0.5 Na2S2O3溶液(2×100ml)、1N氢氧化钠溶液(1×50ml)、盐水(1×50ml)洗涤，干燥(NaSO4)并且蒸发。残余物用己烷稀释并过滤除去三苯基膦氧化物。该残余物通过快速色谱用10-50％EtOAc-己烷洗脱剂纯化得到3.382g(收率88％)的标题化合物，为油状。1H NMR(CDCl3)d 0.93-1.28(6H,m),1.15(6H,s),1.58(1H,brs),1.83-2.00(4H,m),3.27(2H,d,J=7Hz).
制备例2反式-1-溴甲基-4-(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-丙基)-环己烷
249mg(1.06mmol)的制备例2化合物在2ml乙烷中的溶液依次用0.246ml(227mg,2.18mmol)2,6-二甲基吡啶和0.365ml(419mg,1.59mmol)TBDSOTf处理。将该混合物室温下搅拌3小时，浓缩，并且在50ml己烷和50ml水之间分配。分离水层，有机层用1N盐酸水溶液(2×50ml)、饱和碳酸氢钠溶液(1×25ml)、盐水(1×25ml)洗涤，干燥(MgSO4)并且蒸发得到411mg澄清油。通过快速色谱利用己烷洗脱剂纯化得到369mg(100％)油状的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)d 0.05(6H,s),0.84(9H,s),0.85(6H,s),0.93-1.20(6 H,m),1.82-1,97(4H,m),3.26(2H,d,J=6Hz).
制备例3反式-N-甲氧基-N-甲基-4-(2叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-丙基)-环己
烷丙酰胺
通过将39.2ml(98.0mmol)的2.5正丁基锂在己烷中的溶液加入存在于200ml THF中的13.7ml(9.92g,98.0mmol)二异丙胺内可制得二异丙基氨化锂的溶液，向-78℃的该二异丙基氨化锂溶液中滴加2.80ml(2.94g,49.0mmol)乙酸(由KMnO4蒸馏)，滴加的速度应使放热不超过-60℃。当加料完毕后，所得混悬液用17.1ml(17.6g,98.0mmol)六甲基磷酰胺处理得到亮褐色溶液，向该溶液中加入存在于5ml四氢呋喃中的8.56g(24.5mmo1)制备例2化合物。将混合物在-78℃搅拌1小时，加热至室温，并且回流16小时。加入300ml饱和氯化铵溶液终止冷却的混合物，用300ml乙酸乙酯提取。有机层用盐水(1×300ml)洗涤，干燥(MgSO4)并且蒸发得到9.78g(＞100％)油状的反式-4-(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-丙基)-环己烷丙酸粗品。
上述酸、3.19(32.7mmol)N,O-二甲基羟基胺盐酸盐、6.28g(32.7mmol)的DEC·HCl和250ml二氯甲烷的混合物用8.30ml(32.7mmol)三乙胺处理，室温下将所得混合物搅拌16小时。蒸发溶剂，残余物在300ml乙酸乙酯和300ml的1N盐水水溶液之间分配。分离有机层，与200ml回洗的水层合并，用饱和碳酸氢钠溶液(1×400ml)、盐水(1×300ml)洗涤，干燥(MgSO4)并且蒸发得到7.81g褐色油。通过快速色谱利用20％乙酸乙酯-己烷洗脱剂纯化得到1.08g(10％)褐色油状的标题化合物。1H NMR(CDCl3)d 0.04(6H,s),0.83(9H,s),0.83-1.18(6H,m),1.12(6H,s),1.50(2H,brq,J=7Hz),1.77-1.82(4H,m),2.41(2H,brt,J=8Hz),3.16(3H,s),3.67(3H,s).
制备例4
N-甲氧基-N-甲基-3-苯基丙酰胺
将10.2g(68.1mmol)氢化肉桂酸、14.4g(74.9mmol)1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、7.31g(74.9mmol)N,O-二甲基羟胺盐酸盐在250ml二氯甲烷中的混悬液冷却至0℃并且用19.1ml(13.9g,136mmol)三乙胺处理。将该混合物搅拌16小时同时缓慢加热至室温，随后浓缩。残余物溶解在250ml乙酸乙酯中，用1N盐酸水溶液(2×150ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(2×100ml)、盐水(1×100ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并且蒸发得到13.11g(99％)油状的标题化合物。分析的计算值：C11H15NO2:C,68.37；H,7.82；N,7.25.实测值：C,68.65；H,8.11；N,7.18.
制备例5和6
制备例5和6的化合物是按照制备例4的方法分别用3-(4-溴苯基)丙酸(制备可参见：Adamczyk等人的《有机化学杂志》1984,49,4226)和3-(4-二甲基氨基苯基)丙酸(制备可参见：Lightner,D.A.等人《四面体》1991,47,9759)代替氢化肉桂酸制备的油。制备例6的化合物进一步通过快速色谱利用30-50％EtOAc-己烷作为洗脱剂纯化。
制备例7
1-(2-氟-3-吡啶基)-3-苯基-1-丙酮
将2.33ml(1.99g,17.8mmol)二异丙基胺在30ml四氢呋喃中的溶液冷却至-78℃并且用滴加的7.12ml(17.8mmol)存在于己烷中的2.5M正丁基锂溶液处理。当加料完毕后,在-78℃下将该混合物搅拌5分钟并且用滴加的1.53ml(1.36g,17.8mmol)新蒸馏2-氟吡啶处理。加料完毕后，-78℃下将黄色混合物搅拌15分钟并且用滴加的3.44g(17.8mmol)制备例4的化合物在2ml THF中的溶液处理。-78℃下将该混合物搅拌4小时且加入5ml饱和氯化铵水溶液终止。加热至室温后，混合物在175ml乙酸乙酯和150ml饱和氯化铵水溶液之间分配。分离的有机层用盐水(100ml)洗涤，干燥(MgSO4)并且蒸发得到3.49g橙色油。通过快速色谱利用25％乙酸乙酯-己烷洗脱剂纯化得到940mg(23％)黄色油状的标题化合物。1H NMR(CDCl3)d 3.05(2H,t,J=7Hz),3.32-3.64(2H,m),7.17-7.33(6H,m),8.29-8.38(2H,m),APcIMS(m/e)229(M+)
制备例8-10
制备例8-10的化合物按照制备例7的方法但用下列反应物代替制备例4的化合物制得。
制备例11
1-[2-(4-氟苯氨基)-3-吡啶基]-3-苯基-1-丙酮
将3.01g(13.1mmol)制备例7的化合物和5.00ml(5.86g,52.8mmol)对-氟苯胺的混合物在100℃下加热2小时。蒸馏除去过量的苯胺，将残余物溶于乙酸乙酯中，用水、盐水(1×50ml)洗涤，干燥(MgSO4)并且蒸发得到4.1g黄色固体，随后在1N盐酸水溶液中回流1小时。冷却的混合物用乙酸乙酯提取，合并的提取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且蒸发得到3.6g(收率86％)黄色固体的标题化合物。通过由己烷重结晶制备分析样本，mp100.5-102℃，分析的计算值：C20H17N2OF:C,74.98；H,5.35；N,8.74.实测值：C,74.95；H,5.40；N,8.78.
制备例12-17
制备例12-17的化合物按照制备例11的方法但用下列反应物代替制备例7的化合物制得。 
制备例18反式-3-[[4-(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-丙基)]环己基]甲基
-1-(4-氟苯基)-1,8-二氮杂萘-4(1H)-酮
通过将1.41ml(3.52mmol)的2.5M正丁基锂在己烷中的溶液加入存在于7ml THF中的0.493ml(0.356g,3.52mmol)二异丙胺溶液内可制得二异丙基氨化锂的溶液，向-78℃的该二异丙基氨化锂溶液中滴加0.439g(0.880mmol)制备例17的化合物。当加料完毕后,所得橙色混合物依次用0.284ml(0.261g,3.52mmol)甲酸乙酯和0.306ml(0.315g,1.76mmol)六甲基磷酰胺处理。将所得红色混合物在1小时内加热至室温并且加热回流2小时。加入50ml饱和氯化铵水溶液终止冷却的混合物，用乙酸乙酯(2×100ml)提取有机层。合并的有机层用盐水(1×100ml)洗涤，干燥(MgSO4)并且蒸发得到深色油，其通过快速色谱利用20-50％乙酸乙酯洗脱剂纯化得到123mg(27％)泡沫状的标题化合物。1H NMR(CDCl3)d 0.00(6H,s),0.80(9H,s),0.85-1.05(6H,m),1.08(6H,s),1.73-1.83(4H,m),2.41(2H,d,J=7Hz),7.19-7.40(5H,m),7.58(1H,s),8.57(1H,dd,J=2.4Hz),8 73(1H,dd,J=2,8Hz)：APcIMS(m/e)509(M++1),377(碱)
制备例19
N,N-二甲基-3-苯基-(E)-1-丙烯-1-胺
将19.6ml(20.0g,149mmol)肉桂醛、40.6g(298mmol)碳酸钾和150ml乙醚的混合物冷却至-60℃并且用预冷却(-78℃)的17.8ml(13.5g,300mmol)液态二甲胺(在-78℃下由气体冷凝而得到)在20ml乙醚中的溶液处理。在-60℃下搅拌0.5小时后，令该混合物缓慢升至室温并且随后继续搅拌3小时。过滤该混合物，浓缩，蒸馏得到10.2g(产率42％)黄色液体的标题化合物，bp 95-100℃/2.8-3.0托。该液体经放置缓慢聚合并且可直接使用。1H NMR(CDCl3)d 2.57(6H,s),3.30(2H,d,J=7Hz),4.35(1H,dt.J=7,14Hz),5.99(1H,dt,J=1,14Hz),7.15-732(5H,m).
制备例201-(2-氯-3-吡啶基)-3-(二甲基氨基)-2-(苯基甲基)-2-丙烯-1-酮
向1.239(7.73mmol)制备例19的化合物、1.60ml(1.16g,11.5mmol)三乙胺和10ml二噁烷的混合物中加入1.36g(7.73mmol)2-氯烟酰氯。室温下将所得橙色混悬液搅拌0.5小时，随后在80℃下加热0.5小时。冷却的混合物在100ml乙酸乙酯和100ml饱和碳酸氢钠水溶液之间分配，分离的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(1×50ml)、盐水(1×50ml)洗涤，干燥(MgSO4)并且蒸发得到1.6g橙色固体。由冰冷却的己烷重结晶得到170mg(收率7％)的标题化合物，mp 115-120℃,1H NMR(DMSO-d6)d 2.89(6H,s)3.80-4.02(2H,m),6.82(1H,br s),7.11-7.44(6H,m),7.20(1H,d,J=7Hz),8.40(1H,dd,J=1.5,4.5Hz).
Claims (7)
1．下式的化合物：或其可药用盐，其中
R1和R2各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C6-C10)芳基、(C5-C9)杂芳基和(C2-C9)杂环烷基，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基被卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基))2氨基、硫代、(C1-C6)烷硫基、氰基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰基、氨基磺酰基、(C1-C6)烷基氨基磺酰基或((C1-C6)烷基)2氨基磺酰基任选取代；和
R3是氢、卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基))2氨基、硫代、(C1-C6)烷硫基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰基、氨基磺酰基、(C1-C6)烷基氨基磺酰基或((C1-C6)烷基)2氨基磺酰基。
2．按照权利要求1的化合物，其中R1是(C6-C10)芳基或(C5-C9)杂芳基。
3．按照权利要求1的化合物，其中R2是(C6-C10)芳基或(C5-C9)杂芳基。
4．一种药物组合物，该组合物含有预防或治疗有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐和可药用载体，所述组合物在包括人体的哺乳动物中可用于治疗呼吸性、变应性、类风湿性、体重调节性、炎性和中枢神经系统的疾病如哮喘、慢性阻塞性肺病、成人呼吸性疾病综合征、中毒性休克、纤维变性、肺动脉高血压、变应性鼻炎、特应性皮炎、牛皮癣、体重控制、类风湿性关节炎、恶病质、克罗恩氏病、溃疡性结膜炎、关节炎症状和其他炎性疾病、抑郁症、多梗塞性痴呆和AIDS。
5．一种用于治疗包括人体的哺乳动物中的呼吸性、变应性、类风湿性、体重调节性、炎性和中枢神经系统疾病的方法，所述疾病可例如哮喘、慢性阻塞性肺病、成人呼吸性疾病综合征、中毒性休克、纤维变性、肺动脉高血压、变应性鼻炎、特应性皮炎、牛皮癣、体重控制、类风湿性关节炎、恶病质、克罗恩氏病、溃疡性结膜炎、关节炎症状和其他炎性疾病、抑郁症、多梗塞性痴呆和AIDS，该方法包括向该哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐。
6．一种在包括人体的哺乳动物中选择性抑制PDE4 D同工酶的药物组合物，该组合物在呼吸性、变应性、类风湿性、体重调节性、炎性和中枢神经系统的疾病如哮喘、慢性阻塞性肺病、成人呼吸性疾病综合征、中毒性休克、纤维变性、肺动脉高血压、变应性鼻炎、特应性皮炎、牛皮癣、体重控制、类风湿性关节炎、恶病质、克罗恩氏病、溃疡性结膜炎、关节炎症状和其他炎性疾病、抑郁症、多梗塞性痴呆和AIDS的治疗中可有效调节人体嗜曙红细胞的活化和脱粒；所述组合物含有施用给哺乳动物的抑制PDE4 D同工酶治疗有效量的PDE4 D同工酶抑制化合物或其可药用盐以及可药用载体。
7．一种在包括人体的哺乳动物中选择性抑制PDE4D同工酶的方法，该方法在呼吸性、变应性、类风湿性、体重调节性、炎性和中枢神经系统的疾病如哮喘、慢性阻塞性肺病、成人呼吸性疾病综合征、中毒性休克、纤维变性、肺动脉高血压、变应性鼻炎、特应性皮炎、牛皮癣、体重控制、类风湿性关节炎、恶病质、克罗恩氏病、溃疡性结膜炎、关节炎症状和其他炎性疾病、抑郁症、多梗塞性痴呆和AIDS的治疗中可有效调节嗜曙红细胞的活化和脱粒；该方法包括给所述哺乳动物施用抑制PDE4 D同工酶治疗有效量的PDE4 D同工酶抑制化合物或其可药用盐。
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