TW542835B

TW542835B - 1-aryl-3-arylmethyl-1,8-naphthyridn-4(1H)-ones

Info

Publication number: TW542835B
Application number: TW088113482A
Authority: TW
Inventors: Edward Fox Kleinman
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 1998-08-11
Filing date: 1999-08-06
Publication date: 2003-07-21
Also published as: GT199900128A; CO5130004A1; HN1999000130A; DZ2866A1; DE69904602T2; PL346005A1; GEP20033029B; KR20010072368A; IL140868A0; HUP0103466A3; OA11591A; HRP20010107A2; PA8480001A1; BG105321A; NO20010684L; ATE229955T1; PE20000950A1; MA26669A1; CZ2001485A3; EP1104420B1

Description

542835 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（1 ) 發明背景本發明係關於一種1 一芳基一 3 -芳基甲基一 1 ，8 一萘啶一 4 ( 1 H) -酮，其係爲磷酸二酯酶第四型（ p D E 4 )及產生腫瘤壞死因子（τ N F )的選擇性抑制劑’並可用於治療呼吸、過敏性、類風濕性、體重調節、發炎性的及中樞神經系統病症，例如：氣喘、慢性的堵塞性肺部疾病、成年人呼吸疾病症候群、毒性休克、纖維變性、fl巾邰的過敏、過敏性鼻炎、局部皮膚炎、牛皮癬、控制體重、類風濕性關節炎、精神萎頓、局部性迴腸炎、潰瘍性結腸炎、關節炎的症狀及其他發炎性的疾病、沮喪、多重梗塞的癡呆症、及AIDS。本發明亦關於一種用此化合物治療哺乳動物（尤其是人類）上述疾病之方法，及含此化合物的醫藥學組合物。自從確認了腺嘌呤核苷3 >，一 5 / -環磷酸鹽（ c A Μ P )是細胞內的第二傳訊者後，抑制磷酸二酯酶就被鎖定成調控及進而治療此類疾病之方法。最近已確認出許多種不同的P D Ε，而其選擇性的抑制則已改善了藥物治療的效果。更明確的說，目前已知抑制P D Ε 4後可抑制發炎性中介物釋放及使呼吸道平滑肌舒張。因此，僅對 P D Ε 4抑制而對其他P D Ε型式之活性差的化合物可抑制發炎性中介物的釋放且使呼吸道平滑肌舒張，而不會引發心血管效應或抗血小板效應。

最近經分子選殖方法確認出一群複雜而歧異的 PDE4酵素。已知有四種PDE4同功酶（A、Β、C 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------裝· — -訂- -------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -4- 542835 A7 ___B7 五、發明說明（2 ) 及D )，各由不同基因編碼。經由動力學硏究人類重組材料後，發現四種同功酶水解c A Μ P之K m / s及 V m a X / s均不同。由P D E 4 m R N A s組織分佈 •分析結果顯示各個同功酶均位於特定的細胞上。例如，與人類骨骼肌不同的，人類周邊血液白血球並不表達 P D E 4 C信息，而天竺鼠嗜伊白血球主要是表達 P D E 4 D信息。P D E 4同功酶在構造及分佈上之歧異性提供一個機會使吾人發現了僅會阻擾發炎性細胞功能的選擇性抑制劑。藉由P D E 4 D同功酶的選擇性抑制劑可展示P D E 4 D同功酶在調節人類嗜伊白血球活性及去顆粒化上伴演的重要角色。在靈長類的氣喘模式中， P D E 4 D同功酶的選擇性化合物會抑制由抗原引發的肺部嗜伊白血球。因此，藉由選擇地阻擾D同功酶’ P D E 4 D抑制劑可降低副作用並保有抗氣喘的（抗發炎性的）藥效。發明摘要本發明係關於一種化合物，其分子式爲丨丨丨丨-------·& (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

ϋ emmw Λκ— 1 I n 1 I # 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

選的立受獨接各可係 2 上R 學及藥1 醫 R 其或鹽 C /rv 中其、 ;氫類自

C 基烷本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -5- 542835 Α7 Β7 五、發明說明（3 )

Cl—C7)feibn 基、（C6— ClQ)芳基、（C5 — C 9 ) 雑方基及（C 2 - C 9 )雑環院基，其中院基、ί哀垸基、方基、雜芳基或雜環烷基可視須要選擇的經鹵素、羥基、（ C 1 一 C 6 ): 院基、（ C 1 - -C 6 ) 院氧基、胺基、（C i — C 6 )烷基胺基、（（ C 1 - -C 6 ) 烷基）2 胺基、 •硫、（ C 1 — C 6 ) j 院基硫、氰基、羧基、羧基（ C 1 - C 6 )烷基 > 羥基（c i 一 C 6 ) 烷基、(c 1 - C 6 ) 醯基、胺基磺醯基、(C 1 - C 6 )烷基胺基磺醯: 基或（（ C 1 - C 6 )院基 ) 2胺基磺醯基取代；且 R 3爲氫、鹵素、羥基、(C 1 — C 6 ) 烷基 ^ ( C 1 — C 6 ) 院氧基、胺基、 (C 1 - C 6 )烷基胺基、 ((Cl — C 6 )烷基） 2胺基、硫、 (C 1 - -C 6 )院基硫、羧基、羧基 (C 1 - C 6 )烷基、羥基（C 1 - C 6 ) 院基、（C i — C 6 )醯基、胺基磺醯基、 (C 1 -C 6 ) 烷基胺基磺醯基或 ((Ci- C 6 )院基）2 :胺基磺醯基。本發明亦關於一種式1化合物在醫藥學上可接受的酸式加成鹽類。在製備上述本發明鹼性化合物在醫藥學上可接受之酸式加成鹽類時，所採用的酸類需爲能形成不具毒性之酸式加成鹽類（即含醫藥學上可接受的陰離子鹽類）者，例如：氯化氫、溴化氫、碘化氫、硝酸鹽、硫酸鹽、二硫酸鹽、磷酸鹽、酸性磷酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酸性檸檬酸鹽、酒石酸鹽、二酒石酸鹽、琥珀酸鹽、失水蘋果酸酯、反丁烯二酸鹽、葡萄糖酸鹽、蔗糖酸酯、苯甲酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、Ρ — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）丨丨！-------·1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

ϋ ϋ a.— H 一一eJ βϋ ϋ an iai I # 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -6- 542835 A7 --B7 五、發明說明（4 ) 甲苯磺酸鹽及甲基東莨萣酸酯〔即1 ，1 / 一亞甲基一二一（2 -羥基一 3 -萘酸鹽）〕鹽類。本發明亦關於一種式1之鹼式加成鹽類。在製備本質 •爲酸性的式I化合物之醫藥學上可接受的鹼性鹽類時，與其反應的化學鹼試劑需爲能形成不具毒性之鹼性鹽類者。此不具毒性的鹼性鹽類包括（但非限於）源自此醫藥學上可接受的陽離子者，例如··鹼金屬陽離子（例如：鉀及鈉 )及鹼土金屬陽離子（例如鈣及鎂）、銨或胺水溶液之加成鹽類，例如：N -葡萄糖甲胺一（葡萄糖甲胺）、及較低碳數之烷醇銨及其他醫藥學上可接受的有機胺類之鹼性鹽類。若非特別說明，本文之烷基及烯基，以及其他基團上之烷基部份（例如：烷氧基）可爲線性的或分支的，及亦可爲環狀（例如：環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基）或線性的或分支的及含環之部分。若非特別說明’ 鹵素包括：氟、氯、溴、及碘。本文之（C 3 - C i Q )環烷基意指含0至2個不飽和鍵的環烷基，例如··環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、1 ，3 -環己雙烯、環庚基、環庚烯基、雙環〔3 · 2 · 1〕辛烷基、原冰片烷基等。本文之（C 2 — C 9 )雜環烷基意指：一氮四圜基、口比咯啶基、四氫呋喃甲醯基、二氫呋喃甲醯基、四氫_喃基、哌喃基、硫哌喃基、環乙亞胺、環氧乙烷基、亞甲二氧基、晛烯基、異噚唑啶基、1 ，3 -噚唑啶一 3 —基、異本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）丨丨丨丨-------· t (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

I ^1 ϋ i-Bi I ϋ ϋ mmmf ϋ —Bi ϋ I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 542835 A7 ____ B7 五、發明說明（5) _ D坐u定基、1 ，3 —噻d坐卩定—3 —基、1 ，2 -吼d 坐π定一 2 —基、1 ，3 -吡唑啶一 1 一基、六氫吡啶基、硫嗎啉基、1 ，2 -四氫噻畊—2 —基、1 ，3 —四氫噻畊一 3 •一基、四氫噻二哄、嗎啉基、1 ，2 —四氫二哄一 2 —基、1 ，3 —四氫二啡—1 一基、四氫一氮七圜基、六氫吼哄基、P克基等。一般熟悉此技藝之專業人士均知該（C 2 -C 9 )雜環烷基環係經碳或s p 3混成的氮雜原子連結。本文之（C 2 - C 9 )雜芳基意指：呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、異噻唑基、噚唑基、異噚唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、咪唑基、丄，35 一噚二唑y i 、 1 ，2，4 —鳄二唑基、1 ，2，3 —噚二唑基、1 ，3 ，5 -噻二氮唑基、1 ，2 ，3 —噻二氮唑基、1 ，2， 4 一噻二氮唑基、吡啶基、嘧啶基、吡畊基、塔畊基、1 ，2，4 —三畊基、1，2，3 —三畊基、1，3，5 — 三畊基、吡唑並〔3 ，4 b〕吡啶基、啉基、喋啶基、嘌吟基、6 ，7 -二氫一 5H -〔1〕嘧啶基、苯并〔b〕噻吩基、5 ’ 6 ，7 ，8 —四氫—喹啉—3 —基、苯并噚唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并異噚唑基、苯並咪唑基、噻環烷基、異噻環烷基、苯并呋喃甲醯基、異苯并呋喃基、異吲哚基、吲哚基、吲哄基、吲唑基、異嘻啉基、喹啉基、吠哄基、喹噚啉基、喹唑啉基、苯并鸣哄基 ;等。一般熟悉此技藝之專業人士均知該（C 2 - C 9 )雜環烷基環係經碳或s p 3混成的氮雜原子連結。較佳的式I化合物包括R 1爲（C 6 - C i 〇 )芳基或（本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------— — — — — — ^ 11111111 . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -8- 542835 A7 B7 五、發明說明（6 ) C 5 - C 9 )雜芳基之化合物。其他較佳的式I化合物包括R 2爲（C 6 - c i。）芳基或（C 5 - C 9 )雜芳基之化合物。請先閱讀背之注意事項再填寫本頁 • 本發明亦關於一種在此治療中有效的醫藥組合物，用以治療哺乳類（包括人類）呼吸、過敏性、類風濕性、體重調節、發炎性及中樞神經系統病症，例如：氣喘、慢性的堵塞性肺部疾病、成年人呼吸疾病症候群、毒性休克、纖維變性、肺部過敏感性、過敏性鼻炎、遺傳性過敏症、皮膚炎、牛皮癬、控制體重、類風濕性關節炎、精神萎頓、局部性迴腸炎、潰瘍性結腸炎、關節炎的症狀及其他發炎性的疾病、沮喪、多重梗塞的癡呆症及A I D S，包括有效治療量之式I化合物或其醫藥學上可接受的鹽類、及醫藥學上可接受的載體。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本發明亦關於一種在此治療中有效的方法，用以治療晡乳類（包括人類）呼吸、過敏性、類風濕性、體重調節、發炎性的及中樞神經系統病症，例如：氣喘、慢性的堵塞性肺邰疾病、成年人呼吸疾病症候群、毒性休克、纖維變性、肺部的過敏感性、過敏性鼻炎、局部皮膚炎、牛皮癬、控制體重、類風濕性關節炎、精神萎頓、局部性迴腸炎、潰瘍性結腸炎、關節炎的症狀及其他發炎性的疾病、沮喪、多重梗塞的癡呆症及A I D S，包括對該哺乳類投用有效治療量之式I化合物或其醫藥學上可接受的鹽類。本發明亦關於一種在此治療中有效的醫藥組合物，其可選擇性的抑制能調節人類嗜伊白血球活化及去顆粒化的哺本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） - 9- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 542835 A7 _ B7 五、發明說明（7 ) 乳類（包括人類）P D E 4 D同功酶，適用於治療呼吸、過敏性、類風濕性、體重調節、發炎性的及中樞神經系統病症，例如：氣喘、慢性的堵塞性肺部疾病、成年人呼 •吸疾病症候群、毒性休克、纖維變性、肺部的過敏感性、過敏性鼻炎、局部皮膚炎、牛皮癬、控制體重、類風濕性關節炎、精神萎頓、局部性迴腸炎、潰瘍性結腸炎、關節炎的症狀及其他發炎性的疾病、沮喪、多重梗塞的癡呆症及A I DS，包括對該哺乳類投用具有PDE4 D同功酶有效抑制量之P D E 4 D同功酶抑制化合物（式I ) 或其醫藥學上可接受鹽類、及醫藥學上可接受的載體。本發明亦關於一種在此治療中有效的方法，用以選擇性的抑制能調節人類嗜伊白血球活化及去顆粒化的哺乳類 (包括人類）P D E 4 D同功酶，適用於治療呼吸、過敏性、類風濕性、體重調節、發炎性的及中樞神經系統病症，例如：氣喘、慢性的堵塞性肺部疾病、成年人呼吸疾病症候群、毒性休克、纖維變性、肺部的過敏感性、過敏性鼻炎、局部皮膚炎、牛皮癖、控制體重、類風濕性關節炎、精神萎頓、局部性迴腸炎、潰瘍性結腸炎、關節炎的症狀及其他發炎性的疾病、沮喪、多重梗塞的癡呆症及 A I D S ，包括對該哺乳類投用具有P D E 4 D同功酶有效抑制量之P D E 4 D同功酶抑制化合物或其醫藥學上可接受的鹽類。發明之詳細說明本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------I--裝！訂！ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -10 - 542835 A7 _B7_ 五、發明說明（8 ) 製備本發明化合物時係用以下之反應流程加以說明。除非特別說明，反應流程及以下討論中之R 1、R 2及R : 上如義定之

V

IV 丨——------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2

1- ϋ 1 一θ,，I 1 tmmm Bi__i a^i I #· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

R 4

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -11 - 542835 A7 B7 五、發明說明（9 流程2 c H 〇 R1

2

2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5· :裝 3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

R 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -12- 542835 A7 B7 五、發明說明（10) 於流程1之反應1中，將式V羧酸化合物與Η 3 C -ΝΗ —〇CH3.HC 1之月女鹽’在1 — ( 3 — —>甲胺某丙基）- 3 -乙基氰胺氯化氫、鹼（例如：三乙胺）、及極 •性非質子性溶劑（例如：二氯甲烷）存在下反應轉換成對應的式I V醯胺化合物。反應溫度介於0 °C至室溫，較佳者在室溫下，進行約1小時至約3 2小時，較佳者約2 4 小時。於流程1之反應2中，將式I V醯胺化合物與吡啶化合物 (請先閱讀背面之注意事項#|填寫本頁)

在乙醚溶劑的存在下反應轉換成對應的式瓜吡啶化合物。反應溫度介於一 7 8 °C至約0 °C，較佳者約一 7 8 °C，進行約0 · 5小時至約8小時，較佳者約4小時。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製於流程1之反應3中，將式Π吡啶化合物與純胺（R 2 一 N Η 2 )或在非質子性溶劑（例如：二甲基甲醯胺）存在下反應轉換成對應的式Π化合物。反應溫度介於約7 0 °C 至約1 5 0 °C，較佳者約1 〇〇 °C，進行約1小時至約8 小時，較佳者約2小時。於流程1之反應4，將式Π化合物與二異丙基醯胺鋰，在極性非質子性溶劑，例如：四氫呋喃存在下反應轉換成對應的式I萘啶一 4 ( 1 Η ) -酮化合物。反應混合物中加入甲酸乙酯，反應溫度介於約一 7 8 °C至約1 0 〇 t 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -13- 542835 A7 B7 五、發明說明（) ，較佳者約一 7 8 °C至6 0 °C，進行約1小時至約5小時，較佳者約2小時。於流程2之反應1 ，將式V I醛化合物與胺（（C Η 3 • ) 2 Ν Η )，在碳酸鉀及非質子性溶劑，例如：二乙基酯類存在下反應轉換成對應的式V Π胺基化合物。反應溫度介於約一 7 8 °C至約6 0 °C，較佳者約一 6 0 °C至室溫，進行約1小時至約8小時，較佳者約4小時。於流程2之反應2，將式V Π胺基化合物與吡啶化合物 (請先閱讀背面之注意事填寫本頁)

，在非質子性溶劑（例如：二腭烷）存在下反應轉換成對應的式v m吡啶化合物。反應溫度介於約〇 °c至約1 5 〇 °C，較佳者約室溫至約8 0 °C，進行約〇 . 5小時至約2 小時，較佳者約1小時。於流程2之反應3，將式V ΙΠ吡啶化合物與胺（經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R 2 Ν Η 2 )，在非質子的鹼性溶劑（例如：吡啶）存在下反應轉換成對應的式I萘啶一 4 ( 1 Η ) -酮化合物。反應回流加熱進行約1小時至約1 6小時，較佳者約2小時。形成的中間物用有機鹼，例如：1 ，8 -二吖雙環〔5 .4.0] i--*基—7 —儲’在乙酸溶劑，例如二甲氧基乙烷存在下反應。式I化合物爲鹼性化合物，能與各種無機及有機酸形本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱1 ~ 542835 A7 B7 五、發明說明（12) (請先閱讀背面之注意事填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製成各種不同之鹽類。雖然對人類或動物投藥時，此鹽類必須是醫藥學上可接受的鹽類，但是實際上式I化合物可自醫藥學上不可接受的鹽類之反應混合物中分離出，並簡單 •的用鹼性試劑處理而轉換成鹼性化合物，然後轉換成醫藥學上可接受的酸式加成鹽。本發明化合物之酸式加成鹽類可將鹼性化合物與等量之礦物或有機酸水溶液溶劑或在適合之有機溶劑（例如甲醇或乙醇）中反應輕易的加以製備。揮發溶劑後可得到須要的固體鹽類。須要的酸式加成鹽亦可自不含鹽之有機溶劑中加入適當的礦物或有機酸溶液加以沈澱。胺基之醫藥學上可接受的鹽類包括：氯化氫（較佳的）、溴化氫、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽，磷酸二氫鹽、乙酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、苯乙醇酸鹽、甲烷磺酸鹽（甲磺醯鹽）及P -甲苯磺酸鹽（甲苯磺醯鹽）鹽類。除了經羧基的反應之外’式1化合物的陽離子的鹽類可用類似的方法製備，例如當R 3爲羧基時，可與適當的陽離子鹽試劑反應。例如：鈉、鉀、鈣、鎂、銨、N，N / -二苄基伸乙基二胺、N -葡萄糖甲胺（葡萄糖甲胺）、乙醇胺、緩血酸胺、或二乙醇胺。本發明化合物爲酸性時能各種醫藥學上可接受的陽離子與形成鹼性鹽類。此鹽類之實施例包括：鹼金屬或鹼土金屬鹽類，尤其是鈉及鉀鹽類。所有此類之鹽類可用常見的技藝製備。於製備本發明醫藥學上可接受的鹼性鹽類時，所採用的化學鹼性試劑爲能與本發明的酸性化合物形成本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -15- 542835 A7 B7 五、發明說明（13) 不具毒性的鹼性鹽類。此不具毒性的鹼性鹽類包括源自醫藥學上可接受的陽離子：鈉、鉀、鈣及鎂等。此鹽類可輕易的用對應的酸性化合物與內含須要的醫藥學上可接受的 •陽離子之水溶液反應，待溶液揮發乾燥後（較佳者在減壓下）製備成。此外彼亦可經混合酸性化合物的低碳數烷酸溶液及須要的鹼金屬烷氧化物後加以製備的，產生的溶液用與上述相同的方法揮發乾燥。各例子中，較佳者使用等當量之試劑以確保反應完成以及達到所須要的最適終產物產率。對人類發炎性的疾病投藥以進行治療或預防性的治療時，對一般的成年人病人（7 0 k g )而言，式I化合物或其醫藥學上可接受的鹽類（活性化合物）的口服劑量一般介於每日0 . 1至1 0 0 0毫克（以單劑量或分劑量的型式）。活性化合物可以單劑量或分劑量的型式投用。各藥片或膠囊於適合之醫藥學上可接受的載劑或載體中一般含0 . 1至1 0 0毫克之活性化合物。靜脈內的單一投藥劑量一般介於0 · 1至1 0毫克。鼻腔內的或吸入器投藥時，劑量一般調製成0 · 1至1 % ( W / V )之溶液。醫師在用藥時可視個別病人的年齡、重量及特定病人的反應而決定實質上劑量。上述劑量僅爲一般案例的實施例，可視個案調高或降低劑量範圍，所有之此類劑量均屬於本發明之範圍。用於人類時，本發明活性化合物可單獨投用，但亦可依據所選用的投藥路徑及標準的醫藥學方法投用醫藥學的本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項 t--- 寫本頁) 訂 · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -16- 542835 Α7 Β7 五、發明說明（14 ) 稀釋劑或載體混合物。例如，投用含賦形劑（澱粉或乳糖 )之□服的藥片形式，或單獨或混合賦形劑之膠囊，或含風味劑或著色劑之香酒或懸浮液形式。其可用於非經腸地例如：靜脈內地、肌肉內地或皮下地注射。非經腸的投楽時’最好是使用內含其他物質，例如：足量之鹽類或葡萄糖形成等張溶液之滅菌的水溶液形式。此外，活性化合物可塗覆的投用以治療皮膚的發炎病症’依據標準醫藥學的方法包括投用乳膏、膠凍、凝膠、糊狀物及藥膏。 '冶療用的化合物可對人類以外之哺乳類投用。對哺乳類、之投用劑量視動物種類及治療的疾病或病症而定。治療的化合物投用至動物之形式爲膠囊、大九藥、藥片或液體 ϋ藥°治療的化合物可經注射或植入物投用至動物。此調配物可依據常見的標準獸醫方法製備。此外，治療的化合物可與動物飼料共同投用，此目的之下可將正常的動物縮飼與濃縮飼料添加劑或預拌混合物混合加以製備。式I化合物或其醫藥學上可接受的鹽類在抑制 P D Ε 4之能力上係用以下之方法測定。抑制P D Ε 4同功酶製備測試化合物：將化合物溶於D M S〇，濃度爲1 X 1 0 — 2 Μ，或須要的較高濃度，若溶解度不佳時則用1 : 2 5之水稀釋（ 4X10 4Μ化合物，4% DMSO)。用4% 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項裝·-- 寫本頁) •f· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -17- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 542835 A7

五、發明說明（]5) D M S〇作進一步的系列稀釋達到須要的濃度。測定時最終之D M S〇濃度爲1 %。在重覆的實驗中，依序在閃爍管中加入以下物質（所 ’有濃度爲管內之最終濃度）。 25 u 1 DMSO化合物（1%，空白組） 2 5 . 11 1含〔3 Η〕C A Μ Ρ之測定緩衝溶液（1 uM〔3H〕cAMP、50mM三羥甲基氨基甲烷、1〇 m M MgCl2，pH 7.5) 2 5 u 1 5一一核苷酸酶（〇·〇〇ι單位）( Sigma #N5 880 ) 2 5 u 1 PDE4 同功酶（1/120 0 — 1/ 2 4 0〇稀釋於Prep #11)

將反應小玻璃瓶置於水浴（3 . 7 °C )中搖盪3 0分鐘，加入1毫升氯化物形式的Dowex 1 X 8樹脂（1 : 3之蒸餾水淤槳）終止反應。各小玻璃瓶中加入三毫升 Ready Safte閃爍液體。混合各小玻璃瓶均勻，並在樹脂沈澱後計數放射線活性（約4小時，室溫下）。數據計算及解釋抑制百分比由下式決定： m制百八卜1 — 平均c P rn (測試化合物）一平均c p m (空白組）乂 Ί n n 办肺」曰刀Κ—丄—平均c pm(控制組（無化合物）—平均c pm(空白組）1UU C 5 ^之定義爲抑制5 0 %放射線活性時之化合物濃本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項#(填寫本頁)

- 18- 542835 A7 ^__B7___ 五、發明說明（16) 度，由Microsoft Excel或其他適當的軟體測定。抑制人類全血中的嗜酸性白血球去造粒及活化人類血液中嗜酸性白血球去造粒及活化之測量收集血液以及與化合物反應用真空抽血管# 6 4 8 0自正常志願者身上採集 1〇0毫升之血液（1 4 · 3US P單位之肝素鈉/毫升血液）。將肝素化的血液在2 2 °C下集中在5 0毫升的圓錐形的離心管中。將1毫升血液置於含1 u 1 D M S 0 或1 u 1測試化合物之1 2 X 7 5 m m矽化玻璃管（三重覆）。混合後將玻璃管在3 7 °C下置於水浴中振盪1 5分鐘。將1 u 1 P G E 1之D M S ◦加至所有玻璃管，最終濃度爲1 u Μ。混合後，玻璃管中加入1 0 〇 u 1 P B S (負控制組）或Sephadex G-15凝膠球之P B S ( 8 . 2 5 - 1 6 · 5毫克/毫升最終濃度）。混合後所有之玻璃管在3 7 °C下之振盪水浴中反應1 一 2小時。血漿樣品之製備反應終止時，將20u1內含15% EDTA之 P B S加至各測定管。混合後，樣品在2，〇〇〇 p (Sorvall 6000B離心機）、2 2 °C下離心5分鐘。測量E D N (或E P X )及L T E 4及化合物之效應 (請先閱讀背面之注意事_填寫本頁) -裝經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -19- 542835 A7 B7 五、發明說明（17) 測試所有血漿樣品中E D N (源自嗜伊白血球之神經毒素）及LTE4 (白三烯素E4)之含量。進一步硏究後顯示Sephadex凝膠球可激起人類全血中嗜伊紅血球中介 •之EDN及LTE4之釋放。EDN及LTE4之含量係分別用 R I A ( Kabi Pharmacia Diagnostics )及 E I A ( Cayman Chemical )測定。EDN及LTE4之含量可用 Microsoft Excel或其他適當的軟體比較標準曲線加以計算。控制組E D N或L T E 4釋放之百分比計算如下： %控制組E D N =〔 E D N (化合物）一 E D N (空白組 )〕/〔 E D N (總）一 E D N (空白組）〕 % 控制組 L T E 4 =〔 L T E 4 (化合物）一 L T E 4 ( 空白組）〕/〔 L T E 4 (總）一 L T E 4 (空白組）〕其中，在無Sephadex凝膠球存在下爲EDN或LTE 4之空白組含量，在Sephadex凝膠球存在下爲E D N或 L T E 4之總含量。I C 3 〇或I C 5。値之定義分別爲抑制 3〇％或5 0%特定之EDN或LTE4釋放時的化合物濃度。抑制肺部的嗜伊白血球使用已確認之氣喘模式的猴子評估此類化合物對肺部的效應（TurneRet al·，Am. J. Respir. Crit. Care Med. 149 ，1 1 5 3 - 1 1 5 9，1 994 )。將遺傳性過敏症的狐猿（Macaca fasclCulans )暴露於抗原下，4 一 2 4小時後在此類猴子的支氣管肺泡（B A L )液體中發現引發顯著的發炎性細本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項裝--- P再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -20- 542835 A7 B7 五、發明說明（18) 胞內流◦此模式中，抗原刺激後2 4 h ’ P D E 4 D同功酶選擇的化合物顯著的抑制5 9 - 7 6 %皮下肺部的嗜伊白血球浸潤。此類化合物並不影響嗜中性白血球或淋巴球 .浸潤，顯示此類化合物選擇性的抑制嗜伊白血球反應。在分離的人類單核白血球中抑制T N F產生化合物I或其醫藥學上可接受的鹽類抑制產生T N F 之能力，顯示其可有效的治療涉及T N F產生之疾病’並用以下離體中測定表示：在伸乙基二胺四乙酸（E D T A )存在下，從人類志願者身上收集周邊血液（1〇〇毫升）。用FIC〇LL/HypaQue 分離單核細胞，並用完全的Η B S S淸洗三次。將細胞懸浮於預溫的R Ρ Μ I (含5 % F C S、麩胺醯胺酸、盤尼西林/鏈黴素及制真菌素），最終濃度爲1 X 1 0 6細胞 /毫升。將1 · 0毫升1 X 1 0 6細胞之單核白血球植入 2 4孔培養盤。細胞在3 7 °C下反應（5 %二氧化碳），並使其黏著至培養盤2小時，接著溫和的淸洗移除未黏著之細胞。各細胞中加入3 - 4種濃度之測試化合物（1〇毫升）並反應1小時。適當的孔中加入L P S ( 1 〇毫升 )。培養盤在3 7 °C下反應過夜（1 8小時）◦反應終止時用三明治 E L I S A ( R&D Quantikine Kit )分析 T N F。各化合物I C 5 ο之測定係用線性的回歸分析。以下之貫施例係用以說明’而非限制本發明。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）請先閱讀背面之注意

i 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -21 - 542835 A7 B7 五、發明說明（]9) 實施例1 1— (4 —氟苯基）—3 —(苯基甲基）—1 ，8 —萘啶 —4 ( 1 Η )—酮 • 將內含2 · 67 m L (1 · 98克，19 · 6毫莫耳 )二異丙基胺之3 0 m L四氫呋喃溶液冷卻至~ 7 8 t：，並逐滴加至內含7 · 80mL (19 · 5毫莫耳）2 . 5

Μ正-丁基鋰之己烷溶液。攪拌5分鐘後，逐滴加入含 2 · 16克（6 · 53毫莫耳）製備11化合物之8mL 四氫呋喃溶液，待產生之紅色混合物靜置5分鐘後用 0 . 89〇mL (0 · 816克，110毫莫耳）之新鮮蒸餾的甲酸乙酯（來自氫化鈣）處理。待混合物回溫至室溫（乾冰浴熔解）後’在室溫下攪拌2小時’在6 〇加熱2小時。於冷卻的混合物中加入5 m L飽和的水溶个生氯化銨溶液終止反應’用1 5 0 m L乙酸乙酯及1 〇 Q m L飽和的水溶性氯化銨溶液分配。分離有機層’ $ M _ 水（1 X 1 0 0 m L )淸洗，乾燥（M g S〇4 ) ’揮發以生成3 . 7 4黃色固體。用快速色層分析法（前吸收技藝 )純化以5 0 % E t〇A c -己烷溶析得到1 · 5克淡黃色之固體，從乙酸乙酯中再結晶得到1 · 3克（產率 59%)之標題化合物，mP 2〇8 — 209°C° C2iHi5N2〇F之估算値爲：C，76 · 35 ; Η，4. 58;Ν，8·48。實際値：C，76· 13 ;Η，4.59;Ν，8·47。 (請先閱讀背面之注意事項^填寫本頁) ι·ϋ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -22- 542835 A7 B7 五、發明說明（2〇)實施例2 - 6實施例2 - 6之化合物係依據實施例1、但以指定受質取代製備1 1化合物的方法進行製備。〇

實施例受質 R1 R2 M.P.(°C) 光譜或分析數據 2 製備1 2 之化合物 \/\Λ ό vV' 166-167 1H NMR (CDCI3) d 3.93 (2 H, s), 7.20-7.62(11 H,m), 8.60(1 H,dd, J = 2, 5 Hz), 8.77 (1 H, dd, J = 2,8Hz); APCI MS (m/e) 391 and 393 (M++1). (請先閱讀背面之注意事項 W裝—— 9填寫本頁) 訂·

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） - 23- 542835 A7 B7 五、發明說明（21 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 製備1 3 之化合物 ό νΛ/Α α, 181-182 分析計算値 c21h15n2oi： c, 57.55; Η, 3.45; N, 6.39. Found: C, 57.43; H, 3.26; N, 6.68. 4 製備1 4 之化合物 ό ό 198-199 分析計算値 c21h22n2o： c, 79.21; H, 6.96; N, 8.80. Found: C, 78.99； H, 6.96; N, 8.85. 5 製備1 5 之化合物. ΤΙ Br 0 F 186-187 分析計算値 C21H14N2OFBr: C, 61.63; H, 3.45; N, 6.84. Found: C, 61.73; H, 3.46; N, 6.97. 6 製備1 6 之化合物 0 NMe2 νΛ/Ν F 147-148 分析計算値 c23h2〇n3of： c, 73.98; H, 5.40; N, 11.25. Found: C, 73.70； H, 5.42; N, 11.05. (請先閱讀背面之注意事項#<填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -24- 542835 A7 _B7_ 五、發明說明（22 ) 實施例7 3 -〔（4 一乙醯基苯基）甲基〕一 1 一（4 一氟苯基） —1，8 -萘啶—4 (1H)—酮 • 將266毫克（0 · 650毫莫耳）實施例5化合物、〇.242mL( 0.259 克，0.716) (1 — 乙氧基乙烯基）tributyltin、8毫克（0 · 0 0 7毫莫耳）參（三苯基膦）鈀（〇）、2 m 1苯之混合物在8 0 °C下加熱1 6小時。此時加入0 · 1 2 0 m L ( 1 —乙氧基乙烯基）tnbutyltin及7毫克之參（三苯基膦）鈀（〇），繼續加熱1 6小時。用寅式鹽過濾冷卻的混合物，以乙酸乙酯沖洗，濾液用1 N鹽酸水溶液、濃鹽水（1 X 5 0 m L )淸洗，乾燥（M g S〇4 )，揮發以生成7 0 0毫克之白色固體。自E t〇A c —己烷中再結晶得到8 5毫克（產率3 5%)之標題化合物的白色粉末， m p 227 - 229。。。 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) d (請先閱讀背面之注意事項^填寫本頁) ι·ϋ 裝訂：經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 CO VI IX 1~~_ Γ\ I Γν /(V 5 8 0 5 5 16 7 2 7 8 8 Η ( d 8 d 8 ， .Η d d Η Η ζ Ζ 2 ， Η Η ()47 7m，， 9 ， 2 2 • Η = 二 3 〇 _~5 _~3

S

c p A

m xiv s M M /(V 3 7 3 \ly 6 3 I \)/ 基苯氟 8 4 例c 施 I 實 τ—_ 4 苯 \)/ 基乙基羥本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -25- 542835 A7 B7 五、發明說明（23) 基〕甲基〕—1 ，8 -萘D定—4 (1H) -丽將含有49毫克（0 · 1 3毫莫耳）實施例7化合物之7 m L甲醇溶液冷卻至0 °C，用5 · 0毫克（〇 . 1 3 •毫莫耳）之硼氫化鈉處理。在0 °C下攪拌1小時，在室溫下攪拌2小時，混合物中加入2 m L水終止反應。濃縮混合物以移除甲醇，殘餘物用5 0 m L乙酸乙酯及5 〇 m L 水分配。分離有機層，用濃鹽水（1 X 5 0 m 1 )淸洗，乾燥（M g S〇4 )，揮發以生成2 2毫克之標題化合物的白色固體，mp 197—198’ C。 C23H19N2〇2F 之估算値爲：C ，73 · 7 8 ;H ， 5·11;Ν，7.48。實際値：C，73.41; Η，5·20;Ν，7·41。實施例9 1 一（3 —二甲胺基）苯基一 3 —（苯基甲基）一 1 ，8 一萘啶—4 (1Η) -酮將1 8 0毫克（0 · 4 6毫莫耳）實施例2化合物、〇.〇87mL (71毫克，0 · 50毫莫耳）三（二甲基胺基）硼烷、8毫克（0 · 009毫莫耳）參（二亞苄基丙酮）二鈀（〇）、6毫克（0.018毫莫耳）三— 〇一甲苯基膦、6 1毫克（0 · 6 3毫莫耳）第三丁醇鈉、及5 m L甲苯混合物在1 0 0 °C下加熱3小時。冷卻的混合物用5 0 m L乙酸乙酯稀釋，濃鹽水（1 1 X 5〇 m 1 )淸洗，乾燥（N a 2 S〇4 )、揮發。殘餘物中發現本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝—— (請先閱讀背面之注音？事填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -26- 542835 A7 _____________________ B7 五、發明說明（24) 含未反應的起始材料，因此用上述相同之方法再反應1 6 小時。處理後，粗產物（1 5 0毫克）用快速色層分析法純化，以5 0 % E t〇A c —己烷溶析以生成7 2毫克 •之油狀物靜置後固化。從乙酸乙酯一己烷中再結晶得到 4 4毫克（產率2 7 % )之標題化合物的白色結晶， m p 1 2 9 - 1 3 〇。C。 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) d 2.96(6H，S) ，3.94(2H，s)， 6.62- 6.8〇(3H，m)， 7.15 — 7.39 (7H，m)， 7.57(llH，s)， 8.62(llH，dd，J = 2，4Hz)， 8.76(llH，dd，J=2，8Hz)； A P c 1 MS (m/e) 356 (M++1)。實施例1 〇經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 一（3 —氯苯基）一 3 -（苯基甲基）一 1 ，8 -萘d定 —4 ( 1 Η )—酮將185毫克（0 · 603毫莫耳）製備20之化合物、〇 · 098〇mL (118毫克，〇 · 926毫莫耳 )3 -氯苯胺、3 m L吡啶之混合物在回流下加熱2小時。冷卻的混合物後用乙酸乙酯及1 N鹽酸水溶液分配，分離有機層用濃鹽水淸洗’乾燥（M g S〇4 )、揮發以生成 120毫克固體。直接與含〇· 〇?〇〇mL (71 · 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -27- 542835 A7 B7 五、發明說明（25) 毫克，0 · 468毫莫耳）1 ，8 —二吖雙環〔5 · 4 · 0〕十一基一 7 -烯之2 m L D Μ E混合，混合物在 6〇°C下加熱3小時、冷卻，用5 0 m L乙酸乙酯及5〇 • m L飽和的氯化銨水溶液分配。分離有機層，用濃鹽水（ 1 1 X 5 0 m L )淸洗’乾燥（M g S〇4 )，揮發以生成 1 5 1毫克之黃色半固體。用快速色層分析法純化以2 5 % E t〇Ac —己烷溶析得到5 3毫克（產率49%) 之標題化合物的白色固體，mp 169 . 5-171 °C 。（：21H15N2〇C 1 之估算値爲：c，72· 73 ; Η ，4.36;1^，8.〇8。實際値：〇，72.71; Η，4·4〇；Ν，8·11。實施例1 1 反一 1— (4 一氟苯基）—3 —〔〔4 — (2 -經基—2 一丙基）〕環己基〕甲基一 1 ，8 —萘啶—4 (1H) — 酮在1 OmL鐵氟龍管中置入4 9毫克（〇 · 〇 9 6毫莫耳）製備18之化合物、lmL四氫呋喃、2 5 uL H F —吡啶複合物（Aldrich )之混合物。混合物在4 5 °C 下加熱4天，此時加入lmL四氫呋喃及2 5 uL HF -吡啶複合物。繼續在4 5 °C下加熱3天。在冷卻的混合物中加入過量碳酸氫鈉固體，用乙酸乙酯稀釋，用玻璃棉塞過濾。揮發濾液以生成7 8毫克之黃色固，用快速色層分析法純化，以2 0 — 7 5 %乙酸乙酯一己院溶析而生成本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項#(填寫本頁) 訂·· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -28- 542835 A7 _ B7 一^---- 五、發明說明（26 ) "毫克"5 % )之標題化合物的白色固體，用乙醚硏碎後，mp 2〇7·5 — 209〇 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) d 0.91 — 1.28 (6H，m) ’ 1 · 1 2 ( 6 H，s )， 1.79 — 1.88(4H，m)， 2.43(2H，d，J=7Hz) ’ 7·2〇 — 7.41(5H，m)， 7 · 6 〇（1 H，s )， 8.58(lH，dd，J = 2，4Hz) ’ 8.74(lH，dd，J = 2，8Hz); A P c I MS (m/e) 395 (M++l) 0 製備1 反一 1—溴基甲基—4 — (2 -羥基一 2 一丙基）一環己烷將1 · 994克（111 · 57毫莫耳）反一 P -薄荷—7，8 —二醇（其製備參見：Ohloff，G.;Giersch，W. Helv. Chim. Acta.，1 980，63，76 ) 、3 ·〇 3 5 克（ 1 1 · 5 7毫莫耳）三苯基膦、及2 0 m L苯之混合物在冰浴中冷卻，逐份加入2 · 0 6 0克（1 1 · 5 7毫莫耳 )之N -溴琥珀醯亞胺。移除冰浴，混合物在室溫下攪拌 1 6小時。混合物用5 0 m L己烷稀釋，依序用寅式鹽及濾紙過濾移除固體。用0 · 5 N a 2 S 2 0 3溶液（本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項却填寫本頁) ---良 i«填办訂· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 - 29_ 542835 A7 B7 五、發明說明（27 ) 2x100 mL) 、IN 氫氧化鈉溶液（1x50 mL) 、濃鹽水（1 X 5 0 m L )淸洗濾液，乾燥（N a 2 S〇4 )、揮發。殘餘物用己烷稀釋，過濾去除三苯基膦氧化物 •。殘餘物用快速色層分析法純化以1 0 - 5 0 %

Et〇Ac —己烷溶析以生成3 · 382克（88%)標題化合物之油狀物。 1 Η N M R ( C D C 1 a ) d 〇·93 — 1.28(6H，m)， 1 . 1 5 ( 6 Η，s )， 1.58(lH，br s )， 1.83 — 2.〇〇（4H，m)， 3.27(2H，d，J=7Hz)。製備2 反一 1 一溴甲基一 4 一（2 - t 一丁基二甲基矽烷基氧基一2-丙基）一環己烷將含249毫克（1 · 06毫莫耳）製備2化合物之 2mL乙烷溶液依序與〇 . 246mL (227毫克，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ------------裝—— (請先閱讀背面之注意事填寫本頁) 2 · 1 8 毫莫耳）2 ，6 — lutidine、〇· 3 6 5 m L ( 419毫克，1 · 59毫莫耳）TBDSOTf反應。混合物在室溫下攪拌3小時，經濃縮，用5 0 m L己烷及 5 0 m L水分配。分離水層，有機層用1 N鹽酸水溶液（ 2 X 5 0 m L )、飽和的碳酸氫鈉溶液（1 X 2 5 m L ) 、濃鹽水（1 X 2 5 m L )淸洗，乾燥（M g S〇4 )，揮本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -30- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 542835 A7 ___________ B7 五、發明說明（28) 發以生成4 1 1毫克的透明油狀物。用快速色層分析法純化以己烷溶析得到3 6 9毫克（1 0 0 % )標題化合物之油狀物。 '1 Η N M R ( C D C 1 3 ) d 〇.〇5(6H，s) ，〇.84(9H，s)，〇· 8 5 ( 6 H，s )，〇·93 — 1·20(6Η，ιη)， 1.82 — 1.97(4H，m)， 3.26(2H，d，J = 6Hz)。製備3 反一 N —甲氧基一N —甲基一 4 — ( 2 — t 一丁基二甲基矽烷基氧基- 2 -丙基）-環己烷丙醯胺在一 7 8 t二異丙基醯胺鋰之溶液（將含有39 . 2 mL (98 · 0毫莫耳）2 · 5 n — BuLi之己烷溶液加至13 · 7mL (9 · 92克，98 · 0毫莫耳）二異丙基胺之200mL THF後製備得之）中加入 2 · 80mL (2 · 94克，49 ·〇毫莫耳）乙酸（蒸餾自Κ Μ η〇4 )，逐滴加入以便使放熱不超過一 6 0 °C。當加入完成後，產生的懸浮液用1 7 · 1 m L ( 1 7 · 6 克，9 8 · 0毫莫耳）之六甲基磷光劑醯胺處理以生成淡棕色的溶液，加入8 · 5 6克（2 4 . 5毫莫耳）製備2 化合物之5 m L四氫呋喃。混合物在一 7 8 °C下攪拌1 h r ，加熱至室溫下，回流1 6小時。冷卻的混合物中加本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--- (請先閱讀背面之注意事填寫本頁) · -31 - 542835 A7 ___ B7 五、發明說明（29) 入3 〇〇 m L飽和的氯化銨溶液終止反應，並用3 0 0 m L乙酸乙酯萃取。用濃鹽水（1 x 3 〇〇 ^ L )淸洗有機層，乾燥（M g S〇4 )，揮發以生成9 · 7 8克（ _> 1 0 0%)反—4 — ( 2 —第三丁基二甲基矽烷基氧基一 2 -丙基）一環己烷丙酸之油狀粗產物。將上述之酸、3 · 19克（32 · 7毫莫耳）N，〇一二甲基羥胺氯化氫、6 · 28克（32 · 7毫莫耳） DEC— HC1 、及250mL二氯甲烷混合物用 8 · 3 0 m L ( 3 2 · 7毫莫耳）三乙胺處理，產生之混合物在室溫下靜置1 6小時。揮發溶劑，殘餘物用3 0 0 m L乙酸乙酯及3 0 0 m L 1 N鹽酸水溶液分配。分離有機層，再次用2 0 0 m L乙酸乙酯淸洗水層，合并有機層，用飽和的碳酸氫鈉溶液（1 X 4 0 0 m L )、濃鹽水 (1 X 3 0 0 m L )淸洗，乾燥（M g S〇4 )，揮發以生成7 . 8 1克之棕色油狀物。用快速色層分析法純化以 2 0 %乙酸乙酯一己烷溶析得到1 . 0 8克（1 0 % )標題化合物之棕色油狀物。 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) d 〇.04(6H，s) ，0.83(9H，s)， 0.83 — 1.18(6H，m)， 1 · 1 2 ( 6 H，s )， 1.50(2H，bRQ，J=7Hz)， 1.77 — 1.82(4H，m)， 2.41(2H，bRt，J = 8Hz)，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項#填寫本頁) 1· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -32- 542835 A7 _ B7 五、發明說明（30) 3.16(3H，s)，3.67(3H，s)。製備4 —甲氧基—N —甲基一3 -苯基丙醯胺將1 0 · 2克（6 8 · 1毫莫耳）氫化肉桂酸、 14 · 4 克（74 · 9 毫莫耳）1—乙基一3 — (3 —二甲基胺基丙基）氰胺氯化氫、7 · 31克（74 · 9毫莫耳）N，〇一二甲基羥胺氯化氫之2 5 OmL二氯甲烷之懸浮液冷卻至0 °C，用1 9 · 1 m L ( 1 3 · 9克， 1 3 6毫莫耳）之三乙胺處理。混合物緩慢的回溫至室溫並攪拌1 6小時後濃縮。殘餘物溶於2 5 0 m L乙酸乙酯，用1 N鹽酸水溶液（2 X 1 5 0 m 1 )、飽和的碳酸氫鈉水溶液（2 X 1 0 0 m L )、濃鹽水（1 X 1〇〇 m L )淸洗，乾燥（N a 2 S〇4 )，揮發以生成1 3 · 1 1克 (9 9 % )標題化合物之油狀物。c i : Η ! 5 N〇之估算値爲：〇，68.37;11，7.82;1^，7.25。實際値：C，6 8 · 6 5 ; Η，8 · 1 1 ; N，7 · 1 8。製備5及6 製備5及6之化合物係依據製備4的方法分別以3 -(4 —溴苯基）丙酸（製備法，參見：Adamczyk et al. J. Org. Chem.，1 984，49, 4226 )及 3 — (4 —二甲胺基苯基 )丙酸（製備法，參見：Lightner, D. A. et al. Tetrahedron ,1991，47，97 5 9 )替代氫化肉桂酸而製備出的油狀物。製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _____________^___ (請先閱讀背面之注意事填寫本頁) 訂_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -33- 542835 A7 ___B7____ 五、發明說明（& ) 備6之化合物進一步的用快速色層分析法純化以3 0 -5 0 % Et〇Ac —己烷溶析。製備結構光譜或分析數據 5 CONMe(OMe) 1H NMR (CDCI3) d 2.70 (2 H, t, J = 8 Hz), 2.89 X (2 H, t, J = 8 Hz), 3.15 (3 H, s), 3.59 (3 H, s), 〇 7.09 (2 H, d, J = 8 Hz), 7.38 (2 H, d, J = 8 Hz); T Br APCI MS (m/e) 272 and 274 (M++1). 6 CONMe(OMe) 1H NMR (CDCI3) d 2.71 (2 H, t, J = 8 Hz), 2.85 Λ (2 H, t, J = 8 Hz), 2.90 (6 H, s), 3.17 (3 H, s), V NMe2 3.60 (3 H, s), 6.69 (2 H, d, J = 8 Hz), 7.22 (2 H, d, J = 8 Hz); APCI MS (m/e) 237 (M++1). 請先閱讀背面之注意事項_填寫本頁) 製備7 1 一（2 —氟—3 —吡啶基）—3 —苯基—1—丙酮將內含2 · 33 m L (1 · 99克，17 · 8毫莫耳 )二異丙基胺之3 0 m L四氫咲喃溶液冷卻至一 7 8 C，並逐滴加入內含7 · 12mL (17 · 8毫莫耳）2 · 5 Μ正-丁基鋰之己烷溶液。滴加完成後’混合物在一 7 8 °C下攪拌5分鐘並逐滴加入1 · 5 3 m L ( 1 · 3 6克’ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 7 · 8毫莫耳）新鮮蒸餾之2 —氟吡啶。在滴加完成後，黃色的混合物在- 7 8。(：下攪拌1 5分鐘並逐滴加入 3.44克（17·8毫莫耳）製備4化合物之的 T H F溶液。混合物在一 7 8 °C下攪拌4小時’並加入5 m L飽和的水溶性氯化銨溶液終止反應。回溫至室溫後’ 混合物用1 7 5 m L乙酸乙酯及1 5 0 m L·飽和的水溶性氯化銨溶液分配◦分離有機後用濃鹽水（1〇〇 m L )淸 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 542835 A7 __B7______ 五、發明說明（32 ) 洗，乾燥（M g S〇4 )，揮發得到3 · 4 9克之橙色的油狀物。以快速色層分析法純化用2 5 % E t〇A c —己烷溶析得到9 4 0毫克（2 3 % )標題化合物之黃色油狀，物。 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) d 3.〇5(2H，t，J7Hz)， 3.32-3.64(2H，m)， 7.17 — 7.33(6H，m)， 8.29 — 8.38(2H，m); APcl MS (m/e) 229 (M+)。製備8 — 1 0 製備8 - 1 0的化合物係依據製備7的方法用指定的受質替代製備4之化合物進行製備。 (請先閱讀背面之注意事填寫本頁) 訂·

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -35- 542835 A7B7 五、發明說明（33 )

製備受質 R M.P. (°C) 光譜或分析數據 8 製備5 之化合物 0 Br 68-69 分析計算値 C14HnN〇BrF: C, 54·57; H, 3.60; N, 4.55. Found: C, 54.32; Η, 3.76; Ν, 4.38. 9 製備6 之化合物 0 NMe2 油 1Η NMR (CDCI3) d 2.90 (6 Η, s), 2.95 (2 Η, t, J=8Hz), 3.27-3.32 (2 Η, m), 6.68 (2 Hfdt J=8Hz),7.11 (2H, d, J=8Hz), 7.29-7.32 (1 H, m), 8.23-8.37 (2 H· m); APCI MS (m/e) 273 (M++1). 10 製備3 之化合物 νΛ^Α 6 H丫油 1H NMR (CDCI3)d 0.04 (6 H, s), 0.84 (9 H,s), 0.84-1.18(6 H, m), 1.13(6 H, s), 1.59 (2 H, brq, J=7Hz), 1,75-1.87 (4 H, m), 2.99-3.03 (2 H, m), 7.28-7.33 (1 H, m), 8.26-8.38 (2 H, m). OTBDS -----------，裝請先閱讀背面之注意事填寫本頁) · 製備1 1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 一〔2 -（4 一氟苯胺基）一 3 -吡啶基〕一 3 —苯基一 1 一丙酮

將3 · 01克（13 · 1毫莫耳）製備7化合物及 5 .〇〇mL (5 · 86克’ 52 . 8毫吴耳）ρ —截苯胺混合物在1 0 0 °C下加熱2小時。蒸餾移除過量之苯胺，將殘餘物溶於乙酸乙酯，用水、濃鹽水（1 X 5 0 m L 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -36 - 542835 A7 — B7 五、發明說明（34) )淸冼，乾燥（M g S〇4 )，揮發以生成4 · 1克之黃色固體，在1 N鹽水酸溶液中回流1小時。冷卻的混合物用乙酸乙酯萃取，合并萃取液用濃鹽水淸洗，乾燥（ • M g S 0 4 )，揮發以生成3 · 6克（86%產率）標題化合物之黃色固體。自己烷中再結晶製備分析的樣品， mp 10〇· 5 — 102°C。C2〇Hi7n2〇F 之估算値爲：C，74.98;H，5.35;N，8.74。實際値：C，74.95;H，5.40;n，8.7 8 〇製備1 2 - 1 7 製備1 2 - 1 7的化合物係依據製備1丨的方法用指定的受質替代製備7之化合物以及用指定的苯胺或胺替代 P -氟苯胺進行製備。 (請先閱讀背面之注意事填寫本頁) 裝 · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -37- 542835 A7 B7 五、發明說明（35) 〇 R1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製、ΝΗ 製備受質 R1 R2 Μ.Ρ. (°C) :光譜或分析 ‘數據 12 製備7 ^ 之化合物 ό α Br 95-96 分析計算値 C20H17N2OBr: C, 63.01; Η, 4.49； Ν, 7.35. Found: C, 62.91； Η, 4.21； Ν, 7.27. 13 製備7 之化合物 ό V^A α, 104-105 分析計算値 c20h17n2〇i: C, 56.09; H, 4.00; N, 6.54. Found: C, 56.42; H, 3.99； N, 6.73. (請先閱讀背面之注意事3填寫本頁) . 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -38- 542835 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（36) 14 製備7之化合物 ό ό. 半固體 1H NMR (DMSO-d6) d 1.18-1.96(10 H, m), 2.88 (2 H,t, J=7Hz), 3.34 (2 H, t, J =7 Hz), 3.90-4.05 (1 H, m), 6.65-6.75 (1 H, m), 7.14-7.17(1 H, m), 7.21-7.24 (4 H, m), 8.22 (1 H, dd, J=2,8 Hz), 8.37-8.52 (1 H, m), 9.30 (1 H.brs); APCI MS (m/e) 309 (M++1). 15 製備8之化合物 0 Br ◊ F 120.5-122 分析計算値 C2〇H16N2〇FBr: C, 60.17; H, 4.04; N, 7.02. Found: C, 60.41; H, 4.03； N, 6.96. (請先閱讀背面之注意事項為填寫本頁) §· 訂：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -39- 542835 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（37) 16 製備9之化合物 0 NMe2 F 128-129 1H NMR (CDCI3) d 2.91 (6 H, s), 2.96 (2 H, t, J=7.5 Hz), 3.26 (2 H, t, J=7.5 Hz), 6.66-7.13(7 H, m), 7.62 (2 H,dd, J=5,8 Hz), 8.10(1 H, dd, J = 2, 8 Hz), 8.33 (1 H, dd, J = 2, 5 Hz); APCI MS (m/e) 364 (M++1). 17 製備1 0 之化合物 6 Η丫 OTBDS VV' ◊ F 油 1H NMR (CDCI3) d 0.04 (6 H, s)t 0.84 (s, 9 H), 0.84-1.20 (6 H,m), 112 (6 H.s), 1.55-1.70 (2 H, m), 1.79-1.80 (4H, m), 2.97-3.07 (2 H, m), 6.69-8.40 (8 H, m); APCI MS (m/e) 499 (M++1). (請先閱讀背面之注意事項為填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -40 - 542835 A7 i------- B7 五、發明說明（38 ) 製備1 8 反—3 一〔〔4一（2— t —丁基二甲基 S 1 y 1 氧基一 2 —两基）〕環己基〕甲基一 1— (4 一氟苯基）一1 ， •8 —萘啶—4 (1H)—酮在- 7 8 °C二異丙基醯胺鋰之溶液中（其製備係將 1 · 41mL (3 · 52毫莫耳）2 · 5M正一丁基鋰溶液之己烷加至〇· 493mL (〇· 356克，3 · 52 毫莫耳）二異丙基胺之7 m L四氫呋喃溶液）逐滴加入內含〇 · 439克（〇 · 88〇毫莫耳）製備17化合物之溶液°當滴加完成後，產生的橙色混合物依序用〇· 284毫升（〇· 261克，3 · 52毫莫耳）甲酸乙酯、〇· 3〇6mL (〇· 315克，1 · 76毫莫耳 )之六甲基磷光劑醯胺處理。將產生的紅色混合物回溫至室溫1 h後加熱回流2小時。冷卻的混合物中加入5 0 m L飽和的氯化銨水溶液終止反應。有機層用乙酸乙酯萃取（2 X 1 0 0 m 1 )。合并有機層用濃鹽水淸洗（ 1 X 1 0 0 m L )，乾燥（M g S〇4 )，揮發以生成暗色的油狀物，快速色層分析法純化以2 0 - 5 0 %乙酸乙酯溶析得到1 2 3毫克（2 7 % )標題化合物之泡沬產物。 1 Η N M R ( C D C 1 a ) d 〇.0〇（6H，s) ，0.80(9H，s)，〇·85 — 1.05 (6H，m)， 1 ·〇 8 ( 6 H，s )， 1·73 — 1.83(4H，m)，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事填寫本頁) 訂· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -41 - 542835 A7 B7 五、發明說明（39) 2.41(2H，d，J = 7Hz)， 7.19- 7.40 (5H，m)， 7 . 5 8 ( 1 Η，s )， •8.57(lH，dd，J = 2，4Hz)， 8.73(lH，dd，J = 2，8Hz)； A P c I MS ( m / e ) 509 (M++1) ，377 (base)。製備1 9 N，N —二甲基—3 —苯基一（E) — 1—丙傭一 1—胺將19 · 6mL (2〇·〇克，149毫莫耳）亞桂皮基醛、40 · 6克（298毫莫耳）碳酸鉀、及15〇 m L乙醚之混合物冷卻至一 6 0 °C並用內含1 7 · 8 m L (13 · 5克，3〇〇毫莫耳）二甲基胺（冷凝自一 78 °C的氣體）之2 0 m L乙醚的預冷的（一 7 8 °C )溶液處理。在一 6 0 °C下攪拌0 . 5小時後，混合物緩慢的回溫至室溫並繼續攪拌3小時。過濾混合物，濃縮，蒸餾以生成10·2克（42%產率）標題化合物之黃色液體， bp 95 — l〇〇°C/2.8 — 3.〇Torr ◦靜置後液體緩慢的聚合並可直接使用。 1 Η N M R ( C D C 1 a ) d 2 . 5 7 ( 6 Η，s )， 3.30(2H，d，J=7Hz)， 4.35(lH，dt，J = 7，14Hz)，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事填寫本頁) -裝經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -42 - 542835 A7 B7 五、發明說明（4〇) 5.99(lH，dt，J = i，14Hz)， 7·15- 732 (5H，m)。 •製備2〇 1〜（2 -氯一3 —吡啶基）一 3 一（二甲胺基）一2 — (本基甲基）一2—丙烯一1一酮將1 · 2 3克（7 · 7 3毫莫耳）製備1 9化合物、 1·6〇mL (1.16克，ΐχ .5毫莫耳）三乙胺、及1 0 m L二□萼烷混合物中加入1 · 3 6克（7 · 7 3毫莫耳）2 -氯菸鹼醯基氯化物。產生的橙色的懸浮液在室溫下攪拌0 · 5小時後在8 0。(：下加熱0 · 5小時。冷卻的混合物用1 0 0 m L乙酸乙酯及1 〇〇 m L飽和的碳酸氫鈉水溶液分配，分離有機層用飽和的碳酸氫鈉水溶液（ 1 X 5 0 m L )、濃鹽水（1 X 5 0 m L )淸洗，乾燥（ M g S 0 4 )，揮發生成1 · 6克之橙色的固體。從冰冷的己烷中再結晶得到1 7 0毫克（7 %產率）之標題化合物，mp 115 — 12〇°C。 1 H NMR (DMSO-d6) d 2 · 8 9 ( 6 H，s )， 3.8 0 — 4.02 (2H，m)， 6.82(lH，br s )， 7.11 — 7.44(6H，m)， 7.2〇（lH，d，J=7Hz)’ 8.4〇(lH，dd，J = 1.5，4.5Hz)。 ^紙張尺度適用中國國冢標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項 #填寫本頁) I· 裝經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Claims

542835 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍附件2A : 充 /X 'xy 泰_______i 第88 1 1 3482號專#市1|-案一-------^ 中文申請專利範圍替換本民國92年5月8日修正種如下式之化合物〇

或其醫藥學上可接受的鹽類；其中 R 1係選擇性經鹵基、（（C i — C 6 )烷基）2胺基、羥基（C i 一 C 6 )烷基或（c i 一 C 6 )醯基所取代之（ C 6 - C ! 0 )芳基或爲經羥基（c i 一 C 6 )烷基所取代之 (C 3 - C 7 )環 j：完基； R 2係選自（C C 7 )環烷基及（C 其中該芳基係選擇性經鹵基 C C 6 )烷基）2胺 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 基、羥基（C C 6 )烷基或（C i — C 6 )醯基所取代經濟部智慧財產局員工消費合作社印製且 C C R 3爲氫。 2 ·如申請專利範圍第1項之化·合物，其中R 1爲（ -C 1 0 ) 方基。 3 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中R 2爲（ -C i Q )芳基。 _ 4 · 一種具有磷酸二酯酶第四型（P D E 4 )抑制活性之本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） 542835 A8 B8 C8 D8々、申請專利範圍 ^ 醫藥組合物，包括如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥學上可接受的鹽類及醫藥學上可接受的載體。 5 ·如申請專利範圍第4項之醫藥組合物，係用於選擇性抑制能調節人類嗜伊白血球活化及去顆粒化的 P D E 4 D同功酶。 6 ·如申請專利範圍第4或5項之醫藥組合物，係用於治療哺乳類（包括人類）呼吸、過敏性、類風濕性、體重調節、發炎性的及中樞神經系統病症例如：氣喘、慢性的堵塞性肺部疾病、成年人呼吸疾病症候群、毒性休克、纖維變性、肺部的過敏感性、過敏性鼻炎、局部皮膚炎、牛皮癬、控制體重、類風濕性關節炎、精神萎頓、局部性迴腸炎、潰瘍性結腸炎、關節炎的症狀及其他發炎性的疾病、沮喪、多重梗塞的癡呆症及A IDS。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ,·裝· 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -2-