KR20110029153A - ５원 및 ６원 헤테로시클릭 화합물 - Google Patents

５원 및 ６원 헤테로시클릭 화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR20110029153A
KR20110029153A KR1020117001893A KR20117001893A KR20110029153A KR 20110029153 A KR20110029153 A KR 20110029153A KR 1020117001893 A KR1020117001893 A KR 1020117001893A KR 20117001893 A KR20117001893 A KR 20117001893A KR 20110029153 A KR20110029153 A KR 20110029153A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
substituted
unsubstituted
alkyl
hydrogen
Prior art date
Application number
KR1020117001893A
Other languages
English (en)
Inventor
에이미 립카
기데온 샤피로
리차드 체스워쓰
Original Assignee
엔비보 파마슈티칼즈, 인코퍼레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 엔비보 파마슈티칼즈, 인코퍼레이티드 filed Critical 엔비보 파마슈티칼즈, 인코퍼레이티드
Publication of KR20110029153A publication Critical patent/KR20110029153A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

본 발명은 포스포디에스테라제 10의 억제제인 5원 및 6원 헤테로시클릭 화합물 그리고 상기 화합물의 제조방법, 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 약제학적 제제, 및 중추신경계(CNS) 질환 및 CNS 기능에 영향을 줄 수 있는 그 밖의 질환에 대한 사람을 포함한 포유동물의 치료에서의 상기 화학물의 약제학적 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이로 한정되는 것은 아니지만, 인지적 결핍(cognitive deficit) 또는 정신분열 증상(schizophrenic symptom)을 포함한 질환을 포함하는 신경계 질환, 신경변성 질환 및 정신질환의 치료에 관한 것이다.

Description

５원 및 ６원 헤테로시클릭 화합물{5- AND 6-MEMBERED HETEROCYCLIC COMPOUNDS}
본 발명은 포스포디에스테라제 10의 억제제인 5원 및 6원 헤테로시클릭 화합물에 관한 것이다. 본 발명은, 추가로, 상기 화합물의 제조방법, 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 약제학적 제제, 및 중추신경계(CNS) 질환 및 CNS 기능에 영향을 줄 수 있는 그 밖의 질환에 대한 사람을 포함한 포유동물의 치료에서의 상기 화학물의 약제학적 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 이로 한정되는 것은 아니지만, 인지적 결핍(cognitive deficit) 또는 정신분열 증상(schizophrenic symptom)을 포함한 질환을 포함하는 신경계 질환, 신경변성 질환 및 정신질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
배경
시클릭 포스포디에스테라제는, 시클릭 누클레오티드 cAMP 및 cGMP의 가수분해를 통해서, G-단백질 결합된 수용체의 신호전달과정(signaling cascade)에서 이차 메신저로서 작용하는 이들 모노 포스페이트 누클레오티드의 수준을 조절하는 세포내 효소이다. 뉴런에서, PDE는 또한 시냅스 전달 및 항상성의 조절에 관련된 단백질을 포스포릴화하는 다운스트림(downstream) cGMP 및 aAMP 의존 키나아제의 조절에서 역할을 한다. 현재까지, 21개 유전자에 의해서 엔코딩되는 11개의 상이한 PDE 패밀리가 확인되었다. PDE는 가변 N-말단 조절 도메인 및 고도로 보존된 C-말단 촉매 도메인을 함유하며, CNS를 포함한 세포 및 조직 구획에서의 이들의 기질 특이성, 발현 및 편재에서 상이하다.
새로운 PDE 패밀리, 즉 PDE10의 발견은 1999년에 세 그룹에 의해서 동시에 보고되었다(Soderling et al. "Isolation and characterization of a dual-substrate phosphodiesterase gene family: PDE10A" Proc. Natl Sci. 1999, 96, 7071-7076; Loughney et al. "Isolation and characterization of PDE10A, a novel human 3',5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase" Gene 1999, 234, 109-117; Fujishige et al. "Cloning and characterization of a novel human phosphodiesterase that hydrolyzes both cAMP and cGMP (PDE10A)" J. Biol. Chem. 1999, 274, 18438-18445). 사람 PDE10 서열은 95% 아미노산 전장 동일성 및 촉매 영역에서 보존된 98% 동일성으로 래트와 마우스 변이체 둘 모두와 고도로 상동성이다.
PDE10은 주로 뇌(미상핵(caudate nucleus) 및 피각(putamen))에서 발현되며, 기저핵(basal ganglia)에 대한 주요 입력물중 하나인 선조체(striatum)의 중형돌기신경세포(medium spiny neuron)에 심하게 편재되어 있다. PDE10의 이러한 편재는 다양한 정신 및 신경변성 질환의 병리에 역할을 하는 도파민 경로와 글루탐산 경로에 영향을 줄 수 있음을 예측하게 했다.
PDE10은 cAMP (Km= 0.05 uM) 및 cGMP (Km= 3uM) 둘 모두를 가수분해한다(Soderling et al. "Isolation and Characterization of a dual-substrate phosphodiesterase gene family: PDE10." Proc. Natl Sci. USA 1999, 96(12), 7071-7076). 또한, PDE10은 cAMP에 대한 경우보다 5배 더 큰 cGMP에 대한 Vmax를 지니며, 이들의 시험관내 운동역학적 데이타는 PDE10이 생체내에서 cAMP-억제된 cGMP 포스포디에스테라제로서 작용할 수 있음을 예측하게 했다(Soderling and Beavo "Regulation of cAMP and cGMP signaling: New phosphodiesterases and new functions," Curr. Opin. Cell Biol., 2000, 12, 174-179).
PDE10는 이들의 N-말단에서 탠덤 GAF 도메인을 함유하는 다섯 개의 포스포디에스테라제 구성원 중 하나이다. 이는 다른 GAF 함유 PDE들(PDE2, 5, 6, 및 11)이 cGMP와 결합한다는 사실에 의해 구별되지만, 최근 데이타는 PDE10의 GAF 도메인에 cAMP가 견고하게 결합함을 나타낸다(Handa et al. "Crystal structure of the GAF-B domain from human phosphodiesterase 10A complexed with its ligand, cAMP" J. Biol. Chem. 2008, May 13th, ePub).
PDE10 억제제는 파킨슨 질환(Parkinson's disease), 정신분열병(schizophrenia), 헌팅톤 질환(Huntington's disease), 망상장애(delusional disorder), 약물-유발 정신병(drug-induced psychoses), 강박장애(obsessive compulsive disorder) 및 공황장애(panic disorder)를 포함한 다양한 신경 및 정신 질환의 치료에 대해서 개시되어 있다(미국특허출원 제2003/0032579호). 래트에서의 연구(Kostowski et. al "Papaverine drug induced stereotypy and catalepsy and biogenic amines in the brain of the rat" Pharmacol. Biochem. Behav. 1976, 5, 15-17)는 파파베린(papaverine), 즉, 선택적 PDE10 억제제가 아포모르핀 유도된 상동증(stereotypies) 및 래트 뇌 도파민 수준을 감소시키고, 할로페리돌 유도된 강경증(haloperidol induced catalepsy)을 증가시킴을 밝혀냈다. 이러한 실험은 유사한 경향이 공지된 시중 항정신병제에서 나타나기 때문에 항정신병제로서의 PDE10 억제제의 용도를 지지하고 있다.
항정신병제 투약은 현재의 정신분열병 치료에 주를 이루고 있다. 할로페리돌로 분류되는 통상의 또는 전통적인 항정신병제는 1950년대 중반에 소개되었으며, 정신분열병의 치료에서 지난 반세기 동안 검증된 기록을 가지고 있다. 이들 약물이 정신분열병의 양성 정신병적 증상에 대해서 효과적이기는 하지만, 이들은 질환과 관련된 음성 증상 또는 인지장애(cognitive impairment)를 완화시키는데 있어서는 거의 효과가 없다. 또한, 할로페리돌과 같은 약물은 이들의 특이적 도파민 D2 수용체 상호작용으로 인해서 추체외로 증상(extrapyramidal symptom: EPS)과 같은 극심한 부작용이 있다. 지연성이상운동증(tardive dyskinesia)으로 알려진 주목할 만하고 지속된 이상 행동이 특징인 더욱 심각한 상태가 또한 지속된 전통적인 항정신병제 치료에 의해서 나타날 수 있다.
1990년대에, 리스페리돈(risperidone) 및 올란자핀(olanzapine) 및 가장 효과적으로는 클로자핀(clozapine)으로 분류된 비정형 항정신병제로 일컬어지는 정신분열병을 위한 몇 가지 새로운 약물이 개발되었다. 이들 비정형 항정신병제는 일반적으로는 정신분열병과 관련된 양성 및 음성 증상 둘 모두에 대한 효과가 특징이지만, 인지결핍 및 지속된 인지장애에 대한 효과는 거의 없어서, 심각한 공중 보건 우려가 있다(Davis, J.M et al. "Dose response and dose equivalence of antipsychotics." Journal of Clinical Psychopharmacology, 2004, 24 (2), 192-208; Friedman, J.H. et al "Treatment of psychosis in Parkinson's disease: Safety considerations." Drug Safety, 2003, 26 (9), 643-659). 또한, 정신분열병의 양성 증상을 치료하는 데는 효과적이지만 음성 증상을 치료하는 데는 약간의 정도로 효과적인 비정형 항정신병제는 현저한 부작용이 있다. 예를 들어, 임상적으로 가장 효과적인 항정신병 약물중 하나인 클로자핀은 그러한 부작용으로 인해서 환자중 약 1.5%에서 치명적인 무과립구증(agranulocytosis)을 나타낸다. 다른 비정형 항정신병 약물은 대사 부작용(제 2형 당뇨병, 현저한 체중 증가, 및 이상지질혈증), 성기능장애, 진정작용 및 임상적 효과를 약화시키는 잠재적 심혈관 부작용을 포함한 현저한 부작용이 있다. 최근의 대규모 공개된 NIH 후원 CATIE 연구(Lieberman et al "The Clinical Antipsychotic Trials Of Intervention Effectiveness (CATIE) Schizophrenia Trial: clinical comparison of subgroups with and without the metabolic syndrome." Schizophrenia Research, 2005, 80 (1), 9-43)에서는, 환자중 74%의 환자가 불량한 내약성 또는 불완전한 효능을 포함한 다수의 요인으로 인해서 18개월 이내에 이들의 항정신병제의 사용을 중단했다. 따라서, 가능하게는 PDE10 억제제의 사용을 통한 더욱 효과적이고 보다 우수한 내약성을 지닌 정신병치료제에 대한 실질적인 임상 요구가 여전히 존재하고 있다.
간단한 요약
본원에서는 하나 이상의 포스포디에스테라제 10(예, PDE-10A)의 억제제인 하기 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 5원 및 6원 헤테로시클릭 화합물이 기재되어 있다:
Figure pct00001
상기 식에서,
HET는 하기 화학식 A1-A2, A6-A8, A10-A32 및 A38로부터 선택된 헤테로시클릭 고리이고, 여기서, 좌측 라디칼이 X기에 결합되며:
Figure pct00002
Figure pct00003
;
W는 할로겐, 시아노, 니트로, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시, 아미도, 알킬아미도, 및 디알킬아미도로부터 선택되고;
X는 C3-C8 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬로부터 선택되며;
Y는 결합이거나, -CH2-, -O-, -SO2-, -CH2O-, -OCH2- 및 -CH2CH2-로부터 선택된 이가 링커 기이고, 여기서, Y 기의 우측 라디칼이 Z 치환체에 결합되며;
Z는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고;
R1a는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬알킬 및 치환되거나 치환되지 않은 알콕시알킬로부터 선택되고, 단, R1a가 수소가 아닌 경우, R1b는 수소이거나, R1b가 존재하지 않는 경우, R1a는 수소이어야 하고;
R1b는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬알킬 및 치환되거나 치환되지 않은 알콕시알킬로부터 선택되고, 단, R1b가 수소가 아닌 경우, R1a는 수소이고;
각각의 R2는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬알킬 및 치환되거나 치환되지 않은 알콕시알킬로부터 독립적으로 선택되고, 단, 2개의 R2가 존재하는 경우, 적어도 하나의 R2는 수소이고;
R3 및 R4는 수소, C1-C4 알킬, CF3 및 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 단, 하나 이상의 R3 또는 R4 기는 수소이어야 하고;
R5는 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬알킬 및 치환되거나 치환되지 않은 알콕시알킬로부터 선택되고;
R7은 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬알킬 및 치환되거나 치환되지 않은 알콕시알킬로부터 선택되고;
n은 1 및 2로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구체예에서, 알킬 기는 그 자체로 존재하든지 다른 기의 일부로서 존재(예, 알킬아미노)하든지 완전히 포화된다.
특정의 구체예에서, 치환기는 추가로 치환되지 않는다.
다양한 구체예에서, 치환되거나 치환되지 않는 것으로 정의되는 어떠한 기는 독립적으로 단일 또는 다중 치환된다.
다양한 구체예에서, 치환되거나 치환되지 않는 것으로 정의되는 어떠한 기는 치환되지 않는다.
한 가지 구체예에서, 화학식(I)의 화합물이 선택된다.
또 다른 구체예에서, 화학식(II)의 화합물이 선택된다.
또 다른 구체예에서, 화학식(III)의 화합물이 선택된다.
한 가지 구체예에서, 알킬기는 그 자체로 존재하든지 또 다른 기로 존재하든지 간에 완전히 포화된다.
추가의 구체예에서, HET는 화학식 A7, A8, A14, A15, A19, A25, A29, A30, A31, A32 및 A38로부터 선택된다.
또 다른 구체예에서, HET는 화학식 A7, A8, A25, A29, A30, A31, A32 및 A38로부터 선택된다.
또 다른 구체예에서, HET는 화학식 A7, A8, A25, A29, A30 및 A38로부터 선택된다.
또 다른 구체예에서, HET는 화학식 A7, A8, A17 A18, A25, A29 및 A30으로부터 선택된다.
한 가지 구체예에서, HET는 화학식 A1, A2, A7, A8, A14, A15 및 A19로부터 선택된다.
또 다른 구체예에서, HET는 화학식 A6, A9, A10, A20 및 A24로부터 선택된다.
추가의 구체예에서, HET는 화학식 A1, A2, A7 및 A8로부터 선택된다.
또 다른 구체예에서, HET는 화학식 A22, A23, A25 및 A26으로부터 선택된다.
또 다른 구체예에서, HET는 화학식 A29, A30, A31 및 A32로부터 선택된다.
또 다른 구체예에서, HET는 화학식 A7, A8, A29 및 A30으로부터 선택된다.
추가의 구체예에서, HET는 화학식 A7, A8, A29 및 A31로부터 선택된다.
또 다른 구체예에서, HET는 화학식 A29, A31 및 A38로부터 선택된다.
또 다른 구체예에서, HET는 화학식 A25, A29 및 A38로부터 선택된다.
또 다른 구체예에서, HET는 화학식 A25, A29 및 A30으로부터 선택된다.
또 다른 구체예에서, HET는 화학식 A25 및 A38로부터 선택된다.
또 다른 구체예에서, HET는 화학식 A7 및 A8로부터 선택된다.
또 다른 구체예에서, HET는 화학식 A25 및 A26으로부터 선택된다.
또 다른 구체예에서, HET는 화학식 A29 및 A30으로부터 선택된다.
또 다른 구체예에서, HET는 화학식 A29 및 A31로부터 선택된다.
추가의 구체예에서, HET는 화학식 A31 및 A32로부터 선택된다.
또 다른 구체예에서, HET는 화학식 A1이다.
또 다른 구체예에서, HET는 화학식 A2이다.
또 다른 구체예에서, HET는 화학식 A6이다.
또 다른 구체예에서, HET는 화학식 A7이다.
또 다른 구체예에서, HET는 화학식 A8이다.
또 다른 구체예에서, HET는 화학식 A10이다.
또 다른 구체예에서, HET는 화학식 A11이다.
또 다른 구체예에서, HET는 화학식 A12이다.
또 다른 구체예에서, HET는 화학식 A13이다.
또 다른 구체예에서, HET는 화학식 A14이다.
또 다른 구체예에서, HET는 화학식 A15이다.
또 다른 구체예에서, HET는 화학식 A16이다.
또 다른 구체예에서, HET는 화학식 A17이다.
또 다른 구체예에서, HET는 화학식 A18이다.
또 다른 구체예에서, HET는 화학식 A19이다.
또 다른 구체예에서, HET는 화학식 A20이다.
또 다른 구체예에서, HET는 화학식 A21이다.
또 다른 구체예에서, HET는 화학식 A22이다.
또 다른 구체예에서, HET는 화학식 A23이다.
또 다른 구체예에서, HET는 화학식 A24이다.
또 다른 구체예에서, HET는 화학식 A25이다.
또 다른 구체예에서, HET는 화학식 A26이다.
또 다른 구체예에서, HET는 화학식 A29이다.
또 다른 구체예에서, HET는 화학식 A30이다.
또 다른 구체예에서, HET는 화학식 A31이다.
또 다른 구체예에서, HET는 화학식 A32이다.
또 다른 구체예에서, HET는 화학식 A38이다.
한 가지 구체예에서, W는 니트로, 카르복시, 아미도, 알킬아미도, 및 디알킬아미도로부터 선택된다.
또 다른 구체예에서, W는 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노로부터 선택된다.
또 다른 구체예에서, W는 할로겐, 시아노 및 알콕시로부터 선택된다.
또 다른 구체예에서, W는 할로겐 및 시아노로부터 선택된다.
또 다른 구체예에서, W는 할로겐이다.
추가의 구체예에서, W는 시아노이다.
추가의 구체예에서, W는 알콕시이다.
한 가지 구체예에서, X는 C3-C8 알킬, 시클로알킬 및 시클로알킬알킬로부터 선택된다.
추가의 구체예에서, X는 시클로알킬 및 시클로알킬알킬로부터 선택된다. 이러한 예에는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 시클로헥실 및 시클로헥실메틸이 포함된다.
또 다른 구체에에서, X는 C3-C8 알킬이다. 이러한 예에는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 이소프로필, t-부틸 및 이소펜틸이 포함된다.
추가의 구체예에서, X는 헤테로시클로알킬이다.
추가의 구체예에서, X는 단지 6개의 고리 원자를 지닌 헤테로시클로알킬이다. 이러한 예에는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐 N-Me-피페라지닐 및 피라닐이 포함된다.
또 다른 구체예에서, X는 단지 5개의 고리원자를 지닌 헤테로시클로알킬이다. 이러한 예에는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 테트라하이드로푸라닐 및 피롤리디닐이 포함된다.
또 다른 구체예에서, X는 하기 도시된 화학식 B1-B16로부터 선택된 헤테로시클로알킬 기이다:
Figure pct00004
상기 식에서, R6은 수소 및 치환되지 않거나 치환될 수 있는, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬 및 C3-C6 시클로알킬알킬로부터 선택된다.
또 다른 구체예에서, X는 모르폴리닐, 피라닐 및 테트라하이드로푸라닐로부터 선택된다.
또 다른 구체예에서, X는 모르폴리닐 (화학식 B1을 지님) 및 4-피라닐 (화학식 B2를 지님)로부터 선택된다.
또 다른 구체예에서, X는 헤테로아릴이다.
또 다른 구체예에서, X는 C, O, S 및 N으로부터 선택된 5 개의 고리원자를 지니며 전체 고리 헤테로원자의 수가 4 개 또는 그 미만이고 전체 헤테로원자의 수중 하나 이하가 산소 또는 황인 모노시클릭 방향족 고리; 및 C 및 N으로부터 선택된 6개의 고리원자를 지니며 3개 이하의 고리원자가 N이고 C1-C4 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬옥시, C1-C4 알콕시, CF3, 카르복실, 알콕시알킬, C1-C4 시클로알킬알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미도, 알킬아미도, 디알킬아미도, 티오알킬, 할로겐, 시아노, 및 니트로로부터 선택된 둘 이하의 기로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 모노시클릭 방향족 고리로부터 선택된다. 이러한 예에는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 1H-피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 테트라졸릴, 1,2,3,4-옥사트리아졸릴, 1,2,3,5-옥사트리아졸릴, 1,2,3,4-티아트리아졸릴, 1,2,3,5-티아트리아졸릴, 1,2,3-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,3,5-트리아지닐, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐 및 피리미디닐이 포함된다.
추가의 구체예에서, X는 C 및 N으로부터 선택된 6개의 고리원자를 지니며 3개 이하의 고리원자가 N이고 C1-C4 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬옥시, C1-C4 알콕시, CF3, 카르복실, 알콕시알킬, C1-C4 시클로알킬알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미도, 알킬아미도, 디알킬아미도, 티오알킬, 할로겐, 시아노, 및 니트로로부터 선택된 둘 이하의 기로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 모노시클릭 방향족 고리이다. 이러한 예에는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 1,2,3-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,3,5-트리아지닐, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐 및 피리미디닐이 포함된다.
추가의 구체예에서, X는 C, O, S 및 N으로부터 선택된 5 개의 고리원자를 지니며 전체 고리 헤테로원자의 수가 4 개 또는 그 미만이고 전체 헤테로원자의 수중 하나 이하가 산소 또는 황이며 C1-C4 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬옥시, C1-C4 알콕시, CF3, 카르복실, 알콕시알킬, C1-C4 시클로알킬알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미도, 알킬아미도, 디알킬아미도, 티오알킬, 할로겐, 시아노, 및 니트로로부터 선택된 둘 이하의 기로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 모노시클릭 방향족 고리이다. 이러한 예에는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 1H-피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 테트라졸릴, 1,2,3,4-옥사트리아졸릴, 1,2,3,5-옥사트리아졸릴, 1,2,3,4-티아트리아졸릴, 1,2,3,5-티아트리아졸릴이 포함된다.
추가의 구체예에서, X는 C1-C4 알킬, 시클로프로필, 시클로프로필옥시, 시클로프로필메틸, C1-C4 알콕시, CF3, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 티오알킬, 할로겐 또는 시아노로부터 선택된 하나의 기로 치환되거나 치환되지 않은 2-피리디닐, 3-피리디닐 및 4-피리디닐로부터 선택된다.
추가의 구체예에서, X는 C1-C4 알킬, 시클로프로필, 시클로프로필옥시, 시클로프로필메틸, C1-C4 알콕시, CF3, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 티오알킬, 할로겐 또는 시아노로부터 선택된 하나의 기로 치환되거나 치환되지 않은 3-피리디닐이다.
추가의 구체예에서, X는 C1-C4 알킬, 시클로프로필, 시클로프로필옥시, 시클로프로필메틸, C1-C4 알콕시, CF3, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 티오알킬, 할로겐 또는 시아노로부터 선택된 하나의 기로 치환되거나 치환되지 않은 4-피리디닐이다.
추가의 구체예에서, X는 3-피리디닐 및 4-피리디닐로부터 선택된다.
추가의 구체예에서, X는 3-피리디닐이다.
또 다른 구체예에서, X는 2-메톡시-5-피리디닐이다.
추가의 구체예에서, X는 4-피리디닐이다.
또 다른 구체예에서, X는 2-메톡시-4-피리디닐이다.
또 다른 구체예에서, X는 헤테로바이시클릭 고리 시스템이다.
또 다른 구체예에서, X는 1 개의 고리가 방향족인 헤테로바이시클릭 고리 시스템이다.
추가의 구체예에서, X는 둘 모두의 고리가 방향족인 헤테로바이시클릭 고리 시스템이다.
또 다른 구체예에서, X 는 정확히 9 개의 고리 원자를 함유하는 헤테로바이시클릭 고리 시스템이다.
또 다른 구체예에서, X는 정확히 10개의 고리 원자를 함유하는 헤테로바이시클릭 고리 시스템이다.
또 다른 구체예에서, X는 벤조[d]옥사조일, 벤조[c][1,2,5]옥사디아질, 벤조[c][1,2,5]티아디아졸릴, 벤조[d]이속사졸릴, 1H-벤조[d]이미다조일, 벤조[d]티아조일, 벤조[c]이소티아졸릴, 벤조[d]이소티아졸릴, 벤조[c]이속사졸릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐 및 이미다조[1,5-a]피리디닐로부터 선택된다.
또 다른 구체예에서, X는 벤조[c][1,2,5]옥사디아질 및 벤조[c][1,2,5]티아디아졸릴로부터 선택된다.
추가의 구체예에서, X는 벤조[d]옥사조일, 1H-벤조[d]이미다조일 및 벤조[d]티아조일로부터 선택된다.
추가의 구체예에서, X는 벤조[d]옥사조일이다.
추가의 구체예에서, X는 1H-벤조[d]이미다조일이다.
추가의 구체예에서, X는 벤조[d]티아조일이다.
또 다른 구체예에서, X는 벤조[c][1,2,5]옥사디아조일이다.
추가의 구체예에서, X는 벤조[c][1,2,5]티아디아졸릴이다.
추가의 구체예에서, X는 벤조[d]이속사졸릴이다.
또 다른 구체예에서, X는 벤조[d]이소티아졸릴이다.
또 다른 구체예에서, X는 벤조[c]이소티아졸릴이다.
또 다른 구체예에서, X는 벤조[c]이속사졸릴이다.
또 다른 구체예에서, X는 이미다조[1,2-a]피리디닐이다.
또 다른 구체예에서, X는 이미다조[1,5-a]피리디닐이다.
추가의 구체예에서, X는 아릴이다.
또 다른 구체예에서, X는 페닐 및 피리디닐로부터 선택된다.
추가의 구체예에서, X는 페닐이다.
또 다른 구체예에서, X는 F, Cl, CN, NO2, CF3, OCF3, OCHF2, CH2CF3 및 OMe로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다.
또 다른 구체예에서, X는 제한된(restricted) 페닐이다.
추가의 구체예에서, X는 3,4-이치환된 페닐, 3-치환된 페닐 및 4-치환된 페닐로부터 선택된다.
또 다른 구체예에서, X는 3,4-이치환된 페닐 및 4-치환된 페닐로부터 선택된다.
또 다른 구체예에서, X는 3-클로로-4-메톡시페닐이다.
또 다른 구체예에서, X는 3-시아노-4-메톡시페닐이다.
추가의 구체예에서, X는 3-클로로-4-디플루오로메톡시페닐이다.
추가의 구체예에서, X는 3-시아노-4-디플루오로메톡시페닐이다.
추가의 구체예에서, X는 4-치환된 페닐이다.
추가의 구체예에서, X는 4-메톡시페닐이다.
또 다른 구체예에서, X는 4-니트로페닐이다.
또 다른 구체예에서, X는 4-클로로페닐이다.
또 다른 구체예에서, X는 4-시아노페닐이다.
또 다른 구체예에서, X는 4-트리플루오로에틸페닐이다.
추가의 구체예에서, X는 4-트리플루오로메톡시페닐이다.
추가의 구체예에서, X는 3-치환된 페닐이다.
또 다른 구체예에서, X는 3-니트로페닐이다.
또 다른 구체예에서, X는 3-트리플루오로메톡시페닐이다.
추가의 구체예에서, X는 3-메톡시페닐이다.
또 다른 구체예에서, X는 3-클로로페닐이다.
또 다른 구체예에서, X는 3-시아노페닐이다.
또 다른 구체예에서, X는 3-트리플루오로에틸페닐이다.
추가의 구체예에서, X는 3-트리플루오로메톡시페닐이다.
한 가지 구체예에서, Y는 -CH2O- 또는 -OCH2-이며, 여기서, 우측 라디칼이 Z 치환체에 결합된다.
또 다른 구체예에서, Y는 -CH2CH2-이며, 여기서, 우측 라디칼이 Z 치환체에 결합된다.
추가의 구체예에서, Y는 -CH2O-이며, 여기서, 우측 라디칼이 Z 치환체에 결합된다.
추가의 구체예에서, Y는 -OCH2-이며, 여기서, 우측 라디칼이 Z 치환체에 결합된다.
한 가지 구체예에서, Z는 단지 6 개의 고리 원자를 지닌 헤테로아릴 및 헤테로바이시클릭 고리 시스템로부터 선택된다.
또 다른 구체예에서, Z는 헤테로바이시클릭 고리 시스템이다.
또 다른 구체예에서, Z는 1 개의 고리가 방향족인 헤테로바이시클릭 고리 시스템이다.
추가의 구체예에서, Z는 둘 모두의 고리가 방향족인 헤테로바이시클릭 고리 시스템이다.
또 다른 구체예에서, Z는 정확히 9 개의 고리 원자를 함유하는 헤테로바이시클릭 고리 시스템이다.
또 다른 구체예에서, Z는 정확히 10개의 고리 원자를 함유하는 헤테로바이시클릭 고리 시스템이다.
추가의 구체예에서, Z는 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀릴, 이미다조[1,2-a]피리딘-2-일, 테트라하이드로이소퀴놀릴, 5-메틸피리딘-2-일, 3,5-디메틸피리딘-2-일, 6-플루오로퀴놀릴 및 이소퀴놀리닐로부터 선택되며, 이들 기 모두는 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알콕시, 할로겐, 알킬설포닐 및 시아노 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 3 개 이하의 치환체로 치환되거나 치환되지 않는다.
추가의 구체예에서, Z는 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀릴, 테트라하이드로이소퀴놀릴 및 이소퀴놀리닐로부터 선택되며, 이들 기 모두는 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알콕시, 할로겐, 알킬설포닐 및 시아노 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 3 개 이하의 치환체로 치환되거나 치환되지 않는다.
추가의 구체예에서, Z는 퀴놀리닐, 이미다조[1,2-a]피리딘-2-일, 5-메틸피리딘-2-일, 3,5-디메틸피리딘-2-일 및 6-플루오로퀴놀린-2-일로부터 선택되며, 이들 기 모두는 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알콕시, 할로겐, 알킬설포닐 및 시아노 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 3 개 이하의 치환체로 치환되거나 치환되지 않는다.
추가의 구체예에서, Z는 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알콕시, 할로겐, 알킬설포닐 및 시아노 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 3 개 이하의 치환체로 치환된 퀴놀리닐 및 이소퀴놀리닐로부터 선택된다.
추가의 구체예에서, Z는 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알콕시, 할로겐, 알킬설포닐 및 시아노 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 3 개 이하의 치환체로 치환된 2-퀴놀리닐 및 2-벤즈이미다졸릴로부터 선택된다.
추가의 구체예에서, Z는 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알콕시, 할로겐, 알킬설포닐 및 시아노 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 3 개 이하의 치환체로 치환된 2-퀴놀리닐이다.
추가의 구체예에서, Z는 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알콕시, 할로겐, 알킬설포닐 및 시아노 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 3 개 이하의 치환체로 치환된 6-플루오로퀴놀린-2-일이다.
추가의 구체예에서, Z는 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알콕시, 할로겐, 알킬설포닐 및 시아노 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 3 개 이하의 치환체로 치환된 3,5-디메틸피리딘-2-일이다.
추가의 구체예에서, Z는 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알콕시, 할로겐, 알킬설포닐 및 시아노 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 3 개 이하의 치환체로 치환된 5-메틸피리딘-2-일이다.
추가의 구체예에서, Z는 2-퀴놀리닐 및 2-벤즈이미다졸릴로부터 선택된다.
추가의 구체예에서, Z는 2-퀴놀리닐 및 5-메틸피리딘-2-일로부터 선택된다.
추가의 구체예에서, Z는 2-퀴놀리닐 및 3,5-디메틸피리딘-2-일로부터 선택된다.
추가의 구체예에서, Z는 2-퀴놀리닐 및 6-플루오로퀴놀린-2-일로부터 선택된다.
추가의 구체예에서, Z는 2-퀴놀리닐이다.
또 다른 구체예에서, Z는 C 및 N으로부터 선택된 6개의 고리원자로 이루어지며 전체 고리 질소의 수가 2개 또는 그 미만이고 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알콕시, 할로겐, 알킬설포닐 및 시아노 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이다.
또 다른 구체예에서, Z는 C 및 N으로부터 선택된 6개의 고리원자로 이루어지며 전체 고리 질소의 수가 2개 또는 그 미만인 헤테로아릴이다.
추가의 구체예에서, Z는 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알콕시, 할로겐, 알킬설포닐 및 시아노 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 2 개 이하의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐이다.
추가의 구체예에서, Z는 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알콕시, 할로겐, 알킬설포닐 및 시아노 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 2 개 이하의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 2-피리디닐이다.
추가의 구체예에서, 어떠한 Z 치환체는 치환되지 않을 수 있다.
한 가지 구체예에서, R1a는 시클로알킬 및 알킬로부터 선택되고, 단, R1b는 수소이다.
또 다른 구체예에서, R1a는 수소 및 알킬로부터 선택되고, 단, R1a가 알킬인 경우 R1b는 수소이다.
추가의 구체예에서, R1a는 시클로알킬이고, 단, R1b는 수소이다.
또 다른 구체예에서, R1a는 알킬이고, 단, R1b는 수소이다.
또 다른 구체예에서, R1a는 완전히 포화된 C1-C4 알킬이고, 단, R1b는 수소이다.
또 다른 구체예에서, R1a는 수소이다.
한 가지 구체예에서, R1b는 시클로알킬 및 알킬로부터 선택되고, 단, R1a는 수소이다.
한 가지 구체예에서, R1b는 수소 및 알킬로부터 선택되고, 단, R1b가 알킬인 경우 R1a는 수소이다.
한 가지 구체예에서, R1b는 수소 및 완전히 포화된 C1-C4 알킬로부터 선택되고, 단, R1b가 알킬인 경우 R1a는 수소이다.
또 다른 구체예에서, R1b는 시클로알킬이고, 단, R1a는 수소이다.
추가의 구체예에서, R1b는 알킬이고, 단, R1a는 수소이다.
또 다른 구체예에서, R1b는 수소이다.
한 가지 구체예에서, 각각의 R2는 수소, 알킬, 시클로알킬 및 시클로알킬알킬로부터 독립적으로 선택되고, 단, 하나 이상의 R2는 수소이다.
또 다른 구체예에서, 각각의 R2는 수소, 알킬 및 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 단, 하나 이상의 R2는 수소이다.
또 다른 구체예에서, 각각의 R2는 수소 및 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 단, 하나 이상의 R2는 수소이다.
또 다른 구체예에서, 각각의 R2는 수소 및 완전히 포화된 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 단, 하나 이상의 R2는 수소이다.
추가의 구체예에서, 각각의 R2는 수소이다.
한 가지 구체예에서, R3 및 R4는 수소 및 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 단, 하나 이상의 R3 또는 R4 기는 수소이어야 한다.
추가의 구체예에서, R3 및 R4는 수소 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 단, 하나 이상의 R3 또는 R4 기는 수소이어야 한다.
추가의 구체예에서, R3 및 R4는 수소이다.
한 가지 구체예에서, R5는 시클로알킬알킬 및 알콕시알킬로부터 선택된다.
추가의 구체예에서, R5는 시클로알킬 및 알킬로부터 선택된다.
또 다른 구체예에서, R5는 시클로알킬이다.
또 다른 구체예에서, R5는 알킬이다.
한 가지 구체예에서, n은 1이다.
또 다른 구체예에서, n은 2이다.
한 가지 구체예에서, R7은 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 및 알콕시알킬로부터 선택된다.
또 다른 구체예에서, R7은 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 및 알콕시알킬로부터 선택된다.
또 다른 구체예에서, R7은 수소, 알킬, 시클로알킬 및 시클로알킬알킬로부터 선택된다.
또 다른 구체예에서, R7은 알킬, 시클로알킬 및 시클로알킬알킬로부터 선택된다.
또 다른 구체예에서, R7은 시클로알킬 및 시클로알킬알킬로부터 선택된다.
또 다른 구체예에서, R7은 알킬 및 시클로알킬로부터 선택된다.
또 다른 구체예에서, R7은 알킬이다.
또 다른 구체예에서, R7은 시클로알킬이다.
또 다른 구체예에서, R7은 시클로알킬알킬이다.
추가의 구체예에서, R7은 수소이다.
본 발명의 화합물은 비대칭 중심을 지닐 수 있으며, 상이한 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이들의 조합물로서 존재할 수 있다. 화학식(I), (II) 및 (III)의 모든 거울상이성질체, 부분입체이성질체 형태가 본 발명에 포함된다.
본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 존재할 수 있다. 용어 "약제학적으로 허용되는"은 무기염기, 유기염기, 무기산, 및 유기산을 포함한 약제학적으로 허용되는 비-독성 염기 및 산으로부터 제조된 염을 나타낸다. 무기염기로부터 유래되는 염은 리튬, 소듐, 포타슘, 마그네슘, 칼슘 및 아연을 포함한다. 유기염기로부터 유래되는 염은 암모니아, 일차, 이차 및 삼차 아민, 및 아미노산을 포함한다. 무기산으로부터 유래되는 염은 황산, 염산, 인산, 브롬화수소산을 포함한다. 유기산으로부터 유래되는 염은 C1-6 알킬 카르복실산, 디-카르복실산 및 트리카르복실산, 예컨대, 아세트산, 프로피온산, 푸마르산, 말레산, 석신산, 타르타르산, 아디프산 및 시트르산, 및 알킬설폰산, 예컨대, 메탄설폰산, 및 아릴 설폰산, 예컨대, 파라-톨루엔 설폰산 및 벤젠 설폰산을 포함한다.
본 발명의 화합물은 용매화물의 형태로 존재할 수 있다. 이러한 용매화물은 화학식(I), (II) 또는 (III)의 화합물이 용매와의 활발하게 양호한 상호작용을 하는 경우에 발생되며, 그러한 상호작용이 용매 분자를 결정 격자내로 혼입시키거나 복합체가 용매 분자에 의해서 고체 또는 액체 상태로 형성되는 방식으로 결정화된다. 용매화물을 형성시키는 용매의 예는 물(수화물), MeOH, EtOH, iPrOH, 및 아세톤이다.
본 발명의 화합물은 다형체로 알려진 상이한 결정형으로 존재할 수 있다. 다형성(polymorphism)은 결정 격자에서 상이한 분자의 배열 및/또는 형태를 지니는 둘 이상의 결정상으로 존재하는 물질의 능력이다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 원자가 동일한 원자번호를 지니지만 자연에서 우세하게 존재하는 원자질량과는 다른 원자질량을 지니는 원자에 의해서 대체되는 화학식(I), (II) 또는 (III)의 동위원소 표지된 화합물로서 존재할 수 있다. 동위원소의 예로는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 수소 동위원소(중수소, 삼중수소), 탄소 동위원소(11C, 13C, 14C) 및 질소 동위원소(13N, 15N)가 포함된다. 예를 들어, 더 무거운 동위원소, 예컨대, 중수소(2H)에 의한 치환은 포유동물 또는 사람에서의 더 긴 생체내 반감기 또는 선량 감소에 바람직하며 이를 유도할 수 있는 더 큰 대사 안정성으로부터 생성되는 특정의 치료 이점을 제공할 수 있다.
화학식(I), (II) 또는 (III)에 의한 화합물의 전구약물이 또한 본 발명의 범위내에 있다. 자체적으로는 무시할 만할 정도로 약리학적 활성이 거의 없을 수 있는 화학식(I), (II) 또는 (III)의 화합물의 특정 유도체는, 포유동물 또는 사람에게 투여됐을 때, 요구된 생물학적 활성을 지니는 화학식(I), (II) 또는 (III)의 화합물로 전환될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물 뿐만 아니라, 이들 화합물의 대사물이 또한 특정의 식사 장애(eating disorder), 비만, 강박성 도박(compulsive gambling), 성적 장애(sexual disorder), 기면증(narcolepsy), 수면장애(sleep disorder), 당뇨병(diabete), 대사 증후군, 신경변성질환(neurodegenerative disorder) 및 CNS 질환/병태를 치료하는데 뿐만 아니라, 금연치료에 사용될 수 있다.
한 가지 구체예에서, 본 발명의 화합물의 의한 CNS 질환 및 병태의 치료는 헌팅톤 질환(Huntington's disease), 정신분열병(schizophrenia) 및 분열정동성 장애(schizo-affective condition), 망상장애(delusional disorder), 약물-유도된 정신병(drug-induced psychoses), 공황장애(panic disorder), 강박장애(obsessive compulsive disorder), 외상후 스트레스 장애(post-traumatic stress disorder), 연령-관련 인지 저하(age-related cognitive decline), 주의력 결핍/과다행동장애(attention deficit/hyperactivity disorder), 양극성 장애(bipolar disorder), 편집형 인격장애(personality disorders of the paranoid type), 분열형 인격장애(personality disorders of the schizoid type), 알코올에 의해 유도된 정신병(psychosis induced by alcohol), 암페타민(amphetamine), 펜시클리딘(phencyclidine), 아편, 환각제 또는 그 밖의 약물-유도된 정신병, 도파민 효능제, 도파민 치료에 의해서 유도된 운동이상증(dyskinesia)을 포함한 운동이상증 또는 무도병형(choreiform) 병태, 파킨슨 질환과 연관된 정신병, 알쯔하이머 질환을 포함한 다른 신경변성 질환, 근육긴장이상증(dystonic condition), 예컨대, 특발성 근육긴장이상증(idiopathic dystonia), 약물-유도된 근육긴장이상, 염전근이긴장증(torsion dystonia), 및 지연성이상운동증(tardive dyskinesia), 주요우울병에피소드(major depressive episode)를 포함한 기분장애(mood disorder), 뇌졸중 후 우울증(post-stroke depression), 경도우울장애(minor depressive disorder), 월경전불쾌장애(premenstrual dysphoric disorder), 이로 한정되는 것은 아니지만, 다발경색치매(multi-infarct dementia), AIDS-관련된 치매, 및 신경변성 치매(neurodegenerative dementia)를 포함한 치매를 포함할 수 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 식사 장애, 비만, 강박성 도박, 성적 장애, 기면증, 수면장애의 치료뿐만 아니라 금연 치료에 사용될 수 있다.
추가의 구체예에서, 본 발명의 화합물은 비만, 정신분열병, 분열정동성 장애, 헌팅톤 질환, 근육긴장이상 병태 및 지연성이상운동증의 치료에 사용될 수 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 정신분열병, 분열정동성 장애, 헌팅톤 질환 및 비만의 치료에 사용될 수 있다.
추가의 구체예에서, 본 발명의 화합물은 정신분열병 및 분열정동성 장애에 사용될 수 있다.
추가의 구체예에서, 본 발명의 화합물은 헌팅톤 질환의 치료에 사용될 수 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 비만 및 대사 증후군의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한, 이로 한정되는 것은 아니지만, 클로자핀(Clozapine), 올란자핀(Olanzapine), 리스페리돈(Risperidone), 지프라시돈(Ziprasidone), 할로페리돌(Haloperidol), 아리피프라졸(Aripiprazole), 세르틴돌(Sertindole) 및 쿠에티아핀(Quetiapine)을 포함한 통상의 항정신병 약물과 연관된 포유동물 및 사람에게 사용될 수 있다. 치료용량범위 아래 용량(subtherapeutic dose)의 상기 언급된 통상의 항정신병 약물과의 화학식(I), (II) 또는 (III)의 화합물의 조합은 개선된 부작용 특성 및 저하된 투약 요건을 포함한 특정의 치료 이점을 부여할 수 있다.
정의
알킬은 3개 이하의 블소 원자로 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 지방족 C1-C8 탄화수소를 나타낸다. 이중 또는 삼중 탄소-탄소 결합의 형태의 불포화가 내부에 또는 말단에 위치할 수 있으며, 이중결합의 경우에, 시스 및 트랜스 둘 모두의 이성질체가 포함된다. 알킬기의 예에는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 트리플루오로에틸, 이소부틸, 네오펜틸, 시스- 및 트랜스-2-부테닐, 이소부테닐, 프로파길이 포함된다. C1-C4 알킬은 전체 4 개 이하의 탄소원자로 제한된 알킬의 서브셋이다.
고리 또는 사슬에서의 원자의 수에 대한 크기 범위가 개시되는 각각의 경우에, 모든 서브셋이 개시된다. 따라서, Cx-Cy는 모든 서브셋을 포함하며, 예를 들어, C1-C4는 C1-C2, C2-C4, C1-C3등을 포함한다.
아실은 알킬이 상기 정의된 바와 같은 알킬-C(O)- 기이다. 아실기의 예에는 아세틸 및 프로피오닐이 포함된다.
알콕시는 알킬이 상기 정의된 바와 같은 알킬-O- 기이다. C1-C4 알콕시는 알킬의 서브셋이 전체 4개 이하의 탄소원자로 제한되는 알킬-O-의 서브셋이다. 알콕시기의 예에는 메톡시, 트리플루오로메톡시, 에톡시, 트리플루오로에톡시, 및 프로폭시가 포함된다.
알콕시알킬은 알킬이 상기 정의된 바와 같은 알킬-O-(C1-C4 알킬)- 기이다. 알콕시알킬기의 예에는 메톡시메틸 및 에톡시메틸이 포함된다.
알콕시알킬옥시는 알콕시 및 알킬이 상기 정의된 바와 같은 알콕시-알킬-O- 기이다. 알콕시알킬옥시기의 예에는 메톡시메틸옥시(CH3OCH2O-) 및 메톡시에틸옥시(CH3OCH2CH2O-) 기가 포함된다.
알킬티오는 알킬이 상기 정의된 바와 같은 알킬-S- 기이다.
알킬설포닐은 알킬이 상기 정의된 바와 같은 알킬-SO2-이다.
알킬아미노는 알킬이 상기 정의된 바와 같은 알킬-NH-이다.
디알킬아미노는 알킬이 상기 정의된 바와 같은 (알킬)2-N-이다.
아미도는 H2NC(O)-이다.
알킬아미도는 알킬이 상기 정의된 바와 같은 알킬-NHC(O)-이다.
디알킬아미도는 알킬이 상기 정의된 바와 같은 (알킬)2-NC(O)-이다.
방향족은 헤테로아릴 또는 아릴이며, 여기서, 헤테로아릴 및 아릴은 상기 정의된 바와 같다.
아릴은 페닐 또는 나프틸 기이다. 아릴기는 할로겐, CF3, CN, NO2, OH, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴옥시, 알콕시알킬옥시, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, -OCH2CH2OCH3, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NHRa, -OC(O)N(Ra), -SRa, -S(O)Ra, -NH2, -NHRa, -N(Ra)(Rb), -NHC(O)Ra, -N(Ra)C(O)Rb, -NHC(O)ORa, -N(Ra)C(O)ORb, -N(Ra)C(O)NH(Rb), -N(Ra)C(O)NH(Rb)2, -C(O)NH2, -C(O)NHRa, -C(O)N(Ra)(Rb), -CO2H, -CO2Ra, 및 -CORa로부터 선택된 3개 이하의 기로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며, 여기서, Ra 및 Rb는 알킬, 알콕시알킬, -CH2CH2OH, -CH2CH2OMe, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 Ra 및 Rb 기의 각각은 단지 할로겐, Me, Et, iPr, tBu, 비치환된 시클로프로필, 비치환된 시클로부틸, CN, NO2, NH2, CF3, NHMe, NMe2, OMe, OCF3로부터 선택된 3개 이하의 기로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않는데, 이들 각각은 탄소-탄소, 탄소-질소 또는 탄소-산소 단일결합을 통해서 결합되거나; Ra 및 Rb는 이들이 결합되는 원자와 함께 5 내지 6원 고리를 형성한다.
아릴알킬는 아릴 및 알킬이 상기 정의된 바와 같은 아릴-알킬- 기이다.
아릴옥시는 아릴이 상기 정의된 바와 같은 아릴-O- 기이다.
아릴알콕시는 아릴이 상기 정의된 바와 같은 아릴-(C1-C4 알킬)-O- 기이다.
카르복시는 CO2H 또는 CO2Rc 기이고, 여기서 Rc는 알킬이 상기 정의된 바와 같은 알킬, C1-C4 알킬, 시클로알킬, 아릴알킬, 시클로알킬알킬, CF3, 및 알콕시알킬로부터 독립적으로 선택된다.
시클로알킬은 하나의 이중결합을 함유할 수 있으며 알킬, 알콕시, 히드록실 및 옥소로부터 선택된 3개 이하의 기로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 C3-C7 시클릭 비-방향족 탄화수소이다. 시클로알킬 기의 예에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로펜테닐 및 시클로헥사노일이 포함된다.
시클로알킬옥시는 시클로알킬이 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬-O- 기이다. 그러한 예에는 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시 및 시클로펜틸옥시가 포함된다. C3-C6 시클로알킬옥시는 시클로알킬이 3 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 시클로알킬-O-의 서브셋이다.
시클로알킬알킬은 시클로알킬-(C1-C4 알킬)- 기이다. 그러한 예에는 시클로프로필메틸, 시클로프로필에틸, 시클로헥실메틸 및 시클로헥실에틸이 포함된다.
시클로알킬알콕시는 시클로알킬-(C1-C4 알킬)-O- 기이고, 여기서, 시클로알킬 및 알킬은 상기 정의된 바와 같다. 시클로알킬알콕시 기의 예에는 시클로프로필메톡시, 시클로펜틸메톡시 및 시클로헥실메톡시가 포함된다.
할로겐은 F, Cl, Br 또는 I이다.
헤테로아릴는 테트라졸, 1,2,3,4-옥사트리아졸, 1,2,3,5-옥사트리아졸, 모노 또는 바이시클릭 방향족 고리 시스템, 또는 헤테로바이시클릭 고리 시스템이며, 상기 헤테로바이시클릭 고리 시스템에서, 하나의 방향족 고리는 C, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 5 내지 10개의 고리 원자를 지니며, 어떠한 단일 고리에서의 3개 이하의 고리 원자가 C가 아니다. 헤테로아릴 기의 예에는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 티오페닐, 푸라닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 퀴놀릴, 테트라하이드로퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 테트라하이드로이소퀴놀릴, 인다졸릴, 벤즈티아디아졸롤릴, 벤즈옥사디아졸릴 및 벤즈이미다졸릴이 포함된다. 헤테로아릴 기는 할로겐, CF3, CN, NO2, OH, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴옥시, 알콕시알킬옥시, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, -OCH2CH2OCH3, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NHRa, -OC(O)N(Ra), -SRa, -S(O)Ra, -NH2, -NHRa, -N(Ra)(Rb), -NHC(O)Ra, -N(Ra)C(O)Rb, -NHC(O)ORa, -N(Ra)C(O)ORb, -N(Ra)C(O)NH(Rb), -N(Ra)C(O)NH(Rb)2, -C(O)NH2, -C(O)NHRa, -C(O)N(Ra)(Rb), -CO2H, -CO2Ra, -CORa로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며, 여기서, Ra 및 Rb는 알킬, 알콕시알킬, -CH2CH2OH, -CH2CH2OMe, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 Ra 및 Rb기의 각각은 단지 할로겐, Me, Et, iPr, tBu, 비치환된 시클로프로필, 비치환된 시클로부틸, CN, NO2, NH2, CF3, NHMe, NMe2, OMe, OCF3으로부터 선택된 3개 이하의 기로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않는데, 이들 각각은 탄소-탄소, 탄소-질소, 또는 탄소-산소 단일결합을 통해서 결합되거나; Ra 및 Rb는 이들이 결합되는 원자(들)과 함께 5 내지 6원 고리를 형성한다.
헤테로아릴알킬은 헤테로아릴 및 알킬이 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴-(C1-C4 알킬)- 기이다. 헤테로아릴알킬 기의 예에는 4-피리디닐메틸 및 4-피리디닐에틸이 포함된다.
헤테로아릴옥시는 헤테로아릴이 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴-O 기이다.
헤테로아릴알콕시는 헤테로아릴 및 알콕시가 상기 정의된 바와 같은 -(C1-C4 알킬)-O- 기이다. 헤테로아릴알킬 기의 예에는 4-피리디닐메톡시 및 4-피리디닐에톡시가 포함된다.
헤테로바이시클릭 고리 시스템은, C, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 8 내지 10개의 원자를 지니며, 어떠한 단일 고리에서 3개 이하의 고리원자가 탄소원자가 아니고, 고리중 하나 이상이 방향족인 고리 시스템이며; 상기 바이시클릭 고리는 알킬, 알콕시, 시클로알킬, C3-C6 시클로알킬옥시, 시클로알킬알킬, 할로겐, 니트로, 알킬설포닐 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않는다. 8 내지 10원 헤테로바이시클릭 고리 시스템의 예에는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 1,5-나프티리딜, 1,2,3,4-테트라하이드로-1,5-나프티리딜 1,6-나프티리딜, 1,2,3,4-테트라하이드로-1,6-나프티리딜 1,7-나프티리딜, 1,2,3,4-테트라하이드로-1,7-나프티리디닐 1,8-나프티리딜, 1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딜, 2,6-나프티리딜, 2,7-나프티리딜, 시놀릴, 이소퀴놀릴, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 프탈라질, 퀴나졸릴, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸리닐, 퀴놀릴, 테트라하이드로퀴놀리닐, 퀴녹살릴, 테트라하이드로퀴녹살리닐, 벤조[d][1,2,3]트리아질, 벤조[e][1,2,4]트리아질, 피리도[2,3-b]피라질, 피리도[2,3-c]피리다질, 피리도[2,3-d]피리미딜, 피리도[3,2-b]피라질, 피리도[3,2-c]피리다질, 피리도[3,2-d]피리미딜, 피리도[3,4-b]피라질, 피리도[3,4-c]피리다질, 피리도[3,4-d]피리미딜, 피리도[4,3-b]피라질, 피리도[4,3-c]피리다질, 피리도[4,3-d]피리미딜, 퀴나졸릴, 1H-벤조[d][1,2,3]트리아조일, 1H-벤조[d]이미다조일, 1H-인다조일, 1H-인도일, 2H-벤조[d][1,2,3]트리아조일, 2H-피라졸로[3,4-b]피리디닐, 2H-피라졸로[4,3-b]피리디닐, [1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐, 벤조[b]티에닐, 벤조[c][1,2,5]옥사디아질, 벤조[c][1,2,5]티아디아졸릴, 벤조[d]이소티아조일, 벤조[d]이속사조일, 벤조[d]옥사조일, 벤조[d]티아조일, 벤조푸릴, 이미다조[1,2-a]피라질, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리미딜, 이미다조[1,2-b]피리다질, 이미다조[1,2-c]피리미딜, 이미다조[1,5-a]피라질, 이미다조[1,5-a]피리디닐, 이미다조[1,5-a]피리미딜, 이미다조[1,5-b]피리다질, 이미다조[1,5-c]피리미딜, 인돌리질, 피라졸로[1,5-a]피라질, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리미딜, 피라졸로[1,5-b]피리다진, 피라졸로[1,5-c]피리미딘, 피롤로[1,2-a]피라진, 피롤로[1,2-a]피리미딜, 피롤로[1,2-b]피리다질, 피롤로[1,2-c]피리미딜, 1H-이미다조[4,5-b]피리디닐, 1H-이미다조[4,5-c]피리디닐, 1H-피라졸로[3,4-b]피리디닐, 1H-피라졸로[3,4-c]피리디닐, 1H-피라졸로[4,3-b]피리디닐, 1H-피라졸로[4,3-c]피리디닐, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 1H-피롤로[2,3-c]피리디닐, 1H-피롤로[3,2-b]피리디닐, 1H-피롤로[3,2-c]피리디닐, 2H-인다조일, 3H-이미다조[4,5-b]피리디닐, 3H-이미다조[4,5-c]피리디닐, 벤조[c]이소티아질, 벤조[c]이속사질, 푸로[2,3-b]피리디닐, 푸로[2,3-c]피리디닐, 푸로[3,2-b]피리디닐, 푸로[3,2-c]피리디일, 이소티아졸로[4,5-b]피리디닐, 이소티아졸로[4,5-c]피리디닐, 이소티아졸로[5,4-b]피리디닐, 이소티아졸로[5,4-c]피리디닐, 이속사졸로[4,5-b]피리디닐, 이속사졸로[4,5-c]피리디닐, 이속사졸로[5,4-b]피리디닐, 이속사졸로[5,4-c]피리디닐, 옥사졸로[4,5-b]피리디닐, 옥사졸로[4,5-c]피리디닐, 옥사졸로[5,4-b]피리디닐, 옥사졸로[5,4-c]피리디닐, 티아졸로[4,5-b]피리디일, 티아졸로[4,5-c]피리디닐, 티아졸로[5,4-b]피리디닐, 티아졸로[5,4-c]피리디닐, 티에노[2,3-b]피리디닐, 티에노[2,3-c]피리디닐, 티에노[3,2-b]피리디닐 및 티에노[3,2-c]피리디닐이 포함된다.
헤테로시클로알킬은, C, N, O 및 S로부터 선택된 5 내지 10개의 고리원자를 포함하며, 어떠한 단일 고리중의 2개 이하의 고리원자가 C가 아닌 비-방향족, 모노시클릭 또는 바이시클릭 포화 또는 부분적 불포화 고리 시스템이다. 헤테로시클로알킬 기는 질소원자를 함유하는 경우에, 질소는 알킬, 아실, -C(O)O-알킬, -C(O)NH(알킬) 또는 -C(O)N(알킬)2 기로 치환될 수 있다. 헤테로시클로알킬 기는 히드록시, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 및 알콕시 기로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않으며 2개 이하의 옥소 기를 함유할 수 있다. 헤테로시클로알킬 기는 탄소 또는 질소 고리원자를 통해서 분자의 나머지 부분에 연결될 수 있다. 헤테로시클로알킬 기의 예에는 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로-2H-피란, 테트라하이드로-2H-티오피라닐, 피롤리디닐, 피롤리도닐, 석신이미딜, 피페리디닐, 피페라지닐, N-메틸피페라지닐, 모르폴리닐, 모르폴린-3-온, 티오모르폴리닐, 티오모르폴린-3-온, 2,5-디아자바이시클로[2.2.2]옥타닐, 2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵타닐, 옥타하이드로-1H-피리도[1,2-a]피라진, 3-티아-6-아자바이시클로[3.1.1]헵탄 및 3-옥사-6-아자바이시클로[3.1.1]헵타닐이 포함된다.
헤테로시클로알킬알킬은 헤테로시클로알킬가 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클로알킬-(C1-C4 알킬)- 기이다.
헤테로시클로알킬옥시는 헤테로시클로알킬이 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클로알킬-O- 기이다.
헤테로시클로알킬알콕시는 헤테로시클로알킬가 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클로알킬-(C1-C4 알킬)-O- 기이다.
옥소는 -C(O)- 기이다.
페닐은 할로겐, CF3, CN, NO2, OH, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴옥시, 알콕시알킬옥시, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, -OCH2CH2OCH3, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NHRa, -OC(O)N(Ra), -SRa, -S(O)Ra, -NH2, -NHRa, -N(Ra)(Rb), -NHC(O)Ra, -N(Ra)C(O)Rb, -NHC(O)ORa, -N(Ra)C(O)ORb, -N(Ra)C(O)NH(Rb), -N(Ra)C(O)NH(Rb)2, -C(O)NH2, -C(O)NHRa, -C(O)N(Ra)(Rb), -CO2H, -CO2Ra, -CORa로부터 선택된 3개 이하의 기로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 벤젠 고리이며, 여기서, Ra 및 Rb는 알킬, 알콕시알킬, -CH2CH2OH, -CH2CH2OMe, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 Ra 및 Rb기의 각각은 단지 할로겐, Me, Et, iPr, tBu, 비치환된 시클로프로필, 비치환된 시클로부틸, CN, NO2, NH2, CF3, NHMe, NMe2, OMe, OCF3로부터 선택된 3개 이하의 기로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않는데, 이들 각각은 탄소-탄소, 탄소-질소 또는 탄소-산소 단일결합을 통해서 결합되거나; Ra 및 Rb는 이들이 결합되는 원자(들)과 함께 5 내지 6원 고리를 형성한다.
제한된 페닐은 할로겐, CF3, CN, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴옥시, 알콕시알킬옥시, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, -OCH2CH2OCH3, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)N(Ra), -N(Ra)(Rb), -NHC(O)Ra, -N(Ra)C(O)Rb, -NHC(O)ORa, -N(Ra)C(O)ORb, -C(O)N(Ra)(Rb), -CORa로부터 선택된 3개 이하의 기로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 벤젠 고리이며, 여기서, Ra 및 Rb는 알킬, 알콕시알킬, -CH2CH2OH, -CH2CH2OMe, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 Ra 및 Rb 기의 각각은 단지 할로겐, Me, Et, iPr, tBu, 비치환된 시클로프로필, 비치환된 시클로부틸, CN, NO2, NH2, CF3, NHMe, NMe2, OMe, OCF3로부터 선택된 3개 이하의 기로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않는데, 이들 각각은 탄소-탄소, 탄소-질소 또는 탄소-산소 단일결합을 통해서 결합되거나; Ra 및 Rb는 이들이 결합되는 원자(들)과 함께 5 내지 6원 고리를 형성한다.
상기 실시예 및 제조에서 사용된 용어는 다음과 같은 의미를 지닌다:
Ac 아실 (Me-C(O)-)
AcN 아세토니트릴
BINAP 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸
Bn 벤질
Celite® 규조토(Diatomaceous earth)
DBU 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔
DCC N.N', 디시클로헥실카르보디이미드
DCM 디클로로메탄
DIEA 디-이소프로필에틸 아민
DIPEA 디-이소프로필에틸 아민
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
DMF 디메틸포름아미드
DMP 데스 마틴 퍼요오디난(Dess Martin Periodinane)
DMSO 디메틸 설폭시드
Dppf 1,4-비스(디페닐포스피노) 페로센
EDC 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드
Et3N 트리에틸아민
g 그램
h 시간(h)
hr 시간(h)
HATU 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HMDS 헥사메틸디실아지드
HOBt 1-히드록시벤조트리아졸
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
HRMS 고분별능 질량분광분석
i.v. 정맥내
KHMDS 포타슘 헥사메틸디실아지드
LDA 리튬 디-이소프로필아미드
m 다중선
m- 메타
mCPBA 메타-클로로퍼벤조산
MEM 메톡시에톡시메틸
MeOH 메틸 알코올 또는 메탄올
min 분
mmol 밀리몰
mmole 밀리몰
Ms 메실레이트
MS 질량분광분석
MW 분자량
NBS N-브로모석신아미드
NCS N-클로로석신아미드
NIS N-요오도석신아미드
NMR 핵자기공명
NMM N-메틸 모르폴린
NMP N-메틸-2-피롤리돈
o 오르토
o/n 밤새
p 파라
PCC 피리디늄 클로로크로메이트
PEPPSI 1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸리덴)(3-클로로피리디닐)팔라듐(II)디클로라이드
PhNTf2 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-(트리플루오로메틸설포닐)메탄설폰아미드
POPd 디수소 디클로로비스(디-3차-부틸포스피니토-kp)팔라데이트 (2-)
p.s.i. 평방인치당 파운드
PPA 폴리인산
PPAA 1-프로판포스폰산 시클릭 안하이드라이드
PTSA p-톨루엔설폰산
PyBOP® 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트
RT (또는 rt)실온 (약 20-25℃)
s 단일선
sat. 포화됨
t 삼중선
TBAF 테트라-부틸 암모늄 플루오라이드
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
TMS 트리메틸실릴
Tf 트리플레이트
Tof-MS 비행시간 질량분광분석
Ts 토실레이트
v/v 용적/용적
wt/v 중량/용적
발명의 상세한 설명
화학식 (I), (II) 또는 (III)의 5원 및 6원 헤테로시클릭 화합물은 확립된 유기 합성 절차를 이용하여 시판되는 출발 물질로부터 유기 합성 분야의 당업자에 의해 다단계 유기 합성 경로를 통해 제조될 수 있다.
X가 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬인 본 발명의 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물은 앞서 기재된 바와 같으며, 따라서 화학식 XIII을 지닌 화합물은 대체로 반응식 1에 도시된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure pct00005
X가 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬인 본 발명의 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물은 앞서 기재된 바와 같으며, 따라서 화학식 XXIII을 지닌 화합물은 대체로 반응식 2에 도시된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure pct00006
X가 아릴, 페닐 또는 헤테로아릴인 본 발명의 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물은 앞서 기재된 바와 같으며, 따라서 화학식 XXXIV를 지닌 화합물은 대체로 반응식 3에 도시된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure pct00007
X가 헤테로시클로알킬인 본 발명의 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물은 앞서 기재된 바와 같으며, 따라서 화학식 XLIII를 지닌 화합물은 대체로 반응식 4에 도시된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure pct00008
X가 아릴, 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬인 본 발명의 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물은 앞서 기재된 바와 같으며, 따라서 화학식 LI를 지닌 화합물은 대체로 반응식 5에 도시된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure pct00009
X가 페닐 또는 헤테로아릴인 본 발명의 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물은 앞서 기재된 바와 같으며, 따라서 화학식 LXIII를 지닌 화합물은 대체로 반응식 6에 도시된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure pct00010
상기 공정에 관여하지 않는 반응성 기는 표준 보호기를 사용하여 반응 동안 보호될 수 있고, 당업자에게 공지된 표준 절차에 의해 제거될 수 있다 (T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley-Interscience). 본 발명에서 바람직한 보호기로는 히드록실 부분에 대해서는 메틸, 벤질, MEM, 아세테이트 및 테트라히드로피라닐이고, 아미노 부분에 대해서는 BOC, Cbz, 트리플루오로아세트아미드 및 벤질이고, 카르복실산 부분에 대해서는 메틸, 에틸, 3차-부틸 및 벤질 에스테르이다.
실험 절차
HPLC 조건
조건 -A:
컬럼: Hypersil BDS C8 250X 4.6 mm, 5um (SHCL06E001)
이동상: AcN (A): 물 중의 0.1 % TFA (B).
유량: 1.5ml/min (구배)
조건 -B:
컬럼: Zobrax SB- C18 250X 4.6 mm, 5um
이동상: AcN (A): 물 중의 0.1 % TFA (B).
유량: 1.5ml/min (구배)
조건 -C:
컬럼: Targa C-18 250 X 4.6 mm, 5um
이동상: AcN (A): 물 중의 0.1 % TFA (B).
유량: 1.5ml/min (구배)
조건 -D:
컬럼: Targa C18 250X 4.6 mm, 5um (SHCL-12)
이동상: AcN (A): 물 중의 5M 암모늄 아세테이트 (B).
유량: 1.0ml/min (구배
조건 -E:
컬럼: Higgins- C18 250X 4.6 mm, 5um
이동상: AcN (A): 물 중의 0.1 % TFA (B).
유량: 1.5ml/min (구배)
조건 -F:
컬럼: Chiralpak AD
이동상: n-헥산: 에탄올 (50:50)
유량: 0.6ml/min (구배)
조건 -G:
컬럼: Venusil C8, 250 X 4.6 mm, 5um.
이동상: AcN (A): 물 중의 0.1 % TFA (B).
유량: 1.5ml/min (구배)
조건 -H:
컬럼: Eclipse XDB- C18, 150 X 4.6 mm, 5um.
이동상: 물 중의 0.1 % TFA (A): AcN (B).
유량: 1.5ml/min (구배)
조건 -I:
컬럼: Acquity BEH- C18, (50 X 2.1 mm, 1.7um.)
이동상: AcN (B)
유량: 0.5ml/min (구배)
조건 -J:
컬럼: Zobrax C18, (150 X 4.6 mm, 5um.)
이동상: AcN (A): 물 중의 0.1 % TFA (B).
유량: 1.0ml/min (구배)
3-(피리딘-4-일)-4-(4-(퀴놀린-2-일메톡시)페닐)이속사졸-5(2H)-온 (실시예 1094)의 합성:
메틸 3-히드록시-3-(피리딘-4-일)-2-(4-(퀴놀린-2-일메톡시)페닐)프로파노에이트
Figure pct00011
메탄올 (10 mL) 중의 에틸 2-(4-(퀴놀린-2-일메톡시)페닐)아세테이트 (1.0 g, 3.1 mmol)의 0℃ 교반 용액에, NaOMe (0.185 g, 3.42 mmol)을 서서히 첨가하였다. 10분간 교반한 후, 이소니코틴알데히드 (0.367 g, 3.42 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 차가운 물로 켄칭(quenching)시키고, 휘발성물질을 진공하에서 농축시키고 EtOAc로 추출하였다 (2 x 20 mL). 합쳐진 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜서 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 메틸 3-히드록시-3-(피리딘-4-일)-2-(4-(퀴놀린-2-일메톡시)페닐)프로파노에이트 (1.02 g, 85 %)를 고형물로서 수득하였다.
메틸 3-옥소-3-(피리딘-4-일)-2-(4-(퀴놀린-2-일메톡시)페닐)프로파노에이트
Figure pct00012
DCM (10 mL) 중의 3-히드록시-3-(피리딘-4-일)-2-(4-(퀴놀린-2-일메톡시)페닐)프로파노에이트 (0.5 g, 1.2 mmol)의 교반 용액에, 0℃에서 데스-마틴(Dess-Martin) 퍼요오디난 (1.024 g, 2.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다 (2 x 30 mL). 합쳐진 유기층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에서 농축시켜서미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 메틸 3-옥소-3-(피리딘-4-일)-2-(4-(퀴놀린-2-일메톡시)페닐)프로파노에이트 (0.4 g, 80 %)를 고형물로서 수득하였다.
3-(피리딘-4-일)-4-(4-(퀴놀린-2-일메톡시)페닐)이속사졸-5(2H)-온 (실시예 1094)
Figure pct00013
에탄올 (0.5 mL) 중의 메틸 3-옥소-3-(피리딘-4-일)-2-(4-(퀴놀린-2-일메톡시)페닐)프로파노에이트 (100 mg, 0.24 mmol)의 교반 용액에, NH2OH-HCl (0.083 g, 1.2 mmol)과 TEA (0.101 mL, 0.72 mmol)를 적가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 16시간 동안 환류시킨 후, 진공하에서 농축시켜서미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 물질을 물과 EtOAc로 세척하여, 3-(피리딘-4-일)-4-(4-(퀴놀린-2-일메톡시)페닐)이속사졸-5(2H)-온 (30 mg, 31%)을 고형물로서 수득하였다. 1 H NMR (500 MHz, d 6 -DMSO): δ 8.68-8.61 (m, 2 H), 8.42-8.38 (m, 1 H), 8.02-7.94 (m, 2 H), 7.79-7.74 (m, 1 H), 7.69-7.64 (m, 1 H), 7.62-7.58 (m, 1 H), 7.42-7.38 (m, 2 H), 7.19-7.14 (m, 2 H), 7.01-6.92 (m, 2 H), 5.38 (s, 2 H), 3.59 (s, 1 H). MS: M+H: m/z = 396.1. HPLC: 91%, (조건-B).
5-(피리딘-4-일)-4-(4-(퀴놀린-2-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3(2H)-온 (실시예 1096)의 합성:
5-(피리딘-4-일)-4-(4-(퀴놀린-2-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3(2H)-온 (실시예 1096)
Figure pct00014
에탄올 (5 mL) 중의 메틸 3-옥소-3-(피리딘-4-일)-2-(4-(퀴놀린-2-일메톡시)페닐)프로파노에이트 (0.2 g, 0.48 mmol)의 교반 용액에, NH2NH2.H2O (0.12 g, 2.42 mmol)와 TEA (0.146 g, 1.45 mmol)를 실온에서 적가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 16시간 동안 환류시킨 후, 진공하에서 농축시켜서미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 물질을 물 (5 mL)과 에테르 (5 mL)로 세척하여, 5-(피리딘-4-일)-4-(4-(퀴놀린-2-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3(2H)-온 (70 mg, 37 %)을 백색 고형물로서 수득하였다. 1 H NMR (500 MHz, d 6 -DMSO): δ 9.12 (bs, 1 H), 8.38 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 8.02-7.96 (m, 3 H), 7.76 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.64-7.56 (m, 3 H), 7.16(d, J = 7.2 Hz, 2 H), 6.96 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 5.38 (s, 2 H), 3.21 (s, 1 H). MS: M+H: m/z = 395.1 및 HPLC: 80%, (조건-C).
2-메틸-5-(피리딘-4-일)-4-(4-(퀴놀린-2-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3(2H)-온 (실시예 1097)의 합성:
2-메틸-5-(피리딘-4-일)-4-(4-(퀴놀린-2-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3(2H)-온 (실시예 1097)
Figure pct00015
메틸 히드라진을 사용하여 5-(피리딘-4-일)-4-(4-(퀴놀린-2-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3(2H)-온의 제조 절차를 수행함으로써 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 15 %. 1 H NMR (500 MHz, d 6 -DMSO): δ 8.44-8.36 (m, 2 H), 8.04-7.96 (m, 2 H), 7.82-7.74 (m, 2 H), 7.72-7.56 (m, 2 H), 7.38-7.22 (m, 1 H), 7.18-7.12 (m, 2 H), 7.10-7.06 (m, 1 H), 7.01-6.98 (m, 2 H), 5.36 (s, 2 H), 3.69 (s, 1 H), 3.59 (s, 3 H). MS: M+H: m/z = 409.1.
4-(피리딘-3-일)-3-(4-(퀴놀린-2-일메톡시)페닐)푸란-2(5H)-온 (실시예 1098)의 합성
2-브로모-1-(피리딘-4-일)에탄온 히드로브로마이드
Figure pct00016
CCl4 (150 mL) 중의 1-(피리딘-4-일) 에탄온 (10 g, 0.08 mol)의 교반 용액에, 0℃에서 Br2 (3.99 mL, 0.02 mol)를 적가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시키고, 여과하고, 진공하에서 건조시켜서2-브로모-1-(피리딘-4-일)에탄온 히드로브로마이드 (22 g, 94%)를 고형물로서 수득하였다.
에틸 2-(4-(퀴놀린-2-일메톡시)페닐)아세테이트
Figure pct00017
아세토니트릴 (150 mL) 중의 에틸 2-(4-히드록시페닐)아세테이트 (10 g, 0.05 mol)의 교반 용액에, 비활성 분위기하에서 K2CO3 (23 g, 0.16 mol)와 2-(클로로메틸)퀴놀린 (14.2 g, 0.06 mol)을 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하고, 물 (50 mL)로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다 (3 x 100 mL). 합쳐진 유기층을 물 (100 mL)과 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜서에틸 2-(4-(퀴놀린-2-일메톡시)페닐)아세테이트 (19 g, 95 %)를 오일로서 수득하였다.
2-(4-(퀴놀린-2-일메톡시)페닐)아세트산
Figure pct00018
MeOH (200 mL) 중의 에틸 2-(4-(퀴놀린-2-일메톡시)페닐)아세테이트 (20 g, 0.05 mol)의 교반 용액에, 물 (50 mL) 중의 KOH (12.6 g, 0.22 mol)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 메탄올을 제거한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 세척하고 (2 x 100 mL), 0℃에서 1 N HCl을 사용하여 pH ~ 3으로 산성화시켰다. 그 후, 침전된 고형물을 여과하고, 건조시켜서2-(4-(퀴놀린-2-일메톡시)페닐)아세트산 (15 g, 92 %)을 백색 고형물로서 수득하였다.
2-옥소-2-(피리딘-3-일) 에틸 2-(4-(퀴놀린-2-일메톡시)페닐)아세테이트
Figure pct00019
아세토니트릴 (200 mL) 중의 2-(4-(퀴놀린-2-일메톡시)페닐)아세트산 (2.0 g, 0.006 mol)의 용액에, 비활성 분위기하에서 TEA (1.74 mL, 0.01 mol)와 2-브로모-1-(피리딘-3-일) 에탄온 (3.42 g, 0.017 mol)을 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 EtOAc로 추출하였다 (2 x 100 mL). 합쳐진 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜서미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 2-옥소-2-(피리딘-3-일) 에틸 2-(4-(퀴놀린-2-일메톡시)페닐)아세테이트 (1.5 g, 54 %)를 고형물로서 수득하였다.
4-(피리딘-3-일)-3-(4-(퀴놀린-2-일메톡시)페닐)푸란-2(5H)-온 (실시예 1098)
Figure pct00020
DMF (5 mL) 중의 2-옥소-2-(피리딘-3-일) 에틸 2-(4-(퀴놀린-2-일메톡시)페닐)아세테이트 (200 mg, 0.48 mmol)의 0℃ 용액에, NaH (58 mg, 1.21 mmol)를 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 얼음으로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다 (2 x 30 mL). 합쳐진 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜서미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 4-(피리딘-3-일)-3-(4-(퀴놀린-2-일메톡시)페닐)푸란-2(5H)-온 (10 mg, 5 %)을 고형물로서 수득하였다.
1 H NMR (500 MHz, d 6 -DMSO): δ 8.41 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 8.04-7.96 (m, 2 H), 7.82-7.76 (m, 2 H), 7.70-7.58 (m, 3 H), 7.20-7.12 (m, 3 H), 7.02-6.96 (m, 3 H), 5.35 (s, 2 H), 3.52 (s, 2 H). MS: M+H: m/z = 395.2 및 HPLC: 89%, (조건-C).
4-(피리딘-4-일)-3-(4-(퀴놀린-2-일메톡시)페닐)푸란-2(5H)-온 (실시예 37)의 합성, 경로 A:
2-(4-(벤질옥시)페닐)아세트산
Figure pct00021
EtOH (300 mL) 중의 에틸 2-(4-(벤질옥시)페닐)아세테이트 (20 g, 0.07 mol)의 교반 용액에, 실온에서 물 (100 mL) 중의 KOH (20.7 g, 0.37 mol)의 용액을 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온에서 추가로 1시간 동안 교반한 후, 진공하에서 농축시켰다. 2 N HCl을 사용하여 잔류물을 pH ~ 2로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다 (3 x 200 mL). 합쳐진 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜서2-(4-(벤질옥시)페닐)아세트산 (19 g, 98 %)을 고형물로서 수득하였다.
2-브로모-1-(피리딘-4-일)에탄온 히드로브로마이드
Figure pct00022
CCl4 (150 mL) 중의 1-(피리딘-4-일) 에탄온 (10 g, 0.08 mol)의 교반 용액에, 0℃에서 Br2 (3.99 mL, 0.02 mol)를 적가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시키고, 여과하고, 진공하에서 건조시켜서2-브로모-1-(피리딘-4-일) 에탄온 히드로브로마이드 (22 g, 94%)를 고형물로서 수득하였다.
2-옥소-2-(피리딘-4-일) 에틸 2-(4-(벤질옥시)페닐)아세테이트
Figure pct00023
MeOH (50 mL) 중의 2-(4-(벤질옥시)페닐)아세트산 (5.0 g, 0.02 mol)의 10℃ 교반 용액에, 비활성 분위기하에서 MeOH (50 mL) 중의 포타슘 3차-부톡시드 (2.43 g, 0.02 mol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 DMF (30 mL)에 용해시켰다. 그 후, 포타슘 3차-부톡시드 (3.6 g, 0.03 mmol)를 첨가한 후, 2-브로모-1-(피리딘-4-일)에탄온 히드로브로마이드 (10.3 g, 0.05 mol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 정치시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 실온에서 추가로 16시간 동안 교반하고, 물로 켄칭시키고, 추가로 10분간 교반하고, 침전된 고형물을 여과하였다. 미정제 고형물을 EtOAc (200 mL)에 용해시키고, 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜서2-옥소-2-(피리딘-4-일) 에틸 2-(4-(벤질옥시)페닐)아세테이트 (3.6 g,48%)를 고형물로서 수득하였다.
3-(4-(벤질옥시)페닐)-4-(피리딘-4-일)푸란-2(5H)-온
Figure pct00024
아세토니트릴 (50 mL) 중의 2-옥소-2-(피리딘-4-일) 에틸 2-(4-(벤질옥시)페닐)아세테이트 (1.8 g, 0.004 mol)의 교반 용액에, 비활성 분위기하에서 트리에틸아민 (10 mL, 0.07 mol)을 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시키고, 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 EtOAc (100 mL)에 용해시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜서미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 3-(4-(벤질옥시)페닐)-4-(피리딘-4-일)푸란-2(5H)-온 (140 mg, 8 %)을 수득하였다.
3-(4-히드록시페닐)-4-(피리딘-4-일)푸란-2(5H)-온
Figure pct00025
33% HBr/AcOH (50 mL) 중의 3-(4-(벤질옥시)페닐)-4-(피리딘-4-일)푸란-2(5H)-온 (1.0 g, 0.002 mol)의 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액을 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다 (2 x 50 mL). 합쳐진 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜서3-(4-히드록시페닐)-4-(피리딘-4-일)푸란-2(5H)-온 (0.7 g, 95%)을 수득하였다.
4-(피리딘-4-일)-3-(4-(퀴놀린-2-일메톡시)페닐)푸란-2(5H)-온 (실시예 37)
Figure pct00026
DMF (10 mL) 중의 3-(4-히드록시페닐)-4-(피리딘-4-일)푸란-2(5H)-온 (700 mg, 2.76 mmol)의 교반 용액에, K2CO3 (763.6 mg, 5.5 mmol)을 첨가한 후 2-(클로로메틸)퀴놀린 (711 mg, 3.32 mmol)을 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하고, 차가운 물로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다 (2 x 25 mL). 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜서미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 4-(피리딘-4-일)-3-(4-(퀴놀린-2-일메톡시)페닐)푸란-2(5H)-온 (190 mg, 19 %)을 고형물로서 수득하였다. 1 H NMR (500 MHz, d 6 -DMSO): δ 8.61 (d, J = 7.7 Hz, 2 H), 8.42 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 8.04-7.96 (m, 2 H), 7.81-7.76 (m, 1 H), 7.65 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.60-7.54 (m, 1 H), 7.44-7.36 (m, 4 H), 7.11 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 5.40 (s, 2 H), 5.34 (s, 2 H). MS: M+H: m/z = 395.1 및 HPLC: 95%, (조건-H).
4-(피리딘-4-일)-3-(4-(퀴놀린-2-일메톡시)페닐)푸란-2(5H)-온 (실시예 37)의 합성, 경로 B:
에틸 2-(4-(퀴놀린-2-일메톡시)페닐)아세테이트
Figure pct00027
아세토니트릴 (300 mL) 중의 화합물 에틸 2-(4-히드록시페닐)아세테이트 (30 g, 0.16 mol)의 교반 용액에, 실온에서 K2CO3 (114.9 g, 0.83 mol)와 2-(클로로메틸)퀴놀린 (42.7 g, 0.19 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 환류시키고, 여과하고, 생성된 고형 잔류물을 EtOAc로 추출하였다 (2 x 100 mL). 합쳐진 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에서 농축시켜서에틸 2-(4-(퀴놀린-2-일메톡시)페닐)아세테이트 (50 g, 93%)를 고형물로서 수득하였다.
2-(4-(퀴놀린-2-일메톡시)페닐)아세트산
Figure pct00028
MeOH:THF (300 mL; 1:1) 중의 에틸 2-(4-(퀴놀린-2-일메톡시)페닐)아세테이트 (8 g, 0.02 mol)의 용액에, LiOH.H2O (5.21 g, 0.124 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 진공하에서 농축시켜서미정제 화합물을 수득하였다. HCl (1N)를 사용하여 미정제 물질을 산성화시키고, 여과하고, 진공하에서 건조시켜서2-(4-(퀴놀린-2-일메톡시)페닐)아세트산 (7.0 g, 95%)을 고형물로서 수득하였다.
4-(피리딘-4-일)-3-(4-(퀴놀린-2-일메톡시)페닐)푸란-2(5H)-온 (실시예 37)
Figure pct00029
아세토니트릴 (40 mL) 중의 2-(4-(퀴놀린-2-일메톡시)페닐)아세트산 (3.0 g, 0.01 mol)의 용액에, 실온에서 비활성 분위기하에서 TEA (1.3 mL, 0.01 mol)와 2-브로모-1-(피리딘-4-일)에탄온 히드로브로마이드 (2.86 g, 0.01 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 0℃로 냉각시켰다. 그 후, DBU (46.6 g, 0.03 mol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, HCl (1 N)로 켄칭시켰다. 수성층을 NaHCO3 용액으로 염기성화시키고, DCM로 추출하였다 (2 x 50 mL). 합쳐진 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에서 농축시켜서미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 물질을 헥산 중의 25% EtOAc로 용리되는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 4-(피리딘-4-일)-3-(4-(퀴놀린-2-일메톡시)페닐)푸란-2(5H)-온 (600 mg, 15 %)을 고형물로서 수득하였다.
1-메틸-4-(피리딘-4-일)-3-(4-(퀴놀린-2-일메톡시)페닐)-1H-피롤-2(5H)-온 (실시예 94)의 합성:
(Z)-4-히드록시-N-메틸-3-(피리딘-4-일)-2-(4-(퀴놀린-2-일메톡시)페닐)부트-2-엔아미드
Figure pct00030
MeOH (25 mL) 중의 4-(피리딘-4-일)-3-(4-(퀴놀린-2-일메톡시)페닐)푸란-2(5H)-온 (1.0 g, 0.002 mol)과 MeNH2의 용액을 1시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시켜서(Z)-4-히드록시-N-메틸-3-(피리딘-4-일)-2-(4-(퀴놀린-2-일메톡시)페닐)부트-2-엔아미드 (920 mg, 86 %)를 고형물로서 수득하였다.
1-메틸-4-(피리딘-4-일)-3-(4-(퀴놀린-2-일메톡시)페닐)-1H-피롤-2(5H)-온 (실시예 94)
Figure pct00031
1:1 에테르:DCM (20 mL) 중의 (Z)-4-히드록시-N-메틸-3-(피리딘-4-일)-2-(4-(퀴놀린-2-일메톡시)페닐)부트-2-엔아미드 (430 mg, 1.01 mmol)의 0℃ 용액에, PBr3 (0.114 mL, 1.21 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, DCM으로 희석시키고, NaHCO3 용액으로 염기성화시켰다. 유기층을 분리하고, 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에서 농축시켜서미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 1-메틸-4-(피리딘-4-일)-3-(4-(퀴놀린-2-일메톡시)페닐)-1H-피롤-2(5H)-온 (350 mg, 85 %)을 고형물로서 수득하였다. 1 H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8.81 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 8.24-8.19 (m, 2 H), 8.11- 7.94 (m, 3 H), 7.85-7.80 (m, 1 H), 7.59 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.44 (s, 2 H), 7.21 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 5.61 (s, 2 H), 3.38 (s, 2 H), 3.09 (s, 3 H). MS: M+H: m/z = 408.2. HPLC: 89%, (조건-B).
4-모르폴리노-3-(4-(퀴놀린-2-일메톡시)페닐)푸란-2(5H)-온 (실시예 1085)의 합성
2-((4-브로모페녹시)메틸)퀴놀린
Figure pct00032
AcN (25 mL) 중의 4-브로모페놀 (10 g, 0.057 mol)과 2-(클로로 메틸)퀴놀린 (15.4 g, 0.063 mol)의 교반 용액에, K2CO3 (24 g, 0.17 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시키고, 여과하고, 여액을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다 (2 x 200 mL). 합쳐진 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜서2-((4-브로모페녹시) 메틸)퀴놀린 (9 g, 50 %)을 고형물로서 수득하였다.
2-((4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시) 메틸)퀴놀린
Figure pct00033
디옥산 (20 mL) 중의 2-((4-브로모페녹시) 메틸)퀴놀린 (3 g, 0.008 mol)의 교반 용액에, 실온에서 N2 분위기하에서 비스피나콜라토 디보란 (2.7 g, 0.010 mol)을 첨가한 후 포타슘 아세테이트 (2.59 g, 0.026 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분간 교반한 후, P(Cy)3 (0.18 g, 0.65 mmol)에 이어 Pd(dba)2 (0.32 g, 0.35 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시키고, 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다 (2 x 100 mL). 합쳐진 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜서2-((4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일) 페녹시) 메틸)퀴놀린 (2.5 g, 74%)을 고형물로서 수득하였다.
3,4-디브로모푸란-2(5H)-온
Figure pct00034
MeOH (27 mL) 중의 3,4-디브로모-5-히드록시푸란-2(5H)-온 (3.0 g, 0.011 mol)의 교반 용액에, 0℃에서 N2 분위기하에서 NaBH4 (660 mg, 0.017 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분간 교반한 후, MeOH (9 mL) 중의 H2SO4 (1.8 g)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반하고, 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 DCM (100 mL)에 용해시켰다. 그 후, 유기층을 물로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜서3,4-디브로모푸란-2(5H)-온 (2.6 g, 93 %)을 고형물로서 수득하였다.
3-브로모-4-모르폴리노푸란-2(5H)-온
Figure pct00035
DMF (10 mL) 중의 3,4-디브로모푸란-2(5H)-온 (1 g, 0.004 mol)의 교반 용액에, 실온에서 N2 분위기하에서 Cs2CO3 (1.34 g, 0.004 mol)에 이어 모르폴린 (360 mg, 0.004 mol)을 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 30분간 교반하고, 얼음물로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다 (2 x 50 mL). 합쳐진 유기층을 물로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜서3-브로모-4-모르폴리노푸란-2(5H)-온 (0.87 g, 85 %)을 고형물로서 수득하였다.
4-모르폴리노-3-(4-(퀴놀린-2-일메톡시)페닐)푸란-2(5H)-온 (실시예 1085)
Figure pct00036
2:1 톨루엔/H2O (8 mL) 중의 3-브로모-4-모르폴리노푸란-2(5H)-온 (300 mg, 1.20 mmol)의 교반 용액에, 2-((4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)메틸)퀴놀린 (480 mg, 1.33 mmol), Cs2CO3 (1.54 g, 4.23 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (197.5 mg, 0.24 mmol)를 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 4시간 동안 환류시키고, 여액을 물과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 물로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 물질을 헥산 중의 40% EtOAc로 용리되는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 4-모르폴리노-3-(4-(퀴놀린-2-일메톡시)페닐)푸란-2(5H)-온 (50 mg, 10 %)을 고형물로서 수득하였다. 1 H NMR (500 MHz, d 6 -DMSO): δ 8.42 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.04-7.96 (m, 2 H), 7.82-7.76 (m, 1 H), 7.70-7.67 (m, 1 H), 7.65-7.59 (m, 1 H), 7.17 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.05 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 5.38 (s, 2 H), 4.91 (s, 2 H), 3.60 (bs, 4 H), 3.19 (bs, 4 H). MS: M+H: m/z = 403.1; M+Na: m/z = 425.2 HPLC: 90%, (조건-J).
3-(4-메톡시페닐)-4-(4-(2-(퀴놀린-2-일)에틸)페닐)푸란-2(5H)-온 (실시예 14)의 합성
에틸 2-(4-메톡시페닐)아세테이트
Figure pct00037
아세토니트릴 (100 mL) 중의 에틸 2-(4-히드록시페닐)아세테이트 (15 g, 0.09 mmol)의 용액에, 실온에서 무수 K2CO3 (27.23 g, 0.19 mol)에 이어 Me2SO4 (14.94 g, 0.11 mol)를 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 5시간 동안 환류시키고, 셀라이트(Celite®) 패드를 통해 여과하고, 여액을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (300 mL)에 용해시켰다. 그 후, 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에서 농축시켜서에틸 2-(4-메톡시페닐)아세테이트 (16 g, 84%)를 고형물로서 수득하였다.
2-(4-메톡시페닐)아세트산
Figure pct00038
2:2:1 MeOH:THF:H2O (50 mL) 중의 에틸 2-(4-메톡시페닐)아세테이트 (5.0 g, 0.025 mol)의 용액에, LiOH.H2O (5.14 g, 0.128 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 진공하에서 농축시켜서미정제 생성물을 수득하였다. HCl (1N)를 사용하여 미정제 물질을 pH 2로 산성화시킨 후, 생성물을 EtOAc로 추출하였다 (2 x 100 mL). 합쳐진 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에서 농축시켜서2-(4-메톡시페닐)아세트산 (4.05 g, 94 %)을 고형물로서 수득하였다.
1-(4-(벤질옥시)페닐)에탄온
Figure pct00039
DMF (15 mL) 중의 1-(4-히드록시페닐)에탄온 (10 g, 0.07 mol)의 용액에, 무수 K2CO3 (20.3 g, 0.14 mol)와 벤질 클로라이드 (11.16 g, 0.08 mmol)를 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 얼음으로 켄칭시키고, 고형물을 침전시켰다. 수득된 고형 잔류물을 여과하고, 진공하에서 건조시켜서1-(4-(벤질옥시)페닐)에탄온 (14.7 g, 89%)을 고형물로서 수득하였다.
1-(4-(벤질옥시)페닐)-3-페닐프로판-1-온
Figure pct00040
MeOH (120 mL) 중의 1-(4-(벤질옥시)페닐)에탄온 (5.0 g, 0.02 mol)의 용액에, MeOH (13 mL) 중의 Br2 (4.22 g, 0.026 mol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 진공하에서 농축시켰다. 그 후, 잔류물을 HCl (1N, 20 mL)로 처리하고, 얼음으로 켄칭시키고, 생성된 고형 침전물을 여과하고, 진공하에서 건조시켜서1-(4-(벤질옥시)페닐)-3-페닐프로판-1-온 (6 g, 89 %) 을 백색 고형물로서 수득하였다.
2-(4-(벤질옥시)페닐)-2-옥소에틸 2-(4-메톡시페닐)아세테이트
Figure pct00041
아세토니트릴 (60 mL) 중의 2-(4-메톡시페닐)아세트산 (3 g, 0.01 mol)의 교반 용액에, TEA (16.5 mL, 0.129 mol)와 1-(4-(벤질옥시)페닐)-3-페닐프로판-1-온 (6.6 g, 0.02 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 진공하에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 EtOAc로 추출하였다 (2 x 100 mL). 합쳐진 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에서 농축시켜서2-(4-(벤질옥시)페닐)-2-옥소에틸 2-(4-메톡시페닐)아세테이트 (5 g, 71 %)를 갈색 고형물로서 수득하였다.
4-(4-(벤질옥시)페닐)-3-(4-메톡시페닐)푸란-2(5H)-온
Figure pct00042
DMF (20 mL) 중의 2-(4-(벤질옥시)페닐)-2-옥소-에틸 2-(4-메톡시페닐)아세테이트 (3.0 g, 0.007 mol)의 0℃ 용액에, NaH (0.96 g, 0.01 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고, 얼음을 켄칭시켜서 고형 침전물을 수득하였다. 고형 침전물을 여과하고, 진공하에서 건조시켜서 4-(4-(벤질옥시)페닐)-3-(4-메톡시페닐)푸란-2(5H)-온 (2.4 g, 84 %)을 고형물로서 수득하였다.
4-(4-히드록시페닐)-3-(4-메톡시페닐)푸란-2(5H)-온
Figure pct00043
MeOH (50 mL) 중의 4-(4-(벤질옥시)페닐)-3-(4-메톡시페닐)푸란-2(5H)-온 (1.5 g, 0.004 mol)의 0℃ 용액에, 비활성 분위기하에서 Pd(OH)2 (150 mg, 1.068 mol)를 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온에서 수소 분위기하에서 2시간 동안 교반하고, 셀라이트 패드를 통해 여고하고, 여액을 진공하에서 농축시켜서 4-(4-히드록시페닐)-3-(4-메톡시페닐)푸란-2(5H)-온 (900 mg, 81 %)을 고형물로서 수득하였다.
3-(4-메톡시페닐)-4-(4-(2-(퀴놀린-2-일)에틸)페닐)푸란-2(5H)-온 (실시예 14)
Figure pct00044
DMF (5 mL) 중의 4-(4-히드록시페닐)-3-(4-메톡시페닐)푸란-2(5H)-온 (280 mg, 0.99 mol)의 교반 용액에, 실온에서 K2CO3 (274 mg, 1.98 mol)와 2-(클로로메틸)퀴놀린 (255 mg, 1.19 mol)을 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하고, 얼음으로 켄칭시킨 후, EtOAc로 추출하였다 (2 x 20 mL). 합쳐진 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에서 농축시켜서 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 물질을 헥산 중의 20% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-(4-메톡시페닐)-4-(4-(2-(퀴놀린-2-일)에틸)페닐)푸란-2(5H)-온 (50 mg, 12 %)을 황색 고형물로서 수득하였다.
1 H NMR (500 MHz, d 6 -DMSO):δ 8.41 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.02-7.98 (m, 2 H), 7.78 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.68-7.52 (m, 1 H), 7.23 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.25 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 6.98 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 5.40 (s, 2 H), 5.25 (s, 2 H), 3.79 (s, 3 H). MS: M+H: m/z = 424.2. HPLC: 97%, (조건-H).
3-(4-메톡시페닐)-4-(4-((6-메틸피리딘-2-일)메톡시)페닐)푸란-2(5H)-온 (실시예 1095)의 합성
2,6-디메틸피리딘 1-옥사이드
Figure pct00045
CHCl3 (25 mL) 중의 2,6-디메틸피리딘 (1.0 g, 0.009 mol)의 0℃ 용액에, mCPBA (3.17 g, 0.01 mol)를 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 포화 Na2CO3 용액으로 켄칭시켰다. 유기층을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에서 농축시켜서 2,6-디메틸피리딘 1-옥사이드 (980 mg, 85%)를 고형물로서 수득하였다.
(6-메틸피리딘-2-일)메틸 아세테이트
Figure pct00046
아세트산 무수물 (5 mL) 중의 2,6-디메틸피리딘 1-옥사이드 (980 mg, 0.79 mmol)의 용액을 1시간 동안 환류시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 진공하에서 농축시켜서 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 물질을 헥산 중의 20% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, (6-메틸피리딘-2-일)메틸 아세테이트 (1.0 g)를 고형물로서 수득하였다.
(6-메틸피리딘-2-일)메탄올 히드로클로라이드
Figure pct00047
진한 HCl (3 mL) 중의 (6-메틸피리딘-2-일)메틸 아세테이트 (1.0 g)의 용액을 1시간 동안 환류시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 진공하에서 농축시켜서 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 물질을 톨루엔과 공비증류(azeotrope)시키고, 수득된 잔류물을 여과하고, 진공하에서 건조시켜서 (6-메틸피리딘-2-일)메탄올 히드로클로라이드 (811 mg)를 고형물로서 수득하였다.
2-(클로로메틸)-6-메틸피리딘
Figure pct00048
SOCl2 (3 mL) 중의 (6-메틸피리딘-2-일)메탄올 히드로클로라이드 (1.0 g, 0.008 mol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 진공하에서 농축시켜서 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 물질을 톨루엔과 공비증류시키고, 생성된 잔류물을 여과하고, 진공하에서 건조시켜서 2-(클로로메틸)-6-메틸피리딘 (800 mg, 63%)을 연황색 고형물로서 수득하였다.
3-(4-메톡시페닐)-4-(4-((6-메틸피리딘-2-일)메톡시)페닐)푸란-2(5H)-온 (실시예 1095)
Figure pct00049
DMF (10 mL) 중의 4-(4-히드록시페닐)-3-(4-메톡시페닐)푸란-2(5H)-온 (300 mg, 1.06 mmol)의 용액에, 실온에서 K2CO3 (294 mg, 2.12 mmol), 2-(클로로메틸)-6-메틸피리딘 (225 mg, 1.59 mol)을 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하고, 얼음으로 켄칭시킨 후, EtOAc로 추출하였다 (2 x 100 mL). 합쳐진 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에서 농축시켜서 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 3-(4-메톡시페닐)-4-(4-((6-메틸피리딘-2-일)메톡시)페닐)푸란-2(5H)-온 (10 mg)을 고형물로서 수득하였다. 1 H NMR (500 MHz, d 6 -DMSO): δ 8.44 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.79 (m, 1 H), 7.71 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.63 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.38-7.27 (m, 3 H), 7.16 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 6.99-6.92 (m, 2 H), 5.41 (s, 2 H), 5.33 (s, 2 H), 2.79 (s, 3 H). MS: M+H: m/z = 388.2.
4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-3-(4-(퀴놀린-2-일메톡시)페닐)푸란-2(5H)-온 (실시예 54)의 합성
2-브로모-1-(3-클로로-4-메톡시페닐)에탄온
Figure pct00050
MeOH (29.5 mL) 중의 1-(3-클로로-4-메톡시페닐)에탄온 (1.0 g, 5.42 mmol)의 용액에, 실온에서 MeOH (10 mL) 중의 브롬 (0.33 mL, 6.50 mmol)의 용액을 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 얼음으로 켄칭시키고, DCM으로 추출하였다 (2 x 20 mL). 합쳐진 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에서 농축시켜서 2-브로모-1-(3-클로로-4-메톡시페닐)에탄온 (1.0 g, 70%)을 고형물로서 수득하였다.
2-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-옥소에틸 2-(4-(퀴놀린-2-일메톡시)페닐)아세테이트
Figure pct00051
아세토니트릴 (20 mL) 중의 2-(4-(퀴놀린-2-일메톡시)페닐)아세트산 (1.0 g, 5.42 mmol)의 용액에, 비활성 분위기하에서 Et3N (5.54 mL, 43.4 mmol)과 2-브로모-1-(3-클로로-4-메톡시페닐)에탄온 (1.07 g, 3.65 mmol)을 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 진공하에서 농축시켜서 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 물질을 EtOAc로 추출하였다 (2 x 50 mL). 합쳐진 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에서 농축시켜서 2-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-옥소에틸 2-(4-(퀴놀린-2-일메톡시)페닐)아세테이트 (750 mg, 29%)를 고형물로서 수득하였다.
4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-3-(4-(퀴놀린-2-일메톡시)페닐)푸란-2(5H)-온 (실시예 54)
Figure pct00052
DMF (10 mL) 중의 2-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-옥소-에틸 2-(4-(퀴놀린-2-일메톡시)페닐)아세테이트 (750 mg, 1.58 mmol)의 0℃ 용액에, NaH (190 mg, 3.95 mmol)를 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 얼음으로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다 (2 x 50 mL). 합쳐진 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에서 농축시켜서 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-3-(4-(퀴놀린-2-일메톡시)페닐)푸란-2(5H)-온 (40 mg, 6 %)을 고형물로서 수득하였다. 1 H NMR (500 MHz, d 6 -DMSO): δ 8.42-8.38 (m, 1 H), 8.16-8.05 (m, 2 H), 7.72 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.49-7.39 (m, 2 H), 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.58(t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.42-7.36 (m, 1 H), 7.29-7.20 (m, 2 H), 7.17-7.10 (m, 2 H), 5.45 (s, 2 H), 5.23 (s, 2 H), 3.85 (s, 3 H). MS: M+H: m/z = 458.1. HPLC: 93%, (조건-H).
4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(4-(퀴놀린-2-일메톡시)페닐)푸란-2(5H)-온 (실시예 53)의 합성
4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(4-(퀴놀린-2-일메톡시)페닐)푸란-2(5H)-온 (실시예 53)
Figure pct00053
2-브로모-1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)에탄온을 사용하여 4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-3-(4-(퀴놀린-2-일메톡시)페닐)푸란-2(5H)-온의 제조 절차를 수행함으로써 표제 화합물을 수득하였다. 1 H NMR (500 MHz, d 6 -DMSO): δ 8.42-8.38 (m, 1 H), 8.16-8.05 (m, 2 H), 7.72 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.49-7.39 (m, 2 H), 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 1 H); 7.58(t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.42-7.36 (m, 1 H), 7.29-7.20(m, 2 H), 7.17-7.10 (m, 2 H), 5.45(s, 2 H), 5.23 (s, 2 H), 3.85 (s, 3 H). MS: M+H: m/z = 442.2 및 HPLC: 92%, (조건-J).
4-(4-메톡시페닐)-3-(4-(퀴놀린-2-일메톡시)페닐)푸란-2(5H)-온 (실시예 59)의 합성
4-(4-메톡시페닐)-3-(4-(퀴놀린-2-일메톡시)페닐)푸란-2(5H)-온 (실시예 59)
Figure pct00054
2-브로모-1-(4-메톡시페닐)에탄온을 사용하여 4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-3-(4-(퀴놀린-2-일메톡시)페닐)푸란-2(5H)-온의 제조 절차를 사용함으로써 표제 화합물을 수득하였다. 1 H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.86-8.78 (m, 2 H), 8.21 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.08 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.82 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.68-7.64 (m, 1 H), 7.58-7.50 (m, 1 H), 7.39 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.29-7.21 (m, 1 H), 7.02 (d, J = 7.4 Hz, 2 H), 6.92 (d, J = 7.4 Hz, 2 H), 5.41 (s, 2 H), 5.05 (s, 2 H), 3.92 (s, 3 H). MS: M+H: m/z = 424.2; M+Na: m/z = 446.1. HPLC: 90%, (조건-C).
4-(4-메톡시페닐)-1-메틸-3-(4-(퀴놀린-2-일메톡시)페닐)-1H-피롤-2(5H)-온 (실시예 125)의 합성
4-(4-메톡시페닐)-1-메틸-3-(4-(퀴놀린-2-일메톡시)페닐)-1H-피롤-2(5H)-온 (실시예 125)
Figure pct00055
2N 메탄올성(methanolic) MeNH2 (50 mL) 중의 4-(4-메톡시페닐)-3-(4-(퀴놀린-2-일메톡시)페닐)푸란-2(5H)-온 (500 mg, 1.18 mmol)의 교반 용액을 3시간 동안 환류시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 디옥산 중의 4N HCl에 용해시켰다. 반응 혼합물을 16시간 동안 환류시킨 후, 수성 NaHCO3 용액을 사용하여 염기성화시키고, EtOAc로 추출하였다 (2 x 30 mL). 합쳐진 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜서 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 4-(4-메톡시페닐)-1-메틸-3-(4-(퀴놀린-2-일메톡시)페닐)-1H-피롤-2(5H)-온 (150 mg, 29 %)을 고형물로서 수득하였다. 1 H NMR (500 MHz, d 6 -DMSO): δ 8.43-8.39 (m, 1 H), 8.04-7.98 (m, 2 H), 7.82-7.56 (m, 3 H), 7.18-7.09 (m, 4 H), 7.04 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 6.82 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 5.39 (s, 2 H), 4.38 (s, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 2.99 (s, 3 H). MS: M+H: m/z = 437.1; M+Na: m/z = 459.2; M+K: m/z = 475.2 및 HPLC: 87%, (조건-B).
2-메톡시-5-(5-옥소-4-(4-(퀴놀린-2-일메톡시)페닐)-2,5-디히드로푸란-3-일)벤조니트릴 (실시예 55)의 합성:
5-(2-브로모아세틸)-2-메톡시벤조니트릴은 하기 반응식에 의해 제조할 수 있다.
Figure pct00056
2-메톡시-5-(5-옥소-4-(4-(퀴놀린-2-일메톡시)페닐)-2,5-디히드로푸란-3-일)벤조니트릴 (실시예 55):
Figure pct00057
5-(2-브로모아세틸)-2-메톡시벤조니트릴을 사용하여 4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-3-(4-(퀴놀린-2-일메톡시)페닐)푸란-2(5H)-온-의 제조 절차를 수행함으로써 표제 화합물을 수득하였다. 1 H NMR (500 MHz, d 6 -DMSO): δ 8.32-8.28 (m, 1 H), 8.06-7.95 (m, 2 H), 7.81-7.76 (m, 2 H), 7.62-7.56 (m, 1 H), 7.49-7.39 (m, 2 H), 7.26-7.18 (m, 3 H), 7.12-7.05 (m, 2 H), 5.41 (s, 2 H), 5.33 (s, 2 H), 3.89 (s, 3 H). MS: M+H: m/z = 449.0. HPLC: 91%., (조건-H).
3-(3-클로로-4-(퀴놀린-2-일메톡시)페닐)-4-(피리딘-4-일)푸란-2(5H)-온 (실시예 1099)의 합성
에틸 2-(3-클로로-4-히드록시페닐)아세테이트
Figure pct00058
THF (100 mL) 중의 에틸 2-(4-히드록시페닐)아세테이트 (5.0 g, 0.02 mol)의 0℃ 용액에, NCS (4.45 g, 0.03 mol)를 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, EtOAc로 추출하였다 (2 x 200 mL). 합쳐진 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에서 농축시켜서 에틸 2-(3-클로로-4-히드록시페닐)아세테이트 (5 g, 84 %)를 고형물로서 수득하였다.
에틸 2-(3-클로로-4-(퀴놀린-2-일메톡시)페닐)아세테이트
Figure pct00059
DMF (10 mL) 중의 화합물 에틸 2-(3-클로로-4-히드록시페닐)아세테이트 (2.0 g, 0.009 mol)의 용액에, 실온에서 K2CO3 (3.8 g, 0.02 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분간 교반한 후, 2-(클로로메틸)퀴놀린 (1.2 g, 0.19 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 환류시키고, 얼음물로 켄칭시키고, 여과하였다. 수득된 잔류물을 DCM으로 추출하였다 (2x 100 mL). 합쳐진 유기층을 물과 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에서 농축시켜서 에틸 2-(3-클로로-4-(퀴놀린-2-일메톡시)페닐)아세테이트 (1.5 g, 45%)를 고형물로서 수득하였다.
2-(3-클로로-4-(퀴놀린-2-일메톡시)페닐)아세트산
Figure pct00060
1:1 MeOH:THF (20 mL) 중의 에틸 2-(3-클로로-4-(퀴놀린-2-일메톡시)페닐)아세테이트 (1.0 g, 0.02 mol)의 용액에, LiOH.H2O (1.76 g, 0.008 mol)를 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 진공하에서 농축시켜서 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 물질을 물로 희석시키고, 1N HCl을 사용하여 pH 4로 조정하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 진공하에서 농축시켜서 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 물질을 물로 희석시키고, 1N HCl을 사용하여 pH 4로 조정하였다. 그 후, 혼합물을 여과하고, 잔류물을 진공하에서 건조시켜서 2-(3-클로로-4-(퀴놀린-2-일메톡시)페닐)아세트산 (800 mg, 86 %)을 고형물로서 수득하였다.
3-(3-클로로-4-(퀴놀린-2-일메톡시)페닐)-4-(피리딘-4-일)푸란-2(5H)-온 (실시예 1099)
Figure pct00061
아세토니트릴 (50 mL) 중의 2-(3-클로로-4-(퀴놀린-2-일메톡시)페닐)아세트산 (6.0 g, 0.01 mol)의 교반 용액에, 실온에서 비활성 분위기하에서 TEA (2.58 mL, 0.02 mol)와 2-브로모-1-(피리딘-4-일)에탄온 히드로브로마이드 (6.16 g, 0.02 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분간 교반하고, 0℃로 냉각시킨 후, DBU (5.5 mL, 0.03 mol)를 첨가하였다. 반응물을 추가로 15분간 교반시킨 후, HCl (1 N)로 켄칭시키고, DCM으로 추출하였다 (2 x 300 mL). 합쳐진 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에서 농축시켜서 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 3-(3-클로로-4-(퀴놀린-2-일메톡시)페닐)-4-(피리딘-4-일)푸란-2(5H)-온 (500 mg)을 고형물로서 수득하였다. 1 H NMR (500 MHz, d 6 -DMSO): δ 8.64 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 8.50-8.44 (m, 1 H), 8.04-7.98 (m, 2 H), 7.8 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.74 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.64 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.38-7.32 (m, 3 H), 7.26-7.22 (m, 1 H), 5.55 (s, 2 H), 5.38 (s, 2 H). MS: M+H: m/z = 429.1. HPLC: 90%, (조건-I).
표
하기 실시예들의 표의 경우, 특정 실시예가 컬럼 "R1a와 R1b"에서 하나의 값을 함유하는 경우, R1a와 R1b 둘 모두는 (존재하는 경우) 이러한 값인 것으로 간주된다. 이러한 컬럼이 쉼표로 구별된 다수의 값을 함유하는 경우, 첫 번째 값은 R1a이고 두 번째 값은 R1b인 것으로 간주된다. 하기 표에서, 특정 실시예가 R2에 대해 다수의 사례를 함유하는 경우, 이는 표에서 쉼표에 의해 구별된다 (예를 들어, Me, Me 또는 Et, Me). R2 컬럼이 "--기--", 예를 들어 "--시클로프로필--"의 값을 함유하는 경우, 2개의 R2 값은 함께 스피로 고리를 형성한다.
추가의 일면에 있어서, 본 발명의 화합물은 화학식 (I)로부터 유래되는 하기 표에 기재된 별개의 실시예에 의해 구체화된다.
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
추가의 일면에 있어서, 본 발명의 화합물은 화학식 (II)로부터 유래되는 하기 표에 기재된 별개의 실시예에 의해 구체화된다.
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
추가의 일면에 있어서, 본 발명의 화합물은 화학식 (III)으로부터 유래되는 하기 표에 기재된 별개의 실시예에 의해 구체화된다.
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
Figure pct00130
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00135
Figure pct00136
Figure pct00137
용량 및 투여
본 발명은, 치료학적 유효량의 화학식(I), (II) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하는, 신경계 질환을 앓고 있는 대상자를 치료하기 위한 약제학적 조성물을 포함한다. 약제학적 조성물은, 이로 한정되는 것은 아니지만, 고체 투여형(dosage form) 또는 액체 투여형, 경구 투여형, 비경구 투여형, 비내 투여형, 좌제, 로젠지(lozenge), 트로키(troche), 버칼제(buccal), 방출 제어 투여형(controlled release dosage form), 펄스형 방출 투여형(pulsed release dosage form), 즉방 투여형(immediate release dosage form), 정맥주사액(intravenous solution), 현탁액 또는 이들의 조합물을 포함한 다양한 투여형으로 투여될 수 있다. 투여형은 방출 제어 투여형인 경구 투여형일 수 있다. 경구 투여형은 정제 또는 캐플릿(caplet)일 수 있다. 화합물은, 예를 들어, 정맥내, 근육내, 복강내, 피하, 경피, 기도(에어로졸), 직장, 질 및 국소(버칼 및 설하를 포함함) 투여를 포함한 경구 또는 비경구 경로에 의해서 투여될 수 있다. 한 가지 구체예에서, 화합물 또는 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 션트(shunt)를 통한 연속 주사에 의해서 요구되는 부위, 예컨대, 뇌에 전달될 수 있다.
또 다른 구체예에서, 화합물은 비경구, 예컨대, 정맥내(IV) 투여될 수 있다. 투여를 위한 제형은 일반적으로는 약제학적으로 허용되는 담체에 용해된 화학식(I), (II) 또는 (III)의 화합물의 용액을 포함할 것이다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매는 물 및 링거액(Ringer's solution), 등장성 식염수이다. 또한, 무균의 고정 오일(fixed oil)이 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용될 수 있다. 이를 위해서, 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함한 어떠한 블랜드(bland)의 고정 오일이 사용될 수 있다. 또한, 지방산, 예컨대, 올레산이 주사제의 제조에 유사하게 사용될 수 있다. 이들 용액은 무균이며, 일반적으로는 바람직하지 않은 물질이 없다. 이들 제형은 통상의 공지된 살균 기술에 의해서 살균될 수 있다. 제형은 생리학적 조건에 근접되게 하는데 요구되는 약제학적으로 허용되는 보조 물질, 예컨대, pH 조절 및 완충제, 독성 조절제, 예를 들어, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드, 포타슘 클로라이드, 칼슘 클로라이드, 및 소듐 락테이트 등을 함유할 수 있다. 이들 제형중의 화학식(I), (II) 및 (III)의 화합물의 농도는 광범위할 수 있으며, 일차적으로 유체 용적, 점도, 체중 등을 근거로 해서 선택된 특정의 투여 방식 및 환자의 요구에 따라서 선택될 수 있다. IV 투여의 경우에, 제형은 무균의 주사 가능한 제제, 예컨대, 무균의 주사 가능한 수성 또는 유질의 현탁액일 수 있다. 이러한 현탁액은 적합한 분산 또는 습윤화제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라서 제형화될 수 있다. 무균의 주사 가능한 제제는 또한 비독성의 비경구-허용되는 희석제 또는 용매중의 무균의 주사 가능한 용액 또는 현탁액, 예컨대, 1,3-부탄디올의 용액일 수 있다.
한 가지 구체예에서, 화학식(I), (II) 및 (III)의 화합물은 대상자의 중추신경계 내로, 예를 들어, 대상자의 뇌척수액내로 도입함으로써 투여될 수 있다. 투여를 위한 제형은 일반적으로는 약제학적으로 허용되는 담체 중에 용해된 화학식(I), (II) 또는 (III)의 화합물의 용액을 포함할 것이다. 특정의 양태에서, 화학식(I), (II) 또는 (III)의 화합물은 경막내, 예를 들어, 뇌실, 요부(lumbar area), 또는 소뇌숨뇌수조(cisterna magna)내로 도입될 수 있다. 또 다른 양태로, 화학식(I), (II) 또는 (III)의 화합물은 안내로 도입되어 망막 신경절 세포와 접촉된다.
약제학적으로 허용되는 제형은 용이하게는 수성 비히클중에 현탁되고 통상의 피하 주사기를 통해서 또는 주입 펌프를 사용하여 도입될 수 있다. 도입 전에, 제형은 바람직하게는 감마선 또는 전자빔 살균에 의해서 살균될 수 있다.
한 가지 구체예에서, 화학식(I), (II) 또는 (III)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 대상자에게 경막내 투여될 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "경막내 투여"는 천두공(burr hole) 또는 수조천자 또는 요추천자 등을 통한 측뇌실 주입(lateral cerebroventricular injection)을 포함하는 기술에 의해서 화학식(I), (II) 또는 (III)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 대상자의 뇌척수액에 직접적으로 전달함을 포함하는 것으로 의도된다(본원에서 참조로 인용되는 문헌[Lazorthes et al. Advances in Drug Delivery Systems and Applications in Neurosurgery, 143-192 and Omaya et al., Cancer Drug Delivery, 1: 169-179]에 기재됨). 용어 "요부"는 세번째 요추와 네번째 요추(허리뼈) 사이의 영역을 포함하는 것으로 의도된다. 용어 "소뇌숨뇌수조"는 구개골 단부와 척수가 후두부에서 시작하는 부위를 포함하는 것으로 의도된다. 용어 "뇌실"은 척수의 중심관과 연결되는 뇌내의 공동을 포함하는 것으로 의도된다. 화학식(I), (II) 또는 (III)의 화합물의 상기 언급된 부위중 어떠한 부위로의 투여는 화학식(I), (II) 또는 (III)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 직접 주사하거나 주입 펌프의 사용에 의해서 달성될 수 있다. 주사의 경우, 약제학적 조성물은 액체 용액으로, 바람직하게는 생리학적으로 적합한 완충액, 예컨대, 행크 용액(Hank's solution) 또는 링거액으로 제형화될 수 있다. 또한, 약제학적 조성물은 고체 형태로 제형화되고 사용 직전에 재용해 또는 현탁될 수 있다. 동결건조된 형태가 또한 포함된다. 주입은, 예를 들어, 약제학적 조성물의 일시주사(bolus injection) 또는 연속 주입(예, 주입펌프를 사용함)의 형태로 수행될 수 있다.
한 가지 구체예에서, 화학식(I), (II) 또는 (III)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 대상자의 뇌 내로 측뇌실 주입에 의해서 투여된다. 주입은, 예를 들어, 대상자의 두개골에 형성된 천두공을 통해서 이루어질 수 있다. 또 다른 구체예에서, 캡슐화된 치료제가 수술에 의해서 삽입된 션트를 통해서 대상자의 뇌실에 투여될 수 있다. 예를 들어, 작은 셋째 및 넷째 뇌실 내로의 주입이 가능할 수 있지만, 주입은 더 큰 측뇌실 내로 이루어질 수 있다.
또 다른 구체예에서, 약제학적 조성물은 대상자의 소뇌숨뇌수조 또는 요부내로 주입에 의해서 투여된다.
경구 투여의 경우에, 화합물은 일반적으로는 정제, 환제, 드라제(dragee), 로젠지 또는 캡슐의 단위 투여형으로; 분제 또는 과립으로서; 또는 환자에 의해서 복용되기에 적합한 수용액, 현탁액, 액체, 겔, 시럽, 또는 슬러리 등으로서 제공될 것이다. 경구용 정제는 약제학적으로 허용되는 부형제, 예컨대, 불활성 희석제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제와 혼합된 활성 성분을 포함할 수 있다. 적합한 불활성 희석제에는 소듐 카르보네이트, 칼슘 카르보네이트, 소듐 포스페이트, 칼슘 포스페이트, 및 락토오즈가 포함되며, 옥수수 전분 및 알긴산이 적합한 붕해제이다. 결합제에는 전분 및 젤라틴이 포함될 수 있으며, 윤활제는, 존재하는 경우, 일반적으로는 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크(talc)일 것이다. 요구되는 경우, 정제는 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 물질로 코팅되어 위장관에서의 흡수를 지연시킬 수 있다.
경구용의 약제학적 제제는 화학식(I), (II) 또는 (III)의 화합물을 고체 부형제와 조합하고, 임의로 생성되는 혼합물을 분쇄하고, 요구되는 경우, 적합한 추가의 화합물을 첨가한 후에, 과립의 혼합물을 가공하여 정제 또는 드라제 코어를 얻음으로써 얻을 수 있다. 상기 언급된 부형제 외의 적합한 고체 부형제는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 락토오즈, 수크로오스, 만니톨, 또는 소르비톨을 포함한 당; 옥수수, 밀, 쌀, 감자, 또는 그 밖의 식물로부터의 전분; 셀룰로오즈, 예컨대, 메틸 셀룰로오즈, 히드록시프로필메틸-셀룰로오즈, 또는 소듐 카르복시메틸셀룰로오즈; 및 아라비아 검 및 트라가칸트 검을 포함한 검; 뿐만 아니라, 단백질, 예컨대, 젤라틴 및 콜라겐을 포함하는 탄수화물 또는 단백질 충전제이다. 요구되는 경우, 붕해제 또는 용해제, 예컨대, 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 한천, 알긴산 또는 이의 염, 예컨대, 소듐 알기네이트가 첨가될 수 있다.
경구용 캡슐은 활성 성분이 고체 희석제와 혼합되는 경질 젤라틴 캡슐, 및 활성 성분이 물 또는 오일, 예컨대, 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합되는 연질 젤라틴 캡슐을 포함한다. 드라제 코어는 적합한 코팅과 함께 제공된다. 이를 위해서, 농축된 당 용액이 사용되며, 이러한 용액은 임의로 아라비아 검, 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 카르보폴 젤, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 티타늄 디옥사이드, 락커 용액(lacquer solution), 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있다. 염료 또는 안료가 확인을 위해서 또는 활성 화합물 용량의 상이한 조합을 특성화시키기 위해서 정제 또는 드라제 코팅에 첨가될 수 있다.
경점막 투여(예, 버칼, 직장, 비내, 안내 투여 등)의 경우에, 투과되는 배리어에 적절한 침투제가 제형에 사용된다. 그러한 침투제는 일반적으로는 본 기술분야에 공지되어 있다.
직장 투여를 위한 제형은, 예를 들어, 코코아 버터 또는 살리실레이트를 포함하는 적합한 베이스(base)와 함께 좌제로서 제공될 수 있다. 질내 투여에 적합한 제형은 활성 성분 외에 본 기술분야에서 적절한 것으로 공지된 담체를 함유하는 페서리, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트(paste), 포말(foam) 또는 스프레이 제형으로 제공될 수 있다. 근육내, 복강내, 피하 및 정맥내 사용의 경우, 화합물은 일반적으로는 적절한 pH 및 등장성으로 완충된 무균의 수용액 또는 현탁액으로 제공될 것이다. 적합한 수성 비히클에는 링거액 및 등장성 식염수가 포함된다. 수성 현탁액은 현탁화제, 예컨대, 셀룰로오즈 유도체, 소듐 알기네이트, 폴리비닐-피롤리돈 및 트라가칸트 검, 및 습윤화제, 예컨대, 레시틴을 포함할 수 있다. 수성 현탁액에 적합한 보존제에는 에틸 및 n-프로필 p-히드록시벤조에이트가 포함된다.
약물의 직장 투여를 위한 좌제는 약물을, 통상의 온도에서는 고체이지만 직장의 온도에서는 액체이며 그에 따라서 직장에서 용융되어 약물을 방출시킬 수 있는, 적합한 비-자극성 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 그러한 물질은 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이다.
어플리케이터 스틱(applicator stick), 용액, 현탁액, 에멀젼, 젤, 크림, 연고, 페이스트, 젤리, 페인트, 분제 또는 에어로졸로서 제형화된 화합물은 국소 경로에 의해서 경피 전달될 수 있다.
화합물은 또한 수성 또는 리포좀 제형으로서 제공될 수 있다. 수성 현탁액은 화학식(I), (II) 또는 (III)의 화합물을 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합된 상태로 함유할 수 있다. 그러한 부형제에는 현탁화제, 예컨대, 소듐 카르복시메틸셀룰로오즈, 메틸셀룰로오즈, 히드록시프로필메틸셀룰로오즈, 소듐 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검, 및 분산 또는 습윤화제, 예컨대, 천연 포스파티드(예, 레시틴), 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합 생성물(예, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방 알코올의 축합 생성물(예, 헵타데카에틸렌 옥시세타놀), 지방산과 헥시톨로부터 유래된 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물(예, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노-올레이트), 또는 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물(예, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트)를 포함한다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 보존제, 예컨대, 에틸 또는 n-프로필 p-히드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미제 및 하나 이상의 감미제, 예컨대, 수크로오스, 아스파르탐 또는 사카린을 함유할 수 있다. 제형은 오스몰농도(osmolarity)에 대해서 조절될 수 있다.
오일 현탁액은 식물성 오일, 예컨대, 낙화생유(arachis oil), 올리브 오일, 참깨유 또는 코코넛 오일중에, 또는 무기 오일, 예컨대, 액체 파라핀중에; 또는 이들의 혼합물중에 화학식(I), (II) 또는 (III)의 화합물을 현탁시킴으로써 제형화될 수 있다. 오일 현탁액은 증점제, 예컨대, 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 감미제, 예컨대, 글리세롤, 소르비톨 또는 수크로오스가 맛이 좋은 경구 제제를 제공하기 위해서 첨가될 수 있다. 이들 제형은 항산화제, 예컨대, 아스코르브산의 첨가에 의해서 보존될 수 있다. 주입 가능한 오일 비히클의 예는 문헌[Minto, J. Pharmacol. Exp. Ther. 281:93-102, 1997]을 참조할 수 있다. 약제학적 제형은 또한 수중유 에멀젼의 형태로 존재할 수 있다. 유성 상은 상기 기재된 식물성 오일 또는 무기 오일, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 에멀젼화제는 천연 검, 예컨대, 아카시아 검 및 트라가칸트 검, 천연 포스파티드, 예컨대, 대두 레시틴, 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유래된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예컨대, 소르비탄 모노-올레이트 및 이들 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예컨대, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노-올레이트를 포함한다. 에멀젼은 또한 시럽 및 엘릭시르의 제형에서와 같은 감미제 및 향미제를 함유할 수 있다. 그러한 제형은 또한 점활제(demulcent), 보존제, 또는 착색제를 함유할 수 있다.
상기 기재된 제형 외에, 화합물은 데포 제제(depot preparation)로서 제형화될 수 있다. 그러한 장시간 작용 제형은 이식 또는 경피 전달(예, 피하 또는 근육내), 근육내 주입 또는 경피 패취에 의해서 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 화합물은 적합한 폴리머 또는 소수성 물질(예, 허용되는 오일 중의 에멀젼으로서) 또는 이온 교환 수지, 또는 난용성 유도체, 예를 들어, 난용성 염에 의해서 제형화될 수 있다.
약제학적 조성물은 또한 적합한 고체 또는 젤 상 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다. 그러한 담체 또는 부형제의 예에는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 칼슘 카르보네이트, 칼슘 포스페이트, 다양한 당, 전분, 셀룰로오즈 유도체, 젤라틴, 및 폴리머, 예컨대, 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다.
흡입에 의한 투여의 경우, 화합물은 통상적으로는 가압된 팩 또는 분무기로부터의 에어로졸 스프레이의 형태로 적합한 추진제, 예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 카본 디옥사이드 또는 그 밖의 적합한 가스의 사용에 의해서 편리하게 전달된다. 가압된 에어로졸의 경우에, 용량 단위는 밸브를 제공하여 계량된 양을 전달함으로써 결정될 수 있다. 화합물과 적합한 분말 베이스, 예컨대, 락토오즈 또는 전분의 분말 혼합물을 함유하는, 흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 젤라틴의 캡슐 및 카트리지가 제형화될 수 있다.
일반적으로, 적합한 용량은 수용자의 체중 킬로그램당 일일 0.01 내지 100mg의 범위, 바람직하게는 체중 킬로그램당 일일 0.1 내지 10mg의 범위일 것이다. 요구된 용량은 바람직하게는 일일 일회 투여되지만, 하루 전체에 걸쳐서 적절한 간격으로 2회, 3회, 4회, 5회, 6회 또는 그 초과의 서브-용량으로서 투여될 수 있다.
화합물은 활성제 단독으로 투여되거나, 신경 질환의 치료에 유익한 다른 공지된 치료제와 함께 투여될 수 있다. 어떠한 경우에는, 투약 의사가 치료되는 질환의 하나 이상의 증상(예, 표준 임상 스케일 또는 검정에 의해서 측정된 운동 또는 인지 기능)의 관찰을 근거로 해서 약물 투여의 양 및 시간을 조절함으로써 예방학적 또는 치료학적 치료 방법을 제공할 수 있다.
제형 및 투여를 위한 기술에 대한 상세한 사항은 과학 및 특허 문헌에 기재되어 있다(참조예, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Maack Publishing Co, Easton Pa.]의 최신판). 약제학적 조성물이 허용되는 담체에 제형화된 후에, 이를 적절한 용기에 넣을 수 있으며 지정된 병태의 치료를 위해서 표지될 수 있다. 화학식(I), (II) 또는 (III)의 화합물의 투여를 위해서, 그러한 표지화는, 예를 들어, 투여의 양, 빈도 및 방법에 대한 설명서를 포함할 수 있다.
생물학적 실시예
생체내 방법
대상: 웅성 C57BL/6J 마우스(Charles River; 20-25 g)를 웅성 DBA/2N 마우스(Charles River, 20-25g)를 사용한 전펄스 억제(prepulse inhibition: PPI)를 제외하고는 모든 검정을 위해서 사용하였다. 모든 연구를 위해서, 동물은 사료와 물은 자유롭게 이용할 수 있게 하면서 12-시간 명/암 주기로 5마리/우리(cage)로 하우징하였다.
조건 회피 반응: 시험을 시중 구입 가능한 회피 박스(Kinder Scientific, Poway CA)에서 수행하였다. 박스를 아치형 길에 의해서 분리된 두 격실로 분할하였다. 챔버의 각각의 측면은 풋쇼크(footshock)를 가하도록 장착되는 전자 그리드 마루와 오버헤드 전등(overhead light)을 지닌다. 훈련은 반복된 빛(조건 자극)에 이어진 쇼크(무조건 자극)의 쌍으로 이루어졌다. 각각의 시험을 위해서, 빛을 5초 동안 비춘 다음, 0.5mA 쇼크를 가하는데, 그러한 쇼크는 마우스가 다른 챔버로 건너간 경우 또는 10초 후에 종료된다. 시험간 간격은 20초로 설정되었다. 각각의 훈련 및 시험 세션은 4분의 적응 기간에 이어진 30회의 시험으로 이루어진다. 회피(마우스가 빛을 가하는 동안 다른 쪽으로 건너간 경우), 도피(마우스가 쇼크를 가하는 동안 다른 쪽으로 건너간 경우) 및 실패(마우스가 전체 시험 기간 동안 건너가지 않은 경우)의 수를 컴퓨터에 의해서 기록하였다. 연구에 포함되기 위해서는, 동물은 두 번의 연속적인 시험 세션 동안 80% 이상의 회피 기준에 달해야 했다.
PPI: 마우스를 시험 챔버(StartleMonitor, Kinder Scientific, Poway CA)에 개별적으로 넣었다. 동물에게 전체 시험 기간 동안 유지되는 65 데시벨(dB)로 설정된 기본 소음 수준이 있는 시험 챔버에 대한 5분의 환경 순응 기간이 주어졌다. 환경 순응 후에, 4회 연속 시험에 대해 40msec 동안 120dB 펄스가 주어졌지만, 이들 시험은 데이타 분석에 포함되지 않았다. 이어서, 마우스는 무작위로 하기 다섯 가지의 상이한 유형의 시험에 주어졌다: 펄스 단독(40msec 동안 120dB), 자극 없음 및 20msec 동안 67, 69 또는 74dB에 이어서 100msec 후에 40msec 동안 120 dB 펄스로 설정된 세 가지의 상이한 전펄스 + 펄스 시험. 각각의 동물에게는 15초의 평균 시험간 간격으로 각 조건에 대해서 12회의 시험이 주어져서 전체 60회의 시험이 주어졌다. PPI 백분율을 다음 식에 따라서 계산하였다: (1-(전펄스+펄스에 대한 놀람 반응)/펄스 단독에 대한 놀람 반응))x100.
MK-801-유도된 과잉행동: 실험실에 대한 30분의 환경 순응 후에, 마우스를 30분 적응 기간 동안 실험 우리에 개별적으로 넣었다. 실험 우리에 대한 적응 후에, 기준 행동을 60분 동안 기록하였다. 이어서, 마우스를 잠시 옮겨서 시험 화합물을 투여하고, 실험 우리에 즉각적으로 다시 넣었다. 실험 시간 5분 전에, 마우스를 실험 우리로부터 잠시 옮겨서 MK-801(0.3mg/kg, 0.9% 염수중 i.p.)을 투여하고, 이어서, 실험 우리에 즉각적으로 다시 넣고, 행동 수준을 1 시간 동안 기록하였다. 행동 수준은 이동한 거리(cm)로서 측정되었다(Ethovision tracking software, Noldus Inc. Wageningen, Netherlands)
강경증: 마우스를 그 머리가 상향으로 향하게 하면서 60° 각도로 설정된 와이어 메시 스트린(wire mesh screen) 상에 올려놓고, 움직이거나 자세가 무너지기까지의 시간을 기록하였다. 동물에게는 시험당 30초 컷-오프로 타임 포인트(time point)당 3회의 시험이 주어졌다.
데이타 분석: 일원 또는 이원 ANOVA을 이용하여 처리 사이의 전체적인 차이를 평가하였으며, 투키 사후 검정(Tukey's post-hoc test) 또는 스튜던트 t 검정(Student's t-test)을 이용하여 일원 ANOVA에 대한 처리 그룹 사이의 차이를 평가하였고, 본페로니 검정(Bonferroni test)을 이원 ANOVA를 위해서 이용하였다. 통계적 유의수준에 대한 기준은 p≤0.05로 설정되었다.
시험관내 방법
hPDE10A1 효소 활성: 연속적으로 희석된 사람 PDE10A1 효소의 50㎕ 샘플을 50㎕의 [3H]-cAMP와 20분 동안(37℃에서) 인큐베이션하였다. 반응을 그레이너 96웰 1ml 마스터-블록(Greiner 96 deep well 1ml master-block)에서 수행시켰다. 효소를 20mM Tris HCl pH7.4에 희석시키고, [3H]-cAMP을 10 mM MgCl2, 40 mM Tris.HCl pH 7.4에 희석시켰다. 반응을 PDE 효소를 변성(70℃에서)시킴으로써 종료시키고, 그 후에, 25㎕의 뱀독 누클레오타이다제(snake venom nucleotidase)를 첨가하고 10분 동안(37℃에서) 인큐베이션시킴으로써, [3H]-5'-AMP를 [3H]-아데노신으로 전환시켰다. 중성인 아데노신을 하전된 cAMP 또는 AMP로부터 200㎕ 다우엑스 수지(Dowex resin)의 첨가에 의해서 분리하였다. 샘플을 20분 동안 진탕시키고, 이어서, 2,500 r.p.m.에서 3분 동안 원심분리하였다. 50㎕의 상등액을 제거하고 화이트 플레이트(Greiner 96-well Optiplate)에서 200㎕의 마이크로신트-20(MicroScint-20)에 첨가하고, 퍼킨 엘머 탑카운트 신틸레이션 카운터(Perkin Elmer TopCount Scintillation Counter)상에서 계수하기 전에 30분 동안 진탕시켰다.
hPDE10A1 효소 억제: 억제 특성을 검사하기 위해서, 11㎕의 연속적으로 희석된 억제제를 50㎕의 [3H]-cAMP 및 50㎕의 희석된 사람 PDE10A1에 첨가하고, 효소 활성 검정에서와 같이 검정을 수행하였다. 데이타는 프리즘 소프트웨어(Prism software (GraphPad Inc))를 사용하여 분석되었다. 본 발명의 대표적인 화합물이 하기 표에 기재되어 있다. 값 "A"로 표시된 화합물은 50nM 또는 그 미만의 IC50 값을 지녔다. 값 "B"로 표시된 화합물은 50nM 초과의 IC50 값을 지녔다.
Figure pct00138
Figure pct00139

Claims (118)

  1. 하기 화학식(I), (II) 또는 (III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00140

    상기 식에서,
    HET는 하기 화학식 A1-A2, A6-A8, A10-A32 및 A38로부터 선택된 헤테로시클릭 고리이며, 이러한 고리의 좌측 라디칼이 X 기에 결합되고:
    Figure pct00141

    Figure pct00142
    ;
    W는 할로겐, 시아노, 니트로, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시, 아미도, 알킬아미도, 및 디알킬아미도로부터 선택되고;
    X는 C3-C8 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C6 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C4-C7 시클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
    Y는 결합이거나, -CH2-, -O-, -SO2-, -CH2O-, -OCH2- 및 -CH2CH2-로부터 선택된 이가 링커 기이고, Y 기의 우측 라디칼이 Z 치환체에 결합되고;
    Z는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고;
    R1a는 수소, C1-C4 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C6 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C4-C7 시클로알킬알킬 및 치환되거나 치환되지 않은 C4-C7 알콕시알킬로부터 선택되고, 단, R1a가 수소가 아닌 경우 R1b는 수소이거나, R1b가 존재하지 않는 경우 R1a는 수소이어야 하고;
    R1b는 수소, C1-C4 알킬, C3-C6의 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C4-C7 시클로알킬알킬 및 치환되거나 치환되지 않은 C4-C7 알콕시알킬로부터 선택되고, 단, R1b가 수소가 아닌 경우, R1a는 수소이고;
    각각의 R2는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬알킬 및 치환되거나 치환되지 않은 알콕시알킬로부터 독립적으로 선택되고, 단, 하나 이상의 R2는 수소이고;
    R3 및 R4는 수소, C1-C4 알킬, CF3 및 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 단, 하나 이상의 R3 또는 R4는 수소이어야 하고;
    R5는 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬알킬 및 치환되거나 치환되지 않은 알콕시알킬로부터 선택되고;
    R7은 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬알킬 및 치환되거나 치환되지 않은 알콕시알킬로부터 선택되고;
    n은 1 및 2로부터 독립적으로 선택된다.
  2. 제 1항에 있어서, 화학식(II)의 화합물이 선택되는, 화합물.
  3. 제 1항에 있어서, 화학식(III)의 화합물이 선택되는, 화합물.
  4. 제 1항에 있어서, 화학식(I)의 화합물이 선택되는, 화합물.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 -CH2CH2-이며, 그 우측 라디칼이 Z 치환체에 결합되는, 화합물.
  6. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 -CH2O- 또는 -OCH2-이며, 그 우측 라디칼이 Z 치환체에 결합되는, 화합물.
  7. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 -CH2O-이며, 그 우측 라디칼이 Z 치환체에 결합되는, 화합물.
  8. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 -OCH2-이며, 그 우측 라디칼이 Z 치환체에 결합되는, 화합물.
  9. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 단지 6개의 고리 원자를 지닌 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로바이시클릭 고리 시스템으로부터 선택되는, 화합물.
  10. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 치환되거나 치환되지 않은 헤테로바이시클릭 고리 시스템으로부터 선택되는, 화합물.
  11. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 1개의 고리가 방향족인 치환되거나 치환되지 않은 헤테로바이시클릭 고리 시스템인, 화합물.
  12. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 둘 모두의 고리가 방향족인 치환되거나 치환되지 않은 헤테로바이시클릭 고리 시스템인, 화합물.
  13. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 정확히 9개의 고리 원자를 함유하는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로바이시클릭 고리 시스템인, 화합물.
  14. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 정확히 10개의 고리 원자를 함유하는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로바이시클릭 고리 시스템인, 화합물.
  15. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 C 및 N으로부터 선택된 단지 6개의 고리원자를 지니며 전체 고리 질소의 수가 2 또는 그 미만인 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고; 상기 고리가 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로알킬옥시, C4-C7 시클로알킬알킬, 시클로알킬알콕시, 할로겐, 알킬설포닐 및 시아노 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체로 치환되거나 치환되지 않는, 화합물.
  16. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 C 및 N으로부터 선택된 단지 6개의 고리원자를 지니며 전체 고리 질소의 수가 2 또는 그 미만인 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴인, 화합물.
  17. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로알킬옥시, C4-C7 시클로알킬알킬, 시클로알킬알콕시, 할로겐, 알킬설포닐 및 시아노 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 치환된 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀릴, 이미다조[1,2-a]피리딘-2-일, 테트라하이드로이소퀴놀릴, 5-메틸피리딘-2-일, 3,5-디메틸피리딘-2-일, 6-플루오로퀴놀릴 및 이소퀴놀리닐로부터 선택되는, 화합물.
  18. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로알킬옥시, C4-C7 시클로알킬알킬, 시클로알킬알콕시, 할로겐, 알킬설포닐, 시아노 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 치환된 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀릴, 테트라하이드로이소퀴놀릴 및 이소퀴놀리닐로부터 선택되는, 화합물.
  19. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로알킬옥시, C4-C7 시클로알킬알킬, 시클로알킬알콕시, 할로겐, 알킬설포닐 및 시아노 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 치환된 퀴놀리닐, 이미다조[1,2-a]피리딘-2-일, 5-메틸피리딘-2-일, 3,5-디메틸피리딘-2-일 및 6-플루오로퀴놀린-2-일로부터 선택되는, 화합물.
  20. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로알킬옥시, C4-C7 시클로알킬알킬, 시클로알킬알콕시, 할로겐, 알킬설포닐 및 시아노 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 2-피리디닐인, 화합물.
  21. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로알킬옥시, C4-C7 시클로알킬알킬, 시클로알킬알콕시, 할로겐, 알킬설포닐 및 시아노 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 치환된 6-플루오로퀴놀린-2-일인, 화합물.
  22. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로알킬옥시, C4-C7 시클로알킬알킬, 시클로알킬알콕시, 할로겐, 알킬설포닐 및 시아노 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 치환된 2-퀴놀리닐인, 화합물.
  23. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 2-퀴놀리닐 및 6-플루오로퀴놀린-2-일로부터 선택되는, 화합물.
  24. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 2-퀴놀리닐인, 화합물.
  25. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Z 치환체가 치환되지 않은, 화합물.
  26. 제 1항 내지 제 25항 중 어느 한 항에 있어서, HET가 화학식 A7, A8, A14, A15, A19, A25, A29, A30, A31, A32 및 A38로부터 선택되는, 화합물.
  27. 제 1항 내지 제 25항 중 어느 한 항에 있어서, HET가 화학식 A7, A8, A25, A29, A30, A31, A32 및 A38로부터 선택되는, 화합물.
  28. 제 1항 내지 제 25항 중 어느 한 항에 있어서, HET가 화학식 A7, A8, A25, A29, A30 및 A38로부터 선택되는, 화합물.
  29. 제 1항 내지 제 25항 중 어느 한 항에 있어서, HET가 화학식 A1, A2, A7, A8, A14, A15 및 A19로부터 선택되는, 화합물.
  30. 제 1항 내지 제 25항 중 어느 한 항에 있어서, HET가 화학식 A1, A2, A7 및 A8로부터 선택되는, 화합물.
  31. 제 1항 내지 제 25항 중 어느 한 항에 있어서, HET가 화학식 A29, A30, A31 및 A32로부터 선택되는, 화합물.
  32. 제 1항 내지 제 25항 중 어느 한 항에 있어서, HET가 화학식 A7, A8, A29 및 A31로부터 선택되는, 화합물.
  33. 제 1항 내지 제 25항 중 어느 한 항에 있어서, HET가 화학식 A7 및 A8로부터 선택되는, 화합물.
  34. 제 1항 내지 제 25항 중 어느 한 항에 있어서, HET가 화학식 A25 및 A26으로부터 선택되는, 화합물.
  35. 제 1항 내지 제 25항 중 어느 한 항에 있어서, HET가 화학식 A29 및 A31로부터 선택되는, 화합물.
  36. 제 1항 내지 제 25항 중 어느 한 항에 있어서, HET가 화학식 A31 및 A32로부터 선택되는, 화합물.
  37. 제 1항 내지 제 25항 중 어느 한 항에 있어서, HET가 화학식 A1인, 화합물.
  38. 제 1항 내지 제 25항 중 어느 한 항에 있어서, HET가 화학식 A2인, 화합물.
  39. 제 1항 내지 제 25항 중 어느 한 항에 있어서, HET가 화학식 A7인, 화합물.
  40. 제 1항 내지 제 25항 중 어느 한 항에 있어서, HET가 화학식 A8인, 화합물.
  41. 제 1항 내지 제 25항 중 어느 한 항에 있어서, HET가 화학식 A25인, 화합물.
  42. 제 1항 내지 제 25항 중 어느 한 항에 있어서, HET가 화학식 A29인, 화합물.
  43. 제 1항 내지 제 25항 중 어느 한 항에 있어서, HET가 화학식 A31인, 화합물.
  44. 제 1항 내지 제 25항 중 어느 한 항에 있어서, HET가 화학식 A38인, 화합물.
  45. 제 1항 내지 제 44항 중 어느 한 항에 있어서, X가 하기 도시된 화학식 B1 내지 B16으로부터 선택된 헤테로시클로알킬 기인, 화합물:
    Figure pct00143

    상기 식에서,
    R6은 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬로부터 선택된다.
  46. 제 1항 내지 제 44항 중 어느 한 항에 있어서, X가 단지 6개의 고리원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬인, 화합물.
  47. 제 1항 내지 제 44항 중 어느 한 항에 있어서, X가 단지 5개의 고리원자를 지닌 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬인, 화합물.
  48. 제 1항 내지 제 44항 중 어느 한 항에 있어서, X가 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴인, 화합물.
  49. 제 1항 내지 제 44항 중 어느 한 항에 있어서, X가 C, O, S 및 N으로부터 선택된 5개의 고리원자를 지니며 전체 고리 헤테로원자의 수가 4개 또는 그 미만이고 전체 헤테로원자의 수중 하나 이하가 산소 또는 황일 수 있는 치환되거나 치환되지 않은 모노시클릭 방향족 고리; 및 C 및 N으로부터 선택된 6개의 고리원자를 지니며 3개 이하의 고리원자가 N이고 C1-C4 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬옥시, C1-C4 알콕시, CF3, 카르복시, 알콕시알킬, C1-C4 시클로알킬알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미도, 알킬아미도, 디알킬아미도, 티오알킬, 할로겐, 시아노, 및 니트로로부터 선택된 둘 이하의 기로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 모노시클릭 방향족 고리로부터 선택되는, 화합물.
  50. 제 1항 내지 제 44항 중 어느 한 항에 있어서, X가 C 및 N으로부터 선택된 6개의 고리원자를 지니며 3개 이하의 고리원자가 N이고 C1-C4 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬옥시, C1-C4 알콕시, CF3, 카르복실, 알콕시알킬, C1-C4 시클로알킬알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미도, 알킬아미도, 디알킬아미도, 티오알킬, 할로겐, 시아노, 및 니트로로부터 선택된 둘 이하의 기로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 모노시클릭 방향족 고리인, 화합물.
  51. 제 1항 내지 제 44항 중 어느 한 항에 있어서, X가 C, O, S 및 N으로부터 선택된 5 개의 고리원자를 지니며 전체 고리 헤테로원자의 수가 4개 또는 그 미만이고 전체 헤테로원자의 수중 하나 이하가 산소 또는 황일 수 있으며 C1-C4 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬옥시, C1-C4 알콕시, CF3, 카르복실, 알콕시알킬, C1-C4 시클로알킬알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미도, 알킬아미도, 디알킬아미도, 티오알킬, 할로겐, 시아노, 및 니트로로부터 선택된 둘 이하의 기로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 모노시클릭 방향족 고리인, 화합물.
  52. 제 1항 내지 제 44항 중 어느 한 항에 있어서, X가 치환되거나 치환되지 않은 헤테로바이시클릭 고리 시스템인, 화합물.
  53. 제 1항 내지 제 44항 중 어느 한 항에 있어서, X가 1개의 고리가 방향족인 치환되거나 치환되지 않은 헤테로바이시클릭 고리 시스템인, 화합물.
  54. 제 1항 내지 제 44항 중 어느 한 항에 있어서, X가 둘 모두의 고리가 방향족인 치환되거나 치환되지 않은 헤테로바이시클릭 고리 시스템인, 화합물.
  55. 제 1항 내지 제 44항 중 어느 한 항에 있어서, X가 정확히 9개의 고리 원자를 함유하는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로바이시클릭 고리 시스템인, 화합물.
  56. 제 1항 내지 제 44항 중 어느 한 항에 있어서, X가 정확히 10개의 고리 원자를 함유하는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로바이시클릭 고리 시스템인, 화합물.
  57. 제 1항 내지 제 44항 중 어느 한 항에 있어서, X가 페닐 및 피리디닐로부터 선택되는, 화합물.
  58. 제 1항 내지 제 44항 중 어느 한 항에 있어서, X가 제한된(restricted) 페닐인 화합물.
  59. 제 1항 내지 제 44항 중 어느 한 항에 있어서, X가 F, Cl, CN, NO2, CF3, OCF3, OCHF2, CH2CF3 및 OMe로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 페닐인, 화합물.
  60. 제 1항 내지 제 44항, 제 58항 및 제 59항 중 어느 한 항에 있어서, X가 3,4-이치환된 페닐, 3-치환된 페닐 및 4-치환된 페닐로부터 선택되는, 화합물.
  61. 제 1항 내지 제 44항, 제 58항 및 제 59항 중 어느 한 항에 있어서, X가 3,4-이치환된 페닐 및 4-치환된 페닐로부터 선택되는, 화합물.
  62. 제 1항 내지 제 44항, 제 58항 및 제 59항 중 어느 한 항에 있어서, X가 4-치환된 페닐인, 화합물.
  63. 제 1항 내지 제 44항 및 제 55항 중 어느 한 항에 있어서, X가 벤조[d]옥사조일, 벤조[c][1,2,5]옥사디아질, 벤조[c][1,2,5]티아디아졸릴, 벤조[d]이속사졸릴, 1H-벤조[d]이미다조일, 벤조[d]티아조일, 벤조[c]이소티아졸릴, 벤조[d]이소티아졸릴, 벤조[c]이속사졸릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐 및 이미다조[1,5-a]피리디닐로부터 선택되는, 화합물.
  64. 제 1항 내지 제 44항 및 제 63항 중 어느 한 항에 있어서, X가 벤조[c][1,2,5]옥사디아질 및 벤조[c][1,2,5]티아디아졸릴로부터 선택되는, 화합물.
  65. 제 1항 내지 제 44항 및 제 63항 중 어느 한 항에 있어서, X가 벤조[d]옥사조일, 1H-벤조[d]이미다조일 및 벤조[d]티아조일로부터 선택되는, 화합물.
  66. 제 1항 내지 제 44항 중 어느 한 항에 있어서, X가 모르폴리닐, 피라닐 및 테트라하이드로푸라닐로부터 선택되는, 화합물.
  67. 제 1항 내지 제 44항 중 어느 한 항에 있어서, X가 C1-C4 알킬, 시클로프로필, 시클로프로필옥시, 시클로프로필메틸, C1-C4 알콕시, CF3, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 티오알킬, 할로겐 및 시아노로부터 선택된 하나의 기로 치환되거나 치환되지 않은 4-피리디닐인, 화합물.
  68. 제 1항 내지 제 44항 중 어느 한 항에 있어서, X가 모르폴리닐 (화학식 B1을 지님) 및 4-피라닐 (화학식 B2를 지님)로부터 선택되는, 화합물.
  69. 제 1항 내지 제 44항 중 어느 한 항에 있어서, X가 4-피리디닐인, 화합물.
  70. 제 1항 내지 제 44항 중 어느 한 항에 있어서, X가 벤조[c][1,2,5]옥사디아조일인, 화합물.
  71. 제 1항 내지 제 44항 중 어느 한 항에 있어서, X가 벤조[c][1,2,5]티아디아졸릴인, 화합물.
  72. 제 1항 내지 제 44항 중 어느 한 항에 있어서, X가 3-클로로-4-메톡시페닐인, 화합물.
  73. 제 1항 내지 제 44항 중 어느 한 항에 있어서, X가 3-시아노-4-메톡시페닐인, 화합물.
  74. 제 1항 내지 제 44항 중 어느 한 항에 있어서, X가 3-클로로-4-디플루오로메톡시페닐인, 화합물.
  75. 제 1항 내지 제 44항 중 어느 한 항에 있어서, X가 3-시아노-4-디플루오로메톡시페닐인, 화합물.
  76. 제 1항 내지 제 44항 중 어느 한 항에 있어서, X가 4-니트로페닐인, 화합물.
  77. 제 1항 내지 제 44항 중 어느 한 항에 있어서, X가 4-메톡시페닐인, 화합물.
  78. 제 1항 내지 제 44항 중 어느 한 항에 있어서, X가 4-클로로페닐인, 화합물.
  79. 제 1항 내지 제 44항 중 어느 한 항에 있어서, X가 4-시아노페닐인, 화합물.
  80. 제 1항 내지 제 44항 중 어느 한 항에 있어서, X가 4-트리플루오로메톡시페닐인, 화합물.
  81. 제 1항 내지 제 80항 중 어느 한 항에 있어서, W가 니트로, 카르복시, 아미도, 알킬아미도, 및 디알킬아미도로부터 선택되는, 화합물.
  82. 제 1항 내지 제 80항 중 어느 한 항에 있어서, W가 할로겐, 시아노 및 C1-C4 알콕시로부터 선택되는, 화합물.
  83. 제 1항 내지 제 80항 중 어느 한 항에 있어서, W가 할로겐 및 시아노로부터 선택되는, 화합물.
  84. 제 1항 내지 제 83항 중 어느 한 항에 있어서, R1a가 수소, C3-C6 시클로알킬 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고, 단, R1b는 수소이거나, R1b가 존재하지 않는 경우 R1a는 수소이어야 하는, 화합물.
  85. 제 1항 내지 제 83항 중 어느 한 항에 있어서, R1a가 수소 및 C1-C4 알킬이고, 단, R1a가 알킬인 경우 R1b는 수소이거나 R1b가 존재하지 않는 경우 R1a는 수소이어야 하는, 화합물.
  86. 제 1항 내지 제 83항 중 어느 한 항에 있어서, R1a가 수소 및 치환되거나 치환되지 않은 C3-C6 시클로알킬로부터 선택되고, 단, R1b는 수소이거나, R1b가 존재하지 않는 경우 R1a는 수소이어야 하는, 화합물.
  87. 제 1항 내지 제 83항 중 어느 한 항에 있어서, R1a가 수소 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고, 단, R1b는 수소이거나, R1b가 존재하지 않는 경우 R1a는 수소이어야 하는, 화합물.
  88. 제 1항 내지 제 83항 중 어느 한 항에 있어서, R1a가 수소인, 화합물.
  89. 제 1항 내지 제 88항 중 어느 한 항에 있어서, R1b가 치환되거나 치환되지 않은 C3-C6 시클로알킬 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고, 단, R1a가 수소인, 화합물.
  90. 제 1항 내지 제 88항 중 어느 한 항에 있어서, R1b가 수소 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고, 단, R1b가 알킬인 경우 R1a가 수소인, 화합물.
  91. 제 1항 내지 제 88항 중 어느 한 항에 있어서, R1b가 치환되거나 치환되지 치환되지 않은 C3-C6 시클로알킬이고, 단, R1a는 수소인, 화합물.
  92. 제 1항 내지 제 87항 중 어느 한 항에 있어서, R1b가 C1-C4 알킬이고, 단, R1a가 수소인, 화합물.
  93. 제 1항 내지 제 88항 중 어느 한 항에 있어서, R1b가 수소인, 화합물.
  94. 제 1항 내지 제 93항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R2가 수소, C1-C4 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C6 시클로알킬 및 치환되거나 치환되지 않은 C4-C7 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 단, 하나 이상의 R2가 수소인, 화합물.
  95. 제 1항 내지 제 93항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R2가 수소, C1-C4 알킬 및 치환되거나 치환되지 않은 C3-C6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 단, 하나 이상의 R2가 수소인, 화합물.
  96. 제 1항 내지 제 93항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R2가 수소 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 단, 하나 이상의 R2가 수소인, 화합물.
  97. 제 1항 내지 제 93항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R2가 수소인, 화합물.
  98. 제 1항 내지 제 97항 중 어느 한 항에 있어서, R3과 R4가 수소 및 C3-C6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 단, 하나 이상의 R3 또는 R4 기가 수소이어야 하는, 화합물.
  99. 제 1항 내지 제 97항 중 어느 한 항에 있어서, R3과 R4가 수소 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 단, 하나 이상의 R3 또는 R4가 수소이어야 하는, 화합물.
  100. 제 1항 내지 제 97항 중 어느 한 항에 있어서, R3 및 R4가 수소인, 화합물.
  101. 제 1항 내지 제 100항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 치환되거나 치환되지 않은 C3-C6 시클로알킬 및 C1-C4 알킬로부터 선택되는, 화합물.
  102. 제 1항 내지 제 100항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 치환되거나 치환되지 않은 C3-C6 시클로알킬인, 화합물.
  103. 제 1항 내지 제 100항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 C1-C4 알킬인, 화합물.
  104. 제 1항 내지 제 103항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 수소, C1-C4 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C6 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C4-C7 시클로알킬 및 치환되거나 치환되지 않은 C4-C7 알콕시알킬로부터 선택되는, 화합물.
  105. 제 1항 내지 제 103항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 수소, C1-C4 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C6 시클로알킬 및 치환되거나 치환되지 않은 C4-C7 알킬알킬로부터 선택되는, 화합물.
  106. 제 1항 내지 제 103항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 C1-C4 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C6 시클로알킬 및 치환되거나 치환되지 않은 C4-C7 시클로알킬알킬로부터 선택되는, 화합물.
  107. 제 1항 내지 제 103항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 C1-C4 알킬 및 치환되거나 치환되지 않은 C3-C6 시클로알킬로부터 선택되는, 화합물.
  108. 제 1항 내지 제 103항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 C1-C4 알킬인, 화합물.
  109. 제 1항 내지 제 103항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 치환되거나 치환되지 않은 C3-C6 시클로알킬인, 화합물.
  110. 제 1항 내지 제 103항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 수소인, 화합물.
  111. 실시예 1-151, 153-437, 439-440, 442-443, 445-446, 448-452, 454-455, 457-458, 460-461, 463-464, 469-470, 472-473, 475-599, 601-602, 604-605, 607-608, 610-611, 613-614, 616-617, 619-620, 622-623, 625-626, 628-629, 631-632, 634-635, 637-768, 770-771, 773-774, 776-777, 779-780, 782-783, 785-786, 788-789, 791-792, 794-795, 797-798, 800-801, 803-804, 806-930, 932-933, 935-936, 938-939, 941-942, 944-945, 947-948, 950-951, 953-954, 956-957, 959-960, 962-963, 965-966 및 968-1112 중 어느 실시예로부터 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  112. 제 1항 내지 제 111항 중 어느 한 항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  113. 치료학적 유효량의 제 112항의 약제학적 조성물을 사람에게 투여함을 포함하여, CNS 질환을 치료하는 방법.
  114. 치료학적 유효량의 제 112항의 약제학적 조성물을 사람에게 투여함을 포함하여, 식사 장애(eating disorder), 비만, 강박성 도박(compulsive gambling), 성적 장애(sexual disorder), 기면증(narcolepsy), 수면장애(sleep disorder)를 치료하거나 금연치료(smoking cessation treatment)에 사용하는 방법.
  115. 치료학적 유효량의 제 112항의 약제학적 조성물을 사람에게 투여함을 포함하여, 비만, 정신분열병(schizophrenia), 분열정동성 장애(schizo-affective condition), 헌팅톤 질환(Huntington's disease), 근육긴장이상증(dystonic condition) 및 지연성이상운동증(tardive dyskinesia)을 치료하는 방법.
  116. 치료학적 유효량의 제 112항의 약제학적 조성물을 사람에게 투여함을 포함하여, 정신분열병 및 분열정동성 장애를 치료하는 방법.
  117. 치료학적 유효량의 제 112항의 약제학적 조성물을 사람에게 투여함을 포함하여, 헌팅톤 질환을 치료하는 방법.
  118. 치료학적 유효량의 제 112항의 약제학적 조성물을 사람에게 투여함을 포함하여, 비만 및 대사 증후군을 치료하는 방법.
KR1020117001893A 2008-06-25 2009-06-25 ５원 및 ６원 헤테로시클릭 화합물 KR20110029153A (ko)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US7559408P 2008-06-25 2008-06-25
US61/075,594 2008-06-25
US10916208P 2008-10-28 2008-10-28
US61/109,162 2008-10-28
US13886608P 2008-12-18 2008-12-18
US61/138,866 2008-12-18
US17641309P 2009-05-07 2009-05-07
US61/176,413 2009-05-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20110029153A true KR20110029153A (ko) 2011-03-22

Family

ID=41119866

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020117001942A KR20110031355A (ko) 2008-06-25 2009-06-24 １,２―이치환된 헤테로사이클릭 화합물
KR1020117001893A KR20110029153A (ko) 2008-06-25 2009-06-25 ５원 및 ６원 헤테로시클릭 화합물

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020117001942A KR20110031355A (ko) 2008-06-25 2009-06-24 １,２―이치환된 헤테로사이클릭 화합물

Country Status (11)

Country Link
US (7) US8071595B2 (ko)
EP (2) EP2297133B1 (ko)
JP (4) JP5658664B2 (ko)
KR (2) KR20110031355A (ko)
CN (2) CN102131801B (ko)
AU (2) AU2009262241B2 (ko)
BR (2) BRPI0914772A2 (ko)
CA (2) CA2729259A1 (ko)
MX (2) MX2011000175A (ko)
TW (2) TWI542590B (ko)
WO (2) WO2009158393A1 (ko)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3034994A1 (en) 2008-06-03 2009-12-10 Intermune, Inc. Substituted aryl-2 pyridone compounds and use thereof for treating inflammatory and fibrotic disorders
JP5658664B2 (ja) 2008-06-25 2015-01-28 フォルム ファーマシューティカルズ、インコーポレイテッド １，２−二置換複素環式化合物
DK2617420T3 (da) 2009-05-07 2015-12-07 Forum Pharmaceuticals Inc Heterocykliske phenoxymethylforbindelser
EA021011B1 (ru) 2009-06-26 2015-03-31 Новартис Аг 1,3-ДИЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗОЛИДИН-2-ОНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ Cyp 17
EP2602255B1 (en) * 2010-08-04 2017-04-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic ring compound
EP2601192B1 (en) * 2010-08-04 2017-03-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compounds
EP3181566A1 (en) 2010-09-20 2017-06-21 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Imidazotriazinone compounds
AU2012205687B2 (en) 2011-01-11 2017-03-16 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Heteroaryl compounds and methods of use thereof
AU2012219316A1 (en) 2011-02-18 2013-10-03 Allergan, Inc. Substituted 6,7-dialkoxy-3-isoquinolinol derivatives as inhibitors of phosphodiesterase 10 (PDE10A)
KR20140025492A (ko) 2011-04-28 2014-03-04 노파르티스 아게 17α-히드록실라제/C17,20-리아제 억제제
WO2013047411A1 (ja) * 2011-09-29 2013-04-04 富士フイルム株式会社 新規なトリアジン誘導体、紫外線吸収剤
WO2013142269A1 (en) * 2012-03-19 2013-09-26 Envivo Pharmaceuticals, Inc. Imidazotriazinone compounds
SG11201408324QA (en) 2012-06-12 2015-01-29 Abbvie Inc Pyridinone and pyridazinone derivatives
AR092742A1 (es) 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
WO2014071044A1 (en) 2012-11-01 2014-05-08 Allergan, Inc. Substituted 6,7-dialkoxy-3-isoquinoline derivatives as inhibitors of phosphodiesterase 10 (pde10a)
TW201512201A (zh) * 2013-03-14 2015-04-01 Forum Pharmaceuticals Inc 化合物的多晶型及鹽類
WO2014142322A1 (ja) 2013-03-15 2014-09-18 第一三共株式会社 ベンゾチオフェン誘導体
TWI634114B (zh) * 2013-05-08 2018-09-01 永恒生物科技公司 作為激酶抑制劑之呋喃酮化合物
FI3421462T3 (fi) 2013-06-27 2023-06-26 Pfizer Heteroaromaattisia yhdisteitä ja niiden käyttö dopamiini-d1-ligandeina
WO2015006689A1 (en) 2013-07-12 2015-01-15 University Of South Alabama Treatment and diagnosis of cancer and precancerous conditions using pde10a inhibitors and methods to measure pde10a expression
US9200016B2 (en) 2013-12-05 2015-12-01 Allergan, Inc. Substituted 6, 7-dialkoxy-3-isoquinoline derivatives as inhibitors of phosphodiesterase 10 (PDE 10A)
KR102373700B1 (ko) 2014-04-02 2022-03-11 인터뮨, 인크. 항섬유성 피리디논
CN104211638A (zh) * 2014-08-13 2014-12-17 李增 一种脂肪氨基取代的芸香碱类衍生物及其制备和作为抗阿尔兹海默症的药物中的应用
CN104610134B (zh) * 2015-01-29 2017-01-25 安徽星宇化工有限公司 一种6‑甲基‑2‑吡啶基甲醇的制备方法
WO2016183266A1 (en) 2015-05-13 2016-11-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Ehpatitis b antiviral agents
WO2017011552A1 (en) * 2015-07-13 2017-01-19 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis b antiviral agents
ES2938341T3 (es) 2016-03-07 2023-04-10 Enanta Pharm Inc Agentes antivirales contra la hepatitis B
US11124509B2 (en) 2017-03-23 2021-09-21 Clavius Pharmaceuticals, LLC. Tri-substituted imidazoles for the inhibition of TGF beta and methods of treatment
JP2020516672A (ja) * 2017-04-18 2020-06-11 セルジーン クオンティセル リサーチ，インク． 治療用化合物
WO2019046271A1 (en) 2017-08-28 2019-03-07 Enanta Pharmaceuticals, Inc. ANTIVIRAL AGENTS AGAINST HEPATITIS B
WO2019143902A2 (en) 2018-01-22 2019-07-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Substituted heterocycles as antiviral agents
WO2019191166A1 (en) 2018-03-29 2019-10-03 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis b antiviral agents
MX2021003253A (es) 2018-09-21 2021-08-11 Enanta Pharm Inc Heterociclos funcionalizados como agentes antivirales.
AU2019385477A1 (en) 2018-11-21 2021-06-10 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Functionalized heterocycles as antiviral agents
CA3121202A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
WO2020247444A1 (en) 2019-06-03 2020-12-10 Enanta Pharmaceuticals, Inc, Hepatitis b antiviral agents
WO2020247561A1 (en) 2019-06-04 2020-12-10 Enanta Pharmaceuticals, Inc, Hepatitis b antiviral agents
WO2020247575A1 (en) 2019-06-04 2020-12-10 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis b antiviral agents
WO2021007488A1 (en) 2019-07-11 2021-01-14 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Substituted heterocycles as antiviral agents
US11236108B2 (en) 2019-09-17 2022-02-01 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Functionalized heterocycles as antiviral agents
US11802125B2 (en) 2020-03-16 2023-10-31 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Functionalized heterocyclic compounds as antiviral agents
WO2023059224A1 (en) 2021-10-09 2023-04-13 Joint Stock Company "Pharmasyntez" A new class of antiviral drugs
US11993580B1 (en) 2022-12-02 2024-05-28 Neumora Therapeutics, Inc. Methods of treating neurological disorders

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL153851A0 (en) * 2000-07-27 2003-07-31 Hoffmann La Roche 3-indolyl-4-phenyl-1h-pyrrole-2,5-dione derivatives as inhibitors of glycogen synthase kinase-3beta
US20030032579A1 (en) * 2001-04-20 2003-02-13 Pfizer Inc. Therapeutic use of selective PDE10 inhibitors
CA2493854A1 (en) 2002-06-26 2004-01-08 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Phosphodiesterase inhibitor
ME01142B (me) * 2005-01-07 2013-03-20 Pfizer Prod Inc Heteroaromatična jedinjenja hinolina i njihova upotreba kao pde10 inhibitora
JP2007145819A (ja) * 2005-10-28 2007-06-14 Tanabe Seiyaku Co Ltd 医薬組成物
NL2000397C2 (nl) * 2006-01-05 2007-10-30 Pfizer Prod Inc Bicyclische heteroarylverbindingen als PDE10 inhibitoren.
EP1845098A1 (en) * 2006-03-29 2007-10-17 Ferrer Internacional, S.A. Imidazo[1,2-b]pyridazines, their processes of preparation and their use as GABA receptor ligands
US20090176829A1 (en) * 2006-05-02 2009-07-09 Pfizer Inc Bicyclic heteroaryl compounds as pde10 inhibitors
WO2008033455A2 (en) 2006-09-13 2008-03-20 The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc Biphenyl and heteroaryl phenyl derivatives as protein tyrosine phosphatases inhibitors
JP5079011B2 (ja) * 2006-10-19 2012-11-21 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 糖尿病のための１１β−ＨＳＤ１阻害剤としてのイミダゾロン及びイミダゾリジノン誘導体
FR2928924B1 (fr) * 2008-03-21 2010-04-23 Sanofi Aventis Derives polysubstitues de 6-heteroaryle-imidazo°1,2-a! pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
JP5658664B2 (ja) 2008-06-25 2015-01-28 フォルム ファーマシューティカルズ、インコーポレイテッド １，２−二置換複素環式化合物
DK2617420T3 (da) * 2009-05-07 2015-12-07 Forum Pharmaceuticals Inc Heterocykliske phenoxymethylforbindelser
EP2473513B1 (en) * 2009-09-03 2019-06-05 Allergan, Inc. Compounds as tyrosine kinase modulators
MX354133B (es) * 2010-08-18 2018-02-14 Samumed Llc Dicetonas e hidroxicetonas como activadores de la trayectoria de señalizacion de catenina.

Also Published As

Publication number Publication date
US20140038965A1 (en) 2014-02-06
TW201014849A (en) 2010-04-16
US8933074B2 (en) 2015-01-13
US8071595B2 (en) 2011-12-06
US20150344467A1 (en) 2015-12-03
TWI542590B (zh) 2016-07-21
US8466148B2 (en) 2013-06-18
US20100137317A1 (en) 2010-06-03
AU2009262241B2 (en) 2014-05-22
JP2016014061A (ja) 2016-01-28
CN102131800A (zh) 2011-07-20
JP2011526282A (ja) 2011-10-06
US8481534B2 (en) 2013-07-09
US20140011808A1 (en) 2014-01-09
KR20110031355A (ko) 2011-03-25
CA2729259A1 (en) 2009-12-30
MX2011000175A (es) 2011-06-27
WO2009158393A1 (en) 2009-12-30
EP2303863A1 (en) 2011-04-06
AU2009262241A1 (en) 2009-12-30
WO2009158473A1 (en) 2009-12-30
MX2011000176A (es) 2011-06-20
US20120232265A1 (en) 2012-09-13
JP2011526295A (ja) 2011-10-06
AU2009262156A1 (en) 2009-12-30
BRPI0913958A2 (pt) 2015-10-20
CN102131801A (zh) 2011-07-20
BRPI0914772A2 (pt) 2015-10-20
JP2015061863A (ja) 2015-04-02
US20110183976A1 (en) 2011-07-28
JP5658664B2 (ja) 2015-01-28
JP5820921B2 (ja) 2015-11-24
US20150274706A1 (en) 2015-10-01
EP2297133A1 (en) 2011-03-23
CN102131801B (zh) 2015-04-08
TW201506028A (zh) 2015-02-16
CA2729275A1 (en) 2009-12-30
TWI458723B (zh) 2014-11-01
US9265767B2 (en) 2016-02-23
EP2297133B1 (en) 2017-09-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20110029153A (ko) ５원 및 ６원 헤테로시클릭 화합물
US8481532B2 (en) PDE-10 inhibitors
EP2617420B1 (en) Phenoxymethyl heterocyclic compounds
US20110224204A1 (en) Di-substituted phenyl compounds

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Withdrawal due to no request for examination