HUP0103466A2 - Foszfo-diészteráz-4 gátló hatású helyettesített 1,8-naftiridin-4(1H)-on származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents

Foszfo-diészteráz-4 gátló hatású helyettesített 1,8-naftiridin-4(1H)-on származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDF

Info

Publication number
HUP0103466A2
HUP0103466A2 HU0103466A HUP0103466A HUP0103466A2 HU P0103466 A2 HUP0103466 A2 HU P0103466A2 HU 0103466 A HU0103466 A HU 0103466A HU P0103466 A HUP0103466 A HU P0103466A HU P0103466 A2 HUP0103466 A2 HU P0103466A2
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
pharmaceutically acceptable
alkyl
disease
inflammatory
Prior art date
Application number
HU0103466A
Other languages
English (en)
Inventor
Edward Fox Kleinman
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of HUP0103466A2 publication Critical patent/HUP0103466A2/hu
Publication of HUP0103466A3 publication Critical patent/HUP0103466A3/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

a S.B.G. & K. 7*
Nemzetközi .......
Szabadalmi Iroda Η-1062 Budapest, Andrássy út 113, Telefon: 34-24-950 Fax- 34-24-323 71.893/SZE
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
C HELYETTESÍTETT 1,8-NAFTIRIDIN-4(1 H)-ON SZÁRMAZÉKOK. \ ..................-................................................-............................... ........................;..................T
M+NT(FOSZFO-DIÉSZTERAZ-4 GATLp/ffiíTOfcNYATOKA jelen találmány tárgya 1 -aril-3-aril-metil-1,8-naftiridin-4(1H)-on származékok, amelyek a 4. típusú foszfo-dieszteráz enzim (PDE4), és a tumor nekrózis faktor (TNF) termelés szelektív inhibitorai (gátló hatóanyagai), és mint ilyenek alkalmazhatók légzési, allergiás, reumatikus, a testsúly szabályozásával összefüggő, gyulladásos rendellenességek, és központi idegrendszeri rendellenességek kezelésében, mint például az asztma, krónikus tüdőelzáródásos betegségek, felnőttkori légúti megbetegedések, mérgezéses sokk, fibrózis (szövetek rostos elfajulása), fokozott tüdőérzékenység, szénanátha, atópiás (eltévedt) bőrgyulladás, pikkelysömör, testsúly szabályozása, reumás izületi gyulladás, senyvedtség, Crohn-féle kór, fekélyes vastagbélgyulladás, izületi gyulladás és egyéb, gyulladással járó kóros állapotok, depresszió, többszörös infarktus miatti elmezavar és AIDS.
A jelen találmány tárgya továbbá eljárás a szóban forgó vegyületek alkalmazására az előbb felsorolt betegségek kezelésében emlősöknél, különösképpen embernél, továbbá a szóban-forgó vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények.
Amióta felfedezték, hogy az adenozin-3’,5’ gyűrűs foszfát (cAMP) a sejten belüli másodlagos messzendzser (információ átvivő hatóanyag), a foszfo-diészterázok gátlása szabályozási céllá, és ennek megfelelően számos betegség
-2 - .· :.:.: : .· ···.
··* · · ·♦ *·· · ··* folyamatába való terápiás beavatkozás célkitűzésévé vált. Újabban a PDE különálló típusait ismerték fel, és ezek szelektív gátlása a gyógyszeres kezelés fejlődését eredményezte. Közelebbről, felismerték, hogy a PDE4 gátlása a gyulladást közvetítő anyag felszabadulásának gátlásához, és a légúti simaizmok lazulásához vezethet. így azok a PDE4 gátló vegyületek, melyeknek más PDE típusokra való hatása kicsi, gátolják a gyulladást közvetítő anyagok felszabadulását és lazítják a légúti simaizmokat, anélkül, hogy szív- és érrendszeri hatásokat vagy antiplatelet (trombocita romboló) hatást mutatnának.
Az utóbbi időben végzett molekuláris klónozás során felismerték a PDE4 enzimek bonyolultságát és sokféleségét. Ma már ismert, hogy négyféle különböző PDE4 izozim létezik (A, B, C és D), mindegyiknek más-más gén felel meg. Emberi rekombináns anyagokkal végzett kinetikai vizsgálatok arra utalnak, hogy ezen 4 izozimnek eltérhetnek a cAMP hidrolízisre vonatkozó Km és Vmax értékei. A PDE4 mRNA szövetek közötti megoszlásának elemzése arra enged következtetni, hogy az egyes izozimek eloszlása sejtspecifikus. Például az emberi periférikus vér leukociták (fehérvérsejtek) nem expresszálnak PDE4C enzimet, nem úgy, mint az emberi vázizmok, a tengeri malac eozinofil sejtjei pedig elsősorban PDE4D enzimet expresszálnak. A PDE4 izozimek szerkezetbeli és elosztásbeli sokfélesége lehetővé teszi olyan, izozim szelektív inhibitor felfedezésének a lehetőségét, amelyik csak a gyulladásos sejtek működését gátolja. A PDE4D izozim szelektív inhibitorok alkalmazásával szemléltettük, hogy a PDE4D izozim kulcsfontosságú az emberi eozinofil sejtek aktiválásának és degranulálásának szabályozásában. Az asztma főemlős
modelljében a PDE4D izozim szelektív vegyületek gátolják az antigén által indukált tüdő eozinofíliát (emelkedett eozinofilszámot). Ily módon, a D izozim szelektív blokkolásával a PDE4D inhibitoroknak kevesebb a mellékhatásuk, és megtartják az asztmaellenes (gyulladás-csökkentő) hatékonyságot.
A jelen találmány tárgya (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadott sója, amely képletben R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkil-csoport, 6-10 szénatomos arilcsoport, 5-9 szénatomos heteroaril-csoport és 2-9 szénatomos, heteroatomot tartalmazó cikloalkil-csoport, amelyben az alkil-, cikloalkil-, aril-, heteroarilvagy hetero-cikloalkil-csoportok adott esetben halogénatommal, hidroxil-csoporttal, 1-6 szénatomos alkil, 1-6 szénato mos alkiloxi-, amino-, 1-6 szénatomos alkil-amino-, (1-6 szénatomos alkil)2amino-, tio-, 1-6 szénatomos alkiltio-, ciano-, karboxil-, karboxil-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, hidroxil-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos acil-, amino-szulfonil-, 1-6 szénatomos alkil-amino-szulfonil- vagy (1-6 szénatomos alkil)2amino-szulfonil-csoporttal helyettesítettek; és
R3 jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxil-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkiloxi-, amino-, 1-6 szénatomos alkil-amino-, (1-6 szénatomos alkil)2amino-, tio-, 1-6 szénatomos alkil-tio, karboxil-, karboxil-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil, hidroxi1-6 szénatomos alkil, 1-6 szénatomos acil-, amino-szulfonil-, 1-6 szénatomos alkilamino-szulfonil vagy (1-6 szénatomos alkil)2amino-szulfonilcsoport.
-4 - ,· :,:. y ···A jelen találmány tárgya továbbá az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadott savaddíciós sói. A jelen találmány szerinti, előzőleg felsorolt bázisos vegyületek gyógyászatilag elfogadott savaddíciós sóinak előállítására használt savak azok, amelyek nem mérgező savaddíciós sókat képeznek, vagyis a gyógyászatilag elfogadható anionokat tartalmazó sók, mint például a hidroklorid, hidrobromid, hidrojodid, nitrát, szulfát, hidrogén-szulfát, foszfát, savas foszfát, acetát, laktát, cifrát, savas citrát, tartarát, hidrogén-tartarát, szukcinát, maleát, fumarát, glükonát, szaccharát, benzoát, metán-szul-fonát, etán-szulfonát, benzol-szulfonát, p-toluolszulfonát és pamoát [vagyis 1,1 ’-metilén-bisz-(2-hidroxi-3naptoát)] sók.
A jelen találmány tárgya továbbá az (I) általános képletű vegyületek bázisaddíciós sói. Az (I) általános képletű savas tulajdonságú vegyületek gyógyászatilag elfogadott bázisos sóinak előállításához reagensként használható kémiai bázisok azok, melyek az ilyen vegyületekkel nem mérgező bázisos sókat képeznek. Az ilyen nem mérgező bázisos sók többek között, de nem kizárólag olyan, gyógyászatilag elfogadott kationokból képződnek, mint például az alkálifém kationok (például kálium és nátrium) és alkáli földfém kationok (például kalcium, magnézium), ammonium vagy vízben oldódó amin addíciós sók, mint például N-metil-glucamin (meglumin), valamint a gyógyászatiig elfogadható szerves aminok kis szénatomszámú alkanol-ammónium- és más bázisos sói.
Amennyiben másképpen nem jelezzük, az itt említett alkil- és alkenil-csoportok, valamint más itt említett csoportok (például alkiloxi-) alkilcsoportjai lehetnek egyenes vagy elágazó szénláncúak, továbbá gyűrűsek is (például ciklopropiI-, ciklobu- 5 til-, ciklopentil-, ciklohexil- vagy cikloheptil-csoport), illetve lehetnek gyűrűt tartalmazó egyenes vagy elágazó szénláncúak. Amennyiben másképp nem jelezzük, a halogénatom jelentése fluor-, klór-, bróm-vagy jódatom.
A jelen leírásban használt 3-10 szénatomos cikloalkil-csoport kifejezés jelentése 0-2 telítetlenséget tartalmazó cikloalkil-csoportok, mint a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklopentenil-, ciklohexil-, ciklohexenil-, 1,3-ciklohexadién, cikloheptil-, cikloheptenil-, biciklo[3.2.1]oktán, norbornanilcsoport, stb.
A találmányban használt 2-9 szénatomos heterociklo-alkil-csoport kifejezés jelentése azetidinil-, pirrolidinil-, tetrahidro-furanil-, dihidro-furanil-, tetra-hidro-piranil-, piranil-, tiopiranil-, aziridinil-, oxiranil-, metilén-dioxil-, kromenil-, izoxazolidinil-, 1,3oxazolidin-3-il-, izotiazolidinil-, 1,3-tiazolidin-3-il-,
1,2- pirazolidin-2-il-, 1,3-pirazolidin-1 -il-, piperidinil-, tio- morfolinil-, 1,2-tetrah id ro-tiazi n-2-i I-, 1,3-tetrah id ro-tiazi n-3-i I-, tetrah id ro-tiad iazi n i I-, morfolinil-, 1,2-tetrahidro-diazin-2-il-,
1,3- tetrahidro-diazin-1-il-, tetrahidro-azepinil-, piperazinil-, kromanil-csoport, stb. A szakember számára nyilvánvaló, hogy az említett 2-9 szénatomos heterocikloalkil gyűrűk kapcsolódása szénatomon, vagy sp3 hibridállapotú nitrogén heteroatomon keresztül történik.
A találmányban használt 2-9 szénatomos heteroarilcsoport kifejezés jelentése furil-, tienil-, tiazolil-, pirazolil-, izotiazolil-, oxazolil-, izoxazolil-, pirrolil-, triazolil-, tetrazolil-, imidazolil-, 1,3,5-oxadiazolil-, 1,2,4-oxadiazolil-, 1,2,3oxadiazolil, 1,3,5-tiadiazolil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, piridil, pirimidil, pirazinil, piridazinil, 1,2,4-triazinil, 1,2,3-triazinil-, 1,3,5-triazinil-, pirazolo[3,4-b]piridinil-, cinnolinil-, pteridinil-, purinil-, 6,7-dihidro-5H-[1 jpiridinil-, benzo[b]tiofenil-, 5,6,7,8-tetrah idro-kinolin-3-il, benzoxazolil-, benzo-tiazolil-, benzo-izotiazolil-, benzizoxazolil-, benzimidazolil-, tianaftenil-, izotianaftenil-, benzo-furanil-, izobenzo-furanil-, izoindolil-, indolil-, indolizinil-, indazolil-, izokinolil-, kinolil-, ftalazinil-, kinoxal inil-, kinazolinil-, benzoxazinil-csoport; stb. A szakember számára nyilvánvaló, hogy az említett 2-9 szénatomos heterocikloalkil gyűrűk kapcsolódása szénatomon, vagy sp3 hibridállapotú nitrogén heteroatomon keresztül történik.
A találmányban használt 6-10 szénatomos aril-csoport jelentése fenil- vagy naftil-csoport.
Az (I) általános képletű vegyületek között előnyösek azok, amelyekben
R1 jelentése 6-10 szénatomos aril vagy 5-9 szénatomos heteroaril-csoport.
További, előnyös (I) általános képletű vegyületek azok, melyekben
R2 jelentése 6-10 szénatomos aril vagy 5-9 szénatomos heteroaril-csoport.
A jelen találmány tárgya továbbá gyógyászati készítmény légzési, allergiás, reumatikus, a testsúly szabályozásával összefüggő és gyulladásos rendellenességek, valamint központi idegrendszeri rendellenességek, mint például az asztma, krónikus tüdőelzáródásos betegségek, felnőttkori légúti megbetegedések, mérgezéses sokk, fibrózis (szövetek rostos elfajulása), fokozott tüdőérzékenység, szénanátha, atópiás (eltévedt) bőrgyulladás, pikkelysömör, testsúly szabályozása, reumás izületi gyulladás, senyvedtség, Crohn-féle kór, fekélyes vastagbélgyulladás, izületi gyulladás és egyéb, gyulladással járó kóros állapotok, depresszió, többszörös
-ί - .· :.:.: : .· ···.
···· · ·· ·····«· infarktus miatti elmezavar és AIDS kezelésére emlősöknél, többek között embernél, amely gyógyszerkészítmény (I) általános képletű vegyületnek vagy gyógyászatilag elfogadott sójáknak a szóban forgó kezelésben hatásos mennyiségét tartalmazza, egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyaggal együtt.
A jelen találmány tárgya továbbá eljárás légzési, allergiás, reumatikus, a testsúly szabályozásával összefüggő és gyulladásos rendellenességek, valamint központi idegrendszeri rendellenességek, mint például az asztma, krónikus tüdőelzáródásos betegségek, felnőttkori légúti megbetegedések, mérgezéses sokk, fibrózis (szövetek rostos elfajulása), fokozott tüdőérzékenység, szénanátha, atópiás (eltévedt) bőrgyulladás, pikkelysömör, testsúly szabályozása, reumás izületi gyulladás, senyvedtség, Crohn-féle kór, fekélyes vastagbélgyulladás, izületi gyulladás és egyéb, gyulladással járó kóros állapotok, depresszió, többszörös infarktus miatti elmezavar és AIDS kezelésére emlősöknél, többek között embernél, amely eljárás szerint (I) általános képletű vegyületnek vagy gyógyászatilag elfogadott sójának a szóban forgó kezelésben hatásos mennyiségét adagoljuk, egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyaggal együtt.
A jelen találmány tárgya továbbá az emberi eozinofil sejtek aktiválását és degranulálását szabályozó PDE4 D izozimet szelektív módon gátló gyógyászati készítmény légzési, allergiás, reumatikus, a testsúly szabályozásával összefüggő és gyulladásos rendellenességek, valamint központi idegrendszeri rendellenességek, mint például asztma, krónikus tüdőelzáródásos betegségek, felnőttkori légúti megbetegedések, mérgezéses sokk, fibrózis (szövetek rostos elfajulása), fokozott tüdőérzékenység, szénanátha, atópiás (eltévedt) bőrgyulladás,
- 8 - .* : : ·· *·*.
···· · ·· *4 · · ··· pikkelysömör, testsúly szabályozása, reumás izületi gyulladás, senyvedtség, Crohn-féle kór, fekélyes vastagbélgyulladás, izületi gyulladás és egyéb, gyulladással járó kóros állapotok, depresszió, többszörös infarktus miatti elmezavar és AIDS kezelésére emlősöknél, többek között embernél, amely gyógyszerkészítmény (I) általános képletű, PDE4D izozim inhibitor vegyületnek vagy gyógyászatilag elfogadott sójának a PDE4D izozim gátlására hatásos mennyiségét tartalmazza, egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyaggal együtt.
A jelen találmány tárgya továbbá eljárás az emberi eozinofil sejtek aktiválását és degranulálását szabályozó PDE4 D izozimek szelektív gátlására, ami alkalmazható légzési, allergiás, reumatikus, a testsúly szabályozásával összefüggő és gyulladásos rendellenességek, valamint központi idegrendszeri rendellenességek, mint például asztma, krónikus tüdőelzáródásos betegségek, felnőttkori légúti megbetegedések, mérgezéses sokk, fibrózis (szövetek rostos elfajulása), fokozott tüdőérzékenység, szénanátha, atópiás (eltévedt) bőrgyulladás, pikkelysömör, testsúly szabályozása, reumás izületi gyulladás, senyvedtség, Crohn-féle kór, fekélyes vastagbélgyulladás, izületi gyulladás és egyéb, gyulladással járó kóros állapotok, depresszió, többszörös infarktus miatti elmezavar és AIDS kezelésére emlősöknél, többek között embernél, amely eljárás szerint (I) általános képletű, PDE4D izozim inhibitor vegyületnek vagy gyógyászatilag elfogadott sójának a PDE4D izozim gátlására hatásos mennyiségét adagoljuk, egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyaggal együtt.
Az alábbi reakcióvázlatok a jelen találmány szerinti vegyületek előállítását szemléltetik. Amennyiben másképp nem jelezzük, R1, R2 és R3 jelentése a reakcióvázlatokban és az ezt követő leírásban az előzőekben meghatározott.
Az 1. reakcióvázlat 1. reakciójában az (V) általános képletű karbonsavat a megfelelő (IV) általános képletű amiddá alakítjuk oly módon, hogy az (V) vegyületet 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid hidroklorid, egy bázis, például trietil-amin, és egy poláris protonmentes oldószer, például metilén-klorid jelenlétében reagáltatjuk H3C-NH-OCH3*HCI képletű amin sóval. A reakciót 0°C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, előnyösen szobahőmérsékleten, körülbelül 1 óra és körülbelül 32 óra közötti, előnyösen körülbelül 24 óra alatt.
Az 1. reakcióvázlat 2. reakciójában a (IV) általános képletű amid származékot a megfelelő (III) általános képletű piridin származékká alakítjuk oly módon, hogy a (IV) vegyületet (Villa) általános képletű piridin származékkal reagáltatjuk, éteres oldószer jelenlétében. A reakciót -78°C és körülbelül 0°C közötti, előnyösen körülbelül -78°C hőmérsékleten hajtjuk végre, 0,5 és 8 óra közötti ideig, előnyösen 4 óra alatt.
Az 1. reakcióvázlat 3. reakciójában a (III) általános képletű piridin származékot a megfelelő (II) általános képletű vegyületté alakítjuk oly módon, hogy a (III) vegyületet oldószer nélkül vagy protonmentes oldószer, például dimetil-formamid jelenlétében, R2-NH2 képletű aminnal reagáltatjuk. A reakciót körülbelül 70°C és körülbelül 150°C közötti, előnyösen körülbelül 100°C hőmérsékleten hajtjuk végre, körülbelül 1 és 8 óra közötti ideig, előnyösen körülbelül 2 órán át.
Az 1. reakcióvázlat 4. reakciójában a (II) általános képletű vegyületet a megfelelő (I) általános képletű naftiridin-10 -4(1H)-on származékká alakítjuk oly módon, hogy a (II) vegyületet poláris protonmentes oldószer, mint például tetrahidro-furán jelenlétében lítium-diizopropil-amiddal reagáltatjuk. A így képződött reakcióelegyet körülbelül -78°C és körülbelül 100°C közötti, előnyösen körülbelül -78°C és körülbelül 60°C közötti hőmérsékleten, körülbelül 1 és 5 óra közötti, előnyösen körülbelül 2 órán át etil-formiáttal reagáltatjuk.
A 2. reakcióvázlat 1. reakciójában a (VI) általános képletű aldehid származékot a megfelelő (VII) általános képletű amin származékká alakítjuk oly módon, hogy a (VI) vegyületet kálium-karbonát és protonmentes oldószer, például dietil-éter jelenlétében (CH3)2NH képletű aminnal reagáltatjuk. A reakciót körülbelül -78°C és körülbelül 60°C, előnyösen körülbelül -60°C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, körülbelül 1 és 8 óra közötti ideig, előnyösen körülbelül 4 óra alatt hajtjuk végre.
A 2. reakcióvázlat 2. reakciójában a (VII) általános képletű amino származékot a megfelelő (Vili) általános képletű piridin származékká alakítjuk oly módon, hogy a (VII) vegyületet protonmentes oldószer, például dioxán jelenlétében (Vlllb) általános képletű piridin származékkal reagáltatjuk. A reakciót körülbelül 0°C és körülbelül 150°C, előnyösen körülbelül szobahőmérséklet és körülbelül 80°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, körülbelül 0,5 és 2 óra közötti idő, előnyösen körülbelül 1 óra alatt.
A 2. reakcióvázlat 3. reakciójában a (Vili) általános képletű piridin származékot a megfelelő (I) általános képletű naftiridin-4(1 H)-on származékká alakítjuk oly módon, hogy a (Vili) vegyületet protonmentes oldószer, mint például piridin jelenlétében R2NH2 általános képletű aminnal reagáltatjuk. A reakcióelegyet körülbelül 1 és körülbelül 16 óra közötti ideig,
-11 előnyösen körülbelül 2 órán át forraljuk. Az így keletkezett közbenső terméket szerves bázissal, mint például 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-énnel reagáltatjuk, éteres oldószer, például dimetoxi-etán jelenlétében.
A bázikus természetű (I) általános képletű vegyületek, különböző szerves és szervetlen savakkal különféle sókat képezhetnek. Bár ezeknek a sóknak emberi vagy állati alkalmazás céljára gyógyászatilag elfogadottnak kell lenniük, a gyakorlatban gyakran kedvezőbb, ha az (I) általános képletű vegyületet a reakcióelegyből először gyógyászatilag nem elfogadható sóként választjuk el, ezután az utóbbi vegyületet lúgos reagenssel való kezeléssel egyszerűen a szabad bázissá alakítjuk, majd az utóbbi szabad bázist gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk. A jelen találmány szerinti báziskus vegyületek savaddíciós sóit úgy állítjuk elő, hogy a bázisos vegyületet a kiválasztott ásványi vagy szerves sav lényegében egyenértéknyi mennyiségével reagáltatjuk, vizes oldószeres közegben vagy megfelelő szerves oldószerben, mint például metanolban vagy etanolban. Az oldószer elpárologtatásakor így könnyen kapjuk a kívánt szilárd sót. A kívánt savaddíciós sót csapadék alakjában leválaszthatjuk továbbá a szabad bázis szerves oldószerben készült oldatából, ha az oldathoz megfelelő ásványi vagy szerves savat adunk. Amino-csoportok gyógyászatilag elfogadott sói: hidroklorid (előnyös), hidrobromid, szulfát, hidrogén-szulfát, foszfát, hidrogén-foszfát, dihidrogénfoszfát, acetát, szukcinát, citrát, tartarát, laktát, mandelát, metán-szulfonát, (mezilát) és p-toluol-szulfonát (tozilát) sók. Az (I) általános képletű vegyületek kationos sóit hasonlóan készítjük, azzal a különbséggel, hogy (például, ha R3 jelentése karboxil-csoport) a karboxil-csoportot reagáltatjuk a megfelelő
-12 kationos sóképző reagenssel, például nátrium, kálium, kálcium, magnézium, ammonium, Ν,Ν’-dibenzil-etilén-diamin, N-metilglukamin (meglumin), etanolamin, trometamin vagy dietanolamin.
A jelen találmány szerinti savas természetű vegyületei különféle, gyógyászatilag elfogadható kationokkal bázisos sókat képezhetnek. Ilyen sók például az alkáli-fémekel vagy alkáli-földfémekkel képezett sók, különösen a nátrium és kálium sók. Ezeket a sókat hagyományos eljárásokkal készítjük. A jelen találmány szerinti gyógyászatilag elfogadható bázisos sók előállítására reagensként használt kémiai bázisok azok, melyek a jelen találmány szerinti savas vegyületekkel nem mérgező bázis sókat alkotnak. Ilyen nem mérgező bázisos sók többek között a gyógyászatilag elfogadható kationokkal, mint például nátrium, kálium, kálcium és magnézium, alkotott sók. Ezen sók egyszerűen előállíthatok a megfelelő savas vegyületeknek a kívánt, gyógyászatilag elfogadható kationokat tartalmazó vizes oldattal való reagáltatásával, majd az így keletkezett oldat (előnyösen csökkentett nyomáson történő) szárazra párolásával. Másik eljárással ezek a sók előállíthatok továbbá a savas vegyületek kis szénatomszámú alkoholban készült oldata és a kívánt alkálifém-alkoxid elegyítésével, majd az így kapott oldat szárazra párolásával, az előzőhöz hasonlóan. Előnyösen mindkét esetben szöchiometrikus mennyiségű reagenst alkalmazunk, hogy biztosítsuk a reakció teljes végbemenetelét és a kívánt végtermék maximális hozamát.
Gyulladásos megbetegedések gyógyító vagy megelőző kezelésében, embernél az (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadott sói (az aktív vegyületek) orális dózisa átlagos felnőtt embernek (70 kg) általában napi 0,1-1000 mg, egyszeri vagy osztott dózisban. Az aktív vegyületek adagolhatok
I
-13 egyszeri vagy megosztott dózisban. Az egyes tabletták vagy kapszulák általában 0,1-100 mg aktív vegyületet tartalmaznak, megfelelő, gyógyászatilag elfogadható hordozóban vagy vivőanyagban. Az intravénás adagolás dózisa jellemzően egyszeri 0,1-10 mg közötti mennyiség, szükség szerint. Orron keresztül vagy belégzés útján történő adagoláshoz a gyógyszerforma általában 0,1-1 vegyes%-os oldat alakjában tartalmazza a dózist. A gyakorlatban az orvos határozza meg az adagolást, oly módon, ahogyan a beteg számára a leginkább megfelel, a szóban-forgó beteg életkorától, testsúlyától és válaszreakciójától függően. A fenti dózis értékek átlagos esetre vonatkozó példák, de természetesen lehetnek olyan egyedi esetek, melyekben nagyobb vagy kisebb dózisok adagolása indokolt, és minden ilyen adagolás a jelen találmány oltalmi körén belül van.
Emberi alkalmazásnál a jelen találmány aktív vegyületei adagolhatok önmagukban, de az adagolást általánosságban egy, a szándékolt adagolási módnak és a szokásos gyógyszerészeti gyakorlatnak megfelelően megválasztott gyógyászati hígító- vagy vivőanyaggal együtt, keverékben végezzük. A hatóanyagok adagolhatok például orálisan, töltőanyagokat, mint például keményítőt vagy laktózt tartalmazó tabletták alakjában, vagy kapszulában, önmagukban vagy töltőanyagokkal keverve, illetve aromaanyagot vagy színezőanyagot tartalmazó elixírek vagy szuszpenziók formájában. Továbbá adagolhatok parenterális injekció formájában; például intravénásán, intramuszkulárisan vagy szubkután (a bőr alá). Parenterális adagoláshoz a legjobb a steril vizes oldat alakjában történő alkalmazás, amely tartalmazhat egyéb összetevőket is; például olyan mennyiségű sót vagy glükózt, ami az oldatot izotóniássá (a testnedvekkel azonos ozmózisnyomásúvá) teszi.
-14 A fentieken kívül az aktív vegyületek adagolhatok helyileg a bőr gyulladásos állapotának kezelése során, amely történhet krém, zselé, gél, paszta és kenőcs formájában, az általános gyógyszerészeti gyakorlatnak megfelelően.
A terápiás vegyületek nem csak embernek, hanem más emlősnek is adagolhatok. Az emlősnek adagolt dózis az állat fajától és a kezelt betegségtől vagy rendellenességtől függ. Állatok számára a gyógyhatású vegyületek kapszula, nagy pirula, tabletta vagy folyadék formájában adagolhatok. A gyógyhatású vegyületek állatok számára adagolhatok továbbá injekció alakjában, vagy beültetett gyógyszerformában. Az ilyen készítmények a szabványos állatorvosi gyakorlatnak megfelelően, hagyományos eljárásokkal állíthatók elő. Adott esetben a gyógyhatású vegyületek az állat táplálékával is adagolhatok, erre a célra koncentrált tápadalék vagy „premix” készíthető, az állat megszokott tápjával történő keveréshez.
Az (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadott sóik PDE4 gátló hatása a következő teszt segítségével határozható meg.
PDE4 izozimek gátlása
A teszt vegyületek előkészítése:
A vegyületekből DMSO-ban 1x10’2 M koncentrációjú oldatot készítünk, vagy, ha az oldhatóság kérdéses, szükség esetén töményebb oldatot vízzel hígítunk 1:25 arányban (4x10’4 M vegyület, 4%-os DMSO). A kívánt koncentrációk eléréséhez további sorozatos hígításokat végzünk 4%-os DMSO-ban. A végső DMSO koncentráció a tesztben 1%.
I
-15 Szcintillációs próbacsövekhez a következő anyagokat adjuk sorrendben, mintánként két párhuzamossal (minden koncentráció a mintacsőbeli végső koncentrációt jelenti).
μΙ vizsgálandó vegyület DMSO oldat (vak minta: 1% DMSO) μΙ [3H]-cAMP-ot tartalmazó teszt puffer (1 μΜ [3H]-cAMP, 50mM Tris, 10mM MgCI2, pH 7,5) μΙ 5’-nukleotidáz (0,001 egység) (Sigma &N5880) μΙ PDE4 izozim (1/1200 - 1/2400 hígítás 1# Prep-ben)
A reakció csöveket összerázzuk és 30 percre 37°C hőmérsékletű vízfürdőbe helyezzük, majd a reakciót 1 ml klorid alakú Dowex 1x8 gyanta hozzáadásával (1:3 desztillált vizes szuszpenzió) befagyasztjuk. Mindegyik csőhöz közvetlenül hozzáadunk három ml Ready Safte szcintillációs folyadékot. Alaposan elkeverjük a csövek tartalmát, és a gyanta leülepedése után megmérjük a rádióaktivitást (körülbelül 4 óra szobahőmérsékleten).
AZ ADATOK SZÁMÍTÁSA ÉS ÉRTÉKELÉSE
A százalékos gátlást az alábbi képlettel határozzuk meg: Cpmvizsg. Cpmvak %gátlás = (1 - -------------------------)x 100 , ahol cpm^ontroii “ cpmvak cpnrivizsg = a vizsgált vegyületet tartalmazó minta átlagos percenkénti beütésszáma;
cpnivak = θ vak (csak 1% DMSO-t tartalmazó) minta átlagos percenkénti beütésszáma;
cpmkOntroii= az összehasonlító (a vizsgált vegyületet nem tartalmazó) minta átlagos percenkénti beütésszáma;
-16 Az IC50 érték meghatározása: a vegyület azon koncentrációja, ami a rádióaktivitást 50% mértékben gátolja; ezt az értéket Microsoft Excel, vagy más megfelelő program segítségével határozzuk meg.
Eozinofil deqranuláció és aktiválás gátlása teljes emberi vérben Emberi vér eozinofil degranulációiának és aktiválásának mérése A vér gyűjtése és inkubálás a vizsgált vegyületekkel
100 ml vért veszünk egészséges önkéntesektől, (1 ml vérhez 14,3 USP egység nátrium-heparint tartalmazó) #6480 Vacutainer csövekbe. A heparinizált vért 22°C hőmérsékleten 50 ml-es, kúp alakú centrifugacsövekbe gyűjtjük. 1 ml vért egy 1 μΙ DMSO-t vagy 1 μΙ vizsgált vegyületet tartalmazó 12x75 mm-es szilikonozott üvegcsőbe töltünk, három párhuzamos mintával. Összekeverés után a csöveket rázás közben 15 percre 37°C hőmérsékletű vízfürdőbe helyezzük. Ezután mindegyik csőhöz hozzáadunk 1 μΙ, DMSO-ban oldott PGE1-et, hogy a csőben a PGE1 koncentrációja 1 μΜ legyen. Összekeverés után a csövekhez hozzáadunk 100 μΙ PBS-t (negatív összehasonlító) vagy PBS-ben oldott Sephadex G-15 szemcséket (8,25-16,5 mg/ml végső koncentráció). Keverés után mindegyik csövet rázó vízfürdőben, 37°C hőmérsékleten inkubáljuk 1-2 órán át.
Plazma minták készítése
Az inkubálás végén mindegyik minta csőhöz 20μΙ 15%os EDTA oldatot (PBS-ben) adunk. Összekeverés után a mintákat 2000 ford./perc sebességgel 22°C hőmérsékleten 5 percig centrifugáljuk (Sorvall 6000B centrifuga).
!
-17 EDN (vagy EPX) és LTE4 mérések és a veqyületek hatása Valamennyi plazma mintában mérjük az EDN (eosinophil derived neurotoxin, eozinofil sejtektől származó neurotoxin) és LTE4 (leukotrién 4) koncentrációt. Kiterjedt vizsgálatok alapján valószínűsíthető, hogy a Sephadex szemcsék kiváltják a teljes emberi vérben az eozinofil sejtek által közvetített EDN és LTE4 felszabadulást. Az EDN és LTE4 koncentrációkat RIA (Kabi Pharmacia Diagnostics) és EIA (Cayman Chemical) meghatározási eljárásokkal mértük. Az EDN és LTE4 koncentrációt standard görbével való összehasonlítással számítottuk, Microsoft Excel vagy más megfelelő program segítségével.
% összehasonlító EDN = [EDN(vizsgált vegyület) - EDN(vak)]/ (EDN(összes) - EDN(vak)] % összehasonlító LTE4 = [LTE4(vizsgált vegyület) - LTE4(vak)]/ [LTE4(összes) - LTE4(vak)], ahol vak jelöli az EDN és LTE4 koncentrációt abban a mintában, amelyik nem tartalmaz Sephadex szemcséket, míg az összes jelű értékek a Sephadex szemcsék jelenlétében mért EDN és LTE4 koncentrációkat jelentik. Az IC30 vagy IC50 értékek jelentése: egy vegyület azon koncentrációi, amiknél 30, illetve 50%-kal gátolják a specifikus EDN vagy LTE4 felszabadulást.
Tüdő eozinofília gátlása
A vegyületek légzőszervi hatásosság szempontjából történő értékelése céljából az asztma jól jellemzett majom modelljét alkalmaztuk (Turner és mások, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 149, 1153-1159, 1994). Ha atópiás Macaca
-18 fascicularis majmokat antigén hatásának teszünk ki, az antigén kezelés után 4-24 órával a majmok bronchoalveoláris (BAL; hörgő-lég-hólyagokbeli) folyadékában a gyulladásos sejtek jelentős beáramlása figyelhető meg. Ebben a modellben a szubkután adagolt PDE4D izozim-szelektív hatóanyagok jelentős mértékben, az antigén kezelés után 24 órával 59-76%-kal gátolják a tüdő eozinofil sejtjeinek beáramlását. Ezek a vegyületek nem befolyásolják azonban a neutrofil vagy limfocita beáramlást, ami bizonyítja, hogy ezek a vegyületek az eozinofil válaszreakció szelektív inhibitorai.
TNF képződés gátlása izolált emberi monocitákban
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik TNF képződés gátlására való képessége, következésképpen e vegyületek hatásosságának bizonyítása a TNF képződésével járó betegségek kezelésében a következő in vitro vizsgálattal mutatható ki:
Önkéntesektől származó (100 ml-es) perifériás vérmintákat gyűjtünk etilén-diamin-tetraecetsavat (EDTA) tartalmazó csövekbe. Az egymagvú sejteket FICOLL/Hypaque eljárással választjuk el, és háromszor mossuk nem teljes Hanksféle kiegyenlített sóoldattal (HBSS). A sejteket 1 X 106 sejt/ml végső koncentrációban újra szuszpendáljuk előmelegített (5% szarvasmarha embrió szérumot, glutamint, penicillint/streptomicint és nisztatint tartalmazó) RPMI közegben. A monocitákat 24 lyukú lemezen 1,0 ml-ben 1 x 106 sejt sűrűséggel szélesztjük. A sejteket 37°C hőmrsékleten (5% széndioxidot tartalmazó atmoszférában) inkubáljuk, és 2 órán át hagyjuk a lemezhez kötődni, majd a nem tapadó sejteket enyhe mosással eltávolítjuk. Ezután a sejtekhez 3-4 különböző
-19 koncentrációban hozzáadjuk a vizsgálandó vegyületeket (10 ml oldatban), és 1 órán át inkubáljuk. A megfelelő lyukakhoz 10 ml LPS-t (lipopoliszaccha-ridot) adunk. A lemezeket 37°C hőmérsékleten éjszakán át (18 órán át) inkubáljuk. Az inkubációs időszak végén a TNF-et szendvics ELISA teszt segítségével határozzuk meg (R&D Quantikine Kit). Az egyes vegyületek IC50 értékeit lineáris regresszión alapuló eljárással határozzuk meg.
A jelen találmányt a következő példákkal szemléltetjük, ezek részletei azonban nem szűkítik a szabadalom oltalmi körét.
1. PÉLDA
1-(4-Fluoro-feníl)-3-(fenil-metil)-1,8-naftiridin-4(1H)-on
2,67 ml (1,98 g, 19,6 mmól) diizopropil-amin 30 ml tetrahidro-furánban készült oldatát -78°C hőmérsékletre hűtünk, és cseppenként hozzáadjuk n-butil-lítium 2,5 mólos hexános oldatának 7,80 ml-ét (19,5 mmól). 5 perc keverés után cseppenként hozzáadjuk a 11. Előállítás szerinti vegyület 2,16 gját (6,53 mmól) 8 ml tetrahidro-furánban, és a képződő, vörös színű reakcióelegyet 5 percig keverjük, majd reagáltatjuk 0,890 ml (0,816 g, 110 mmól), kalcium-hidridről frissen desztillált etil-formiáttal. A reakcióelegyet hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre (miközben a szárazjeges hűtőfürdő megolvad), 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 2 órán át 60°C hőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyet lehűtése után a reakciót 5 ml telített vizes ammónium-klorid oldat hozzáadásával befagyasztjuk, és megosztjuk 150 ml etil-acetát és 100 ml telített vizes ammónium-klorid oldat között. Az elválasztott szerves réteget egyszer 100 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepárolva kapunk 3,74 g sárgaszínű szilárd anyagot. Gyors-kromatográfiás
-20 tisztítással (előadszorpciós eljárás, 50% etil-acetát-hexán oldószerrel) kapunk 1,5 g halványsárga színű szilárd anyagot, amit etil-acetátból átkristályosítva 1,3 g cím szerinti vegyületet kapunk (59% hozam). Olvadáspont 208-209°C.
Elemanalízis C2iH15N2OF képlet alapján számított: C, 76,35; H, 4,58; N, 8,48%;
talált: C, 76,13; H, 4,59; N, 8,47%.
2-6. PÉLDA
A 2-6. Példa szerinti vegyületeket az 1. Példa eljárásával állítjuk elő, kiindulási vegyületként a 1. Előállításban kapott vegyület helyett a táblázatban jelzett vegyületet használva.
Példa # Kiindulási vegyület R' Olvadáspont (°C) Spektrum- vagy elemanalízis adatok
2 12. Előállítás Ph 3-Br-Ph 166-167 1H-NMR (CDCI3, δ): 3,93 (2H, s), 7,20-7,62 (11H, m), 8,60 (1H, dd, J=2, 5 Hz), 8,77 (1H, dd, J=2, 8 Hz); APCMS (m/z) 391 és 393 (M+ + 1)
3 13. Előállítás Ph 3-l-Ph 181-182 Elemanal. C2iH15N2OI képlet alapján számított: C, 57,55; H, 3,45; N, 6,39%; talált: C, 57,43; H, 3,26; N, 6,68%.
4 14. Előállítás Ph c-Hex 198-199 Elemanal. C21H22N2O képlet alapján számított: C, 79,21; H, 6,96; N, 8,80%; talált: C, 78,99; H, 6,96; N, 8,85%.
5 15. Előállítás 4-Br-Ph 4-F-Ph 186-187 Elemanal. C2iH14N2OFBr képlet alapján számított: C, 61,63; H, 3,45; N, 6,84%; talált: C, 61,73; H, 3,46; N, 6,97%.
6 16. Előállítás 4-NMe2-Ph 4-F-Ph 147-148 Elemanal. C23H20N3OF képlet alapján számított: C, 73,98; H, 5,40; N, 11,25%; talált: C, 73,70; H, 5,42; N, 11,05%.
7. PÉLDA 3-r(4-Acetil-fenil)metin-1 -(4-fluoro-fenil)-1,8-naftiridin-4(1 H)-on
266 g (1,650 mmól) 5. Példabeli vegyület, 0,242 ml (0,259 g, 0,716 mmól) (1 -etoxi-vinil)tributilón, 8 mg (0,007 mmól) tetrakisz(trifenil-foszfin)palládium(0) és 2 ml benzol elegyét 16 órán át 80°C hőmérséletre melegítünk. Ekkor hozzáadunk további 0,120 ml (1-etoxi-vinil)tributilónt és 7 mg tetrakisz(trifenil-foszfin)palládium(0)-ot, és a melegítést további 16 órán át folytatjuk. A lehűtött reakcióelegyet Celitet tartalmazó szűrőágyon szűrjük, etil-acetáttal öblítve, és a szűrletet 1N vizes sósav oldattal, és 50 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepárlással 700 mg fehérszínű szilárd anyagot kapunk. Etil-acetát - hexán elegyből átkristályosítva 85 mg (35% hozam) cím szerinti vegyületet kapunk, fehérszínű por alakjában. Olvadáspont 227-229°C. H-NMR spektrum (CDCI3, δ): 2,55 (3H, s), 3,97 (2H, s), 7,187,88 (10H, m), 8,60 (1H, dd, J=2, 4 Hz), 8,75 (1H, dd, J=2, 7 Hz); APcIMS (m/z) 373 (M+ + 1).
8. PÉLDA
-(4-Fluoro-fenil)-3-rr4-(1-hidroxi-etil)fenillmetin-1,8-nafti rid in-4-(1 H)-on mg (0,13 mmól) 7. Példabeli vegyület 7 ml metanolban készült oldatát 0°C hőmérsékletre hűtünk, és reagáltatjuk 5,0 mg (0,13 mmól) nátrium-bórhidriddel. A reakcióelegyet 1 órán át 0°C hőmérsékleten, és 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 2 ml víz hozzáadásával befagyasztjuk. A reakcióelegyből bepárlással eltávolítjuk a metanolt, és a maradékot megosztjuk 50 ml etil-acetát és 50 ml víz között. Az elválasztott szerves részt 50 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepárlással kapunk 22 mg cím szerinti vegyületet fehérszínű szilárd anyag alakjában. Olvadáspont 197-198°C. Elemanalízis C23H19N2O2F képlet alapján számított C, 73,78; H, 5,11; N, 7,48%;
talált C, 73,41; H, 5,20; N, 7,41%.
9. PÉLDA
-(3-Dimetil-amino)fenil-3-(fenil-metil)-1,8-nafti rid i n-4(1 H)-on mg (0,46 mmól) 2. Példabeli vegyület, 0,087 ml (71 mg, 0,50 mmól) trisz(dimetil-amino)borán, 8 mg (0,009 mmól) trisz(dibenzilidén-aceton)dipalládium(0), 6 mg (0,018 mmól) tri-o-toluil-foszfin, 60 mg (0,63 mmól) nátrium-tercier-butoxid és 5 ml toluol elegyét 100°C hőmérsékleten 3 órán át melegítjük. A lehűtött reakcióelegyet 50 ml etil-acetáttal hígítjuk, 50 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékban nem elreagált kiindulási anyagot mutattunk ki, ezért azt a fent leírthoz hasonló eljárással újabb 16 órán át reagáltattuk. A nyers terméket (150 mg)
-23 feldolgozás után 50% etil-acetát - hexán oldószerrel végzett gyors-kromatográfiával tisztítjuk, így kapunk 72 mg olajat, ami állás közben megszilárdul. Etil-acetát - hexán oldószerből átkristályosítva 44 mg (27% hozam) cím szerinti vegyületet kapunk, fehérszínű kristályok alakjában. Olvadáspont 129-130°C. 1H-NMR spektrum (CDCI3, δ): 2,96 (6H, s), 3,94 (2H, s), 6,626,80 (3H, m), 7,15-5,39 (7H, m), 7,57 (1 H, s), 8,62 (1 H, dd, J=2, 4 Hz), 8,76 (1 H, dd, J=2, 8 Hz);
APcIMS (m/z) 356 (M+ + 1).
PÉLDA
-(3-Klór-fenil)-3-(fenil-metil)-1,8-naftiridin-4(1 H)-on
185 mg (0,603 mmól) 20. Előállítás szerinti vegyület, 118 mg (0,926 mmól) 3-klór-anilin és 3 ml piridin elegyét 2 órán át forraljuk. A lehűtött reakcióelegyet megosztjuk etil-acetát és vizes 1 N sósav oldat között, az elválasztott szerves réteget telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és bepárolva 120 mg szilárd anyagot kapunk. Ezt az anyagot közvetlenül egyesítjük 0,0700 ml (71,2 mg, 0,468 mmól) 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-énnel 2 ml DME-ben, és a reakcióelegyet 3 órán át 60°C hőmérsékleten melegítjük, majd lehűtjük, és megosztjuk 50 ml etil-acetát és 50 ml telített vizes ammónium-klorid oldat között. Az elválasztott szerves réteget 50 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepárolva kapunk 151 mg sárgaszínű, majdnem szilárd anyagot, amit 25% etil-acetát - hexán oldószereleggyel végzett gyors-kromatográfiával tisztítva kapunk 53 ng (49% hozam) cím szerinti vegyületet, fehérszínű szilárd anyag alakjában. Olvadáspont 169,5-171°C.
-24 Elemanalízis Ο2ιΗ15Ν2ΟΟΙ képlet alapján számított C, 72,73; H, 4,26; N, 8,08%;
talált C, 72,71; H, 4,40; N, 8,11%.
11. PÉLDA transz-] -(4-Fluoro-fenil)-3-rr4-(2-hidroxi-2-propil)lciklohexillmetil-1,8-naftíridin-4(1 H)-on ml-es teflon csőbe 49 mg (0,096 mmól), a 18. Előállítás szerinti vegyületet, 1 ml tetrahidro-furánt és 25 μΙ HF*piridin komplexet (Aldrich) töltünk. A cső tartalmát 4 napon át 45°C hőmérsékleten tartjuk, miközben hozzáadunk további 1 ml tetrahidro-furánt és 25 μΙ HF*piridin komplexet. Ezután a melegítést 45°C hőmérsékleten további 3 napig folytatjuk. A lehűtött reakcióelegyhez fölös szilárd nátrium-hidrogén-karbonátot adunk, etil-acetáttal hígítjuk, és üveggyapot szűrőbetéten keresztül szűrjük. A szűrletet bepárolva 78 mg sárgaszínű szilárd anyagot kapunk, amit 20-75% etil-acetát - hexán oldószerrel végzett gyors-kromatográfiával tisztítva kapunk 17 mg (45% hozam) cím szerinti vegyületet, ami éterrel történő eldörzsölés után fehérszínű szilárd anyag. Olvadáspont 207,5209°C.
1H-NMR spektrum (CDCL, δ): 0,91-1,28 (6H, m), 1,12 (6H, s), 1,79-1,88 (4H, m), 2,43 (2H, d, J=7Hz), 7,20-7,41 (5H, m), 7,60 (1H, s), 8,58 (1 H, dd, J=2, 4 Hz), 8,74 (1H, dd, J=2, 8 Hz); APcIMS (m/z) 395 (M+ + 1).
1. Előállítás transz-1-Bróm-metil-4-(2-h id roxi-2-propil)-ciklohexán
1,994 g (11,57 mmól) transz-p-mentán-7,8-diol (előállítását lásd Ohloff, G.; Giersch, W. Helv. Chim. Acta., 1980, 63,
4»
-25 76), 3,035 g (11,57 mmól) trifenil-foszfin, és 20 ml benzol elegyét jeges fürdőn lehűtjük, és részletekben hozzáadunk 2,060 g (11,57 mmól) N-bróm-szukcinimidet. A reakcióelegyet levesszük a jeges fürdőről, és 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 50 ml hexánnal hígítjuk, és először Celitet tartalmazó szűrőágyon, majd szűrőpapíron szűrve eltávolítjuk belőle a szilárd anyagokat. A szűrletet kétszer 100 ml 0,5 Na2S2O3 oldattal, 50 ml 1 N nátrium-hidroxid oldattal, 50 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot hexánnal hígítjuk, és a trifenil-foszfinoxidot szűréssel eltávolítjuk. A maradékot 10-50% etil-acetát - hexán oldószerrel végzett gyors-kromatográfiával tisztítva kapunk 3,382 g (88%) cím szerinti vegyületet, olaj alakjában.
1H-NMR spektrum (CDCI3, δ): 0,93-1,28 (6H, m), 1,15 (6H, s), 1,58 (1H, br s), 1,83-2,00 (4H, m), 3,27 (2H, d, J=7 Hz).
2. Előállítás transz-1-Bróm-metil-4-(2-tercier-butil-dimetil-szilil-oxi-2-propiD-ciklohexán
249 g (1,06 mmól) 2. Előállítás szerinti vegyület 2 ml etanolban készült oldatához hozzáadunk 0,246 ml (227 mg, 2,18 mmól) 2,6-lutidint, majd 0,365 ml (419 mg, 1,59 mmól) TBDSOTfet (tercier-butil-dimetil-szilil-triflátot). A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, bepároljuk, és megosztjuk 50 ml hexán és 50 ml víz között. A vizes réteget elválasztjuk, és a szerves réteget kétszer 50 ml vizes 1 N sósav oldattal, 25 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, 25 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepárlással kapunk 411 mg tiszta olajat.
26 Ζ η· s s.::
Hexánnal végzett gyors-kromatográfiás tisztítással kapunk 369 mg (100%) cím szerinti vegyületet, olaj alakjában.
1H-NMR spektrum (CDCI3, δ): 0,05 (6H, s), 0,84 (9H, s), 0,85 (6H, s), 0,93-1,20 (6H, m), 1,82-1,97 (4H, m), 3,26 (2H, d, J=6 Hz).
3. Előállítás transz-N-Metoxi-N-metil-4-(2-tercier-butil-dimetil-szilil-oxi-2-propilj-ci kló hexán-propánamid
Lítium-diizopropil-amid oldatához (amit n-BuLi 2,5 mólos hexános oldata 39,2 ml-ének (98,0 mmól) és 200 ml tetrahidrofuránban oldott 13,7 ml (9,92 g, 98,0 mmól) diizo-propil-amin reagáltatásával állítunk elő) -78°C hőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 2,80 ml (2,94 g, 49,0 mmól) (KMnO4-ről ledesztillált) ecetsavat, olyan sebességgel, hogy az exoterm reakció következtében az elegy hőmérséklete ne haladja meg a -60°C-ot. A hozzáadás befejeztével a keletkező szuszpenzióhoz hozzáadunk 17,1 ml (17,6 g, 98,0 mmól) hexa-metil-foszforamidot, és az így kapott világosbarna színű oldathoz hozzáadjuk a 2. Előállításban kapott vegyület 8,56 g-ját (24,5 mmól), 5 ml tetrahidro-furánban. A reakcióelegyet -78°C hőmérsékleten 1 órán át keverjük, szobahőmérsékletre melegítjük, és 16 órán át forraljuk. A reakcióelegy lehűtése utána reakciót 300 ml telített ammónium-klorid oldat hozzáadásával befagyasztjuk, és 300 ml etil-acetáttal kirázzuk. A szerves réteget 300 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepárolva kapunk 9,78 g (>100% nyers fransz-4-(2-tercierbutil-dimetil-szilil-oxi-2-propil)-ciklohexán-propánsavat, olaj alakjában.
-TI A fenti sav, 3,09 g (32,7 mmól) N,O,-dimetil-hidroxilamin hidroklorid, 6,28 g (32,7 mmól) DEC*HCI, és 250 ml metilén-klorid elegyéhez hozzáadunk 8,30 ml (32,7 mmól) trietilamint, és a keletkező reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük. Elpárologtatjuk az oldószert, és a maradékot megosztjuk 300 ml etil-acetát és 300 ml vizes 1 N sósav oldat között. A szerves réteget elválasztjuk, egyesítjük a vizes réteg mosásából származó 200 ml-es részlettel, 400 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 300 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepárlással kapunk 7,81 g barnaszínű olajat. 20% etil-acetát oldószerrel végzett gyors-kromatográfiával tisztítva kapunk 1,08 g (10%) cím szerinti vegyületet, barnaszínű olaj alakjában. H-NMR spektrum (CDCI3,6): 0,04 (6H, s) 0,83 (9H, s), 0,83-1,18 (6H, m), 1,12 (6H, s), 1,50 (2H, br q, J=7 Hz), 1,77-1,82 (4 H, m), 2,41 (2 H, br t, J=8 Hz), 3,16 (3 H, s), 3,67 (3H, s).
4. Előállítás N-Metoxi-N-metíl-3-fenil-priopánamid
10,2 g (68,1 mmól) hidro-fahéjsav, 14,4 g (74,9 mmól) 1etil-3-(3-dimetil-amino-propil)karbodiimid, 7,31 g (74,9 mmól) N,O-dimetil-hidroxilamin 250 ml metilén-kloridban készült szuszpenziójához 0°C hőmérsékleten hozzáadunk 19,1 ml (13,9 g, 136 mmól) trietil-amint. A reakcióelegyet 16 órán át keverjük, miközben az lassan felmelegszik szobahőmérsékletre, majd bepároljuk. A maradékot 250 ml etil-acetátban oldjuk, kétszer 150 ml 1N vizes sósav oldattal, kétszer 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 100 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és
-28 bepárlással kapunk 13,11 g (99%) cím szerinti vegyületet, olaj alakjában.
Elemanalízis CnH15NO2 képlet alapján számított C, 68,37; H, 7,82; N, 7,25%;
talált C, 68,65; H, 8,11; N, 7,18%.
5. és 6. Előállítás
Az 5. és 6. Előállítás vegyületeit a 4. Előállítás eljárásával állítjuk elő, olaj alakjában, a hidro-fahéjsavat 3-(4-bróm-fenil)propánsavval (előállítását lásd: Adamczyk és mások, J. Org. Chem., 1984, 49, 4226), illetve 3-(4-dimetilamino-fenil)propánsavval (előállítását lásd: Lightner, D. A. és mások, Tetrahedron, 1991, 47, 9759) helyettesítve. A 6. Előállítás szerinti vegyületet 30-50% etil-acetát-hexán oldószerrel végzett gyors-kromatográfiával tovább tisztítottuk.
előállítás szerkezet spektrum- vagy elemanalízis adatok
5 (p5) képletű vegyület 1H-NMR (CDCI3, δ): 2,70 (2H, t, J = 8 Hz), 2,89 (2H, t, J = 8 Hz), 3,15 (3H, s), 7,09 (1H, d, J=8 Hz); APcMS (m/z) 272 és 274 (M+ + 1)
6 (p6) képletű vegyület 1H-NMR (CDCI3, δ): 2,71 (2H, t, J = 8 Hz), 2,85 (2H, t, J = 8 Hz), 2,90 (6H, s), 3,17 (3H, s), 3,60 (3H, s), 6,69 (2H, d, J = 8 Hz), 7,22 (2H, d, J=8 Hz); APcMS (m/z) 391 és 393 (M+ + 1)
7. Előállítás 1 -(2-FI uoro-3-piridi ni h-3-feni 1-1-propánon
2,33 ml (1,99 g, 17,8 mmól) diizopropil-amin 30 ml tetrahidro-furánban készült oldatához -78°C hőmérsékleten
-29 cseppenként hozzáadjuk n-butil-lítium 22,5 mólos hexános oldatának 7,01 ml-ét (17,8 mmól). A hozzáadás befejeztével a reakcióelegyet -78°C hőmérsékleten 5 percig keverjük, majd cseppenként hozzáadunk 1,53 ml (1,36 g, 17,8 mmól) frissen desztillált 2-fluoro-piridint. A hozzáadás befejeztével a sárgaszínű reakcióelegyet 15 percig -78°C hőmérsékleten keverjük, majd cseppenként hozzáadjuk 3,44 g (17,8 mmól) 4. Előállításbeli vegyület 2 ml tetrahidro-furánban készült oldatát. A reakcióelegyet -78°C hőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd a reakciót 5 ml telített vizes ammónium-klorid oldat hozzáadásával befagyasztjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre történő felmelegedése után megosztjuk 175 ml etil-acetát és 150 ml telített vizes ammónium-klorid oldat között. Az elválasztott szerves réteget 100 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepárlással 3,49 g narancsszínű olajat kapunk. 25% etil-acetát - hexán oldószerrel végzett gyors-kromatográfiás tisztítással kapunk 940 mg (23%) cím szerinti vegyületet, sárgaszínű olaj alakjában.
1H-NMR spektrum (CDCI3, δ): 3,05 (2H, t, J=7 Hz), 3,32-3,64 (2H, m)m 7m17-7m33 (6H, m), 8,29-8,38 (2H, m);
APCIMS (m/z) 229 (M+).
8-10. Előállítás
A 8-10. Előállítás szerinti vegyületeket a 7. Előállítás szerinti eljárással állítjuk elő, a 4. Előállításbeli vegyületet a táblázatbeli vegyületekkel helyettesítve.
előállítás kiindulási vegyület R O.p. (°C) spektrum- vagy elemanalízis adatok
8 (p5) képletű vegyület 4-Br-Ph 68-69 Elemanalízis C^HnNOBrF képlet alapján számított: C, 54,57; H, 3,60; N, 4,55%; talált: C, 54,32; H, 3,76; N, 4,38%.
9 (p6) képletű vegyület 4-NMe2-Ph olaj 1H-NMR (CDCI3, δ): 2,90 (6H, s), 2,95 (2H, t, J = 8 Hz), 3,27-3,32 (2H, m), 6,68 (2H, d, J = 8 Hz), 7,11 (2H, d, J=8 Hz), 7,29-7,32 (1H, m), 8,23-8,37 (2H, m); APcMS (m/z) 273 (M+ + 1)
10 (p3) képletű vegyület (R10) képletű csoport olaj 1H-NMR (CDCI3, δ): 0,04 (6H, s), 0,84 (9H, s), 0,841,18 (6H, m), 1,13 (6H, s), 1,59 (2H, br q, J = 7 Hz), 1,75-1,87 (4H, m), 2,993,03 (2H, m), 7,28-7,33 (1H, m), 8,26-8,38 (2H, m).
11. Előállítás 1-r2-(4-Fluoro-anilino)-3-piridinill-3-fenil-1-propánon
3,01 g (13,1 mmól) 7. Előállítás szerinti vegyület és 5,00 ml (5,86 g, 52,8 mmól) p-fluoro-anilin elegyét 2 órán át 100°C hőmérsékletre melegítjük. Az anilin fölöslegét desztillálással eltávolítjuk, és a maradékot etil-acetátban oldjuk, vízzel, és 50 ml telített vizes nátrium-kklorid oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és bepárlással kapunk 4,0 g sárgaszínű szilárd anyagot, amit azután 1 órán át forralunk 1N vizes sósav oldatban. A lehűtött reakcióelegyet etil-acetáttal kirázzuk, és az egyesített szerves részeket telített vizes nátrium-klorid oldattal
-31 mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és Lepárlással kapunk 3,6 g (86% hozam) cím szerinti vegyületet, sárgaszínű szilárd anyag alakjában. Az analitikai mintát hexánból való átkristályosítással állítjuk elő. Olvadáspont 100,5-102°C. Elemanalízis C20H17N2OF képlet alapján számított C, 74,98; H, 5,35; N, 8,74%;
talált C, 74,95; H, 5,40; N, 8,78%.
12-17. Előállítás
A 12-17. Előállítás szerinti vegyületeket a 11. Előállítás eljárásával állítjuk elő, azonban a 7. Előállítás szerinti vegyület helyett a táblázat 2. oszlopában jelzett vegyületet, p-fluoro-anilin helyett pedig a jelzett anilint vagy amint alkalmazzuk.
Példa # kiindulási vegyület R1 Rz Olvadáspont (°C) spektrum- vagy elemanalízis adatok
12 7. előállításbeli vegy. Ph 3-Br-Ph 95-96 Elemanalízis C20H17N2OBr képlet alapján szám. C, 63,01; H, 4,49; N, 7,35%; talált C, 62,91; H, 4,21; N, 7,27%.
13 7. előállításbeli vegy. Ph 3-l-Ph 104-105 Elemanalízis C20H17N2OI képlet alapján szám. C, 56,09; H, 4,00; N, 6,54%; talált C, 56,42; H, 3,99; N, 6,73%.
14 7. előállításbeli vegy. Ph c-Hex félig szilárd 1H-NMR (DMSO-d6, δ): 1,18-1,96 (10H, m), 2,88 (2H, t, J = 7 Hz), 3,34 (2H, t, J = 7 Hz), 3,904,05 (1H, m), 6,65-6,75 (1H, m), 7,14-7,17 (1H, m), 7,21-7,24 (4H, m), 8,22 (1H, dd, J=2, 8 Hz), 8,27-8,52 (1H, m), 9,30 (1H, br s); APCIMS (m/z) 309 (M+ + 1)
15 8. előállításbeli vegy. 4-Br-Ph 4-F-Ph 120,5-122 Elemanalízis C2oH16N2OFBr képlet alapján szám. C, 60,17; H, 4,04; N, 7,02%; talált C, 60,41; H, 4,03; N, 6,96%.
16 9. előállításbeli vegy. 4-NMe2-Ph 4-F-Ph 128-129 ’H-NMR (CDCI3, δ): 2,91 (6H, s), 2,96 (2H, t, J=7,5 Hz), 3,26 (2H, t, J=7,5 Hz), 6,66-7,13 (7H, m), 7,62 (2H, dd, J = 5, 8 Hz), 8,10 (1H, dd, J=2, 8 Hz), 8,33 (1H, dd, J=2, 5 Hz); APcIMS (m/z) 364 (M+ + 1)
17 10. előállításbeli vegy. (R10) képletű csoport 4-F-Ph olaj 1H-NMR (CDCI3, δ): 0,04 (6H, s), 0,84 (s, 9H), 0,84-1,20 (6H, m), 1,12 (6H, s), 1,55-1,70 (2H, m), 1,79-1,80 (4H, m), 2,97-3,07 (2H, m), 6,698,40 (8H, m); APcMS (m/z) 499 (M+ + 1)
18. Előállítás transz-3-rr4-(2-tercier-Butil-dimetilszilil-oxi-2-propil)1ciklohexi llmeti 1-1-(4-fluoro-feni 1)-1,8-naftiridín-4(1 H)-on
Lítium-diizopropil-amid oldatához (amit n-BuLi 2,5 mólos hexános oldata 1,41 ml-e (3,52 mmól) és 7 ml tetrahidro-furánban oldott 0,493 ml (0,356 g, 3,52 mmól) diizopropil-amin reagáltatásával állítunk elő) -78°C hőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk a 17. Előállítás szerinti vegyület 0,439 g-ját (0,880 mmól). A hozzáadás befejeztével a képződő narancsszínű elegyhez hozzáadunk 0,284 ml (0,261 g, 3,52 mmól) etil-formiátot és 0,306 ml (0,315 g, 1,76 mmól) hexametil-foszforamidot. A képződő vörösszínű reakcióelegyet 1 óra alatt hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre, majd 2 órán át forraljuk. A kihűtött reakciót 50 ml telített vozes ammónium-klorid oldat hozzáadásával befagyasztjuk, és a szerves réteget kétszer 100 ml etil-acetáttal kirázzuk. Az egyesített szerves rétegeket 100 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepárolva sötétszínű olajat kapunk, amit 2050% etil-acetát oldószerrel végzett gyors-kromatográfiával tisztítva kapunk 123 mg (27%) cím szerinti vegyületet, habos anyag alakjában.
1H-NMR spektrum (CDCI3, δ): 0,00 (6 H, s),, 0,80 (9H, s), 0,851,05 (6H, m), 1,08 (6H, s), 1,73-1,83 (4H, m), 2,41 (2H, d, J=7 Hz), 7,19-7,40 (5H, m), 7,58 (1H, s), 8,57 (1H, dd, J=2, 4 Hz), 8,73 (1H, dd, J=2, 8 Hz);
APcIMS (m/z) 509 (M+ + 1), 377 (alapcsúcs).
19. Előállítás N,N-Dimetil-3-fenil-(E)-1-propén-1-amin
19,6 ml (20,0 g, 149 mmól) cinnamaldehid, 40,6 g (198 mmól) kálium-karbonát, és 150 ml éter elegyét -60°C hőmérsékletre hűtünk, és -78°C hőmérsékleten hozzáadunk 17,8 ml (13,5 g, 300 mmól) folyékony dimetil-amint, amit gázállapotú anyagból -78°C-on 20 ml éterben fogtunk fel. A reakcióelegyet -60°C hőmérsékleten 0,5 órán át keverjük, majd lassan hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre, és ott további 3 órán át keverjük. A reakcióelegyet szűrjük, bepároljuk, és desztillációval kapunk 10,2 g (42% hozam) cím szerinti vegyületet sárgaszínű folyadék alakjában. Forráspont 95-100°C/2,8-3,0 Torr. A folyadék állás közben lassan polimerizálódik, közvetlenül felhasználjuk a következő lépésben.
1H-NMR spektrum (CDCI3, δ): 2,57 (6H, s), 3,30 (2H, d, J=7 Hz), 4,35 (1H, dt, J=7, 14 Hz), 5,99 (1H, dt, J = 1, 14 Hz), 7,15-7,32 (5H, m).
20. Előállítás 1-(2-Klór-3-piridinil)-3-(dimetilamino)-2-(fenil-metiD-2-propén-1 -on
1,23 g (7,73 mmól), a 19. Előállítás szerint kapott vegyület, 1,60 ml (1,16 g, 11,5 mmól) trietil-amin, és 10 ml dioxán elegyéhez hozzáadunk 1,36 g (7,73 mmól) 2-klórnikotinoil-kloridot. A keletkező narancsszínű szuszpenziót 0,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 0,5 órán át 80°C hőmérsékletre melegítjük. A lehűtött reakcióelegyet megosztjuk 100 ml etil-acetát és 100 ml telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldat között, és az elválasztott szerves réteget 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 50 ml telített
-35 vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepárlással kapunk 1,6 g narancsszínű szilárd anyagot. Jéggel hűtött hexánból történő átkristályosítással kapunk 170 mg (7% hozam) cím szerinti vegyületet, olvadáspont 115-120°C.
1H-NMR spektrum (DMSO-d6, δ): 2,89 (6H, s), 3,80-4,02 (2H, m), 6,82 (1H, br s), 7,11-7,44 (6H, m), 7,20 (1H, d, J=7 Hz), 8,40 (1H, dd, J = 1,5, 4,5 Hz).

Claims (7)

  1. -36 SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) Általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója, amely képletben
    R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkil-csoport, 6-10 szénatomos arilcsoport, 5-9 szénatomos heteroarilcsoport és 2-9 szénatomos, heteroatomot tartalmazó cikloalkil-csoport, melyben az alkil-, cikloalkil-, aril-, heteroarilvagy hetero-cikloalkil-csoportok adott esetben halogénatommal, hidroxil-csoporttal, 1-6 szénatomos alkil, 1-6 szénato mos alkiloxi-, amino-, 1-6 szénatomos alkil-amino-, (1-6 szénatomos alkil-amino-, tio-, 1-6 szénatomos alkiltio-, ciano-, karboxil-, karboxil-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, hidroxil-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos acil-, amino-szulfonil-, 1-6 szénato mos alkil-amino-szulfonil- vagy (1-6 szénatomos alkil—amino-szulfonil-csoporttal helyettesítettek; és
    R3 jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxil-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkiloxi-, amino-, 1-6 szénatomos alkil-amino-, (1-6 szénatomos alkil)2amino-, tio-, 1-6 szénatomos alkil-tio, karboxil-, karboxil-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil, hidroxi1-6 szénatomos alkil, 1-6 szénatomos acil-, amino-szulfonil-, 1-6 szénatomos alkilamino-szulfonil vagy (1-6 szénatomos alkil)2amino-szulfonilcsoport.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben
    R1 jelentése 6-10 szénatomos aril vagy 5-9 szénatomos heteroaril-csoport.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben
    R2 jelentése 6-10 szénatomos aril vagy 5-9 szénatomos heteroaril-csoport.
  4. 4. Gyógyászati készítmény légzési, allergiás, reumatikus, a testsúly szabályozásával összefüggő és gyulladásos rendellenességek, valamint központi idegrendszeri rendellenességek, mint például az asztma, krónikus tüdöelzáródásos betegségek, felnőttkori légúti megbetegedések, mérgezéses sokk, fibrózis (szövetek rostos elfajulása), fokozott tüdöérzékenység, szénanátha, atópiás (eltévedt) bőrgyulladás, pikkelysömör, testsúly szabályozása, reumás izületi gyulladás, senyvedtség, Crohn-féle kór, fekélyes vastagbélgyulladás, izületi gyulladás és egyéb, gyulladással járó kóros állapotok, depresszió, többszörös infarktus miatti elmezavar és AIDS kezelésére emlősöknél, többek között embernél, amely gyógyászati készítmény (I) általános képletű vegyületnek vagy gyógyászatilag elfogadott sójának a szóban forgó kezelésben hatásos mennyiségét tartalmazza, egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyaggal együtt.
  5. 5. Eljárás légzési, allergiás, reumatikus, a testsúly szabályozásával összefüggő és gyulladásos rendellenességek, valamint központi idegrendszeri rendellenességek, mint például az asztma, krónikus tüdöelzáródásos betegségek, felnőttkori légúti megbetegedések, mérgezéses sokk, fibrózis (szövetek rostos elfajulása), fokozott tüdőérzékenység, szénanátha, atópiás (eltévedt) bőrgyulladás, pikkelysömör, testsúly szabályozása, reumás izületi gyulladás, senyvedtség, Crohn-féle kór, fekélyes vastagbélgyulladás, izületi gyulladás és egyéb,
    -38- ,- : ..- -% · 4 ♦ ·* ·> *»· · ·· gyulladással járó kóros állapotok, depresszió, többszörös infarktus miatti elmezavar és AIDS kezelésére emlősöknél, többek között embernél, amely eljárás szerint (I) általános képletű vegyületnek vagy gyógyászatilag elfogadott sójának a szóban forgó kezelésben hatásos mennyiségét adagoljuk, egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyaggal együtt.
  6. 6. Az emberi eozinofil sejtek aktiválását és degranulálását szabályozó PDE4 D izozimet szelektív módon gátló gyógyászati készítmény légzési, allergiás, reumatikus, a testsúly szabályozásával összefüggő és gyulladásos rendellenességek, valamint központi idegrendszeri rendellenességek, mint például asztma, krónikus tüdőelzáródásos betegségek, felnőttkori légúti megbetegedések, mérgezéses sokk, fibrózis (szövetek rostos elfajulása), fokozott tüdőérzékenység, szénanátha, atópiás (eltévedt) bőrgyulladás, pikkelysömör, testsúly szabályozása, reumás izületi gyulladás, senyvedtség, Crohn-féle kór, fekélyes vastagbélgyulladás, izületi gyulladás és egyéb, gyulladással járó kóros állapotok, depresszió, többszörös infarktus miatti elmezavar és AIDS kezelésére emlősöknél, többek között embernél, amely gyógyszerkészítmény (I) általános képletű, PDE4D izozim inhibitor vegyületnek vagy gyógyászatilag elfogadott sójának a PDE4D izozim gátlására hatásos mennyiségét tartalmazza, egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyaggal együtt.
  7. 7. Eljárás az emberi eozinofil sejtek aktiválását és degranulálását szabályozó PDE4 D izozimek szelektív gátlására, ami alkalmazható légzési, allergiás, reumatikus, a testsúly szabályozásával összefüggő és gyulladásos rendellenességek,
    -39 valamint központi idegrendszeri rendellenességek, mint például asztma, krónikus tüdőelzáródásos betegségek, felnőttkori légúti megbetegedések, mérgezéses sokk, fibrózis (szövetek rostos elfajulása), fokozott tüdőérzékenység, szénanátha, atópiás (eltévedt) bőrgyulladás, pikkelysömör, testsúly szabályozása, reumás izületi gyulladás, senyvedtség, Crohn-féle kór, fekélyes vastagbélgyulladás, izületi gyulladás és egyéb, gyulladással járó kóros állapotok, depresszió, többszörös infarktus miatti elmezavar és AIDS kezelésére emlősöknél, többek között embernél, amely eljárás szerint (I) általános képletű, PDE4D izozim inhibitor vegyületnek vagy gyógyászatilag elfogadott sójának a PDE4D izozim gátlására hatásos mennyiségét adagoljuk, egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyaggal együtt.
    A meghatalmazott
    Telefon:
    »0, fax: 34-24-323
    1/3
HU0103466A 1998-08-11 1999-08-05 Substituted 1,8-naphthyridin-4(1h)-ones having phosphodiesterase 4 inhibiting activity and pharmaceutical compositions thereof HUP0103466A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US9617698P 1998-08-11 1998-08-11
PCT/IB1999/001390 WO2000009504A1 (en) 1998-08-11 1999-08-05 Substituted 1,8-naphthyridin-4(1h)-ones as phosphodiesterase 4 inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUP0103466A2 true HUP0103466A2 (hu) 2002-02-28
HUP0103466A3 HUP0103466A3 (en) 2002-11-28

Family

ID=22256080

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0103466A HUP0103466A3 (en) 1998-08-11 1999-08-05 Substituted 1,8-naphthyridin-4(1h)-ones having phosphodiesterase 4 inhibiting activity and pharmaceutical compositions thereof

Country Status (44)

Country Link
US (1) US6174895B1 (hu)
EP (1) EP1104420B1 (hu)
JP (1) JP2002522541A (hu)
KR (1) KR20010072368A (hu)
CN (1) CN1312810A (hu)
AP (1) AP2001002068A0 (hu)
AR (1) AR015557A1 (hu)
AT (1) ATE229955T1 (hu)
AU (1) AU4924999A (hu)
BG (1) BG105321A (hu)
BR (1) BR9912902A (hu)
CA (1) CA2340180A1 (hu)
CO (1) CO5130004A1 (hu)
CZ (1) CZ2001485A3 (hu)
DE (1) DE69904602T2 (hu)
DK (1) DK1104420T3 (hu)
DZ (1) DZ2866A1 (hu)
EA (1) EA200100124A1 (hu)
EE (1) EE200100085A (hu)
ES (1) ES2188194T3 (hu)
GE (1) GEP20033029B (hu)
GT (1) GT199900128A (hu)
HK (1) HK1038917A1 (hu)
HN (1) HN1999000130A (hu)
HR (1) HRP20010107A2 (hu)
HU (1) HUP0103466A3 (hu)
ID (1) ID27843A (hu)
IL (1) IL140868A0 (hu)
IS (1) IS5815A (hu)
MA (1) MA26669A1 (hu)
NO (1) NO20010684L (hu)
NZ (1) NZ509297A (hu)
OA (1) OA11591A (hu)
PA (1) PA8480001A1 (hu)
PE (1) PE20000950A1 (hu)
PL (1) PL346005A1 (hu)
PT (1) PT1104420E (hu)
SK (1) SK1822001A3 (hu)
SV (1) SV1999000120A (hu)
TN (1) TNSN99155A1 (hu)
TR (1) TR200100433T2 (hu)
TW (1) TW542835B (hu)
WO (1) WO2000009504A1 (hu)
ZA (1) ZA200101040B (hu)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8815951B2 (en) 1996-08-13 2014-08-26 The Regents Of The University Of California Inhibitors of epoxide hydrolases for the treatment of inflammation
CA2427430A1 (en) * 2000-11-02 2002-06-13 Research Foundation Of City University Of New York Methods for stimulating nervous system regeneration and repair by inhibition phosphodiesterase type 4
WO2002088079A2 (en) * 2001-05-01 2002-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Dual inhibitors of pde 7 and pde 4
JO2311B1 (en) * 2001-08-29 2005-09-12 ميرك فروست كندا ليمتد Alkyl inhibitors Ariel phosphodiesterase-4
WO2003077857A2 (en) 2002-03-15 2003-09-25 Merck & Co., Inc. N-(substituted benzyl)-8-hydroxy-1,6-naphthyridine-7- carboxamides useful as hiv integrase inhibitors
KR100454750B1 (ko) * 2002-06-20 2004-11-03 삼성에스디아이 주식회사 유기 전계 발광 소자용 청색 발광 화합물 및 이를 사용한유기 전계 발광 소자
US20060079540A1 (en) * 2002-11-27 2006-04-13 Altana Pharma Ag Pde4 and pde3/4 inhibitors for use in the treatment of cachexia
US6861422B2 (en) * 2003-02-26 2005-03-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Dihydropteridinones, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
DE10349497A1 (de) * 2003-10-23 2005-05-25 Bayer Cropscience Ag N-substituierte Pyrazolylcarboxanilide
DE102004002557A1 (de) * 2004-01-17 2005-08-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von substituierten Pyrimido(5,4-d)pyrimidinen zur Behandlung von Atemwegserkrankungen
WO2005067935A1 (de) * 2004-01-17 2005-07-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Verwendung von substituierten pteridinen zur behandlung von atemwegserkrankungen
DE102004029784A1 (de) * 2004-06-21 2006-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 2-Benzylaminodihydropteridinone, Verfahren zur deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004033670A1 (de) * 2004-07-09 2006-02-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Pyridodihydropyrazinone, Verfahren zu Ihrer Herstellung und Ihre Verwendung als Arzneimittel
US7759485B2 (en) * 2004-08-14 2010-07-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of dihydropteridinones
US20060058311A1 (en) 2004-08-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation
US7728134B2 (en) * 2004-08-14 2010-06-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hydrates and polymorphs of 4[[(7R)-8-cyclopentyl-7-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-methyl-6-oxo-2-pteridinyl]amino]-3-methoxy-N-(1-methyl-4-piperidinyl)-benzamide, process for their manufacture and their use as medicament
US20060035903A1 (en) * 2004-08-14 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Storage stable perfusion solution for dihydropteridinones
US20060074088A1 (en) * 2004-08-14 2006-04-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Dihydropteridinones for the treatment of cancer diseases
EP1632493A1 (de) * 2004-08-25 2006-03-08 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Dihydropteridinonderivative, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP1630163A1 (de) * 2004-08-25 2006-03-01 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Dihydropteridinonderivative, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004058337A1 (de) * 2004-12-02 2006-06-14 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung von annelierten Piperazin-2-on Derivaten
JP2009503014A (ja) * 2005-08-03 2009-01-29 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 呼吸器系疾患の治療におけるジヒドロプテリジノン
US7439358B2 (en) 2006-02-08 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Specific salt, anhydrous and crystalline form of a dihydropteridione derivative
EP2185559A1 (en) * 2007-08-03 2010-05-19 Boehringer Ingelheim International GmbH Crystalline form of a dihydropteridione derivative
US8546566B2 (en) 2010-10-12 2013-10-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for manufacturing dihydropteridinones and intermediates thereof
US9358233B2 (en) 2010-11-29 2016-06-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating acute myeloid leukemia
US9370535B2 (en) 2011-05-17 2016-06-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treatment of advanced solid tumors
DK2882714T3 (da) * 2012-08-08 2020-01-20 Merck Patent Gmbh (aza-)isoquinolinonderivater
JP6440625B2 (ja) 2012-11-14 2018-12-19 ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー 精神分裂病を処置するための方法および組成物
WO2015011236A1 (en) 2013-07-26 2015-01-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of myelodysplastic syndrome
US9867831B2 (en) 2014-10-01 2018-01-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination treatment of acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU165405B (hu) * 1972-06-29 1974-08-28
US3856800A (en) * 1973-02-26 1974-12-24 Sterling Drug Inc Process of preparing 1,4-dihydro-4-oxo-7-q-3-unsubstituted-1,8-naphthyridines from cyclic alkylidenyl n-(6-q-2-pyridyl) aminomethylenemalonates
US3882132A (en) * 1973-03-08 1975-05-06 Sterling Drug Inc Preparation of 1-alkyl-1,4-dihydro-7-substituted-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acids via the 3-aminomethyl analogs
MX9701600A (es) * 1994-08-29 1997-05-31 Yamanouchi Pharma Co Ltd Derivados de naftiridina novedosos y composicion medicinal de los mismos.
JP4323574B2 (ja) * 1995-12-13 2009-09-02 大日本住友製薬株式会社 抗腫瘍剤

Also Published As

Publication number Publication date
AU4924999A (en) 2000-03-06
US6174895B1 (en) 2001-01-16
PA8480001A1 (es) 2000-09-29
PE20000950A1 (es) 2000-09-27
BR9912902A (pt) 2001-05-08
DK1104420T3 (da) 2003-01-13
ID27843A (id) 2001-04-26
NZ509297A (en) 2003-11-28
DE69904602T2 (de) 2003-04-30
TR200100433T2 (tr) 2001-07-23
IS5815A (is) 2001-01-16
SK1822001A3 (en) 2002-08-06
BG105321A (en) 2001-12-29
HRP20010107A2 (en) 2002-02-28
HN1999000130A (es) 2000-11-22
JP2002522541A (ja) 2002-07-23
OA11591A (en) 2004-07-30
NO20010684L (no) 2001-04-09
AR015557A1 (es) 2001-05-02
EA200100124A1 (ru) 2001-10-22
CO5130004A1 (es) 2002-02-27
DE69904602D1 (en) 2003-01-30
GT199900128A (es) 2001-01-30
TW542835B (en) 2003-07-21
IL140868A0 (en) 2002-02-10
ES2188194T3 (es) 2003-06-16
GEP20033029B (en) 2003-07-25
CZ2001485A3 (cs) 2002-05-15
CA2340180A1 (en) 2000-02-24
CN1312810A (zh) 2001-09-12
HUP0103466A3 (en) 2002-11-28
ATE229955T1 (de) 2003-01-15
MA26669A1 (fr) 2004-12-20
EE200100085A (et) 2002-08-15
AP2001002068A0 (en) 2001-03-31
SV1999000120A (es) 2000-09-05
DZ2866A1 (fr) 2003-12-01
ZA200101040B (en) 2003-01-07
PT1104420E (pt) 2003-03-31
HK1038917A1 (zh) 2002-04-04
KR20010072368A (ko) 2001-07-31
PL346005A1 (en) 2002-01-14
TNSN99155A1 (fr) 2005-11-10
WO2000009504A1 (en) 2000-02-24
EP1104420A1 (en) 2001-06-06
NO20010684D0 (no) 2001-02-09
EP1104420B1 (en) 2002-12-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUP0103466A2 (hu) Foszfo-diészteráz-4 gátló hatású helyettesített 1,8-naftiridin-4(1H)-on származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
TWI314931B (en) Cgrp receptor antagonists
CN103619841B (zh) 杂芳基化合物及其使用方法
EP2041133B1 (fr) Dérivés d'imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamides leur préparation et leur application en thérapeutique
CN102131800A (zh) 5元和6元杂环化合物
EP3642202A1 (en) Dihydro-pyrrolo-pyridine derivatives
JP2005516950A (ja) 代謝型グルタミン酸受容体−５のヘテロアリール置換イミダゾールモジュレータ
TW200811162A (en) Inhibitors of C-FMS kinase
EP1119566A1 (de) Neue heterocyclyl-methyl-substituierte pyrazole
EP2687531B1 (en) Tetrahydrocarboline derivative
JP2010523725A (ja) 皮膚疾患処置用ホスホジエステラーゼ阻害剤としてのトリアゾロピリジン
EP2040703B1 (fr) Derives de 2-benzoyl-imidazopyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
EP2125803A1 (fr) Composes pyrrolo[2,3-b]pyridine, composes azaindoles utiles dans la synthese de ces composes pyrrolo[2,3-b]pyridine, leurs procedes de fabrication et leurs utilisations
CN107163044B (zh) 一类具有蛋白酶修饰活性的萘乙二酮化合物及其衍生物
KR20120027268A (ko) 페녹시메틸 헤테로고리 화합물
TW202448874A (zh) 抗病毒性1,3-二氧代茚化合物
WO2012073146A1 (en) Kat ii inhibitors
JP7143437B2 (ja) Ｆｍｓ様チロシンキナーゼ阻害剤
TW200924772A (en) Heterobicyclic-substituted quinolones useful as nitric oxide synthase inhibitors
EP1403270A1 (en) Pde iv inhibitors
MXPA01001544A (en) Substituted 1,8-naphthyridin-4(1h)-ones as phosphodiesterase 4 inhibitors
JP2024539504A (ja) プロセス
JP2010536919A (ja) ノルエピネフリン、セロトニンまたはドーパミン再取り込み阻害剤として有用な３−アザビシクロ（４．１．０）ヘプタン誘導体
JPH01131157A (ja) 置換ピリジン誘導体
CN107540672A (zh) 一种治疗肝硬化的药物及其合成方法