JP2015517562A - 新規化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、スピロ誘導体、電位依存性ナトリウムチャネルの調節によって媒介される疾患及び疾病の治療における該誘導体の使用、該誘導体を含有する組成物、及びその製造方法に関する。
電位依存性ナトリウムチャネルは、ニューロンの細胞体で通常開始され、軸索に沿って末端に伝播される電気的脱分極の波である活動電位の初期段階に関与する。末端において、活動電位は、カルシウムの流入及び神経伝達物質の放出を誘発する。電位依存性ナトリウムチャネルを遮断するリドカインなどの薬物は、局所麻酔薬として使用される。ラモトリギン及びカルバマゼピンなどの他のナトリウムチャネル遮断薬は、てんかんを治療するために使用される。後者の場合、電位依存性ナトリウムチャネルの部分的阻害により、ニューロンの興奮性が低下し、かつ発作の伝播が低下する。局所麻酔薬の場合、感覚ニューロン上のナトリウムチャネルの局所的遮断により、疼痛性刺激の伝導が妨げられる。これらの薬物の重要な特徴は、その状態依存性作用機序である。該薬物は、チャネルが開口した後に速やかに取られる該チャネルの不活化された立体構造を安定化すると考えられている。この不活化状態は、チャネルがすぐに再活性化可能なその休止(閉口)状態に戻る前に不応期を提供する。結果として、状態依存性ナトリウムチャネル遮断薬は、例えば、疼痛性刺激に応答した、高頻度でのニューロンの発火を阻害し、例えば、発作時に起こり得る長期のニューロン脱分極中の反復性発火を防ぐのに役立つ。例えば、心臓において、より低頻度で誘発される活動電位は、これらの薬物によりそれほど影響を受けないが、十分に高い濃度では、これらの薬物の各々がチャネルの休止状態又は開口状態を遮断することができるので、安全域は各々の場合で異なる。
第一の態様によれば、本発明は、式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物を提供する:
環Aは、フェニル環、5もしくは6員芳香族複素環式環、又は5〜12員芳香族もしくは非芳香族二環式複素環基を表し;
nは、0〜4から選択される整数を表し;
各々のR1は、独立に、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-Z-C3-6シクロアルキル、ハロゲン、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、-Z-フェニル、-Z-Het、-CN、-CONR6R7、-NR6R7、-Z-C1-3アルキルを表し、ここで、該Het基は、5もしくは6員芳香族複素環式環又は4〜7員非芳香族複素環式環を表し、ここで、R1の該フェニル又はHet基は、1以上(例えば、1、2、又は3個)のR8基により任意に置換されていてもよく、及びここで、nは、1よりも大きい整数を表し、該R1基は、1以下の-Z-フェニル又は1以下の-Z-Het基を表し;
Zは、-O-、-CH2-、-CH2-O-、又は-O-CH2-から選択される結合又はリンカーを表し;
R6及びR7は、独立に、水素もしくはC1-6アルキルを表すか、又はR6及びR7は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜7員窒素含有非芳香族複素環式環を形成し;
R8は、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロゲン、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、-CN、又は-NR6R7を表し;
mは、0〜2から選択される整数を表し;
各々のR2は、独立に、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロゲン、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、-CN、又は-NR7R8を表し;
R3は、水素又はC1-6アルキルを表し;
R4は、水素又はC1-6アルキルを表し;
pは、0〜3の整数を表し;
各々のR5は、独立に、C1-3アルキル又はフルオロを表し;
Yは、-CH2-又は-(CH2)2-を表し;
qは、0〜2から選択される整数を表し;かつ
R9は、C1-3アルキルを表す)。
本発明の1つの特定の態様によれば、式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物が提供される:
環Aは、フェニル環、5もしくは6員芳香族複素環式環、又は5〜12員芳香族もしくは非芳香族二環式複素環基を表し;
nは、0〜4から選択される整数を表し;
各々のR1は、独立に、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-Z-C3-6シクロアルキル、ハロゲン、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、-Z-フェニル、-Z-Het、-CN、-CONR6R7、-NR6R7、-Z-C1-3アルキルを表し、ここで、該Het基は、5もしくは6員芳香族複素環式環又は4〜7員非芳香族複素環式環を表し、ここで、R1の該フェニル又はHet基は、1以上(例えば、1、2、又は3個)のR8基により任意に置換されていてもよく、及びここで、nは、1よりも大きい整数を表し、該R1基は、1以下の-Z-フェニル又は1以下の-Z-Het基を表し;
Zは、-O-、-CH2-、-CH2-O-、又は-O-CH2-から選択される結合又はリンカーを表し;
R6及びR7は、独立に、水素もしくはC1-6アルキルを表すか、又はR6及びR7は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜7員窒素含有非芳香族複素環式環を形成し;
R8は、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロゲン、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、-CN、又は-NR6R7を表し;
mは、0〜2から選択される整数を表し;
各々のR2は、独立に、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロゲン、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、-CN、又は-NR7R8を表し;
R3は、水素又はC1-6アルキルを表し;
R4は、水素又はC1-6アルキルを表し;
各々のR5は、独立に、C1-3アルキル又はフルオロを表し;
Yは、-CH2-又は-(CH2)2-を表し;かつ
pは、0〜3の整数を表す)。
(2R,5S)-7-メチル-2-[4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-2-イル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン塩酸塩(E1);
(2S,5S)-7-メチル-2-[4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-2-イル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン塩酸塩(E2);
(2S,5R)-7-メチル-2-[4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-2-イル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン塩酸塩(E3);
(2R,5R)-7-メチル-2-[4-[4-(トリフルオロメチル)-フェニル]-ピリミジン-2-イル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン塩酸塩(E4);
(2S,5R)-7-メチル-2-[4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-2-イル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン塩酸塩(E5);
(2R,5R)-7-メチル-2-[4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-2-イル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン塩酸塩(E6);
(2R,5S)-7-メチル-2-[4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)-フェニル]ピリミジン-2-イル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン塩酸塩(E7);
(2R,5S)-7-メチル-2-[4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)-フェニル]ピリミジン-2-イル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン硫酸塩(E7a)
(2R,5S)-7-メチル-2-[4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)-フェニル]ピリミジン-2-イル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン硫酸塩水和物(E7b)
(2S,5R)-2-[4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-6-メチル-ピリミジン-2-イル]-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン塩酸塩(E8);
(2R,5R)-2-[4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-6-メチル-ピリミジン-2-イル]-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン塩酸塩(E9);
(2R,5S)-2-[4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-6-メチル-ピリミジン-2-イル]-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン塩酸塩(E10);
(2S,5S)-2-[4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-6-メチル-ピリミジン-2-イル]-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン塩酸塩(E11);
(2R,6S)-2-[4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-6-メチル-ピリミジン-2-イル]-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-7-オン塩酸塩(E12);
(2S,6S)-2-[4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-6-メチル-ピリミジン-2-イル]-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-7-オン塩酸塩(E13);
(2R,5R)-2-[4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)ピリミジン-2-イル]-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン塩酸塩(E14);
(2S,5R)-2-[4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)ピリミジン-2-イル]-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン塩酸塩(E15);
(2S,5S)-2-[4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)ピリミジン-2-イル]-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン塩酸塩(E16);
(2R,5S)-2-[4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)ピリミジン-2-イル]-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン塩酸塩(E17);
(2R,5S)-7-メチル-2-[4-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン塩酸塩(E18);
(2S,5S)-7-メチル-2-[4-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン塩酸塩(E19);
(2S,5R)-7-メチル-2-[4-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン塩酸塩(E20);
(2R,5R)-7-メチル-2-[4-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン塩酸塩(E21);
(2S,5S)-7-メチル-2-[4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)-フェニル]ピリミジン-2-イル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン塩酸塩(E22);
(2R,5R)-2-[4-(4-イソプロポキシフェニル)ピリミジン-2-イル]-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン塩酸塩(E23);
(2S,5R)-2-[4-(4-イソプロポキシフェニル)ピリミジン-2-イル]-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン塩酸塩(E24);
(2S,5R)-2-[4-(4-イソプロポキシフェニル)ピリミジン-2-イル]-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン塩酸塩(E25);
(2S,5S)-2-[4-(4-イソプロポキシフェニル)ピリミジン-2-イル]-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン塩酸塩(E26);
(2R,5S)-7-メチル-2-[4-メチル-6-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン塩酸塩(E27);
(2S,5S)-7-メチル-2-[4-メチル-6-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン塩酸塩(E28);
(2S,5R)-7-メチル-2-[4-メチル-6-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン塩酸塩(E29);
(2R,5R)-7-メチル-2-[4-メチル-6-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン塩酸塩(E30);
(2S,5S)-2-[4-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-6-メチル-ピリミジン-2-イル]-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン塩酸塩(E31);
(2R,5S)-2-[4-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-6-メチル-ピリミジン-2-イル]-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン塩酸塩(E32);
(2R,5R)-2-[4-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-6-メチル-ピリミジン-2-イル]-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン塩酸塩(E33);
(2S,5R)-2-[4-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-6-メチル-ピリミジン-2-イル]-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン塩酸塩(E34);
(2R,5S)-7-メチル-2-[4-メチル-6-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン塩酸塩(E35);
(2S,5S)-7-メチル-2-[4-メチル-6-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン塩酸塩(E36);
(2R,6R)-2-[4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-6-メチル-ピリミジン-2-イル]-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-7-オン塩酸塩(E37);
(2S,6R)-2-[4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-6-メチル-ピリミジン-2-イル]-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-7-オン塩酸塩(E38);
(2R,5S)-2-[4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-2-イル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]-ノナン-6-オン塩酸塩(E39);
(2S,5R)-2-[4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-ピリミジン-2-イル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン塩酸塩(E40);
(2S,5S)-2-[4-メチル-6-[4(トリフルオロメチル)-フェニル]-ピリミジン-2-イル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン塩酸塩(E41);
(2R,5R)-2-[4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-2-イル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン塩酸塩(E42);
(2R,5S)-8,8-ジメチル-2-[4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-2-イル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン塩酸塩(E43);
(2S,5S)-8,8-ジメチル-2-[4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-2-イル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン塩酸塩(E44);
(2S,5R)-8,8-ジメチル-2-[4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-2-イル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン塩酸塩(E45);及び
(2R,5R)-8,8-ジメチル-2-[4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-2-イル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン塩酸塩(E46)。
(2R,5S)-7-メチル-2-[4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)-フェニル]ピリミジン-2-イル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン;
(2R,5S)-7-メチル-2-[4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)-フェニル]ピリミジン-2-イル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン塩酸塩(E7);
(2R,5S)-7-メチル-2-[4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)-フェニル]ピリミジン-2-イル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オンモノ硫酸塩(E7a);
(2R,5S)-7-メチル-2-[4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)-フェニル]ピリミジン-2-イル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オンモノ硫酸塩水和物(E7b);及び
(2R,5S)-7-メチル-2-[4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)-フェニル]ピリミジン-2-イル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン
以外のもである。
(a)式(I)の化合物(式中、pは0を表し、かつR3は水素を表す)を、式(II)の化合物の閉環反応、次いで、得られたイミン(IIA)又はその保護誘導体:
(b)式(I)の化合物の保護誘導体の脱保護;
(c)式(I)の化合物又はその保護誘導体からさらなる式(I)の化合物又はその保護誘導体への相互変換;並びに
(d)式(I)の化合物の医薬として許容し得る塩の任意形成
を含む、方法が提供される。
反応性官能基の保護、
反応性官能基の脱保護、
ハロゲン化、
脱ハロゲン化、
脱アルキル化、
アミン、アニリン、アルコール、及びフェノールのアルキル化、
ヒドロキシル基における光延反応、
適当な基での付加環化反応、
ニトロ、エステル、シアノ、アルデヒドの還元、
遷移金属触媒カップリング反応、
アシル化、
スルホニル化/スルホニル基の導入、
鹸化/エステル基の加水分解、
アルキンの薗頭アリール化、
エステル基のアミド化(amidification)又はエステル交換、
カルボン酸基のエステル化又はアミド化(amidification)、
ハロゲン交換、
アミン、チオール、又はアルコールとの求核置換、
還元的アミノ化、
カルボニル及びヒドロキシルアミン基におけるオキシム形成、
S-酸化、
N-酸化、
塩化。
vi)摂食障害、例えば、亜型の制限型及び過食/瀉下型を含む、神経性無食欲(307.1);亜型の瀉下型及び非瀉下型を含む、神経性過食症(307.51);肥満;強迫性摂食障害;過食障害;並びに特定不能の摂食障害(307.50):
AD-H ChiralPak AD-H半分取カラム
Boc tertブチルオキシカルボニル
CBz ベンジルオキシカルボニル
CHCl3 クロロホルム
Dppf 1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
DBU 1,8-ジアザビシクロ(5.4.0)ウンデカ-7-エン
DCM ジクロロメタン
DCE 1,2-ジクロロエタン
DME ジメトキシエタン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EtOAc 酢酸エチル
Et2O エーテル
HCl 塩酸
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
IA ChiralPak IA半分取カラム
IPA イソプロピルアルコール
K2CO3 炭酸カリウム
LC-MS 液体クロマトグラフィー-質量分析
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
MgSO4 硫酸マグネシウム
Na2CO3 炭酸ナトリウム
NMR 核磁気共鳴
NaOH 水酸化ナトリウム
Na2SO4 硫酸ナトリウム
PdCl2(Ph3P)2 ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド
SEM トリメチルシリルエチルオキシメチル
SiO2 シリカゲル
TFA トリフルオロ酢酸
TFAA 無水トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
(説明1)
(3-(ベンズヒドリリデン-アミノ)-1-メチル-ピロリジン-2-オン(D1))
(方法1:)
ベンゾフェノンイミン[CAS: 1013-88-3](16.67g、91.98mmol)を、3-アミノ-1-メチルピロリジン-2-オン[CAS 119329-48-5](10g、87.60mmol)のDCE(100mL)溶液にN2下で滴加し、反応液を還流状態で18時間加熱した。溶媒を蒸発させると、琥珀色の油状物が得られた。これを、4:1〜3:7のi-ヘキサン:EtOAcで溶出させる、大型焼結漏斗中のフラッシュシリカを用いて精製した。不完全な分離が達成された。3-(ベンズヒドリリデン-アミノ)-1-メチル-ピロリジン-2-オン(D1)を単離し(25g)、約11%の不純物が存在したが、それ以上精製することなく、次の工程で使用した;
ベンゾフェノンイミン(200.04g、1103.8mmol)を、20分間かけて、3-アミノ-1-メチルピロリジン-2-オン(120g、1051.2mmol)のDCE(1000mL)撹拌溶液に、窒素下、周囲温度で磁気撹拌子を装着した2Lフラスコ中で滴加した。試薬をさらなるDCE(100mL)で洗浄した。該撹拌溶液を、還流状態で、ヒートオンブロック上、95℃のブロック温度で7時間加熱し、N2バブラーを用いて、排出された気体を安全トラップに通した後、先端が上を向いた漏斗を介して2Lの水の中に入れた(約23Lと推定されるNH3ガスの不純物を除くため)。反応液を、周囲温度で一晩、N2下で静置しておいた。混合物を、濃いオフホワイト色の油状物になるまで蒸発させた。これにEt2O(700ml)を添加し、この撹拌溶液が結晶化し始めたとき、それに、イソ-ヘキサン(700ml)を2分間かけて添加した。混合物を1時間撹拌し、その後、吸引下で濾過し、Et2O/イソ-ヘキサン(1:1)(500ml)で洗浄した。白色の固体を、35℃で、真空下で3時間乾燥させると、3-(ベンズヒドリリデン-アミノ)-1-メチル-ピロリジン-2-オン(D1)(259.4g、88.6%)が得られた。NMRは、純粋な材料と一致した。
(3-(ベンズヒドリリデン-アミノ)-1-メチル-3-プロパ-2-イニル-ピロリジン-2-オン(D2))
(方法1:)
THF中の1.7Mカリウムtert-ブトキシド(32.8mL、55.76mmol)を、80分間かけて、3-(ベンズヒドリリデン-アミノ)-1-メチル-ピロリジン-2-オン(14.11g、50.692mmol)(これは、説明1に記載の通りに調製することができる)及び臭化プロパルギル(6.78mL、60.83mmol)のTHF(250mL)溶液に、窒素下、0℃で(シリンジポンプにより)滴加した。反応液を2時間撹拌した。追加のKOtBu(5ml)を滴加し、15分間撹拌し続けた。反応液を飽和水性NaHCO3の添加によりクエンチし、EtOAcで希釈した。相を分離し、有機層を乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を蒸発させると、褐色の粗油状物が得られ、これは、静置すると固化した。このろう状の固体をIPA(約30ml)に懸濁させ、1時間撹拌した。該固体を濾過除去し、少量のIPAで洗浄すると、3-(ベンズヒドリリデン-アミノ)-1-メチル-3-プロパ-2-イニル-ピロリジン-2-オン(D2)が薄褐色の固体(6.26g)として得られた;
THF中の1.7Mのカリウムtert-ブトキシド(602.08mL、1023.5mmol)を、2.5時間かけて、3-(ベンズヒドリリデン-アミノ)-1-メチル-ピロリジン-2-オン(259g、930.48mmol)(これは、説明1に記載の通りに調製することができる)及び80%臭化プロパルギルのトルエン(124.37mL、1116.6mmol)溶液の3Aモレキュラシーブで乾燥させた試薬等級THF(1900mL)中の撹拌溶液に、-65℃で、窒素下、オーバーヘッドスターラーを備えた5Lフラスコ中で滴加した。添加が終了した後、混合物を-65℃でさらに1時間撹拌した。冷却浴を取り外し、NaHCO3(140ml)の飽和溶液を1分間かけて(-60℃で)添加した。さらに5分後、追加の飽和NaHCO3溶液(1.4L)、次いで、Et2O(1.4L)を添加した。混合物を1時間撹拌し、その後、分液漏斗に移し、水(1.4L)を添加して、全ての固体を溶解させた。層を分離し、水性物をEt2O(2×1L)でさらに抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ブライン(700ml)で再洗浄し、水(700ml)で希釈した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、約500〜600mlの容量になるまで蒸発させるとすぐに、結晶化が起こり始めた。その後、この撹拌混合物に、イソ-ヘキサン(1.6L)を添加した。15分間静置した後、クリーム色の固体を吸引下で濾過し、イソ-ヘキサン(500ml)で洗浄し、50℃で、真空下、5時間乾燥させた。これにより、3-(ベンズヒドリリデン-アミノ)-1-メチル-3-プロパ-2-イニル-ピロリジン-2-オン(D2)(274g、93%)が得られた。これは、NMRによると、純粋であったが、少しの水をさらに含んでいる。
((3S)-3-アミノ-1-メチル-3-プロパ-2-イニル-ピロリジン-2-オン(D3S)及び(3R)-3-アミノ-1-メチル-3-プロパ-2-イニル-ピロリジン-2-オン(D3R))
(方法1:)
クエン酸一水和物(10.39g、49.46mmol)を、3-(ベンズヒドリリデン-アミノ)-1-メチル-3-プロパ-2-イニル-ピロリジン-2-オン(6.26g、19.79mmol)(これは、説明2に記載の通りに調製することができる)のTHF(150mL)溶液に添加し、反応液を室温で18時間撹拌した。無色の固体が析出した。溶媒を蒸発させると、ゴム状の白色の固体が得られた。これをEt2Oで粉砕し、固体をさらなるEt2Oで洗浄した。該固体を水/MeOHに懸濁させ、水/MeOH、MeOH、及び最後にMeOH中の0.5M NH3で溶出させる、SCX(70gのシリカ)により精製した。生成物を含む画分を蒸発させると、3-アミノ-1-メチル-3-プロパ-2-イニル-ピロリジン-2-オン(3.23g、21.223mmol)が淡黄色の油状物として得られた;
オーバーヘッドスターラーを備えた5Lフラスコ中の3-(ベンズヒドリリデンアミノ)-1-メチル-3-プロパ-2-イニル-ピロリジン-2-オン(274g、865.99mmol)(これは、説明2に記載の通りに調製することができる)のTHF(2.7L)撹拌溶液に、クエン酸一水和物(363.96g、1732mmol)を一度に添加した。該溶液を室温で18時間撹拌すると、粘度の高い白色の沈殿物が得られ、粘着性の固体がフラスコの側面に少し付着していた。この粘着性の固体をスパチュラで緩め、その後、ジエチルエーテル(1.3L)を添加し、さらに1時間速やかに撹拌し続けた。その後、固体を吸引下で濾過し、Et2O(2×1L)で効率的に洗浄し、50℃で、真空下、3時間乾燥させた。これにより、268gの材料が生成された。これを熱いMeOH(1.9L)から再結晶化させ;熱溶液を吸引下で濾過すると、透明な淡黄色の溶液が得られた。該溶液を1時間静置しておき、Et2O(3L)を撹拌しながら添加した。さらに1時間静置した後、混合物を濾過し、MeOH:Et2O(1:2)(1L)で洗浄し、固体をプレス乾燥させ、50℃で、真空下、6時間さらに乾燥させると、メタノールが混入した312gのクエン酸塩が得られた。別の容器中で、Ambersep 900(OH)イオン交換樹脂(2.31kg)を、5分間、MeOH(2L)とともに撹拌して、該樹脂を予め洗浄した。懸濁した樹脂を吸引下で濾過し、予め洗浄した湿った樹脂を、先に調製したクエン酸塩のメタノール(3L)中の撹拌懸濁液に、オーバーヘッドスターラーを備えた10L容器中で添加した。混合物を、合計1.5時間、周囲温度で撹拌し、その後、吸引下で濾過した。濾過された樹脂をMeOH(2×1.5L)で洗浄した。濾液及び洗浄液を真空中で油状物になるまで蒸発させ、これをDCM(1.5L)に再溶解させ、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、淡黄色の油状物になるまで蒸発させ、これをRTで一晩乾燥させると、3-アミノ-1-メチル-3-プロパ-2-イニル-ピロリジン-2-オン(106.9g、79.9%)が得られた。NMRにより、これは、説明3の方法1によって調製されたものと同一の純粋な材料であることが示された。
この材料の一部(1.75g、11.5mmol)を、20%EtOH/ヘプタンで、18ml/分で溶出させる半分取AD-Hカラムを用いて、キラルHPLCで分離した。ピークを215nmで同定した:
(3S)-3-アミノ-1-メチル-3-プロパ-2-イニル-ピロリジン-2-オン(D3S) 549mg 保持時間=13.7分;旋光度α[D/22]=−81.0(c=0.975、CHCl3)。
(3R)-3-アミノ-1-メチル-3-プロパ-2-イニル-ピロリジン-2-オン(D3R) 407mg 保持時間=17.9分;旋光度α[D/22]=+78.8(c=0.965、CHCl3)。
(方法3:)
ヒーター/クーラージャケット及びオーバーヘッドパドルスターラーを備えた制御型実験用反応器にIPA(2250mL)を仕込み、(2S)-2-(6-メトキシ-2-ナフチル)プロパン酸(84.72g、367.92mmol)を添加した。懸濁液を撹拌し、75℃に温めると、溶液が得られた。その後、3-アミノ-1-メチル-3-プロパ-2-イニル-ピロリジン-2-オン(これは、説明3の方法2に記載の通りに調製することができる)(55.99g、367.92mmol)のIPA(1100mL)溶液を1.5時間かけて滴加した。冷却プロセスにおいて、反応混合物を75℃で1時間撹拌し、その後、55℃に1時間かけて冷却した。純粋な(S)異性体塩を、シードが溶液に溶けなくなる(約71℃)まで、温度が1℃低下する毎に、反応液にシードした。反応混合物が結晶化し、これを55℃で1時間撹拌した。その後、該混合物を40℃に約20分間かけて冷却し、吸引下、高速濾紙に通して、予め温めた濾過漏斗中に濾過した。容器を、予め40℃に温めたIPA(600mL)で完全にすすぎ、これを用いて、回収された固体を洗浄した。溶媒がそれ以上見られなくなるまで、該固体を吸引下で乾燥させ、その後、真空オーブン中、50℃で乾燥させると、59.37gの白色の固体の(3S)-1-メチル-2-オキソ-3-プロパ-2-イニル-ピロリジン-3-イル]アンモニウム(2S)-2-(6-メトキシ-2-ナフチル)プロパノエートが得られた。この材料の一部を取り出し、メタノールに溶解させ、SCXカラムに通し、メタノールで洗浄し、その後、メタノール中の0.5Mアンモニアで溶出させた。アンモニア溶出液を淡黄色のゴム状物質になるまで蒸発させ、これをキラルHPLC(20:80のEtOH:ヘプタン、IAカラム)により分析すると、99.5%のS-異性体及び0.5%のR-異性体を示した。Ambersep 900-OH(500g)をメタノール(1000mL)中で5分間撹拌し、その後、濾過し、液体がそれ以上見られなくなるまで、吸引下で乾燥させた。洗浄した樹脂を、S-異性体塩(59.37g、155.24mmol)のメタノール(1000mL)中の撹拌懸濁液に添加した。混合物を1時間撹拌し、その後、濾過した。樹脂をメタノール(1000mL)に再懸濁させ、1時間撹拌し、その後、濾過した。合わせた濾液を蒸発させると、わずかに混濁した黄色の油状物が得られた。該油状物をジクロロメタン(約200mL)に溶解させ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、透明な黄色の油状物の(3S)-3-アミノ-1-メチル-3-プロパ-2-イニル-ピロリジン-2-オン(D3S)(22.729g)が得られた。この材料は、方法2のキラルクロマトグラフィーによって調製されたものと同一であると特徴付けられた。
(方法4:)
例えば、91:9の比の(3R)-3-アミノ-1-メチル-3-プロパ-2-イニル-ピロリジン-2-オン(2S)-2-(6-メトキシ-2-ナフチル)プロパン酸塩とその(3S)エナンチオマー(27g)(これは、説明3の方法3に記載の分別結晶化手順から得ることができる)を含む濃縮された再結晶化母液を蒸発させ、アセトニトリルに30±5℃で溶解させた。反応塊を70±5℃に加熱し、10分間撹拌し、その後、ゆっくりと40±2℃に冷却した。R-アミン-(2S)-2-(6-メトキシ-2-ナフチル)プロパン酸塩のシードを導入し、反応混合物を40±2℃で1時間維持した。反応塊を30±5℃に冷却し、濾過した。単離された塩をアセトニトリルで洗浄し、真空下、47.5±2.5℃で、6±1時間乾燥させると、99.8%エナンチオマー過剰のR異性体を含む18.2gの塩が得られた。その後、該材料を、S-エナンチオマーについて方法3に記載されている通りに遊離塩基形態に変換すると、表題化合物(D3R)が得られた。この材料は、方法2のキラルクロマトグラフィーによって調製されたものと同一であると特徴付けられた。
(tert-ブチル N-[(3S)-1-メチル-2-オキソ-3-プロパ-2-イニル-ピロリジン-3-イル]カルバメート(D4))
(方法1:)
Boc2O(944.75mg、4.33mmol)を、(3S)-3-アミノ-1-メチル-3-プロパ-2-イニル-ピロリジン-2-オン(これは、説明3に記載の通りに調製することができる)(549mg、3.61mmol)のDCM(20mL)溶液に20℃で添加し、反応液を18時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、0〜100%EtOAc/i-ヘキサンで溶出させる、25g SNAPカートリッジを用いるBiotage Isoleraで精製すると、tert-ブチル N-[(3S)-1-メチル-2-オキソ-3-プロパ-2-イニル-ピロリジン-3-イル]カルバメート(D4)(849mg、3.365mmol、93.3%収率)が淡黄色の固体として得られた。
(方法2:)
Boc2O(2.77g、12.69mmol)を、(3S)-3-アミノ-1-メチル-3-プロパ-2-イニル-ピロリジン-2-オン(これは、説明3に記載の通りに調製することができる)(1.61g、10.58mmol)のDCM(40mL)溶液に20℃で添加し、反応液を18時間撹拌した。該反応液を40℃に温め、さらに3日間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、0〜80%EtOAc/i-ヘキサンで溶出させる、25g SNAPカートリッジを用いるBiotage Isoleraを用いて精製すると、tert-ブチル N-[(3S)-1-メチル-2-オキソ-3-プロパ-2-イニル-ピロリジン-3-イル]カルバメート(D4)(2.52g、9.9877mmol、94.4%収率)が淡黄色の固体として得られた;
(方法3:)
(3S)-3-アミノ-1-メチル-3-プロパ-2-イニル-ピロリジン-2-オン(これは、説明3に記載の通りに調製することができる)(72.66g、477.4mmol)のDCM(1000mL)溶液に、Boc2O(125.03g、572.88mmol)のDCM(700mL)溶液を一度に添加した。その後、反応液を、40℃(内部温度ではなく、浴温)で5時間にわたって、その後、室温で週末の間撹拌した。該反応液を真空中で濃縮し、残渣をEt2Oとイソヘキサンの混合物(1:1、250mL)に懸濁させ、30分間撹拌した。該懸濁液を濾過し、固体を、Et2Oとイソヘキサンの混合物(1:1、250mL)、次いで、イソヘキサン(3×250mL)で洗浄した。その後、該固体を真空オーブン中で2時間(40℃)乾燥させると、白色の固体のtert-ブチル N-[(3S)-1-メチル-2-オキソ-3-プロパ-2-イニル-ピロリジン-3-イル]カルバメート(D4)(99.25g)が得られた;
(2-クロロ-4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン(D5))
2,4-ジクロロピリミジン(10g、67.12mmol)の1,2-ジメトキシエタン(75mL)及び水(50mL)中の溶液に、炭酸ナトリウム(21343mg、201.38mmol)及び4-(トリフルオロメチル)-フェニルボロン酸(12111mg、63.77mmol)を添加した。その後、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(2355.6mg、3.36mmol)を添加し、反応液を90℃に2時間加熱し、その後、室温に一晩冷却しておいた。該反応液を水(300mL)とEtOAc(300mL)に分配した。有機物をブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、20gの粗生成物が得られた。EtOAcからの複数回の再結晶化により、6gの淡いオレンジ色の固体が得られ、これを、EtOAc:イソヘキサン0%→50%で溶出させるシリカ(100g、SNAP)で精製すると、所望の生成物の2-クロロ-4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン(D5)(5020mg、19.41mmol、28.9%収率)が無色の結晶として得られた。
(2-ヨード-4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン(D6))
2-クロロ-4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン(これは、説明5に記載の通りに調製することができる)(1.22g、4.72mmol)をHI(水中57%)(4.98mL、37.74mmol)に0℃で少しずつ添加し、色の濃い混合物を40分間撹拌した。ジクロロメタン(5mL)を添加し、得られた薄褐色の混合物を0℃で18.25時間撹拌した。追加のジクロロメタン(5mL)、次いで、HI(水中57%)(1.87mL、14.15mmol)を添加し、0℃でさらに18時間激しく撹拌し続けた。混合物を飽和水性K2CO3の添加によりクエンチした(注意:気体が発生した)。塩基性化の後、飽和メタ重亜硫酸ナトリウムを添加し、5分間撹拌し続けた。混合物をさらなるDCMで希釈し、相を分離した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を蒸発させると、2-ヨード-4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン(D6)(1.57g、4.48mmol、95.1%収率)が黄色の固体として得られた。
(tert-ブチル N-[(3S)-1-メチル-2-オキソ-3-[3-[4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-2-イル]プロパ-2-イニル]ピロリジン-3-イル]カルバメート(D7))
ヨウ化銅(25.51mg、0.1300mmol)、次いで、PdCl2(Ph3P)2(47.01mg、0.0700mmol)を、2-ヨード-4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン(これは、説明6に記載の通りに調製することができる)(703.46mg、2.01mmol)、tert-ブチル N-[(3S)-1-メチル-2-オキソ-3-プロパ-2-イニル-ピロリジン-3-イル]カルバメート(これは、D4に記載の通りに調製することができる)(338mg、1.34mmol)及びEt2NH(0.69mL、6.7mmol)のTHF(10mL)溶液にN2下で少しずつ添加し、反応液を20℃で18時間撹拌した。該反応液をEtOAcで希釈し、水を添加した。相を分離し、有機層を乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を蒸発させると、褐色の油状物が得られた。これを、i-ヘキサン中の0〜100%EtOAcで溶出させる、25g SNAPを用いるBiotage SP4を使用することにより精製すると、tert-ブチル N-[(3S)-1-メチル-2-オキソ-3-[3-[4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-2-イル]プロパ-2-イニル]ピロリジン-3-イル]カルバメート(D7)(555mg,1.17mmol、87.3%収率)が黄色の油状物として得られた。
((3S)-3-アミノ-1-メチル-3-[3-[4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-2-イル]プロパ-2-イニル]ピロリジン-2-オン(D8))
トリフルオロ酢酸(2mL、26.9mmol)を、tert-ブチル N-[(3S)-1-メチル-2-オキソ-3-[3-[4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-2-イル]プロパ-2-イニル]ピロリジン-3-イル]カルバメート(これは、説明7に記載の通りに調製することができる)(555mg、1.17mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に20℃で添加し、反応液を1時間撹拌した。該反応液を飽和NaHCO3の添加によりクエンチし、相を分離した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を蒸発させると、(3S)-3-アミノ-1-メチル-3-[3-[4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-2-イル]プロパ-2-イニル]ピロリジン-2-オン(D8)(340mg、0.9082mmol、77.6%収率)が黄色の油状物として得られた。
((5S)-7-メチル-2-[4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-2-イル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-6-オン(D9))
トリフルオロメタンスルホン酸銀(23.34mg、0.0900mmol)を、(3S)-3-アミノ-1-メチル-3-[3-[4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-2-イル]プロパ-2-イニル]ピロリジン-2-オン(これは、説明8に記載の通りに調製することができる)(340mg、0.9100mmol)のMeCN(10mL)溶液に添加し、反応液を20℃で18時間撹拌した。追加のAgOTf(0.1当量)を添加し、3日間撹拌し続けた。追加のAgOTfを添加し、さらに3日間撹拌し続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をEtOAc/飽和NaHCO3に溶解させた。相を分離し、有機層を乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を蒸発させると、(5S)-7-メチル-2-[4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-2-イル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-6-オン(D9)(340mg、0.9082mmol、100%収率)が琥珀色の油状物として得られた。
(tert-ブチル N-[(3R)-1-メチル-2-オキソ-3-プロパ-2-イニル-ピロリジン-3-イル]カルバメート(D10))
Boc2O(777.8mg、3.56mmol)を、(3R)-3-アミノ-1-メチル-3-プロパ-2-イニル-ピロリジン-2-オン(これは、説明3に記載の通りに調製することができる)(452mg、2.97mmol)のDCM(20mL)溶液に20℃で添加し、反応液を18時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、0〜100%EtOAc/i-ヘキサンで溶出させる、25g SNAP カートリッジを用いるBiotage Isoleraを用いて精製すると、tert-ブチル N-[(3R)-1-メチル-2-オキソ-3-プロパ-2-イニル-ピロリジン-3-イル]カルバメート(D10)(688mg、2.73mmol、91.8%収率)が淡黄色の固体として得られた。NMRは、その立体異性体D4と同一であった。
(2-クロロ-4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン(D11))
(方法1:)
2,4-ジクロロ-6-メチル-ピリミジン(5g、30.67mmol)の1,2-ジメトキシエタン(35mL)及び水(25mL)中の溶液に、炭酸ナトリウム(9.75g、92.03mmol)及び4-(トリフルオロメチル)-フェニルボロン酸(5.53g、29.14mmol)を添加した。これを窒素で5分間脱気した。その後、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(1.08g、1.53mmol)を添加し、反応液を90℃に一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を水(300mL)とEtOAc(300mL)に分配した。有機物をブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、黄色の油状物が得られた。該材料を、Biotage SP4、0〜50%i-ヘキサン/EtOAcを用いて精製し、下の方の(主要な)スポットを含む画分を回収し、溶媒を蒸発させると、2-クロロ-4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)-フェニル]ピリミジン(D11)(4.65g、17.06mmol、55.6%収率)が無色の固体として得られた。
4-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(116.52g、613.5mmol)の1,2-ジメトキシエタン(1200mL)溶液に、2,4-ジクロロ-6-メチルピリミジン(100g、613.5mmol)を添加した。この撹拌溶液に、水(600mL)に溶解した炭酸ナトリウム(195.07g、1840.5mmol)の溶液を添加して、塩基の沈殿物を生じさせ、その後、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(2.15g、3.07mmol)を添加した。該混合物を約1時間かけて50℃にし、その後、この温度で一晩撹拌した。反応混合物を約30℃に冷却し、濾過し、DCM(約500mL)で洗浄した。濾液を蒸発させて、有機溶媒の大半を除去した。残渣にDCM(250mL)を添加し、相を分離した。水相をDCM(2×250mL)で抽出し、合わせた抽出物をブライン(250mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、褐色のゴム状の固体になるまで蒸発させた。該固体が溶解してしまうまで、該固体を、イソ-ヘキサン(150mL)中、60℃で撹拌した。熱を切り、フラスコをヒートオンブロック中で自然冷却しておいた。溶液が30℃になったとき、種晶を添加すると、すぐに結晶化した。混合物を一晩静置し、その後、結晶性材料を砕き、濾過した。固体を冷イソ-ヘキサン(2×50mL)で洗浄し、乾燥させると、表題化合物(D11)が、NMRにより方法1によって調製されたものと一致する、わずかに粘着性のある黄褐色の固体(96.17g)として得られた。
(2-ヨード-4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン(D12))
(方法1:)
ヨウ化水素酸(水中57%、9.68mL、73.41mmol)を、DCM(30mL)中の2-クロロ-4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン(これは、説明11に記載の通りに調製することができる)(1.38g、5.06mmol)に20℃で少しずつ添加し、色の濃い混合物を18時間撹拌した。該混合物を飽和水性K2CO3の添加によりクエンチした(注意:気体が発生した)。塩基性化の後、飽和水性メタ重亜硫酸ナトリウムを添加し、5分間撹拌し続けた。混合物をさらなるDCMで希釈し、相を分離した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を蒸発させると、約20%の還元されたH-化合物を含む、黄色の固体の2-ヨード-4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン(D12)(1.58g、4.34mmol、85.7%収率)が得られた。
2-クロロ-4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン(これは、説明11に記載の通りに調製することができる)(167.5g、614.34mmol)のDCM(1325mL)溶液に、HI(水中57%)(405.23mL、3071.7mmol)を滴加した。その後、反応液を室温で一晩撹拌した。追加のDCM(500mL)を添加し、反応液を濾過した。固体を乾燥させ、その後、水(1L)及びEtOAc(1.25L)を含むビーカーに移した。水性物をK2CO3でpH 10に塩基性化し、全ての固体が溶解するまで、層を撹拌した。メタ重亜硫酸ナトリウム(8.75g)を添加し、全ての固体が溶解するまで、層を撹拌した。該層を分離し、水性物をEtOAc(200mL)で再抽出した。その後、合わせた有機物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、表題材料(D12)(205.68g、564.9mmol、92%収率)が淡いオレンジ色の固体として得られた。NMRにより、これは、>95%純粋であることが示された。
(tert-ブチル N-[(3R)-1-メチル-3-[3-[4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-2-イル]プロパ-2-イニル]-2-オキソ-ピロリジン-3-イル]カルバメート(D13))
ヨウ化銅(22.64mg、0.1200mmol)、次いで、PdCl2(Ph3P)2(41.73mg、0.060mmol)を、tert-ブチル N-[(3R)-1-メチル-2-オキソ-3-プロパ-2-イニル-ピロリジン-3-イル]カルバメート(これは、説明10に記載の通りに調製することができる)(300mg、1.19mmol)、2-ヨード-4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン(これは、説明12に記載の通りに調製することができる)(584.44mg、1.61mmol)、及びEt2NH(0.62mL、5.95mmol)のTHF(10mL)溶液にN2下で少しずつ添加し、反応液を20℃で18時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、0〜100%EtOAc/i-ヘキサンで溶出させる、25g SNAPカートリッジを用いるBiotage SP4により精製すると、tert-ブチル N-[(3R)-1-メチル-3-[3-[4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-2-イル]プロパ-2-イニル]-2-オキソ-ピロリジン-3-イル]カルバメート(D13)(482mg、0.987mmol、83.0%収率)が淡黄色の泡状物質として得られた。
(tert-ブチル N-[(3S)-1-メチル-3-[3-[4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-2-イル]プロパ-2-イニル]-2-オキソ-ピロリジン-3-イル]カルバメート(D13a))
(方法1:)
ヨウ化銅(149.46mg、0.7800mmol)、次いで、PdCl2(Ph3P)2(275.41mg、0.3900mmol)を、2-ヨード-4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン(4g、10.99mmol)(これは、説明12に記載の通りに調製することができる)、tert-ブチル N-[(3S)-1-メチル-2-オキソ-3-プロパ-2-イニル-ピロリジン-3-イル]カルバメート(1.98g、7.85mmol)(これは、説明4に記載の通りに調製することができる)、及びEt2NH(4.06mL、39.24mmol)のTHF(50mL)溶液にN2下で少しずつ添加し、反応液を20℃で18時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をEtOAcに懸濁させ、水/飽和水性NaHCO3で洗浄した。有機物を回収し、乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を蒸発させると、褐色の油状物が得られた。これを、50〜100%EtOAc/i-ヘキサンで溶出させる、100g SNAPカートリッジを用いるBiotage SP4を用いて精製すると、tert-ブチル N-[(3S)-1-メチル-3-[3-[4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-2-イル]プロパ-2-イニル]-2-オキソ-ピロリジン-3-イル]カルバメート(D13a)(4.09g、8.3726mmol)が淡黄色の泡状物質として得られた。NMRは、説明13で生成されたR異性体のものと同じであったが、微量の酢酸エチル及び不純物を含んでいた。
(方法2:)
オーバーヘッドパドルスターラー及び窒素注入口を備えた5Lの3首フラスコ中で、tert-ブチル N-[(3S)-1-メチル-2-オキソ-3-プロパ-2-イニル-ピロリジン-3-イル]カルバメート(これは、説明4に記載の通りに調製することができる)(104.79g、415.32mmol)をtert-ブチルメチルエーテル(2100mL)に懸濁させた。2-ヨード-4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン(これは、説明12に記載の通りに調製することができる)(166.34g、456.85mmol)、次いで、ジイソプロピルアミン(174.63mL、1246mmol)を添加し、混合物を20分間にわたって撹拌した。該懸濁液に、ヨウ化銅(1.58g、8.31mmol)、次いで、ビス(トリフェニル-ホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(2.92g、4.15mmol)を添加し、混合物を室温で3時間撹拌した。水(1000mL)を添加し、混合物を30分間撹拌した。相を分離し、有機相を水(2×500mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、黄褐色の泡状物質、230gになるまで蒸発させた。該材料を、約75gの3つのバッチで、800g(Biotage 75L)カラムを使用し、イソ-ヘキサン中のアセトンの勾配で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより、NMRにより良好な純度で、かつ方法1によって生成されたもの及び説明13のR異性体と分光学的に一致する表題化合物(D13a)(179.3g)が得られた。
((3R)-3-アミノ-1-メチル-3-[3-[4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-2-イル]プロパ-2-イニル]ピロリジン-2-オン(D14))
トリフルオロ酢酸(2mL、26.92mmol)を、tert-ブチル N-[(3R)-1-メチル-3-[3-[4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-2-イル]プロパ-2-イニル]-2-オキソ-ピロリジン-3-イル]カルバメート(これは、説明13に記載の通りに調製することができる)(482mg、0.99mmol)のDCM(10mL)溶液に20℃で添加し、反応液を1時間撹拌した。固体K2CO3を添加して、存在するTFAをクエンチし(注意:気体が発生した)、得られた固体を濾過除去し、DCMで5回洗浄した。溶媒を蒸発させると、(3R)-3-アミノ-1-メチル-3-[3-[4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-2-イル]プロパ-2-イニル]ピロリジン-2-オン(D14)(343mg、0.883mmol、89.5%収率)が黄色の油状物として得られた。
((3S)-3-アミノ-1-メチル-3-[3-[4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-2-イル]プロパ-2-イニル]ピロリジン-2-オン(D14a))
(方法1:)
トリフルオロ酢酸(5mL、67.31mmol)を、tert-ブチル N-[(3S)-1-メチル-3-[3-[4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-2-イル]プロパ-2-イニル]-2-オキソ-ピロリジン-3-イル]カルバメート(3.83g、7.84mmol)(これは、説明13aに記載の通りに調製することができる)のDCM(50mL)溶液に20℃で添加し、反応液を一晩撹拌した。該反応液を濃縮し、さらなる部のトリフルオロ酢酸(2ml)を添加した。3時間撹拌し続け、その後、固体K2CO3を添加し(注意:気体が発生した)、混合物を水で希釈した。相を分離し、有機層を乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を蒸発させると、(3S)-3-アミノ-1-メチル-3-[3-[4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-2-イル]プロパ-2-イニル]ピロリジン-2-オン(D14a)(2.71g、6.9775mmol、89%収率)が黄色の油状物として得られた。NMRは、説明14のR異性体によって生成されたものと同じであったが、少しの不純物が存在した。
(方法2:)
氷/水浴で15℃の内部温度に冷却したtert-ブチル N-[(3S)-1-メチル-3-[3-[4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)-フェニル]ピリミジン-2-イル]プロパ-2-イニル]-2-オキソ-ピロリジン-3-イル]カルバメート(これは、説明13aに記載の通りに調製することができる)(99.5g、203.68mmol)の1,4-ジオキサン(750mL)溶液に、内部温度を約35分間にわたって20℃未満に維持しながら、濃硫酸(75mL、1407mmol)を滴加した。全て添加した後、反応混合物を室温で30分間にわたって撹拌した。反応液をビーカーに注ぎ入れ、酢酸エチル(400mL)及び少量の水で洗浄した。混合物を15℃に冷却し、炭酸ナトリウムの溶液(1200mLの水中、160g)を5分間かけて添加した。混合物をセライトのパッドで濾過し、残留固体を酢酸エチル(400mL)で洗浄した。濾液相を分離し、水相を酢酸エチル(2×400mL)で抽出した。合わせた有機物をブライン(500mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、泡立った琥珀色の油状物が得られた。これをアセトニトリル(100mL)に2回溶解させ、蒸発させ、得られた黄色の泡状物質を真空下で乾燥させると、NMRにより良好な純度で、かつ方法1によって生成されたもの及び説明14のR異性体と分光学的に一致する表題材料(D14a)が得られた。
(3-アミノ-1-メチル-3-[3-[4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-2-イル]プロパ-2-イニル]ピロリジン-2-オン(D14b))
3-アミノ-1-メチル-3-プロパ-2-イニル-ピロリジン-2-オン(これは、説明3に記載の通りに調製することができる)(2.3g、15.11mmol)のtert-ブチルメチルエーテル(50mL)撹拌溶液に、2-ヨード-4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)-フェニル]ピリミジン(これは、説明12に記載の通りに調製することができる)(6.05g、16.62mmol)を添加した。その後、ジイソプロピルアミン(6.35mL、45.34mmol)、次いで、ヨウ化銅(57.56mg、0.300mmol)及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(106.07mg、0.1500mmol)を添加した。その後、反応液を室温で5日間撹拌した。反応混合物を分液漏斗に移し、フラスコを追加量のtert-ブチルメチルエーテル(15ml)で洗浄した。有機溶液を水(2×50mL)及びブライン(50mL)で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、その後、該硫酸マグネシウムをジクロロメタン(30ml)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮すると、黄色の泡状物質が得られた。生成物を、酢酸エチル、次いで、割合が増加する10%0.880アンモニアのメタノール溶液で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物(D14b)が黄色の泡状物質(4.71g)として得られた。このラセミ化合物は、NMR及び質量分析により、説明14で調製されたR異性体と一致した。
((5R)-7-メチル-2-[4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-2-イル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-6-オン(D15))
トリフルオロメタンスルホン酸銀(22.69mg、0.09mmol)を、(3R)-3-アミノ-1-メチル-3-[3-[4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-2-イル]プロパ-2-イニル]ピロリジン-2-オン(これは、説明14に記載の通りに調製することができる)(343mg、0.88mmol)のMeCN(20mL)溶液に20℃で添加し、反応液を18時間撹拌した。該反応液を40℃に加熱し、3日間撹拌し続けた。追加のAgOTf(10mol%)を添加し、40℃で18時間撹拌し続けた。溶媒を蒸発させ、残渣を、0〜100%(MeOH中の1%の2M NH3; 9%のMeOH; 90%のEtOAcの混合物)/EtOAcで溶出させる、25g SNAP カートリッジを用いるBiotage Isoleraを用いて精製すると、(5R)-7-メチル-2-[4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-2-イル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-6-オン(D15)(359mg、0.924mmol)が薄褐色の固体として得られ、数%の不純物が存在した。
((5S)-7-メチル-2-[4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-2-イル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-6-オン(D15a))
(方法1:)
トリフルオロメタンスルホン酸銀(358.56mg、1.4mmol)を、(3S)-3-アミノ-1-メチル-3-[3-[4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-2-イル]プロパ-2-イニル]ピロリジン-2-オン(2.71g、6.98mmol)(これは、説明14aに記載の通りに調製することができる)のMeCN(60mL)溶液に50℃で添加し、反応液を3日間撹拌した。追加のAgOTf(10mol%)を添加し、24時間撹拌し続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をEtOAcに懸濁させた。有機物を水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を蒸発させると、薄褐色の油状物が得られた。これを、EtOAc中の0〜100%(MeOH中の1%の2M NH3; 9%のMeOH; 90%のEtOAcの混合物)で溶出させる、100g SNAPカートリッジを用いるBiotage Isoleraを用いて精製すると、(5S)-7-メチル-2-[4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-2-イル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-6-オン(D15a)(2.51g、6.4626mmol、92.6%収率)が薄褐色の固体として得られた。NMRは、説明15で生成されたR異性体のものと同じであったが、微量の不純物も含んでいた。
(方法2:)
トリフルオロメタンスルホン酸銀(9.39g、36.56mmol)を、単一のバッチで、(3S)-3-アミノ-1-メチル-3-[3-[4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-ピリミジン-2-イル]プロパ-2-イニル]ピロリジン-2-オン(これは、説明14に記載の通りに調製することができるa)(71g、182.81mmol)のMeCN(1000mL)溶液に添加し、反応液を80℃で22時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をDCM(1000mL)に溶解させた。飽和NaHCO3(500ml)及び水(500ml)を添加し、混合物を振盪させた。相を分離し、有機層をシステイン(100g、825.35mmol)の水(1500ml)溶液で処理した。この混合物を30分間激しく撹拌した。該混合物をセライトのパッドに通して濾過し、セライトをDCM(2×100ml)で洗浄した。相を分離し、有機層を大きいビーカーに入れた。これに、システイン(50g、412.68mmol)の水(500ml)溶液を添加し、混合物をさらに30分間撹拌した。相を分離し、有機層を飽和ブライン(500ml)と水(500ml)の混合物で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、溶媒を蒸発させると、暗褐色の泡状物質が得られた。該泡状物質に、アセトン(50ml)を添加すると、ほぼ直後に、粘度の高い沈殿物が形成した。これを約5分間かき混ぜた後、Et2O(150ml)を約10分間かけてゆっくりと添加した。添加後、懸濁液を30分間静置しておいた。固体を濾過除去し、エーテル(3×30ml)で洗浄すると、表題材料が、NMRにより純粋で、かつ方法1によって生成されたものと一致する薄褐色の固体(D15a)(49.24g)として得られた;
旋光度α[D/20]=−141.5(CHCl3中、c=1.12)。
母液を蒸発させると、色の濃い泡状物質が得られた。これをアセトン(20ml)に溶解させ、種晶を入れて、約15分間静置しておいた。ゆっくりと結晶化が起こった。混合物をEt2O(40ml)で注意深く希釈し、冷蔵庫に18時間放置した。上清をデカントし、結晶性固体をEt2O(3×6ml)で洗浄すると、(D15a)の追加の産出物が、それより前のバッチと分光学的に一致する薄オレンジ色の固体(5.31g)として得られた。
(2-クロロ-4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-6-メチル-ピリミジン(D16))
2,4-ジクロロ-6-メチル-ピリミジン(2.66g、16.31mmol)及び(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)ボロン酸(2g、10.87mmol)の1,2-ジメトキシエタン(25mL)及び水(15mL)中の溶液に、炭酸ナトリウム(3.46g、32.62mmol)を添加した。これを窒素で5分間脱気した。その後、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(0.38g、0.54mmol)を添加し、反応液を80℃に一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を水(300mL)とEtOAc(300mL)に分配した。有機物をブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、黄色の油状物が得られた。該材料を、0〜30%i-ヘキサン/EtOAcで溶出させるBiotage SP4を用いて精製し、生成物を含む画分を回収し、溶媒を蒸発させると、主に2-クロロ-4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-6-メチル-ピリミジン(D16)である、無色の固体(2.8g)が得られた。
(4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-2-ヨード-6-メチル-ピリミジン(D17))
ヨウ化水素酸(水中57%、8mL、106.39mmol)を、DCM(30mL)中の2-クロロ-4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-6-メチル-ピリミジン(これは、説明16に記載の通りに調製することができる)(2.18g、8.17mmol)に20℃で少しずつ添加し、色の濃い混合物を18時間撹拌した。該混合物を濾過し、少量のDCMで洗浄した。黄色の固体を水/DCMに懸濁させ、飽和水性K2CO3の添加によりクエンチした(注意:気体が発生した)。塩基性化の後、飽和水性メタ重亜硫酸ナトリウムを添加し、5分間撹拌し続けた。混合物をさらなるDCMで希釈し、相を分離した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を蒸発させると、4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-2-ヨード-6-メチル-ピリミジン(D17)(1.68g、4.6908mmol、57.4%収率)が無色の油状物として得られた。
(tert-ブチル N-[(3R)-3-[3-[4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-6-メチル-ピリミジン-2-イル]プロパ-2-イニル]-1-メチル-2-オキソ-ピロリジン-3-イル]カルバメート(D18))
ヨウ化銅(26.27mg、0.14mmol)、次いで、PdCl2(Ph3P)2(48.41mg、0.07mmol)を、tert-ブチル N-[(3R)-1-メチル-2-オキソ-3-プロパ-2-イニル-ピロリジン-3-イル]カルバメート(これは、説明10に記載の通りに調製することができる)(348mg、1.38mmol)、4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-2-ヨード-6-メチル-ピリミジン(これは、D17に記載の通りに調製することができる)(642.17mg、1.79mmol)、及びEt2NH(0.71mL、6.9mmol)のTHF(10mL)溶液にN2下で少しずつ添加し、反応液を20℃で18時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をEtOAcに溶解させ、水で洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を蒸発させると、油状物が得られた。これを、50〜100%EtOAc/i-ヘキサンで溶出させる、25g SNAP カートリッジを用いるBiotage SP4で精製すると、tert-ブチル N-[(3R)-3-[3-[4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-6-メチル-ピリミジン-2-イル]プロパ-2-イニル]-1-メチル-2-オキソ-ピロリジン-3-イル]カルバメート(D18)(605mg、1.2538mmol、90.9%収率)が淡黄色の泡状物質として得られた。
((3R)-3-アミノ-3-[3-[4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-6-メチル-ピリミジン-2-イル]プロパ-2-イニル]-1-メチル-ピロリジン-2-オン(D19))
トリフルオロ酢酸(3mL、40.39mmol)を、tert-ブチル N-[(3R)-3-[3-[4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-6-メチル-ピリミジン-2-イル]プロパ-2-イニル]-1-メチル-2-オキソ-ピロリジン-3-イル]カルバメート(これは、説明18に記載の通りに調製することができる)(605mg、1.25mmol)のDCM(15mL)溶液に20℃で添加し、反応液を1時間撹拌した。固体K2CO3を添加して、存在するTFAをクエンチし(注意:気体が発生した)、得られた固体を濾過除去し、DCMで5回洗浄した。溶媒を蒸発させると、(3R)-3-アミノ-3-[3-[4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-6-メチル-ピリミジン-2-イル]プロパ-2-イニル]-1-メチル-ピロリジン-2-オン(D19)(447mg、1.1688mmol、93.2%収率)が黄色の油状物として得られた。
((5R)-2-[4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-6-メチル-ピリミジン-2-イル]-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-6-オン(D20))
トリフルオロメタンスルホン酸銀(60.06mg、0.23mmol)を、(3R)-3-アミノ-3-[3-[4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-6-メチル-ピリミジン-2-イル]プロパ-2-イニル]-1-メチル-ピロリジン-2-オン(これは、説明19に記載の通りに調製することができる)(447mg、1.17mmol)のMeCN(20mL)溶液に20℃で添加し、反応液を66時間撹拌した。さらに10mol%のAgOTfを添加し、さらに3日間撹拌し続け、その後、出発材料が残らなくなるまで、混合物を40℃に加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を水とEtOAcに分配した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を蒸発させると、褐色の油状物が得られた。これを、EtOAc中の0〜50%混合物(9%MeOH; 89%EtOAc、及び2% 880 NH3)で溶出させる、25g SNAPカートリッジを用いるBiotage Isoleraを用いて精製すると、(5R)-2-[4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-6-メチル-ピリミジン-2-イル]-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-6-オン(D20)(335mg、0.876mmol、74.9%収率)が薄褐色の固体として得られた。
(3-(ベンズヒドリリデンアミノ)ピペリジン-2-オン(D21))
ベンゾフェノンイミン(3mL、17.87mmol)を、3-アミノピペリジン-2-オン[CAS 1892-22-4](2g、17.52mmol)及びモレキュラシーブのDCE(50mL)溶液に窒素下で添加し、反応液を80℃に18時間温めた。溶媒を蒸発させ、残渣を、50〜100%EtOAc/iヘキサンで溶出させる100g SNAPカラムにかけると、3-(ベンズヒドリリデンアミノ)-ピペリジン-2-オン(D21)(3.84g、13.796mmol、78.7%収率)が無色の固体として得られた。
(3-(ベンズヒドリリデンアミノ)-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ピペリジン-2-オン(D22))
THF中の1.7M KOtBu(8mL、13.59mmol)を(シリンジポンプを用いて)約30分間かけて、3-(ベンズヒドリリデンアミノ)ピペリジン-2-オン(これは、説明21に記載の通りに調製することができる)(3.44g、12.36mmol)のTHF(100mL)溶液に、窒素下、0℃で滴加し、反応液を0℃でさらに10分間撹拌した。今やオレンジ色/赤色の溶液に、SEM-Cl(2.62mL、14.83mmol)を2分間かけて添加し、1時間撹拌し続けた。反応液を飽和水性NaHCO3の添加によりクエンチし、EtOACを添加した。相を分離し、有機層を乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を蒸発させると、油状物が得られた。これを、0〜100%EtOAc/i-ヘキサンで溶出させる、100g SNAPカートリッジを用いるBiotage SP4を用いて精製すると、3-(ベンズヒドリリデンアミノ)-1-(2-トリメチルシリルエトキシ-メチル)ピペリジン-2-オン(D22)(2.34g、5.7267mmol、46.3%収率)が淡黄色の油状物として得られた。
(3-(ベンズヒドリリデンアミノ)-3-プロパ-2-イニル-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ピペリジン-2-オン(D23))
THF中の1.7M KOtBu(4.32mL、7.34mmol)を、3-(ベンズヒドリリデンアミノ)-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ピペリジン-2-オン(これは、説明22に記載の通りに調製することができる)(2.5g、6.12mmol)及びトルエン中の80wt%臭化プロパルギル(0.95mL、8.57mmol)のTHF(100mL)溶液に、N2下、0℃で滴加した。反応液を40分間撹拌した。該反応液を飽和水性NaHCO3の添加によりクエンチし、その後、EtOAcで希釈した。相を分離し、有機層を乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を蒸発させると、油状物が得られた。該材料を、SP4、100g SNAP、0〜50%EtOAc/i-ヘキサンにより精製すると、生成物: 3-(ベンズヒドリリデンアミノ)-3-プロパ-2-イニル-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-ピペリジン-2-オン(D23)(897mg、2.0082mmol、32.8%収率)が淡黄色の油状物として得られた。
((3S)-3-アミノ-3-プロパ-2-イニル-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ピペリジン-2-オン(D24S)及び(3R)-3-アミノ-3-プロパ-2-イニル-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-ピペリジン-2-オン(D24R))
クエン酸一水和物(1.58g、7.5mmol)を、3-(ベンズヒドリリデンアミノ)-3-プロパ-2-イニル-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ピペリジン-2-オン(これは、説明23に記載の通りに調製することができる)(1.34g、3mmol)のTHF(30mL)溶液に20℃で添加し、反応液を5日間撹拌した。該溶液を蒸発させ、SCXカートリッジ(10g)に充填し、その後、MeOH、次いで、MeOH中の2M NH3で溶出させた。所望の生成物を含む画分を回収し、蒸発させると、3-アミノ-3-プロパ-2-イニル-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ピペリジン-2-オン(658mg、2.3296mmol、77.7%収率)が黄色の油状物として得られた。
帰属した速い異性体(保持時間 約7.5分):(3R)-3-アミノ-3-プロパ-2-イニル-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-ピペリジン-2-オン(254mg)(D24R)。
帰属した遅い異性体(保持時間 約9分):(3S)-3-アミノ-3-プロパ-2-イニル-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-ピペリジン-2-オン(239mg)(D24S)。
(tert-ブチル N-[(3S)-2-オキソ-3-プロパ-2-イニル-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-3-ピペリジル]カルバメート(D25))
Boc2O(221.61mg、1.02mmol)を、(3S)-3-アミノ-3-プロパ-2-イニル-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ピペリジン-2-オン(これは、説明24に記載の通りに調製することができる)(239mg、0.85mmol)のDCM(10mL)溶液に20℃で添加し、反応液を18時間撹拌した。水、飽和NaHCO3で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を蒸発させると、tert-ブチル N-[(3S)-2-オキソ-3-プロパ-2-イニル-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-3-ピペリジル]カルバメート(D25)(330mg,0.8626mmol)が淡黄色の油状物として得られた。
(tert-ブチル N-[(3S)-3-[3-[4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-6-メチル-ピリミジン-2-イル]プロパ-2-イニル]-2-オキソ-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-3-ピペリジル]カルバメート(D26))
ヨウ化銅(17.27mg、0.09mmol)、次いで、PdCl2(Ph3P)2(31.83mg、0.05mmol)を、4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-2-ヨード-6-メチル-ピリミジン(これは、説明17に記載の通りに調製することができる)(389.81mg、1.09mmol)、tert-ブチル N-[(3S)-2-オキソ-3-プロパ-2-イニル-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-3-ピペリジル]カルバメート(これは、D25に記載の通りに調製することができる)(347mg、0.9100mmol)、及びEt2NH(0.47mL、4.54mmol)のTHF(10mL)溶液にN2下で少しずつ添加し、反応液を20℃で90時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、0〜50%EtOAc/i-ヘキサンで溶出させる、25g SNAPカートリッジを用いるBiotage SP4を用いて精製すると、tert-ブチル N-[(3S)-3-[3-[4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-6-メチル-ピリミジン-2-イル]プロパ-2-イニル]-2-オキソ-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-3-ピペリジル]カルバメート(D26)(397mg、0.6478mmol、71.4%収率)が暗黄色の油状物として得られた。
((3S)-3-アミノ-3-[3-[4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-6-メチル-ピリミジン-2イル]プロパ-2-イニル]-1-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-2-オン(D27))
トリフルオロ酢酸(2mL、26.92mmol)を、tert-ブチル N-[(3S)-3-[3-[4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-6-メチル-ピリミジン-2-イル]プロパ-2-イニル]-2-オキソ-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-3-ピペリジル]カルバメート(これは、説明26に記載の通りに調製することができる)(345mg、0.56mmol)のDCM(10mL)溶液に20℃で添加し、反応液を18時間撹拌した。該反応液を固体K2CO3の添加によりクエンチし、5分間撹拌した。この混合物をDCMで希釈し、水相を分離した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を蒸発させると、琥珀色の固体(253mg)が得られた。該材料をMeOHに溶解させ、0.880 NH3を添加した。この混合物を3日間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をSCX(5g)カートリッジにかけ、MeOH、次いで、MeOH中の2%水性NH3で溶出させた(生成物が溶出した)。溶媒を蒸発させると、琥珀色のガラス状物質(173mg)が得られた。LCMS分析により、2つの主要成分が存在し、より遅く溶出する成分は、(3S)-3-アミノ-3-[3-[4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-6-メチル-ピリミジン-2イル]プロパ-2-イニル]-1-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-2-オン(D27)であり、より速く溶出する成分は、(3S)-3-アミノ-3-[3-[4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-6-メチル-ピリミジン-2-イル]プロパ-2-イニル]-1-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-2-オンであることが示された。この粗材料を次の工程で使用した。
速い成分 m/z: 414(70%、M+H+)、404、383、367(100%)
遅い成分(D27) m/z: 383(100%、M+H+)
((6S)-2-[4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-6-メチル-ピリミジン-2-イル]-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-1-エン-7-オン(D28))
トリフルオロメタンスルホン酸銀(10.78mg、0.040mmol)を、MeCN(10mL)中の(3S)-3-アミノ-3-[3-[4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-6-メチル-ピリミジン-2-イル]プロパ-2-イニル]-1-(ヒドロキシメチル)-ピペリジン-2-オン(173.mg、0.4200mmol)と(3S)-3-アミノ-3-[3-[4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-6-メチル-ピリミジン-2-イル]プロパ-2-イニル]ピペリジン-2-オン(これは、説明27に記載の通りに調製することができる)(173mg)の混合物に添加し、反応液を40℃で18時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水/CHCl3に分配した。有機層を回収し、乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を蒸発させると、紫色の油状物が得られた。これを、0〜50%(89%EtOAc/9%MeOH/2%0.880 NH3)/EtOAcで溶出させる、25g SNAPカートリッジを備えたBiotage Isoleraを用いて精製すると、(6S)-2-[4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-6-メチル-ピリミジン-2-イル]-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-1-エン-7-オン(D28)が薄褐色の油状物として得られた。
(メチル 4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-2-カルボキシレート(D29))
濃塩酸水溶液(42mL、491.4mmol)を、4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-2-カルボニトリル[CAS:951232-17-0](8.3g、31.53mmol)のメタノール(248mL)中の撹拌懸濁液に添加した。該撹拌混合物を80℃のブロック温度で20時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、DCM(500ml)で希釈し、撹拌しながらNa2CO3固体を添加した。水(500ml)を添加し、混合物を分液漏斗に移し、振盪させた(水相はpH10であった)。水相をDCM(200ml)で再抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、油状物になるまで蒸発させると、これが固化し、乾燥後に7.6gが得られた。これをDCM(30ml)に溶解させ、溶液を340gシリカカートリッジにかけ、これを、その後、0〜75%EtOAc/イソ-ヘキサンの勾配を用いてBiotage SP4システムで溶出させると、メチル 4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-2-カルボキシレート(D29)(6.1g、約94%純粋、カルボキシル基が外れた材料が混入している)が得られた;
(4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-2-カルバルデヒド(D30))
メチル 4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-2-カルボキシレート(これは、説明29に記載の方法により調製することができる)(6.1g、20.59mmol)の-75℃に冷却した乾燥THF(120mL)溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム(トルエン中1M)(41.18mL、41.18mmol)を10分間かけて滴加した。該溶液を同じ温度で1.75時間撹拌し、その後、EtOH(0.96ml)を添加した。1分後、反応混合物を飽和ロッシェル塩溶液(250ml)及び水(250ml)に注ぎ入れた。EtOAc(250ml)を添加し、混合物を0.5時間激しく撹拌し、その後、吸引下でセライトに通して濾過した。濾液を分液漏斗に移し、層を分離した。水性画分をEtOAc(200ml)でさらに抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、淡黄色の粘着性のある固体になるまで蒸発させた。これをイソ-ヘキサン(30ml)とともに5分間撹拌し、その後、5分間超音波処理した。それを濾過し、イソ-ヘキサン(10ml)で洗浄し、真空下、RTで2時間乾燥させると、4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-2-カルバルデヒド(D30)(4.66g)が得られた;
分析的LCMSにより、どちらもm/z=267(M+H+)の2.03分と2.65分に2つのピークが示され:これらは、溶出するアルデヒド水和物に対応している;
(2-[4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-2-イル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-6-オン(D31))
3Aモレキュラシーブ(10g、5.63mmol)を真空下で乾燥させ、その後、窒素下で添加される4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-2-カルバルデヒド(これは、説明30に記載の通りに調製することができる)(1.5g、5.63mmol)の乾燥DCM(45mL)溶液、次いで、3-アミノピロリジン-2-オン(564.12mg、5.63mmol)で処理した。混合物を、N2下、周囲温度で4時間穏やかに撹拌した。反応混合物を吸引下でセライトに通して濾過し、DCM(5×20ml)で洗浄した。濾液をほぼ無色の油状物になるまで蒸発させ、これを、窒素下に置かれた乾燥THF(60mL)に溶解させ、フェニルビニルスルホン(947.7mg、5.6mmol)、その後、酢酸銀(940.4mg、5.6mmol)で処理した。混合物をホイルに包み、周囲温度で3分間撹拌し、その後、DBU(0.84mL、5.63mmol)をさらに3分間かけて滴加し、混合物を22時間撹拌しておいた。反応混合物をセライトに通して濾過し、THF(5×20ml)で洗い流した。濾液を色の濃い残渣になるまで蒸発させ、乾燥させ、その後、DCM(20ml)に溶解させ、最初は、酢酸エチル中のメタノールの勾配を用いて、その後、最終的に1M NH3-MeOH:EtOAc 1:9を用いて、Biotage SP4システムで溶出させる100gシリカカートリッジにかけると、2-[4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)-フェニル]-ピリミジン-2-イル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-6-オン(D31)(774mg)が得られた;
(2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2-メチル-プロパン酸(D32))
2-アミノ-2-メチル-プロパン酸(10g、96.97mmol)の水(75mL)溶液に、トリエチルアミン(13.48mL、96.97mmol)を添加し、次いで、ベンジル(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)カルボネート(24.17g、96.97mmol)のMeCN(30mL)溶液を滴加した。添加中、pHをモニタリングし、その後、トリエチルアミン(1.5mL)でpH 7〜8に調整した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をMeCNの除去により濃縮した。水性物に、飽和酢性重炭酸ナトリウム(2mL)を添加し、これにより、懸濁液が得られた。これを濾過し、固体を取っておいた。濾液をエーテルで抽出した(3回)。水相を約1M水性硫酸水素カリウムでpH 3に酸性化し、その後、EtOAc中に抽出した(3回)。合わせたEtOAc抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2-メチル-プロパン酸(D32)がろう状の白色の固体(18.001g)として得られた;
(エチル 2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2-メチル-プロパノエート(D33))
2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2-メチル-プロパン酸(これは、説明32に記載の通りに調製することができる)(5000mg、21.08mmol)のトルエン(50mL)溶液に、エタノール(5mL)及びp-トルエンスルホン酸(400.89mg、2.11mmol)を添加した。該溶液を80℃で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣をEtOAcに溶解させ、飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄した。水相をEtOAc中に逆抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、表題化合物(D33)が薄黄色の油状物(4.667g)として得られた
(ベンジル N-(1,1-ジメチル-2-オキソ-エチル)カルバメート(D34))
エチル 2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2-メチル-プロパノエート(これは、説明33に記載の通りに調製することができる)(4667mg、17.59mmol)の-78℃に冷却したトルエン(100mL)溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム(トルエン中、1M)(61.57mL、61.57mmol)を細いストリームとして約2分間かけて添加した。混合物を-78℃で30分間にわたって撹拌し、その後、0℃に温めておき、1.5時間にわたって撹拌した。反応混合物をロシェル塩の飽和溶液の添加によりクエンチした。クエンチした混合物を1時間にわたって撹拌し、その後、エーテル中に抽出した(3回)。合わせたエーテル抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、透明な油状物になるまで蒸発させた。該油状物をDCM(60mL)に溶解させ、4Aモレキュラシーブ(4g)及び重クロム酸ピリジニウム(16544.34mg、43.98mmol)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を珪藻土で濾過し、濾液を暗褐色の油状物になるまで蒸発させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(イソヘキサン中の20%EtOAc)による精製により、ベンジル N-(1,1-ジメチル-2-オキソ-エチル)カルバメート(D34)(1840mg、8.3164mmol、47.3%収率)が透明な油状物として得られた;
(メチル 4-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-メチル-ペンタ-2-エノエート(D35))
ベンジル N-(1,1-ジメチル-2-オキソ-エチル)カルバメート(これは、説明34に記載の通りに調製することができる)(1740mg、7.86mmol)のDCM(70mL)溶液に、メチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-ジメトキシホスホリル-アセテート(4675.23mg、15.73mmol)及びDBU(2.35mL、15.73mmol)を添加した。該溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和水性塩化アンモニウムでクエンチし、DCM中に抽出した。合わせた抽出物を疎水性フリットに通すと、淡黄色の油状物(4.843g)が得られた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(イソ-ヘキサン中の0〜100%EtOAc)による精製により、メチル 4-(ベンジルオキシ-カルボニルアミノ)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-メチル-ペンタ-2-エノエート(D35)(2499mg、6.3677mmol、81%収率)が透明な油状物として得られた;
(tert-ブチル N-(5,5-ジメチル-2-オキソ-ピロリジン-3-イル)カルバメート(D36))
メチル 4-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-メチル-ペンタ-2-エノエート(これは、説明35に記載の通りに調製することができる)(2499mg、6.37mmol)のメタノール(125mL)溶液を、完全水素流下、25℃で、H-Cube上の10%Pd/Cカートリッジに通した。該メタノール溶液を蒸発させると、tert-ブチル N-(5,5-ジメチル-2-オキソ-ピロリジン-3-イル)カルバメート(D36)(1307mg、5.7252mmol、89.9%収率)が得られた;
(3-アミノ-5,5-ジメチル-ピロリジン-2-オン塩酸塩(D37))
tert-ブチル N-(5,5-ジメチル-2-オキソ-ピロリジン-3-イル)カルバメート(これは、説明36に記載の通りに調製することができる)(1307mg、5.73mmol)のDCM(5mL)溶液に、ジオキサン中の4M HCl(2.86mL、11.45mmol)を添加した。該溶液(これは直ちに気体を発生し始めた)を室温で1時間にわたって撹拌した。反応混合物が大量に沈殿した。それをエーテル(約50mL)で希釈し、固体を真空下で濾過し、エーテルで洗浄し、真空オーブン中で乾燥させると、3-アミノ-5,5-ジメチル-ピロリジン-2-オン塩酸塩(D37)(917mg、5.5701mmol、97.3%収率)が白色の固体として得られた;
((5S)-8,8-ジメチル-2-[4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-2-イル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-6-オン(D38S)及び(5R)-8,8-ジメチル-2-[4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-2-イル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-6-オン(D38R))
4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-2-カルバルデヒド(これは、説明30に記載の通りに調製することができる)(100mg、0.3800mmol)のトルエン(4mL)溶液に、フェニルビニルスルホン(63.18mg、0.3800mmol)、トリエチルアミン(0.1mL、0.7500mmol)、及び3-アミノ-5,5-ジメチル-ピロリジン-2-オン塩酸塩(これは、説明37に記載の通りに調製することができる)(61.84mg、0.3800mmol)を添加した。混合物を100℃で25分間撹拌し、その後、冷却しておいた。反応混合物を蒸発させ、残渣をDCM(20ml)に溶解させ、水(20ml)で洗浄し、(Na2SO4)上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、オレンジ色の油状物が得られた。この材料のTHF(4mL)溶液に、DBU(0.06mL、0.3800mmol)を、N2下、周囲温度で添加し、次いで、酢酸銀(62.69mg、0.3800mmol)を添加した。該溶液を、N2下、周囲温度で約60時間撹拌し、その後、吸引下でセライトに通して濾過し、THF(3×3ml)で洗い流した。濾液を油状物になるまで蒸発させ、これを、酢酸エチル中のメタノールアンモニアの勾配を用いてBiotage SP4システムで溶出させる、10gシリカカートリッジ上でのクロマトグラフィーにより精製すると、表題材料のラセミ混合物が微かに色の付いた泡状物質として得られた;
m/z 403(M+H+);旋光度α[D/20]=+60.0(c=0.9、CHCl3)
が得られた。
同様に、より遅く溶出する成分の(5S)-8,8-ジメチル-2-[4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-ピリミジン-2-イル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-6-オン(D38S)(65mg);
m/z 403(M+H+);旋光度α[D/20]=−69.0度(c=0.9、CHCl3)
も得られた。
(実施例1、2)
((2R,5S)-7-メチル-2-[4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-2-イル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン塩酸塩(E1)及び(2S,5S)-7-メチル-2-[4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-2-イル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン塩酸塩(E2))
TLC(10%MeOH/EtOAc): Rf=0.25;
m/z: 377(M+H+)
m/z: 377(M+H+)。
((2S,5R)-7-メチル-2-[4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-2-イル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン塩酸塩(E5)及び(2R,5R)-7-メチル-2-[4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-2-イル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン塩酸塩(E6))
m/z: 391(M+H+)。
((2R,5S)-7-メチル-2-[4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)-フェニル]ピリミジン-2-イル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン塩酸塩(E7))
m/z 491(M+H+)。
m/z 491(M+H+)。
m/z 391(M+H+);旋光度α[D/20]=+12.1(c=0.995、MeOH)。
((2R,5S)-7-メチル-2-[4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)-フェニル]ピリミジン-2-イル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン硫酸塩(E7a))
(5S)-7-メチル-2-[4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-2-イル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-エン-6-オン(これは、説明15aに記載の通りに調製することができる)(78.34g、201.7mmol)を、オーバーヘッドスターラー、窒素注入口を備えた500mlの均圧滴下漏斗、及び温度計を含む、5Lの3首丸底フラスコに添加した。これに、DCM(1000mL)を添加し、撹拌混合物を約-70℃に冷却した。滴下漏斗に、予め超音波処理したボラン tert-ブチルアミン(19.3g、221.87mmol)のDCM(200mL)溶液を仕込んだ。温度を約30分間にわたって-70℃未満に維持しながら、ボラン錯体をゆっくりと添加した。添加後、反応液を-70℃未満で90分間撹拌した。滴下漏斗に6M HCl(400ml)を仕込み、これを約15分かけて滴加した。添加中、反応温度を-50℃に温めた。添加が終了した後、アセトン/ドライアイス浴を取り外し、反応混合物を室温に温め、その後、さらに30分間撹拌した。別の10Lフラスコ中で、炭酸ナトリウム(200g)及び水(1L)を添加した。このフラスコに、オーバーヘッドスターラーを入れた。反応混合物を該炭酸ナトリウム溶液に注意深く添加し(注意:気体が発生する)、気体の発生が止むまで撹拌を維持した。混合物を6L分液漏斗に移し、相を分離した。水層をDCM(2×200ml)で洗浄し、合わせた有機物を乾燥させた(MgSO4)。溶媒を蒸発させると、7-メチル-2-[4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)-フェニル]ピリミジン-2-イル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オンが、96:4の比の(2R,5S)異性体と(2S,5S)異性体である、琥珀色の油状物(77.8g)として得られた。
((2R,5S)-7-メチル-2-[4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)-フェニル]ピリミジン-2-イル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン硫酸塩水和物(E7b))
(2R,5S)-7-メチル-2-[4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)-フェニル]ピリミジン-2-イル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン硫酸(sufuric acid)塩(これは、実施例7aに記載されている通りに形成させることができる)(10mg)を、可溶化させるために十分な水を添加して、デュワー(dewer)フラスコ中で低速冷却することにより、熱いアセトン(2ml)から再結晶化させると、結晶性一水和物の表題化合物(E7b)が形成された。これは、単結晶X線結晶学により、(2R,5S)-立体配置を有することが示された。
((2S,5R)-2-[4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-6-メチル-ピリミジン-2-イル]-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン塩酸塩(E8)及び(2R,5R)-2-[4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-6-メチル-ピリミジン-2-イル]-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン塩酸塩(E9))
m/z: 385(M+H+)。
m/z: 385(M+H+)。
((2R,6S)-2-[4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-6-メチル-ピリミジン-2-イル]-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-7-オン塩酸塩(E12) (2S,6S)-2-[4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-6-メチル-ピリミジン-2-イル]-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-7-オン塩酸塩(E13))
m/z: 385(M+H+)。
m/z: 385(M+H+)
((2R,5S)-2-[4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-2-イル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]-ノナン-6-オン塩酸塩(E39)、(2S,5R)-2-[4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-ピリミジン-2-イル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン塩酸塩(E40)、(2S,5S)-2-[4-メチル-6-[4(トリフルオロメチル)-フェニル]-ピリミジン-2-イル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン塩酸塩(E41)、(2R,5R)-2-[4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-2-イル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン塩酸塩(E42))
最初に溶出する(2R,5S)-2-[4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-2-イル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン(89mg);旋光度α[D/20]=+16.7度(c=0.48、CHCl3); Rt=12.1分。
m/z 377(M+H+);旋光度α[D/20]=−33.9(c=0.56、CHCl3)。
本発明の化合物をQPatch NaV1.7アッセイで試験した。
HEK293-hNaV1.7細胞を、DMEM-F12+10%FBS培養培地中、37℃で増殖させた。50〜70%のコンフルエンシーで、細胞を培養フラスコから解離させ、確実に単細胞の細胞懸濁液になるようにばらばらにし;細胞密度を測定し、2〜3×106細胞/mlに調整した。QPatch16xを用いて記録を得た。外部溶液は(単位はmM): NaCl、128; KCl、5;MgCl2、2; CaCl2、2;グルコース、30; HEPES、15; pH 7.3、305〜315mOsmであった。内部溶液(以下のものを含む(単位はmM): CsF、135; EGTA/CsOH、1/5; HEPES 10; NaCl、10; pH 7.3、310〜320mOsM))を用いたシール形成及び全細胞アクセスの後、電圧パルスプロトコルを適用した。まず、定常状態不活化電圧プロトコルを用いて、定常状態不活化の半最大電圧(V1/2 SSI)を決定した。2つの保持電圧:-90mV(この場合、チャネルの大部分は閉じた状態にある);及びV1/2 SSI(この場合、チャネルの半分は不活化されている)を用いて、試験薬物阻害を決定した。0mVの膜電位に20ミリ秒間進めることにより、電流を10秒毎に誘発させた。4点累積濃度応答を、120秒の印加にわたる各試験薬物濃度でのピーク電流振幅を決定することにより導き出した。曲線をヒル方程式とフィッティングさせ、-90mV及びV1/2 SSIの保持電位におけるpIC50値を得た。
Claims (18)
- 式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物:
環Aは、フェニル環、5もしくは6員芳香族複素環式環、又は5〜12員芳香族もしくは非芳香族二環式複素環基を表し;
nは、0〜4から選択される整数を表し;
各々のR1は、独立に、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-Z-C3-6シクロアルキル、ハロゲン、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、-Z-フェニル、-Z-Het、-CN、-CONR6R7、-NR6R7、-Z-C1-3アルキルを表し、ここで、該Het基は、5もしくは6員芳香族複素環式環又は4〜7員非芳香族複素環式環を表し、ここで、R1の該フェニル又はHet基は、1以上(例えば、1、2、又は3個)のR8基により任意に置換されていてもよく、及びここで、nは、1よりも大きい整数を表し、該R1基は、1以下の-Z-フェニル又は1以下の-Z-Het基を表し;
Zは、-O-、-CH2-、-CH2-O-、又は-O-CH2-から選択される結合又はリンカーを表し;
R6及びR7は、独立に、水素もしくはC1-6アルキルを表すか、又はR6及びR7は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜7員窒素含有非芳香族複素環式環を形成し;
R8は、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロゲン、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、-CN、又は-NR6R7を表し;
mは、0〜2から選択される整数を表し;
各々のR2は、独立に、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロゲン、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、-CN、又は-NR7R8を表し;
R3は、水素又はC1-6アルキルを表し;
R4は、水素又はC1-6アルキルを表し;
pは、0〜3の整数を表し;
各々のR5は、独立に、C1-3アルキル又はフルオロを表し;
Yは、-CH2-又は-(CH2)2-を表し;
qは、0〜2から選択される整数を表し;かつ
R9は、C1-3アルキルを表す)。 - 7-メチル-2-[4-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)-フェニル]ピリミジン-2-イル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン以外のものである、請求項1記載の化合物。
- qが0を表す、請求項1又は請求項2記載の化合物。
- 環Aがフェニル環を表す、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
- nが、1又は2から選択される整数、例えば、1を表す、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
- R1が、独立に、ハロゲン、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、又はハロC1-6アルコキシを表す、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。
- mが、0又は1から選択される整数、例えば、1を表す、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。
- R2が、C1-6アルキル、例えば、メチルを表す、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物。
- R3が水素を表す、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
- R4が、水素又はメチル、例えば、メチルを表す、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物。
- pが0を表す、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物。
- YがCH2を表す、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物。
- E1〜E6及びE8〜E46の化合物、又はその代替の医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは遊離塩基調製物から選択される、請求項1記載の化合物。
- 請求項1〜13のいずれか一項記載の式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩を、1以上の医薬として許容し得る担体、希釈剤、及び/又は賦形剤とともに含む、医薬組成物。
- 治療において使用するための、請求項1〜13のいずれか一項記載の式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
- 電位依存性ナトリウムチャネルの調節によって媒介される疾患又は疾病の治療において使用するための、請求項1〜13のいずれか一項記載の式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
- 電位依存性ナトリウムチャネルの調節によって媒介される疾患又は疾病の治療のための薬剤の製造における、請求項1〜13のいずれか一項記載の式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩の使用。
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