CN103313988B - 咪唑并三嗪酮化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供为磷酸二酯酶9抑制剂的咪唑并三嗪酮化合物。本发明进一步提供所述化合物在治疗哺乳动物中的PDE9相关疾病或病症包括CNS或神经变性病症中的过程、药物组合物、药物制剂和药学用途。

Description

咪唑并三嗪酮化合物
相关申请案
本申请要求于2010年9月20日提交的美国临时申请No.61/384,694的权益，该临时申请据此全文以引用方式明确并入本文。
发明背景
磷酸二酯酶(PDE)是一个酶超家族，具有11个由21种基因编码的成员，这些基因调控细胞内环核苷酸信号传导（即环磷酸腺苷(cAMP)和环磷酸鸟苷(cGMP)）。PDE包含可变N端调控结构域和高度保守的C端催化结构域，并在它们的底物特异性、表达以及细胞和组织室（包括CNS）中的定位方面存在差异。在神经元中，这些环核苷酸在G蛋白偶联受体的信号级联放大中起到第二信使的作用，并导致激酶活化，继而将使突触传导和稳态调控中涉及到的蛋白质发生磷酸化。
PDE9酶对cGMP的水解比对cGMP的水解选择性更高，并在所有PDE中对cGMP的亲和力最高Km～170nM（Fisher等人,JournalofBiologicalChemistry1998,273(25),15559-15564）。据发现，PDE9存在于许多人体组织中，包括前列腺、结肠、小肠、脾脏、肾脏、脑和骨骼肌。具体地讲，PDE9mRNA存在于海马结构中，进一步表明在学习和记忆中的作用。研究还表明突触可塑性中的cGMP途径。在PDE9敲除小鼠中，长时程增强(LTP)得以加强，表明PDE9抑制可改善学习和记忆。实际上，已表明，选择性PDE9抑制剂可在Schaeffer侧支/CA1突触加强LTP，这是一个已知涉及学习和记忆的海马体区域（VanderStaay等人,Neuropharmacology,2008,55(5),908-918；Huttson等人,Neuropharmacology,2011,61(4),665-676）。在多项研究中，选择性PDE9抑制剂有效减轻了被动回避、新物体识别、社会认知和T-迷宫行为测定中的不足（VanderStaay等人,Neuropharmacology,2008,55(5),908-918）。此外，在两项研究中，神经突触生长（突触可塑性的度量指标）在PDE9抑制后增加（Huttson等人,Neuropharmacology,2011,61(4),665-676；Menitti,ICAD,2009）。总之，数据表明通过抑制PDE9而调节神经元cGMP可改变突触过程，包括学习和记忆。
因此，仍然非常需要新型PDE9抑制剂，其可用于增强例如学习、记忆以及与cGMP水平调节相关的CNS疾病或病症中涉及到的突触可塑性和突触过程。
发明概述
本发明提供为磷酸二酯酶9抑制剂的咪唑并三嗪酮化合物。本发明进一步提供该化合物在治疗哺乳动物（包括人）的PDE9相关疾病或病症中的过程、药物组合物、药物制剂和药学用途。在特定实施方案中，本发明的化合物可用于治疗中枢神经系统(CNS)疾病和病症，以及其他与cGMP水平调控相关的可影响CNS功能的病症。在具体实施方案中，本发明的化合物可用于治疗将受益于突触可塑性和突触过程（包括学习和记忆）增强的疾病或病症。
因此，本发明的一个方面提供式(I)的化合物
或其药学上可接受的盐，
其中：
X选自单键、C(O)或S(O)2；
R1独立地选自由以下组成的组：H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基氧基、杂环烷基、杂环烷基(C1-C4)烷基和杂环烷基氧基，它们中的每一个可任选地被选自由以下组成的组中的一个或多个取代基取代：卤素、-S(O)2(C1-C4)烷基、OH、-C(O)-(C1-C4)烷基、氧代、CN、(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C3-C7)环烷基、-C(O)NH(C1-C4)烷基、-C(O)N[(C1-C4)烷基(C1-C4)烷基]、(C1-C4烷基)-C(O)-、(C1-C4)烷基磺酰基-、-S(O)2NH(C1-C4)烷基和-S(O)2N[(C1-C4)烷基(C1-C4)烷基]；
R2独立地选自由以下组成的组：(C1-C6)烷基、(C3-C10)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷基、杂环烷基、杂环烷基(C1-C4)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C4)烷基、限制苯基和限制苯基(C1-C4)烷基，它们中的每一个可任选地被选自由以下组成的组中的一个或多个取代基取代：卤素、-S(O)2(C1-C4)烷基、OH、-C(O)-(C1-C4)烷基、氧代、CN、(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C3-C7)环烷基、-C(O)NH(C1-C4)烷基、-C(O)N[(C1-C4)烷基(C1-C4)烷基]、(C1-C4烷基)-C(O)-、(C1-C4)烷基磺酰基-、-S(O)2NH(C1-C4)烷基和-S(O)2N[(C1-C4)烷基(C1-C4)烷基]；以及
R3独立地选自由以下组成的组：(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷基、杂环烷基、杂环烷基(C1-C4)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C4)烷基、限制苯基和限制苯基(C1-C4)烷基，它们中的每一个可任选地被选自由以下组成的组中的一个或多个取代基取代：卤素、-S(O)2(C1-C4)烷基、OH、-C(O)-(C1-C4)烷基、氧代、CN、(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C3-C7)环烷基、-C(O)NH(C1-C4)烷基、-C(O)N[(C1-C4)烷基(C1-C4)烷基]、(C1-C4烷基)-C(O)-、(C1-C4)烷基磺酰基-、-S(O)2NH(C1-C4)烷基和-S(O)2N[(C1-C4)烷基(C1-C4)烷基]。
本发明的另一个方面提供式(I)的化合物
或其药学上可接受的盐，
其中：
X选自单键、C(O)和S(O)2；
R1为(C1-C6)烷基；
R2选自由以下组成的组：杂环烷基，(C3-C10)环烷基，例如金刚烷基和限制苯基，它们中的每一个可任选地被选自由以下组成的组中的一个或多个取代基取代：卤素、-S(O)2(C1-C4)烷基、OH、-C(O)-(C1-C4)烷基、CN、(C1-C6)烷基和(C1-C4)烷氧基；以及
R3选自由单或双环杂芳基(C1-C4)烷基和限制苯基(C1-C4)烷基组成的组，它们中的每一个可任选地被选自由以下组成的组中的一个或多个取代基取代：卤素、-S(O)2(C1-C4)烷基、OH、-C(O)-(C1-C4)烷基、CN、(C1-C6)烷基和(C1-C4)烷氧基。
在另一方面，本发明提供式(I)的化合物
或其药学上可接受的盐，
其中：
Y为H或(C1-C3)烷基；
R1为(C1-C6)烷基；
R2选自由杂环烷基，(C3-C10)环烷基，例如金刚烷基和限制苯基组成的组，它们中的每一个可任选地被选自由以下组成的组中的一个或多个取代基取代：卤素、-S(O)2(C1-C4)烷基、OH、-C(O)-(C1-C4)烷基、CN、(C1-C6)烷基和(C1-C4)烷氧基；以及
R3选自由单或双环杂芳基和限制苯基组成的组，它们中的每一个可任选地被选自由以下组成的组中的一个或多个取代基取代：卤素、-S(O)2(C1-C4)烷基、OH、-C(O)-(C1-C4)烷基、CN、(C1-C6)烷基和(C1-C4)烷氧基。
在又一方面，本发明提供选自以下的化合物：
(-)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪-4(3H)酮
(+)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪-4(3H)酮
(+)-2-((3,4-反式)-1-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基甲基)-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)酮
(+)-2-((3,4-反式)-1-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基甲基)-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)酮
(-)-2-((3,4-反式)-1-(3-氟代苄基)-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)酮
(+)-2-((3,4-反式)-1-(4-氟代苄基)-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)酮
(+)-3-(((3,4-反式)-3-甲基-4-(4-氧代-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-1-基)甲基)苯甲腈
(-)-4-(((3,4-反式)-3-甲基-4-(4-氧代-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-1-基)甲基)苯甲腈
(+)-2-((3,4-反式)-1-(2-氟代苄基)-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)酮
(+)-2-(((3,4-反式)-3-甲基-4-(4-氧代-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-1-基)甲基)苯甲腈
(+)-2-((3,4-反式)-4-甲基-1-(吡啶-2-基甲基)吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)酮
(+)-2-((3,4-反式)-4-甲基-1-(喹啉-2-基甲基)吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)酮
(+)-2-((3,4-反式)-4-甲基-1-(喹唑啉-2-基甲基)吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)酮
(-)-2-((3,4-反式)-4-甲基-1-(喹啉-2-基甲基)吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)酮
(+)-7-((1s,3R)-金刚烷-1-基)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)酮
(-)-7-((1s,3R)-金刚烷-1-基)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)酮
(-)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(5-氯代-2-甲基苯基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)酮
(+)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(5-氯代-2-甲基苯基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)酮
(+)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(4-氟代-2-甲基苯基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)酮
(-)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(4-氟代-2-甲基苯基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)酮
(+)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(4,4-二氟环己基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)酮
(-)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(4,4-二氟环己基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)酮
(-)-2-((3,4-反式)-4-甲基-1-(喹唑啉-2-基甲基)吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
(-)-2-((3,4-反式)-1-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基甲基)-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)酮
(-)-2-((3,4-反式)-1-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基甲基)-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)酮
(-)-2-((3,4-反式)-4-甲基-1-(嘧啶-2-基甲基)吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)酮
(+)-2-((3,4-反式)-4-甲基-1-(嘧啶-2-基甲基)吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)酮
(-)-2-((3,4-反式)-4-甲基-1-(吡嗪-2-基甲基)吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)酮
(+)-2-((3,4-反式)-4-甲基-1-(吡嗪-2-基甲基)吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)酮
(+)-7-((1s,3R)-金刚烷-1-基)-2-((3,4-反式)-4-甲基-1-(嘧啶-2-基甲基)吡咯烷-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)酮
2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)酮馏分1
2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)酮馏分2
2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)酮馏分3
(+)-2-((3,4-反式)-1-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)酮
(-)-2-((3,4-反式)-4-甲基-1-(嘧啶-2-基甲基)吡咯烷-3-基)-7-(邻甲苯基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)酮
(-)-7-(4-氟代-2-甲基苯基)-2-((3,4-反式)-4-甲基-1-(嘧啶-2-基甲基)吡咯烷-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)酮
(+)-7-(4,4-二氟环己基)-2-((3,4-反式)-4-甲基-1-(嘧啶-2-基甲基)吡咯烷-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)酮
(-)-2-((3,4-反式)-4-甲基-1-((R)-1-苯乙基)吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)酮
(+)-2-((3,4-反式)-4-甲基-1-((S)-1-苯乙基)吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)酮
(-)-7-(5-氯代-2-甲基苯基)-2-((3,4-反式)-4-甲基吡咯烷-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)酮
(+)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(呋喃-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)酮
(-)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(呋喃-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)酮
(-)-7-(1-乙酰基哌啶-4-基)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)酮
(+)-7-(1-乙酰基哌啶-4-基)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)酮
(-)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(2-羟基丙烷-2-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)酮
(+)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(2-羟基丙烷-2-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)酮
(+)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(1-(乙基磺酰基)哌啶-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)酮
(-)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(1-(乙基磺酰基)哌啶-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)酮
(-)-7-(1-乙酰基哌啶-4-基)-2-((3,4-反式)-4-甲基-1-(嘧啶-2-基甲基)吡咯烷-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)酮
(+)-7-(1-乙酰基哌啶-4-基)-2-((3,4-反式)-4-甲基-1-(嘧啶-2-基甲基)吡咯烷-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)酮
(+)-7-(1-(乙基磺酰基)哌啶-4-基)-2-((3,4-反式)-4-甲基-1-(嘧啶-2-基甲基)吡咯烷-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)酮
(-)-7-(1-(乙基磺酰基)哌啶-4-基)-2-((3,4-反式)-4-甲基-1-(嘧啶-2-基甲基)吡咯烷-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)酮
或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个方面提供包含本发明化合物例如式(I)化合物以及药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
本发明的另一个方面提供治疗PDE9相关疾病或病症的方法，包括向受试者施用例如在本发明药物组合物中的有效量的本发明化合物，使得PDE9相关疾病或病症得以治疗。
在另一方面，本发明提供抑制受试者中PDE9的方法，其中该方法包括向受试者施用治疗有效量的本发明化合物，例如式(I)化合物，使得PDE9在受试者中受到抑制。
发明详述
本发明提供为磷酸二酯酶9抑制剂的咪唑并三嗪酮化合物。本发明进一步提供该化合物在治疗哺乳动物（包括人）的PDE9相关疾病或病症中的过程、药物组合物、药物制剂和药学用途。本发明（包括化合物、方法和药物组合物）将参考为了方便起见在下文所示的以下定义而描述。除非另外指明，否则本文所用的以下术语均定义如下：
I.定义
如本文所用，在本发明的上下文中（特别是在权利要求书的上下文中）所用的术语“一个/一种”、“该/所述”及相似术语应被视为既涵盖单数也涵盖复数，除非本文另外指明或上下文显然存在冲突。
如本文所用，语言“PDE9相关疾病或病症”描述与异常PDE9活性或异常cGMP水平相关的病症类别。在某些实施方案中，PDE9相关疾病或病症是中枢神经系统(CNS)疾病或病症、神经变性病症或可影响CNS功能的病症，其中这些疾病或病症的每一种与cGMP水平的调控有关。在某些实施方案中，PDE9相关疾病或病症是由突触可塑性和突触过程（例如在学习或记忆中）的相对减弱而导致的疾病或病症。在特定实施方案中，本发明的化合物用于治疗这些病症，方式是通过作用于增强突触可塑性和突触过程，其中语言“增强突触可塑性和突触过程”包括诱导突触可塑性和突触过程。
示例性CNS病症包括阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化症（ALS或葛雷克氏症）、宾斯万格痴呆（皮层下动脉硬化性脑病）、双极病症、唐氏综合征、额颞叶变性或痴呆、青光眼、亨丁顿舞蹈症（舞蹈病）、HIV相关痴呆、路易体痴呆、多发性硬化、多系统萎缩、帕金森病、早老性痴呆（轻度认知功能损害）、精神分裂症、脊髓小脑萎缩症、Steel-Richardson-Olszewski病（进行性核上性麻痹）、血管性痴呆、注意力缺失症(ADD)和注意力缺陷多动病症(ADHD)。示例性神经变性病症包括创伤性（闭合性或开放性、穿通性头部外伤）或非创伤性（中风、动脉瘤或缺氧）脑损伤。在某些实施方案中，特征在于cGMP水平异常的PDE9相关疾病或病症还可包括肌张力障碍，包括例如全身性、局灶性、节段性、性别性、中间性、急性肌张力障碍反应和遗传/原发性；以及运动障碍，包括例如急性、药理性、慢性/迟发性和非运动性。在某些实施方案中，特征在于突触可塑性和突触过程相对减弱的PDE9相关疾病或病症包括例如强迫症、脆性X染色体综合征、雷特综合征、威廉姆斯综合症、Renpenning综合征、包括孤独症的自闭症谱系障碍、亚斯伯格综合征、广泛性发育障碍、雷特综合征和儿童期崩解症。
如本文所用，术语“调节”是指特定细胞指标例如cGMP的水平相对升高或降低。在这个方面，本文所述的疾病/病症特征在于cGMP水平的相对降低，其中本发明的化合物通过抑制PDE9而起到提高cGMP水平的作用。
如本文所用，术语“药学上可接受的”是指由药学上可接受的无毒碱和酸制成的盐，包括无机和有机碱以及无机和有机酸。衍生自无机碱的盐包括但不限于锂、钠、钾、镁、钙和锌盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于氨、伯胺（如氨基丁三醇）、仲胺和叔胺以及氨基酸（如赖氨酸）。衍生自无机酸的盐包括但不限于硫酸、盐酸、磷酸、甲磺酸、氢溴酸。衍生自有机酸的盐包括但不限于C1-6烷基羧酸、二羧酸和三羧酸，例如乙酸、丙酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、己二酸和柠檬酸；和烷基磺酸，例如甲磺酸；以及芳基磺酸，例如对甲苯磺酸和苯磺酸。有关盐的列表，参见P.H.Stahl和C.G.Wermuth（编辑）“HandbookofPharmaceuticalSalts,Properties,SelectionandUse”Wiley-VCH(ISBN3-906390-26-8)
如本文所使用，并且除非另外指明，否则“治疗”是指根治或缓解疾病或病症，或与疾病或病症相关的一种或多种症状。在某些实施方案中，该术语是指通过向患有疾病或病症的患者施用本发明的化合物而最大程度减弱这种疾病或病症的发展或恶化。在一些实施方案中，该术语是指在特定疾病的症状出现后，施用本文提供的化合物，而其含有或不含其他另外的活性剂。如本文所用的术语“治疗”等涵盖治疗受试者例如哺乳动物的病情，并包括以下至少一种：(i)抑制病情，即部分地或完全地阻止其进展；(ii)缓解病情，即导致病情的症状逆转，或缓解疾病的症状；以及(iii)病情反转或逆转，优选地消除疾病或治愈疾病。在一个特定实施方案中，术语“治疗”等涵盖治疗哺乳动物例如灵长类动物例如人的病情，并包括上文(i)、(ii)和(iii)中的至少一种。如本领域所已知，可能需要针对全身性与局部性递送、年龄、体重、总体健康情况、性别、饮食、施用时间、药物相互作用和病症严重性进行调整，这可由本领域普通技术人员通过常规实验而确定。
如本文所用，术语“受试者”和“患者”可互换使用。术语“受试者”和“患者”是指动物（如鸟类，例如鸡、鹌鹑或火鸡）或哺乳动物，包括非灵长类动物（如牛、猪、马、羊、兔、豚鼠、大鼠、猫、狗和小鼠）和灵长类动物（如猴、黑猩猩和人）。在一个特定实施方案中，受试者为人。
如本文所用并且除非另外指明，否则术语“防止”是指避免疾病或病症或与其相关的一种或多种症状的出现、复发或扩散。在某些实施方案中，该术语是指在症状出现前向受试者施用本文提供的化合物，其含或不含其他另外的活性化合物，尤其是向存在本文提供的疾病或病症风险的患者施用。该术语涵盖抑制或减轻特定疾病的症状。存在疾病家族史的受试者在某些实施方案中尤其是防止方案的候选者。此外，具有复发症状史的受试者也是防止的潜在候选者。就这一点而言，术语“防止”可与术语“预防性治疗”互换使用。在某些实施方案中，通过施用预防有效量的本发明的化合物而实现防止。
如本文所用并且除非另外指明，否则化合物的“治疗有效量”是在疾病或病症的治疗或管理中足以提供治疗有益效果或者延迟或最大程度减轻与疾病或病症相关的一种或多种症状的量。化合物的治疗有效量意指在疾病或病症的治疗或管理中提供治疗有益效果的单独的或与其他疗法联合的治疗剂的量。术语“治疗有效量”可涵盖改善总体治疗，减轻或避免疾病或病症的症状或病因，或增强另一种治疗剂例如胆碱酯酶抑制剂、多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏和/或美金刚的疗效的量。
如本文所用并且除非另外指明，否则术语“管理”是指防止或减缓疾病或病症或其一种或多种症状的进展、扩散或恶化。通常，受试者从预防和/或治疗剂获得的有益效果不导致疾病或病症的治愈。就这一点而言，术语“管理”涵盖在防止或最大程度降低疾病复发的尝试中治疗患有特定疾病的受试者。
如本文所用并且除非另外指明，否则化合物的“预防有效量”是足以防止疾病或病症或防止其复发的量。化合物的预防有效量意指在疾病的防止中提供预防有益效果的单独的或与其他药剂联合的治疗剂的量。术语“预防有效量”可涵盖改善总体预防或增强另一种预防剂预防效果的量。
除非指定了某些其他碳原子数，否则烷基旨在表示直链或支链饱和或不饱和脂族C1-C8烃。以碳-碳双键或三键形式的不饱和基团可以位于内部或末端，并且就双键而言，既包括顺式也包括反式异构体。任选取代的烷基可独立地被选自由以下组成的组中的一个或多个取代基取代：F、氧代、OH、(C1-C4)烷氧基、(C3-C6)环烷基氧基、(C1-C4)烷硫基、(C3-C6)环烷基硫基-、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C4)烷基、-C(O)N[(C1-C4)烷基(C1-C4)烷基]、(C1-C4烷基)-C(O)-、(C1-C4)烷基磺酰基-、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-C4)烷基、-S(O)2N[(C1-C4)烷基(C1-C4)烷基]。烷基基团的实例包括但不限于甲基、三氟甲基、乙基、三氟乙基、异丁基、新戊基、顺式-和反式-2-丁烯基、异丁烯基和炔丙基。C1-C4烷基是限于总共最多4个碳原子的烷基子集。在其他情况下，任选取代的烷基可独立地被选自由以下组成的组中的一个或多个取代基取代：F、OH、氧代和(C1-C4)烷氧基。在其他情况下，任选取代的烷基可独立地被最多三个氟取代。
在其中公开了环或链中原子数的大小范围的每个情况下，也公开所有子集。因此，Cx-Cy包括所有子集，例如C1-C4包括C1-C2、C2-C4和C1-C3以及C1、C2、C3和C4。
酰基是烷基-C(O)-基团，其中烷基如上所定义。酰基基团的实例包括但不限于乙酰基和丙酰基。
烷氧基是烷基-O-基团，其中烷基如上所定义，包括任选的取代。C1-C4烷氧基是烷基-O-的子集，其中烷基的子集限于总共最多4个碳原子。烷氧基基团的例子包括但不限于甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、三氟乙氧基和丙氧基。
烷氧基烷基是烷基-O-(C1-C4烷基)-基团，其中烷基如上所定义。烷氧基烷基基团的实例包括但不限于甲氧基甲基和乙氧基甲基。
烷氧基烷基氧基是烷氧基-烷基-O-基团，其中烷氧基和烷基如上所定义。烷氧基烷基氧基基团的实例包括但不限于甲氧基甲基氧基(CH3OCH2O-)和甲氧基乙基氧基(CH3OCH2CH2O-)基团。
烷硫基是烷基-S-基团，其中烷基如上所定义。C1-C4烷硫基是烷基-S-的子集，其中烷基的子集限于总共最多4个碳原子。
烷基磺酰基是烷基-SO2-，其中烷基如上所定义。烷基磺酰基基团的实例包括但不限于甲烷磺酰基和异丙基磺酰基。
烷基氨基是烷基-NH-，其中烷基如上所定义。
二烷基氨基是(烷基)2-N-，其中烷基如上所定义。
酰氨基是H2NC(O)-
烷基酰氨基是烷基-NHC(O)-，其中烷基如上所定义。
二烷基酰氨基是(烷基)2-NC(O)-，其中烷基如上所定义。
芳族基团是杂芳基或芳基，其中杂芳基和芳基如下所定义。
芳基是苯基或萘基。任选取代的芳基可独立地被选自由以下组成的组中的一个或多个取代基取代：卤素、CF3、CN、OH、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C3-C7)环烷基硫基、(C3-C7)环烷基氧基、芳氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基氧基、杂(C3-C7)环烷基氧基、杂芳基氧基、-OC(O)Ra、-OC(O)NHRa、-OC(O)N(Ra)(Rb)、-S(O)Ra、-NHRa、-N(Ra)(Rb)、-NHC(O)Ra、-N(Ra)C(O)Rb、-NHC(O)ORa、-N(Ra)C(O)ORb、-N(Ra)-C(O)-NH(Rb)、-N(Ra)-C(O)-N(Rb)2、-C(O)NH2、-C(O)NHRa、-C(O)N(Ra)(Rb)、-CO2H、-CO2Ra、-CORa和Rc，其中Ra、Rb和Rc独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、-CH2CH2OH、-CH2CH2OMe、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂(C3-C7)环烷基和杂(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷基，它们中的每一个任选地并独立地被选自以下的最多三个基团取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基氧基、(C3-C7)环烷基烷氧基、CN、CHF2、CF3、CH2CF3、NHMe、NMe2、哌啶基、吗啉基、N-Me-吡嗪基、吡嗪基、OCF3、OCHF2、OCH2CF3、SMe，它们中的每一个通过碳-碳或碳-氮或碳-氧单键连接，并且它们中没有一个被取代；或者Ra和Rb与它们连接到的一个或多个原子合在一起形成5-6元环。在其他情况下，任选取代的芳基可独立地被选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、CF3、CN、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C4)烷氧基、(C3-C7)环烷基硫基、(C3-C7)环烷基氧基、杂(C3-C7)环烷基、C(O)NH2、-C(O)NHRa、-C(O)N(Ra)(Rb)，其中Ra和Rb如上所定义。在进一步的情况下，任选取代的芳基可独立地被选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、CF3、CN、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基氧基和杂(C3-C7)环烷基。
芳烷基是芳基-烷基-基团，其中芳基和烷基如上所定义，包括任选的取代。
芳氧基是芳基-O-基团，其中芳基如上所定义，包括任选的取代。
芳基烷氧基是芳基-(C1-C4烷基)-O-基团，其中芳基如上所定义，包括任选的取代。
羧基是CO2H或CO2Rd基团，其中Rd独立地选自(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、芳基(C1-C3)烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C3)烷基和烷氧基烷基，其中烷基、环烷基、芳基和烷氧基如上所定义，包括任选的取代。
环烷基为C3-C10环状非芳香烃，例如C3-C7环状非芳香烃，其可包含单个双键。任选取代的环烷基可独立地被选自以下的一个或多个取代基取代：F、氧代、OH、(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷氧基、-(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基烷基、(C3-C7)环烷基氧基、(C1-C4)烷硫基、(C3-C6)环烷基硫基-、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C4)烷基、-C(O)N[(C1-C4)烷基(C1-C4)烷基]、(C1-C4烷基)-C(O)-、(C1-C4)烷基磺酰基-、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-C4)烷基、-S(O)2N[(C1-C4)烷基(C1-C4)烷基]。在其他情况下，任选取代的环烷基可独立地被选自以下的一个或多个取代基取代：F、氧代、(C1-C4)烷氧基、(C3-C7)环烷基、-C(O)NH(C1-C4)烷基、-C(O)N[(C1-C4)烷基(C1-C4)烷基]、(C1-C4烷基)-C(O)-、(C1-C4)烷基磺酰基-、-S(O)2NH(C1-C4)烷基、-S(O)2N[(C1-C4)烷基(C1-C4)烷基]。在进一步的情况下，任选取代的环烷基可独立地被选自以下的一个取代基取代：氧代、OH、(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C3-C7)环烷基烷基、(C3-C7)环烷基氧基、(C1-C4)烷硫基、(C3-C6)环烷基硫基-、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C4)烷基、-C(O)N[(C1-C4)烷基(C1-C4)烷基]、(C1-C4烷基)-C(O)-、(C1-C4)烷基磺酰基-、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-C4)烷基、-S(O)2N[(C1-C4)烷基(C1-C4)烷基]。在其他情况下，任选取代的环烷基可独立地被选自以下的一个取代基取代：氧代、OH、(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C3-C7))环烷基烷基和(C3-C7))环烷基氧基。
环烷基基团的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊烯基和金刚烷基。
环烷基氧基为环烷基-O-基团，其中环烷基如上所定义，包括任选的取代。实例包括但不限于环丙基氧基、环丁基氧基和环戊基氧基。C3-C6环烷基氧基是环烷基-O-的子集，其中环烷基包含3-6个碳原子。
环烷基硫基是环烷基-S-基团，其中环烷基如上所定义，包括任选的取代。实例包括但不限于环丙基硫基、环丁基硫基和环戊基硫基。
环烷基烷基为环烷基-(C1-C4烷基)-基团，其中环烷基和烷基如上所定义，包括任选的取代。实例包括但不限于环丙基甲基、环丙基乙基、环己基甲基和环己基乙基。
环烷基烷氧基为环烷基-(C1-C4烷基)-O-基团，其中环烷基和烷氧基如上所定义，包括任选的取代。环烷基烷氧基基团的实例包括但不限于环丙基甲氧基、环戊基甲氧基和环己基甲氧基。
环烷基烷硫基为环烷基-(C1-C4)烷基-S-基团，其中环烷基和烷基如上所定义。环烷基烷硫基基团的实例包括但不限于环丙基甲烷硫基、环丁基甲烷硫基和环戊基甲烷硫基。
卤素为F、Cl、Br或I。在特定实施方案中，卤素为F、Cl和Br。
在一个具体实施方案中，卤素为F。
杂芳基基团可以是：(a)四唑，(b)1,2,3,4-噁三唑，(c)1,2,3,5-噁三唑，或(d)单或双环芳族环系，或具有一个芳环的杂双环环系，芳环具有独立地选自C、N、O和S的5至10个环原子，前提是任何单个环中不是C的环原子不超过3个。杂芳基基团的实例包括但不限于苯硫基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、吡唑基、咪唑基、1,2,3-三唑基、1,3,4-三唑基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、吲唑基、苯并噻二唑基、苯并噁二唑基和苯并咪唑基。任选取代的杂芳基可独立地被选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、CF3、CN、OH、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C3-C7)环烷基硫基、(C3-C7)环烷基氧基、芳氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基氧基、杂(C3-C7)环烷基氧基、杂芳基氧基、-OC(O)Ra、-OC(O)NHRa、-OC(O)N(Ra)(Rb)、-S(O)Ra、-NH2、-NHRa、-N(Ra)(Rb)、-NHC(O)Ra、-N(Ra)C(O)Rb、-NHC(O)ORa、-N(Ra)C(O)ORb、-N(Ra)-C(O)-NH(Rb)、-N(Ra)-C(O)-N(Rb)2、-C(O)NH2、-C(O)NHRa、-C(O)N(Ra)(Rb)、-CO2H、-CO2Ra、-CORa和Rc，其中Ra、Rb和Rc独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、-CH2CH2OH、-CH2CH2OMe、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂(C3-C7)环烷基和杂(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷基，它们中的每一个任选地并独立地被选自以下的最多三个基团取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基氧基、(C3-C7)环烷基烷氧基、CN、NO2、NH2、CHF2、CF3、CH2CF3、NHMe、NMe2、哌啶基、吗啉基、N-Me-吡嗪基、吡嗪基、OCF3、OCHF2、OCH2CF3、SMe，它们中的每一个通过碳-碳或碳-氮或碳-氧单键连接，并且它们中没有一个被取代；或者Ra和Rb与它们连接到的一个或多个原子合在一起形成5-6元环。在其他情况下，任选取代的杂芳基可独立地被选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、CF3、CN、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C4)烷氧基、(C3-C7)环烷基硫基、(C3-C7)环烷基氧基、杂(C3-C7)环烷基、C(O)NH2、-C(O)NHRa、-C(O)N(Ra)(Rb)，其中Ra和Rb如上所定义。在进一步的情况下，任选取代的杂芳基可独立地被选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、CF3、CN、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基氧基和杂(C3-C7)环烷基。
杂芳烷基为杂芳基-(C1-C4烷基)-基团，其中杂芳基和烷基如上所定义，包括任选的取代。杂芳烷基基团的实例包括但不限于4-吡啶基甲基和4-吡啶基乙基。
杂芳基氧基为杂芳基-O基团，其中杂芳基如上所定义，包括任选的取代。
杂芳基烷氧基为杂芳基-(C1-C4烷基)-O-基团，其中杂芳基和烷氧基如上所定义，包括任选的取代。杂芳烷基基团的实例包括但不限于4-吡啶基甲氧基和4-吡啶基乙氧基。
杂双环环系为具有8-10个独立地选自C、N、O和S的原子的双环环系，前提是任何单个环中不是碳的环原子不超过3个，并且前提是环的至少一个为芳环。任选取代的杂双环环系可独立地被选自以下的一个或多个取代基取代：(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基氧基、(C3-C7)环烷基(C1-C3)烷基、卤素、烷基磺酰基和氰基。在其他情况下，任选取代的杂双环环系可独立地被选自以下的一个或多个取代基取代：(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基氧基、卤素和氰基。8-10元杂双环环系的实例包括但不限于：1,5-萘啶基、1,2,3,4-四氢-1,5-萘啶基1,6-萘啶基、1,2,3,4-四氢-1,6-萘啶基1,7-萘啶基、1,2,3,4-四氢-1,7-萘啶基、1,8-萘啶基、1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶基、2,6-萘啶基、2,7-萘啶基、噌啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、1,2,3,4-四氢喹唑啉基、喹啉基、四氢喹啉基、喹喔啉基、四氢喹喔啉基、苯并[d][1,2,3]三嗪基、苯并[e][1,2,4]三嗪基、吡啶并[2,3-b]吡唑基、吡啶并[2,3-c]哒嗪基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基、吡啶并[3,2-b]吡唑基、吡啶并[3,2-c]哒嗪基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-b]吡唑基、吡啶并[3,4-c]哒嗪基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡啶并[4,3-b)]吡唑基、吡啶并[4,3-c]哒嗪基、吡啶并[4,3-d]嘧啶基、喹唑啉基、1H-苯并[d][1,2,3]三唑基、1H-苯并[d]咪唑基、1H-吲唑基、1H-吲哚基、2H-苯并[d][1,2,3]三唑基、2H-吡唑并[3,4-b]吡啶基、2H-吡唑并[4,3-b]吡啶基、[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶基,[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基、苯并[b]噻吩基、苯并[c][1,2,5]噁二唑基、苯并[c][1,2,5]噻二唑基、苯并[d]异噻唑基、苯并[d]异噁唑基、苯并[d]噁唑基、苯并[d]噻唑基、苯并呋喃基、咪唑并[1,2-a]吡唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、咪唑并[1,2-c]嘧啶基、咪唑并[1,5-a]吡唑基、咪唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,5-b]哒嗪基、咪唑并[1,5-c]嘧啶基、中氮茚基、吡唑并[1,5-a]吡唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、吡唑并[1,5-b]哒嗪、吡唑并[1,5-c]嘧啶、吡咯并[1,2-a]吡嗪、吡咯并[1,2-a]嘧啶基、吡咯并[1,2-b]哒嗪基、吡咯并[1,2-c]嘧啶基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基、1H-吡唑并[3,4-c]吡啶基、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶基、1H-吡唑并[4,3-c]吡啶基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶基、1H-吡咯并[3,2-c]吡啶基、2H-吲唑基、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、3H-咪唑并[4,5-c]吡啶基、苯并[c]异噻嗪基、苯并[c]异唑基、呋喃并[2,3-b]吡啶基、呋喃并[2,3-c]吡啶基、呋喃并[3,2-b]吡啶基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、异噻唑并[4,5-b]吡啶基、异噻唑并[4,5-c]吡啶基、异噻唑并[5,4-b]吡啶基、异噻唑并[5,4-c]吡啶基、异噁唑并[4,5-b]吡啶基、异噁唑并[4,5-c]吡啶基、异噁唑并[5,4-b]吡啶基、异噁唑并[5,4-c]吡啶基、噁唑并[4,5-b]吡啶基、噁唑并[4,5-c]吡啶基、噁唑并[5,4-b]吡啶基、噁唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻吩并[2,3-b]吡啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、噻吩并[3,2-b]吡啶基和噻吩并[3,2-c]吡啶基。在一些情况下，任选取代的杂双环环系可独立地在碳上被选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、CF3、CN、(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基氧基和杂(C3-C7)环烷基。
杂环烷基为非芳族、单环或双环饱和或部分饱和的环系，其包含选自C、N、O和S的5-10个环原子，前提是任何单个环中不为C的环原子不超过2个。任选取代的杂环烷基可独立地在碳原子上被选自OH、(C1-C6)烷基和(C1-C4)烷氧基基团的一个或多个取代基和最多两个氧代基团取代。在其中杂环烷基基团包含氮的一种情况下，任选取代的杂环烷基可独立地在所述氮上被选自以下的一个或多个取代基取代：(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C3)烷基、酰基、-C(O)O-(C1-C4)烷基、-C(O)NH-(C1-C4)烷基或-C(O)N((C1-C4)烷基)2基团。在其中杂环烷基基团包含氮的其他情况下，任选取代的杂环烷基可独立地在所述氮上被选自以下的一个或多个取代基取代：(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C3)烷基和酰基。杂环烷基基团可通过碳或氮环原子连接到分子的其余部分。杂环烷基基团的实例包括四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢-2H-吡喃基、四氢-2H-噻喃基、吡咯烷、吡咯烷酮基、琥珀酰亚胺基、哌啶基、吡嗪基、N-甲基吡嗪基、吗啉基、吗啉-3-酮、硫代吗啉基、硫代吗啉-3-酮、2,5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷基、2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷基、2-氮杂双环[2.2.2]辛烷、2-氮杂双环[2.2.1]己烷和八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪。
杂环烷基烷基为杂环烷基-(C1-C4烷基)-基团，其中杂环烷基和烷基如上所定义，包括任选的取代。
杂环烷基氧基为杂环烷基-O-基团，其中杂环烷基如上所定义，包括任选的取代。
杂环烷基烷氧基为杂环烷基-(C1-C4烷基)-O-基团，其中杂环烷基和烷基如上所定义，包括任选的取代。
氧代为-C(O)-基团。
苯基为苯环。任选取代的苯基可独立地被选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、CF3、CN、OH、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C3-C7)环烷基硫基、(C3-C7)环烷基氧基、芳氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基氧基、杂(C3-C7)环烷基氧基、杂芳基氧基、-OC(O)Ra、-OC(O)NHRa、-OC(O)N(Ra)(Rb)、-S(O)Ra、-NHRa、-N(Ra)(Rb)、-NHC(O)Ra、-N(Ra)C(O)Rb、-NHC(O)ORa、-N(Ra)C(O)ORb、-N(Ra)-C(O)-NH(Rb)、-N(Ra)-C(O)-N(Rb)2、-C(O)NH2、-C(O)NHRa、-C(O)N(Ra)(Rb)、-CO2H、-CO2Ra、-CORa和Rc，其中Ra、Rb和Rc独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、-CH2CH2OH、-CH2CH2OMe、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂(C3-C7)环烷基和杂(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷基，它们中的每一个任选地并独立地被选自以下的最多三个基团取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基氧基、(C3-C7)环烷基烷氧基、CN、NO2、NH2、CHF2、CF3、CH2CF3、NHMe、NMe2、哌啶基、吗啉基、N-Me-吡嗪基、吡嗪基、OCF3、OCHF2、OCH2CF3、SMe，它们中的每一个通过碳-碳或碳-氮或碳-氧单键连接，并且它们中没有一个被取代；或者Ra和Rb与它们连接到的一个或多个原子合在一起形成5-6元环。在其他情况下，任选取代的苯基可独立地被选自以下的一个或多个取代基取代：卤素CF3、CN、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C4)烷氧基、(C3-C7)环烷基硫基、(C3-C7)环烷基氧基、杂(C3-C7)环烷基、C(O)NH2、-C(O)NHRa、-C(O)N(Ra)(Rb)，其中Ra和Rb如上所定义。在进一步的情况下，任选取代的苯基可独立地被选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、CF3、CN、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基氧基和杂(C3-C7)环烷基。
限制苯基为任选取代的苯环，其可独立地被选自以下的最多三个基团取代：卤素、CF3、CN、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C3-C7)环烷基硫基、(C3-C7)环烷基氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基氧基、杂(C3-C7)环烷基氧基、-OC(O)NHRa、-OC(O)N(Ra)(Rb)、-C(O)NH2、-C(O)NHRa、-C(O)N(Ra)(Rb)、-CORa和Rc，其中Ra、Rb和Rc独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、-CH2CH2OH、-CH2CH2OMe、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂(C3-C7)环烷基和杂(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷基，它们中的每一个任选地并独立地被选自以下的最多三个基团取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基氧基、(C3-C7)环烷基烷氧基、CN、CHF2、CF3、CH2CF3、哌啶基、吗啉基、N-Me-吡嗪基、吡嗪基、OCF3、OCHF2、OCH2CF3、SMe，它们中的每一个通过碳-碳或碳-氮或碳-氧单键连接，并且它们中没有一个被取代；或者Ra和Rb与它们连接到的一个或多个原子合在一起形成5-6元环。
限制苯基烷基为限制苯基-(C1-C4烷基)-基团，其中限制苯基和烷基如上所定义，包括任选的取代。限制苯基烷基基团的实例包括但不限于4-氰基-苯甲基和3-氯代-苯乙基。
用于以下实施例和制剂的缩写包括：
Ac酰基(Me-C(O)-)
AcN乙腈
ACN乙腈
BINAP2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘基
Bn苄基
硅藻土
DABCO1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷
DBU1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯
DCCN.N’-二环己基碳二亚胺
DCM二氯甲烷
DIEA二异丙基乙胺
DIPEA二异丙基乙胺
DMAP4-二甲氨基吡啶
DMF二甲基甲酰胺
DMP戴斯马丁氧化剂
DMSO二甲基亚砜
Dppf1,4-双(二苯基膦基)二茂铁
EDC1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸
Et3N三乙胺
g克
h小时
hr小时
HATU2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐
HMDS六甲基二硅氮烷
HOBt1-羟基苯并三唑
HPLC高压液相色谱
HRMS高分辨质谱
i.v.静脉内
KHMDS六甲基二硅氮烷钾盐
LDA二异丙基氨基锂
IPA异丙醇
m多重峰
m-间
MEM甲氧基乙氧基甲基
MeOH甲醇
min分钟
mmol毫摩尔
mmole毫摩尔
Ms甲磺酸酯（盐）
MS质谱
MW分子量
NBSN-溴代丁二酰亚胺
NISN-碘代丁二酰亚胺
NMR核磁共振
NMMN-甲基吗啉
NMPN-甲基-2-吡咯烷酮
o正
o/n过夜
p对
PCC氯铬酸吡啶鎓盐
PEPPSI1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑亚基)(3-氯吡啶基)钯(II)二氯化物
PhNTf21,1,1-三氟代-N-苯基-N-(三氟甲基磺酰基)甲烷磺酚胺
POPd二氢二氯双(二叔丁基羟亚膦基)钯(2-)
p.s.i.磅/平方英寸
PPA多磷酸
PPAA1-丙基磷酸环酐
PTSA对甲苯璜酸
六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷
RT（或rt）室温（约20-25℃）
s单峰
sat.饱和
SuOHN-羟基琥珀酰亚胺
t三重峰
TBAF四丁基氟化铵
TEA三乙胺
TFA三氟乙酸
THF四氢呋喃
TLC薄层色谱
TMS三甲基甲硅烷基
Tf三氟甲磺酸酯（盐）
Tof-MS飞行时间质谱
Ts甲苯磺酸酯（盐）
v/v体积/体积
wt/v重量/体积
II.本发明的化合物
在一个实施方案中，本发明提供式(I)的化合物
或其药学上可接受的盐，
其中：
X选自单键、C(O)或S(O)2；
R1独立地选自由以下组成的组：H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基氧基、杂环烷基、杂环烷基(C1-C4)烷基和杂环烷基氧基，它们中的每一个可任选地被选自由以下组成的组中的一个或多个取代基取代：卤素（如，F或Cl）、-S(O)2(C1-C4)烷基、OH、-C(O)-(C1-C4)烷基、氧代、CN、(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C3-C7)环烷基、-C(O)NH(C1-C4)烷基、-C(O)N[(C1-C4)烷基(C1-C4)烷基]、(C1-C4烷基)-C(O)-、(C1-C4)烷基磺酰基-、-S(O)2NH(C1-C4)烷基和-S(O)2N[(C1-C4)烷基(C1-C4)烷基]；
R2独立地选自由以下组成的组：(C1-C6)烷基、(C3-C10)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷基、杂环烷基、杂环烷基(C1-C4)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C4)烷基、限制苯基和限制苯基(C1-C4)烷基，它们中的每一个可任选地被选自由以下组成的组中的一个或多个取代基取代：卤素（如，F或Cl）、-S(O)2(C1-C4)烷基、OH、-C(O)-(C1-C4)烷基、氧代、CN、(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C3-C7)环烷基、-C(O)NH(C1-C4)烷基、-C(O)N[(C1-C4)烷基(C1-C4)烷基]、(C1-C4烷基)-C(O)-、(C1-C4)烷基磺酰基-、-S(O)2NH(C1-C4)烷基和-S(O)2N[(C1-C4)烷基(C1-C4)烷基]；以及
R3独立地选自由以下组成的组：(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷基、杂环烷基、杂环烷基(C1-C4)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C4)烷基、限制苯基和限制苯基(C1-C4)烷基，它们中的每一个可任选地被选自由以下组成的组中的一个或多个取代基取代：卤素（如，F或Cl）、-S(O)2(C1-C4)烷基、OH、-C(O)-(C1-C4)烷基、氧代、CN、(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C3-C7)环烷基、-C(O)NH(C1-C4)烷基、-C(O)N[(C1-C4)烷基(C1-C4)烷基]、(C1-C4烷基)-C(O)-、(C1-C4)烷基磺酰基-、-S(O)2NH(C1-C4)烷基和-S(O)2N[(C1-C4)烷基(C1-C4)烷基]。在某些实施方案中，取代基选自卤素（如，F或Cl）、CN、(C1-C6)烷基和(C1-C4)烷氧基。在某些实施方案中，R1选自(C1-C6)烷基，例如甲基。在某些实施方案中，R2选自由杂环烷基（例如四氢吡喃基或哌啶基）、(C3-C10)环烷基，（例如金刚烷基）和限制苯基组成的组，它们可任选地被选自由以下组成的组中的一个或多个取代基取代：卤素、-S(O)2(C1-C4)烷基、OH、-C(O)-(C1-C4)烷基、CN、(C1-C6)烷基和(C1-C4)烷氧基。在某些实施方案中，R3选自由单或双环杂芳基(C1-C4)烷基和限制苯基(C1-C4)烷基组成的组，它们可任选地被选自由以下组成的组中的一个或多个取代基取代：卤素、-S(O)2(C1-C4)烷基、OH、-C(O)-(C1-C4)烷基、CN、(C1-C6)烷基和(C1-C4)烷氧基。在某些实施方案中，X为单键。在某些实施方案中，R3为嘧啶基甲基-，其可任选地被选自由以下组成的组中的一个或多个取代基取代：卤素（例如F或Cl）、-S(O)2(C1-C4)烷基、OH、-C(O)-(C1-C4)烷基、CN、(C1-C6)烷基和(C1-C4)烷氧基。在某些可供选的实施方案中，R3为(限制苯基)甲基-，它们可任选地被选自由以下组成的组中的一个或多个取代基取代：卤素（如，F或Cl）、-S(O)2(C1-C4)烷基、OH、-C(O)-(C1-C4)烷基、CN、(C1-C6)烷基和(C1-C4)烷氧基。
在另一个实施方案中，本发明提供式(I)的化合物
其中：
X选自单键、C(O)和S(O)2；
R1独立地选自由以下组成的组：H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基氧基、杂环烷基、杂环烷基(C1-C4)烷基和杂环烷基氧基，它们均可任选地被取代；
R2独立地选自(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷基、杂环烷基、杂环烷基(C1-C4)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C4)烷基、限制苯基和限制苯基(C1-C4)烷基，它们均可任选地被取代；以及
R3独立地选自(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷基、杂环烷基、杂环烷基(C1-C4)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C4)烷基、限制苯基和限制苯基(C1-C4)烷基，它们均可任选地被取代。在一个进一步的实施方案中，该化合物可为其药学上可接受的盐。
在又一个实施方案中，本发明提供式(I)的化合物
或其药学上可接受的盐，
其中：
X选自单键、C(O)和S(O)2；
R1为(C1-C6)烷基，例如甲基；
R2选自由杂环烷基（例如四氢吡喃基或哌啶基）、(C3-C10)环烷基（例如金刚烷基）和限制苯基组成的组，它们中的每一个可任选地被选自由以下组成的组中的一个或多个取代基取代：卤素（如，F或Cl）、-S(O)2(C1-C4)烷基、OH、-C(O)-(C1-C4)烷基、CN、(C1-C6)烷基和(C1-C4)烷氧基；以及
R3选自由单或双环杂芳基(C1-C4)烷基和限制苯基(C1-C4)烷基组成的组，它们中的每一个可任选地被选自由以下组成的组中的一个或多个取代基取代：卤素（如，F或Cl）、-S(O)2(C1-C4)烷基、OH、-C(O)-(C1-C4)烷基、CN、(C1-C6)烷基和(C1-C4)烷氧基。
式(I)的进一步的实施方案可表示为
或其药学上可接受的盐，
其中：
Y为H或(C1-C3)烷基，例如甲基或乙基；
R1为(C1-C6)烷基，例如甲基；
R2选自由杂环烷基（例如四氢吡喃基或哌啶基）、(C3-C10)环烷基（例如金刚烷基）和限制苯基组成的组，它们中的每一个可任选地被选自由以下组成的组中的一个或多个取代基取代：卤素（如，F或Cl）、-S(O)2(C1-C4)烷基（例如-S(O)2CH2CH3）、OH、-C(O)-(C1-C4)烷基（例如-C(O)CH3）、CN、(C1-C6)烷基和(C1-C4)烷氧基；以及
R3选自由单或双环杂芳基和限制苯基组成的组，它们中的每一个可任选地被选自由以下组成的组中的一个或多个取代基取代：卤素（如，F或Cl）、-S(O)2(C1-C4)烷基（例如-S(O)2CH2CH3）、OH、-C(O)-(C1-C4)烷基（例如-C(O)CH3）、CN、(C1-C6)烷基和(C1-C4)烷氧基。在某些实施方案中，R3为嘧啶基，其可任选地被选自由以下组成的组中的一个或多个取代基取代：卤素（如，F或C1）、-S(O)2(C1-C4)烷基（例如-S(O)2CH2CH3）、OH、-C(O)-(C1-C4)烷基（例如-C(O)CH3）、CN、(C1-C6)烷基和(C1-C4)烷氧基。在某些可供选择的实施方案中，R3为限制苯基，其可任选地被选自由以下组成的组中的一个或多个取代基取代：卤素（如，F或Cl）、-S(O)2(C1-C4)烷基（例如-S(O)2CH2CH3）、OH、-C(O)-(C1-C4)烷基（例如-C(O)CH3）、CN、(C1-C6)烷基和(C1-C4)烷氧基。
在本发明的某些实施方案中，其中R1为H，本发明的化合物为反式(-)立体异构体。
在本发明的某些实施方案中，其中R1为H，本发明的化合物为反式(+))立体异构体。
A.本发明的另外实施方案
在一个实施方案中，烷基基团为完全饱和的，无论是单独存在还是作为另一个基团的一部分存在（例如烷基氨基）。
在某些实施方案中，取代基团不进一步取代。
在多个实施方案中，任何定义为任选取代的基团可独立地为单或多任选取代的。
在一个实施方案中，本发明的化合物包含一个被1-3个氟原子取代的烷基基团。
在另一个实施方案中，本发明的化合物包含一个含有双键的烷基基团。
在一个实施方案中，本发明的化合物包含两个被1-3个氟原子取代的烷基基团。
在另一个实施方案中，本发明的化合物包含一个含有三键的烷基基团。
在另一个实施方案中，本发明的化合物包含一个被氧代基团取代的烷基基团。
在另一个实施方案中，本发明的化合物包含一个被羟基基团取代的烷基基团。
在另一个实施方案中，本发明的化合物包含一个被(C1-C4)烷氧基基团取代的烷基基团。
在另一个实施方案中，本发明的化合物包含一个被(C1-C4)烷基磺酰基基团取代的烷基基团。
在另一个实施方案中，本发明的化合物包含一个被1-3个氟原子取代的烷氧基基团
在一个实施方案中，饱和的单环杂环烷基基团在碳上被选自OH、(C1-C6)烷基或(C1-C4)烷氧基基团的最多2个基团取代。
在一个实施方案中，饱和单环杂环烷基基团在氮上被选自-S(O)2(C1-C4)烷基（例如-S(O)2乙基）和-C(O)-(C1-C4)烷基（例如-C(O)CH3）的一个基团取代。
在一个实施方案中，饱和单环杂环烷基基团在氮上被选自(C1-C6)烷基、酰基、-C(O)O-(C1-C4)烷基、-C(O)NH-(C1-C4)烷基、C(O)N((C1-C4)烷基)2和(C1-C4)烷基磺酰基-的多个基团取代。
在一个实施方案中，杂芳基基团在碳上被选自卤素、CN、OH、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)烷基磺酰基的1-3个基团取代。
在一个实施方案中，限制苯基基团被选自卤素、CN、OH、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)烷基磺酰基的1-3个基团取代。
在多个实施方案中，杂芳基可定义为四唑基、苯硫基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、吡唑基、咪唑基、1,2,3-三唑基、1,3,4-三唑基、嘧啶基和吡嗪基，它们均可任选地被取代。在一个特定实施方案中，杂芳基为嘧啶基。
在其他实施方案中，杂芳基可定义为1,5-萘啶基、1,2,3,4-四氢-1,5-萘啶基、1,6-萘啶基、1,2,3,4-四氢-1,6-萘啶基、1,7-萘啶基、1,2,3,4-四氢-1,7-萘啶基、1,8-萘啶基、1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶基、2,6-萘啶基、2,7-萘啶基、噌啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、1,2,3,4-四氢喹唑啉基、喹啉基、四氢喹啉基、喹喔啉基和四氢喹喔啉基，它们均可任选地被取代。
在进一步的实施方案中，杂芳基可定义为苯并[d][1,2,3]三嗪基、苯并[e][1,2,4]三嗪基、吡啶并[2,3-b]吡唑基、吡啶并[2,3-c]哒嗪基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基、吡啶并[3,2-b]吡唑基、吡啶并[3,2-c]哒嗪基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-b]吡唑基、吡啶并[3,4-c]哒嗪基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡啶并[4,3-b]吡唑基、吡啶并[4,3-c]哒嗪基、吡啶并[4,3-d]嘧啶基、喹唑啉基、1H-苯并[d][1,2,3]三唑基、1H-苯并[d]咪唑基、1H-吲唑基、1H-吲哚基、2H-苯并[d][1,2,3]三唑基、2H-吡唑并[3,4-b]吡啶基、2H-吡唑并[4,3-b]吡啶基、[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基和[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基，它们均可任选地被取代。
在其他实施方案中，杂芳基可定义为苯并[b]噻吩基、苯并[c][1,2,5]噁二唑基、苯并[c][1,2,5]噻二唑基、苯并[d]异噻唑基、苯并[d]异噁唑基、苯并[d]噁唑基、苯并[d]噻唑基、苯并呋喃基、咪唑并[1,2-a]吡唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、咪唑并[1,2-c]嘧啶基、咪唑并[1,5-a]吡唑基、咪唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,5-b]哒嗪基、咪唑并[1,5-c]嘧啶基、中氮茚基、吡唑并[1,5-a]吡唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、吡唑并[1,5-b]哒嗪、吡唑并[1,5-c]嘧啶、吡咯并[1,2-a]吡嗪、吡咯并[1,2-a]嘧啶基、吡咯并[1,2-b]哒嗪基、吡咯并[1,2-c]嘧啶基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基、1H-吡唑并[3,4-c]吡啶基、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶基、1H-吡唑并[4,3-c]吡啶基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶基、1H-吡咯并[3,2-c]吡啶基、2H-吲唑基、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基和3H-咪唑并[4,5-c]吡啶基，它们均可任选地被取代。
在进一步的实施方案中，杂芳基可定义为苯并[c]异噻嗪基、苯并[c]异唑基、呋喃并[2,3-b]吡啶基、呋喃并[2,3-c]吡啶基、呋喃并[3,2-b]吡啶基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、异噻唑并[4,5-b]吡啶基、异噻唑并[4,5-c]吡啶基、异噻唑并[5,4-b]吡啶基、异噻唑并[5,4-c]吡啶基、异噁唑并[4,5-b]吡啶基、异噁唑并[4,5-c]吡啶基、异噁唑并[5,4-b]吡啶基、异噁唑并[5,4-c]吡啶基、噁唑并[4,5-b]吡啶基、噁唑并[4,5-c]吡啶基、噁唑并[5,4-b]吡啶基、噁唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻吩并[2,3-b]吡啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、噻吩并[3,2-b]吡啶基和噻吩并[3,2-c]吡啶基，它们均可任选地被取代。
在一个实施方案中，X选自C(O)和S(O)2。
在另一个实施方案中，X为C(O)。
在一个进一步的实施方案中，X为S(O)2。
在另一个实施方案中，X为单键。
在另一个实施方案中，Y为H。
在另一个实施方案中，Y为(C1-C3)烷基，例如甲基或乙基。
在一个实施方案中，R1选自H、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基和(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷基。
在另一个实施方案中，R1选自(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基和(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷基。
在另一个实施方案中，R1选自(C1-C6)烷氧基和(C3-C7)环烷基氧基。
在另一个实施方案中，R1选自(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基。
在一个进一步的实施方案中，R1选自(C1-C6)烷基和(C3-C7)环烷基。
在一个进一步的实施方案中，R1选自杂环烷基、杂环烷基(C1-C4)烷基和杂环烷基氧基。
在另一个实施方案中，R1为H。
在另一个实施方案中，R1为(C1-C6)烷基。
在另一个实施方案中，R1为(C1-C3)烷基。
在另一个实施方案中，R1为甲基。
在另外的实施方案中，R1为(C1-C6)烷氧基。
在另外的实施方案中，R1为(C1-C3)烷氧基。
在一个进一步的实施方案中，R1为(C3-C7)环烷基。
在一个进一步的实施方案中，R1为(C3-C5)环烷基。
在另一个实施方案中，R1为(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷基。
在另一个实施方案中，R1为(C3-C5)环烷基(C1-C2)烷基。
在另一个实施方案中，R1为(C3-C7)环烷基氧基。
在另一个实施方案中，R1为(C3-C5)环烷基氧基。
在另一个实施方案中，R1为杂环烷基。
在一个进一步的实施方案中，R1为只具有6个环原子的杂环烷基。实例包括但不限于吗啉代、哌啶基、吡嗪基N-Me-吡嗪基和吡喃基。
在另一个实施方案中，R1为只具有5个环原子的杂环烷基。实例包括但不限于四氢呋喃基和吡咯烷基。
在另一个实施方案中，R1为选自下面所示的式B1-B16的杂环烷基基团：
其中R4选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基和C3-C6环烷基烷基。
在另一个实施方案中，R1为杂环烷基(C1-C4)烷基。
在一个进一步的实施方案中，R1为杂环烷基氧基。
在一个实施方案中，R2选自(C1-C6)烷基、(C3-C10)环烷基和(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷基。
在一个实施方案中，R2选自(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基和(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷基。
在一个实施方案中，R2选自由杂环烷基、(C3-C10)环烷基和限制苯基组成的组。
在另一个实施方案中，R2选自杂环烷基和杂环烷基(C1-C4)烷基。
在一个进一步的实施方案中，R2选自限制苯基、限制苯基(C1-C4)烷基、杂芳基和杂芳基(C1-C4)烷基。
在一个进一步的实施方案中，R2选自杂芳基和杂芳基(C1-C4)烷基。
在另一个实施方案中，R2选自(C3-C7)环烷基、杂环烷基、杂芳基和限制苯基。
在另一个实施方案中，R2选自(C3-C7)环烷基、杂环烷基和杂芳基。
在另一个实施方案中，R2为(C1-C6)烷基。
在另一个实施方案中，R2为(C1-C3)烷基。
在另外的实施方案中，R2为(C3-C7)环烷基。
在另外的实施方案中，R2为被一个或多个氟取代的(C3-C7)环烷基。
在另外的实施方案中，R2为(C3-C10)环烷基。
在另外的实施方案中，R2为被一个或多个氟取代的(C3-C10)环烷基。
在另外的实施方案中，R2为(C3-C5)环烷基。
在另外的实施方案中，R2为(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷基。
在另外的实施方案中，R2为(C3-C5)环烷基(C1-C2)烷基。
在另一个实施方案中，R2为杂环烷基。
在一个进一步的实施方案中，R2为只具有6个环原子的杂环烷基。实例包括但不限于吗啉代、哌啶基、吡嗪基N-Me-吡嗪基和吡喃基。另外的实例包括4-哌啶基、3-四氢吡喃基和4-四氢吡喃基，它们可任选地被选自由以下组成的组中的一个或多个基团取代：卤素（如，F或Cl）、-S(O)2(C1-C4)烷基、OH、-C(O)-(C1-C4)烷基、CN、(C1-C6)烷基和(C1-C4)烷氧基
在另一个实施方案中，R2为只具有5个环原子的杂环烷基。实例包括但不限于四氢呋喃基和吡咯烷基。
在另一个实施方案中，R2为选自下面所示的式B1-B16的杂环烷基基团：
其中R4选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基和C3-C6环烷基烷基。
在另一个实施方案中，R2为杂环烷基(C1-C4)烷基。
在另外的实施方案中，R2为杂芳基。
在一个进一步的实施方案中，R2为杂双环环系。
在另一个实施方案中，R2为具有选自C、O、S和N的5-6个原子的单环芳环，前提是不为C的环原子不超过3个并且其中所述环可任选地并独立地被选自由以下组成的组中的最多两个基团取代：C1-C4烷基、环烷基、环烷基氧基、C1-C4烷氧基、CF3、羧基、烷氧基烷基、C1-C4环烷基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、烷基酰氨基、二烷基酰氨基、硫代烷基、卤素、氰基和硝基。
在一个进一步的实施方案中，R2为含有选自C、O、S和N的5个原子的单环芳环，前提是不为C的环原子不超过3个并且其中所述环可任选地并独立地被选自由以下组成的组中的最多两个基团取代：C1-C4烷基、环烷基、环烷基氧基、C1-C4烷氧基、CF3、羧基、烷氧基烷基、C1-C4环烷基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、烷基酰氨基、二烷基酰氨基、硫代烷基、卤素、氰基和硝基。
在一个进一步的实施方案中，R2为含有选自C和N的6个原子的单环芳环，前提是不为C的环原子不超过3个并且其中所述环可任选地并独立地被选自由以下组成的组中的最多两个基团取代：C1-C4烷基（例如甲基）、环烷基、环烷基氧基、C1-C4烷氧基、CF3、羧基、烷氧基烷基、C1-C4环烷基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、烷基酰氨基、二烷基酰氨基、硫代烷基、卤素（例如F或Cl）、氰基和硝基。
在一个进一步的实施方案中，R2为杂芳基(C1-C4)烷基。
在一个进一步的实施方案中，R2为限制苯基。
在另一个实施方案中，R2为限制苯基(C1-C4)烷基。
在一个实施方案中，R3选自(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、杂环烷基、杂芳基和限制苯基。
在一个实施方案中，R3选自(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、杂环烷基和杂芳基。
在另一个实施方案中，R3选自(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷基、杂环烷基(C1-C4)烷基和杂芳基(C1-C4)烷基。
在一个进一步的实施方案中，R3选自杂环烷基(C1-C4)烷基和杂芳基(C1-C4)烷基。
在一个进一步的实施方案中，R3选自杂环烷基和杂芳基。
在另一个实施方案中，R3为(C1-C6)烷基。
在另一个实施方案中，R3为(C1-C3)烷基。
在一个另外的实施方案中，R3为(C3-C7)环烷基。
在一个另外的实施方案中，R3为(C3-C5)环烷基。
在一个进一步的实施方案中，R3为(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷基。
在一个进一步的实施方案中，R3为(C3-C5)环烷基(C1-C2)烷基。
在一个另外的实施方案中，R3为杂环烷基。
在一个进一步的实施方案中，R3为只具有6个环原子的杂环烷基。实例包括但不限于吗啉代、哌啶基、吡嗪基N-Me-吡嗪基和吡喃基。
在另一个实施方案中，R3为只具有5个环原子的杂环烷基。实例包括但不限于四氢呋喃基和吡咯烷基。
在另一个实施方案中，R3为选自下面所示的式B1-B16的杂环烷基基团：
其中R4选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基和C3-C6环烷基烷基。
在另一个实施方案中，R3选自由单环或双环杂芳基和限制苯基组成的组
在另一个实施方案中，R3为嘧啶基甲基-，其可任选地被选自由以下组成的组中的一个或多个取代基取代：卤素（例如F或Cl）、-S(O)2(C1-C4)烷基、OH、-C(O)-(C1-C4)烷基、CN、(C1-C6)烷基和(C1-C4)烷氧基。
在另一个实施方案中，R3为(限制苯基)甲基-，其可任选地被选自由以下组成的组中的一个或多个取代基取代：卤素（例如F或Cl）、-S(O)2(C1-C4)烷基、OH、-C(O)-(C1-C4)烷基、CN、(C1-C6)烷基和(C1-C4)烷氧基。
在另一个实施方案中，R3为杂环烷基(C1-C4)烷基。
在另一个实施方案中，R3为杂芳基，例如单环或双环杂芳基。
在一个进一步的实施方案中，R3为杂双环环系。
在另一个实施方案中，R3为具有选自C、O、S和N的5-6个原子的单环芳环，前提是不为C的环原子不超过3个并且其中所述环可任选地并独立地被选自由以下组成的组中的最多两个基团取代：C1-C4烷基、环烷基、环烷基氧基、C1-C4烷氧基、CF3、羧基、烷氧基烷基、C1-C4环烷基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、烷基酰氨基、二烷基酰氨基、硫代烷基、卤素、氰基和硝基。
在一个进一步的实施方案中，R3为含有选自C、O、S和N的5个原子的单环芳环，前提是不为C的环原子不超过3个并且其中所述环可任选地并独立地被选自由以下组成的组中的最多两个基团取代：C1-C4烷基、环烷基、环烷基氧基、C1-C4烷氧基、CF3、羧基、烷氧基烷基、C1-C4环烷基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、烷基酰氨基、二烷基酰氨基、硫代烷基、卤素、氰基和硝基。
在一个进一步的实施方案中，R3为含有选自C和N的6个原子的单环芳环，前提是不为C的环原子不超过3个并且其中所述环可任选地并独立地被选自由以下组成的组中的最多两个基团取代：C1-C4烷基、环烷基、环烷基氧基、C1-C4烷氧基（例如-OMe）、CF3、羧基、烷氧基烷基、C1-C4环烷基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、烷基酰氨基、二烷基酰氨基、硫代烷基、卤素（例如F）、氰基和硝基。
在另一个实施方案中，R3选自由单环或双环杂芳基(C1-C4)烷基和限制苯基(C1-C4)烷基组成的组。
在另一个实施方案中，R3为嘧啶基，其可任选地被选自由以下组成的组中的一个或多个取代基取代：卤素（例如F或Cl）、-S(O)2(C1-C4)烷基、OH、-C(O)-(C1-C4)烷基、CN、(C1-C6)烷基和(C1-C4)烷氧基。
在另一个实施方案中，R3为限制苯基，其可任选地被选自由以下组成的组中的一个或多个取代基取代：卤素（例如F或Cl）、-S(O)2(C1-C4)烷基、OH、-C(O)-(C1-C4)烷基、CN、(C1-C6)烷基和(C1-C4)烷氧基。
在一个进一步的实施方案中，R3为杂芳基(C1-C4)烷基。
在一个进一步的实施方案中，R2为杂芳基-CH2-。
在一个进一步的实施方案中，R3为限制苯基。
在一个进一步的实施方案中，R3为限制苯基(C1-C4)烷基。
在一个进一步的实施方案中，R3为限制苯基-CH2-。
在某些实施方案中，取代基选自卤素、CN、(C1-C6)烷基和(C1-C4)烷氧基。
在某些实施方案中，杂环烷基为四氢吡喃基。
在某些实施方案中，杂环烷基为哌啶基。
在某些实施方案中，卤素为F或Cl。
在一个特定实施方案中，本发明的化合物选自以下各个化合物列表中的一种，它们中的每一种旨在为单独的实施方案，并且仅为了便利而以表格/列表格式提供：
(-)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
(+)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪-4(3H)酮
(+)-2-((3,4-反式)-1-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基甲基)-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
(+)-2-((3,4-反式)-1-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基甲基)-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
(-)-2-((3,4-反式)-1-(3-氟代苄基)-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
(+)-2-((3,4-反式)-1-(4-氟代苄基)-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
(+)-3-(((3,4-反式)-3-甲基-4-(4-氧代-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-1-基)甲基)苯甲腈
(-)-4-(((3,4-反式)-3-甲基-4-(4-氧代-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-1-基)甲基)苯甲腈
(+)-2-((3,4-反式)-1-(2-氟代苄基)-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)酮
(+)-2-(((3,4-反式)-3-甲基-4-(4-氧代-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-1-基)甲基)苯甲腈
(+)-2-((3,4-反式)-4-甲基-1-(喹啉-2-基甲基)吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
(+)-2-((3,4-反式)-4-甲基-1-(喹唑啉-2-基甲基)吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
(+)-2-((3,4-反式)-4-甲基-1-(喹唑啉-2-基甲基)吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
(-)-2-((3,4-反式)-4-甲基-1-(喹啉-2-基甲基)吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)酮
(+)-7-((1s,3R)-金刚烷-1-基)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
(-)-7-((1s,3R)-金刚烷-1-基)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
(-)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(5-氯代-2-甲基苯基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
(+)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(5-氯代-2-甲基苯基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
(+)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(4-氟代-2-甲基苯基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
(-)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(4-氟代-2-甲基苯基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
(+)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(4,4-二氟环己基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
(-)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(4,4-二氟环己基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
(-)-2-((3,4-反式)-4-甲基-1-(喹唑啉-2-基甲基)吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
(-)-2-((3,4-反式)-1-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基甲基)-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
(-)-2-((3,4-反式)-1-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基甲基)-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
(-)-2-((3,4-反式)-4-甲基-1-(嘧啶-2-基甲基)吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
(+)-2-((3,4-反式)-4-甲基-1-(嘧啶-2-基甲基)吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
(-)-2-((3,4-反式)-4-甲基-1-(吡嗪-2-基甲基)吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
(+)-2-((3,4-反式)-4-甲基-1-(吡嗪-2-基甲基)吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
(+)-7-((1s,3R)-金刚烷-1-基)-2-((3,4-反式)-4-甲基-1-(嘧啶-2-基甲基)吡咯烷-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮馏分1
2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮馏分2
2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮馏分3
(+)-2-((3,4-反式)-1-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
(-)-2-((3,4-反式)-4-甲基-1-(嘧啶-2-基甲基)吡咯烷-3-基)-7-(邻甲苯基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
(-)-7-(4-氟代-2-甲基苯基)-2-((3,4-反式)-4-甲基-1-(嘧啶-2-基甲基)吡咯烷-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
(+)-7-(4,4-二氟环己基)-2-((3,4-反式)-4-甲基-1-(嘧啶-2-基甲基)吡咯烷-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
(-)-2-((3,4-反式)-4-甲基-1-((R)-1-苯乙基)吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
(+)-2-((3,4-反式)-4-甲基-1-((S)-1-苯乙基)吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
(-)-7-(5-氯代-2-甲基苯基)-2-((3,4-反式)-4-甲基吡咯烷-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
(+)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(呋喃-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
(-)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(呋喃-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
(-)-7-(1-乙酰基哌啶-4-基)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
(+)-7-(1-乙酰基哌啶-4-基)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
(-)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(2-羟基丙烷-2-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
(+)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(2-羟基丙烷-2-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
(+)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(1-(乙基磺酰基)哌啶-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
(-)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(1-(乙基磺酰基)哌啶-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
(-)-7-(1-乙酰基哌啶-4-基)-2-((3,4-反式)-4-甲基-1-(嘧啶-2-基甲基)吡咯烷-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)酮
(+)-7-(1-乙酰基哌啶-4-基)-2-((3,4-反式)-4-甲基-1-(嘧啶-2-基甲基)吡咯烷-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)酮
(+)-7-(1-(乙基磺酰基)哌啶-4-基)-2-((3,4-反式)-4-甲基-1-(嘧啶-2-基甲基)吡咯烷-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)酮
(-)-7-(1-(乙基磺酰基)哌啶-4-基)-2-((3,4-反式)-4-甲基-1-(嘧啶-2-基甲基)吡咯烷-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)酮
或其药学上可接受的盐。
在式(I)的一个进一步的实施方案中，本公开的化合物体现为下表中所列的实例，它们中的每一种旨在为单独的实施方案，并且仅为了便利而以表格/列表格式提供：
本发明旨在包括本文所述的任何新型化合物或组合物，例如药物组合物。此外，在本发明的某些实施方案中，本发明包括本发明化合物的所有活性代谢物，例如式(I)的化合物的N-氧化物衍生物。
本公开中的化合物(例如式(I)的化合物)可以为药学上可接受的盐的形式。短语“药学上可接受的”是指由药学上可接受的无毒碱和酸制成的盐，包括无机和有机碱以及无机和有机酸。衍生自无机碱的盐包括但不限于锂、钠、钾、镁、钙和锌盐。衍生自无机碱的盐包括但不限于氨、伯胺（如氨基丁三醇）、仲胺和叔胺以及氨基酸（如赖氨酸）。衍生自无机酸的盐包括但不限于硫酸、盐酸、磷酸、甲磺酸、氢溴酸。衍生自有机酸的盐包括但不限于C1-6烷基羧酸、二羧酸和三羧酸，例如乙酸、丙酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、己二酸和柠檬酸和烷基磺酸(例如甲磺酸)以及芳基磺酸(例如对甲苯磺酸和苯磺酸)。有关盐的列表，参见P.H.Stahl和C.G.Wermuth（编辑)“HandbookofPharmaceuticalSalts,Properties,SelectionandUse”Wiley-VCH(ISBN3-906390-26-8)。
如本文所指出，本发明还包括化合物的对映异构体、非对映异构体或外消旋物。对映异构体是一对立体异构体，它们彼此为不重叠镜像。一对对映异构体的1:1混合物为外消旋混合物。术语“对映异构体”在适当时用于指代外消旋混合物。非对映异构体是具有至少两个不对称原子但彼此不成镜像的立体异构体。绝对立体化学可根据卡恩-英格尔-普雷洛格R-S系统指定。当化合物为纯对映异构体时，每个手性碳的立体化学可以通过R或S指定。拆分的化合物可根据它们旋转钠D线波长的平面偏振光的方向（右旋或左旋）而命名为(+)或(-)。本文所述的某些化合物包含一个或多个不对称中心或轴线，并可因此产生对映异构体、非对映异构体和其他可根据绝对立体化学定义为(R)-或(S)-的立体异构形式。本发明旨在包括所有此类可能的异构体，包括外消旋混合物、光学纯形式和中间体混合物。光学活性的(R)-和(S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。如果化合物包含双键，则取代基可以为E或Z构型。如果化合物包含二取代的环烷基，则该环烷基取代基可具有顺式或反式构型。
此外，本发明中的化合物可以能够彼此平衡的互变异构体形式存在。本发明涵盖式(I)的所有互变异构体形式。
任何所得的异构体混合物可基于成分的物理化学差异而分离成纯的或基本上纯的几何或光学异构体、非对映异构体、外消旋物，例如通过色谱法和/或分离结晶。
任何所得的最终产物或中间体外消旋物可通过已知的方法拆分成旋光对映体，例如，通过分离其通过光学活性的酸或碱得到的非对映体盐，然后释放该光学活性的酸性或碱性化合物。具体地讲，碱性部分可因而用于将本发明的化合物拆分成其旋光对映体，例如通过分离结晶由光学活性的酸(例如酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二乙酰酒石酸、二-O,O'-对甲苯酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸)形成的盐。外消旋产物还可使用手性吸附剂通过手性色谱(例如高压液相色谱(HPLC))拆分。
如本文所用，术语“异构体”是指具有相同分子式但在原子排列和构型方面存在差异的不同化合物。也如本文所用，术语“光学异构体”或“立体异构体”是指本发明的给定化合物可以存在的任何各种立体异构构型并包括几何异构体。
本文给出的任何式也旨在表示化合物的未标记形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物具有通过本文给出的式表示的结构，但一个或多个原子被具有选定的原子质量或质量数的原子代替。可结合到本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，诸如分别为2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、125I。例如，用诸如氘(2H)的较重同位素取代可因可能更可取的更大代谢稳定性而提供某些治疗优势，其可在哺乳动物或人中导致更长的体内半衰期或剂量降低。本发明包括如本文所定义的各种同位素标记的化合物，例如其中存在诸如3H、13C和14C的放射性同位素的那些化合物。此类同位素标记的化合物还可用于代谢研究（使用14C）、反应动力学研究（使用例如2H或3H）、检测或成像技术（诸如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)，包括药物或底物组织分布分析），或用于患者的放射性治疗。具体地讲，18F标记的化合物对PET或SPECT研究可为尤其理想的。本发明的同位素标记的化合物及其前药通常可通过执行下述方案中或实施例和制剂中所公开的程序通过用容易获得的同位素标记试剂取代非同位素标记的试剂而制备。
另外，用较重的同位素尤其是用氘（即2H或D）取代可因更大的代谢稳定性提供某些治疗优势，例如延长的体内半衰期或降低的剂量要求或治疗指数的改善。应当理解，在上下文中氘被视为式(I)化合物的取代基。这样的较重同位素（具体为氘）的浓度可通过同位素富集系数而限定。如本文所用的术语“同位素富集系数”意指指定同位素的同位素丰度与天然丰度之间的比率。如果本发明化合物中的取代基表示为氘，则此化合物的每个指定氘原子的同位素富集系数为至少3500（在每个指定的氘原子处掺入52.5%的氘）、至少4000（掺入60%的氘）、至少4500（掺入67.5%的氘）、至少5000（掺入75%的氘）、至少5500（掺入82.5%的氘）、至少6000（掺入90%的氘）、至少6333.3（掺入95%的氘）、至少6466.7（掺入97%的氘）、至少6600（掺入99%的氘）或至少6633.3（掺入99.5%的氘）。
同位素标记的式(I)的化合物通常可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与所附实施例和制剂中所述的那些相似的过程用合适的同位素标记试剂代替之前采用的未标记试剂而制备。
本公开中的化合物可以不同的晶形存在。晶形包括单组分晶形和多组分晶形，并包括但不限于多晶型物、溶剂化物、水合物和/或其他分子复合物。在某些实施方案中，晶形为一种晶形基本上纯的、分离的或富集的，和/或基本上不含非晶形和/或其他晶形。
此外，在某些实施方案中，化合物及其药学上可接受的盐可以为溶剂化物的形式，即，通过以确定重量比的两种或更多种元素或成分的化学联合而形成的物质。在某些实施方案中，这种情况在式(I)的化合物以将溶剂分子掺入其晶格中的方式结晶时发生。形成溶剂化物的溶剂的实例为水（水合物）、MeOH、EtOH、iPrOH和丙酮。式(I)涵盖所示化合物的所有溶剂化物。根据本发明的药学上可接受的溶剂化物还包括其中结晶溶剂可被同位素取代的那些，所述结晶溶剂例如为D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
包含能够作为氢键供体和/或受体的基团的本发明的化合物即式(I)的化合物可以能够与合适的共晶形成体形成共晶。这些共晶可以通过已知的共晶形成程序由式(I)的化合物制成。此类程序包括碾磨、加热、共升华、共融或在溶液中将式(I)的化合物与共晶形成体在结晶条件下接触然后分离因此形成的共晶。合适的共晶形成体包括在WO2004/078163中所述的那些。因此，本发明进一步包括包含式(I)化合物的共晶体。
本发明的化合物以游离形式、作为其盐或作为其前药衍生物获得。
当同一分子中既存在碱性基团也存在酸性基团时，本发明的化合物还可以形成内盐，例如两性离子分子。
本发明还提供在体内转化成本发明化合物的本发明化合物的前药。前药是将其施用给受试者后通过诸如水解、代谢等体内生理作用而化学改性成本发明化合物的化合物。制备和使用前药时涉及的适用性和技术是本领域技术人员熟知的。前药可在概念上分成两种非排他性的类别：生物前体前药和载体前药。参见ThePracticeofMedicinalChemistry,第31-32章(Wermuth编辑,AcademicPress,SanDiego,Calif.,2001)。一般来讲，生物前体前药是与包含一个或多个保护基团的相应活性药物化合物相比没有活性或活性较低并通过代谢或溶剂分解而转化成活性形式的化合物。活性药物形式和任何释放出的代谢产物均应具有可接受的低毒性。
载体前药是包含例如改善摄取和/或向作用位点局部递送的转运部分的药物化合物。对于这种载体前药有利的是，药物部分与转运部分之间的连接为共价键，前药为无活性的或比药物化合物的活性低，并且任何释放出的转运部分为可接受地无毒的。对于其中转运部分旨在增强摄取的前药，通常的是，转运部分的释放应当快速。在其他情况下，希望利用提供缓慢释放的部分，例如某些聚合物部分或其他部分，诸如环糊精。载体前药可例如用于改善以下性质中的一种或多种：增强的亲脂性、延长的药理作用时间、增强的位点特异性、降低的毒性和不良反应和/或药物配方的改进（例如，稳定性、水溶性、不良感官或理化性质的抑制）。例如，亲脂性可通过以下方式增强：(a)将羟基基团用亲脂性羧酸（例如，具有至少一个亲脂部分的羧酸）酯化，或(b)将羧酸基团用亲脂性醇（例如，具有至少一个亲脂部分的醇，例如脂肪醇）酯化。
示例性前药为游离羧酸的酯和硫醇的S-酰基衍生物以及醇或酚的O-酰基衍生物，其中酰基具有如本文所定义的含义。合适的前药通常为可在生理条件下通过溶剂分解作用转化成母体羧酸的药学上可接受的酯衍生物，例如低级烷基酯、环烷基酯、低级烯基酯、苄基酯、单或二取代低级烷基酯，诸如ω-（氨基、单或二低级烷基氨基、羧基、低级烷氧基羰基）-低级烷基酯、α-（低级烷酰氧基、低级烷氧基羰基或二低级烷基氨基羰基）-低级烷基酯，诸如本领域常用的新戊酰氧甲基酯等。此外，胺被隐蔽成在体内通过酯酶裂解而释放出游离药物和甲醛的芳基羰基氧基甲基取代的衍生物(Bundgaard,J.Med.Chern.2503(1989))。此外，包含酸性NH基团的药物（诸如咪唑、酰亚胺、吲哚等）被N-酰氧基甲基基团隐蔽(Bundgaard,DesignofProdrugs,Elsevier(1985))；以及羟基基团被隐蔽为酯和醚。EP039,051（Sloan和Little）公开了Mannich碱异羟肟酸前药及其制备和使用。
本领域的技术人员将认识到某些亲电子酮可以水合形式存在。本公开的范围将包括所有此类水合形式。例如，三氟甲基酮可通过向羰基基团添加水而以水合形式存在。这在下图中示出。此实例不旨在限制水合形式的范围。
其他治疗剂可与本发明的化合物同时、在其之前或在其之后施用。本发明的化合物可通过相同的或不同的施用途径单独地施用或在同一药物组合物中与其他药剂一起施用。
在一个实施方案中，本发明提供包括式(I)化合物的产品和至少一种其他的治疗剂作为联合制剂供同时、单独或按顺序地用于疗法中。在一个实施方案中，疗法为治疗PDE9或cGMP水平介导的疾病或病症。作为联合制剂提供的产品包括在同一药物组合物中同时含有式(I)化合物和其他治疗剂的组合物，或以单独的形式含有式(I)化合物和其他治疗剂的组合物，例如以试剂盒的形式。
本公开的化合物还可联合常规的认知增强或神经保护药物诸如多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏和美金刚用于哺乳动物和人类。另外的药物可包括另外的胆碱酯酶抑制剂、NMDA受体拮抗剂、烟碱激动剂（包括α7激动剂）、毒蕈碱激动剂（包括M1激动剂）和5-HT6拮抗剂。式(I)化合物与亚治疗剂量的前述常规认知增强剂或神经保护药物联合使用可提供某些治疗优势，包括改善的副作用情况和更低的剂量要求。
Ⅲ.本发明的方法
本公开中的化合物及其药学上可接受的盐、前药以及化合物的代谢物也可用于治疗PDE9相关疾病或病症，例如CNS病症和病症、泌尿生殖系统病症和心血管系统病症。在某些实施方案中，式(I)的咪唑并三嗪化合物可用作至少一种磷酸二酯酶9的抑制剂。此外，在特定实施方案中，式(I)的化合物选择性地抑制PDE9A。
本发明的另一个方面提供治疗PDE9相关疾病或病症的方法，包括向受试者施用例如在本发明药物组合物中的有效量的本发明的化合物。
在另一方面，本发明提供抑制受试者中PDE9的方法，其中该方法包括向受试者施用治疗有效量的本发明化合物，例如式(I)化合物。
A.使用方法
本发明的另一个实施方案提供治疗PDE9相关疾病或病症的方法，包括向受试者施用例如在本发明药物组合物中的有效量的本发明化合物，使得PDE9在受试者中得以抑制。可通过本发明的化合物治疗的PDE9相关疾病或病症为与异常PDE9活性或异常cGMP水平相关的那些病症或疾病。在某些实施方案中，PDE9相关疾病或病症是中枢神经系统(CNS)疾病或病症、神经变性病症或可影响CNS功能的病症，其中这些疾病或病症的每一种与cGMP水平的调控有关。在某些实施方案中，PDE9相关疾病或病症是由突触可塑性和突触过程（例如在学习或记忆中）的相对减弱而导致的疾病或病症。在特定实施方案中，本发明的化合物通过作用于增强突触可塑性和突触过程而起到治疗这些病症的作用。
示例性CNS病症包括阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化症（ALS或葛雷克氏症）、宾斯万格痴呆（皮层下动脉硬化性脑病）、双极病症、唐氏综合征、额颞叶变性或痴呆、青光眼、亨丁顿舞蹈症（舞蹈病）、HIV相关痴呆、路易体痴呆、多发性硬化、多系统萎缩、帕金森病、早老性痴呆（轻度认知功能损害）、精神分裂症、脊髓小脑萎缩症、Steel-Richardson-Olszewski病（进行性核上性麻痹）、血管性痴呆、注意力缺失症(ADD)和注意力缺陷多动病症(ADHD)。示例性神经变性病症包括创伤性（闭合性或开放性、穿通性头部外伤）或非创伤性（中风、动脉瘤或缺氧）脑损伤。在某些实施方案中，特征在于cGMP水平异常的PDE9相关疾病或病症还可包括肌张力障碍，包括例如全身性、局灶性、节段性、性别性、中间性、急性肌张力障碍反应和遗传/原发性；以及运动障碍，包括例如急性、慢性/迟发性和非运动性。在某些实施方案中，特征在于突触可塑性和突触过程相对减弱的PDE9相关疾病或病症包括例如强迫症、脆性X染色体综合征、雷特综合征、威廉姆斯综合症、Renpenning综合征、包括孤独症的自闭症谱系障碍、亚斯伯格综合征、广泛性发育障碍、雷特综合征和儿童期崩解症。
在一个实施方案中，通过本公开的化合物治疗的PDE9相关疾病或病症包括阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化症（ALS或葛雷克氏症）、宾斯万格痴呆（皮层下动脉硬化性脑病）、双极病症、唐氏综合征、额颞叶变性或痴呆、青光眼、亨丁顿舞蹈症（舞蹈病）、HIV相关痴呆、路易体痴呆、多发性硬化、多系统萎缩、帕金森病、早老性痴呆（轻度认知功能损害）、精神分裂症、脊髓小脑萎缩症、Steel-Richardson-Olszewski病（进行性核上性麻痹）、血管性痴呆、注意力缺失症(ADD)和注意力缺陷多动病症(ADHD)。
在另一个实施方案中，通过本公开的化合物治疗的CNS病症和病症可包括阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化症（ALS或葛雷克氏症）、双极病症、额颞叶痴呆、多系统萎缩、帕金森病、早老性痴呆（轻度认知功能损害）和血管性痴呆。
在另一个实施方案中，本公开的化合物可用于治疗因创伤性（闭合性或开放性、穿通性头部外伤）或非创伤性（中风、动脉瘤或缺氧）脑损伤所致的神经变性病症。本发明还可用于治疗因脑损伤或神经变性病症所致的认知功能损害或功能病症。
在另一个实施方案中，本发明提供治疗PDE9相关疾病或病症的方法，包括联合适于提供单次施用优势（包括例如改善治疗效果和降低本发明化合物的治疗剂量）的第二种治疗剂，向受试者施用例如在本发明药物组合物中的有效量的本发明的化合物。在特定实施方案中，本发明的方法可包括施用第二治疗剂的附加步骤。本公开的化合物还可联合常规的认知增强或神经保护药物诸如多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏和美金刚例如用于哺乳动物和人类。另外的药物可包括另外的胆碱酯酶抑制剂、NMDA受体拮抗剂、烟碱激动剂（包括α7激动剂）、毒蕈碱激动剂（包括M1激动剂）和5-HT6拮抗剂。式(I)化合物与亚治疗剂量的前述常规认知增强剂或神经保护药物联合使用可提供某些治疗优势，包括改善的副作用情况和更低的剂量要求。
在某些实施方案中，受试者被诊断为患有阿尔茨海默病或前阿尔茨海默病。在某些实施方案中，受试者被诊断为患有轻度至中度阿尔茨海默病。在某些实施方案中，受试者被诊断为患有中度至重度阿尔茨海默病。在某些实施方案中，受试者被诊断为患有精神分裂症或情感分裂性精神病症。
在本文所述方法的任何一种中，该方法可改善认知功能损害（例如与阿尔茨海默病相关的）的一个或多个方面，其选自但不限于学习、延迟记忆、注意力、工作记忆、视觉学习、处理速度、警觉、言语学习、视觉运动功能、社会认知、长期记忆或执行功能。
在另一个实施方案中，本文所述的方法可用于治疗阿尔茨海默氏病(AD)（也称为阿尔茨海默病）、阿尔茨海默型老年痴呆、阿尔茨海默型原发性退变性痴呆，或简称为阿尔茨海默氏，其为痴呆的最常用术语。它是一种最常在65岁以上受试者中诊断出的退变性疾病。不希望受理论的束缚，阿尔茨海默氏的最初症状通常被误认为与年龄增大和压力由关。早期症状可影响大部分日常生活活动，包括自己进食、洗澡、穿衣、打扮、工作、家务、休闲活动和失忆。这种前痴呆期也称为轻度阿尔茨海默氏（本领域熟知的术语）或轻度认知功能损害，并包括注意力、计划、灵活性和抽象思维等执行功能微妙问题以及语义记忆的损害。中度AD（也是本领域熟知的术语）的特征在于讲话困难、阅读和书写技能损害以及协调能力变差使得跌倒风险升高的复杂运动序列。在中度AD中，记忆问题发生恶化，并且受试者可能无法认识近亲属。长期记忆也发生损害。中度AD通常导致晚期或严重AD（本领域熟知的两个术语），其中受试者完全依赖护理人员。语言简化成简单的短语或甚至单个词语，最终导致完全失语。尽管丧失口语能力，但受试者通常可以理解并回应情绪信号。虽然仍可存在攻击性，但是极度冷漠和疲惫是更为常见的结果。受试者在无协助时将最终甚至不能执行最简单的任务。肌肉量和活动恶化到使他们卧床不起以及丧失自我进食能力的地步。
在另一个实施方案中，本发明提供抑制受试者中PDE9的方法，其中该方法包括向受试者施用治疗有效量的本发明化合物，例如式(I)化合物，使得PDE9在受试者中受到抑制。
在一个另外的实施方案中，本发明的化合物可用于通过调节cGMP水平而改善或增强PDE9相关功能，例如与记忆和认知相关的功能。
B.制备方法
本发明的某些化合物使用如本文“实例”部分的方案和说明中所示的本发明的新方法制得。此类方法旨在包括在本发明内，包括技术人员将会认识到的并且不涉及过度实验的微小变动，例如在温度、反应时间和原料相对量的一般反应控制中的微小修改以及对任何纯化、分开或分离技术的微小修改。
Ⅳ.本发明的药物组合物
本发明还提供用于治疗患有PDE9相关疾病或病症的受试者的药物组合物。
在一个实施方案中，本发明提供用于治疗PDE9相关疾病或病症的药物组合物，其包含治疗有效量的本发明的化合物，例如式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。
该药物组合物可以多种剂型施用，包括但不限于固体剂型或液体剂型、口服剂型、非胃肠剂型、鼻内剂型、栓剂、锭剂、糖锭、含片、控释剂型、脉冲释放剂型、即释剂型、静脉溶液剂、混悬剂或它们的组合。剂型可以为控释剂型的口服剂型。口服剂型可以为片剂或囊片。化合物可例如通过口腔或非肠胃途径施用，包括静脉内、肌内、腹膜内、皮下、透皮、呼吸道（气溶胶）、直肠、阴道和局部（包括口腔和舌下）施用。在一个实施方案中，将化合物或包含化合物的药物组合物通过分流术连续注射而递送到所需部位，诸如脑部。
在另一个实施方案中，化合物可经非肠道施用，诸如静脉(i.v.)施用。供施用的制剂将通常包括溶于药学上可接受的载体中的式(I)化合物的溶液。可以采用的可接受媒介物和溶剂包括水和林格氏溶液（等渗氯化钠）。此外，无菌固定油通常可用作溶剂或助悬介质。为此，可以采用任何温和的固定油，包括合成的单或二甘油脂。此外，诸如油酸的脂肪酸可同样用于制备注射剂。这些溶液为无菌的并且一般不含不可取的物质。这些制剂可通过常规的、熟知的灭菌技术灭菌。制剂可根据需要包含药学上可接受的辅助物质以接近生理条件，诸如pH调节和缓冲剂、毒性调节剂，例如醋酸钠、氯化钠、氯化钾、氯化钙、乳酸钠等。根据所选的特定施用模式以及患者的需要，这些制剂中式(I)化合物的浓度可以差异巨大，并将主要基于流体体积、粘度、体重等进行选择。对于静脉内施用，制剂可以为无菌注射用制剂，诸如无菌注射用水性或含油混悬剂。该混悬剂可根据已知的技术使用合适的分散剂或润湿剂以及助悬剂而配制。无菌注射用制剂还可以为无毒非肠道应用可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射用溶液剂或混悬剂，诸如1,3-丁二醇的溶液剂。
在一个实施方案中，式(I)的化合物可通过引入受试者的中枢神经系统（例如引入受试者的脑脊髓液）而施用。供施用的制剂将通常包括溶于药学上可接受的载体中的式(I)化合物的溶液。在某些方面，式(I)的化合物通过鞘内引入例如脑室、腰椎区或枕大池(cistemamagna)。在另一方面，将式(I)化合物引入眼内从而接触视网膜神经节细胞。
药学上可接受的制剂可容易地悬浮在水性媒介物中并通过常规的皮下注射针或使用输注泵而引入。在引入前，可将制剂优选地通过γ射线辐射或电子束灭菌法灭菌。
在一个实施方案中，将包含式(I)化合物的药物组合物经鞘内施用给受试者。如本文所用，术语“鞘内施用”旨在包括将包含式(I)化合物的药物组合物借助包括通过钻孔或者池穿刺或腰椎穿刺等侧脑室注射的技术直接递送进受试者的脑脊髓液（见述于Lazorthes等人,AdvancesinDrugDeliverySystemsandApplicationsinNeurosurgery,143-192和Omaya等人,CancerDrugDelivery,1:169-179，它们的内容以引用方式并入本文）。术语“腰椎区”旨在包括第三和第四腰椎（下背）之间的区域。术语“枕大池”旨在包括后脑勺颅骨结束而脊髓开始的区域。术语“脑室”旨在包括脑中与脊髓中央管连续的腔体。将式(I)化合物施用到任何上述部位可通过直接注射包含式(I)化合物的药物组合物或通过使用输注泵而实现。对于注射，可将药物组合物在液体溶液中配制，优选地在生理相容的缓冲液诸如Hank溶液或林格氏溶液中。此外，药物组合物可以固体形式配制并紧接使用前重新溶解或悬浮。也包括冻干形式。注射可以（例如）为药物组合物的推注或连续输注的形式（例如，使用输注泵）。
在一个实施方案中，将包含式(I)化合物的药物组合物通过侧脑室注射而施用进受试者的脑部。注射可以（例如）通过在受试者颅骨中的钻孔进行。在另一个实施方案中，将包封的治疗剂通过外科手术插入的分流管施用进受试者的脑室。例如，可以注射进较大的侧脑室，甚至还可以注射进第三和第四较小的脑室。
在又一个实施方案中，将药物组合物通过注射进受试者的枕大池或腰椎区而施用。
对于经口施用，化合物将通常以片剂、丸剂、糖衣丸、锭剂或胶囊剂的单位剂型提供；作为粉剂或颗粒剂提供；或作为适于患者摄入的水溶液剂、混悬剂、液体制剂、凝胶剂、糖浆剂、浆液等提供。口服片剂可包含与药学上可接受的赋形剂诸如惰性稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂混合的活性成分。合适的惰性稀释剂包括但不限于碳酸钠和碳酸钙、磷酸钠和磷酸钙以及乳糖，而玉米淀粉和藻酸则是合适的崩解剂。粘合剂可包括但不限于淀粉和明胶，而润滑剂（若存在）通常将是硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。如果需要，可将片剂用诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯的材料包衣，以延迟在胃肠道中的吸收。
口服药物制剂可通过以下方式获得：将式(I)的化合物与固体赋形剂结合，任选地碾磨所得的混合物，以及在添加合适的附加化合物（如果需要）后对颗粒混合物进行处理，以得到片剂或糖衣丸芯。除了之前所述的那些外，合适的固体赋形剂为碳水化合物或蛋白质填充剂，其包括但不限于：糖类，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；得自玉米、小麦、大米、马铃薯或其他植物的淀粉；纤维素，诸如甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素钠；和树胶，包括阿拉伯树胶和黄蓍胶；以及蛋白质，诸如明胶和胶原。如果需要，可以添加崩解剂或增溶剂，诸如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、藻酸或其盐，诸如藻酸钠。
口服胶囊剂包括硬明胶胶囊，其中将活性成分与固体稀释剂混合；以及软明胶胶囊，其中将活性成分与水或油诸如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
糖衣丸芯具有合适的包衣。为此，可以使用浓缩的糖溶液，其可任选地包含阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液以及合适的有机溶剂或溶剂混合物。可将染料或颜料加到片剂或糖衣丸的包衣中，以识别或表征不同的活性化合物剂量组合。
对于经粘膜施用（例如口腔、直肠、鼻腔、眼睛等），将适于渗透屏障的渗透剂用于制剂中。此类渗透剂在本领域中是熟知的。
经直肠施用制剂可以作为具有合适基料（包括例如可可油或水杨酸盐）的栓剂提供。适于经阴道施用的制剂可作为阴道栓剂、卫生棉、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂提供，它们除了包含活性成分外还包含诸如本领域已知合适的载体。对于肌内、腹膜内、皮下和静脉内使用，化合物将通常以缓冲到合适pH和等渗性的无菌水溶液剂或混悬剂提供。合适的水性媒介物包括林格氏溶液和等渗氯化钠。水性混悬剂可以包含助悬剂，诸如纤维素衍生物、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和黄蓍胶，以及润湿剂，诸如卵磷脂。对于水性混悬剂，合适的防腐剂包括对羟基苯甲酸乙酯和对羟基苯甲酸正丙酯。
经直肠施用药物的栓剂可通过将药物与合适的非刺激性赋形剂混合而制备，该赋形剂在常温下为固体，但在直肠温度下为液体，并因此将在直肠中熔化以释放药物。此类材料为可可油和聚乙二醇类。
化合物可经鼻内、通过局部途径递送，配制成敷药棒、溶液剂、混悬剂、乳剂、凝胶剂、乳膏剂、软膏剂、糊剂、胶浆剂、涂剂、粉剂或气溶胶。
化合物也可作为水性或脂质体制剂提供。水性混悬剂可包含与适于制造水性混悬剂的赋形剂配混的式(I)化合物。此类赋形剂包括但不限于：助悬剂，诸如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯树胶；以及分散剂或润湿剂，诸如天然存在的磷脂（如卵磷脂）、环氧烷与脂肪酸的缩合产物（例如聚氧乙烯硬脂酸酯）、环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物（例如十七乙烯氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol)）、环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的部分酯的缩合产物（例如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯）或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的部分酯的缩合产物（例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯）。水性混悬剂还可以包含一种或多种防腐剂（诸如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯）、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂和一种或多种甜味剂（诸如蔗糖、阿斯巴甜或糖精）。可调节制剂的同渗容摩。
油混悬剂可通过将式(I)的化合物悬浮在植物油(诸如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油；或矿物油诸如液体石蜡；或它们的混合物)中而配制。油混悬剂可包含增稠剂，诸如蜂蜡、固体石蜡或鲸蜡醇。可添加甜味剂以提供可口的口服制剂，诸如甘油、山梨醇或蔗糖。这些制剂可通过添加抗氧化剂诸如抗坏血酸而防腐。作为注射用油媒介物的实例，参见Minto,J.Pharmacol.Exp.Ther.281:93-102,1997。药物制剂还可以为水包油乳剂的形式。油相可以为上述植物油或矿物油或它们的混合物。合适的乳化剂包括天然存在的树胶，诸如阿拉伯树胶和黄蓍胶；天然存在的磷脂，诸如大豆卵磷脂；衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或部分酯，诸如脱水山梨醇单油酸酯；以及这些部分酯与环氧乙烷的缩合产物，诸如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。乳剂还可以包含甜味剂和调味剂，如在配制糖浆剂和酏剂时。此类制剂还可以包含缓和剂、防腐剂或着色剂。
除了之前所述的制剂外，化合物还可以配制成储库型(depot)制剂。此类长效制剂可通过植入或经皮递送（例如皮下或肌内）、肌内注射或透皮贴片的方式施用。因此，例如，可将化合物与合适的聚合物或疏水性材料（例如，作为可接受的油中的乳剂）或离子交换树脂配制，或作为微溶的衍生物例如作为微溶的盐配制。
药物组合物还可以包含合适的固相或凝胶相载体或赋形剂。此类载体或赋形剂的实例包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶和聚合物，诸如聚乙二醇类。
对于经吸入施用，将化合物便利地以加压包或喷雾器中的气溶胶喷雾剂的形式递送，其中使用合适的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体。就加压气溶胶而言，可通过提供递送计量数的阀门而确定剂量单位。用于吸入器或吹入器的（例如）明胶的胶囊剂和药筒可配制为包含化合物与合适粉末基料（诸如乳糖或淀粉）的粉末混合物。
通常，合适的剂量将在0.001至150mg/千克受体体重/天的范围内，例如在0.01至100mg/千克受体体重/天的范围内，例如在0.2至10mg/千克体重/天的范围内。在特定的实施方案中，所需的剂量每天一次提供，但可作为在整天中以合适间隔的两个、三个、四个、五个、六个或更多个分剂量给药。
化合物可作为唯一的活性剂施用，或联合对神经病症治疗有益的其他已知治疗剂施用。在任何情况下，用药医生可根据对所治疗的病症的一种或多种症状（如，通过标准临床量表或评估而度量的运动或认知功能）的观察来调整给药量和时间而提供预防性或治疗性处理方法。
有关配制和施用技术的详细信息在科学和专利文献中有充分描述，参见例如最新版本的Remington'sPharmaceuticalSciences,MaackPublishingCo,EastonPa。当将药物组合物在合适的载体中配好后，可将其置于合适的容器中并贴上治疗适应病症的标签。对于式(I)化合物的施用，此类标签将包括例如关于施用量、频率和方法的说明。
实例
本发明通过以下不旨在以任何方式进行限制的实施例加以阐释。
1.生物学测定法
实施例1
磷酸二酯酶酶筛选测定法
将本发明的化合物针对磷酸二酯酶的PDE1A、PDE1B、PDE2A、PDE3A、PDE3B、PDE4A1A、PDE4B1、PDE4D3、PDE5A1、PDE6C、PDE7A、PDE8A1、PDE9A2、PDE10A2和PDE11A亚型进行筛选，以通过对比分析测定活性和总体选择性。测定法通常由本发明的化合物的10种浓度的测试组成。其中将8-甲氧基-IBMX和扎普司特用作参考抑制剂。
材料和方法：
从商业零售商(ReactionBiologyCorporation,Malvern,PA)获得磷酸二酯酶亚型以用于本发明的筛选测定法。
使用CaliperLabChip3000和12-sipperLabChip完成分析。LabChip测定法以分离为基础，也就是说，将产物和底物进行电泳分离，从而最大程度减少干扰并得到可在任何筛选平台上获得的最高数据质量。EZReader和LC3000酶测定法两者的Z'因子通常都在0.8至0.9的范围内。高Z'值、低假阳性、低假阴性和分析质量重现性是LabChip测定法越来越受信赖的原因。
芯片外孵育泳动率变动磷酸二酯酶测定法使用微流体芯片测量荧光环状AMP底物向5’-AMP产物或环状GMP底物向5’-GMP产物的转化。将来自微孔板的孔的反应混合物通过毛细吸管引到芯片上，在其中将荧光底物和产物通过电泳分离并通过激光诱导的荧光进行检测。荧光信号随时间推移的变化揭示反应的程度。微流体技术的精度允许研究人员检测候选药物与治疗靶标之间的微妙相互作用。该技术能够以高准确度检测强抑制剂和弱抑制剂，并通常能够识别常规技术无法识别的候选药物。
实验部分：
在100mMHEPES(pH7.5)、5mMMgCl2、1mMDTT、0.003%Brij、4.0μMcGMP底物中进行反应。通过加入cGMP或cAMP而开始反应，并在室温下孵育1小时。通过加入含有100mMHEPES(pH7.5)、15mMEDTA、0.015%Brij-35、5%DMSO的终止缓冲液而将反应终止。将环状AMP/GMP底物和5’-AMP/5’-GMP产物使用电泳迁移率变动通过电荷进行分离。将形成的产物与对照孔进行比较，以确定酶活性的抑制或增强。
将选自8-甲氧基-IBMX、扎普司特（Zaprinast）、曲喹辛（Trequinsin）、己酮可可碱（Pentoxifyline）、咯利普兰（Rolipram）、和长春西汀（Vinpocetine）、双嘧达莫（Dipyridamole）以及BRL-50481的一种或多种参考化合物（取决于磷酸二酯酶亚型）在客户样品旁运行，以确保数据质量。将所得的IC50针对历史平均值进行比较，并且必须在该平均值的3倍内。
数据点为一式四份孔的平均值，且误差条代表每个点的SEM。使用GraphPadPrism5.01版和log(抑制剂)对反应-可变斜率曲线拟合确定IC50。下表所示的选择性值通过将各种亚型的IC50值进行比较而得出，并计算为（例如）PDE9A2的IC50与PDE1A或PDE1B的IC50的比率；其中值大于1表示PDE9A2的选择性更高。
表1
A<1μM
B1μM–10μM
C>10μM
N/A不可用
II.本发明的化合物的合成制备
A.结构单元合成：
i.2,5-二氧代吡咯烷-1-基四氢-2H-吡喃-4-羧酸酯：
合成2,5-二氧代吡咯烷-1-基四氢-2H-吡喃-4-羧酸酯：
典型的实验室程序：在氩气气氛和RT下，向四氢-吡喃-4-羧酸(11.28g,86.7mmol)、N-羟基琥珀酰亚胺(10.97g,95.3mmol)和DMAP(1.16g,0.95mmol)在THF(430mL)中的溶液中缓慢加入DCC(19.67g,95.3mmol)。将反应混合物在RT下搅拌48h。将反应混合物在冰箱中冷却，然后过滤，并将滤饼用二氯甲烷(2×100mL)冲洗。将合并的滤液减压浓缩，以得到浅黄色固体(24.50g)。快速色谱法（50%EtOAc/庚烷-仅ETOAc）得到为白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基四氢-2H-吡喃-4-羧酸酯(17.24g,84%)。1HNMR(300MHz,CDC13)δ4.02(t,1H,J=3.8Hz),3.98(t,1H,J=3.8Hz),3.56-3.46(m,2H),2.99-2.86(m,1H),2.85(s,3H),2.04-1.87(m,4H);13CNMR(75MHz,CDCl3)δ169.4,168.9,66.5,37.6,28.3,25.6。
ii.2-(氯甲基)嘧啶：
合成嘧啶-2-甲腈：
在RT下，向2-氯嘧啶(20.0g,174.6mmol)在DMSO(40mL)中的搅拌溶液中加入DABCO(3.72g,33.17mmol)、KCN(12.48g,192mmol)并逐滴加入H2O(15mL)。将所得的溶液在RT搅拌48h。经TLC确认原料耗尽后，将反应混合物用水稀释，再用EtOAc萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩，以得到粗产物。将粗料用己烷磨碎，以得到为深棕色固体的嘧啶-2-甲腈(12g,65%)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ9.04(s,2H),8.92(d,1H)；LC-MS:99.41%;107.6(M+2);(色谱柱;X-bridgeC-18,(50×3.0mm,3.5μ);RT1.14min.0.1%TFA水溶液:ACN;0.8ml/min);TLC:30%EtOAc/己烷(Rf:0.2)
合成甲基嘧啶-2-羧基酯：
在0℃下向嘧啶-2-甲腈(12.0g,114.28mmol)在MeOH(20mL)中的搅拌溶液中加入盐酸甲醇溶液(180mL)，并搅拌16h。经TLC确认原料用尽后，减压蒸发掉挥发物。将残余物用饱和NaHCO3溶液中和，然后用EtOAc萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩，以得到粗产物。将粗料用己烷磨碎，以得到为黄色固体的甲基嘧啶-2-羧酸酯（10.0g，粗产物）。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ9.08(d,2H),7.76(t,1H),3.92(s,3H);LC-MS:94.32%;139
(M++1)(色谱柱;ChromolithRP-18,(100×4.6mm);RT2.85min.5mMNH4OAc:ACN;0.8ml/min);TLC:70%EtOAc/己烷(Rf:0.2)。
合成嘧啶-2-基甲醇：
在惰性气氛和0℃下，向甲基嘧啶-2-羧酸酯(10.0g,72.46mmol)在EtOH(100mL)中的搅拌溶液中分批加入NaBH4(3.85g,101.31mmol)。将反应混合物温热到RT，搅拌2h。经TLC确认原料用尽后，减压蒸发掉挥发物。将残余物用饱和K2CO3溶液稀释，然后用EtOAc萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩，以得到为黄色半固体的嘧啶-2-基甲醇（4.5g，粗产物）。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.76(d,2H),7.42(t,1H),5.29(brs,1H),4.61(s,2H);LC-MS:94.12%;111(M++1)(色谱柱;ChromolithRP-18,(100×4.6mm);RT2.24min.5mMNH4OAc:ACN;0.8ml/min);TLC:100%EtOAc(Rf:0.2)。
合成2-(氯甲基)嘧啶：
在惰性气氛和0℃下，向嘧啶-2-基甲醇(4.5g,40.90mmol)在DCM(50mL)中的搅拌溶液中加入SOCl2(10mL)。将反应混合物加热直到50℃，搅拌2h。经TLC确认原料用尽后，减压蒸发掉挥发物。将残余物用冰冷的水猝灭，然后用饱和的NaHCO3中和，再用EtOAc萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩，以得到粗产物。将粗料经硅胶柱色谱纯化，以得到棕色油状物2-(氯甲基)嘧啶(960mg,18%)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.84(d,2H),7.52(t,1H),4.82(s,2H);质谱(ESI):128.5[M+1];LC-MS:95.09%;129(M++1)(色谱柱;ChromolithRP-18,(100×4.6mm);RT3.86min.5mMNH4OAc:ACN;0.8ml/min);TLC:70%EtOAc/己烷(Rf:0.6)。
iv.2-(氯甲基)嘧啶：
合成哒嗪-3-胺：
向6-氯哒嗪-3-胺(10g,77.19mmol)在MeOH(100mL)中的搅拌溶液中加入10%Pd-C(2.5g)、二乙胺(16.0mL,154.38mmol)，并在H2气氛（气球压力）和RT下搅拌16h。使反应混合物通过硅藻土垫并用MeOH(10mL)洗涤。真空干燥除去挥发物，以得到粗产物得到哒嗪-3-胺(7.3g)。将其用于下一步，无需进一步纯化。1H-NMR(DMSOd6,500MHz):δ8.84(brs,2H),8.41-8.38(m,1H),7.22-7.18(m,1H),6.74(d,1H);LC-MS:78.43%;95.9(M++1);(色谱柱;X-bridgeC-18,(50×3.0mm,3.5μ);RT0.68min.5mMAA水溶液:ACN;0.5ml/min);TLC:100%EtOAc(Rf:0.2)。
合成2-(氯甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪：
在惰性气氛和RT下，向哒嗪-3-胺(7.3g,77.65mmol)在ACN(100mL)中的搅拌溶液中加入1,3-二氯丙烷-2-酮(19.7g,155.3mmol)。将反应混合物在回流下搅拌16h。（经TLC）确认原料完全耗尽后，将反应混合物冷却到RT，然后减压蒸发掉挥发物。将残余物用NaHCO3溶液中和，然后用EtOAc萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩，以得到粗产物。将粗料经硅胶柱色谱纯化，以得到为红色固体的2-(氯甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(1.5g,12%)。1H-NMR(DMSOd6,500MHz):δ8.57-8.54(m,1H),8.38(s,1H),8.17(d,1H),7.25-7.21(m,1H),4.96(s,2H);LC-MS:98.16%;168.0(M++1);(色谱柱;X-bridgeC-18,(50×3.0mm,3.5μ);RT2.02min.5mMAA水溶液:ACN;0.8ml/min);TLC:100%EtOAc(Rf:0.6)。
v.6-(氯甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪：
合成6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪：
将2-溴代-1,1-二甲氧基甲烷(45.67mg,0.27mmol)和48%的HBr水溶液(9mL)的混合物加热直到120℃，在惰性气氛下搅拌30min。将反应混合物冷却到0℃，在0℃下向反应混合物中加入NaHCO3(10g,119.69mmol)以及6-氯哒嗪-3-胺(5.0g,38.61mmol)在EtOH(250mL)中的溶液。将所得的反应混合物加热直到80℃，继续再搅拌2h。经TLC确认原料耗尽后，减压除去挥发物。将残余物用NaHCO3溶液中和，然后用EtOAc萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩，以得到粗产物。将粗料经硅胶柱色谱纯化，以得到为白色固体的6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(3g,50%)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.32(s,1H),8.18(d,1H),7.81(s,1H),7.34(d,1H);LC-MS:99.59%;154.0(M+1);(色谱柱;X-bridgeC-18,(50×3.0mm,3.5μ);RT2.60min.5mMNH4OAc水溶液:ACN;0.8ml/min);TLC:70%EtOAc/己烷(Rf:0.5)。
合成甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-羧酸酯：
在N2鼓泡压力下向钢制反应釜中的6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(2.0g,13.15mmol)在ACN:MeOH(60mL,1:1)中的搅拌溶液加入BINAP(818mg,1.31mmol)、Pd(ACN)2Cl2(341mg,1.31mmol)和Et3N(1.60g,15.78mmol)。将所得的反应混合物在CO气氛(150psi)和100℃下搅拌16h。经TLC确认原料完全耗尽后，将反应物用水稀释，再用EtOAc萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩，以得到粗产物。将粗料经硅胶柱色谱纯化，以得到为棕色固体的咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-羧酸酯(1.3g,65%)。1H-NMR(DMSO-d6,500MHz):δ8.51(s,1H),8.27(d,1H),7.94(s,1H),7.72(d,1H),3.97(s,3H);LC-MS:91.14%;178(M++1)(色谱柱;X-bridgeC-18,(50×3.0mm,3.5μ);RT2.28min.5mMNH4OAc:ACN;0.8ml/min);TLC:70%EtOAc/己烷(Rf:0.5)。
合成咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基甲醇：
在0℃下向咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-羧酸酯(3.5g,22.77mmol)在MeOH:THF(45mL,1:2)中的搅拌溶液分批加入NaBH4(1.72g,45.26mmol)，再搅拌2h。经TLC确认原料完全耗尽后，将反应物用饱和Na2CO3溶液稀释，再用EtOAc萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩，以得到粗产物。将粗料用50%EtOAc/己烷洗涤，以得到粗产物咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基甲醇(2.5g)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.21(s,1H),8.06(d,1H),7.21(s,1H),7.24(d,1H),5.68(brs,1H),4.59(s,2H);LC-MS:85.80%;149.6(M++1)(色谱柱;X-SelectC-18,(50×3.0mm,3.5μ);RT0.72min.5mMNH4OAc水溶液:ACN;0.8ml/min);TLC:100%EtOAc(Rf:0.2)。
合成6-(氯甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪：
在惰性气氛和0℃下向咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基甲醇(2.5g16.77mmol)在DCM(20mL)中的搅拌溶液中加入SOCl2(8mL)。将反应混合物加热直到50℃，搅拌3h。（经TLC）确认原料完全耗尽后，减压蒸发掉挥发物。将残余物用冰冷的水猝灭，然后用饱和的Na2SO4稀释，再用EtOAc萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩，以得到粗产物。将粗料经硅胶柱色谱纯化，以得到为灰白色固体的6-(氯甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(1.4g,50%)。1H-NMR(DMSO-d6,500MHz):δ8.31(s,1H),8.18(d,1H),7.82(s,1H),7.36(d,1H),4.92(s,2H);LC-MS:83.93%;167.6(M++1)(色谱柱X-SelectC-18,(50×3.0mm,3.5μ);RT2.29min.5mMNH4OAc水溶液:ACN;0.8ml/min);UPLC(纯度):92.54%;(色谱柱;AcquityUPLCHSST3,2.1×100mm,1.7μ);RT2.93min.0.025%TFA水溶液:ACN;0.3ml/min.;TLC:70%EtOAc/己烷(Rf0.6)。
vi.6-(氯甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪：
合成6-甲氧基氰基砒啶：
在室温下向2-溴代-6-甲氧基吡啶(5.0g,26.59mmol)在DMF(50mL)中的搅拌溶液中加入氰化亚铜(I)(7.14g,79.77mmol)。将所得的反应混合物在100℃下加热，搅拌16h。将反应混合物用水稀释，经硅藻土垫过滤，将滤液用EtOAc萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩，以得到粗产物。将粗料经硅胶柱色谱纯化，以得到为白色固体的6-甲氧基氰基砒啶(1.4g,39%)。1H-NMR(DMSOd6,400MHz):δ7.94(t,1H),7.64(d,1H),7.18(d,1H),3.92(s,3H);LC-MS:99.14%;135.8(M++1);(色谱柱;X-bridgeC-18,(50×3.0mm,3.5μ);RT3.31min.0.1%TFA水溶液:ACN;0.8ml/min);TLC:10%EtOAc/己烷(Rf:0.3)。
合成甲基6-甲氧基吡啶羧酸酯：
在0℃下，向6-甲氧基氰基砒啶(1.4g10.44mmol)在MeOH(30mL)中的搅拌溶液中加入SOCl2(4mL)。将所得的反应混合物在70℃下加热16h。（经TLC）确认原料完全耗尽后，减压蒸发掉挥发物。将残余物用冰冷的水猝灭，然后用饱和的NaHCO3中和，再用EtOAc萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩，以得到为粗产物的甲基6-甲氧基吡啶羧酸酯(1.2g)。LC-MS:79.02%;167.5(M++1);(色谱柱;X-selectC-18,(50×3.0mm,3.5μ);RT3.39min.5mMNH4OAc水溶液:ACN;0.50ml/min);TLC:10%EtOAc/己烷(Rf:0.4)。
合成(6-甲氧基吡啶-2-基)甲醇：
在0℃下向甲基6-甲氧基吡啶羧酸酯(1.2g,7.18mmol)在乙醇(30mL)中的搅拌溶液中分批加入NaBH4(409mg,10.77mmol)，然后在RT下搅拌3h。反应过程通过TLC监测。减压蒸发掉挥发物。将残余物用水稀释，再用EtOAc(2×25mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩，以得到粗产物(6-甲氧基吡啶-2-基)甲醇(0.7g)。LC-MS:52.48%;139.5(M++1);(色谱柱;X-selectC-18,(50×3.0mm,3.5μ);RT2.55min.5mMNH4OAc水溶液:ACN;0.50ml/min);TLC:20%EtOAc/己烷(Rf:0.2)。
合成2-(氯甲基)-6-甲氧基吡啶：
在惰性气氛于0℃下向(6-甲氧基吡啶-2-基)甲醇(0.7g5.03mmol)在CH2Cl2(20mL)中的搅拌溶液中加入SOCl2(2mL)。将所得的反应混合物加热直到50℃，搅拌2h。经TLC确认原料用尽后，减压蒸发掉挥发物。将残余物用冰冷的水猝灭，然后用饱和的NaHCO3中和，再用EtOAc萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。将粗料经硅胶柱色谱纯化，以得到为液体的2-(氯甲基)-6-甲氧基吡啶(180mg,24%)。1H-NMR(DMSOd6,500MHz):δ7.72(t,1H),7.12(d,1H),6.87(d,1H),4.64(s,2H),3.82(s,3H);LC-MS:98.62%;158.0(M++1);(色谱柱;X-selectC-18,(50×3.0mm,3.5μ);RT4.12min.5mMNH4OAc水溶液:ACN;0.50ml/min);TLC:10%EtOAc/己烷(Rf:0.6)。
vii.(R)-(1-氯乙基)苯：
合成(R)-(1-氯乙基)苯：
在惰性气氛和0℃下向(S)-1-苯基乙醇(0.5g4.09mmol)在DCM(5mL)中的搅拌溶液中加入SOCl2(1.48mL,20.49mmol)。将所得的反应混合物加热直到50℃，搅拌2h。经TLC确认原料完全耗尽后，减压蒸发掉挥发物。将残余物用饱和的NaHCO3猝灭，再用EtOAc萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩，以得到为淡黄色液体的(R)-(1-氯乙基)苯（0.4g，粗产物）。1H-NMR(DMSOd6,400MHz):δ7.51-7.47(m,2H),7.38-7.29(m,3H),5.38-5.31(m,1H),1.89(d,3H);TLC:10%EtOAc/己烷(Rf:0.7)。
viii.(S)-(1-氯乙基)苯：
合成(S)-(1-氯乙基)苯：
在惰性气氛于0℃下向(R)-1-苯基乙醇(0.5g4.09mmol)在DCM(10mL)中的搅拌溶液中加入SOCl2(2.438g,20.49mmol)。将所得的反应混合物加热直到50℃，搅拌3h。（经TLC）确认原料用尽后，减压蒸发掉挥发物。将残余物用饱和的NaHCO3猝灭，再用EtOAc萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩，以得到为淡黄色液体的(S)-(1-氯乙基)苯(0.38g,66%)。1H-NMR(DMSOd6,400MHz):δ7.48-7.46(m,2H),7.38-7.29(m,3H),5.36-5.32(m,1H),1.87(d,3H);TLC:10%EtOAc/己烷(Rf:0.7)。
ix.甲基吡嗪-2-羧酸酯：
合成甲基吡嗪-2-羧基酯：
向吡嗪-2-羧酸(5g,40.29mmol)在MeOH(20mL)中的搅拌溶液中逐滴加入浓H2SO4(1mL)，回流搅拌5h。将反应混合物冷却到RT；减压蒸发掉挥发物。将残余物用水稀释，使用NaHCO3碱化到pH为约8.5，并用EtOAc萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩，以得到为灰白色固体的甲基吡嗪-2-羧酸酯(3.5g,63.63%)。1H-NMR(DMSOd6,400MHz):δ9.21(s,1H),8.91(d,1H),8.82(d,1H),3.92(s,3H);TLC:50%EtOAc/己烷(Rf:0.4)。
合成吡嗪-2-基甲醇：
在0℃下，向甲基吡嗪-2-羧酸酯(0.5g,3.62mmol)在H2O(10mL)中的搅拌溶液中分批加入NaBH4(685g,18.02mmol)，将反应混合物温热到RT，在惰性气氛下搅拌30min。向该反应物混合物中加入饱和的K2CO3(10mL)和EtOH(5mL)，在RT下继续再搅拌1h。反应过程通过TLC监测；将反应混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩，得到粗产物吡嗪-2-基甲醇(0.3g)。LC-MS:99.91%;111.9(M++1)(色谱柱;X-bridgeC-18,(50×3.0mm,3.5μ);RT0.72min.0.1%TFA水溶液:ACN;0.8ml/min);TLC:100%EtOAc(Rf:0.2)。
合成2-(氯甲基)吡嗪：
在惰性气氛和0℃下，向吡嗪-2-基甲醇(0.3g2.72mmol)在DCM(10mL)中的搅拌溶液中加入SOCl2(1mL)。将反应混合物加热直到50℃，搅拌2h。（经TLC）确认原料用尽后，减压蒸发掉挥发物。将残余物用冰冷的水猝灭，然后用饱和的NaHCO3中和，再用EtOAc萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩，以得到粗产物。将粗料经硅胶柱色谱纯化，以得到为液体的2-(氯甲基)吡嗪(110mg,20.4%)。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ8.74(s,1H),8.58-8.56(m,2H),4.71(s,2H);LC-MS:98.86%;129(M++1)(色谱柱;EclipseXDBC-18,(150×4.6mm,5.0μ);RT4.83min。5mMNH4OAc:ACN;1.0ml/min);TLC:70%EtOAc/己烷(Rf:0.6)。
X.(3r,5r,7r)-2,5-二氧代吡咯烷-1-基金刚烷-1-羧酸酯：
合成(3r,5r,7r)-2,5-二氧代吡咯烷-1-基金刚烷-1-羧酸酯：
在氩气气氛于RT下，向金刚烷胺-1-羧酸(1.80g,10mmol)、N-羟基琥珀酰亚胺(1.15g,10mmol)和DMAP(0.12g,1.0mmol)在无水THF(40mL)中的搅拌溶液中缓慢加入DCC(2.27g,11mmol)。将反应混合物在RT下搅拌24h。将所得的悬浮液经硅藻土垫过滤，将滤饼用二氯甲烷冲洗。将合并的滤液减压浓缩，以得到白色固体。将该固体重新溶解到二氯甲烷(20mL)中并过滤。将滤液减压浓缩，以得到为白色固体的粗产物(3.19g)。快速色谱（10-60%ETOAc/庚烷）得到为白色固体的(3r,5r,7r)-2,5-二氧代吡咯烷-1-基金刚烷-1-羧酸酯（2.12g，77%收率）。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ2.82(s,4H),2.08(brs,9H),1.76(brs,6H);13CNMR(75MHz,CDCl3)δ172.1,169.1,40.4,38.4,36.2,27.6,25.7。
x.5-氯代-2-甲基苯甲酰氯：
合成5-氯代-2-甲基苯甲酰氯
将5-氯代-2-甲基-苯甲酸(2.00g,11.7mmol)在亚硫酰氯(10mL)中的悬浮液加热到回流持续2h。之后，将混合物冷却到RT，并蒸发至干燥。加入甲苯(20mL)，将所得的混合物再次蒸发至干燥，得到为棕色油状物的5-氯代-2-甲基苯甲酰氯（1.73g,78%收率）。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.16(s,1H),7.47(s,1H),7.24(s,1H),2.53(s,3H);13CNMR(75MHz,CDCl3)δ166.4,139.4,133.9,133.6,133.1,132.0,21.5。
xi.4-氟代-2-甲基苯甲酰氯：
合成4-氟代-2-甲基苯甲酰氯：
将4-氟代-2-甲基苯甲酸(1.54g,10mmol)在亚硫酰氯(10mL)中的悬浮液加热到回流持续2h。之后，将混合物冷却到RT。蒸发掉过量的亚硫酰氯，将残余物用甲苯(2×20mL)旋转蒸发两次，得到1.74g为棕色油状物的粗产物6（6与甲苯的摩尔比为3:1，86%收率）。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.32-8.24(m,1H),7.07-6.95(m,2H),2.58(s,3H);13CNMR(75MHz,CDCl3)δ166.1,165.6(d,J=257Hz),145.2(d,J=9.5Hz),137.1(d,J=10Hz),128.5,118.8(d,J=22Hz),113.5(d,J=22Hz),22.4。
xii.2.5-二氧代吡咯烷-1-基4,4-二氟环己烷羧酸酯：
合成2,5-二氧代吡咯烷-1-基4,4-二氟环己烷羧酸酯：
在0℃下，向4,4-二氟环己烷羧酸(1.0g,6.1mmol)在THF(50mL)中的溶液中加入DCC(1.38g,6.7mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h，并冷却到0℃。加入N-羟基琥珀酰亚胺(0.77g,6.7mmol)，继续在室温下搅拌过夜。将反应混合物过滤，蒸发掉溶剂，将残余物通过柱色谱法（硅胶，EtOAc/庚烷，1:1-1:0）纯化，制得2,5-二氧代吡咯烷-1-基4,4-二氟环己烷羧酸酯（1.5g，94%收率）。1HNMR(300MHz,CDCl3/TMS):δ2.81(s,4H),2.2-1.8(m,8H),1.2(m,1H)。
xiii.2.5-二氧代吡咯烷-1-基呋喃-3-羧酸酯：
合成2,5-二氧代吡咯烷-1-基呋喃-3-羧酸酯：
在0℃下，向呋喃-3-羧酸(3.36g,30mmol)在THF(70mL)中的溶液中加入DCC(6.8g,33mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h，然后冷却到0℃。加入N-羟基琥珀酰亚胺(3.8g,33mmol)，并在室温下继续搅拌过夜。将反应混合物过滤，蒸发掉溶剂，将残余物通过柱色谱法（硅胶，EtOAc/庚烷，1:1），以制备2,5-二氧代吡咯烷-1-基呋喃-3-羧酸酯（2.7g,43%收率）。1HNMR(300MHz,CDCl3/TMS):δ8.21(s,1H),7.51(s,1H),6.80(s,1H),2.83(s,4H)。
xiv.1-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)哌啶-4-羧酸：
合成1-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)哌啶-4-羧酸
在RT下，将芴甲氧羰酰氯(3.30g,12.8mmol)在二噁烷(50mL)中的溶液加入异哌啶酸(1.50g,11.6mmol)和碳酸钠(6.15g,58.0mmol)在水(50mL)中的溶液。将所得的白色悬浮液在RT下搅拌19h。之后，将混合物用水(75mL)稀释，再用醚(3×90mL)萃取。将水层用2N盐酸水溶液酸化至pH=2，然后用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥。过滤、浓缩、高真空干燥后得到为白色固体的1-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)哌啶-4-羧酸（3.90g，95%收率）。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.76(d,2H,J=7.2Hz),7.57(d,2H,J=6.9Hz),7.39(t,2H,J=7.4Hz),7.31(t,2H,J=7.4Hz),4.43(s,2H),4.24(t,1H,J=6.5Hz),4.09-3.94(m,2H),2.95(t,2H,J=11.4Hz),2.51(t,1H,J=10.4Hz),1.90(brs,2H),1.64(brs,2H);13CNMR(75MHz,CDCl3)δ179.6,155.0,143.8,141.2,127.6,126.9,124.8,119.9,67.3,47.4,43.2,40.6,27.6。
xv.(9H-芴-9-基)甲基4-(氯羰基)哌啶-1-羧酸酯：
合成(9H-芴-9-基)甲基4-(氯羰基)哌啶-1-羧酸酯：
在0℃下，向1-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)哌啶-4-羧酸(3.88g,11mmol)和DMF(0.4mL)在CH2Cl2(50mL)中的搅拌悬浮液中逐滴加入草酰氯(2.80g,22mmol)。反应混合物在5min内变成澄清溶液，然后在RT下搅拌16h。然后将反应混合物减压浓缩，以得到为浅黄色油状蜡的(9H-芴-9-基)甲基4-(氯羰基)哌啶-1-羧酸酯(4.07g)，其不进行进一步纯化而施用。
xvi.2,5-二氧代吡咯烷-1-基2-(苄氧基)-2-甲基丙酸酯：
合成苄基2-(苄氧基)-2-甲基丙酸酯：
在0℃下，将氢化钠（2.64g，60%于油中，66mmol）加到在DMF(30mL)中的2-羟基-2-甲基-丙酸(3.12g,30mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30min。加入苄基溴(10.03g,60mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用HCl(1M)猝灭，并用Et2O(3×50mL)萃取。将有机溶液用水、盐水洗涤，然后经MgSO4干燥。将溶剂蒸发，并将残余物通过色谱柱纯化，以制备苄基2-(苄氧基)-2-甲基丙酸酯（3.6g，42%收率）。1HNMR(300MHz,CDCl3/TMS):δ7.39-7.29(m,10H),5.24(s,2H),4.49(s,2H),1.58(s,6H)。
合成苄基2-(苄氧基)-2-甲基丙酸：
将苄基2-(苄氧基)-2-甲基丙酸酯(3.6g,13mmol)在THF/MeOH/NaOH水溶液(2.0g,40/40/40mL)中回流1h。将反应混合物用HCl酸化至pH=2，然后用CH2Cl2(2×50mL)萃取。蒸发掉CH2Cl2，将残余物溶于NaOH水溶液(1M,40mL)。将水溶液用氯仿(2×30mL)萃取。将水溶液再次用HCl酸化至pH=2，并用氯仿萃取。将有机溶液用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，然后蒸发制得苄基2-(苄氧基)-2-甲基丙酸（2.4g，99%收率）。1HNMR(300MHz,CDCl3/TMS):δ7.45-7.28(m,5H),4.58(s,2H),1.62(s,6H)。
合成苄基2,5-二氧代吡咯烷-1-基2-(苄氧基)-2-甲基丙酸酯：
在0℃下，将DCC(2.79g,13.5mmol)加入在THF(70mL)中的苄基2-(苄氧基)-2-甲基丙酸(2.4g,12.3mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h，并冷却到0℃。加入N-羟基琥珀酰亚胺(1.56g,13.5mmol)，继续在室温下搅拌过夜。将反应混合物过滤，蒸发掉溶剂，将残余物通过柱色谱法（硅胶，EtOAc/己烷，1:1），以制备2,5-二氧代吡咯烷-1-基2-(苄氧基)-2-甲基丙酸酯（2.2g，61%收率）。1HNMR(300MHz,CDCl3/TMS):δ7.42-7.24(m,5H),4.59(s,2H),2.81(s,4H),1.67(6H)。
xvii.2,5-二氧代吡咯烷-1-基四氢-2H-吡喃-3-羧酸酯：
合成3,4-二氢-2H-吡喃-5-羧酸：
如J.Het.Chem.,2010,47,第1171页中所述制备3,4-二氢-2H-吡喃-5-羧酸。将草酰氯(7.2mL,83mmol)冷却到0℃，并加入3,4-二氢-2H-吡喃(5.0mL,55.4mmol)。将溶液缓慢温热到环境温度，继续搅拌1h。在30℃下真空蒸发掉过量的草酰氯。然后将混合物加热到120℃维持0.5h，冷却到环境温度，然后倒入冰冷的Na2CO3水溶液。将碱性溶液用CH2Cl2萃取，然后用HCl(6M)酸化。将水层用CH2Cl2萃取，将有机溶液经MgSO4干燥、过滤并蒸发，得到3,4-二氢-2H-吡喃-5-羧酸（5.1g，67%收率）。1HNMR(300MHz,CDCl3/TMS):δ11.4(brs,1H),7.70(s,1H),4.08(t,J=5Hz,2H),2.26(t,J=7Hz,2H),1.89(m,2H)。
合成四氢-2H-吡喃-3-羧酸：
在室温下，将3,4-二氢-2H-吡喃-5-羧酸(5.0g,39mmol)用H2在Pd/C(30%,500mg)催化下在EtOH(100mL)中氢化2天。将溶液过滤，蒸发掉EtOH，将粗产物四氢-2H-吡喃-3-羧酸(4.5g)用于下一步，不进行纯化。1HNMR(300MHz,CDCl3/TMS):δ11.0(brs,1H),4.00(m,1H),3.78(m,1H),3.60(1H),3.45(m,1H),2.59(m,1H),1.99(m,1H),1.76-1.59(m,3H)。
合成四氢-2H-吡喃-3-羧酸：
在0℃下，将DCC(7.85g,38.1mmol)加入在THF(100mL)中的四氢-2H-吡喃-3-羧酸(4.5g,34.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h，并冷却到0℃。加入N-羟基琥珀酰亚胺(4.78g,41.5mmol)，在室温下继续搅拌过夜。将反应混合物过滤，蒸发掉溶剂，将残余物通过柱色谱法（硅胶，EtOAc/庚烷，1:1-1:0）纯化，以制备2,5-二氧代吡咯烷-1-基四氢-2H-吡喃-3-羧酸酯（6.5g，83%收率）。1HNMR(300MHz,CDCl3/TMS):δ4.14-4.06(m,1H),3.88-3.79(m,1H),3.71-3.64(m,1H),3.54-3.44(m,1H),2.99-2.89(m,1H),2.81(s,4H),22.2-2.14(m,1H),1.95-1.84(m,1H),1.78-1.64(m,3H)。
B.合成最终产物：
i.2-((3S,4S)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5, 1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮的不对称合成：
合成(R,E)-3-丁-2-烯酰-4-苯基噁唑烷-2-酮：
向(R)-4-苯基噁唑烷-2-酮(8.30g,50.9mmol)在无水THF(80mL)中的溶液中加入LiCl(2.48g,58.5mmol)和三乙胺(10.30g,101.8mmol)。将所得的溶液在RT搅拌20分钟，然后通过冰水浴冷却。加入DMAP(0.63g,5.1mmol)，然后逐滴加入(E)-丁-2-烯酰氯(6.11g,58.5mmol)。将所得的黄色悬浮液在0℃搅拌0.5h，然后在RT下搅拌16h。加入水(160mL)以猝灭反应，然后将混合物用EtOAc(1×150mL,2×100mL)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经硫酸镁干燥。减压除去溶剂，以得到为微黄色油状蜡的粗产物，将其通过色谱法（0-50%EtOAc/庚烷）纯化，以得到为浅黄色蜡状物的(R,E)-3-丁-2-烯酰-4-苯基噁唑烷-2-酮(8.0g,68%)。1HNMR(300MHz,CDCl3/TMS):δ7.50-7.20(m,6H),7.18-7.00(m,1H),5.48(dd,1H,J=8.7,3.9Hz),4.69(t,1H,J=8.7Hz),4.27(dd,1H,J=8.7,3.9Hz),1.93(dd,3H,J=6.7,1.3Hz);13CNMR(75MHz,CDCl3/TMS):δ164.2,153.5,146.9,138.9,128.9,128.3,125.7,121.5,69.8,57.6,18.5。
合成(R)-3-((3S,4S)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-羰基)-4-苯基噁唑烷-2-酮：
将(R,E)-3-丁-2-烯酰-4-苯基噁唑烷-2-酮(8.04g,34.8mmol)在无水甲苯(150mL)中的溶液用氩气吹扫。在0℃下向该溶液中加入N-苄基-1-甲氧基-N-((三甲基甲硅烷基)甲胺(9.92g,41.8mmol)，将所得的溶液在该温度下搅拌0.5h。在0℃下，在10分钟内将TFA在CH2Cl2(1M,3.5mL)中的溶液逐滴加入。添加完成后，将反应混合物在0℃下搅拌0.5h，然后在室温于氩气下搅拌20h。将反应混合物用5%NaHCO3水溶液(100mL)、盐水(50mL)洗涤，然后经硫酸镁干燥。减压除去溶剂，以得到为微黄色油状蜡的粗产物，将其通过色谱法（10-100%EtOAc/庚烷）分离，以得到(R)-3-((3S,4S)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-羰基)-4-苯基噁唑烷-2-酮(8.10g,64%)和(R)-3-((3R,4R)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-羰基)-4-苯基噁唑烷-2-酮(2.10g,17%)。
(R)-3-((3S,4S)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-羰基)-4-苯基噁唑烷-2-酮：浅黄色油状蜡；[α]D 22-69.7(c0.9,CHCl3);1HNMR(300MHz,CDCl3/TMS):δ7.60-7.10(m,10H),5.42(dd,1H,J=8.7,3.9Hz),4.65(t,1H,J=9.0Hz),4.20(dd,1H,J=8.7,3.9Hz),3.76-3.66(m,1H),3.64(d,1H,J=13.5Hz),3.46(d,1H,J=12.9Hz),2.99(t,1H,J=9.3Hz),2.88(t,1H,J=8.0Hz),2.83-2.72(m,1H),2.66(dd,1H,J=10.0,5.2Hz),2.25-2.10(m,1H),1.06(d,3H,J=6.6Hz);13CNMR(75MHz,CDCl3/TMS):δ173.4,153.2,138.8,129.0,128.4,128.3,127.9,126.6,125.5,69.7,61.6,59.7,57.7,57.2,50.2,34.4,19.0。
(R)-3-((3R,4R)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-羰基)-4-苯基噁唑烷-2-酮:浅黄色油状蜡；1HNMR(300MHz,CDCl3/TMS):δ7.40-7.15(m,10H),5.36(dd,1H,J=8.4,3.9Hz),4.58(t,1H,J=8.8Hz),4.17(dd,1H,J=8.8,3.9Hz),3.86＝3.75(m,1H),3.63(d,1H,J=13.2Hz),3.53(d,1H,J=12.9Hz),2.94(t,1H,J=9.4Hz),2.88-2.75(m,2H),2.61-2.49(m,1H),2.25-2.10(m,1H),1.02(d,3H,J=6.9Hz);13CNMR(75MHz,CDCl3/TMS):δ173.7,153.3,138.9,138.8,128.9,128.4,127.9,126.6,125.5,69.6,61.4,59.8,57.8,57.0,49.6,36.2,18.8。
合成(3S,4S)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-羧酸：
在0℃下将LiOH(1.32g,54.9mmol)和H2O2(35%,4.26g,43.8mmol)在水(35mL)中的溶液中逐滴加入(R)-3-((3S,4S)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-羰基)-4-苯基噁唑烷-2-酮(8.00g,21.9mmol)在THF(120mL)中的溶液，并将所得的混合物在此温度下搅拌2h，然后用水(150mL)稀释。加入亚硫酸钠(5.77g,45.8mmol)，然后将溶液用EtOAc(2×50mL)萃取。将水相用NaH2PO4H2O(10.3g,73mmol)和10%HCl调节到pH4.6，然后用NaCl饱和。将溶液用i-PrOH/CH2Cl2(1:3,5×120mL)萃取。将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，经硫酸镁干燥。减压除去溶剂，以得到为高度吸湿的微黄色蜡状的粗产物(3S,4S)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-羧酸(4.33g,90%)，将其用于下一步，不进一步纯化；1HNMR(300MHz,CD3OD/TMS):δ7.55-7.45(m,5H),4.39(s,2H),3.68(dd,1H,J=12.3,7.2Hz),3.61-3.51(m,2H),3.00(t,1H,J=10.8Hz),2.90(dd,1H,J=16.5,8.7Hz),2.67-3.55(m,1H),1.26(d,3H,J=6.6Hz);13CNMR(75MHz,CD3OD/TMS):δ174.6,131.6,131.3,131.0,130.3,61.1,59.9,56.7,50.3,38.0,17.2。
合成(3S,4S)-甲基1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-羧酸酯：
在RT下，向(3S,4S)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-羧酸(4.30g,19.6mmol)在无水甲醇(100mL)中的溶液中加入浓H2SO4(3mL)，并将所得的溶液搅拌并在回流下加热4h。减压除去溶剂，将残余物溶于EtOAc(200mL)，然后用饱和NaHCO3水溶液(100mL)处理。进行相分离，将水相用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经硫酸镁干燥。减压除去溶剂，以得到为微黄色油状物的粗产物，将其通过色谱法（0.1/6/94-0.5/15/85Et3N/EtOAc/庚烷）纯化，以得到为浅黄色油状物的(3S,4S)-甲基1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-羧酸酯(3.51g,68%)。1HNMR(300MHz,CDCl3/TMS):δ7.38-7.20(m,5H),3.67(s,3H),3.64(d,1H,J=12.9Hz),3.56(d,1H,J=12.9Hz),2.91-2.73(m,3H),2.60-2.42(m,2H),2.21(dd,1H,J=8.7,6.6Hz),1.13(d,3H,J=6.6Hz);13CNMR(75MHz,CDCl3/TMS):δ174.8,138.6,128.5128.0,126.7,61.5,60.0,56.6,51.7,50.4,36.7,19.7。
合成(3S,4S)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-甲脒盐酸盐：
在氩气下，将氯化铵(4.01g,7.5mmol)悬浮在无水甲苯(90mL)中，然后将混合物冷却到0℃。将三甲基铝在庚烷中的溶液(37.5mL,2.0M,7.5mmol)逐滴加入，将所得的混合物在室温下搅拌，直到观察到不再逸出气体（约2小时）。在RT下添加(3S,4S)-甲基1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-羧酸酯(3.50g,1.5mmol)后，将所得的混合物在RT搅拌0.5h，然后在80℃下加热24h。将反应混合物冷却到0℃，通过缓慢添加甲醇(75mL)而猝灭，然后在室温下用力搅拌一小时。将混合物过滤，将滤饼用甲醇(2×20mL)洗涤。将合并的滤液减压浓缩，得到黄色固体。将固体用二氯甲烷/甲醇(1:1,50mL)磨碎，然后过滤。将滤液减压浓缩，以得到为黄色蜡状的粗产物(3S,4S)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-甲脒盐酸盐(4.10g,94%)。将该化合物用于下一步，不进一步纯化。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ7.60-7.25(m,5H),4.06(brs,2H),3.46-3.16(m,3H),2.94(brs,1H),2.62(brs,2H),1.19(d,3H,J=6.3Hz);13CNMR(75MHz,CDCl3)δ173.4,135.8,130.8,129.9,129.7,61.3,60.1,57.3,50.0,40.3,18.1。
合成(3S,4S)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-亚胺甲酰肼盐酸盐：
在RT下将一水合肼(0.69g,13.7mmol)在EtOH(2mL)中溶液缓慢加入(3S,4S)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-甲脒盐酸盐(3.98g,13.7mmol)在乙醇(58mL)中的溶液。将所得的浅黄色悬浮液在回流下搅拌2h。将反应混合物冷却到RT，并滤掉白色固体。将滤液减压浓缩，得到浅粉红色蜡状物。将该材料溶于最低量的CH2Cl2(10mL)中，然后在RT于搅拌下向该粘性溶液中逐滴加入在醚(18mL)中的2MHCl。然后，加入无水醚(20mL)。将所得的黄色悬浮液在RT和氩气下搅拌0.5h。将固体过滤，用醚冲洗，高真空干燥，得到粗产物(3S,4S)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-亚胺甲酰肼盐酸盐(4.20g,100%)。将该材料用于下一步，不进一步纯化。
合成2-((3-((3S,4S)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-6-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮：
将(3S,4S)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-亚胺甲酰肼盐酸盐(4.00g,13.1mmol)和3-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)-2-氧代丙酸甲酯(3.24g,13.1mmol)在无水乙醇(45mL)中的混合物在回流和氩气下加热17h。将冷却的反应混合物减压浓缩，将残余物溶于CHCl3(100mL)，然后用饱和NaHCO3将pH值调至8。将有机相与水相分离，将后者用CHCl3(2×20mL)萃取。将合并的有机相经MgSO4干燥。浓缩后，将残余物经硅胶柱快速色谱法(0.1/1.5/98.4-0.5/7.5/92NH4OH/MeOH/CH2Cl2)纯化，以得到为黄色固体的2-((3-((3S,4S)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-6-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(2.14g,38%)。1HNMR(300MHz,CDCl3/TMS)δ9.81(brs,1H),7.86(dd,2H,J=5.6,2.8Hz),7.72(dd,2H,J=5.3,3.1Hz),7.30(m,5H),5.01(s,2H),3.97(brs,1H),3.81(d,1H,J=10.5Hz),3.40-3.00(m,4H),2.60-2.50(m,2H),0.95(d,3H,J=6.0Hz);13CNMR(75MHz,CDCl3/TMS)δ167.8,165.0,162.6,148.7,133.7,132.2,129.3,128.7,128.5,123.1,60.2,59.3,56.5,50.3,38.5,37.6,17.6。
合成6-(氨基甲基)-3-((3S,4S)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮：
在RT下，向2-((3-((3S,4S)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-6-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(2.10g,4.88mmol)在二氯甲烷/乙醇(1:1,80mL)的混合物中加入一水合肼(0.62g,12.2mmol)，然后将所得的溶液进行搅拌并加热到回流保持5h。将冷却的反应混合物过滤，将滤饼用二氯甲烷/乙醇(1:1,60mL)冲洗。将合并的滤液减压浓缩，得到粗混合物，将其通过快速色谱柱(0.5/7.5/92-1/15/84NH4OH/MeOH/CH2Cl2)纯化，以得到为黄色蜡状物的6-(氨基甲基)-3-((3S,4S)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮(1.19g,81%)。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ7.40-7.22(m,5H),4.04(s,2H),3.86(d,1H,J=12.6Hz),3.78(d,1H,J=12.6Hz),3.20-2.92(m,4H),2.64-2.53(m,2H),1.08(d,3H,J=6.3Hz);13CNMR(75MHz,CD3OD/TMS)δ170.0,166.5,150.3,138.0,130.6,129.5,128.8,62.5,61.3,60.2,53.3,41.4,39.9,18.8。
合成N-((3-((3S,4S)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-6-基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-羧酰胺：
在RT下，向6-(氨基甲基)-3-((3S,4S)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮(1.10g,3.68mmol)在CH2Cl2(60mL)中的溶液中加入2,5-二氧代吡咯烷-1-基四氢-2H-吡喃-4-羧酸酯(1.30g,5.51mmol)。将所得的溶液在室温下搅拌20h。过滤反应混合物。将滤液用饱和NaHCO3(2×20mL)洗涤。将水相用CHCl3(2×20mL)萃取。将合并的有机相经MgSO4干燥。浓缩并通过硅胶柱快速色谱法(0.1/1.5/98.4-1/15/84NH4OH/MeOH/CH2Cl2)纯化，以得到为黄色固体的N-((3-((3S,4S)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-6-基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-羧酰胺(1.07g,71%)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.46-7.30(m,5H),7.00(brs,1H),6.84(brs,1H),4.52(brs,2H),4.08-3.82(m,4H),3.48-3.38(m,3H),3.29(brs,1H),3.22-3.04(m,2H),2.70-2.38(m,3H),1.92-1.77(m,4H),1.06(d,3H,J=6.3Hz);13CNMR(75MHz,CDCl3)δ174.3,165.3,162.7,150.7,134.2,129.2,128.7,128.4,67.2,60.4,59.6,56.6,50.3,42.0,39.7,38.6,29.2,18.3。
合成2-((3S,4S)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮：
在RT下，向N-((3-((3S,4S)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-6-基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-羧酰胺(1.04g,2.53mmol)、DMAP(34mg,0.25mmol)在乙腈(65mL)中的溶液中加入POBr3(2.18g,7.61mmol)在乙腈(25mL)中的溶液，然后将所得的悬浮液加热到70℃保持3h。将混合物冷却到室温后，将其倒入饱和的NaHCO3溶液(200mL)，然后用力搅拌0.5h，再用CH2Cl2(1×90mL,2×40mL)萃取。将有机萃取物经MgSO4干燥，并减压浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(0.1/1.5/98.4-0.3/4.5/95.2NH4OH/MeOH/CH2Cl2)纯化，以得到为白色蜡状物的2-((3S,4S)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(0.72g,70%)。1HNMR(300MHz,CDCl3/TMS)δδ8.33(brs,1H),7.78(s,1H),7.42-7.22(m,5H),4.13-4.02(m,2H),3.81(d,1H,J=12.6Hz),3.65-3.52(m,3H),3.50-3.34(m,2H),2.99(d,1H,J=9.9Hz),2.83-2.75(m,1H),2.57(dd,1H,J=9.9,6.3Hz),2.52-2.40(m,1H),2.19-1.84(m,5H),1.23(d,3H,J=6.9Hz);13CNMR(75MHz,CDCl3/TMS)δ154.25,153.53,148.32,137.16,128.49,128.44,127.34,127.22,118.67,67.42,67.38,60.95,59.15,55.93,47.78,38.15,32.47,30.23,29.97,19.97。
ii.外消旋合成(+/-)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H 吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮：
合成(+/-)-(3,4-反式)-甲基1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-羧酸酯：
以保持温度低于50℃的速率，将苄基甲氧基甲基-三甲基硅基甲胺(118.71g,500mmol)逐滴加入反式-2-戊酸甲酯(50.00g,500mmol)和TFA(1.0mL)在无水乙酸乙酯(1000mL)中的搅拌溶液中。添加完成后，将反应混合物在室温和氩气下搅拌5小时。添加饱和的NaHCO3(200mL)，然后将混合物搅拌0.5小时。将有机相与水相分离，将后者用EtOAc(150mL)萃取。将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，经硫酸镁干燥。减压除去溶剂，以得到为微黄色油状物的粗产物，将其通过色谱法（1/20/79-1/30/69Et3N/EtOAc/庚烷）纯化，得到101.37g为浅黄色油状物的(+/-)-(3(3,4-反式)-甲基1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-羧酸酯(87%)。1HNMR(300MHz,CDCl3/TMS):δ7.35-7.18(m,5H),3.68(s,3H),3.64(d,1H,J=12.9Hz),3.56(d,1H,J=12.9Hz),2.95-2.74(m,3H),2.60-2.44(m,2H),2.25-2.18(m,1H),1.13(d,3H,J=6.6Hz);13CNMR(75MHz,CDCl3/TMS):δ174.9,138.8,128.5,128.1,126.8,61.6,60.1,56.6,51.7,50.5,36.8,19.8。
合成(+/-)-(3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-甲脒盐酸盐：
将氯化铵(26.75g,500mmol)悬浮在无水甲苯(600mL)中，然后将混合物冷却到0℃。将三甲基铝在己烷中的溶液(250mL,2.0M,500mmol)逐滴加入，将所得的混合物在室温下搅拌，直到观察到不再逸出气体（约3小时）。添加(+/-)-(3(3,4-反式)-甲基1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-羧酸酯(23.33g,100mmol)，将所得的混合物在80℃加热24h。冷却到0℃后，将反应混合物通过缓慢添加甲醇(500mL)而猝灭，然后在室温下用力搅拌一小时。将混合物过滤，将滤饼用甲醇(3×150mL)洗涤。将合并的滤液减压浓缩，以得到黄色固体。将固体用二氯甲烷/甲醇(1:1,300mL)磨碎。将滤液减压浓缩，以得到黄色蜡状物的粗产物(+/-)-(3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-甲脒盐酸盐(28.00g,96%)。将该化合物用于下一步，不进一步纯化。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ7.60-7.25(m,5H),4.08(brs,2H),3.46-3.16(m,3H),3.03-2.90(m,1H),2.72-2.50(m,2H),1.19(d,3H,J=6.3Hz);13CNMR(75MHz,CDCl3)δ173.2,135.7,130.8,129.9,129.7,61.2,60.0,57.2,50.0,40.3,18.0。
合成(+/-)-(3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3–亚胺甲酰肼：
将一水合肼(2.62g,52.4mmol)在EtOH(20mL)中的溶液缓慢加入(+/-)-(3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-甲脒盐酸盐(15.21g,52.4mmol)在乙醇(200mL)中的溶液。将所得的白色悬浮液在回流下搅拌2h。将反应混合物冷却到RT，滤掉白色固体。将滤液减压浓缩，得到浅粉红色蜡状物。将该材料溶于最低量的CH2Cl2(20mL)中，然后在RT于搅拌下向该粘性溶液中逐滴加入在醚(70mL)中的2MHCl。然后，加入无水醚(50mL)。将所得的黄色悬浮液在RT于氩气下搅拌0.5h。将固体过滤，用醚冲洗，高真空干燥，得到粗盐(+/-)-(3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-亚胺甲酰肼盐酸盐(16.50g,103%)。将该材料用于下一步，不进一步纯化。
合成(+/-)-2-((3-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-6-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮：
将(+/-)-(3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-亚胺甲酰肼盐酸盐(2.69g,8.8mmol)和3-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)-2-氧代丙酸甲酯(2.18g,8.8mmol)在无水乙醇(25mL)中的混合物在回流于氩气下加热17h。将冷却的反应混合物减压浓缩，将残余物用2%MeOH/CH2Cl2(20mL)磨碎，以得到黄色固体。将固体悬浮在CHCl3(25mL)中，将pH值用饱和NaHCO3调至8。将有机相与水相分离，将后者用CHCl3(2×10mL)萃取。将合并的有机相经MgSO4干燥。浓缩后，将残余物经硅胶柱快速色谱法(0.1/1.5/98.4-0.6/9/90.4NH4OH/MeOH/CH2Cl2)纯化，以得到为浅黄色固体的(+/-)-2-((3-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-6-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(1.46g,39%)。1HNMR(300MHz,CD3OD/CDCl3)δ7.92-7.85(m,2H),7.81-7.74(m,2H),7.34(m,5H),4.97(s,2H),3.98(d,1H,J=12.3Hz),3.89(d,1H,J=12.3Hz),3.40-3.24(m,1H),3.22-3.17(m,2H),3.08-2.98(m,1H),2.65-2.50(m,2H),1.03(d,3H,J=6.0Hz);13CNMR(75MHz,CD3OD/CDCl3)δ168.3,165.7,163.7,148.6,134.3,134.0,132.2,129.6,128.9,128.7,123.4,60.6,59.6,57.4,50.3,38.8,37.7,17.6。
合成(+/-)-6-(氨基甲基)-3-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮：
在RT下，向(+/-)-2-((3-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-6-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(2.19g,5.1mmol)在二氯甲烷/乙醇(1:1,80mL)中的混合物加入一水合肼(0.64g,12.7mmol)，将所得的悬浮液进行搅拌并加热到回流保持5h。将冷却的反应混合物过滤，将滤饼用二氯甲烷/乙醇(1:1,80mL)冲洗。将合并的滤液减压浓缩，以得到粗混合物，将其通过快速色谱柱(0.5/7.5/92-1/15/84NH4OH/MeOH/CH2Cl2)纯化，得到为灰白色蜡状物的(+/-)-6-(氨基甲基)-3-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮(1.25g,82%)。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ7.45-7.27(m,5H),4.04(brs,2H),3.88(d,1H,J=12.6Hz),3.80(d,1H,J=12.6Hz),3.20-2.92(m,4H),2.63-2.55(m,2H),1.08(d,3H,J=5.7Hz);13CNMR(75MHz,CD3OD)δ170.0,166.5,150.1,137.8,130.6,129.6,128.9,62.4,61.3,60.1,53.2,41.3,39.9,18.8。
合成(+/-)-N-((3-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-6-基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-羧酰胺：
在室温下，向(+/-)-6-(氨基甲基)-3-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮(1.00g,3.34mmol)在CH2Cl2(45mL)中的悬浮液中加入2,5-二氧代吡咯烷-1-基四氢-2H-吡喃-4-羧酸酯(1.19g,5.01mmol)。将所得的溶液在室温下搅拌22h。过滤反应混合物。将滤液用饱和NaHCO3(2×10mL)洗涤。将水相用CHCl2(3×10mL)萃取。将合并的有机相经MgSO4干燥。浓缩并通过硅胶柱快速色谱法(0.1/1.5/98.4-1/15/84NH4OH/MeOH/CH2Cl2)纯化，以得到为黄色固体的(+/-)-N-((3-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-6-基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-羧酰胺(1.06g,77%)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ9.99(brs,1H,br),7.36-7.26(m,5H),6.81(brs,1H),4.50(d,2H,J=4.5Hz),4.04-3.78(m,4H),3.46-3.37(m,3H),3.20(brs,1H),3.04-2.75(m,2H),2.60-2.28(m,2H),2.28-2.15(m,1H),1.91-1.77(m,4H),1.13(d,3H,J=6.3Hz);13CNMR(75MHz,CDCl3)δ174.2,165.8,162.3,151.0,134.8,129.0,128.8,128.2,67.3,60.5,59.6,56.4,50.0,42.2,39.9,38.8,29.2,19.5。
合成(+)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮和(-)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5,-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮：
在RT下，向(+/-)-N-((3-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-6-基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-羧酰胺(500mg,1.2mmol)、DMAP(15mg,0.12mmol)在乙腈(25mL)中的溶液中加入POBr3(1045mg,3.6mmol)在乙腈(5mL)中的溶液，然后将所得的悬浮液加热到70℃保持3h。将混合物冷却到室温后，将其倒入饱和的NaHCO3溶液(100mL)，然后用力搅拌0.5h，再用CH2Cl2(3×25mL)萃取。将有机萃取物经MgSO4干燥，并减压浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(0.1/1.5/98.4-0.5/7.5/92NH4OH/MeOH/CH2Cl2)纯化，得到为黄色蜡状物的(+/-)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(380mg,79%)。
将外消旋(+/-)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-3-基)咪唑并[1,5,-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮通过ChiralpakIA,250×20mm,5μm（100mg上样量；0.1%TEA于正己烷中:IPA(90:10)作为流动相）纯化，以得到(-)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮和(+)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5,-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮。
(-)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5,-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮：H-NMR(DMSOd6,400MHz):δ7.65(s,1H),7.34-7.29(m,4H),7.24-7.21(m,1H),3.94-3.92(m,2H),3.68-3.64(m,2H),3.52-3.47(m,4H),2.98-2.87(m,4H),2.64-2.61(m,1H),2.28-2.24(m,1H),1.89-1.82(m,4H),1.09(d,3H);质谱(ESI):394[M++1];UPLC(纯度):99.07%;(色谱柱;AcquityBEHC-18,50×2.1mm,1.7μ;RT1.42min.0.025%TFA水溶液:ACN:水;0.50ml/min.;手性HPLC:99.34%eeRt=17.21min(ChiralpakIA,250×4.6mm,5μ;流动相(A)0.1%的TEA正己烷溶液(B)乙醇(A:B:90:10);流速:1.00mL/min);旋光度[α]D 27:-22.72°(c=0.25,DCM)。
(+)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5,-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮：H-NMR(DMSOd6,400MHz):δ7.64(s,1H),7.32-7.29(m,4H),7.24-7.21(m,1H),3.94-3.92(m,2H),3.68-3.64(m,2H),3.52-3.47(m,2H),3.42-3.39(m,2H),2.94-2.91(m,2H),2.82-2.78(m,2H),2.68-2.64(m,1H),2.32-2.27(m,1H),1.92-1.87(m,4H),1.09(d,3H);质谱(ESI):394[M++1];UPLC(纯度):99.73%;(色谱柱;AcquityBEHC-18,50×2.1mm,1.7μ;RT1.42min.0.025%TFA水溶液:ACN:水;0.50ml/min.;手性HPLC:99.55%eeR,=21.37min(ChiralpakIA,250×4.6mm,5μ;流动相(A)0.1%TEA于正己烷中(B)乙醇(A:B:90:10);流速:1.00mL/min);旋光度[α]D 27:+22.22°(c=0.25,DCM)。
iii.合成(+)-2-((3,4-反式)-4-甲基-1-(嘧啶-2-基甲基)吡咯烷-3-基)-7-(四 氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮：
合成(-)-2-((3,4-反式)-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮：
向(-)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5,-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(0.5g,1.27mmol)在MeOH(30mL)中的搅拌溶液中加入10%Pd-C(150mg)，在RT下于H2气氛（气球压力）下搅拌16h。使反应混合物经过硅藻土垫，真空干燥得到粗产物。将粗料用戊烷磨碎，以得到为灰白色固体的(-)-2-((3,4-反式)-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(360mg,1.18mmol,94%)。1H-NMR(DMSOd6,400MHz):δ7.58(s,1H),3.95-3.85(m,4H),3.54-3.48(m,2H),3.38-3.32(m,1H),3.24-3.22(m,2H),3.07-3.02(m,1H),2.68-2.64(m,1H),2.442.41(m,2H),1.87-1.82(m,4H),1.04(d,3H);质谱(ESI):304[M++1];LC-MS:98.57%;304(M++1);(色谱柱;X-bridgeC-18,(50×3.0mm,3.5μ);RT1.77min.5mMNH4OAc:ACN;0.8ml/min);UPLC(纯度):97.43%;(色谱柱;AcquityUPLCHSST3,2.1×100mm,1.7μ;RT2.83min.0.025%TFA水溶液:ACN:水;0.3ml/min.;TLC:10%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.2);旋光度[α]D 27:-69°(c=0.25,DMF)。
合成(+)-2-((3,4-反式)-4-甲基-1-(嘧啶-2-基甲基)吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮：
在RT于惰性气氛下，向(-)-2-((3,4-反式)-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(100mg,0.33mmol)在ACN(10mL)中的搅拌溶液中加入2-(氯甲基)嘧啶(46.46mg,0.36mmol)、三氟甲磺酸亚铁(33.20mg,0.066mmol)和Cs2CO3(236mg,0.72mmol)。将反应混合物加热到70℃，搅拌4h。经TLC确认原料用尽后，将反应混合物用水稀释，然后用EtOAc(3×25mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩，以得到粗产物。将粗料通过硅胶柱色谱纯化，以得到为灰白色固体的(+)-2-((3,4-反式)-4-甲基-1-(嘧啶-2-基甲基)吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(60mg,46%)。1H-NMR(DMSOd6,500MHz):δ8.78(d,2H),7.62(s,1H),7.29(t,1H),4.02-3.98(m,1H),3.94-3.87(m,2H),3.85-3.82(m,1H),3.48-3.42(m,2H),3.38-3.34(m,2H),3.18-3.12(m,1H),2.29-2.27(m,2H),2.81-2.76(m,1H),2.62-2.59(m,1H),2.18-2.16(m,1H),1.84-1.79(m,4H),1.04(d,3H);质谱(ESI):396.5[M++1];LC-MS:95.73%;396.4(M++1);(色谱柱;X-bridgeC-18,(50×3.0mm,3.5μ);RT2.91min。5mMNH4OAc:ACN;0.8ml/min);UPLC(纯度):99.06%;(色谱柱;AcquityUPLCHSST3,2.1×100mm,1.7μ;RT2.75min.0.025%TFA水溶液:ACN:水;0.3ml/min.;手性HPLC:100%eeRt=26.48min(ChiralpakIC,250×4.6mm,5μ;流动相(A)0.1%TEA于正己烷中(B)乙醇(A:B:50:50);流速:1.00mL/min);旋光度[α]D 25:+115.88°(c=0.5,DCM);TLC:10%MeOH/DCM(Rf:0.7)。
iv.合成(-)-2-((3,4-反式)-4-甲基-1-(嘧啶-2-基甲基)吡咯烷-3-基)-7-(四 氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮：
合成(+)-2-((3,4-反式)-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮：
在H2气氛（气球压力）下，向(+)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(0.5g1.27mmol)在MeOH(30mL)中的搅拌溶液中加入10%Pd-C(150mg)，并在RT下搅拌16h。使反应混合物经过硅藻土垫，真空干燥以得到粗产物。将粗料用正戊烷磨碎，以得到为灰白色固体的(+)-2-((3,4-反式)-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(365mg,1.20mmol,95%)。1H-NMR(DMSOd6,400MHz):δ7.56(s,1H),3.96-3.87(m,5H),3.52-3.48(m,3H),3.42-3.37(m,1H),3.28-3.21(m,2H),3.18-3.14(m,1H),2.67-2.64(m,1H),2.42-2.38(m,2H),1.89-1.86(m,2H),0.96(d,3H);LC-MS:98.34%;304.8(M++1);(色谱柱;ChromolithRP-18e,(100×4.6mm);RT3.47min.5mMNH4OAc:ACN;1.0ml/min);UPLC(纯度):98.81%;(色谱柱;AcquityHSST3,2.1×100mm,1.7μ;RT2.77min.0.025%TFA水溶液:ACN:水;0.3ml/min.;TLC:10%MeOH/CH2Cl2(Rf:0.2);旋光度[α]D 27:+61°(c=0.25,DMF)。
合成(-)-2-((3,4-反式)-4-甲基-1-(嘧啶-2-基甲基)吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮：
在RT和惰性气氛下，向(+)-2-((3,4-反式)-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(75mg,0.24mmol)在ACN(10mL)中的搅拌溶液中加入2-(氯甲基)嘧啶(34mg,0.27mmol)、三氟甲磺酸亚铁(24mg,0.047mmol)和Cs2CO3(161mg,0.49mmol)。将反应混合物加热到70℃，搅拌4h。(经TLC)确认原料用尽后，将反应混合物用水稀释，然后用EtOAc(3×25mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩，以得到粗产物。将粗料通过硅胶柱色谱纯化，然后用戊烷进一步洗涤，以得到为灰白色固体的(-)-2-((3,4-反式)-4-甲基-1-(嘧啶-2-基甲基)吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(50mg,52%)。1H-NMR(DMSOd6,400MHz):δ11.67(brs,1H),8.79(s,2H),7.62(s,1H),7.42(t,1H),4.18-4.12(m,1H),3.96-3.92(m,2H),3.82-3.78(m,1H),3.52-3.48(m,2H),3.41-3.38(m,2H),3.18-3.14(m,1H),3.06-2.98(m,2H),2.82-2.78(m,1H),2.62-2.59(m,1H),1.86-1.82(m,4H),1.14(d,3H);质谱(ESI):396[M++1];LC-MS:96.67%;396(M++1);(色谱柱;X-bridgeC-18,(50×3.0mm,3.5μ);RT2.64min.5mMNH4OAc:ACN;0.8ml/min);UPLC(纯度):99.80%;(色谱柱;AcquityUPLCHSST3,2.1×100mm,1.7μ;RT2.94min.0.025%TFA水溶液:ACN:水;0.3ml/min.;手性HPLC:99.35%eeRt=41.20min(ChiralpakIC,250×4.6mm,5μ;流动相(A)0.1%TEA于正己烷中(B)乙醇(A:B:50:50);流速:1.00mL/min);旋光度[α]D 24:-116.01°(c=0.5,DCM);TLC:10%MeOH/DCM(Rf:0.5)。
v.合成(+)-2-((3,4-反式)-1-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基甲基)-4-甲基吡咯烷- 3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮：
在RT和惰性气氛下，向(-)-2-((3,4-反式)-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(0.1g,0.33mmol)在ACN(10mL)中的搅拌溶液中加入2-(氯甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(60.62mg,0.36mmol)、三氟甲磺酸亚铁(33.20mg,0.066mmol)和Cs2CO3(236mg,0.72mmol)。将反应混合物加热到70℃，搅拌4h。(经TLC)确认原料用尽后，将反应混合物冷却到RT，用水稀释，然后用EtOAc(3×25mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩，以得到粗产物。将粗料通过硅胶柱色谱纯化，以得到为灰白色固体的(+)-2-((3,4-反式)-1-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基甲基)-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(70mg,51.95%)。1H-NMR(DMSOd6,400MHz):δ8.45(d,1H),8.14(s,1H),8.02(d,1H),7.64(s,1H),7.18-7.12(m,1H),3.92-3.84(m,5H),3.08-3.04(m,4H),2.94-2.91(m,2H),2.82-2.78(m,1H),2.69-2.64(m,1H),2.34-2.31(m,1H),1.87-1.82(m,4H),1.08(d,3H);质谱(ESI):435[M++1];LC-MS:93.22%;435(M++1);(色谱柱;X-bridgeC-18,(50×3.0mm,3.5μ);RT2.62min.5mMNH4OAc:ACN;0.8ml/min);HPLC(纯度):99.91%;(色谱柱;AcquityBEHC-18,50×2.1mm,1.7μ;RT1.21min.0.025%TFA水溶液:ACN:水;0.50ml/min.;手性HPLC:99.14%eeRt=22.18min(ChiralpakIC,250×4.6mm,5μ;流动相(A)0.1%TEA于正己烷中(B)乙醇(A:B:40:60);流速:1.00mL/min);旋光度[α]D 25:+48.76°(c=0.5,DCM);TLC:10%MeOH/DCM(Rf:0.5)。
vi.合成(-)-2-((3,4-反式)-1-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基甲基)-4-甲基吡咯烷- 3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮：
在RT和惰性气氛下，向(+)-2-((3,4-反式)-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(150mg,0.49mmol)在ACN(20mL)中的搅拌溶液中加入2-(氯甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(90mg,0.54mmol)、三氟甲磺酸亚铁(48mg,0.095mmol)和Cs2CO3(322mg,0.99mmol)。将反应混合物加热到70℃，搅拌4h。(经TLC)确认原料用尽后，将反应混合物用水稀释，然后用EtOAc(3×25mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩，以得到粗产物。将粗料通过硅胶柱色谱纯化，然后用正戊烷进一步磨碎，以得到为灰白色固体的(-)-2-((3,4-反式)-1-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基甲基)-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(78mg,36%)。1H-NMR(DMSOd6,400MHz):δ8.48(t,1H),8.16(s,1H),8.04(d,1H),7.64(s,1H),7.21-7.16(m,1H),3.46-3.34(m,6H),3.12-3.04(m,3H),2.96-2.94(m,1H),2.84-2.78(m,1H),2.69-2.64(m,1H),2.41-2.36(m,1H),1.86-1.82(m,4H),1.09(d,3H);质谱(ESI):435[M++1];LC-MS:97.00%;435(M++1);(色谱柱;X-bridgeC-18,(50×3.0mm,3.5μ);RT2.54min.5mMNH4OAc:ACN;0.8ml/min);UPLC(纯度):99.79%,(色谱柱;AcquityBEHC-18,50×2.1mm,1.7μ;RT1.20min.0.025%TFA水溶液:ACN:水;0.50ml/min.;手性HPLC:99.32%eeRt=36.69min(ChiralpakIC,250×4.6mm,5μ;流动相(A)0.1%TEA于正己烷中(B)乙醇(A:B:40:60);流速:1.00mL/min);旋光度[α]D 25:-45.21°(c=0.5,DCM).TLC:10%MeOH/DCM(Rf:0.5)。
v.(-)-2-((3,4-反式)-1-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基甲基)-4-甲基吡咯烷-3- 基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮：
在RT于惰性气氛下，向(+)-2-((3,4-反式)-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(100mg,0.33mmol)在ACN(10mL)中的搅拌溶液中加入6-(氯甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(60.6mg,0.33mmol)、三氟甲磺酸亚铁(33.2mg,0.066mmol)和Cs2CO3(215mg,0.66mmol)。将反应混合物加热到70℃，搅拌4h。（经TLC）确认原料完全耗尽后，将反应混合物用水稀释，然后用EtOAc(3×25mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩，以得到粗产物。将粗料通过硅胶柱色谱纯化，然后用20%DCM/醚进一步洗涤，以得到为灰白色固体的(-)-2-((3,4-反式)-1-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基甲基)-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(55mg,38%)。1H-NMR(DMSOd6400MHz):δ11.67(brs,1H),8.21(s,1H),8.06(d,1H),7.74(s,1H),7.64(s,1H),7.21(d,1H),3.94-3.78(m,4H),3.52-3.48(m,3H),3.18-2.82(m,4H),2.72-2.68(m,1H),2.38-2.32(m,1H),1.92-1.84(m,4H),1.12(d,3H);质谱(ESI):435.5[M++1];LC-MS:96.67%;435.6(M++1);(色谱柱;X-SelectC-18,(50×3.0mm,3.5μ);RT2.54min.5mMNH4OAc于水中:ACN;0.8ml/min);UPLC(纯度):95.02%;(色谱柱;AcquityUPLCHSST3,2.1×100mm,1.7μ;RT2.86min.0.025%TFA水溶液:ACN:水;0.3ml/min.;手性HPLC:100%eeRt=35.95min(ChiralpakIC,250×4.6mm,5μ;流动相(A)0.1%TEA于正己烷中(B)乙醇(A:B:25:75);流速:1.00mL/min);旋光度[α]D 25:-101.22°(c=0.5,DCM).TLC:10%MeOH/DCM(Rf:0.5)。
vi.(+)-2-((3,4-反式)-1-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基甲基)-4-甲基吡咯烷-3- 基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮：
在RT于惰性气氛下，向(-)-2-((3,4-反式)-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(100mg,0.33mmol)在ACN(10mL)中的搅拌溶液中加入6-(氯甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(60.62mg,0.36mmol)、三氟甲磺酸亚铁(33.2mg,0.066mmol)和Cs2CO3(236mg,0.72mmol)。将反应混合物加热到70℃，搅拌4h。（经TLC）确认原料完全耗尽后，将反应混合物用水稀释，并用EtOAc(3×25mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩，以得到粗产物。将粗料通过硅胶柱色谱纯化，然后用20%DCM/醚进一步洗涤，以得到为灰白色固体的(+)-2-((3,4-反式)-1-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基甲基)-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(70mg,49%)。1H-NMR(DMSOd6,400MHz):δ11.62(brs,1H),8.21(s,1H),8.04(d,1H),7.72(s,1H),7.68(s,1H),7.25(d,1H),3.92-3.74(m,4H),3.52-3.49(m,2H),3.47-3.42(m,1H),3.04-2.97(m,4H),2.68-2.62(m,1H),2.34-2.32(m,1H),1.89-1.84(m,4H),1.04(d,3H);质谱(ESI):435.5[M++1];LC-MS:94.75%;435.5(M++1);(色谱柱;X-bridgeC-18,(50×3.0mm,3.5μ);RT3.04min.5mMNH4OAc于水中:ACN;0.8ml/min);UPLC(纯度):97.45%;(色谱柱;AcquityUPLCHSST3,2.1×100mm,1.7μ;RT2.89min.0.025%TFA水溶液:ACN:水;0.3ml/min.;手性HPLC:98.98%eeRt=53.89min(ChiralpakIC,250×4.6mm,5μ;流动相(A)0.1%TEA于正己烷中(B)乙醇(A:B:25:75);流速:1.00mL/min);旋光度[α]D 24:+118.00°(c=0.5,DCM);TLC:10%MeOH/DCM(Rf:0.54)。
vii．方案X：(+)-2-((3,4-反式)-1-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-4-甲基吡咯烷- 3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮：
在RT于惰性气氛下，向(-)-2-((3,4-反式)-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(75mg,0.24mmol)在ACN(10mL)中的搅拌溶液中加入2-(氯甲基)-6-甲氧基吡啶(39mg,0.27mmol)、三氟甲磺酸亚铁(24.90mg,0.049mmol)和Cs2CO3(177mg,0.54mmol)。将反应混合物加热到70℃，搅拌4h。（经TLC）确认原料用尽后，将反应混合物用水稀释，然后用EtOAc(2×15mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩，以得到粗产物。将粗料通过硅胶柱色谱纯化，以得到为浅绿色固体的(+)-2-((3,4-反式)-1-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(55mg,52%)。1H-NMR(DMSOd6,400MHz):δ11.48(brs,1H),7.68-7.61(m,2H),7.02(d,1H),6.68(d,1H),3.94-3.92(m,2H),3.84(s,3H),3.78-3.72(m,2H),3.51-3.48(m,2H),3.42-3.39(m,1H),3.07-3.00(m,2H),2.98-2.97(m,1H),2.89-2.85(m,1H),2.64-2.62(m,1H),2.38-2.28(m,1H),1.92-1.87(m,4H),1.14(d,3H);质谱(ESI):425.4[M++1];LC-MS:95.85%;425(M++1);(色谱柱;X-bridgeC-18,(50×3.0mm,3.5μ);RT3.05min.5mMNH4OAc:ACN;0.8ml/min);UPLC(纯度):97.10%;(色谱柱;AcquityUPLCBEHC-18,(2.1×50mm,1.7μ);RT1.35min.0.025%TFA水溶液:ACN:水;0.5ml/min.;手性HPLC:95.11%ee,Rt=12.04min(ChiralpakIC,250×4.6mm,5μ;流动相(A)0.1%TEA于正己烷中(B)乙醇(A:B:50:50);流速:1.00mL/min);旋光度[α]D 25:+7.28°(c=0.5,DCM).TLC:10%MeOH/DCM(Rf:0.6)。
viii.(-)-2-((3,4-反式)-4-甲基-1-((R)-1-苯乙基)吡咯烷-3-基)-7-(四氢- 2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮：
在RT于惰性气氛下，向(-)-2-((3,4-反式)-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(75mg,0.24mmol)在ACN(10mL)中的搅拌溶液中加入(R)-(1-氯乙基)苯(38mg,0.27mmol)、三氟甲磺酸亚铁(24.90mg,0.049mmol)和Cs2CO3(177mg,0.54mmol)。将反应混合物加热到70℃，搅拌4h。（经TLC）确认原料用尽后，将反应混合物用水稀释，并用EtOAc(2×25mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩，以得到粗产物。将粗料通过硅胶柱色谱纯化，以得到作为外消旋混合物形式的所需产物，其经手性制备型HPLC纯化，以得到为灰白色固体的(-)-2-((3,4-反式)-4-甲基-1-((R)-1-苯乙基)吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(9mg,9%)。1H-NMR(DMSOd6,400MHz):δ7.62(s,1H),7.34-7.29(m,4H),7.21-7.18(m,1H),3.97-3.93(m,2H),3.54-3.47(m,4H),3.34-3.31(m,1H),2.84-2.81(m,4H),2.78-2.72(m,1H),2.31-2.27(m,1H),1.89-1.82(m,4H),1.28(d,3H),1.07(d,3H);质谱(ESI):406[M'-l];LC-MS:86.11%;408.5(M++1);(色谱柱;X-bridgeC-18,(50×3.0mm,3.5μ);RT2.69min.0.1%TFA水溶液:ACN;0.8ml/min);UPLC(纯度):87.57%;(色谱柱;AcquityUPLCBEHC-18,2.1×50mm,1.7μ;RT1.43min.0.025%TFA水溶液:ACN:水;0.50ml/min;手性HPLC:100%eeRt=8.82min(ChiralpakIC,250×4.6mm,5μ;流动相(A)0.1%TEA于正己烷中(B)乙醇(A:B:50:50);流速:1.00mL/min);旋光度[α]D 24:-85.66°(c=0.5,DCM).TLC:10%MeOH/DCM(Rf:0.6)。
ix.(+)-2-((3,4-反式)-4-甲基-1-((S)-1-苯乙基)吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H- 吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮：
在RT于惰性气氛下，向(-)-2-((3,4-反式)-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(75mg,0.24mmol)在ACN(10mL)中的搅拌溶液中加入(S)-(1-氯乙基)苯(38mg,0.27mmol)、三氟甲磺酸亚铁(24.90mg,0.049mmol)和Cs2CO3(177mg,0.54mmol)。将反应混合物加热到70℃，搅拌4h。（经TLC）确认原料用尽后，将反应混合物用水稀释，并用EtOAc(2×15mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩，以得到粗产物。将粗料通过硅胶柱色谱纯化，得到作为外消旋混合物形式的所需产物，其经手性制备型HPLC纯化，以得到为灰白色固体(+)-2-((3,4-反式)-4-甲基-1-((S)-1-苯乙基)吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(12mg,12%)。1H-NMR(DMSOd6,400MHz):δ7.64(s,1H),7.34-7.31(m,4H),7.21-7.18(m,1H),3.56-3.52(m,3H),3.42-3.37(m,4H),2.94(t,2H),2.75-2.71(m,1H),2.68-2.65(m,1H),2.61-2.58(m,1H),2.14-2.11(m,1H),1.89-1.82(m,4H),1.32(d,3H),1.04(d,3H);质谱(ESI):408[M++1];LC-MS:86.88%;408.5(M++1);(色谱柱;X-bridgeC-18,(50×3.0mm,3.5μ);RT2.67min.0.1%TFA水溶液:ACN;0.8ml/min);UPLC(纯度):87.11%;(色谱柱;AcquityUPLCBEHC-18,2.1×50mm,1.7μ;RT1.42min.0.025%TFA水溶液:ACN:水;0.50ml/min.;手性HPLC:99.44%eeRt=11.01min(ChiralpakIC,250×4.6mm,5μ;流动相(A)0.1%TEA于正己烷中(B)乙醇(A:B:50:50);流速:1.00mL/min);旋光度[α]D 25:+96.90°(c=0.5,DCM).TLC:10%MeOH/DCM(Rf:0.4)。
x.(-)-2-((3.4-反式)-4-甲基-1-(吡嗪-2-基甲基)吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H- 吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮：
在RT于惰性气氛下，向(+)-2-((3,4-反式)-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(75mg,0.24mmol)在ACN(5mL)中的搅拌溶液中加入2-(氯甲基)吡嗪(34.85mg,0.27mmol)、三氟甲磺酸亚铁(24.90mg,0.049mmol)和Cs2CO3(177mg,0.54mmol)。将反应混合物加热到70℃，搅拌4h。（经TLC）确认原料用尽后，将反应混合物用水稀释，然后用EtOAc(3×25mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩，以得到粗产物。将粗料通过硅胶柱色谱纯化，以得到为灰白色固体的(-)-2-((3,4-反式)-4-甲基-1-(吡嗪-2-基甲基)吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(45mg,46%)。1H-NMR(DMSOd6,400MHz):δ11.78(brs,1H),8.72(s,1H),8.58-8.54(m,2H),7.61(s,1H),3.97-3.94(m,3H),3.81-3.76(m,1H),3.52-3.47(m,2H),3.41-3.37(m,1H),3.02-2.94(m,4H),2.67-2.62(m,1H),2.34-2.31(m,1H),1.89-1.74(m,4H),1.04(d,3H);质谱(ESI):396[M++1];LC-MS:97.39%;396(M++1);(色谱柱;X-bridgeC-18,(50×3.0mm,3.5μ);RT2.44min.5mMNH4OAc:ACN;0.8ml/min);UPLC(纯度):98.61%;(色谱柱;AcquityUPLCHSST3(2.1×100mm,1.7μ);RT2.89min.0.025%TFA水溶液:ACN:水;0.3ml/min.;手性HPLC:99.90%)eeRt=38.93min(ChiralpakIC,250×4.6mm,5μ);流动相(A)0.1%TEA于正己烷中(B)乙醇(A:B:50:50);流速:1.00mL/min);旋光度[α]D 24:-67.24°(c=0.5,DCM);TLC:10%MeOH/DCM(Rf:0.46)。
xi.(+)-2-((3,4-反式)-4-甲基-1-(吡嗪-2-基甲基)吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H- 吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮：
在RT于惰性气氛下，向(-)-2-((3,4-反式)-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(75mg,0.24mmol)在ACN(5mL)中的搅拌溶液中加入2-(氯甲基)吡嗪(34.85mg,0.27mmol)、三氟甲磺酸亚铁(24.90mg,0.049mmol)和Cs2CO3(177mg,0.54mmol)。将反应混合物加热到70℃，搅拌4h。（经TLC）确认原料用尽后，将反应混合物用水稀释，并用EtOAc(3×25mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩，以得到粗产物。将粗料通过硅胶柱色谱纯化，以得到为灰白色固体的(+)-2-((3,4-反式)-4-甲基-1-(吡嗪-2-基甲基)吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(42mg,43%)。1H-NMR(DMSOd6400MHz):δ11.67(brs,1H),8.72(s,1H),8.54(d,2H),7.64(s,1H),3.94-3.91(m,3H),3.81-3.77(m,1H),3.42-3.38(m,2H),3.04-3.01(m,2H),2.94-2.92(m,2H),2.84-2.81(m,1H),2.67-2.62(m,1H),2.34-2.31(m,1H),1.89-1.82(m,4H),1.04(d,3H);质谱(ESI):396[M++1];LC-MS:94.22%;396(M++1);(色谱柱;EclipseXDBC-18,(150×4.6mm,5.0μ);RT5.35min.5mMNH4OAc:ACN;1.0ml/min);UPLC(纯度):95.66%;(色谱柱;AcquityBEHC-18(50×2.1mm,1.7μ;RT1.11min.0.025%TFA水溶液:ACN:水;0.50ml/min.;手性HPLC:100%eeRt=25.25min(ChiralpakIC,250×4.6mm,5μ;流动相(A)0.1%TEA于正己烷中(B)乙醇(A:B:50:50);流速:1.00mL/min);旋光度[α]D 26:+60.52°(c=0.5,DCM);TLC:10%MeOH/DCM(Rf:0.46)。
xii.(+)-2-((3,4-反式)-1-(2-氟代苄基)-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡 喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1.2,4]三嗪-4(3H)-酮：
将(-)-2-((3,4-反式)-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(60mg,0.198mmol)和2-氟苯甲醛(27mg,0.22mmol)在MeOH(5mL)中的混合物在RT于惰性气氛下搅拌2h。在RT下，向其中加入NaCNBH4(37mg,0.59mmol)，并继续再搅拌6h。（经TLC）确认原料用尽后，减压蒸发掉挥发物。将残余物用水稀释，再用DCM(2×15mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩，以得到粗产物。将粗料通过硅胶柱色谱纯化，以得到为粘性固体的(+)-2-((3,4-反式)-1-(2-氟代苄基)-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(0.06g,75%)。1H-NMR(DMSOd6400MHz):δ7.67(s,1H),7.46-7.42(m,1H),7.34-7.31(m,1H),7.21-7.18(m,2H),3.68(s,2H),3.53-3.49(m,3H),3.41-3.37(m,3H),2.99-2.97(m,1H),2.94-2.91(m,1H),2.87-2.82(m,2H),2.65-2.63(m,1H),2.34-2.32(m,1H),1.84-1.81(m,4H),1.07(d,3H);质谱(ESI):412.4[M++1];LC-MS:97.97%;412.6(M++1);(色谱柱;X-bridgeC-18,(50×4.6mm,5.0μ,);RT2.55min.0.1%TFA:ACN;0.8ml/min);UPLC(纯度):96.92%;(色谱柱;AcquityUPLCBEHC-18,(2.1×50mm,1.7μ);RT1.37min.0.025%TFA水溶液:ACN:水;0.5ml/min.;旋光度[α]D 25:+14.83°(c=0.5,DCM).TLC:5%MeOH/DCM(Rf:0.7)。
xiii.(-)2-((3.4-反式)-1-(3-氟代苄基)-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡 喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮：
在RT于惰性气氛下，向(-)-2-((3,4-反式)-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮盐酸盐(50mg,0.16mmol)在ACN(5mL)中的搅拌溶液中加入1-(溴甲基)-3-氟苯(37.7mg,0.19mmol)、三氟甲磺酸亚铁(16.6mg,0.03mmol)和Cs2CO3(118mg,0.36mmol)。将反应混合物加热到70℃，搅拌12h。（经TLC）确认原料用尽后，将反应混合物用水稀释，然后用EtOAc(2×15mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩，以得到粗产物。将粗料通过制备型HPLC纯化，以得到为粘性固体的(-)-2-((3,4-反式)-1-(3-氟代苄基)-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(15mg,22%)。1H-NMR(DMSOd6400MHz):δ7.64(s,1H),7.39-7.34(m,1H),7.18-7.09(m,3H),3.92-3.89(m,2H),3.67-3.61(m,2H),3.52-3.48(m,3H),2.94-2.91(m,3H),2.81-2.78(m,2H),2.68-2.64(m,1H),2.29-2.26(m,1H),1.89-1.87(m,4H),1.07(d,3H);质谱(ESI):412.5[M++1];LC-MS:94.10%;412.4(M++1);(色谱柱;X-bridgeC-18,(50×3.0mm,3.5μ);RT3.87min.5mMNH4OAc:ACN;0.8ml/min);UPLC(纯度):96.81%;(色谱柱;AcquityUPLCBEHC-18,(50×2.1mm,1.7μ);RT1.41min.0.025%TFA水溶液:ACN:水;0.50ml/min.;旋光度[α]D 25:-1.216°(c=0.5,MeOH).TLC:5%MeOH/DCM(Rf:0.6)。
xiv.(+)-2-((3.4-反式)-1-(4-氟代苄基)-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡 喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮：
将(-)-2-((3,4-反式)-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(50mg,0.16mmol)和4-氟苯甲醛(22.5mg,0.18mmol)在MeOH(5mL)中的混合物在RT于惰性气氛下搅拌2h。在RT下，向其中加入NaCNBH4(31mg,0.49mmol)，并继续再搅拌6h。（经TLC）确认原料用尽后，减压蒸发掉挥发物。将残余物用冰冷的水稀释，再用DCM(2×15mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩，以得到粗产物。将粗料通过硅胶柱色谱纯化，然后用正戊烷进一步磨碎，以得到为灰白色固体的(+)-2-((3,4-反式)-1-(4-氟代苄基)-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(45mg,66%)。1H-NMR(DMSOd6,400MHz):δ7.62(s,1H),7.38-7.32(m,2H),7.17-7.12(m,2H),3.96-3.94(m,2H),3.67-3.64(m,2H),3.57-3.55(m,2H),3.42-3.36(m,4H),2.95-2.93(m,1H),2.84-2.79(m,1H),2.64-2.62(m,1H),2.24-2.21(m,1H),1.92-1.87(m,4H),1.07(d,3H);LC-MS:94.33%;412.5(M++1);(色谱柱;X-bridgeC-18,(50×3.0mm,3.5μ);RT2.71min.0.1%TFA:ACN;0.8ml/min);UPLC(纯度):95.95%;(色谱柱;AcquityBEHC-18,(50×2.1mm,1.7μ);RT1.51min.0.025%TFA水溶液:ACN:水;0.50ml/min.;旋光度[α]D 24:+16.44°(c=0.5,DCM).TLC:5%MeOH/DCM(Rf:0.8)。
xv.(+)-2-(((3,4-反式)-3-甲基-4-(4-氧代-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢 咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-1-基)甲基)苯甲腈：
在RT于惰性气氛下，向(-)-2-((3,4-反式)-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(75mg,0.24mmol)在ACN(5mL)中的搅拌溶液中加入2-(溴甲基)苯甲腈(53.37mg,0.27mmol)、三氟甲磺酸亚铁(24.90mg,0.049mmol)和Cs2CO3(177mg,0.54mmol)。将反应混合物加热到70℃，搅拌4h。（经TLC）确认原料用尽后，将反应混合物用水稀释，并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩，以得到粗产物。将粗料通过硅胶柱色谱纯化，以得到为灰白色固体的(+)-2-(((3,4-反式)-3-甲基-4-(4-氧代-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-1-基)甲基)苯甲腈(35mg,34%)。1H-NMR(DMSOd6,500MHz):δ11.62(brs,1H),7.87-7.84(m,1H),7.72-7.67(m,2H),7.62-7.58(m,1H),7.52-7.47(m,1H),3.97-3.92(m,2H),3.84-3.82(m,2H),3.53-3.49(m,2H),3.41-3.37(m,1H),3.04-3.00(m,1H),2.96-2.92(m,2H),2.87-2.84(m,1H),2.68-2.64(m,1H),2.37-2.34(m,1H),1.86-1.81(m,4H),1.04(d,3H);质谱(ESI):419.4[M++1];LC-MS:95.93%;419.7(M++1);(色谱柱;EclipseXDBC-18,(150×4.6mm,5.0μ);RT7.21min.5mMNH4OAc:ACN;1.0ml/min);UPLC(纯度):99.32%;(色谱柱;AcquityBEHC-18(50×2.1mm,1.7μ);RT1.41min.0.025%TFA水溶液:ACN:水;0.50ml/min.;旋光度[α]D 25:+7.28°(c=0.5,DCM).TLC:5%MeOH/DCM(Rf:0.5)。
xvi.(+)-3-(((3,4-反式)-3-甲基-4-(4-氧代-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二 氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-1-基)甲基)苯甲腈：
将(-)-2-((3,4-反式)-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(50mg,0.16mmol)和3-氰基苯甲醛(23.7mg,0.18mmol)在MeOH(5mL)中的混合物在RT于惰性气氛下搅拌2h。在RT下，向其中加入NaCNBH4(31mg,0.49mmol)，并继续再搅拌6h。（经TLC）确认原料用尽后，减压蒸发掉挥发物。将残余物用冰冷的水稀释，再用DCM(2×15mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩，以得到粗产物。将粗料通过制备型HPLC纯化，以得到为灰白色固体的(+)-3-(((3,4-反式)-3-甲基-4-(4-氧代-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-1-基)甲基)苯甲腈(40mg,58%)。1H-NMR(DMSOd6,400MHz):δ7.78-7.74(m,1H),7.72-7.68(m,1H),7.64(s,2H),7.56-7.51(m,1H),3.97-3.94(m,2H),3.71(s,2H),3.52-3.47(m,2H),3.42-3.38(m,2H),2.97-2.94(m,1H),(m,1H),2.81-2.77(m,2H),2.68-2.64(m,1H),2.31-2.27(m,1H),1.87-1.82(m,4H),1.12(d,3H);LC-MS:97.10%;419.7(M++1);(色谱柱;X-bridgeC-18,(50×4.6mm,5μ);RT2.49min.0.1%TFA:ACN;0.8ml/min);UPLC(纯度):96.81%;(色谱柱;AcquityBEHC-18,(50×2.1mm,1.7μ);RT1.44min.0.025%TFA水溶液:ACN:水;0.50ml/min.;旋光度[α]D 23:+5.11°(c=0.5,DCM).TLC:5%MeOH/DCM(Rf:0.8)。
xvii.(-)-4-(((3,4-反式)-3-甲基-4-(4-氧代-7-(四氢-2H-吡喃-4-基-3,4-二 氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-1-基)甲基)苯甲腈：
将(-)-2-((3,4-反式)-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(50mg,0.16mmol)和4-氰基苯甲醛(23.7mg,0.18mmol)在MeOH(5mL)中的混合物在RT于惰性气氛下搅拌2h。在RT下，向其中加入NaCNBH4(31mg,0.49mmol)，并继续再搅拌6h。（经TLC）确认原料用尽后，减压蒸发掉挥发物。将残余物用冰冷的水稀释，再用DCM(2×15mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩，以得到粗产物。将粗料通过制备型HPLC纯化，以得到为灰白色固体的(-)-4-(((3,4-反式)-3-甲基-4-(4-氧代-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-1-基)甲基)苯甲腈(40mg,58%)。1H-NMR(DMSOd6,400MHz):δ7.78(d,2H),7.68(s,1H),7.54(d,2H),4.95-4.91(m,2H),3.78-3.72(m,2H),3.54-3.51(m,2H),3.42-3.37(m,2H),2.99-2.97(m,1H),2.87-2.81(m,3H),2.68-2.64(m,1H),2.34-2.28(m,1H),1.87-1.82(m,4H),1.12(d,3H);质谱(ESI):419.5[M++1];LC-MS:97.59%;419.6(M++1);(色谱柱;X-bridgeC-18,(50×3.0mm,3.5μ);RT2.46min.0.1%TFA:ACN;0.8ml/min);UPLC(纯度):98.56%;(色谱柱;AcquityBEHC-18,(50×2.1mm,1.7μ);RT1.43min.0.025%TFA水溶液:ACN:水;0.50ml/min.;旋光度[α]D 23:-5.368°(c=0.5,DCM).TLC:5%MeOH/DCM(Rf:0.7)。
xviii.(+)-2-((3,4-反式)-4-甲基-1-(吡啶-2-基甲基)吡咯烷-3-基)-7-(四氢- 2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮：
在RT于惰性气氛下，向(-)-2-((3,4-反式)-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(75mg,0.24mmol)在ACN(5mL)中的搅拌溶液中加入2-(氯甲基)吡啶(44.46mg,0.27mmol)、三氟甲磺酸亚铁(24.90mg,0.049mmol)和Cs2CO3(177mg,0.54mmol)。将反应混合物加热到70℃，并搅拌4h。（经TLC）确认原料用尽后，将反应混合物用水稀释，并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩，以得到粗产物。将粗料通过硅胶柱色谱纯化，以得到为粘性固体的(+)-2-((3,4-反式)-4-甲基-1-(吡啶-2-基甲基)吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(20mg,20%)。1H-NMR(DMSOd6,500MHz):δ8.47(d,1H),7.78-7.74(m,1H),7.68(s,1H),7.42(d,1H),7.24-7.21(m,1H),3.96-3.92(m,2H),3.84-3.81(m,1H),3.74-3.68(m,1H),3.54-3.48(m,2H),3.42-3.38(m,2H),3.01-3.27(m,2H),2.87-2.79(m,2H),2.64-2.62(m,1H),2.37-2.34(m,1H),1.85-1.82(m,4H),1.12(d,3H);质谱(ESI):395.3[M++1];LC-MS:98.60%;395.2(M++1);(色谱柱;X-bridgeC-18,(50×3.0mm,3.5μ);RT2.16min.0.1%TFA水溶液:ACN;0.50ml/min);UPLC(纯度):97.79%;(色谱柱;AcquityUPLCBEHC-18(2.1×50mm,1.7μ);RT1.23min.0.025%TFA水溶液:ACN:水;0.5ml/min.;旋光度[α]D 25:+11.24°(c=0.5,DCM).TLC:10%MeOH/DCM(Rf:0.6)。
xix.(-)-2-((3.4-反式)-4-甲基-1-(喹唑啉-2-基甲基)吡咯烷-3-基)-7-(四氢- 2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮：
在RT于惰性气氛下，向化合物(+)-2-((3,4-反式)-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(75mg,0.247mmol)在ACN(5mL)中的溶液中加入2-(氯甲基)喹唑啉(48.6mg,0.272mmol)、三氟甲磺酸亚铁(24.9mg,0.049mmol)和Cs2CO3(177.5mg,0.54mmol)。将所得的反应混合物加热到70℃，并搅拌6h。（经TLC）确认原料用尽后，将反应混合物用水稀释，然后用EtOAc(3×25mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩，以得到粗产物。将粗料通过硅胶柱色谱纯化，以得到为灰白色固体的(-)-2-((3,4-反式)-4-甲基-1-(喹唑啉-2-基甲基)吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(50mg,45%)。1H-NMR(DMSOd6,400MHz):δ9.63(s,1H),8.18(d,1H),8.09-8.01(m,2H),7.77(t,2H),4.24(d,1H),4.01-3.92(m,3H),3.52(t,2H),3.25-3.20(m,2H),3.14(t,1H),2.98(t,1H),2.81(q,1H),2.63-2.59(m,1H),2.41(t,1H),1.85(s,4H),1.14(d,3H);质谱(ESI):446[M++1];LC-MS:97.83%;447.1(M++1);(色谱柱;XDBC-18,(150×4.6mm,5μm);RT5.04min.0.1%TFA水溶液:ACN;1.0ml/min);UPLC(纯度):99.01%;(色谱柱;AcquityBEHC-18,50×2.1mm,1.7μ;RT1.42min.0.025%TFA水溶液:ACN:DMSO;0.50ml/min.;TLC:5%MeOH/DCM(Rf:0.5)。手性HPLC:96.49%eeRt=43.76min(ChiralpakIC,250×4.6mm,5μ;流动相(A)0.1%TEA于正己烷中(B)乙醇(A:B:50:50);流速:1.00mL/min);旋光度[α]D 24:-128.77°(c=0.5,DCM)。
xx.(+)-2-((3,4-反式)-4-甲基-1-(喹唑啉-2-基甲基)吡咯烷-3-基)-7-(四氢- 2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮：
在RT于惰性气氛下，向(-)-2-((3,4-反式)-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(75mg,0.24mmol)在ACN(5mL)中的搅拌溶液中加入2-(氯甲基)喹唑啉(48.46mg,0.27mmol)、三氟甲磺酸亚铁(24.90mg,0.049mmol)和Cs2CO3(177mg,0.54mmol)。将反应混合物加热到70℃，并搅拌4h。（经TLC）确认原料用尽后，将反应混合物用水稀释，然后用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩，以得到粗产物。将粗料通过硅胶柱色谱纯化，以得到为灰白色固体的(+)-2-((3,4-反式)-4-甲基-1-(喹唑啉-2-基甲基)吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(40.2mg,37%)。1H-NMR(DMSOd6,400MHz):δ9.58(s,1H),8.14(d,1H),8.07-8.02(m,2H),7.78-7.65(m,2H),4.24-4.21(m,1H),4.01-3.95(m,3H),3.52-3.48(m,2H),3.28-3.24(m,2H),3.14-3.11(m,1H),2.98-2.94(m,1H),2.87-2.85(m,1H),2.67-2.64(m,1H),2.42-2.37(m,1H),1.94-1.87(m,4H),1.12(d,3H);质谱(ESI):446.3[M++1];LC-MS:96.13%;446.6(M++1);(色谱柱;EclipseXDBC-18,(150×4.6mm,5μ);RT6.84min.5.0mMNH4OAc:ACN;1.0ml/min);UPLC(纯度):97.52%;(色谱柱;AcquityBEHC-18(50×2.1mm,1.7μ);RT1.46min.0.025%TFA水溶液:ACN:水;0.50ml/min.;旋光度[α]D 25:+130.89°(c=0.5,DCM).TLC:10%MeOH/DCM(Rf:0.7)。
xxi.(-)-2-((3,4-反式)-4-甲基-1-(喹啉-2-基甲基)吡咯烷-3-基)-7-(四氢- 2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮：
在RT于惰性气氛下，向(+)-2-((3,4-反式)-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(75mg,0.247mmol)在ACN(10mL)中的搅拌溶液中加入2-(氯甲基)喹啉(58.3mg,0.272mmol)、三氟甲磺酸亚铁(24mg,0.049mmol)和Cs2CO3(177mg,0.54mmol)。将所得的反应混合物加热到70℃，并搅拌6h。反应完成后，将反应混合物用水稀释，然后用EtOAc(3×25mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩，以得到粗产物。将粗料通过硅胶柱色谱纯化，以得到为灰白色固体的(-)-2-((3,4-反式)-4-甲基-1-(喹啉-2-基甲基)吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(50mg,42%)。1H-NMR(DMSOd6,400MHz):δ8.33(d,1H),8.01-7.98(m,2H),7.77-7.52(m,4H),4.01-3.97(m,4H),3.52-3.48(m,4H),3.04(t,2H),2.85(q,1H),2.75(t,1H),2.71-2.69(m,1H),2.39(t,1H),1.82(s,3H),1.12(d,3H);质谱(ESI):445[M++1];LC-MS:93.62%;445.5(M++1);(色谱柱;XDBC-18,(150×4.6mm,3.5μm);RT5.39min.0.1%TFA水溶液:ACN;1.0ml/min);UPLC(纯度):96.63%;(色谱柱;AcquityBEHC-18,50×2.1mm,1.7μ;RT1.59min.0.025%TFA水溶液:ACN:水;0.50ml/min.;TLC:5%MeOH/DCM(Rf:0.5).手性HPLC:99.12%eeRt=20.83min(ChiralpakIC,250×4.6mm,5μ;流动相(A)0.1%TEA于正己烷中(B)乙醇(A:B:50:50);流速:1.00mL/min);旋光度[α]D 24:-87.99°(c=0.5,DCM)。
xxii.(+)-2-((3,4-反式)-4-甲基-1-(喹啉-2-基甲基)吡咯烷-3-基)-7-(四氢- 2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮：
在RT于惰性气氛下，向(-)-2-((3,4-反式)-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(75mg,0.24mmol)在ACN(5mL)中的搅拌溶液中加入2-(氯甲基)喹啉(63mg,0.29mmol)、三氟甲磺酸亚铁(24mg,0.049mmol)和Cs2CO3(177mg,0.54mmol)。将反应混合物加热到70℃，并搅拌4h。（经TLC）确认原料用尽后，将反应混合物用水稀释，然后用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩，以得到粗产物。将粗料通过硅胶柱色谱纯化，以得到为粘性固体的(+)-2-((3,4-反式)-4-甲基-1-(喹啉-2-基甲基)吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(65mg,59%)。1H-NMR(DMSOd6,400MHz):δ8.32(d,1H),8.07-7.95(m,2H),7.76(t,1H),7.68(s,1H),7.64-7.61(m,1H),7.59-7.57(m,1H),4.08-3.92(m,4H),3.57-3.47(m,2H),3.42-3.38(m,2H),3.06-3.02(m,2H),2.87-2.84(m,1H),2.71-2.65(m,1H),2.37-2.34(m,1H),1.92-1.84(m,4H),1.12(d,3H);质谱(ESI):445.7[M++1];LC-MS:94.58%;445.2(M++1);(色谱柱;X-bridgeC-18,(50×3.0mm,3.5μ);RT2.21min.0.1%TFA水溶液:ACN;0.80ml/min);UPLC(纯度):94.28%;(色谱柱;AcquityBEHC-18(50×2.1mm,1.7μ);RT1.56min.0.025%TFA水溶液:ACN:水;0.50ml/min.;旋光度[α]D 21:+78.42°(c=0.5,DCM).TLC:5%MeOH/DCM(Rf:0.6)。
xxiii.(+)-7-((1s,3R)-金刚烷-1-基)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷- 3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮和(-)-7-((1s,3R)-金刚烷-1-基)-2-((3,4- 反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮：
合成(+/-)-(3S,5S,7S)-N-((3-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-6-基)甲基)金刚烷-1-羧酰胺：
在RT下，向(+/-)-6-(氨基甲基)-3-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮(1.05g,3.51mmol)在CH2Cl2(45mL)中的悬浮液中加入(3r,5r,7r)-2,5-二氧代吡咯烷-1-基金刚烷-1-羧酸酯(1.46g,5.26mmol)。将所得的溶液在室温下搅拌24h。减压除去溶剂，以得到黄色固体。经硅胶柱快速色谱法(0.1/1.5/98.4-1/15/84NH4OH/MeOH/CH2Cl2)得到为黄色固体的(+/-)-(3S,5S,7S)-N-((3-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-6-基)甲基)金刚烷-1-羧酰胺（1.19g,74%收率）。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ10.41(brs,1H),7.38-7.30(m,5H),7.07(brs,1H),4.49(d,2H,J=4.8Hz),4.04(d,1H,J=12.6Hz),3.92(d,1H,J=12.9Hz),3.45-3.37(m,1H),3.34-3.22(m,1H),3.22-3.10(m,2H),2.70-2.45(m,2H),2.03(brs,3H),1.90(brs,6H),1.72(brs,6H),1.08(d,3H,J=6.3Hz);13CNMR(75MHz,CDCl3)δ178.0,165.1,162.8,150.7,134.3,131.9,129.2,128.6,128.3,60.3,59.5,56.8,50.1,40.7,39.7,39.1,38.5,36.4,28.0,18.3。
合成(+)-7-((1s,3R)-金刚烷-1-基)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮和(-)-7-((1s,3R)-金刚烷-1-基)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮：
在RT下，向(+/-)-(3S,5S,7S)-N-((3-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-6-基)甲基)金刚烷-1-羧酰胺(200mg,0.43mmol)、DMAP(5mg,0.04mmol)在乙腈(8mL)中的溶液加入POBr3(373mg,1.3mmol)在乙腈(2mL)中的溶液，然后将所得的悬浮液加热到70℃保持3h。将混合物冷却到室温后，将其倒入冷的饱和NaHCO3溶液(30mL)，然后用力搅拌0.5h，再用CH2Cl2(3×10mL)萃取。将有机萃取物经MgSO4干燥，并减压浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(0.1/1.5/98.4-0.3/4.5/95.2NH4OH/MeOH/CH2Cl2)纯化，以得到为白色泡沫物的(+/-)-7-((1s,3R)-金刚烷-1-基)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮（120mg,62%收率）。纯度(HPLC):96.1%;1HNMR(300MHz,CDC13/TMS)δ9.10(brs,1H),7.76(s,1H),7.50-7.24(m,5H),3.81(d,J=12.3Hz,1H),3.57(d,J=12.6Hz,1H),3.36(t,J=8.5Hz,1H),2.99(d,J=10.2Hz,1H),2.76(dd,J=6.2,2.4Hz,1H),2.55(dd,J=9.9,6.6Hz,1H),2.52-2.40(m,1H),2.26(brs,6H),2.08(brs,3H),2.02-1.93(m,1H),1.80(brs,6H),1.22(d,J=6.6Hz,3H);13CNMR(75MHz,CDC13/TMS)δ154.61,152.15,151.79,137.29,128.53,128.50,127.40,126.89,119.35,61.12,59.32,56.10,48.15,39.09,38.24,36.71,36.06,28.25,20.14;HRMS:C27H34N5O2(MH+)计算值444.2758;测得值444.2768。
将外消旋(+/-)-7-((1s,3R)-金刚烷-1-基)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮通过ChiralpakIC,250×20mm,5μm（80mg上样量；0.1%TEA于正己烷中:乙醇(90:10)作为流动相）纯化，以得到纯馏分1((+)-7-((1s,3R)-金刚烷-1-基)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮)和纯馏分2((-)-7-((1s,3R)-金刚烷-1-基)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮)。详细表征如下：
(+)-7-((1s,3R)-金刚烷-1-基)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮：H-NMR(DMSOd6,400MHz):δ7.62(s,1H),7.34-7.29(m,4H),7.24-7.21(m,1H),3.64-3.62(m,2H),3.08-3.02(m,2H),2.82-2.78(m,3H),2.65-2.62(m,1H),2.28-2.25(m,6H),2.09-2.07(m,3H),1.78-1.74(m,6H),1.14(d,3H);质谱(ESI):444[M++1];LC-MS:97.86%;444(M++1);(色谱柱;X-bridgeC-18,(50×3.0mm,3.5μ);RT4.44min.5mMNH4OAc:ACN;0.8ml/min);UPLC(纯度):99.51%;(色谱柱;AcquityBEHC-18,50×2.1mm,1.7μ;RT2.00min.0.025%TFA水溶液:ACN:水;0.50ml/min.;手性HPLC:99.73%eeRt=9.70min(ChiralpakIC,250×4.6mm,5μ;流动相(A)0.1%TEA于正己烷中(B)乙醇(A:B:80:20);流速:1.00mL/min);旋光度[α]D 24:+16.15°(c=0.5,DCM)。16874
(-)-7-((1s,3R)-金刚烷-1-基)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮：H-NMR(DMSOd6,400MHz):δ7.62(s,1H),7.34-7.29(m,4H),7.24-7.21(m,1H),4.34-4.28(m,1H),3.68-3.64(m,2H),3.48-3.42(m,2H),3.02-2.98(m,1H),2.89-2.81(m,3H),2.68-2.62(m,1H),2.28-2.23(m,1H),2.24-2.18(m,6H),2.07-2.02(m,3H),1.78-1.74(m,4H),1.18(d,3H);质谱(ESI):444[M++1];LC-MS:98.74%;444(M++1);(色谱柱;X-bridgeC-18,(50×3.0mm,3.5μ);RT4.43min.5mMNH4OAc:ACN;0.8ml/min);UPLC(纯度):99.17%;(色谱柱;AcquityBEHC-18,50×2.1mm,1.7μ;RT1.99min.0.025%TFA水溶液:ACN:水;0.50ml/min.;手性HPLC:98.98%eeRt=12.32min(ChiralpakIC,250×4.6mm,5μ;流动相(A)0.1%TEA于正己烷中(B)乙醇(A:B:80:20);流速:1.00mL/min);旋光度[α]D 25:-20.78°(c=0.5,DCM)。16875
xxiv.(+)-7-((1s,3R)-金刚烷-1-基)-2-((3,4-反式)-4-甲基-1-(嘧啶-2-基甲 基)吡咯烷-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮：
在N2气氛下，向(+)-7-((1s,3R)-金刚烷-1-基)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(160mg,0.36mmol)在MeOH(10mL)中的搅拌溶液中加入Pd/C（55mg，催化剂）。将反应物在RT于H2气氛（气球压力）下搅拌16h。使反应混合物通过硅藻土垫，然后真空干燥除去挥发物。将所得的残余物用正戊烷洗涤（2次），然后减压干燥得到为灰白色固体的7-((1s,3R)-金刚烷-1-基)-2-((3,4-反式)-4-甲基吡咯烷-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(95mg,75%)。1H-NMR(DMSOd6,400MHz):δ7.59(s,1H),3.31(t,1H),3.25(t,1H),3.02-2.99(m,1H),2.71(q,1H),2.21(s,6H),2.05(s,3H),1.76(s,6H),1.05(d,3H);LC-MS:92.03%;355.5[(M++2)];(色谱柱;EclipseXDBC-18,(150×4.6mm,5um);RT5.35min.0.1%TFA水溶液:ACN;1.0ml/min);UPLC(纯度):96.4%;(色谱柱;AcquityBEHC18,2.1×50mm,1.7μ;RT1.61min.0.025%TFA水溶液:ACN:水;0.5ml/min.;TLC:5%MeOH/CH2Cl2(Rf0.1)。
在RT于惰性气氛下，向7-((1s,3R)-金刚烷-1-基)-2-((3,4-反式)-4-甲基吡咯烷-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(50mg,0.14mmol)在ACN(5mL)中的搅拌溶液中加入2-(氯甲基)嘧啶(19mg,0.1mmol)、三氟甲磺酸亚铁(14mg,0.02mmol)，然后加入Cs2CO3(92mg,0.2mmol)。将反应混合物加热到70℃，并搅拌4h。（经TLC）确认原料耗尽后，将反应物用水稀释，然后用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩，以得到粗产物。将粗料通过硅胶柱色谱纯化，以得到为灰白色固体的(+)-7-((1s,3R)-金刚烷-1-基)-2-((3,4-反式)-4-甲基-1-(嘧啶-2-基甲基)吡咯烷-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(20mg,32%)。1H-NMR(DMSOd6,400MHz):δ8.79(d,2H),7.61(s,1H),7.42(t,1H),3.99(d,1H),3.85(d,1H),3.09(q,2H),2.98(t,1H),2.80(q,1H),2.62-2.58(m,1H),2.42(t,1H),2.19(s,6H),2.04(brs,3H),1.75(s,6H),1.12(d,3H);质谱(ESI):446[(M++1)];LC-MS:97.27%;446[(M++1)];(色谱柱;X-bridgeC-18,(50×3.0mm,3.5μ);RT3.91min.5mMNH4OAc:ACN;0.8ml/min);UPLC(纯度):97.78%;(色谱柱;AcquityUPLCBEHC18,2.1×50mm,1.7μ;RT1.63min.0.025%TFA水溶液:ACN:水;0.5ml/min.;手性HPLC:99.28%eeRt=10.92min(ChiralpakIC,250×4.6mm,5μ;流动相(A)0.1%TEA于正己烷中(B)乙醇(A:B:50:50);流速:1.00mL/min);旋光度[α]D 25:+98.4°(c=0.5,DCM)。
xxv.(+)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(5-氯代-2-甲基苯基) 咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮和(-)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3- 基)-7-(5-氯代-2-甲基苯基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮：
合成(+/-)-N-((3-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-6-基)甲基)-5-氯代-2-甲基苯甲酰胺：
在RT下，向(+/-)-6-(氨基甲基)-3-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮(1.02g,3.41mmol)和三乙胺(1.04g,10.23mmol)在CH2Cl2(45mL)中的悬浮液中逐滴加入5-氯代-2-甲基苯甲酰氯(0.97g,5.11mmol)。将所得的溶液在室温下搅拌22h。之后，将沉淀物过滤，将滤饼用CHCl3洗涤。将滤液与饱和的NaHCO3(30mL)混合。将有机相与水相分离，将后者用CHCl3(20mL)萃取。将合并的有机相经MgSO4干燥。过滤并浓缩，得到黄色泡沫。经硅胶柱快速色谱法(0.1/1.5/98.4-1/15/84NH4OH/MeOH/CH2Cl2)得到为黄色固体的(+/-)-N-((3-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-6-基)甲基)-5-氯代-2-甲基苯甲酰胺（1.10g，71%收率）。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.41(d,1H,J=1.8Hz),7.38-7.30(m,5H),7.24(dd,1H,J=7.8,2.1Hz),7.14(d,1H,J=7.8Hz),6.97(brs,1H),4.66(d,2H,J=5.1Hz),3.91(d,1H,J=12.3Hz),3.78(d,1H,J=12.3Hz),3.48-3.37(m,1H),3.25-3.14(m,1H),3.05-2.78(m,2H),2.58-2.42(m,1H),2.41(s,3H),2.30-2.14(m,1H),1.13(d,3H,J=6.6Hz);13CNMR(75MHz,CDCl3)δ168.3,165.8,160.7,151.0,1137.3,135.9,134.6,132.2,131.3,129.8,128.8,128.7,128.0,126.9,60.6,59.5,56.3,49.8,40.1,38.9,19.8,19.4。
合成(+)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(5-氯代-2-甲基苯基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮和(-)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(5-氯代-2-甲基苯基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮：
在RT下，向(+/-)-N-((3-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-6-基)甲基)-5-氯代-2-甲基苯甲酰胺(110mg,0.24mmol)、DMAP(4mg,0.03mmol)在乙腈(5mL)中的溶液中加入POBr3(210mg,0.73mmol)在乙腈(1mL)中的溶液，然后将所得的悬浮液加热到70℃保持3h。将混合物冷却到室温后，将其倒入冷的饱和NaHCO3溶液(20mL)，然后用力搅拌0.5h，再用CH2Cl2(3×10mL)萃取。将有机萃取物经MgSO4干燥，并减压浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(0.05/0.75/99.2-0.3/4.5/95.2NH4OH/MeOH/CH2Cl2)纯化，得到白色泡沫状(+/-)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(5-氯代-2-甲基苯基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮（68mg，64%收率）。纯度(HPLC):97.2%;1HNMR(300MHz,CDCl3/TMS)δ7.98(s,1H),7.54(d,J=1.8Hz,1H)7.42-7.21(m,7H),3.82(d,J=12.3Hz,1H),3.57(d,J=12.6Hz,1H),3.40(t,J=8.6Hz,1H),2.97(d,J=10.5Hz,1H),2.72-2.68(m,1H),2.52-2.37(m,2H),2.30(s,3H),1.92(t,J=8.7Hz,1H),1.17(d,J=7.2Hz,3H);13CNMR(75MHz,CDC13/TMS)δ154.51,154.25,143.18,137.17,136.86,131.73,130.92,130.66,129.68,129.49,128.70,128.67,128.49,127.65,119.30,61.10,59.32,55.96,47.75,38.50,20.25,20.00;HRMS:C24H25ClN5O(MH+)计算值434.1742;测得值434.1742。
将(+/-)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(5-氯代-2-甲基苯基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮通过ChiralpakAD-H,250×20mm,5μm（160mg上样量；0.1%TEA于正己烷中:乙醇(95:05)作为流动相）纯化，以得到纯馏分1((-)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(5-氯代-2-甲基苯基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮)和纯馏分2((+)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(5-氯代-2-甲基苯基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮)。两种馏分的详细表征如下：(-)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(5-氯代-2-甲基苯基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮：H-NMR(DMSOd6,400MHz):δ7.92(s,1H),7.68(s,1H),7.48(d,1H),7.42(d,1H),7.32-7.29(m,5H),3.62-3.57(m,4H),2.94-2.91(m,1H),2.82-2.78(m,3H),2.34(s,3H),2.22-2.18(m,1H),1.07(d,3H);质谱(ESI):434[M++1];LC-MS:96.91%;434(M++1);(色谱柱;X-bridgeC-18,(50×3.0mm,3.5μ);RT3.71min.5mMNH4OAc:ACN;0.8ml/min);UPLC(纯度):99.01%;(色谱柱;AcquityBEHC-18,50×2.1mm,1.7μ;RT1.95min.0.025%TFA水溶液:ACN:水;0.50ml/min.;手性HPLC:99.65%eeRt=10.64min(ChiralpakAD-H,250×4.6mm,5μ;流动相(A)0.1%TEA于正己烷中(B)乙醇(A:B:90:10);流速:1.00mL/min);旋光度[α]D 25:-28.52°(c=0.5,DCM)。
(+)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(5-氯代-2-甲基苯基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮：H-NMR(DMSOd6,400MHz):δ7.92(s,1H),7.69(s,1H),7.48(d,1H),7.42(d,1H),7.36-7.29(m,5H),3.62-3.57(m,4H),2.94-2.91(m,1H),2.82-2.777(m,3H),2.34(s,3H),2.24-2.21(m,1H),1.07(d,3H);质谱(ESI):434[M++1];LC-MS:95.15%;434(M++1);(色谱柱;X-bridgeC-18,(50×3.0mm,3.5μ);RT3.71min.5mMNH4OAc:ACN;0.8ml/min);UPLC(纯度):98.14%;(色谱柱;AcquityBEHC-18,50×2.1mm,1.7μ;RT1.95min.0.025%TFA水溶液:ACN:水;0.50ml/min.;手性HPLC:99.94%eeRt=18.33min(ChiralpakAD-H,250×4.6mm,5μ;流动相(A)0.1%TEA于正己烷中(B)乙醇(A:B:90:10);流速:1.00mL/min);旋光度[α]D 25:+23.42°(c=0.5,DCM)。
xxvi.(-)-2-((3,4-反式)-4-甲基-1-(嘧啶-2-基甲基)吡咯烷-3-基)-7-(邻甲苯 基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮：
在N2气氛下，向(-)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(5-氯代-2-甲基苯基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(150mg,0.34mmol)在MeOH(10mL)中的搅拌溶液中加入Pd/C(50mg)。将反应物在RT于H2气氛（气球压力）下搅拌3h。使反应混合物经过硅藻土垫，真空干燥除去挥发物。将所得的残余物用正戊烷洗涤（2次），以得到为固体的2-((3,4-反式)-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(邻甲苯基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(100mg,94%)。1H-NMR(DMSOd6,400MHz):δ12.34(brs,1H),9.65(brs,1H),7.92(s,1H),7.60(d,1H),7.55-7.32(m,3H),3.65(t,1H),3.46-3.40(m,2H),3.01(q,1H),2.83(t,1H),2.61-2.57(m,1H),2.34(s,3H),1.09(d,3H);LC-MS:91.38%;310(M++1);(色谱柱;EclipseXDBC-18,(150×4.6mm,5.0μ);RT5.30min.5mMNH4OAc:ACN;1.0ml/min);TLC:5%MeOH/CH2Cl2(Rf0.1)。
在RT和惰性气氛下，向2-((3,4-反式)-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(邻甲苯基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(100mg,0.29mmol)在ACN(10mL)中的搅拌溶液中加入2-(氯甲基)嘧啶(41mg,0.32mmol)、三氟甲磺酸亚铁(29.32mg,0.06mmol)，然后加入Cs2CO3(209mg,0.641mmol)。将反应混合物加热到70℃，并搅拌3h。（经TLC）确认原料耗尽后，将反应物用水稀释，再用EtOAc(2×30ml)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩，以得到粗产物。将粗料通过硅胶柱色谱纯化，然后通过制备型色谱进一步纯化，以得到为灰白色固体的(-)-2-((3,4-反式)-4-甲基-1-(嘧啶-2-基甲基)吡咯烷-3-基)-7-(邻甲苯基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(42mg,36%)。1H-NMR(DMSOd6,400MHz):δ8.79(d,2H),7.90(s,1H),7.53(d,1H),7.41-7.25(m,4H),3.98(d,1H),3.82(d,1H),3.09(t,2H),2.99-2.90(m,3H),2.72(q,1H),2.34(d,1H),2.28(s,3H),1.05(d,3H);质谱(ESI):402[(M++1)];LC-MS:97.87%;403.7[(M++2)];(色谱柱;X-bridgeC-18,(50×3.0mm,3.5μ);RT2.66min.0.1%TFA水溶液:ACN;0.8ml/min);UPLC(纯度):98.7%;(色谱柱;AcquityUPLCBEHC18,2.1×50mm,1.7μ;RT1.41min.0.025%TFA水溶液:ACN:水;0.5ml/min.;手性HPLC:100%eeRt=33.0min(ChiralpakIC,250×4.6mm,5μ;流动相(A)0.1%TEA于正己烷中(B)乙醇(A:B:50:50);流速:1.00mL/min);旋光度[α]D 24:-86.78°(c=0.5,DCM).TLC:10%MeOH/CH2Cl2(Rf0.5)。
xxvii.(-)-7-(5-氯代-2-甲基苯基)-2-((3,4-反式)-4-甲基)吡咯烷-3-基)咪唑 并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮：
在N2气氛下，向(-)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(5-氯代-2-甲基苯基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(120mg,0.276mmol)在IPA(20mL)中的搅拌溶液中加入LiCl(24mg)、Pd(OH)2(36mg)，然后加入H2SO4(36mg)。将反应物在RT于H2气氛（气球压力）下搅拌8h。使反应混合物经过硅藻土垫，然后真空干燥除去挥发物。将所得的残余物与PhCH3(2×20ml)共蒸馏，以得到为固体的7-(5-氯代-2-甲基苯基)-2-((3,4-反式)-4-甲基吡咯烷-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮（140mg，粗产物）。将其直接用于下一步，不进一步纯化。质谱(ESI):344[M++1];LC-MS:34.66%;344.9(M++1);(色谱柱;X-bridgeC-18,(50×3.0mm,3.5μ);RT2.94min.0.1%TFA:ACN;0.8ml/min);UPLC(纯度):37.41%;(色谱柱;AcquityBEHC18,2.1×100mm,1.7μ;RT1.63min.0.025%TFA水溶液:ACN:水;0.5ml/min.;TLC:10%MeOH/CH2Cl2(Rf0.2)。
在RT于惰性气氛下，向7-(5-氯代-2-甲基苯基)-2-((3,4-反式)-4-甲基吡咯烷-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(60mg,0.174mmol)在ACN(10mL)中的搅拌溶液中加入2-(氯甲基)嘧啶(24.6mg,0.19mmol)、三氟甲磺酸亚铁(17.5mg,0.03mmol)，然后加入Cs2CO3(114mg,0.34mmol)。将反应混合物加热到70℃，并搅拌4h。（经TLC）确认原料耗尽后，将反应物用水稀释，并用EtOAc萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩，以得到粗产物。将粗料通过硅胶柱色谱纯化，然后通过制备型色谱进一步纯化，以得到为灰白色固体的(-)-7-(5-氯代-2-甲基苯基)-2-((3,4-反式)-4-甲基吡咯烷-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(12mg,16%)。1H-NMR(DMSOd6,500MHz):δ8.79(s,2H),7.95(s,1H),7.64(s,1H),7.46(d,1H),7.41(d,2H),4.03(d,1H),3.82-3.80(m,1H),3.54(s,1H),3.15(t,1H),3.03-2.97(m,3H),2.79(q,1H),2.38(t,1H),2.09(s,3H),1.05(d,3H);质谱(ESI):436[M+];LC-MS:87.85%;436(M+);(色谱柱;X-bridgeC-18,(50×3.0mm,3.5μ);RT3.68min.5mMNH4OAc:ACN;0.8ml/min);UPLC(纯度):87.41%;(色谱柱;AcquityBEHC18,2.1x100mm,1.7μ;RT1.66min.0.025%TFA水溶液:ACN:水;0.5ml/min.;手性HPLC:98.3%eeRt=23.57min(ChiralpakIC,250×4.6mm,5μ;流动相(A)0.1%TEA于正己烷中(B)乙醇(A:B:40:60);流速:1.00mL/min);旋光度[α]D 25:-64.53°(c=0.25,DCM).TLC:5%MeOH/CH2Cl2(Rf0.35).
xxviii.(+)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(4-氟代-2-甲基苯 基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮和(-)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷- 3-基)-7-(4-氟代-2-甲基苯基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮：
合成(+/-)-N-((3-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-6-基)甲基)-4-氟代-2-甲基苯甲酰胺：
在RT下，向(+/-)-6-(氨基甲基)-3-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮(1.02g,3.41mmol)和三乙胺(1.04g,10.23mmol)在CH2Cl2(40mL)中的悬浮液中逐滴加入4-氟代-2-甲基苯甲酰氯(0.88g,5.11mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液。将所得的溶液在室温下搅拌17h。之后，将沉淀物过滤，将滤饼用CHCl3洗涤。浓缩滤液，以得到黄色固体。经硅胶柱快速色谱法(0.1/1.5/98.4-0.8/12/87.2NH4OH/MeOH/CH2Cl2)得到为黄色固体的(+/-)-N-((3-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-6-基)甲基)-4-氟代-2-甲基苯甲酰胺（1.17g,79%收率）。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ9.43(brs,1H),7.45(dd,1H,J=8.4,6.0Hz),7.40-7.26(m,5H),7.05(brs,1H),6.94-6.82(m,2H),4.67(d,2H,J=5.4Hz),3.96(d,1H,J=11.4Hz),3.84(d,1H,J=11.4Hz),3.48-3.37(m,1H),3.30-3.20(m,1H),3.15-2.85(m,2H),2.60-2.45(m,1H),2.48(s,3H),2.39-2.25(m,1H),1.11(d,3H,J=6.9Hz);13CNMR(75MHz,CDCl3)δ168.9,165.5,163.1(d,J=247Hz),150.8,139.4(d,J=8.4Hz),131.8,129.0,128.7,128.3,117.6(d,J=22Hz),112.4(d,J=21Hz),60.4,59.5,56.4,49.9,40.2,38.7,20.2,19.0。
合成(+)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(4-氟代-2-甲基苯基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮和(-)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(4-氟代-2-甲基苯基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮：
在RT下，向(+/-)-N-((3-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-6-基)甲基)-4-氟代-2-甲基苯甲酰胺(1.17g,2.69mmol)、DMAP(33mg,0.27mmol)在乙腈(50mL)中的溶液中加入POBr3(2.31g,8.06mmol)在乙腈(10mL)中的溶液，然后将所得的悬浮液加热到70℃保持3h。将混合物冷却到室温后，将其倒入冷的饱和NaHCO3溶液(200mL)，并用力搅拌0.5h，再用CH2Cl2(3×60mL)萃取。将有机萃取物经MgSO4干燥，并减压浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(0.05/0.75/99.2-0.3/4.5/95.2NH4OH/MeOH/CH2Cl2)纯化，以得到为白色泡沫物的(+/-)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(4-氟代-2-甲基苯基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮（0.72g，64%收率）。纯度(HPLC):96.9%;1HNMR(300MHz,CDC13/TMS)δ7.98(s,1H),7.51(dd,J=8.4,6.0Hz,1H)7.44-7.24(m,5H),7.06-6.94(m,2H),3.82(d,J=12.3Hz,1H),3.56(d,J=12.9Hz,1H),3.39(t,J=8.3Hz,1H),2.96(d,J=9.9Hz,1H),2.72-2.66(m,1H),2.52-2.37(m,2H),2.33(s,3H),1.91(t,J=8.7Hz,1H),1.16(d,J=7.2Hz,3H);13CNMR(75MHz,CDCl3/TMS)δ163.12(d,J=247Hz),154.22,143.73,141.20(d,J=8.4Hz),137.13,132.62(d,J=9.0Hz),128.62,128.58,128.33,127.55,124.41,119.12,117.10(d,J=21.5Hz),112.39(d,J=21.5Hz),61.07,59.27,55.94,47.84,38.44,20.47,20.11;HRMS:C24H25FN5O(MH+)计算值418.2038;测得值418.2043。
将(+/-)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(4-氟代-2-甲基苯基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮通过ChiralpakAD-H,250×20mm,5μm（135mg上样量；0.1%TEA于正己烷中:乙醇(90:10)作为流动相）纯化，以得到纯馏分1((+)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(4-氟代-2-甲基苯基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮)和纯馏分2((-)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(4-氟代-2-甲基苯基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮)。两种馏分的详细表征如下：
(+)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(4-氟代-2-甲基苯基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮：H-NMR(DMSOd6,400MHz):δ7.89(s,1H),7.64-7.61(m,1H),7.34-7.29(m,6H),7.21-7.16(m,1H),3.64-3.58(m,3H),2.92-2.87(m,1H),2.82-2.74(m,3H),2.57-2.52(m,1H),2.32(s,3H),2.23-2.18(m,1H),1.07(d,3H);质谱(ESI):418[M++1];LC-MS:95.17%;418(M++1);(色谱柱;X-bridgeC-18,(50×3.0mm,3.5μ);RT3.44min.5mMNH4OAc:ACN;0.8ml/min);UPLC(纯度):97.01%;(色谱柱;AcquityBEHC-18,50×2.1mm,1.7μ;RT1.83min.0.025%TFA水溶液:ACN:水;0.50ml/min.;手性HPLC:100%eeRt=27.33min(ChiralpakIA,250×4.6mm,5μ;流动相(A)0.1%TEA于正己烷中(B)IPA(A:B:95:05);流速:1.00mL/min);旋光度[α]D 24:+11.61°(c=0.5,DCM)。
(-)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(4-氟代-2-甲基苯基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮：H-NMR(DMSOd6,400MHz):δ7.89(s,1H),7.62-7.57(m,1H),7.34-7.29(m,6H),7.19-7.14(m,1H),3.64-3.58(m,3H),2.92-2.87(m,1H),2.82-2.76(m,3H),2.57-2.52(m,1H),2.32(s,3H),2.21-2.17(m,1H),1.04(d,3H);质谱(ESI):418[M++1];LC-MS:97.42%;418(M++1);(色谱柱;X-bridgeC-18,(50×3.0mm,3.5μ);RT3.44min.5mMNH4OAc:ACN;0.8ml/min);UPLC(纯度):99.30%;(色谱柱;AcquityBEHC-18,50×2.1mm,1.7μ;RT1.83min.0.025%TFA水溶液:ACN:水;0.50ml/min.;手性HPLC:100%eeRt=34.31min(ChiralpakIA,250×4.6mm,5μ;流动相(A)0.1%TEA于正己烷中(B)IPA(A:B:95:05);流速:1.00mL/min);旋光度[α]D 24:-19.16°(c=0.5,DCM)。
xxix.(-)-7-(4-氟代-2-甲基苯基)-2-((3,4-反式)-4-甲基-1-(嘧啶-2-基甲基) 吡咯烷-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮：
在N2气氛下，向(+)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(4-氟代-2-甲基苯基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(100mg,0.24mmol)在MeOH(5mL)中的搅拌溶液中加入无水Pd/C(30mg)。将反应物在RT于H2气氛（气球压力）下搅拌8h。使反应混合物经过硅藻土垫；将滤床用MeOH/CH2Cl2洗涤，然后真空干燥除去挥发物。将所得的残余物用正戊烷洗涤（2次），以得到为灰白色固体的化合物7-(4-氟代-2-甲基苯基)-2-((3,4-反式)-4-甲基吡咯烷-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(75mg,96%)。1H-NMR(DMSOd6,400MHz):δ7.73(s,1H),7.67(t,1H),7.21(dd,2H),3.31-3.20(m,4H),2.67-2.55(m,1H),2.47-2.38(m,2H),2.34(s,3H),1.02(d,3H);LC-MS:93.25%;328[(M++1)];(色谱柱;X-BridgeC-18,(50×3.0mm,5.0μ);RT2.36min.5mMNH4OAc:ACN;0.8ml/min);TLC:5%MeOH/CH2Cl2(Rf0.05)。
在RT于惰性气氛下，向7-(4-氟代-2-甲基苯基)-2-((3,4-反式)-4-甲基吡咯烷-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(75mg,0.23mmol)在ACN(10mL)中的搅拌溶液中加入2-(氯甲基)嘧啶(32.29mg,0.253mmol)、三氟甲磺酸亚铁(23mg,0.045mmol)，然后加入Cs2CO3(164mg,0.504mmol)。将反应混合物加热到70℃，并搅拌4h。(经TLC)确认原料耗尽后，将反应物用水稀释，然后用EtOAc(2X30ml)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩，以得到粗产物。将粗料通过硅胶柱色谱纯化，以得到为灰白色固体的(-)-7-(4-氟代-2-甲基苯基)-2-((3,4-反式)-4-甲基-1-(嘧啶-2-基甲基)吡咯烷-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(60mg,63%)。1H-NMR(DMSOd6,400MHz):δ8.83(d,2H),7.92(s,1H),7.65(t,1H),7.44(t,1H),7.29(dd,1H),7.20(t,1H),4.01(d,1H),3.85(d,1H),3.13(t,1H),2.99-2.90(m,2H),2.79(q,1H),2.59(s,1H),2.35(s,4H),1.12(d,3H);质谱(ESI):420[(M++1)];LC-MS:97.74%;420[(M++1)];(色谱柱;X-bridgeC-18,(50×3.0mm,3.5μ);RT3.24min.5.0mMNH4OAc:ACN;0.8ml/min);UPLC(纯度):99.07%;(色谱柱;AcquityUPLCBEHC18,2.1×50mm,1.7μ;RT1.51min.0.025%TFA水溶液:ACN:水;0.5ml/min.;手性HPLC:98.87%eeRt=17.71min(ChiralpakIC,250×4.6mm,5μ;流动相(A)0.1%TEA于正己烷中(B)乙醇(A:B:50:50);流速:1.00mL/min);旋光度[α]D 24:-70.93°(c=0.5,DCM).TLC:10%MeOH/CH2Cl2(Rf0.55)。
xxx.(+)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(4,4-二氟环己基)咪 唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮和(-)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)- 7-(4,4-二氟环己基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮：
合成(+/-)-N-((3-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-6-基)甲基)-4,4-二氟环己烷羧酰胺：
将(+/-)-6-(氨基甲基)-3-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-1,2,4,三嗪-5(4H)-酮(1.0g,3.3mmol)和2,5-二氧代吡咯烷-1-基4,4-二氟环己烷羧酸酯(1.0g,3.8mmol)在CH2Cl2(50mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将沉淀过滤，将滤液用水洗涤。将水溶液用氯仿(4×100ml)萃取。合并CH2Cl2溶液和氯仿萃取物，并蒸发掉溶剂。将残余物通过柱色谱法（硅胶，CH2Cl2/MeOH/NH4OH,10:1:0.5%）纯化，以制备(+/-)-N-((3-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-6-基)甲基)-4,4-二氟环己烷羧酰胺（670mg，45%收率）。1HNMR(300MHz,CDCl3/TMS):δ7.31(m,5H),4.46(d,J=4Hz,2H),4.00(d,J=12Hz,1H),3.86(d,J=12Hz,1H),3.39(t,J=9Hz,1H),3.25(m,1H),3.08(m,2H),2.53-2.43(m,2H),2.25(m,1H),2.13-1.60(m,9H),1.04(d,J=7Hz,3H)。
合成(+)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(4,4-二氟环己基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮和(-)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(4,4-二氟环己基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮：
将溴氧磷(1.26g,4.4mmol)溶于MeCN(10mL)，并在室温下将该溶液逐滴加到在MeCN(30mL)中的(+/-)-N-((3-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-6-基)甲基)-4,4-二氟环己烷羧酰胺(670mg,1.5mmol)和DMAP(50mg)中。将反应混合物加热直到70℃，并搅拌3h。然后将反应混合物倒入冷的浓NaHCO3水溶液(100mL)中。将有机层用CH2Cl2(3×50mL)萃取。将有机溶液用盐水洗涤，然后经MgSO4干燥。蒸发掉溶剂，将残余物通过柱色谱法（硅胶，CH2Cl2/MeOH/NH4OH,10:1:1%）纯化，以制备(+/-)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(4,4-二氟环己基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮（380mg，59%收率）。纯度(HPLC):97.2%;1HNMR(300MHz,CDCl3/TMS):δ7.75(s,1H),7.34-7.24(m,5H),3.80(d,J=12.6Hz,1H),3.54(d,J=12.6Hz,1H),3.37(t,J=8.5Hz,1H),3.23(m,1H),2.95(d,J=9.0Hz,1H),2.73-2.72(m,1H),2.53-2.38(m,2H),2.24-1.81(m,9H),1.19(d,J=7.0Hz,3H);13CNMR(75MHz,CDCl3/TMS):δ154.6,154.2,148.3,137.5,128.9,127.9,127.7,123.1(t,J=241.Hz),119.2,61.4,59.6,56.3,48.2,38.7,33.8,33.5,33.1,27.0(dd,J=9.0Hz,J=10.0Hz),20.5;19FNMR(282MHz,CDCl3/TMS):δ-93.10(d,J=236Hz),101.1(d,J=236Hz)。
将(+/-)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(4,4-二氟环己基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮通过ChiralpakIC,250×20mm,5um（45mg上样量；0.1%TEA于正己烷中:乙醇(90:10)作为流动相）纯化，以得到纯馏分1((+)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(4,4-二氟环己基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮)和纯馏分2((-)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(4,4-二氟环己基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮)。两种馏分的详细表征如下：
(+)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(4,4-二氟环己基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮：H-NMR(DMSOd6,400MHz):δ7.64(s,1H),7.34-7.29(m,4H),7.24-7.21(m,1H),3.68-3.62(m,3H),3.38-3.32(m,3H),2.98-2.96(m,1H),2.87-2.82(m,1H),2.79-2.74(m,2H),2.65-2.62(m,1H),2.18-2.15(m,2H),2.08-1.96(m,4H),1.07(d,3H);质谱(ESI):428[M++1];LC-MS:97.43%;428(M++1);(色谱柱;X-bridgeC-18,(50×3.0mm,3.5μ);RT3.40min.5mMNH4OAc:ACN;0.8ml/min);UPLC(纯度):99.76%;(色谱柱;AcquityBEHC-18,50×2.1mm,1.7μ;RT1.81min.0.025%TFA水溶液:ACN:水;0.50ml/min.;手性HPLC:100%eeRt=24.69min(ChiralpakIC,250×4.6mm,5μ;流动相(A)0.1%TEA于正己烷中(B)乙醇(A:B:90:10);流速:1.00mL/min);旋光度[α]D 24:+20.19°(c=0.5,DCM)。
(-)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(4,4-二氟环己基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮：H-NMR(DMSOd6,400MHz):δ7.62(s,1H),7.37-7.29(m,4H),7.24-7.21(m,1H),3.68-3.61(m,3H),3.34-3.31(m,3H),2.98-2.96(m,1H),2.86-2.84(m,1H),2.79-2.74(m,2H),2.65-2.63(m,1H),2.28-2.26(m,1H),2.18-2.14(m,2H),2.09-1.97(m,4H),1.09(d,3H);质谱(ESI):428[M++1];LC-MS:98.16%;428(M++1);(色谱柱;X-bridgeC-18,(50×3.0mm,3.5μ);RT3.42min.5mMNH4OAc:ACN;0.8ml/min);UPLC(纯度):99.58%;(色谱柱;AcquityBEHC-18,50×2.1mm,1.7μ;RT1.81min.0.025%TFA水溶液:ACN:水;0.50ml/min.;手性HPLC:98.94%eeRt=28.81min(ChiralpakIC,250×4.6mm,5μ;流动相(A)0.1%TEA于正己烷中(B)乙醇(A:B:90:10);流速:1.00mL/min);旋光度[α]D 24:-24.91°(c=0.5,DCM)。
xxxi.(+)-7-(4,4-二氟环己基)-2-((3,4-反式)-4-甲基-1-(嘧啶-2-基甲基)吡 咯烷-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮：
在N2气氛下，向(+)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(4,4-二氟环己基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(125mg,0.3mmol)在MeOH(15mL)中的搅拌溶液中加入10%Pd(OH)2（38mg，催化剂）。将反应物在RT于H2气氛（气球压力）下搅拌8h。使反应混合物通过硅藻土垫；将滤床用MeOH与CH2Cl2洗涤，然后真空干燥除去挥发物。将所得的残余物用正戊烷洗涤（2次），然后减压干燥得到为灰白色固体的7-(4,4-二氟环己基)-2-((3,4-反式)-4-甲基吡咯烷-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(95mg,97%)。LC-MS:77.88%;338[(M++1)];(色谱柱;X-BridgeC-18,(50×3.0mm,3.5μm);RT2.38min.5mMNH4OAc:ACN;0.8ml/min);UPLC(纯度):96.84%;(色谱柱;AcquityUPLCBEHC18,2.1×50mm,1.7μ;RT1.35min.0.025%TFA水溶液:ACN:水;0.5ml/min.;TLC:10%MeOH/CH2Cl2(Rf0.1)。
在RT于惰性气氛下，向7-(4,4-二氟环己基)-2-((3,4-反式)-4-甲基吡咯烷-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(75mg,0.22mmol)在ACN(10mL)中的搅拌溶液中加入2-(氯甲基)嘧啶(31.33mg,0.24mmol)、三氟甲磺酸亚铁(22.4mg,0.04mmol)，然后加入Cs2CO3(145mg,0.4mmol)。将反应混合物加热到70℃，并搅拌3h。(经TLC)确认原料耗尽后，将反应物用水稀释，然后用EtOAc(3×25mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩，得到粗产物。将粗料通过硅胶柱色谱纯化，以得到为灰白色固体的(+)-7-(4,4-二氟环己基)-2-((3,4-反式)-4-甲基-1-(嘧啶-2-基甲基)吡咯烷-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(50mg,53%)。1H-NMR(DMSOd6,400MHz):δ8.79(d,2H),7.68(s,1H),7.44(t,1H),4.04(d,1H),3.85(d,1H),3.15(t,1H),3.02-2.98(m,2H),2.78(q,1H),2.63-2.58(m,1H),2.38(t,1H),2.21-1.98(m,9H),1.13(d,3H);质谱(ESI):430[(M++1)];LC-MS:99.05%;430.9[(M++1)];(色谱柱;X-bridgeC-18,(50×3.0mm,3.5μ);RT2.67min.0.1%TFA:ACN;0.8ml/min);UPLC(纯度):99.04%;(色谱柱;AcquityBEHC18,2.1×50mm,1.7μ;RT1.56min.0.025%TFA水溶液:ACN:水;0.5ml/min.;手性HPLC:100%eeRt=9.04min(ChiralpakIC,250×4.6mm,5μ;流动相(A)0.1%TEA于正己烷中(B)乙醇(A:B:40:60);流速:1.00mL/min);旋光度[α]D 25:+103.4°(c=0.5,DCM).TLC:10%MeOHZCH2Cl2(Rf0.5)。
xxxii.(+)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(呋喃-3-基)咪唑并 [5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮和(-)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7- (呋喃-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮：
合成(+/-)-N-((3-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-6-基)甲基)呋喃-3-羧酰胺：
将(+/-)-6-(氨基甲基)-3-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮(1.5g,5.0mmol)和呋喃-2,5-二氧代吡咯烷-1-基呋喃-3-羧酸酯(1.15g,5.5mmol)在CH2Cl2(50mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将沉淀过滤，将滤液用水洗涤。将水溶液用氯仿(4×100mL)萃取。合并CH2Cl2溶液和氯仿萃取物，蒸发掉溶剂，将残余物通过柱色谱法（硅胶，CH2Cl2/MeOH/NH4OH,10:1:0.5%）纯化，以制备(+/-)-N-((3-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-6-基)甲基)呋喃-3-羧酰胺（1.05g，45%收率）。1HNMR(300MHz,CDCl3/TMS):δ7.98(s,1H),7.54(s,1H),7.36-7.26(m,5H),6.70(s,1H),4.60(d,J=4Hz,2H),4.00(d,J=12Hz,1H),3.90(d,J=12Hz,1H),3.44-3.13(m,4H),2.60-2.45(m,2H),1.02(d,J=6Hz,3H)。
合成(+)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(呋喃-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮和(-)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(呋喃-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮：
将溴氧磷(2.31g,8.0mmol)溶于乙腈(20mL)，在室温下将该溶液逐滴加到(+/-)-N-((3-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-6-基)甲基)呋喃-3-羧酰胺(1.05g,2.7mmol)和DMAP(50mg)在乙腈(40mL)中的溶液中。将反应混合物加热直到70℃，并搅拌3h。然后将反应混合物倒入冷的浓NaHCO3水溶液(100mL)中。将有机层用CH2Cl2(3×50mL)萃取，将有机溶液用盐水洗涤，并经MgSO4干燥，蒸发掉溶剂，然后将残余物通过柱色谱（硅胶，CH2Cl2/MeOH/NH4OH,30:1:1%）纯化，以得到(+/-)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(呋喃-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮（370mg，37%收率）。HPLC纯度:97.3%;1HNMR(300MHz,CDC13/TMS):δ8.39(s,1H),7.90(s,1H),7.49(s,1H),7.37-7.28(m,5H),7.12(s,1H),3.81(d,J=12Hz,1H),3.58(d,J=12Hz,1H),3.39(t,J=8Hz,1H),3.00(d,J=10Hz,1H),2.77(m,1H),2.56-2.42(m,2H),1.93(t,J=10Hz,1H),1.21(d,J=7Hz,3H);13CNMR(75MHz,CDCl3/TMS):δ154.4,154.0,142.8,142.6,138.7,137.0,128.8,128.6,127.5,119.2,115.4,109.2,60.9,59.2,55.9,48.1,38.4,20.2。
将(+/-)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(呋喃-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮通过ChiralpakIC,250×20mm,5μm（20mg上样量；0.1%TEA于正己烷中:乙醇(70:30)作为流动相）纯化，得到纯馏分1((+)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(呋喃-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮)和纯馏分2((-)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(呋喃-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮)。两种馏分的详细表征如下：
(+)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(呋喃-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮：1H-NMR(DMSOd6,500MHz):δ8.43(s,1H),7.86(s,1H),7.82(s,1H),7.34(s,4H),7.24(brs,1H),7.13(s,1H),3.63(q,2H),2.99(t,1H),2.90-2.83(m,4H),2.73-2.65(m,1H),2.29(t,1H),1.16(d,3H);LC-MS:99.09%;376.5(M++1);(色谱柱;XselectC-18,(50×3.0mm,3.5μ);RT3.43min.ACN:5mMNH4OAc水溶液;0.8ml/min);UPLC(纯度):99.9%;(色谱柱;AcquityBEHC-18,50×2.1mm,1.7μ;RT1.62min.0.025%TFA水溶液:ACN:水;0.50ml/min.;手性HPLC:98.99%)eeRt=8.18min(ChiralpakIC,250×4.6mm,5μ;流动相(A)0.1%TEA于正己烷中(B)乙醇(A:B:70:30);流速:1.00mL/min);旋光度[α]D 25:+28.12°(c=0.25,DCM)。
(-)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(呋喃-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮：1H-NMR(DMSOd6,400MHz):δ12.72-10.80(m,1H),8.45(s,1H),7.89(s,1H),7.80(s,1H),7.34(s,4H),7.34(brs,1H),7.10(s,1H),3.62(q,2H),2.99-2.79(m,4H),2.71-2.60(m,1H),2.29(t,1H),1.13(d,3H);LC-MS:95.47%;376.5(M++1);(色谱柱;X-bridgeC-18,(50×3.0mm,3.5μ);RT5.19min.5mMNH4OAc:ACN;0.8ml/min);UPLC(纯度):99.94%;(色谱柱;AcquityBEHC-18,50×2.1mm,1.7μ;RT1.60min.0.025%TFA水溶液:ACN:水;0.50ml/min.;手性HPLC:99.29%eeRt=10.3min(ChiralpakIC,250×4.6mm,5μ;流动相(A)0.1%TEA于正己烷中(B)乙醇(A:B:70:30);流速:1.00mL/min);旋光度[α]D 24:-36.51°(c=0.25,DCM)。
xxxiii.(+)-7-(1-乙酰基哌啶-4-基)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3- 基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮和(-)-7-(1-乙酰基哌啶-4-基)-2-((3,4-反 式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮：
合成(+/-)-(9H-芴-9-基)甲基4-(((3-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-6-基)甲基)氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸酯：
在0℃下，向(9H-芴-9-基)甲基4-(氯羰基)哌啶-1-羧酸酯(2.45g,6.6mmol)在CH2Cl2(75mL)中的溶液中逐滴加入(+/-)-6-(氨基甲基)-3-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮(1.80g,6.0mmol)和二异丙基乙胺(0.93g,7.2mmol)在CH2Cl2(75mL)中的溶液。将所得的溶液在此温度下搅拌3h。之后，将沉淀物过滤，将滤饼用CHCl3洗涤。将滤液用饱和NaHCO3(50mL)处理。进行相分离，将水相用CHCl3(2×20mL)萃取。将合并的有机相经MgSO4干燥。浓缩并通过色谱法纯化(0-10%MeOH/CH2Cl2)以得到为黄色固体的(+/-)-(9H-芴-9-基)甲基4-(((3-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-6-基)甲基)氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸酯（2.06g，54%收率）。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.76(d,2H,J=7.5Hz),7.57(d,2H,J=7.8Hz),7.43-7.24(m,9H),6.74(brs,1H),4.55-4.35(m,4H),4.28,4.05(m,3H),3.90-3.70(m,2H,3.45-3.35(m,1H),3.20-3.10(m,1H),2.98-2.70(m,4H),2.55-2.40(m,1H),2.38-2.27(m,1H),2.25-2.00(m,1H),1.90-1.80(m,2H),1.74-1.58(m,2H),1.15(d,3H,J=6.3Hz);13CNMR(75MHz,CDCl3)δ174.1,165.3,162.6,154.8,150.5,143.7,141.0,134.3,129.2,128.7,128.3,127.4,126.8,124.7,119.7,67.2,60.3,59.5,56.6,50.2,47.2,43.3,42.8,39.7,38.5,28.4,18.4。
合成(+/-)-(9H-芴-9-基)甲基4-(2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-4-氧代-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-羧酸酯：
在RT下，向(+/-)-(9H-芴-9-基)甲基4-(((3-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-6-基)甲基)氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸酯(2.14g,3.38mmol)和DMAP(40mg,0.34mmol)在乙腈(100mL)中的溶液中加入POBr3(2.91g,10.15mmol)在乙腈(70mL)中的溶液，然后将所得的悬浮液加热到70℃保持3h。当混合物冷却到室温后，将其倒入冷的饱和NaHCO3溶液(250mL)，并用力搅拌0.5h，然后用CH2Cl2(1×150mL,2×50mL)萃取。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，然后减压浓缩。将残余物通过硅胶梯度快速色谱法(0-10%MeOH/CH2Cl2)纯化，以得到为白色泡沫物的(+/-)-(9H-芴-9-基)甲基4-(2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-4-氧代-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-羧酸酯（1.67g，80%收率）。1HNMR(300MHz,CDC13/TMS)δ9.40(brs,1H),7.79(s,1H),7.74(d,J=7.8Hz,2H),7.58(d,J=7.5Hz,2H),7.44-7.22(m,9H),4.52-4.16(m,5H),3.79(d,J=12.3Hz,1H),3.53(d,J=12.6Hz,1H),3.35(t,J=8.3Hz,2H),3.20-2.88(m,3H),2.80-2.64(m,1H),2.60-2.34(m,2H),2.14-1.80(m,5H),1.19(d,J=6.9Hz,3H);13CNMR(75MHz,CDC13/TMS)δ154.8,154.1,153.7,148.0,143.8,141.0,137.1,128.5,127.4,127.3,126.8,124.7,119.7,118.8,67.2,60.9,59.1,55.8,47.7,47.2,43.6,38.2,33.1,29.4,29.1,20.1。
合成(+/-)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(哌啶-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮：
在RT下，向(+/-)-(9H-芴-9-基)甲基4-(2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-4-氧代-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-羧酸酯(1.67g,3.24mmol)在DMF(50mL)中的溶液中加入哌啶(5.53g,64.90mmol)，然后将所得的溶液在RT下搅拌2h。减压除去溶剂和多余的哌啶。将残余物通过硅胶快速色谱法(0.1/1.5/98.4-1/15/84NH4OH/MeOH/CH2Cl2)纯化，以得到为白色泡沫物的(+/-)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(哌啶-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮（0.75g，70%收率）。纯度(HPLC):99.5%;1HNMR(300MHz,CDC13/TMS)δ7.78(s,1H),7.40-7.24(m,5H),5.25(brs,2H),3.82(d,1H,J=12.6Hz),3.57(d,1H,J=12.6Hz),3.42-3.16(m,4H),2.97(d,1H,J=9.9Hz),2.87-2.72(m,3H),2.58-2.36(m,2H),2.02-1.76(m,5H),1.22(d,3H,J=7.2Hz);13CNMR(75MHz,CDCl3/TMS)δ154.35,153.55,149.11,137.14,128.54,127.47,127.42,118.57,61.07,59.25,55.95,47.80,46.17,38.27,33.72,30.89,30.63,20.11;HRMS:C22H29N6O(MH+)计算值393.2397;测得值393.2410。
合成(+)-7-(1-乙酰基哌啶-4-基)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮和(-)-7-(1-乙酰基哌啶-4-基)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮：
在0℃下，向(+/-)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(哌啶-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(0.30g,0.76mmol)和三乙胺(0.23g,2.29mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中逐滴加入乙酰氯(0.09g,1.15mmol)。完成添加后，移走冰水浴，将反应混合物在RT下搅拌2h。将反应混合物用CH2Cl2(15mL)稀释，再用饱和NaHCO3(5mL)洗涤，然后经MgSO4干燥。浓缩并经硅胶快速色谱法(0.1/1.5/98.4-0.4/6.0/93.6NH4OH/MeOH/CH2Cl2)纯化，得到(+/-)-7-(1-乙酰基哌啶-4-基)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮（0.29g，87%收率）。纯度(HPLC):99.3%;1HNMR(300MHz,CDCl3/TMS)δ8.58(brs,1H),7.76(s,1H),7.42-7.23(m,5H),4.62(t,1H,J=12.3Hz),3.94(t,1H,J=11.3Hz),3.82(d,1H,J=12.6Hz),3.57(d,1H,J=12.6Hz),3.50-3.34(m,2H),3.32-3.18(m,1H),2.98(d,1H,J=9.9Hz),2.90-2.74(m,2H),2.60-2.52(m,1H),2.50-2.40(m,1H),2.12(s,3H),2.08-1.72(m,5H),1.23(d,3H,J=6.9Hz);13CNMR(75MHz,CDCl3/TMS)δ168.54,154.16,153.80,147.83,137.15,128.49,127.40,127.29,118.78,60.97,59.17,55.92,47.75,46.11,41.16,38.19,33.11,29.88,29.59,29.48,29.23,21.40,20.09。
将(+/-)-7-(1-乙酰基哌啶-4-基)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮通过ChiralcelOJ-H,250×20mm,5μm（30mg上样量；0.1%TEA正己烷溶液:乙醇(90:10)作为流动相）纯化，得到纯馏分1((-)-7-(1-乙酰基哌啶-4-基)-2-((3,4-反式)-1-苄基
-4-甲基吡咯烷-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮)和纯馏分2((+)-7-(1-乙酰基哌啶-4-基)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮)。两种馏分的详细表征如下：
(-)-7-(1-乙酰基哌啶-4-基)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮：H-NMR(DMSOd6,400MHz):δ7.64(s,1H),7.37-7.32(m,4H),7.24-7.21(m,1H),4.39-4.32(m,1H),3.92-3.86(m,1H),3.67-3.62(m,2H),3.48-3.47(m,1H),2.98-2.94(m,6H),2.72-2.67(m,2H),2.34-2.31(m,1H),2.04(s,3H),1.98-1.96(m,2H),1.84-1.81(m,1H),1.68-1.62(m,1H),1.09(d,3H);LC-MS:93.15%;435(M++1);(色谱柱;X-bridgeC-18,(50×3.0mm,3.5μ);RT2.86min.5mMNH4OAc:ACN;0.8ml/min);UPLC(纯度):100%;(色谱柱;AcquityBEHC-18,50×2.1mm,1.7μ;RT1.36min.0.025%TFA水溶液:ACN:水;0.50ml/min.;手性HPLC:100%eeRt=38.92min(ChiralcelOJ-H,250×4.6mm,5μ;流动相(A)0.1%TEA于正己烷中(B)乙醇(A:B:90:10);流速:1.00mL/min);旋光度[α]D 25:-25.72°(c=0.25,DCM)。
(+)-7-(1-乙酰基哌啶-4-基)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮：H-NMR(DMSOd6,400MHz):δ7.62(s,1H),7.34-7.29(m,4H),7.24-7.22(m,1H),4.36-4.34(m,1H),3.92-3.89(m,1H),3.68-3.62(m,2H),3.47-3.41(m,2H),3.28-3.26(m,2H),2.98-2.96(m,1H),2.67-2.63(m,2H),2.29-2.27(m,1H),2.02(s,3H),1.98-1.94(m,2H),1.84-1.82(m,1H),1.64-1.61(m,1H),1.08(d,3H);LC-MS:91.25%;435(M++1);(色谱柱;X-bridgeC-18,(50×3.0mm,3.5μ);RT2.85min.5mMNH4OAc:ACN;0.8ml/min);UPLC(纯度):99.35%;(色谱柱;AcquityBEHC-18,50×2.1mm,1.7μ;RT1.35min.0.025%TFA水溶液:ACN:水;0.50ml/min.;手性HPLC:100%eeRt=45.10min(ChiralcelOJ-H,250×4.6mm,5μ;流动相(A)0.1%TEA于正己烷中(B)乙醇(A:B:90:10);流速:1.00mL/min);旋光度[α]D 25:+26.38°(c=0.25,DCM)。
xxxiv.(-)-7-(1-乙酰基哌啶-4-基)-2-((3,4-反式)-4-甲基-1-(嘧啶-2-基甲 基)吡咯烷-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮：
在N2气氛下，向(-)-7-(1-乙酰基哌啶-4-基)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(25mg0.057mmol)在MeOH(8mL)中的搅拌溶液中加入10%Pd-C(6mg)。将反应混合物在RT于H2气氛（气球压力）下搅拌10h。使反应混合物经过硅藻土垫，真空干燥得到粗产物。将粗料用正戊烷洗涤，以得到为灰白色固体的7-(1-乙酰基哌啶-4-基)-2-((3,4-反式)-4-甲基吡咯烷-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮（16mg，粗产物）。1H-NMR(DMSOd6,400MHz):δ7.65(s,1H),7.47(brs,1H),4.76(q,1H),4.41-4.35(m,1H),3.85-3.80(m,1H),3.35-3.30(m,3H),2.97(d,1H),2.82(t,2H),2.64-2.60(m,1H),2.46-2.41(m,1H),2.01(s,3H),1.91-1.80(m,2H),1.72-1.70(m,2H),1.01(s,3H);质谱(ESI):345[(M++1)];LC-MS:48.83%;345(M++1);(色谱柱;X-bridgeC-18,(50×3.0mm,3.5μm);RT1.69min.5mMNH4OAc:ACN;0.8ml/min);TLC:10%MeOH/CH2Cl2(Rf0.1)。
在RT于惰性气氛下，向7-(1-乙酰基哌啶-4-基)-2-((3,4-反式)-4-甲基吡咯烷-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(35mg,0.1mmol)在ACN(10mL)中的搅拌溶液中加入2-(氯甲基)嘧啶(14.3mg,0.11mmol)、三氟甲磺酸亚铁(10mg,0.02mmol)和Cs2CO3(66mg,0.2mmol)。将所得的反应混合物加热到70℃，并搅拌3h。(经TLC)确认原料完全耗尽后，将反应混合物用水稀释，然后用EtOAc(2×25mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩，以得到粗产物。将粗料通过硅胶柱色谱纯化，以得到为灰白色固体的(-)-7-(1-乙酰基哌啶-4-基)-2-((3,4-反式)-4-甲基-1-(嘧啶-2-基甲基)吡咯烷-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(20mg,22%)。1H-NMR(DMSOd6,400MHz):δ8.79(d,2H),7.68(s,1H),7.44(t,1H),4.39-4.30(m,1H),4.02(d,1H),3.89(d,2H),3.45-3.40(m,1H),3.28-3.25(m,1H),3.14(t,2H),3.03-2.97(m,2H),2.81-2.76(m,2H),2.64-2.60(m,1H),2.38(t,1H),2.02(s,3H),1.95(t,2H),1.80-1.72(m,2H),1.11(d,3H);质谱(ESI):437.6[M++1];LC-MS:97.43%;437.5(M++1);(色谱柱;XbridgeC-18,(50×3.0mm,3.5μm);RT2.73min.5mMNH4OAc:ACN;0.8ml/min);UPLC(纯度):96.67%;(色谱柱;AcquityUPLCHSST3,100×2.1mm,1.7μ;RT2.95min.0.025%TFA水溶液:ACN:水;0.3ml/min.;TLC:10%MeOH/DCM(Rf:0.5).手性HPLC:99.44%eeRt=14.61min(ChiralpakIA,250×4.6mm,5μ;流动相(A)0.1%DBA于正己烷中(B)IPA(A:B:60:40);流速:1.00mL/min);旋光度[α]D 23:-29.92°(c=0.125,DCM)。
xxxv.(+)-7-(1-乙酰基哌啶-4-基)-2-((3,4-反式)-4-甲基-1-(嘧啶-2-基甲基) 吡咯烷-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮：
在N2气氛下，向(+)-7-(1-乙酰基哌啶-4-基)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(90mg0.207mmol)在MeOH(10mL)中的搅拌溶液中加入10%Pd-C(25mg)。将反应混合物在RT于H2气氛（气球压力）下搅拌10h。使反应混合物通过硅藻土垫，然后真空干燥得到为灰白色固体的粗产物7-(1-乙酰基哌啶-4-基)-2-((3,4-反式)-4-甲基吡咯烷-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮（75mg，粗产物）。质谱(ESI):345[(M++1)];LC-MS:87.06%;345(M++1);(色谱柱;X-bridgeC-18,(50×3.0mm,3.5μm);RT1.82min.5mMNH4OAc:ACN;0.8ml/min);TLC:5%MeOH/CH2Cl2(Rf0.1)。
在RT于惰性气氛下，向7-(1-乙酰基哌啶-4-基)-2-((3,4-反式)-4-甲基吡咯烷-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(75mg,0.2mmol)在ACN(5mL)中的搅拌溶液中加入2-(氯甲基)嘧啶(30mg,0.23mmol)、三氟甲磺酸亚铁(21mg,0.04mmol)和Cs2CO3(142mg,0.4mmol)。将所得的反应混合物加热到70℃，并搅拌4h。(经TLC)确认原料完全耗尽后，将反应混合物用水稀释，并用EtOAc(3×25mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩，以得到粗产物。将粗料通过硅胶柱色谱纯化，以得到为灰白色固体的(+)-7-(1-乙酰基哌啶-4-基)-2-((3,4-反式)-4-甲基-1-(嘧啶-2-基甲基)吡咯烷-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(20mg,21%)。1H-NMR(DMSOd6,400MHz):δ8.79(d,2H),7.68(s,1H),7.44(t,1H),4.39-4.30(m,1H),4.02(d,1H),3.89(d,2H),3.45-3.40(m,1H),3.14(t,1H),3.03-2.97(m,2H),2.81-2.76(m,2H),2.64-2.60(m,2H),2.38(t,1H),2.02(s,3H),1.95(t,2H),1.80-1.72(m,2H),1.11(d,3H);质谱(ESI):437.6[M++1];LC-MS:95.86%;437.6(M++1);(色谱柱;XbridgeC-18,(50×3.0mm,3.5μm);RT2.78min.0.1%TFA水溶液:ACN;0.8ml/min);HPLC(纯度):96.55%;(色谱柱;EclipseXDBC-18,150×3.0mm,3μm;RT7.42min.ACN:5mMNH4OAc:ACN:水;1.0ml/min.;TLC:5%MeOH/DCM(Rf:0.4).手性HPLC:98.67%eeRt=11.24min(ChiralpakIA,250×4.6mm,5μm;流动相(A)0.1%DBA于正己烷中(B)IPA(A:B:60:40);流速:1.00mL/min);旋光度[α]D 23:+140.64°(c=0.125,DCM)。
xxxvi.(+)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(1-(乙基磺酰基)哌 啶-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮和(-)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡 咯烷-3-基)-7-(1-(乙基磺酰基)哌啶-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮：
在0℃下，向(+/-)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(哌啶-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(0.31g,0.79mmol)和三乙胺(0.24g,2.37mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中逐滴加入乙磺酰氯(0.15g,1.18mmol)。完成添加后，移走冰水浴，将反应混合物在RT下搅拌2h。将反应混合物用CH2Cl2(15mL)稀释，并用饱和NaHCO3(5mL)洗涤，然后经MgSO4干燥。浓缩并经硅胶快速色谱法(0.1/1.5/98.4-0.3/4.5/95.2NH4OH/MeOH/CH2Cl2)纯化，以得到为白色泡沫物的(+/-)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(1-(乙基磺酰基)哌啶-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮（0.33g，86%收率）。HPLC:98.0%(rt=11.09min);1HNMR(300MHz,CDCl3/TMS)δ7.78(s,1H),7.47-7.24(m,5H),4.00-3.79(m,3H),3.56(d,1H,J=12.3Hz),3.45-3.25(m,2H),3.15-2.94(m,5H),2.82-2.72(m,1H),2.60-2.46(m,2H),2.20-1.90(m,5H),1.39(t,3H,J=7.4Hz)1.22(d,3H,J=6.6Hz);13CNMR(75MHz,CDCl3/TMS)δ154.12,153.94,147.55,137.07,128.57,127.52,127.41,118.92,61.02,59.20,55.86,47.77,45.34,45.31,44.54,38.31,32.60,29.49,29.20,20.16,7.98。
将(+/-)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(1-(乙基磺酰基)哌啶-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮通过ChiralcelOJ-H,250×20mm,5μm（40mg上样量；0.1%TEA于正己烷中:乙醇(50:50)作为流动相）纯化，得到纯馏分1((+)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(1-(乙基磺酰基)哌啶-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮)和纯馏分2((-)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(1-(乙基磺酰基)哌啶-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮)。两种馏分的详细表征如下：
(+)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(1-(乙基磺酰基)哌啶-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮：H-NMR(DMSOd6,400MHz):δ7.58(s,1H),7.34-7.28(m,4H),7.24-7.21(m,1H),3.68-3.62(m,4H),3.18-3.14(m,4H),3.94-3.92(m,2H),3.87-3.84(m,1H),2.79-2.74(m,2H),2.68-2.62(m,1H),2.24-2.21(m,1H),2.02-1.97(m,2H),1.89-1.82(m,2H),1.24(t,3H),1.08(d,3H);质谱(ESI):485[M++1];LC-MS:97.97%;485(M++1);(色谱柱;X-bridgeC-18,(50×3.0mm,3.5μ);RT3.34min.5mMNH4OAc:ACN;0.8ml/min);UPLC(纯度):99.85%;(色谱柱;AcquityBEHC-18,50×2.1mm,1.7μ;RT1.56min.0.025%TFA水溶液:ACN:水;0.50ml/min.;手性HPLC:100%eeRt=13.31min(ChiralcelOJ-H,250×4.6mm,5μ;流动相(A)0.1%TEA于正己烷中(B)乙醇(A:B:50:50);流速:1.00mL/min);旋光度[α]D 24:+18.32°(c=0.25,DCM)。
(-)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(1-(乙基磺酰基)哌啶-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮：H-NMR(DMSOd6,400MHz):δ7.68(s,1H),7.34-7.29(m,4H),7.24-7.21(m,1H),3.72-3.65(m,4H),3.38-3.32(m,1H),3.12-3.07(m,4H),2.98-2.96(m,1H),2.87-2.84(m,1H),2.79-2.77(m,2H),2.64-2.62(m,1H),2.29-2.27(m,1H),2.07-2.03(m,2H),1.89-1.84(m,2H),1.26(t,3H),1.07(d,3H);质谱(ESI):485[M++1];LC-MS:94.38%;485(M++1);(色谱柱;X-bridgeC-18,(50×3.0mm,3.5μ);RT3.28min.5mMNH4OAc:ACN;0.8ml/min);UPLC(纯度):99.05%;(色谱柱;AcquityBEHC-18,50×2.1mm,1.7μ;RT1.58min.0.025%TFA水溶液:ACN:水;0.50ml/min.;手性HPLC:98.67%eeRt=20.84min(ChiralcelOJ-250×4.6mm,5μ;流动相(A)0.1%TEA于正己烷中(B)乙醇(A:B:50:50);流速:1.00mL/min);旋光度[α]D 25:-21.98°(c=0.25,DCM)。
xxxvii.(+)-7-(1-(乙基磺酰基)哌啶-4-基)-2-((3,4-反式)-4-甲基-1-(嘧啶- 2-基甲基)吡咯烷-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮：
在N2气氛下，向(+)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(1-(乙基磺酰基)哌啶-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(80mg0.165mmol)在MeOH(10mL)中的搅拌溶液中加入10%Pd-C(25mg)。将反应混合物在RT于H2气氛（气球压力）下搅拌10h。使反应混合物通过硅藻土垫，然后真空干燥得到为灰白色固体的粗产物7-(1-(乙基磺酰基)哌啶-4-基)-2-((3,4-反式)-4-甲基吡咯烷-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮（100mg，粗产物）。LC-MS:88.31%;395.5(M++1);(色谱柱;X-bridgeC-18,(50×3.0mm,3.5μm);RT2.16min.5mMNH4OAc:ACN;0.8ml/min);TLC:10%MeOH/CH2Cl2(Rf0.1)。
在RT于惰性气氛下，向7-(1-(乙基磺酰基)哌啶-4-基)-2-((3,4-反式)-4-甲基吡咯烷-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(100mg,0.2mmol)在ACN(10mL)中的搅拌溶液中加入2-(氯甲基)嘧啶(35mg,0.27mmol)、三氟甲磺酸亚铁(25mg,0.05mmol)和Cs2CO3(165mg,0.5mmol)。将所得的反应混合物加热到70℃，并搅拌4h。(经TLC)确认原料完全耗尽后，将反应混合物用水稀释，然后用EtOAc(3×25mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩，得到粗产物。将粗料通过硅胶柱色谱纯化，然后通过制备型色谱进一步纯化，得到为半固体的(+)-7-(1-(乙基磺酰基)哌啶-4-基)-2-((3,4-反式)-4-甲基-1-(嘧啶-2-基甲基)吡咯烷-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(20mg,16%)。1H-NMR(DMSOd6,400MHz):δ8.79(d,2H),7.68(s,1H),7.44(t,1H),4.02(d,1H),3.89(d,1H),3.71-3.65(m,2H),3.39-3.20(m,1H),3.18-3.10(m,3H),2.78(q,1H),2.67-2.60(m,1H),2.61-2.55(m,1H),2.37(t,1H),2.01(d,2H),1.85-1.80(m,2H),1.52(t,2H),1.34-1.30(m,2H),1.25(s,3H),1.12(d,3H);质谱(ESI):487.6[M++1];LC-MS:96.31%;487.9(M++1);(色谱柱;XbridgeC-18,(50×3.0mm,3.5μm);RT2.45min.0.1%TFA水溶液:ACN;0.8ml/min);UPLC(纯度):96.89%;(色谱柱;AquityBEHC-18,50×2.1mm,1.7μ;RT1.34min.ACN:0.025%TFA水溶液:ACN:水;0.5ml/min.;TLC:5%MeOH/DCM(Rf:0.4).手性UPLC:99.63%eeRt=12.15min(ChiralpakIA,250×4.6mm,5μm;流动相(A)0.1%DBA于正己烷中(B)IPA(A:B:60:40);流速:1.00mL/min);旋光度[α]D 24:+53.12°(c=0.125,DCM)。
xxxviii.(-)-7-(1-(乙基磺酰基)哌啶-4-基)-2-((3,4-反式)-4-甲基-1-(嘧啶- 2-基甲基)吡咯烷-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮：
在N2气氛下，向(-)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(1-(乙基磺酰基)哌啶-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(90mg,0.185mmol)在MeOH(10mL)中的搅拌溶液中加入10%Pd-C(25mg)。将反应混合物在RT于H2气氛（气球压力）下搅拌10h。使反应混合物通过硅藻土垫，然后真空干燥得到为灰白色固体的粗产物7-(1-(乙基磺酰基)哌啶-4-基)-2-((3,4-反式)-4-甲基吡咯烷-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮（80mg，粗产物）。LC-MS:47.32%;395(M++1);(色谱柱;X-bridgeC-18,(50×3.0mm,3.5μm);RT2.04min.5mMNH4OAc:ACN;0.8ml/min);TLC:5%MeOH/CH2Cl2(Rf0.1)。
在RT下，向7-(1-(乙基磺酰基)哌啶-4-基)-2-((3,4-反式)-4-甲基吡咯烷-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(80mg,0.2mmol)在ACN(5mL)中的搅拌溶液中加入2-(氯甲基)嘧啶(28mg,0.22mmol)、三氟甲磺酸亚铁(20mg,0.04mmol)和Cs2CO3(132mg,0.4mmol)。将所得的反应混合物加热直到70℃，并搅拌4h。(经TLC)确认原料完全耗尽后，将反应混合物用水稀释，并用EtOAc(2×25mL)与CH2Cl2(2×25mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩，以得到粗产物。将粗料通过硅胶柱色谱纯化，以得到为灰白色固体的(-)-7-(1-(乙基磺酰基)哌啶-4-基)-2-((3,4-反式)-4-甲基-1-(嘧啶-2-基甲基)吡咯烷-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(22mg,22%)。1H-NMR(DMSOd6,400MHz):δ8.79(d,2H),7.68(s,1H),7.44(t,1H),4.02(d,1H),3.89(d,1H),3.71-3.65(m,2H),3.29-3.19(m,8H),2.78(q,1H),2.67-2.60(m,1H),2.41(t,1H),2.02(d,2H),1.85-1.80(m,2H),1.25(t,4H),1.12(d,3H);质谱(ESI):487[M++1];LC-MS:96.21%;487.6(M++1);(色谱柱;XbridgeC-18,(50×3.0mm,3.5μm);RT3.22min.5mMNH4OAc:ACN;0.8ml/min);HPLC(纯度):98.53%;(色谱柱;EclipseXDBC-18,150×4.6mm,5μm;RT8.29min.ACN:5mMNH4OAc:ACN:水;1.0ml/min.;TLC:5%MeOH/DCM(Rf:0.45).手性HPLC:99.12%eeRt=16.93min(ChiralpakIA,250×4.6mm,5μm;流动相(A)0.1%DBA于正己烷中(B)IPA(A:B:60:40);流速:1.00mL/min);旋光度[α]D 26:-83.3°(c=0.125,DCM)。
xxxix.(+)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(2-羟基丙烷-2-基) 咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮和(-)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3- 基)-7-(2-羟基丙烷-2-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮：
合成(+/-)-N-((3-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-6-基)甲基)-2-(苄氧基)-2-甲基丙酰胺：
将(+/-)-6-(氨基甲基)-3-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮(1.3g,4.3mmol)和2,5-二氧代吡咯烷-1-基2-(苄氧基)-2-甲基丙酸酯(1.4g,4.8mmol)在CH2Cl2(50mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将沉淀过滤，将滤液用水洗涤。将水溶液用氯仿(4×100ml)萃取。合并CH2Cl2溶液和氯仿萃取物，蒸发掉溶剂，将残余物通过柱色谱法（硅胶，CH2Cl2/MeOH/NH4OH,10:1:0.5%）纯化，以制备(+/-)-N-((3-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-6-基)甲基)-2-(苄氧基)-2-甲基丙酰胺（2.0g，100%收率）。1HNMR(300MHz,CDC13/TMS):δ8.4(brs,1H),7.34-7.22(m,10H),4.50(s,2H),4.02(s,2H),3.44-3.30(m,4H),2.69(m,1H),1.48(s,3H),1.48(s,6H),1.09(s,3H)。
合成(+)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(2-羟基丙烷-2-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮和(-)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(2-羟基丙烷-2-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮：
将溴氧磷(3.65g,12.6mmol)溶于MeCN(30mL)，然后在室温下将该溶液逐滴加到在MeCN(40mL)中的(+/-)-N-((3-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-6-基)甲基)-2-(苄氧基)-2-甲基丙酰胺(2.0g,4.2mmol)和DMAP(100mg)中。将反应混合物在70℃加热，并搅拌3h。然后将反应混合物倒入冷的浓NaHCO3水溶液(100mL)中。将有机层用CH2Cl2(3×50mL)萃取。将有机溶液用盐水洗涤，经MgSO4干燥，蒸发掉溶剂，将残余物通过柱色谱法（硅胶，CH2Cl2/MeOH/NH4OH，30:1:0.5%）纯化，以制备(+/-)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(2-羟基丙烷-2-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮（135mg，9%收率）。纯度(HPLC):96.6%;1HNMR(300MHz,CDCl3/TMS):δ7.77(s,1H),7.39-7.29(m,5H),3.85(d,J=12Hz,1H),3.58(d,J=12Hz,1H),3.42(t,J=8Hz,1H),3.01(d,J=10Hz,1H),2.76-2.74(m,1H),2.57-2.43(m,2H),1.96(t,J=10Hz,1H),1.72(d,5Hz,6H),1.22(d,J=7Hz,3H);13CNMR(75MHz,CDCl3/TMS):δ153.9,149.4,136.9,128.6,128.5,127.5,126.8,119.4,70.4,60.9,59.1,55.8,53.3,47.8,38.4,28.5,28.3,20.1。
将(+/-)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(2-羟基丙烷-2-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮通过ChiralcelOJ-H,250×20mm,5μm（15mg上样量；0.1%TEA于正己烷中:乙醇(90:10)作为流动相）纯化，得到纯馏分1((-)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(2-羟基丙烷-2-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮)和纯馏分2((+)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(2-羟基丙烷-2-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮)。两种馏分的详细表征如下：
(-)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(2-羟基丙烷-2-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮：1H-NMR(DMSOd6,400MHz):δ7.65(s,1H),7.32(s,5H),5.15(brs,1H),3.66(q,2H),2.99(t,1H),2.85-2.60(m,3H),2.59-2.50(m,1H),2.25(t,1H),1.63(s,6H),1.12(d,3H);质谱(ESI):368.5[M++1];LC-MS:98.01%;368.5(M++1);(色谱柱;XSelectC-18,(50×3.0mm,3.5μ);RT2.81min.ACN:5mMNH4OAc;0.8ml/min);UPLC(纯度):98.29%;(色谱柱;AcquityBEHC-18,50×2.1mm,1.7μ;RT1.36min.0.025%TFA水溶液:ACN:水;0.50ml/min.;手性HPLC:100%eeRt=14.72min(ChiralcelOJ-H,250×4.6mm,5μ;流动相(A)0.1%TEA于正己烷中(B)乙醇(A:B:90:10);流速:1.00mL/min);旋光度[α]D 21:-12.64°(c=0.125,DCM)。
(+)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(2-羟基丙烷-2-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮：1H-NMR(DMSOd6,400MHz):δ7.65(s,1H),7.32(s,5H),5.15(brs,1H),3.66(q,2H),2.99(t,1H),2.85-2.60(m,4H),2.25(t,1H),1.63(s,6H),1.12(d,3H);质谱(ESI):368.5[M++1];LC-MS:98.81%;368.5(M++1);(色谱柱;XselectC-18,(50×3.0mm,3.5μ);RT2.82min.ACN:5mMNH4OAc;0.8ml/min);UPLC(纯度):97.17%;(色谱柱;AcquityBEHC-18,50×2.1mm,1.7μ;RT1.36min.0.025%TFA水溶液:ACN:水;0.50ml/min.;手性HPLC:96.74%)eeRt=16.74min(ChiralcelOJ-H,250×4.6mm,5μ;流动相(A)0.1%TEA于正己烷中(B)乙醇(A:B:90:10);流速:1.00mL/min);旋光度[α]D 21:21.44°(c=0.125,DCM)。
xxxx.2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-3-基)咪 唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮：
合成N-((3-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-6-基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-羧酰胺：
将(+/-)-6-(氨基甲基)-3-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮(1.0g,3.3mmol)和2,5-二氧代吡咯烷-1-基四氢-2H-吡喃-3-羧酸酯(0.99g,4.4mmol)在CH2Cl2(50mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将沉淀过滤，浓缩滤液，将残余物通过柱色谱法（硅胶，CH2Cl2/MeOH,10:1）纯化。将所得的产物(1.63g)溶于CH2Cl2(50mL)，并用水(3×20mL)洗涤。将水溶液用氯仿(4×100mL)萃取。合并CH2Cl2溶液和氯仿萃取物，蒸发掉溶剂，制得N-((3-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-6-基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-羧酰胺（750mg，55%收率）。1HNMR(300MHz,CDCl3/TMS):δ7.42-7.34(m,5H),4.37(d,2Hz,1H),4.07-3.58(m,4H),3.51-3.27(m,6H),3.00(m,1H),2.63(m,1H),2.55(m,2H),2.00-1.50(m,5H),1.09(d,J=6Hz,3H)。
合成2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮：
将溴氧磷(1.57g,5.4mmol)溶于MeCN(10mL)，然后在室温下将该溶液逐滴加到在MeCN(30mL)中的N-((3-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-6-基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-羧酰胺(750mg,1.8mmol)和DMAP(50mg)中。将反应混合物加热直到70℃，并搅拌3h。然后将反应混合物倒入冰冷的浓NaHCO3水溶液(100mL)中。将有机层用CH2Cl2(3×50mL)萃取，再用盐水洗涤，然后经MgSO4干燥。蒸发掉CH2Cl2溶剂，将残余物通过柱色谱法（硅胶，CH2Cl2/MeOH/NH4OH，10:1:1%）纯化，以制备为无色玻璃状物的2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮（330mg，46%收率）。HPLC纯度:95.9%;1HNMR(300MHz,CDCl3/TMS):δ7.73(s,1H),7.73-7.21(m,5H),4.07(m,1H),3.96-3.93(m,1H),3.79-3.74(m,1H),3.63-3.43(m,4H),3.28(t,J=8.5Hz,1H),2.94(d,J=9.9Hz,1H),2.71(m,1H),2.58(m,1H),2.41-2.39(m,1H),2.09-1.88(m,3H),1.77-1.72(m,2H),1.16(d,J=8.8Hz,3H);13CNMR(75MHz,CDCl3/TMS):δ148.9,148.4,140.9,140.8,131.8,123.2,123.1,122.1,113.4,64.8,64.7,62.8,55.7,53.9,50.6,42.5,32.9,28.7,28.6,22.2,21.9,20.1,14.7（四种立体异构体的混合物）。
将2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮通过ChiralpakAD-H,250×20mm,5μm（35mg上样量；0.1%TEA于正己烷中:乙醇(90:10)作为流动相）纯化，得到纯馏分1(2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮馏分1)、纯馏分2(2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮馏分2)和馏分3(2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮馏分3)。所有馏分的详细表征如下：
2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮馏分1：
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ7.79(s,1H),7.37(s,4H),7.29(s,1H),4.13(t,1H),4.01(d,1H),3.83(d,1H),3.71(t,1H),3.58-3.50(m,3H),3.41(t,1H),2.99(d,1H),2.75(d,1H),2.52-2.49(m,1H),2.41(q,1H),2.16-2.02(m,2H),1.91(t,1H),1.87-1.70(m,3H),1.20(d,3H);手性HPLC:100%eeRt=21.15min(ChiralpakIC,250×4.6mm,5μ;流动相(A)0.1%TEA于正己烷中(B)乙醇(A:B:80:20);流速:1.00mL/min);旋光度[α]D 25:+19.71°(c=0.5,DCM)。
2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮馏分2：
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ7.79(s,1H),7.37(s,4H),7.29(s,1H),4.13(dd,1H),4.01(d,1H),3.83(d,1H),3.71(t,1H),3.58-3.50(m,3H),3.41(t,1H),2.99(d,1H),2.75(d,1H),2.52-2.49(m,1H),2.41(q,1H),2.16-2.02(m,2H),1.91(t,1H),1.87-1.70(m,3H),1.20(d,3H);手性HPLC:98.44%eeRt=22.79min(ChiralpakIC,250×4.6mm,5μ;流动相(A)0.1%TEA于正己烷中(B)乙醇(A:B:80:20);流速:1.00mL/min);旋光度[α]D 25:-15.46°(c=0.5,DCM)。
2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮馏分3：
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ7.79(s,1H),7.37(s,4H),7.29-2.5(m,2H),4.13(dd,1H),4.01(d,1H),3.83(d,1H),3.61-3.40(m,5H),2.99(d,1H),2.75(d,1H),2.52-2.49(m,1H),2.41(q,1H),2.16-2.02(m,2H),1.91(t,1H),1.87-1.70(m,2H),1.20(d,3H),0.01(s,2H);手性HPLC:96.69%eeRt=24.95min(ChiralpakIC,250×4.6mm,5μ;流动相(A)0.1%TEA于正己烷中(B)乙醇(A:B:80:20);流速:1.00mL/min);旋光度[α]D 25:-17.65°(c=0.5,DCM)。
以引用方式并入
本文引述的所有专利、已公布的专利申请以及其他参考文献的整个内容据此明确地以引用方式整体并入本文。
等同形式
本领域的技术人员使用常规实验即可认识到或能够确定本文所述的具体方法的许多等同形式。此类等同形式将视为落在本发明的范围内并由以下权利要求书涵盖。此外，本文提供的任何数字范围或字母顺序范围旨在包括那些范围的上限和下限。此外，任何列表或分组至少在一个实施方案中旨在表示列出独立实施方案的缩略或便利形式；因此，列表中的每个成员应被视为单独的实施方案。

Claims (24)

1.一种式(I)的化合物
或其药学上可接受的盐，
其中：
X选自单键；
R1是(C1-C6)烷基；
R2独立地选自由以下组成的组：(C1-C6)烷基、(C3-C10)环烷基、四氢吡喃基、哌啶基和呋喃基，它们中的每一个可任选地被选自由以下组成的组中的一个取代基取代：卤素、-S(O)2(C1-C4)烷基、OH、-C(O)-(C1-C4)烷基和(C1-C6)烷基；或R2是任选地被选自由以下组成的组中的最多三个取代基独立地取代的苯基：卤素和(C1-C6)烷基；以及
R3是杂芳基(C1-C4)烷基、4-吡啶基甲基、4-吡啶基乙基或苯基(C1-C4)烷基，它们中的每一个可任选地被选自由以下组成的组中的一个取代基取代：卤素、CN、(C1-C6)烷基和(C1-C4)烷氧基，并且其中的杂芳基选自嘧啶基、吡嗪基、喹唑啉基、喹啉基和咪唑并[1,2-b]哒嗪基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R2是四氢吡喃基、哌啶基或(C3-C10)环烷基，它们中的每一个可任选地被选自由以下组成的组中的一个取代基取代：卤素、-S(O)2(C1-C4)烷基、OH、-C(O)-(C1-C4)烷基和(C1-C6)烷基；或R2是可任选地被选自由以下组成的组中的最多三个取代基取代的苯基：卤素和(C1-C6)烷基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R3是杂芳基(C1-C4)烷基或苯基(C1-C4)烷基，它们可任选地被选自由以下组成的组中的一个取代基取代：卤素、CN和(C1-C6)烷基，并且其中的杂芳基选自嘧啶基、吡嗪基、喹唑啉基、喹啉基和咪唑并[1,2-b]哒嗪基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中：
R1为(C1-C6)烷基；
R2选自由以下组成的组：四氢吡喃基、哌啶基和(C3-C10)环烷基，它们中的每一个可任选地被选自由以下组成的组中的一个取代基取代：卤素、-S(O)2(C1-C4)烷基、OH、-C(O)-(C1-C4)烷基和(C1-C6)烷基；或R2是任选地被选自由以下组成的组中的最多三个取代基独立地取代的苯基：卤素和(C1-C6)烷基；以及
R3选自由杂芳基(C1-C4)烷基和苯基(C1-C4)烷基组成的组，它们中的每一个可任选地被选自由以下组成的组中的一个取代基取代：卤素、CN和(C1-C6)烷基，并且其中的杂芳基选自嘧啶基、吡嗪基、喹唑啉基、喹啉基和咪唑并[1,2-b]哒嗪基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为甲基。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为四氢吡喃基或哌啶基，它们可任选地被一个-S(O)2(C1-C4)烷基或-C(O)-(C1-C4)烷基取代。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中所述卤素为F。
8.一种下式的化合物
或其药学上可接受的盐，
其中：
Y为H或(C1-C3)烷基；
R1为(C1-C6)烷基；
R2独立地选自由四氢吡喃基、哌啶基或(C3-C10)环烷基组成的组，它们中的每一个可任选地被选自由以下组成的组中的一个取代基取代：卤素、-S(O)2(C1-C4)烷基、OH、-C(O)-(C1-C4)烷基和(C1-C6)烷基；或R2是任选地被选自由以下组成的组中的最多三个取代基独立地取代的苯基：卤素和(C1-C6)烷基；以及
R3独立地选自由杂芳基和苯基组成的组，它们中的每一个可任选地被选自由以下组成的组中的一个取代基取代：卤素、CN和(C1-C6)烷基，并且其中的杂芳基选自嘧啶基、吡嗪基、喹唑啉基、喹啉基和咪唑并[1,2-b]哒嗪基。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中Y为H。
10.根据权利要求8所述的化合物，其中R1为甲基。
11.根据权利要求8所述的化合物，其中R2为四氢吡喃基或哌啶基，它们可任选地被一个-S(O)2(C1-C4)烷基或-C(O)-(C1-C4)烷基取代。
12.根据权利要求8所述的化合物，其中所述卤素为F。
13.根据权利要求8所述的化合物，其中R3为嘧啶基。
14.根据权利要求8所述的化合物，其中R3为苯基，其可任选地被选自由以下组成的组中的一个取代基取代：卤素、CN和(C1-C6)烷基。
15.根据权利要求1所述的化合物，其中R3为嘧啶基甲基-。
16.根据权利要求1所述的化合物，其中R3为苯基甲基-，其可任选地被选自由以下组成的组中的一个取代基取代：卤素、CN和(C1-C6)烷基。
17.一种选自以下的化合物：
(-)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
(+)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
(+)-2-((3,4-反式)-1-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基甲基)-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
(+)-2-((3,4-反式)-1-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基甲基)-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
(-)-2-((3,4-反式)-1-(3-氟代苄基)-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)酮
(+)-2-((3,4-反式)-1-(4-氟代苄基)-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)酮
(+)-3-(((3,4-反式)-3-甲基-4-(4-氧代-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-1-基)甲基)苯甲腈
(-)-4-(((3,4-反式)-3-甲基-4-(4-氧代-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-1-基)甲基)苯甲腈
(+)-2-((3,4-反式)-1-(2-氟代苄基)-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)酮
(+)-2-(((3,4-反式)-3-甲基-4-(4-氧代-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-1-基)甲基)苯甲腈
(+)-2-((3,4-反式)-4-甲基-1-(吡啶-2-基甲基)吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)酮
(+)-2-((3,4-反式)-4-甲基-1-(喹啉-2-基甲基)吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
(+)-2-((3,4-反式)-4-甲基-1-(喹唑啉-2-基甲基)吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
(-)-2-((3,4-反式)-4-甲基-1-(喹啉-2-基甲基)吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
(+)-7-((1s,3R)-金刚烷-1-基)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
(-)-7-((1s,3R)-金刚烷-1-基)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
(-)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(5-氯代-2-甲基苯基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
(+)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(5-氯代-2-甲基苯基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
(+)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(4-氟代-2-甲基苯基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
(-)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(4-氟代-2-甲基苯基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
(+)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(4,4-二氟环己基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
(-)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(4,4-二氟环己基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
(-)-2-((3,4-反式)-4-甲基-1-(喹唑啉-2-基甲基)吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
(-)-2-((3,4-反式)-1-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基甲基)-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
(-)-2-((3,4-反式)-1-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基甲基)-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
(-)-2-((3,4-反式)-4-甲基-1-(嘧啶-2-基甲基)吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
(+)-2-((3,4-反式)-4-甲基-1-(嘧啶-2-基甲基)吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
(-)-2-((3,4-反式)-4-甲基-1-(吡嗪-2-基甲基)吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
(+)-2-((3,4-反式)-4-甲基-1-(吡嗪-2-基甲基)吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)酮
(+)-7-((1s,3R)-金刚烷-1-基)-2-((3,4-反式)-4-甲基-1-(嘧啶-2-基甲基)吡咯烷-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)酮
2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
(+)-2-((3,4-反式)-1-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)酮
(-)-2-((3,4-反式)-4-甲基-1-(嘧啶-2-基甲基)吡咯烷-3-基)-7-(邻甲苯基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
(-)-7-(4-氟代-2-甲基苯基)-2-((3,4-反式)-4-甲基-1-(嘧啶-2-基甲基)吡咯烷-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
(+)-7-(4,4-二氟环己基)-2-((3,4-反式)-4-甲基-1-(嘧啶-2-基甲基)吡咯烷-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
(-)-2-((3,4-反式)-4-甲基-1-((R)-1-苯乙基)吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
(+)-2-((3,4-反式)-4-甲基-1-((S)-1-苯乙基)吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
(-)-7-(5-氯代-2-甲基苯基)-2-((3,4-反式)-4-甲基吡咯烷-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
(+)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(呋喃-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
(-)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(呋喃-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
(-)-7-(1-乙酰基哌啶-4-基)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
(+)-7-(1-乙酰基哌啶-4-基)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)酮
(-)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(2-羟基丙烷-2-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)酮
(+)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(2-羟基丙烷-2-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)酮
(+)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(1-(乙基磺酰基)哌啶-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
(-)-2-((3,4-反式)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(1-(乙基磺酰基)哌啶-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)酮
(-)-7-(1-乙酰基哌啶-4-基)-2-((3,4-反式)-4-甲基-1-(嘧啶-2-基甲基)吡咯烷-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)酮
(+)-7-(1-乙酰基哌啶-4-基)-2-((3,4-反式)-4-甲基-1-(嘧啶-2-基甲基)吡咯烷-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)酮
(+)-7-(1-(乙基磺酰基)哌啶-4-基)-2-((3,4-反式)-4-甲基-1-(嘧啶-2-基甲基)吡咯烷-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)酮
(-)-7-(1-(乙基磺酰基)哌啶-4-基)-2-((3,4-反式)-4-甲基-1-(嘧啶-2-基甲基)吡咯烷-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)酮
或其药学上可接受的盐。
18.权利要求17的化合物，其中所述化合物是(-)-2-((3,4-反式)-4-甲基-1-(嘧啶-2-基甲基)吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮。
19.权利要求17的化合物，其中所述化合物是(+)-2-((3,4-反式)-4-甲基-1-(嘧啶-2-基甲基)吡咯烷-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮。
20.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-19任一项所述的化合物以及药学上可接受的载体或赋形剂。
21.权利要求1-19任一项所述的化合物在制备用于治疗PDE9相关疾病或病症的药物中的用途。
22.根据权利要求21所述的用途，其中所述PDE9相关疾病或病症为CNS或神经变性病症。
23.根据权利要求22所述的用途，其中的CNS或神经变性病症为阿尔茨海默病。
24.权利要求1-19任一项所述的化合物在制备用于抑制受试者中PDE9的药物中的用途。
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