SK1822001A3

SK1822001A3 - Substituted 1,8-naphthyridin-4(1h)-ones as phosphodiesterase 4 inhibitors

Info

Publication number: SK1822001A3
Application number: SK182-2001A
Authority: SK
Inventors: Edward Fox Kleinman
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 1998-08-11
Filing date: 1999-08-05
Publication date: 2002-08-06
Also published as: GT199900128A; CO5130004A1; HN1999000130A; DZ2866A1; DE69904602T2; PL346005A1; GEP20033029B; KR20010072368A; IL140868A0; HUP0103466A3; OA11591A; HRP20010107A2; PA8480001A1; BG105321A; NO20010684L; ATE229955T1; PE20000950A1; MA26669A1; CZ2001485A3; EP1104420B1

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka substituovaných 1,8-naftyridín-4(IH)ónov, najmä l-aryl-3-arylmetyl-l,8-naftyridín-4(IH)ónov, ktoré sú selektívnymi inhibítormi fosfodiesterázy typu IV (PDE4) a produkcie faktoru nekrózy nádorov (TNF), a ako také sú užitočné pri liečení respiračných, alergických a reumatoidných porúch, porúch regulácie telesnej hmotnosti, zápalových porúch a porúch centrálneho nervového systému. Ako príklady takých porúch možno uviesť astmu, chronickú obštrukčnú chorobu pľúc, syndrómy respiračných chorôb u dospelých, toxický šok, fibrózu, pulmonárnu hypersenzitivitu, alergickú rhinitis, atopickú dermatitis, psoriasis, poruchu regulácie telesnej hmotnosti, reumatoidnú arthritis, kachexiu, Crohnovu chorobu, ulceróznu kolitis, artritické stavy a iné zápalové choroby, depresiu, multiinfarktovú demenciu a AIDS. Vynález sa tiež týka spôsobu používania týchto zlúčenín pri liečení vyššie uvedených chorôb u cicavcov, najmä ludí, a farmaceutických kompozícií, ktoré tieto zlúčeniny obsahujú.

Doterajší stav techniky

Od tej doby, čo sa zistilo, že cyklický adenozín-3’,5'fosfát (cAMP) je intracelulárnym druhým poslom, sa stala inhibícia fosfodiesteráz cielom pre moduláciu, a v dôsledku toho pre terapeutickou intervenciu u radu chorobných procesov. V neskoršej dobé boli zistené určité triedy PDE, a ich selektívna inhibícia viedla k zlepšené farmakoterapii. Najmä sa zistilo, že inhibícia PDE4 môže viesť k inhibícii uvoľňovania mediátora zápalu a relaxácii hladkého svalstva dýchacích ciest. Zlúčeniny, ktoré inhibujú PDE4, ale s nízkou aktivitou proti iným typom PDE, budú teda inhibovať uvoľňovanie mediátorov zápalov a vyvolávať relaxáciu hladkého svalstva dýchacích ciest bez toho, že by mali kardiovaskulárne účinky alebo účinky proti krvným doštičkám.

Nedávne molekulárne klonovanie odhalilo zložitosť a rôznorodosť enzýmov PDE4. Teraz je známe, že existujú štyri zvláštne izozýmy PDE4 (A, B, C a D), z ktorých každý je kódovaný iným génom. Kinetické štúdie ľudských rekombinantných materiálov svedčí o tom, že sa tieto štyri izozýmy môžu líšiť svojimi hodnotami Km a Vmax pri hydrolýze cAMP. Z analýzy distribúcie mRNA PDE4 v tkanivách možno usúdiť, že lokalizácia jednotlivých izozýmov má bunečne špecifický charakter. Napríklad, na rozdiel od kostrového svalstva, ľudské leukocyty periférnej krvi neexprimujú PDE4C aktivitu a eozinofily morčaťa exprimujú prevážne PDE4D aktivitu. Štrukturálnu a distribučnú rôznorodosť izozýmov PDE4 ponúka možnosť vyvinúť selektívne inhibítory izozýmov, ktoré by blokovali iba funkciu zápalových buniek. Za použitia selektívnych inhibitorov izozýmu PDE4D sme doložili, že izozým PDE4D hrá kľúčovú úlohu v regulácii aktivácie a degranulácie ľudských eozinofilov. U modelu astmy u primátov zlúčeniny selektívnej voči PDE4D izozýmu inhibujú pľúcne eozinofily indukované antigénmi. Tým, že inhibítory PDE4D selektívne blokujú izozým D, vyvolávajú menšie vedľajšie účinky, pričom si zachovávajú antiastmatickú (protizápalovú) účinnosť.

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu sú substituované 1,8-naftyridín-4(1H)óny obecného vzorca I

(I) kde

R¹ a R² predstavuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka alebo heterocykloalkylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, pričom tieto alkyl-, cykloalkyl-, aryl-, heteroaryl- alebo heterocykloalkylskupiny sú poprípade substituované halogénom, hydroxyskupinou, alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, (alkyl)₂ aminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, tioskupinou, alkyltioskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, kyanoskupinou, karboxyskupinou, karboxyalkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovéj časti, hydroxyalkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, acylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka,aminosulfonylskupinou, alkylaminosulfonylskupinou s 1 až 6 atómy uhlíku alebo (alkyl)2 aminosulfonylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí; a predstavuje vodík, halogén, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, (alkyl)₂ aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, tioskupinu, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, karboxyskupinu, karboxyalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, hydroxyalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, acylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aminosulfonylskupinu, alkylaminosulfonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo (alkyl)₂ aminosulfonyl skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových časti;

a ich farmaceutický vhodné soli.

Predmetom vynálezu teda sú tiež farmaceutický vhodné adičné soli zlúčenín obecného vzorce I s kyselinami. Pre výrobu adičných solí vyššie uvedených bázických zlúčenín podľa vynálezu s kyselinami sa používa kyselín, ktoré tvoria netoxické adičné soli, tzn. soli, ktoré obsahujú farmaceutický vhodné anióny. Ako príklady takých solí je možno uviesť hydrochloridové, hydrobromidové, hydrojodidové, nitrátové, sulfátové, hydrogensulfátové, fosfátové, hydrogenfosfátové, acetátové, laktátové, citrátové, hydrogencitrátové, tartrátové, hydrogentartrátové, sukcinátové, maleátové, fumarátové, glukonátové, sacharátové, benzoátové, metánsulfonátové, etánsulfonátové, benzénsulfonátové, ptoluénsulfonátové a pamoátové (tzn. 1,ľ-metylénbis-(2hydroxy-3-naftoátové)) soli.

Predmetom vynálezu sú tiež adičné soli zlúčenín obecného vzorce I s bázami. Pre výrobu solí kyslých zlúčenín obecného vzorce I s bázami sa používa báz, ktoré s takými zlúčeninami tvoria netoxické soli. Ako neobmedzujúce príklady netoxických soli s bázami je možno uviesť soli odvozené od takých farmaceutický vhodných katiónov, ako sú katióny alkalických kovov (napríklad sodika alebo draslíka) a katióny kovov alkalických zemín (napríklad vápnika a horčíka) , amóniové soli alebo adičné soli s vodorozpustnými amínmi, ako Nmetylglukamínom (meglumínom) a nižšie alkanolamínové soli a iné soli s farmaceutický vhodnými organickými amínmi.

Alkylové a alkenylové skupiny, ako aj alkylové časti iných skupín (napríklad alkoxyskupiny), uvádzané v tomto texte, môžu mať reťazec priamy alebo rozvetvený, alebo môžu byť tiež cyklické (napríklad cyklopropyl-, cyklobutyl-, cyklopentyl-, cyklohexyl- alebo cykloheptylskupina) alebo môžu byť lineárne alebo rozvetvené a obsahovať cyklické zvyšky.

Pod pojmom halogén sa rozumie fluór, chlór, bróm a jód, pokiaľ nie je uvedené inak.

Pod pojmom cykloalkyl s 3 až 10 atómami uhlíka sa rozumie, pokiaľ nie je uvedené inak, cykloalkylskupiny obsahujúce 0 až 2 úrovne nenasýtenosti, ako cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklopentenyl, cyklohexyl, cyklohexenyl, 1,3-cyklohexadienyl, cykloheptyl, cykloheptenyl, bicyklo[3,2,ljoktyl, norbornanyl atď.

Pod pojmom heterocykloalkyl s 2 až 9 atómami uhlíka sa rozumie, pokiaľ nie je uvedené inak, azetidinyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, dihydrofuryl, tetrahydropyranyl, pyranyl, tiopyranyl, aziridinyl, oxiranyl, metyléndioxyl, chrómenyl, izoxazolidinyl, 1,3-oxazolidin-3-yl, izotiazolidinyl, 1,3tiazolidin-3-yl, 1,2-pyrazolidin-2-yl, 1,3-pyrazolidin-l-yl, piperidyl, tiomorfolinyl, 1,2-tetrahydrotiazín-2-yl, 1,3tetrahydrotiazín-3-yl, tetrahydrotiadiazinyl, morfolinyl, 1,2tetrahydrodiazín-2-yl, 1,3-tetrahydrodiazin-l-yl, tetrahydroazepinyl, piperazinyl, chromanyl atď. Odborníkovi v tomto obore bude zrejmé, že spojenie heterocykloalkylových kruhov s 2 až 9 atómami uhlíka je realizované prostredníctvom atómu uhlíka alebo sp³ hybridizovaného dusíkového heteroatómu.

Pod pojmem heteroaryl s 2 až 9 atómami uhlíka sa rozumie furyl, tienyl, tiazolyl, pyrazolyl, izotiazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, pyrrolyl, triazolyl, tetrazolyl, imidazolyl,

1.3.5- oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl,

1.3.5- tiadiazolyl, 1,2,3-tiadiazolyl, 1,2,4-tiadiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, 1,2,4-triazinyl, 1,2,3-triazinyl, 1,3,5-triazinyl, pyrazolo[3, 4-b]pyridyl, cinnolinyl, pteridinyl, purinyl, 6,7-dihydro-5H-[l]pyrindinyl, benzo[b]tiofenyl, 5,6,7,8-tetrahydrochinolín-3-yl, benzoxazolyl, benzotiazolyl, benzizotiazolyl, benzizoxazolyl, benzimidazolyl, tianaftenyl, izotianaftenyl, benzofuryl, izobenzofuryl, izoindolyl, indolyl, indolizinyl, indazolyl, izochinolyl, chinolyl, ftalazinyl, chinoxalinyl, chinazolinyl, benzoxazinyl atď. Odborníkovi v tomto obore bude zrejmé, že spojenie heteroarylových kruhov s 2 až 9 atómami uhlíka je realizované prostredníctvom atómu uhlíka alebo sp³hybridizovaného dusíkového heteroatómu.

Pod pojmom aryl s 6 až 10 atómami uhlíka sa v tomto texte rozumie fenyl alebo naftyl.

Prednosť sa dáva zlúčeninám obecného vzorca I, kde R¹predstavuje arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka alebo heteroarylskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka.

Inými prednostnými zlúčeninami sú zlúčeniny obecného vzorca I, kde R² predstavuje arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka alebo heteroarylskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka.

Predmetom vynálezu je ďalej farmaceutická kompozícia pre liečenie respiračných, porúch regulácie telesnej porúch centrálneho nervového pľúc, obštrukčná choroba alergických a reumatoidných porúch, hmotnosti, zápalových porúch a systému, ako je astma, chronická syndróm respiračnej choroby u šok, fibróza, pľúcna hypersenzitivita, atopická dermatitis, psoriasis, dospelých, toxický alergická rhinitis, porucha regulácie hmotnosti, reumatoidná arthritis, kachexia,

Crohnova choroba, choroby, cicavcov, ulcerózna kolitis, artritické stavy a iné depresii, multiinfarktová demencia a zápalové

AIDS, u obsahuje I alebo vrátane človeka, ktorého podstata spočíva v tom, že substituovaný 1,8-naftyridín-4(1H)-ón obecného vzorca jeho farmaceutický vhodnú sol v množstve, ktoré je účinné pri takom liečení, a farmaceutický vhodný nosič.

Predmetom vynálezu je tiež spôsob liečenia respiračných, alergických a reumatoidných porúch, porúch regulácie telesnej hmotnosti, zápalových porúch a porúch centrálneho nervového systému, ako je astma, chronická obštrukčná choroba pľúc, syndróm respiračnej choroby u dospelých, toxický šok, fibróza, pľúcna hypersenzitivita, alergická rhinitis, atopická dermatitis, psoriasis, porucha regulácie hmotnosti, reumatoidná arthritis, kachexia, Crohnova choroba, ulcerózna kolitis, artritické stavy a iné zápalové choroby, depresie, multiinfarktová demencia a AIDS, u cicavcov, vrátane človeka, ktorého podstata spočíva v tom, že sa cicavcovi podáva substituovaný 1,8-naftyridín-4(1H)-ón obecného vzorca I alebo jeho farmaceutický vhodná soľ v množstve, ktoré je účinné pri takom liečení.

Ďalej je predmetom vynálezu farmaceutická kompozícia pre selektívnu inhibíciu izozýmov PDE4 D, ktoré regulujú aktiváciu a degranuláciu ľudských eozinofilov, užitočná pri liečení respiračných, alergických a reumatoidných porúch, porúch regulácie telesnej hmotnosti, zápalových porúch a porúch centrálneho obštrukčná dospelých, alergická regulácia nervového systému, ako je astma, chronická plúc, syndróm respiračné choroby u šok, fibróza, pľúcna hypersenzitivita, porucha choroba toxický rhinitis, hmotnosti, atopická dermatitis, psoriasis, reumatoidná arthritis, kachexia,

Crohnova choroba, ulcerózna kolitis, artritické stavy a iné zápalové choroby, depresie, multiinfarktová demencia a

AIDS, u cicavcov, vrátane človeka, ktorého podstata spočiva v tom, že zlúčeninu inhibujúcu izozým PDE4 D obecného vzorca I ktoré je účinné obsahuje alebo jej farmaceutický vhodnú sol v množstve, pri inhibicii izozýmu PDE4 D, a farmaceutický vhodný nosič.

Ďalej je predmetom vynálezu spôsob selektívnej inhibície izozýmov PDE4 D, ktoré regulujú aktiváciu a degranuláciu ľudských eozinofilov, užitočný pri liečení respiračných, alergických a reumatoidných porúch, porúch regulácie telesnej hmotnosti, zápalových porúch a porúch centrálneho nervového systému, ako je astma, chronická obštrukčná choroba pľúc, syndróm respiračnej choroby u dospelých, toxický šok, fibróza, pľúcna hypersenzitivita, alergická rhinitis, atopická dermatitis, psoriasis, porucha regulácia hmotnosti, reumatoidná arthritis, kachexia, Crohnova choroba, ulcerózna kolitis, artritické stavy a iné zápalové choroby, depresie, multiinfarktová demencia a AIDS, u cicavcov, vrátane človeka, ktorého podstata spočiva v tom, že sa takému cicavcovi podáva zlúčenina inhibujúca izozým PDE4 D alebo jej farmaceutický vhodná soľ v množstve, ktoré je účinné pri takom liečení.

Nasleduje podrobnejší popis vynálezu.

V nasledujúcich schémach je znázornený spôsob výroby zlúčenin podľa vynálezu. Pokiaľ nie je uvedené inak, obecné symboly R¹, R² a R³ majú v týchto schémach a v nadväzujúcej diskusii vyššie uvedený význam.

VII

I

CH, v

i '

Pri reakcii 1 podľa schémy 1 sa karboxylová kyselina obecného vzorca V prevedie na odpovedajúcu amidovú zlúčeninu obecného vzorca IV tak, že sa nechá reagovať so soľou aminu vzorca H₃C-NH-OCH₃.HC1 za prítomnosti hydrochloridu l-(3dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu, bázy, ako trietylamínu, a polárneho aprotického rozpúšťadla, ako metylénchloridu. Reakcia sa prevádza pri teplote od 0°C do teploty miestnosti, prednostne pri teplote miestnosti, po dobu asi 1 hodiny až asi 32 hodín, prednostne po dobu asi 24 hodín.

Pri reakcii 2 podľa schémy 1 sa amidová zlúčenina obecného vzorca IV prevedie na odpovedajúcu pyridinovú zlúčeninu obecného vzorca III tak, že sa nechá reagovať s pyridínovou zlúčeninou obecného vzorca

za prítomnosti éterového rozpúšťadla. Reakcia sa prevádza pri

teplote od asi -78	do asi	0°C, prednostne pri	asi	-78°C, po
dobu asi 0,5 hodiny	až asi	8 hodín,	prednostne	po	dobu asi 4
hodín.
Pri reakcii 3	podľa	schémy 1	sa pyridínová	zlúčenina

obecného vzorca III prevedie na odpovedajúcu zlúčeninu obecného vzorce II tak, že sa nechá reagovať s amínom obecného vzorce R²NH₂ in substancia alebo za prítomnosti aprotického rozpúšťadla, ako dimetylformamidu. Reakcia sa prevádza pri teplote od asi 70 do asi 150°C, prednostne pri asi 100°C, po dobu asi 1 hodiny až asi 8 hodín, prednostne po dobu asi 2 hodín.

Pri reakcii 4 podľa schémy 1 sa zlúčenina obecného vzorca II prevedie na odpovedajúci naftyridin-4(1H)-ónovú zlúčeninu obecného vzorca I tak, že sa nechá reagovať s diizopropylamidom litnym za pritomnosti polárneho aprotického rozpúšťadla, ako tetrahydrofuránu. K vzniklej reakčnej zmesi sa pridá etylformiát, pričom reakcia sa prevádza pri teplote od asi -78 do asi 100°C, prednostne pri asi -78 do asi 60^eC, po dobu asi 1 hodiny až asi 5 hodin, prednostne asi 2 hodiny.

Pri reakcii 1 podľa schémy 2 sa aldehydová zlúčenina obecného vzorca VI prevedie na odpovedajúcu aminozlúčeninu obecného vzorca VII tak, že sa nechá reagovať s aminom vzorca (ΟΗ₃)2ΝΗ za pritomnosti uhličitanu draselného a aprotického rozpúšťadla, ako dietylesteru. Reakcia sa prevádza pri teplote od asi -78°C do asi 60°C, prednostne pri asi -60°C až teplote miestnosti, po dobu asi 1 hodiny až asi 8 hodin, prednostne po dobu 4 hodin.

Pri reakcii 2 podľa schémy 2 sa aminozlúčenina obecného vzorce VII prevedie na odpovedajúcu pyridinovú zlúčeninu obecného vzo'rca VIII tak, že sa nechá reagovať s pyridinovou zlúčeninou obecného vzorca

za pritomnosti aprotického rozpúšťadla, ako dioxánu. Reakcia sa prevádza pri teplote od asi 0 do asi 150°C, prednostne pri asi teplote miestnosti až asi 80°C, po dobu asi 0,5 hodiny až asi 2 hodin, prednostne po dobu asi 1 hodiny.

Pri reakcii 3 podľa schémy 2 sa pyridinová zlúčenina obecného vzorca VIII prevedie na odpovedajúce naftyridin13

4(lH)-ónovú zlúčeninu obecného vzorca I tak, že sa nechá reagovať s amínom obecného vzorca R²NH₂ za prítomnosti aprotického bázického rozpúšťadla, ako pyridínu. Reakčná zmes sa zohrieva k spätnému toku po dobu asi 1 hodiny až asi 16 hodín, prednostne asi 2 hodín. Takto vzniklý medziprodukt sa nechá reagovať s organickou bázou, ako 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-énom, za prítomnosti éterového rozpúšťadla, ako dimetoxyetánu.

Zlúčeniny obecného vzorca I, ktoré majú bázickou povahu, sú schopné tvoriť rad rôznych solí s najrôznejšími anorganickými a organickými kyselinami. Hoci tieto soli musia byť pre podávanie živočíchom farmaceutický vhodné, často je v praxi žiadúce izolovať zlúčeninu obecného vzorca I z reakčnej zmesi najskôr vo forme farmaceutický nevhodnej soli, potom túto nevhodnú sol previesť na volnú bázu spracovaním alkalickým činidlom a nakoniec previesť vzniklú voľnú bázu na farmaceutický vhodnú adičnú soľ s kyselinou. Adičné soli bázických zlúčenín podľa vynálezu s kyselinami sa ľahko vyrábajú tak, že sa na východziu zlúčeninu v podobe bázy pôsobí v podstate ekvivalentným množstvom zvolenej minerálnej nebo organickej kyseliny vo vodnom rozpúšťadlovom prostredí alebo vo vhodnom organickom rozpúšťadle, ako je metanol alebo etanol. Požadovanú pevnú soľ je potom možno získať po šetrnom odparení rozpúšťadla. Požadovanú adičnú soľ s kyselinou je taktiež možno vyzrážať z roztoku voľnej bázy v organickom rozpúšťadle tak, že sa k tomuto roztoku pridá vhodná minerálna alebo organická kyselina. Ako príklady farmaceutický vhodných solí aminoskupín je možno uviesť hydrochloridy (prednostne), hydrobromidy, sulfáty, hydrogensulfáty, fosfáty, hydrogenfosfáty, dihydrogenfosfáty, acetáty, sukcináty, citráty, tartráty, laktáty, mandeláty, metánsulfonáty a ptoluénsulfonáty. Soli zlúčenín obecného vzorce I s katióny je možno pripravovať podobným postupom, pričom sa však použije reakcie karboxylovej skupiny, aako napríklad v tom prípade, že R³ predstavuje karboxyskupinu, s vhodným reakčným činidlom obsahujúcim vhodný katión, ako katión odvodený od sodíka, draslíka, vápnika, horčíka, amóniový katión, katión odvodený od N,N'-dibenzyletyléndiamínu, N-metylglukamínu (meglumínu), etanolamínu, trometamínu alebo dietanolamínu.

Zlúčeniny obecného vzorca I, ktoré majú kyslú povahu, sú schopné tvoriť soli s bázami obsahujúcimi rôzne farmaceutický vhodné katióny. Ako príklady solí s bázami je možno uviesť soli alkalických kovov a kovov alkalických zemín, najmä soli sodné a soli draselné. Všetky tieto soli sa pripravujú obvyklými postupy. Chemické bázy, ktorých sa používa ako činidiel pri príprave farmaceutický vhodných solí zlúčenín podlé vynálezu sú bázy, s ktorými kyslé zlúčeniny obecného vzorce I tvorí netoxické soli. Ako príklady netoxických solí s bázami je možno uviesť soli s farmakologicky vhodnými katióny, ako katióny sodíka, draslíka, vápnika a horčíka. Soli kyslých zlúčenín podlá vynálezu s bázami je možno lahko pripravovať tak, že sa kyslá zlúčenina nechá reagovať s vodným roztokom obsahujúcim požadované farmakologicky vhodné katióny, načo sa vzniklý roztok odparí do sucha, prednostne za zníženého tlaku. Alternatívne je také soli tiež možno pripravovať tak, že sa zmieša roztok kyslej zlúčeniny v nižšom alkanole s roztokom požadovaného alkoxidu alkalického kovu a výsledný roztok sa vyššie popísaným spôsobom odparí do sucha. V oboch prípadoch sa reakčných činidiel prednostne používa v stechiometrických množstvách, aby sa zaistila úplnosť reakcie a maximalizácia výťažkov požadovaného konečného produktu.

Pre podávanie človeku pri kuratívnej a profylaktickej liečbe zápalových chorôb prichádzajú zvyčajne v úvahu perorálne dávky zlúčenín obecného vzorca I a ich farmaceutický vhodných solí podľa vynálezu (tieto zlúčeniny sú ďalej označované názvom účinné zlúčeniny podľa vynálezu) ležiace v rozmedzí od 0,1 do 1000 mg za deň, vztiahnuté na priemerného dospelého pacienta o hmotnosti 70 kg, pričom táto dávka sa môže podávať naraz alebo v podobe niekoľkých dielčich dávok. Jednotlivé tablety a tobolky by teda obvykle mali obsahovať 0,1 až 100 mg účinnej zlúčeniny vo vhodnom farmaceutickom vehikule alebo nosiči. Dávky v prípade intravenózneho podávania obvykle ležia v rozmedzí od 0,1 do 10 mg (jedna dávka). Pre intranazálne alebo inhalačné podávanie prichádza v úvahu farmaceutická kompozícia v podobe roztoku obsahujúceho účinnú zlúčeninu v množstve 1 až 10 g/liter. Skutočnú dávku, ktorá sa bude najlepšie hodiť pre každého jednotlivého pacienta, stanoví v praxi ošetrujúci lekár. Táto dávka sa bude meniť podľa veku, hmotnosti a odpovedi liečeného pacienta. Vyššie uvedené dávky majú povahu príkladov vhodných pre priemerné prípady, ale v jednotlivých konkrétnych prípadoch je samozrejme možno používať ako vyššieho, tak nižšieho dávkovania. Do rozsahu vynálezu spadá použitie zlúčeniny podľa vynálezu v ľubovoľnom dávkovaní.

Pri aplikácii človeku sa účinné môžu podávať samotné, ale obvykle farmaceutickým riedidlom alebo nosičom, ohľadom na zamýšľanú cestu podávania v praxou. Tak napríklad, sú vhodnými ktoré ako excipienty tobolky, obsahujúce účinnú látku, buď s excipientmi. Pre perorálne podávanie sa môže použiť tiež elixírov alebo suspenzií, ktoré obsahujú farmaceutickou perorálneho prostriedkami alebo laktózu, dávkovania, tablety, alebo samotnú alebo v zmesi zlúčeniny podávajú ktorý je súlade sa keď podľa vynálezu v zmesi s so sa zvolený s štandardnou má použiť farmaceutickými obsahujú škrob aromatizačné látky alebo farbiace činidlá. Zlúčeniny obecného vzorce I sa tiež môžu podávať vo forme parenterálnych injekcií, napríklad intravenózne, intramuskulárne alebo subkutánne. Pre parenterálne podávanie sa najlepšie hodia farmaceutické prostriedky v podobe sterilného vodného roztoku, ktorý môže tiež obsahovať iné prísady, napríklad dostatočné množstvo solí alebo glukózy pre izotonizáciu roztoku.

Účinné zlúčeniny je taktiež možno podávať topicky pri liečení zápalových stavov kože, a to napríklad vo forme krémov, gélov, pást a mastí v súlade so štandardnou farmaceutickou praxou.

Účinné zlúčeniny možno podávať tiež iným cicavcom ako človeku. V cicavca a tomto prípade bude dávkovanie chorobe alebo stave, ktoré závisieť na druhu liečené.

Živočíchom je účinné zlúčeniny možno toboliek, bolov, tabliet alebo kvapalných vo forme majú byť podávať drenčov a ďalej tiež vo forme implantátov. Také prostriedky sa injekčné alebo pripravujú zvyčajným postupom v súlade so štandardnou veterinárnou praxou. Alternatívne je spolu s krmivom. Pre tento účel možno krmivovú prísadu alebo premix, ktoré krmivom pre zvieratá.

zlúčeniny možno podávať pripraviť koncentrovanú sa miešajú s normálnym

Schopnosť zlúčenín podlá vynálezu alebo ich farmaceutický vhodných solí inhibovať PDE4 je možno stanoviť nasledujúcou skúškou.

Inhibícia izozýmov PDE4

Príprava skúšaných zlúčenín:

Zlúčeniny sa rozpustia v dimetylsulfoxidu pri koncentrácii 1X10² M alebo na požadovanú vyššiu koncentráciu, pokiaľ je problémom rozpustnosť, potom zriedi vodou v pomere 1 : 25 (koncentrácia zlúčeniny 4X10”⁴ , 4% koncentrácia dimetylsulfoxidu). Požadované koncentrácie sa nastavia nasledujúcom sériovým riedením 4% roztokom dimetylsulfoxidu. Výsledná koncentrácia dimetylsulfoxidu v skúmavke je 1%.

Pokusy sa prevádzajú dvojmo za použitia ďalej uvedených látok, ktoré sa v uvedenom poradí pridajú do scintilačnej flaštičky (všetky uvádzané koncentrácie sú výsledné koncentrácie vo flaštičke):

μΐ zlúčeniny alebo dimetylsulfoxidu (1%, v prípade slepého pokusu);

μΐ skúškového pufra obsahujúceho [³H]cAMP (ΙμΜ [³H]cAMP, 50roM Tris, lOmM chlorid horečnatý, pH 7,5);

μΐ 5'-nukleozidázy (0,001 jednotky) (Sigma č.

N5880);

μΐ izozýmu PDE4 (zriedenie 1/1200 - 1/2400 v Prep č. 1) .

Obsah fľaštičiek sa pretrepe a potom sa flaštičky umiestnia na 30 minút do vodného kúpeľa o teplote 37°C, potom sa reakcia zastaví pridaním 1 ml živice Dowex 1x8, chloridovej formy (suspenzia v destilovanej vode v pomere 1 : 3) . Priamo do každé flaštičky sa pridajú 3 ml scintilačnej kvapaliny Ready Safte. Obsah fľaštičiek sa dobre premieša a po usadení živice (asi 4 hodiny pri teplote miestnosti) sa stanoví rádioaktivita.

Výpočet a interpretácia

Percento inhibície sa stanoví na základe nasledujúceho vzorca:

priemer cpm - priemer cpm (skús, zlúč.) (slepý pokus) inhibícia(%)=1- -----------------------------------------x 100 priemer cpm - priemer cpm (kontrol, pokus) (slepý pokus) (žiadna zlúčenina) cpm = počet rádioaktívnych impulzov/min

Hodnota IC₅₀ je definovaná ako koncentrácia zlúčeniny, ktorá inhibuje 50 % rádioaktivity a stanoví sa za použitia programu Microsoft Excel alebo iného vhodného software.

Inhibícia degranulácie a aktivácie eozinofilov v celej ľudskej krvi.

Meranie degranulácie a aktivácie eozinofilov v ľudskej krvi.

Zhromaždenie krvi a inkubácia zlúčeniny

100 ml krvi od normálnych dobrovoľníkov sa zachytí do skúmaviek Vacutainer č. 6480 (14,3 USP jednotiek sodnej soli heparínu/ml krvi). Heparinizovaná krv sa umiestni do 50 ml kónických centrifugačných skúmaviek pri 22°C. 1 ml krvi sa navzorkuje do silikonizovanej sklenej skúmavky (12x75 mm) obsahujúcej 1 μΐ dimetylsulfoxidu alebo 1 μΐ skúšanej zlúčeniny, vždy v troch prevedeniach. Po premiešaní sa skúmavky na 15 minút umiestnia do pretriasaného vodného kúpeľa o teplote 37°C. Do všetkých skúmaviek sa pridá 1 μΐ PGE1 v dimetylsulfoxide, čím sa dosiahne konečnej koncentrácie 1 μΜ. Po premiešaní sa do skúmaviek pridá 100 μΐ PBS (negatívna kontrola) alebo perly Sephadex G-15 v PBS (konečná koncentrácia 8,25 - 16,5 mg/ml). Po premiešaní sa všetky skúmavky 1 až 2 hodiny inkubujú v pretriasanom vodnom kúpeli o teplote 37°C.

Príprava vzoriek plazmy

Na konci inkubácie sa do každej skúšobnej skúmavky pridá 20 μΐ 15% EDTA v PBS. Po premiešaní sa vzorky 5 minút centrifugujú pri 2000 min-1 (centrifúga Sorvall 6000B) pri 22°C.

Meranie EDN (alebo EPX) a LTE4 a účinok zlúčenín

Všetky vzorky plazmy sa skúšajú na koncentrácii EDN (neurotoxínu odvodeného od eozinofilov) a LTE4 (leukotriénu E4) . Rozsiahle štúdie napovedajú, že perly Sephadex spúšťajú uvoľňovanie EDN a LTE4 sprostredkované eozinofilmi v úplnej ľudskej krvi. Koncentrácia EDN sa stanoví pomocou rádioimunostanovenia (RIA, Kabi Pharmacia Diagnostics) a koncentrácia LTE4 pomocou enzymatického imunostanovenía (EIA, Cayman Chemical). Koncentrácie EDN a LTE4 sa vypočítajú porovnaním so štandardnou krivkou za použitia programu Microsoft Excel alebo iného vhodného software. Percento kontrolného uvoľnenia EDN alebo LTE4 sa vypočíta takto:

EDN (zlúčenina) - EDN (slepý pokus) % kontroly EDN = --------------------------------------------EDN (úplné) - EDN (slepý pokus)

LTE4 (zlúčenina) - LTE4 (slepý pokus) % kontroly LTE4 = -------------------------------------------LTE4 (úplné) - LTE4 (slepý pokus) kde slepý pokus predstavuje hladinu EDN alebo LTE4 za neprítomnosti perál Sephadex a úplné” predstavuje hladinu EDN alebo LTE4 za prítomnosti perál Sephadex. Hodnota IC30 alebo IC50 je definovaná ako koncentrácia zlúčeniny, ktorá z 30 % alebo z 50 % inhibuje špecifické uvoľňovanie EDN alebo LTE4.

Inhibícia plúcnych eozinofilov

Pre hodnotenie pulmonárnej účinnosti týchto zlúčenín sme použili dobre charakterizovaného opičieho modelu astmy (Turner et al., Am. J. Respir. Crit. Čare Med., 149, 1153 až 1159, 1994). Vystavenie atopických opíc Macaca fascicularis antigénu vyvolá značný influx zápalových buniek pozorovaný v bronchoalveolárnej tekutine (BAL) týchto opíc 4 až 24 hodín po provokácii antigénom. Na tomto modeli zlúčeniny selektívnej voči izozýmu PDE4D pri subkutánnom podaní významne inhibovali infiltráciu plúcnych eozinofilov - o 59 až 76 % 24 hodín po provokácii antigénom. Tieto zlúčeniny však neovplyvňujú infiltráciu neutrofilov alebo lymfocytov, čo dokazuje, že selektívne inhibujú eozinofilnú odpoveď.

Inhibícia produkcie TNF v izolovaných ľudských monocytoch

Schopnosť zlúčenín obecného vzorca I a ich farmaceutický vhodných solí inhibovať produkciu TNF, a teda účinnosť týchto látok pri liečbe chorôb zahrnujúcich produkciu TNF, je demonštrovaná v nasledujúcej skúške in vitro.

Periférna ludská krv (100 ml) od dobrovoľných darcov sa zachytí do etyléndiamíntetraoctovej kyseliny (EDTA). Izolujú sa jednojadrové bunky (za použití Ficoll/Hypaque) a premyjú sa trikrát neúplným HBSS. Bunky sa resuspendujú na konečnú koncentráciu 1 x 10⁶ buniek/ml v predhriatom RPMI (obsahujúcom 5% FCS, glutamín, pen/strep a nystatín). Monocyty sa navzorkujú na doštičky s 24 jamkami pri koncentrácii 1 x 10⁶buniek/1,0 ml. Bunky sa inkubujú pri 37 °C (v atmosfére 5% oxidu uhličitého), v priebehu 2 hodin sa nechajú priľnúť k povrchu jamiek a potom sa neprilipnuté bunky odstránia jemným opláchnutím. Potom sa k bunkám pridajú skúšané zlúčeniny (10 ml) (skúšajú sa vždy 3 až 4 koncentrácie) a nasleduje jednohodinová inkubácia. Do príslušných jamiek sa pridá LPS (10 μΐ) . Doštičky sa inkubujú cez noc (18 hodin) pri 37°C. Na konci inkubácie sa analyzuje TNF pomocou metódy sandwich ELISA (súprava R & D Quantikine Kit). Pre každú zlúčeninu sa metódou lineárnej regresnej analýzy stanoví hodnota IC50.

Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch prevedenia. Tieto príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú.

Príklady prevedenia vynálezu

Príklad 1

1-(4-Fluórfenyl)-3-(fenylmetyl)-1,8-naftyridín-4(1H)-ón

Roztok 2,67 ml (1,98 g, 19,6 mmol) diizopropylamínu v 30 ml tetrahydrofuránu sa ochladí na -78°C a po kvapkách zmieša sa 7,80 ml (19,5 mmol) 2,5M roztoku n-butyllítia v hexáne. Vzniklá zmes sa 5 minút mieša, potom sa k nej prekvapká roztok 2,16 g (6,53 mmol) zlúčeniny z preparatívneho postupu 11 v 8 ml tetrahydrofuránu. Výsledná červená zmes sa 5 minút mieša, potom sa zmieša s 0, 890 ml (0,816 g, 110 mmol) čerstvo predestilovaného etylformiátu (z hydridu sodného). Reakčná zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti (ako sa topí kúpeľ zo suchého ľadu), 2 hodiny mieša pri izbovej teplote, 2 hodiny zohrieva na 60°C, ochladí, rozloží prídavkom 5 ml nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho a rozdelí medzi 150 ml etylacetátu a 100 ml nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho. Oddelená organická vrstva sa premyje vodným roztokom chloridu sodného (1 x 100 ml), vysuší síranom horečnatým a odparí. Získa sa 3,74 g žltej pevnej látky. Prečistením mžikovou chromatografiou (preabsorpčnou metódou) za použitia 50% etylacetátu v hexáne ako elučného činidla sa získa 1,5 g svetlo žltej pevnej látky, ktorá sa prekryštaluje z etylacetátu. Získa sa 1,3 g zlúčeniny uvedenej v nadpise (výťažok 59 %) o teplote topenia 208 až 209°C. Analýza pre C21H15N2OF:

Vypočítané: C 76, 35, H 4,58, N 8,48, nájdené: C 76,13, H 4,59, N 8,47.

Príklady 2až 6

Zlúčeniny z príkladov 2 až 6 sa vyrobia spôsobom popísaným v príklade 1, pri ktorom sa substrát z preparatívneho postupu 11 nahradí substrátom uvedeným v tabuľke.

Zlúčenina	Substrát	R’	R^?	’ Teplota topenia (°C)	Spektrálne alebo analytické údaje
2 ^;------------x-------------	Zlúčenina z preparatívneho j postupu 12	O	dj ----------—.	160-157 i.....-...............................	-H ŇMF? (CDCIjJ d 3,23 (2 H. s). 7,207,62(11 H. m), a,6C(i H.dd, j- 2. 5 Hz). 8,77 (1 H, dd. J=2.8Hz); AP₌l MS :~i'e) 331 a 393 (M’+ 1). — , -----------

3	Zlúčenina z preparatívneho postupu 13	Ó		181-182	i — . , — .. -· , J Anal.výpoč.pre C„H„N,O!: C. 57,55; H. 3,45; N. 6,39.Nalez : C. 57/3; H. 3,26; N. 6,68.
4	Zlúčenina z preparatívneho postupu 14	ô	ó	198-199	Anal.výpoč.pre · C^HjjfNjOr C, 79,21; H, 6,96; N. δ,ΒΟ,ΚβΙ.βζ -: ¢, 78,99; H, 6,96; N, 8,85.

S	Zlúčenina z preparatívneho postupu 15	f w* Φ Br	--- •✓v 1 Ψ F	166-167	Anal.výpoč.pre ' Ο,,Η,ΛϊΟΗΒΠ c. 61,63; H, 3,45: N. 6,84.M&les. :C. 61,73:^3,46-,^ 6,97.
6	Zlúčenina zpreparatfvneho postupu 16	Φ NMe2	Ψ F	147-148	Anal.výpoč.pre f C^HjgNjOF: C. 73,96; H. 5,40; N, 1l,25;Nalez.: Q, 73,70; H, S,42; N. 11,05.

Príklad 7

3- [ (4-Acetylfenyl)metyl]-1-(4-fluórfenyl)-1,8-naftyridín-4(1H)-ón

Zmes 266 mg (0,650 mmol) zlúčeniny z príkladu 5, 0,242 ml (0,259 g, 0,716 mmol) (1-etoxyvinyl)tributylcinu, 8 mg (0,007 mmol) tetrakis (trifenylfosfin) paládia (0) a 2 ml benzénu sa 16 hodin zohrieva na 8 0°C. K reakčnej zmesi sa pridá ďalšia dávka

0,120 ml (1-etoxyvinyl) tributylcinu a 7 mg tetrakis(trifenylfosfin)paládia(0) a v zohrievaní sa pokračuje ďalších 16 hodín. Reakčná zmes sa ochladí a prefiltruje cez celit za použitia etylacetátu pre premytie. Filtrát sa premyje IM vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej, vodným roztokom chloridu sodného (1 x 50 ml), vysuší síranom horečnatým a odparí. Získa sa 700 mg bielej pevnej látky. Prekryštalovaním zo zmesi etylacetátu a hexánu sa získa 85 mg (výťažok 35 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bieleho prášku o teplote topenia 227 až 229°C. ^XH NMR (CDC1₃ ): δ 2,55 (3H, s),

3,97 (2H, s), 7,18 - 7,88 (1H, m), 8,60 (1H, dd, J = 2, 4 Hz),

8,75 (1H, dd, J = 2, 7 Hz) . AP_CI MS (m/e) 373 (M⁺ +1)

Príklad 8

1-(4-Fluórfenyl)-3-[[4-(1-hydroxyetyl)fenyljmetyl]-1,8naftyridín-4(1H)-ón

Roztok 49 mg (0,13 mmol) zlúčeniny z príkladu 7 v 7,ml metanole sa ochladí na 0°C a zmieša s 5,0 mg (0,13 mmol) tetrahydroboritanu sodného. Vzniklá zmes sa 1 hodinu mieša pri 0°C a 2 hodiny pri izbovej teplote, potom sa rozloží prídavkom 2 ml vody. Vodná zmes sa skoncentruje, aby sa odstránil metanol a zvyšok sa rozdelí medzi 50 ml etylacetátu a 50 ml vody. Oddelená organická vrstva sa premyje vodným roztokom chloridu sodného (1 x 50 ml), vysuší síranom horečnatým a odparí. Získa sa 22 mg zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bielej pevnej látky o teplote topenia 197 až 198°C. Analýza pre C23H19N2O2F:

Vypočítané: C 73,78, H 5,11, N 7,48, nájdené: C 73,41, H 5,20, N 7,41.

Príklad 9

1- (3-Dimetylamino) fenyl-3- (fenylmetyl) -1,8-naftyridín--4 (1H) -ón

Zmes 180 mg (0,46 mmol) zlúčeniny z príkladu 2, 0, 087 ml (71 mg, 0,50 mmol) tris(dimetylamino)boránu, 8 mg (0,009 mmol) tris(dibenzylidénacetón)dipaládia(0) , 6 mg (0,018 mmol) tri-otolylfosfínu, 61 mg (0,63 mmol) terc-butoxidu sodného a 5 ml toluénu sa 3 hodiny zohrieva na 100°C, potom ochladí a zriedi 50 ml etylacetátu. Etylacetátová zmes sa premyje vodným roztokom chloridu sodného (1 x 50 ml), vysuší síranom sodným a odparí. Zvyšok ešte obsahuje nezreagovanú východziu látku, takže sa podrobí 16hodinovej reakcii za použitia rovnakého postupu, akým je popísaný vyššie. Po spracovaní sa surový produkt (150 ml) prečistí okamžikovou chromatografiou za použitia 50% etylacetátu v hexáne ako elučného činidla. Získa sa 72 mg oleja, ktorý počas státia stuhne.. Po prekryštalovaní zo zmesi etylacetátu a hexánu sa získa 44 mg (výťažok 27 %) zlúčeniny uvedené v nadpise vo forme bielych kryštálov o teplote topenia 129 až 130°C. NMR (CDC1₃ ): δ 2,96 (6H, s),

3,94	(2H,	s) , 6,62	- 6,80 (3H,	m) , 7,15 -	7,39	(7H,	m),	7,57
(1H,	s) ,	8,62 (1H,	dd, J = 2,	4 Hz), 8,76	(1H,	dd,	J =	2, 8
Hz) .	AP_CI	MS (m/e)	356 (M⁺ +1)

Príklad 10

1- (3-Chlórfenyl)-3-(fenylmetyl)-1,8-naftyridín-4(1H)-ón

Zmes 185 mg (0,603 mmol) zlúčeniny z preparatívneho postupu 20, 0,0980 ml (118 mg, 0,926 mmol) 3-chlóranilínu a 3 ml pyridínu sa 2 hodiny zohrieva k spätnému toku, potom ochladí a rozdelí medzi etylacetát a IM vodný roztok kyseliny chlorovodíkovej. Oddelená organická vrstva sa premyje vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a odparí. Získa sa 120 mg pevnej látky, ktorá sa priamo zmieša s 0, 0700 ml (71,2 mg, 0,468 mmol) 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-énu v ml DME. Vzniklá zmes sa 3 hodiny zohrieva na 60°C, ochladí a rozdelí medzi 50 ml etylacetátu a 50 ml nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho. Oddelená organická vrstva sa premyje vodným roztokom chloridu sodného (1 x 50 ml), vysuší síranom horečnatým a odparí. Získa sa 151 mg žltej polotuhej látky. Prečistením okamžikovou chromatografiou za použitia 25% etylacetátu v hexáne ako elučného činidla sa získa 53 mg (výťažok 49 %) zlúčeniny uvedené v nadpise vo forme bielej pevnej látky o teplote topenia 169,5 až 171°C. Analýza pre C₂iHi₅N₂OC1 :

Vypočítané: C 72,73, H 4,36, N 8,08, nájdené: C 72,71, H 4,40, N 8,11.

Príklad 11 trans-1-(4-Fluórfenyl)-3-[[4-(2-hydroxy-2-propyl)]cyklohexyl ]metyl-l, 8-naftyridín-4(1H)-ón

Do 10ml teflónové skúmavky sa predložia zmes 49 mg (0,096 mmol) zlúčeniny z preparatívneho postupu 18, 1 ml tetrahydrofuránu a 25 μΐ komplexu fluorovodík.pyridín (Aldrich).. Obsah skúmavky sa 4 dni zohrieva na 45°C, pridá sa ďalší 1 ml tetrahydrofuránu a 25 μΐ komplexu fluorovodík.pyridín a v zohrievaní na 45°C sa pokračuje ďalší dni. Ochladená reakčná zmes sa zmieša s nadbytkom pevného hydrogenuhličitanu sodného a zriedi etylacetátom. Výsledná zmes sa prefiltruje cez vrstvu sklenej vaty. Filtrát sa odparí a získa sa 78 mg žltej pevnej látky, ktorá sa prečisti okamžikovou chromatografiou za použitia zmesi 20 až 70% etylacetátu v hexáne ako elučného činidla. Získa sa 17 mg (45 %) zlúčeniny uvedené v nadpise vo forme bielej pevnej látky o teplote topenia (po triturácii s éterom) 207,5 až 209°C. ¹H NMR

(CDCla ) :	δ 0,	91 - 1,	,28 (6H,	m) ,	1,12 (6H, s), 1,79 - 1,88	(4H,
m), 2,43	(2H,	d, J =	^; 7 HZ),	7,20	- 7,41 (5H, m), 7,60 (1H,	s) ,
8,58 (1H,	dd,	J = 2,	4 Hz),	8,74	(1H, dd, J = 2,
8 Hz) . ΆΡ,	□I MS	(m/e)	395 (M⁺	+ 1)

Preparatívny postup 1 trans-l-Brómmetyl-4-(2-hydroxy-2-propyl)cyklohexán

Zmes 1,994 g (11,57 mmol) trans-p-mentán-7,8-diolu (príprava viď Ohloff, G., Giersch, W., Helv. Chim. Acta, 1980, 63, 76), 3, 035 g (11,57 mmol) trifenylfosfínu a 20 ml benzénu sa ochladí v ľadovom kúpeli a po častiach zmieša s 2,060 g (11,57 mmol) N-brómsukcinimidu. Ľadový kúpeľ sa odstaví a reakčná zmes sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom zriedi 50 ml hexánu. Pevná látka sa oddelí postupnou filtráciou cez celit a filtračný papier. Filtrát sa premyje 0,5 roztokom tiosíranu sodného (2 x 100 ml), IM roztokom hydroxidu sodného (1 x 50 ml) a vodným roztokom chloridu sodného (1 x 50 ml), vysuší síranom sodným a odparí. Zvyšok sa zriedi hexánom a prefiltruje, aby sa odstránil trifenylfosfinoxid. Zvyšok sa prečistí okamžikovou chromatografiou za použitia 10 až 50% etylacetátu v hexáne ako elučného činidla. Získa sa 3,382 g (88 %) zlúčeniny uvedené v

nadpise vo forme	oleja.	^XH NMR	(CDCI3 )	: δ 0,	93 -	1,28 (6H,	m)
1,15 (6H, s), 1,	58 (1H	, brs),	1,83 -	2,00	(4H,	m), 3,27	(2H
d, J = 7 Hz)
Pre	par	a t í v	n y p	o s t	u p	2

trans-l-Brómmetyl-4- (2-terc-butyldimetylsilyloxy-2-propyl) cyklohexán

Roztok 249 mg (1,06 mmol) zlúčeniny z preparatívneho postupu 2 v 2 ml etánu sa zmieša s 0,246 ml (227 mg, 2,18 mmol) 2,6-lutidínu a potom 0,365 ml (419 mg, 1,59 mmol) TBDSOTf. Výsledná zmes sa 3 hodiny mieša pri teplote miestnosti, skoncentruje a rozdelí medzi 50 ml hexánu a 50 ml vody. Vodná vrstva sa oddelí a organická vrstva sa premyje IM vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej (2 x 50 ml), nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (1 x 25 ml) a vodným roztokom chloridu sodného (1 x 25 ml), vysuší síranom horečnatým a odparí. Získa se 411 mg čirého oleje. Po pŕečišténí mžikovou chromatografií za použití hexanu j ako elučního činidla sa získa 369 mg (100 %) zlúčeniny uvedené v nadpisu ve formé oleje. ¹H NMR (CDCI3 ): δ 0,05 (6H, s), 0,84 (9H, s), 0,85 (6H, S), 0,93 - 1,20 (6H, m), 1,82

- 1,97 (4H, m), 3,26 (2H, d, J = 6 Hz)

Preparatívny postup 3 trans-N-Metoxy-N-metyl-4-(2-terc-butyldimetylsilyloxy-2propyl)cyklohexánpropanamid

K roztoku diizopropylamidu lítneho o teplote -78°C (ktorý sa pripraví tak, že sa 39,2 ml (98,0 mmol) 2,5 roztoku nbutyllítia v hexáne pridá k 13,7 ml (9,92 g, 98,0 mmol) diizopropylamínu v 200 ml tetrahydrofuránu) sa prekvapká 2,80 ml (2,94 g, 49,0 mmol) kyseliny octovej (čerstvo oddestilovanej od manganistanu draselného) takou rýchlosťou, že exoterm nepresiahne -60°C. Po dokončení prídavku sa vznikla suspenzia zmieša s 17,1 ml (17,6 g, 98,0 mmol) hexametylfosforamidu za vzniku svetlo hnedého roztoku, ku ktorému sa pridá 8,56 g (24,5 mmol) zlúčeniny z preparatívneho príkladu 2 v 5 ml tetrahydrofuránu. Výsledná zmes sa 1 hodinu mieša pri -78°C, zohreje na teplotu miestnosti, 16 hodín zohrieva k spätnému toku, ochladí, rozloží prídavkom 300 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho a extrahuje 300 ml etylacetátu. Organická vrstva sa premyje vodným roztokom chloridu sodného (1 x 300 ml), vysuší síranom horečnatým a odparí. Získa sa 9,78 g (>100 %) surové trans-4-(2-terc-butyldimetylsilyloxy-2-propyl)cyklohexánpropánové kyseliny vo forme oleja.

Zmes tejto kyseliny, 3,19 g (32,7 mmol) hydrochloridu N,Ommol) DEC.HC1 a 250 ml dimetylhydroxylamínu, 6,28 g (32,7 metylénchloridu sa zmieša s 8,30 ml

Výsledná zmes sa 16 hodín mieša pri sa z nej odparí rozpúšťadlo. Zvyšok

IM vodné kyseliny chlorovodíkovej. spätného roztokom (32,7 mmol) trietylamínu. teplote miestnosti, potom sa rozdelí medzi 300 ml etylacetátu a 300 ml Organická vrstva sa prepláchnutia hydrogenuhličitanu chloridu sodného (1 oddelí,

200 ml spojí s premyj e x 400 ml) vrstvy, d nasýteným a vodným x 300 ml), vysuší síranom horečnatým a hnedého oleja. Po prečistení

20% etylacetátu v g (10 %) zlúčeniny ^XH NMR (CDC1₃ ) : δ vodnej sodného roztokom

7,81 g odparí. Získa sa okamžikovou chromatografiou hexáne ako elučného činidla za použitia sa získa 1,08 uvedené v nadpise vo forme hnedého oleja.

0,04 (6H,

J = 8 Hz),

Preparatívny postup 4

N-Metoxy-N-metyl-3-fenylpropanamid

Suspenzia 10,2 g (68,1 mmol) 3-fenylpropánovej kyseliny,

14,4 g (79,9 mmol) hydrochloridu l-etyl~3-(330 dimetylaminopropyl) karbodiimidu, 7,31 g (74,9 mmol) hydrochloridu N,O-dimetylhydroxylamínu v 250 ml metylénchloridu sa ochladí na 0°C a zmieša s 19,1 ml (13,9 g, 136 mmol) trietylamínu. Výsledná zmes sa 16 hodín mieša, pričom sa nechá pomaly zohriať na teplotu miestnosti a potom skoncentruje. Zvyšok sa vyberie do 250 ml etylacetátu, etylacetátový roztok sa premyje IM vodným roztokom kyseliny chlorovodíkové (2 x 150 ml) , nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (2 x 100 ml) a vodným roztokom chloridu sodného (1 x 100 ml), vysuší síranom sodným a odparí. Získa sa 13,11 g (99 %) zlúčeniny uvedené v nadpise vo forme oleja. Analýza pre C11H15NO2 : C 68, 37, H 7,82, N 7,25, nájdené: C 68,65, H 8,11, N 7,18.

Preparatívne postupy 5a6

Zlúčeniny z preparatívnych postupov 5 a 6 sa pripravia vo forme oleja za použitia spôsobu popísaného v preparatívnom postupu 4 za použitia 3-(4-brómfenyl)propánovej kyseliny (príprava viď Adamczyk et al., J. Org. Chem., 1984, 49, 4226) a 3-(4-dimetylaminofenyl)propánovej kyseliny (príprava viď Lightner, D. A. et al., Tetrahedron, 1991, 47, 9759) namiesto 3-fenylpropánovej kyseliny. Zlúčenina z preparatívneho postupu sa ďalej prečistí okamžikovou chromatografiou za použitia 30 až 50% etylacetátu v hexáne ako elučného činidla.

Γ Prep. postup J	Štruktúra í ^SP^ektr alebo anal.údaje í
5	Ή NMR (CDCl₃) d 2,70 (2 H, t. J = 8 Hz), 2,8S j ' (2 H. t. J= 8 Hz). 3/5 (3 H. s). 3,59 (3 H. s). ' Γ J 1 7,09 (2 H. d. 8 Hž) 7,38 (2 H. d, 8 HZ): j ΊΓ AP_cl MS (m/e) 272 a 274 (M’+1) * ,
E ⁶ i ľ: K 1	Í^CONMetOMe) Ή NMR (CPC1₃) d 2,71 (2 H.t, J = 8 Hz). 2,85 J. (2 H_r L, J = 8 Hz), 2,90 (6 H, s), 3,17 (3 H, s), · C J 3,60 (3 H. s), 6.69 (2 H. d. J = 8 Hz). 7,22 (2 H, ΊΓ d. AP_CI MS(rrV$)237 (M’>1). NMe?

Preparatívny postup 7

1-(2-Fluór-3-pyridyl)-3-fenyl-l-propanón

Roztok 2,33 ml (1,99 g, 17,8 mmol) diizopropylaminu v 30 ml tetrahydrofuránu sa ochladí na -78°C a po kvapkách zmieša sa 7,12 ml (17,8 mmol) 2,5M roztoku n-butyllitia v hexáne. Po dokončení prídavku sa zmes 5 minút mieša pri -78°C a po kvapkách zmieša s 1,53 ml (1,36 g, 17,8 mmol) čerstvo predestilovaného 2-fluórpyridínu. Po dokončení prídavku sa žltá zmes 15 minút mieša pri -78°C a po kvapkách zmieša s roztokom 3,44 g (17,8 mmol) zlúčeniny z preparatívneho postupu 4 v 2 ml tetrahydrofuránu. Reakční zmes sa 4 hodiny mieša pri -78°C, potom rozloží prídavkom 5 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho. Po zohriatiu na teplotu miestnosti sa zmes rozdelí medzi 175 ml etylacetátu a 150 ml nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho. Oddelená organická fáza sa premyje vodným roztokom chloridu amónneho (100 ml), vysuší síranom horečnatým a odparí na 3,49 g oranžového oleja. Po prečistení okamžikovou chromatografiou za použitia 25% etylacetátu v hexánu ako elučného činidla sa získa 940 mg (23 %) zlúčeniny uvedené v nadpise vo forme žltého oleje. ¹H NMR (CDC1₃ ): δ

7,17

7,33 (6Η,

MS

Preparatívne až 10

Zlúčeniny z preparativnych spôsobom popísaným uvedeného substrátu postupov 8 až v preparatívnom postupe namiesto zlúčeniny z sa pripravia za použitia preparatívneho postupu 4.

Prep.	Substrát	R	t.t. C'C)	Spektr.nebo anal-údaje
S	Zlúčenina z preparatívneho postupu 5	Br	68-69 »	Anál, vypečteno pro Ο,.Η,,ΝΟΒγΡ. C, 54,57; H. 3,60; N, 4,55Να1εκ.: C, 54,32. H, 3,76; N, 4,38.
9	Zlúčenina · zpreparatívneho postupu 6	vv Ψ NMej	olej	Ή NMR (COClJ tí 2,90 (6 H, sl 2,95 (2 H, t. J* 3 HZ). 3,27-3,32 (2 H. rtr). 6,68 (2 H. d. J~ 8 Hz). 7,11 \|2H. á, J = 8 Hz). 7,29-7,32 (1 H, m). 8^3-8,37 (2 H,m);APJ MS (m/e) 273 (ΝΓ+1),
10	Zlúčenina zpreparatívneho postupu 3	1 0 OTBDS	olej	Ή NMR (000,)40,04 (6 H, S). 0,84 (9 H S). 0,84-1,18(6 H. m). 1,13(6 H, s), 1,59 (2 H bf Q. J = 7 Hz). 1,75-1,87 (4 H. m). 2,99-3,03 (2 H, m). 7,28-7,33 (1 H. m). 8,26-8,33 (2 H. m). _

Preparatívny postup 11

1-[2-(4-Fluóranilino)-3-pyridyl]-3-fenyl-l-propanón

Zmes 3,01 g (13,1 mmol) zlúčeniny z preparativneho postupu 7 a 5,00 ml (5,86 g, 52,8 mmol) p-fluóranilinu sa 2 hodiny zohrieva na 100°C. Prebytok anilínu sa oddestiluje a zvyšok sa rozpustí v etylacetátu. Etylacetátový roztok sa premyje vodou a vodným roztokom chloridu sodného (1 x 50 ml), vysuší síranom horečnatým a odparí na 4,1 g žltej pevnej látky. Táto látka sa v IM vodnom roztoku kyseliny chlorovodíkovej 1 hodinu zohrieva k spätnému toku. Vzniklá zmes sa ochladí a extrahuje etylacetátom. Spojené extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a odparí. Získa sa

3,6 g (výťažok 86 %) zlúčeniny uvedené v nadpise vo forme žltej pevnej látky. Analytická vzorka sa pripraví prekryštalovaním z hexánu. Teplota topenia: 100,5 až 102°C. Analýza pre C20H17N2OF:

vypočítané: C 74,98, H 5,35, N 8,74, nájdené: C 74, 95, H 5,40, N 8,78 .

Preparatívne postupy 1 2 a ž 1 7

Zlúčeniny z preparatívnych postupov 12 až 17 sa pripraví spôsobom popísaným v preparatívnom postupe 11 za použitia uvedených substrátov namiesto zlúčeniny z preparativneho postupu 7 a uvedeného amínu namiesto p-fluóranílinu.

Ο

Freparativ· ny postup	Substrát	R’	R^!	Teplota topenia (°C)	Spektrálni aebo analytické údaje I
12	Zlúčenina zpreparatívneho postupu 7	Ô	1 Ó,,	95-96	Analýza vypočítané pre CxÄíNjOBf. C, 63,(M; H. 4,49; N. 7,35. Nalez.: C. 62,91; K <21; N. 7,27.
13	Zlúčenina ' zpreparatívneho postupu 7	Ó	a,	1Q4-105	Analýza vypočítané pre,’'³ CjoHoNjOI: C. 56,09: H. 4,0Q, N. 6,54. Nalez.i C, 56,42; H, 3,99; N, 6,73.

14	Zlúčenina z preparatívneho postupu 7	ô	---------- ¹ T 0	polotuhá lácka	‘H NMR iDMSO-tf¹) d 10-1,9« (10 H. m). 2,88 (2 H. t. J- 7HZ). 3,34 (2 H, í, J = 7 Hz). 3,004,05(1 H,rt), 6,55-6,75 (1 H. rr>). 7,147,17(1 H.ffi), 7,21-7,24 (4 H. nn), 8,22(1 H.dd. J=2,8 Hz). 8,37-8,52 (1 H, m), 9,30 (1 H. br®); APJ MS (m/e) 309 (MM).
15	Zlúčenina ' zpreparatívneho postupu 8	1 Br	F	120.5-122	Analýza vypočítané pre_: Cx,H,_&NjOFBr C, 60.17; H, 4,04; N. 7,02. Nalec.: C, ? 60,41; H. 4,03; N. 6,€6

16	Zlúčenina z preparatívneho postupu 9	Φ NMej	1 « F	126-129	Ή NMR í (CDCl,) d 2,91 (6 H. $). 2,95 (2 H.tJ =7,5 Hz). 3,26 (2 H. t. J = 7,5 Hz). 5,66-7,13(7 H. m), 7,62 (2 H.dd.7-5.6 j Hz). Ô/IO (1 H, i ^r 1 dd. 7 = 2.8 i Hz). 8,33 (1 H. dd. 7= 2. 5 Hz); AP_CI M$ (ntfe}364 (M-+1).
17	Zlúčenina zprepara. tívneho postupu 10	X* 6 F? OTBDS	1 Φ F	olej	Ή NMR (CDCl,) d 0,04 (6 H, s). 0,84 (s, 9 H). 0,841,20 (6 H. m). 1,12 (6 H. s). 1,55-1,70 (2 H. m). 1,79· I, 80(4 H. m). 2,97-3,07 (2 H, m). 6,698,40 (8 h. m): AP_ci MS (mfe) S9(M’1)

Preparatívny postup 18 trans-3-[[4-(2-terc-Butyldimethylsilyloxy-2-propyl)]cyklohexyl ]metyl-l-(4-fluórfenyl)-1,8-naftyridín-4(1H)-ón

K roztoku diizopropylamidu lítneho o teplote -78°C (ktorý sa pripraví tak, že sa 1,41 ml (3,52 mmol) 2,5M roztoku nbutyllítia v hexáne pridá k roztoku 0,493 ml (0,356 g, 3,52 mmol) diizopropylamínu v 7 ml tetrahydrofuránu) sa prekvapká roztok 0,439 g (0,880 mmol) zlúčeniny z preparatívneho postupu

17. Po dokončení prídavku sa výsledná oranžová zmes zmieša s 0,284 ml (0,261 g, 3,52 mmol) etylformiátu a potom 0,306 ml (0,315 g, 1,76 mmol) hexametylfosforamidu. Vzniklá červená zmes sa počas 1 hodiny nechá zohriať na teplotu miestnosti, 2 hodiny zohrieva k spätnému toku, ochladí, rozloží prídavkom 50 ml nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho a organická vrstva sa extrahuje etylacetátom (2 x 100 ml) . Spojené organické vrstvy sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného (1 x 100 ml), vysuší síranom horečnatým a odparí. Výsledný tmavý olej sa prečistí okamžikovou chromatografiou za použitia 20 až 50% etylacetátu ako elučného činidla. Získa sa 123 mg (27 %) zlúčeniny uvedené v nadpise vo forme peny. ¹H NMR (CDCI3

) : δ	0,00 (6H, s), 0,	80 (9H, s)	, 0,85 -	1,05	(6H, m),	1, 08
(6H,	s), 1,73 - 1,83	(4H, m),	2,41 (2H	, d,	J = 7 H:	z)/ 7,19 -
7,40	(5H, m), 7,58 (	1H, s), 8	/57 (1H,	dd,	J = 2, 4	Hz), 8,73
(1H,	dd, J = 2, 8 Hz)	, AP_CI MS	(m/e) 509	(M⁺	+1), 377	(báza)
	P r e p a r	a t í v n	y po	s t	u p 1	9

N,N-Dimetyl-3-fenyl-(E)-1-propén-l-amin

Zmes 19,6 ml (20,0 g, 149 mmol) cinnamaldehydu, 40,6 g, (298 mmol) uhličitanu draselného a 150 ml éteru sa ochladí na -60°C a zmieša s vopred ochladeným (-78°C) roztokom 17,8 ml (13,5 g, 300 mmol) kvapalného dimetylamínu, vzniklého kondenzáciou plynu pri -78°C, v 20 ml éteru. Vzniklá zmes sa 0,5 hodiny mieša pri -60°C, nechá pomaly zohriať na teplotu miestnosti, ďalšie 3 hodiny mieša a prefiltruje. Filtrát sa skoncentruje a destiláciou sa získa 10,2 g (výťažok 42 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme žltej kvapaliny o teplote varu 95 až 100°C/373,2 až 400 Pa. Kvapalina počas státia pomaly zpolymeruje a použije sa ju priamo. NMR (CDC1₃): δ 2,57 (6H, s), 3,30 (2H, d, J = 7 Hz), 4,35 (1H, dt, J = .7,14 Hz), 5,99 (1H, dt, J = 1, 14 Hz), 7,15 - 7,32 (5H, m)

Preparatívny postup

1-(2-Chlór-3-pyridyl)-3-(dimetylamino)-2-(fenylmetyl)-2propén-l-ón

K zmesi 1,23 g (7,73 mmol) zlúčeniny z preparatívneho postupu 19, 1,60 ml (1,16 g, 11,5 mmol) trietylaminu a 10 ml dioxánu sa pridá 1,36 g (7,73 mmol) 2-chlórnikotinoylchloridu. Výsledná oranžová suspenzia sa 0,5 hodiny mieša pri teplote miestnosti a potom 0,5 hodiny zohrieva na 80°C. Vzniklá zmes sa ochladí a rozdelí medzi 100 ml etylacetátu a 100 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Oddelená organická vrstva sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (1 x 50 ml) a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a odparí na 1,6 g oranžovej látky. Po prekryštalovaní z ladovo chladného hexánu sa získa 170 mg (výťažok 7 %) zlúčeniny uvedené v nadpise o teplote topenia 115 až 120°C. ^ΧΗ NMR (DMSO-d₆ ): δ 2,89 (6H, S), 3, 80 - 4, 02 (2H, m), 6,82 (1H, brs) , 7,11 - 7,44 (6H, m),

7,20 (1H, d, J = 7 HZ), 8,40 (1H, dd, J = 1,5, 4,5 Hz) .

1.

ΤΡ 1*Ζ-2οε>/

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

Substituované 1, 8-naftyridin--4 (1H) -óny obecného vzorca I

b ľr 0 J Ŕ² (X) N kde R¹ a R² predstavuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka , cykloalkylskupinu s 3 až 7

atómami uhlíka, arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka alebo heterocykloalkylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, pričom tieto alkyl-, cykloalkyl-, aryl-, heteroaryl- alebo heterocykloalkylskupiny sú poprípade substituované halogénom, hydroxyskupinou, alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, (alkyl)₂ aminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, tioskupinou, alkyltioskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, kyanoskupinou, karboxyskupinou, karboxyalkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, hydroxyalkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, acylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka,aminosulfonylskupinou, alkylaminosulfonylskupinou s 1 až 6 atómy uhlíku alebo (alkyl)2 aminosulfonylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových časti; a

R³ predstavuje vodík, halogén, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, (alkyl) 2 aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, tioskupinu, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, karboxyskupinu, karboxyalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, hydroxyalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, acylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aminosulfony1skupinu, alkylaminosulfony1s kupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo (alkyl)₂ aminosulfonyl skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí;

a ich farmaceutický vhodné soli.
2. Substituované 1,8-naftyridín-4(1H)-óny podlá nároku 1 obecného vzorca I, kde R¹ predstavuje arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka alebo heteroarylskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka; a ich farmaceutický vhodné soli.
3. Substituované 1,8-naftyridín-4(1H)-óny podlá nároku 1 obecného vzorca I, kde R² predstavuje arylskupinu s 6

až 10 atómami uhlíka alebo heteroarylskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka; a ich farmaceutický vhodné soli. 4. Farmaceutická kompozícia pre liečenie respiračných, alergických a reumatoidných porúch, porúch

regulácie telesnej hmotnosti, zápalových porúch a porúch centrálneho nervového systému, ako je astma, chronická obštrukčná choroba pľúc, syndróm respiračnej choroby u dospelých, toxický alergická regulácie rhinitis, hmotnosti, choroba, ulcerózna choroby, depresie, cicavcov, m, obecného množstve, šok, fibróza, plúcna hypersenzitivita, atopická dermatitis, psoriasis, reumatoidná arthritis, kachexia, kolitis, artritické stavy a multiinfarktová vrátane človeka, že obsahuje substituovaný vzorca ktoré iné porucha

Crohnova zápalové demencia

AIDS, u

1,8-naftyridín-4(1H)-ón

I alebo jeho farmaceutický vhodnú sol v je účinné pri takom liečení, a farmaceutický vhodný nosič.
4. Spôsob liečenia respiračných, alergických a reumatoidných porúch, porúch regulácie telesnej hmotnosti, zápalových porúch a porúch centrálneho nervového systému, ako je astma, chronická obštrukčná choroba pľúc, syndróm respiračnej choroby u dospelých, toxický šok, fibróza, plúcna hypersenzitivita, alergická rhinitis, atopická dermatitis, psoriasis, porucha regulácie hmotnosti, reumatoidná arthritis, kachexia, Crohnova choroba, ulcerózna kolitis, artritické stavy a iné zápalové choroby, depresie, multiinfarktová demencia a AIDS, u cicavcov, vrátane človeka, vyznačujúci sa t ý m, že sa cicavcovi podáva substituovaný 1,8-naftyridín-4(1H)-ón podlá nároku 1 obecného vzorca I alebo jeho farmaceutický vhodná soľ v množstve, ktoré je účinné pri takom liečení.
5. Farmaceutická kompozícia pre selektívnu inhibíciu izozýmov PDE4 D, ktoré regulujú aktiváciu a degranuláciu ľudských eozinofilov, užitočná pri liečení respiračných, alergických a reumatoidných porúch, porúch regulácie telesnej hmotnosti, zápalových porúch a porúch centrálneho obštrukčná nervového systému, ako je astma, chronická plúc, syndróm respiračnej choroby u choroba dospelých, alergická toxický rhinitis, regulácie hmotnosti, šok, fibróza, plúcna hypersenzitivita, atopická dermatitis, psoriasis, reumatoidná arthritis, kachexia, porucha

Crohnova choroba, ulcerózna kolitis, artritické stavy a iné zápalové choroby, multiinfarktová demencia depresie, vrátane človeka, vyzná tým, že obsahuje zlúčeninu inhibujúcu jej farmaceutický cicavcov, čujú izozým

AIDS, u

PDE4 D alebo inhibicii izozýmu vhodnú sol v množstve,

PDE4 D, a farmaceutický ktoré je účinné pri vhodný nosič.
7. Spôsob selektívnej inhibície izozýmov PDE4 D, ktoré regulujú aktiváciu a degranuláciu ludských eozinofilov, užitočný pri liečení respiračných, alergických a reumatoidných porúch, porúch regulácie telesnej hmotnosti, zápalových porúch a porúch centrálneho nervového systému, ako je astma, chronická obštrukčná choroba plúc, syndróm respiračnej choroby u dospelých, toxický šok, fibróza, plúcna hypersenzitivita, alergická rhinitis, atopická dermatitis, psoriasis, porucha regulácia hmotnosti, reumatoidná arthritis, kachexia, Crohnova choroba, ulcerózna kolitis, artritické stavy a iné zápalové choroby, depresie, multiinfarktová demencia a AIDS, u cicavcov, vrátane človeka, vyznačujúci sa tým , že sa takému cicavcovi podáva zlúčenina inhibujúca izozým PDE4 D alebo jej farmaceutický vhodná sol v množstve, ktoré je účinné pri takom liečení.