BR112014029280B1 - Compostos derivados de espiro, composição farmacêutica compreendendo-os, processo para prepará-los e uso dos mesmos para tratar uma doença ou condição mediada por modulação de canais de sódio ativados por voltagem - Google Patents

Compostos derivados de espiro, composição farmacêutica compreendendo-os, processo para prepará-los e uso dos mesmos para tratar uma doença ou condição mediada por modulação de canais de sódio ativados por voltagem Download PDF

Info

Publication number
BR112014029280B1
BR112014029280B1 BR112014029280-9A BR112014029280A BR112014029280B1 BR 112014029280 B1 BR112014029280 B1 BR 112014029280B1 BR 112014029280 A BR112014029280 A BR 112014029280A BR 112014029280 B1 BR112014029280 B1 BR 112014029280B1
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
compound
methyl
formula
pain
disorder
Prior art date
Application number
BR112014029280-9A
Other languages
English (en)
Other versions
BR112014029280A2 (pt
Inventor
David R. Witty
David T. Macpherson
Steven J. Stanway
Gerard M P Giblin
Original Assignee
Convergence Pharmaceuticals Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Convergence Pharmaceuticals Limited filed Critical Convergence Pharmaceuticals Limited
Publication of BR112014029280A2 publication Critical patent/BR112014029280A2/pt
Publication of BR112014029280B1 publication Critical patent/BR112014029280B1/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/10—Antiepileptics; Anticonvulsants for petit-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

COMPOSTOS DERIVADOS DE ESPIRO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO-OS, USO E PROCESSO PARA PREPARÁ- LOS. A invenção refere-se a derivados de espiro, ao uso dos ditos derivados no tratamento de doenças e condições mediadas por modulação de canais de sódio ativados por voltagem, a composições contendo os ditos derivados e processos para sua preparação.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO
[001]A invenção refere-se a derivados de espiro, ao uso dos ditos derivados no tratamento de doenças e condições mediadas por modulação de canais de sódio ativados por voltagem, a composições contendo os ditos derivados e processos para sua preparação.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
[002]Canais de sódio ativados por voltagem são responsáveis pela fase inicial do potencial de ação, que é uma onda da despolarização elétrica usualmente iniciada no soma do neurônio e propagada ao longo do axônio aos terminais. Nos terminais, o potencial de ação provoca o influxo de cálcio e a liberação do neurotransmissor. Fármacos, tais como lidocaína, que bloqueiam canais de sódio ativados por voltagem são usados como anestésicos locais. Outros bloqueadores do canal de sódio, tais como lamotrigina e carbamazepina são usados para tratar epilepsia. No último caso, a inibição parcial de canais de sódio ativados por voltagem reduz a excitabilidade neuronal e reduz a propagação da convulsão. No caso de anestésicos locais, o bloqueio regional de canais de sódio em neurônios sensoriais impede a condução de estímulos dolorosos. Uma característica chave destes fármacos é seu mecanismo de ação dependente do estado. Os fármacos são considerados estabilizar uma conformação inativada do canal que é adotada rapidamente depois que o canal se abre. Este estado inativado fornece um período refratário antes que o canal retorna ao seu estado de repouso (fechado) pronto para ser reativado. Como um resultado, bloqueadores do canal de sódio dependentes do estado inibem a ativação dos neurônios em frequência alta, por exemplo em resposta a estímulos dolorosos, e ajudarão a impedir a queima repetitiva durante períodos de despolarização neuronal prolongada que poderia ocorrer, por exemplo, durante uma convulsão. Potenciais de ação provocados em frequências mais baixas, por exemplo no coração, não serão significantemente afetados por estes fármacos, embora a margem de segurança difira em cada caso, visto que em concentrações bastante altas cada um destes fármacos é capaz de bloquear os estados de repouso ou abertos dos canais.
[003]A família de canal de sódio ativado por voltagem é composta de 9 subtipos, quatro dos quais são encontrados no cérebro, NaV1.1, 1.2, 1.3 e 1.6. Dos outros subtipos, NaV1.4 é encontrado apenas no músculo esquelético, NaV1.5 é específico para o músculo cardíaco, e NaV1.7, 1.8, e 1.9 são encontrados predominantemente em neurônios sensoriais. O sítio de ligação hipotetizado para bloqueadores do canal de sódio dependentes do estado é o sítio de ligação de anestésico local (LA) no vestíbulo interno do poro na transmembrana S6 do domínio IV. Resíduos críticos estão localizados em uma região altamente conservada entre os subtipos diferentes, apresentando assim um desafio para o projeto de novos fármacos seletivos de subtipo. Fármacos tais como lidocaína, lamotrigina e carbamazepina não distinguem entre os subtipos. Entretanto, a seletividade pode ser obtida, e pode ser realçada ainda funcionalmente, como um resultado das frequências diferentes em que os canais operam.
[004]Fármacos que bloqueiam canais de sódio ativados por voltagem em uma maneira dependente de estado são também usados no tratamento de transtorno bipolar, para reduzir os sintomas de mania ou depressão, ou como estabilizadores de humor para impedir a emergência de episódios de humor. Evidência clínica e pré-clínica também sugere que bloqueadores do canal de sódio dependentes do estado podem ajudar a reduzir os sintomas de esquizofrenia. Por exemplo, lamotrigina mostrou reduzir os sintomas de psicose induzida por cetamina em voluntários humanos saudáveis, e além disso, estudos em pacientes sugerem que o fármaco pode aumentar a eficácia anti-psicótica de alguns fármacos anti- psicóticos atípicos, tais como clozapina ou olanzapina. Levantou-se a hipótese de que a eficácia nestes transtornos psiquiátricos pode resultar em parte de uma redução da liberação excessiva de glutamato. A redução na liberação de glutamato é considerada como sendo uma consequência de inibição de canal de sódio em áreas cerebrais chaves, tal como o córtex frontal. Entretanto, a interação com canais de cálcio ativados por voltagem também pode contribuir para a eficácia destes fármacos.
[005]A WO 2007/042240 (Glaxo Group Limited) descreve uma série de derivados de alfa-aminocarboxamida quaternária como moduladores de canais de sódio ativados por voltagem.
[006]O objetivo da invenção é identificar compostos alternativos que modulam canais de sódio ativados por voltagem. SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[007]De acordo com um primeiro aspecto, a invenção fornece um composto da fórmula (I) que é 7-metil-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)-fenil]pirimidin-2-il]-1,7- diazaespiro[4.4]nonan-6-ona:
Figure img0001
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[008]Uma referência a um composto da fórmula (I) e subgrupos deste também inclui formas iônicas, sais, solvatos, isômeros (incluindo isômeros geométricos e estereoquímicos), tautômeros, N-óxidos, ésteres, pró-medicamentos, isótopos e formas protegidas deste, por exemplo, como debatido abaixo; preferivelmente, os sais ou tautômeros ou isômeros ou N-óxidos ou solvatos deste; e mais preferivelmente, os sais ou tautômeros ou N-óxidos ou solvatos deste, ainda mais preferivelmente os sais ou tautômeros ou solvatos deste. Em seguida, os compostos e suas formas iônicas, sais, solvatos, isômeros (incluindo isômeros geométricos e estereoquímicos), tautômeros, N-óxidos, ésteres, pró-medicamentos, isótopos e formas protegidas destes como definido em qualquer aspecto da invenção (exceto compostos intermediários em processos químicos) são referidos como “compostos da invenção”.
[009]Os compostos da fórmula (I) podem existir na forma de sais, por exemplo sais de adição de ácido ou, em certos casos sais de bases orgânicas e inorgânicas tais como sais de carboxilato, sulfonato e fosfato. Todos os tais sais estão dentro do escopo desta invenção, e referências aos compostos da fórmula (I) incluem as formas de sal dos compostos.
[010]Os sais da presente invenção podem ser sintetizados a partir do composto precursor que contém uma porção básica ou ácida por métodos químicos convencionais tais como os métodos descritos em Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, Hardcover, 388 páginas, agosto de 2002. Geralmente, tais sais podem ser preparados reagindo-se as formas de ácido ou base livres destes compostos com a base ou ácido apropriados em água ou em um solvente orgânico, ou em uma mistura dos dois; geralmente, meios não aquosos tais como diclorometano, 1,4- dioxano, éter, acetato de etila, etanol, isopropanol, ou acetonitrila são usados.
[011]Sais de adição de ácido (mono- ou di-sais) podem ser formados com uma variedade ampla de ácidos, tanto inorgânicos quanto orgânicos. Exemplos de sais de adição de ácido incluem mono- ou di-sais formados com um ácido selecionado do grupo consistindo nos ácidos acético, 2,2-dicloroacético, adípico, algnínico, ascórbico (por exemplo, L-ascórbico), L-aspártico, benzenossulfônico, benzoico, 4-acetamidobenzoico, butanoico, (+) canfórico, canfor-sulfônico, (+)-(1S)- canfor-10-sulfônico, cáprico, caproico, caprílico, cinâmico, cítrico, ciclâmico, dodecilsulfúrico, etano-1,2-dissulfônico, etanossulfônico, 2-hidroxietanossulfônico, fórmico, fumárico, galactárico, gentísico, glicoeptônico, D-glicônico, glicurônico (por exemplo, D-glicurônico), glutâmico (por exemplo, L-glutâmico), a-oxoglutárico, glicólico, hippúrico, hidroálico (por exemplo, bromídrico, clorídrico, iodídrico), isetiônico, láctico (por exemplo, (+)-L-láctico, (±)-DL-láctico), lactobiônico, maleico, málico, (-)-L-málico, malônico, (±)-DL-mandélico, metanossulfônico, naftaleno-2- sulfônico, naftaleno-1,5-dissulfônico, 1-hidróxi-2-naftoico, nicotínico, nítrico, oleico, orótico, oxálico, palmítico, pamoico, fosfórico, propiônico, pirúvico, L-piroglutâmico, salicílico, 4-amino-salicílico, sebácico, esteárico, succínico, sulfúrico, tânico, (+)-L- tartárico, tiociânico, p-toluenossulfônico, undecilênico e valérico, assim como aminoácidos acilados e resinas de troca de cátion.
[012]Um grupo particular de sais consiste em sais formados dos ácidos acético, clorídrico, iodídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, cítrico, láctico, succínico, maleico, málico, isetiônico, fumárico, benzenossulfônico, toluenossulfônico, sulfúrico, metanossulfônico (mesilato), etanossulfônico, naftalenossulfônico, valérico, acético, propanoico, butanoico, malônico, glicurônico e lactobiônico. Um sal particular é o sal de hidrocloreto. Um outro sal particular é o hidrogenossulfato.
[013]Onde os compostos da fórmula (I) contêm uma função amina, estes podem formar sais de amônio quaternário, por exemplo por reação com um agente alquilante de acordo com métodos bem conhecidos à pessoa habilitada. Tais compostos de amônio quaternário estão dentro do escopo da fórmula (I).
[014]Os compostos da invenção podem existir como mono- ou di-sais dependendo do pKa do ácido do qual o sal é formado.
[015]As formas de sal dos compostos da invenção são tipicamente sais farmaceuticamente aceitáveis, e exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis são debatidos em Berge et al., 1977, “Pharmaceutically Acceptable Salts”, J. Pharm. Sci., Vol. 66, páginas 1 - 19. Entretanto, sais que não são farmaceuticamente aceitáveis também podem ser preparados como formas intermediárias que depois podem ser convertidas em sais farmaceuticamente aceitáveis. Tais formas de sais não farmaceuticamente aceitáveis, que podem ser úteis, por exemplo, na purificação ou separação dos compostos da invenção, também formam parte da invenção.
[016]Em uma forma de realização, o composto da fórmula (I) é hidrocloreto de (2R,5S)-7-Metil-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)-fenil]pirimidin-2-il]-1,7- diazaespiro[4,4]nonan-6-ona (E1)
[017]Em uma forma de realização alternativa, o composto da fórmula (I) é sal do ácido (2R,5S)-7-metil-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)-fenil]pirimidin-2-il]-1,7- diazaespiro[4.4]nonan-6-ona sulfúrico (E2).
[018]Aqueles peritos na técnica de química orgânica avaliarão que muitos compostos orgânicos podem formar complexos com solventes em que eles são reagidos ou dos quais eles são precipitados ou cristalizados. Estes complexos são conhecidos como “solvatos”. Por exemplo, um complexo com água é conhecido como um “hidrato”. Solvatos farmaceuticamente aceitáveis do composto da invenção estão dentro do escopo da invenção. Em uma forma de realização, os solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da invenção incluem o hidrato destes. Em uma outra forma de realização, o composto da fórmula (I) é sal hidratado do ácido (2R,5S)-7-metil-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)-fenil]pirimidin-2-il]-1,7- diazaespiro[4.4]nonan-6-ona sulfúrico (E3).
[019]Os compostos da fórmula (I) contendo uma função amina também podem formar N-óxidos. Uma referência aqui a um composto da fórmula (I) que contém uma função amina também inclui o N-óxido.
[020]Onde um composto contém várias funções amina, um ou mais do que um átomo de nitrogênio podem ser oxidados para formar um N-óxido. Exemplos particulares de N-óxidos são os N-óxidos de uma amina terciária ou um átomo de nitrogênio de um heterociclo contendo nitrogênio.
[021]N-Óxidos podem ser formados por tratamento da amina correspondente com um agente oxidante tal como peróxido de hidrogênio ou um per-ácido (por exemplo, um ácido peroxicarboxílico), ver por exemplo Advanced Organic Chemistry, de Jerry March, 4a Edição, Wiley Interscience, pages. Mais particularmente, N-óxidos podem ser fabricados pelo procedimento de L. W. Deady (Sin. Comm. 1977, 7, 509 - 514) em que o composto de amina é reagido com ácido m-cloroperoxibenzoico (MCPBA), por exemplo, em um solvente inerte tal como diclorometano.
[022]Será avaliado por aqueles peritos na técnica que certos derivados protegidos de compostos da fórmula (I), que podem ser fabricados antes de um estágio de desproteção final, podem não possuir atividade farmacológica como tal, mas podem, em certos exemplos, ser administrados oralmente ou parenteralmente e posteriormente metabolizados no corpo para formar compostos da invenção que são farmacologicamente ativos. Tais derivados, portanto, podem ser descritos como “pró-medicamentos”. Todos os tais pró-medicamentos de compostos da invenção são incluídos dentro do escopo da invenção. Exemplos de funcionalidade de pró- fármaco adequada para os compostos da presente invenção são descritos em Drugs of Today, Volume 19, Número 9, 1983, pp 499 - 538 e em Topics in Chemistry, Capítulo 31, pp 306 - 316 e em “Design of Prodrugs” de H. Bundgaard, Elsevier, 1985, Capítulo 1 (as divulgações em que documentos são incorporados aqui por referência). Será avaliado ainda por aqueles peritos na técnica, que certas porções, conhecidas àqueles peritos na técnica como “pró-porções”, por exemplo como descrito por H. Bundgaard em “Design of Prodrugs” (a divulgação em que o documento é incorporado aqui por referência) podem ser colocadas em funcionalidades apropriadas quando tais funcionalidades estão presentes dentro dos compostos da invenção.
[023]Também incluídos dentro do escopo do composto e vários sais da invenção são os polimorfos deste.
[024]Os compostos da fórmula (I) podem existir em várias formas geométricas isoméricas, e tautoméricas diferentes e referências aos compostos da fórmula (I) incluem todas as tais formas. Para se evitar dúvidas, onde um composto pode existir em uma das várias formas geométricas isoméricas ou tautoméricas e apenas uma é especificamente descrita ou mostrada, todas as outras são, não obstante, incluídas pela fórmula (I).
[025]Em uma forma de realização, a invenção fornece compostos de qualquer uma das fórmulas (Ia) a (Id):
Figure img0002
Figure img0003
Figure img0004
[026]Em uma outra forma de realização, a invenção fornece compostos da fórmula (Ia). Exemplos representativos de compostos da fórmula (Ia) incluem os Exemplos 1 a 3 descritos aqui.
[027]A presente invenção inclui todos os compostos isotopicamente rotulados farmaceuticamente aceitáveis da invenção, isto é, compostos da fórmula (I), em que um ou mais átomos são substituídos por átomos tendo o mesmo número atômico, mas uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa usualmente encontrado em natureza.
[028]Exemplos de isótopos adequados para inclusão nos compostos da invenção compreendem isótopos de hidrogênio, tais como 2H (D) e 3H (T), carbono, tais como 11C, 13C e 14C, cloro, tais como 36Cl, flúor, tais como 18F, iodo, tais como 123I, 125I e 131I, nitrogênio, tais como 13N e 15N, oxigênio, tais como 15O, 17O e 18O, fósforo, tal como 32P, e enxofre, tal como 35S.
[029]Certos compostos isotopicamente rotulados da fórmula (I), por exemplo, aqueles incorporando um isótopo radioativo, são úteis em estudos de distribuição tecidual de fármaco e/ou substrato. Os compostos da fórmula (I) também podem ter propriedades diagnósticas valiosas em que eles podem ser usados para detectar ou identificar a formação de um complexo entre um composto rotulado e outras moléculas, peptídeos, proteínas, enzimas ou receptores. Os métodos de detecção ou identificação podem usar compostos que são rotulados com agentes de rotulagem tais como radioisótopos, enzimas, substâncias fluorescentes, substâncias luminosas (por exemplo, luminol, derivados de luminol, luciferina, aequorina e luciferase), etc. Os isótopos radioativos trítio, isto é, 3H (T), e carbono-14, isto é, 14C, são particularmente úteis para este propósito devido à sua facilidade de incorporação e meios prontos de detecção.
[030]A substituição com isótopos mais pesados tais como deutério, isto é, 2H (D), pode fornecer certas vantagens terapêuticas que resultam de estabilidade metabólica maior, por exemplo, requisitos de meia-vida in vivo aumentada ou dosagem reduzida, e consequentemente pode ser preferida em algumas circunstâncias.
[031]A substituição com isótopos emissores de pósitron, tais como 11C, 18F, 15O e 13N, pode ser útil em estudos de Tomografia de Emissão Positrônica (PET) para examinar a ocupação alvo.
[032]Compostos isotopicamente rotulados da fórmula (I) podem ser geralmente preparados por técnicas convencionais conhecidas àqueles peritos na técnica ou por processos análogos àqueles descritos nos Exemplos e Preparações anexos usando um reagente isotopicamente rotulado apropriado no lugar do reagente não rotulado previamente utilizado.
[033]De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecido um processo para preparar um composto da fórmula (I) como aqui definido que compreende: (a) formação de um composto da fórmula (I) realizando-se uma reação de fechamento de anel de um composto da fórmula (II) seguido por redução da imina resultante (IIA):
Figure img0005
(b) desproteção de um derivado protegido de um composto da fórmula (I); (c) formação opcional de um sal farmaceuticamente aceitável de um composto da fórmula (I).
[034]O processo (a) tipicamente compreende tratar o composto da fórmula (II) com um reagente adequado, tal como trifluorometanossulfonato de prata (AgOTf), com agitação em uma temperatura adequada, tal como 40 °C, por um período de tempo adequado, tal como 3 a 7 dias, seguido por redução da imina resultante (IIA) por um agente de redução de hidreto tal como triacetoxiboroidreto de sódio em um sistema de solvente tal como ácido clorídrico aquoso e diclorometano, ou usando-se borano ou um borano modificado tal como complexo de butilamina terciária:borano, ou hidrogenação em um catalisador adequado tal como platina.
[035]Os compostos da fórmula (II) podem ser preparados de acordo com o Esquema 1: Esquema 1
Figure img0006
em que L1 representa um grupo de partida adequado, tal como um átomo de halogênio (isto é bromo) e L2 representa um grupo de partida adequado, tal como um átomo de halogênio (isto é, iodo) e P1 representa um grupo de proteção adequado, tal como Boc.
[036]A etapa (i) tipicamente compreende reagir um composto da fórmula (III) com um composto da fórmula (IV) na presença de um solvente adequado, tal como dicloroetano (DCE).
[037]A etapa (ii) tipicamente compreende reagir um composto da fórmula (V) com um composto da fórmula (VI) na presença de uma base adequada tal como terc-butóxido de potássio e um solvente adequado, tal como tetraidrofurano (THF).
[038]A etapa (iii) tipicamente compreende desproteger um composto da fórmula (VII) com um reagente de ácido adequado, tal como ácido cítrico.
[039]A etapa (iv) compreende uma resolução quiral em que uma forma de sal diastereomérico quiral de (VIII) é cristalizada e separada de um ou mais epímeros solúveis, por exemplo por cristalização parcial de (VIII) com um ácido quiral tal como ácido mandélico ou ácido 2-(6-metóxi-2-naftil)propanóico em um solvente adequado tal como THF, acetonitrila ou álcool isopropílico. A forma quiral (VIII)a pode ser liberada tratando-se o sal com uma base, tal como uma base ligada à resina, em um solvente adequado tal como metanol.
[040]A etapa (v) tipicamente compreende tratar um composto da fórmula (VIII) com um reagente de proteção de amina adequado, tal como Boc2O, na presença de um solvente adequado, tal como diclorometano (DCM).
[041]A etapa (vi) tipicamente compreende reagir um alcino terminal da fórmula (IX) ou (VIII) com um composto da fórmula (X) na presença de um reagente adequado, tal como iodeto de cobre, um catalisador adequado, tal como PdCl2(Ph3P)2, uma base adequada, tal como dietilamina (Et2NH) ou diisopropilamina e um solvente adequado, tal como tetraidrofurano, ou éter butil metílico terciário.
[042]A etapa (vii) tipicamente compreende desproteger um composto da fórmula (XI) com um reagente de ácido adequado, tal como ácido trifluoroacético (TFA) na presença de um solvente adequado, tal como diclorometano (DCM) ou alternativamente usando-se ácido sulfúrico em um solvente tal como 1,4-dioxano.
[043]Os compostos da fórmula (X) podem ser preparados de acordo com o
Figure img0007
em que L2 representa um grupo de partida adequado, tal como um átomo de halogênio (isto é, iodo), L3 representa um grupo de partida adequado, tal como um átomo de halogênio (isto é, cloro) e L4 representa um grupo de partida adequado, tal como um átomo de halogênio (isto é, cloro).
[044]A etapa (i) tipicamente compreende reagir um composto da fórmula (XX) com um composto da fórmula (XXI) na presença de um reagente adequado, tal como carbonato de sódio, um catalisador adequado, tal como PdCl2(Ph3P)2, e um solvente adequado, tal como dimetoxietano/água.
[045]Quando L3 representa cloro e L2 representa iodo, a etapa (ii) tipicamente compreende reagir um composto da fórmula (XXII) com iodeto de hidrogênio.
[046]Os compostos da fórmula (IIA) podem ser preparados de acordo com o Esquema 3:
Figure img0008
[047]A etapa (i) tipicamente compreende a condensação de um composto da fórmula (III) com um composto de carboxialdeído, incluindo por exemplo um composto da fórmula (XXVII) (a preparação do qual é descrita abaixo no Esquema 4), na presença de um agente desidratante tal como sulfato de magnésio ou peneiras moleculares em um solvente tal como diclorometano.
[048]A etapa (ii) tipicamente compreende uma reação de cicloadição [3+2] com fenil vinil sulfona catalisada por um sal de metal de transição tal como um sal de prata ou cobre, na presença de uma base e opcionalmente um ligando de fosfina quiral.
[049]A etapa (iii) tipicamente compreende a eliminação da fenil vinil sulfona tipicamente com uma base forte tal como terc-butóxido de potássio.
[050]O composto de carboxaldeído da fórmula (XXVII) adequado para reagir com um composto da fórmula (III) no Esquema 3, pode estar comercialmente disponível, mas também pode ser preparado de acordo com o Esquema 4:
Figure img0009
[051]A etapa (i) tipicamente compreende uma alcoólise catalisada por ácido (por exemplo ácido clorídrico) de uma 2-cianopirimdina com, por exemplo, metanol.
[052]A etapa (ii) compreende uma redução a um aldeído usando um agente de redução de hidreto impedido, por exemplo hidreto de diisobutil alumínio, em um solvente adequado tal como tolueno ou diclorometano.
[053]Os compostos das fórmulas (III), (IV), (VI), (XX), (XXI) e (XXV) são conhecidos ou podem ser preparados de acordo com a metodologia conhecida.
[054]Será avaliado por aqueles habilitados na síntese orgânica que duas ou mais etapas químicas nos esquemas acima podem ser conduzidas sequencialmente sem isolamento de materiais intermediários.
[055]Também pode ser reconhecido que a separação de isômero pode ocorrer em qualquer estágio adequado na sequência sintética. Deve ser enfatizado que tal separação quiral forma um aspecto chave da invenção e que tal separação pode ser conduzida de acordo com a metodologia descrita aqui ou pode ser conduzida de acordo com a metodologia conhecida.
[056]Também é reconhecido que pode ser benéfico temporariamente formar um derivado protegido de um intermediário na síntese, por exemplo, uma amina Boc-protegida, de modo a facilitar a separação cromatográfica, resolução quiral ou a fornecer solubilidade ou rendimentos melhorados em etapas particulares.
[057]Como debatido aqui acima, acredita-se que os compostos da invenção possam ser úteis para o tratamento de doenças e condições mediadas por modulação de canais de sódio ativados por voltagem.
[058]Em uma forma de realização, os compostos serão inibidores do canal de sódio dependentes do estado.
[059]Em uma outra forma de realização, os compostos serão inibidores do canal de sódio dependentes do estado do subtipo NaV1.7.
[060]Em uma outra forma de realização, os compostos serão inibidores do canal de sódio dependentes do estado que têm um perfil de capacidade de desenvolvimento adequado na administração oral, por exemplo em termos de exposição (Cmax) e/ou biodisponibilidade.
[061]Em uma forma de realização, os compostos serão inibidores do canal de sódio.
[062]Em uma outra forma de realização, os compostos serão inibidores do canal de sódio do subtipo NaV1.7.
[063]Em uma outra forma de realização, os compostos serão inibidores do canal de sódio que têm um perfil de capacidade de desenvolvimento adequado na administração oral, por exemplo em termos de exposição (Cmax) e/ou biodisponibilidade.
[064]De acordo com um outro aspecto da invenção, são fornecidos compostos da invenção para o uso como um medicamento, preferivelmente um medicamento para o ser humano.
[065]De acordo com um outro aspecto a invenção fornece o uso de compostos da invenção na fabricação de um medicamento para tratar ou prevenir uma doença ou condição mediada por modulação de canais de sódio ativados por voltagem.
[066]Em uma forma de realização particular, os compostos da invenção podem ser úteis como analgésicos. Por exemplo eles podem ser úteis no tratamento de dor inflamatória crônica (por exemplo, dor associada com artrite reumatoide, osteoartrite, espondilite reumatoide, artrite gotosa e artrite juvenil); dor musculoesquelética; dor lombar ou no pescoço; entorses e distensões; dor neuropática; dor simpaticamente mantida; miosite; dor associada com câncer e fibromialgia; dor associada com enxaqueca; dor associada com influenza ou outras infecções virais, tal como o resfriado; febre reumática; dor associada com transtornos intestinais funcionais tais como dispepsia não ulcerosa, dor torácica não cardíaca e síndrome do intestino irritável; dor associada com isquemia miocárdica; dor pós-operatória; dor de cabeça; dor de dentes; e dismenorreia.
[067]Os compostos da invenção podem ser úteis no tratamento de dor neuropática. Síndromes de dor neuropática podem desenvolver a seguir da lesão neuronal e a dor resultante pode persistir por meses ou anos, mesmo depois que a lesão original curou. A lesão neuronal pode ocorrer nos nervos periféricos, raízes dorsais, medula espinhal ou certas regiões no cérebro. Síndromes de dor neuropática são tradicionalmente classificadas de acordo com a doença ou evento que as precipitaram. Síndromes de dor neuropática incluem: neuropatia diabética; ciática; dor lombar não específica; dor de esclerose múltipla; fibromialgia; neuropatia relacionada ao HIV; neuralgia pós-herpética; neuralgia trigeminal; e dor resultante de trauma físico, amputação, câncer, toxinas ou condições inflamatórias crônicas. Estas condições são difíceis para tratar e embora vários fármacos sejam conhecidos como tendo eficácia limitada, o controle completo da dor é raramente obtido. Os sintomas da dor neuropática são incrivelmente heterogêneos e são frequentemente descritos como dor penetrante e lancinante espontânea, ou dor ardente, contínua. Além disso, existe dor associada com sensações normalmente não dolorosas tais como “formigamento” (parestesia e disestesia), sensibilidade aumentada ao toque (hiperestesia), sensação dolorosa a seguir de estimulação inócua (alodinia dinâmica, estática ou térmica), sensibilidade aumentada a estímulos nocivos (hiperalgesia térmica, fria, mecânica), sensação de dor contínua depois da remoção da estimulação (hiperpatia) ou uma ausência de ou déficit em vias sensoriais seletivas (hipoalgesia).
[068]Os compostos da invenção também podem ser úteis na melhora de transtornos inflamatórios, por exemplo no tratamento de condições da pele (por exemplo, queimadura de sol, queimaduras, eczema, dermatite, psoríase); doenças oftálmicas; transtornos pulmonares (por exemplo, asma, bronquite, enfisema, rinite alérgica, rinite não alérgica, tosse, síndrome da angústia respiratória, doença dos criadores de pombos, pulmão do fazendeiro, doença pulmonar obstrutiva crônica, (COPD); transtornos do trato gastrointestinal (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerativa, doença celíaca, ileíte regional, síndrome do intestino irritável, doença inflamatória intestinal, doença do refluxo gastroesofágico); outras condições com um componente inflamatório tal como enxaqueca, esclerose múltipla, isquemia miocárdica.
[069]Em uma forma de realização, os compostos da invenção são úteis no tratamento de dor neuropática ou dor inflamatória como descrito aqui.
[070]Sem desejar estar ligado pela teoria, outras doenças ou condições que podem ser mediadas por modulação de canais de sódio ativados por voltagem são selecionadas da lista consistindo em [os números em parênteses depois das doenças listadas abaixo referem-se ao código de classificação em Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4a Edição, publicado pela American Psychiatric Association (DSM-IV) e/ou a International Classification of Diseases, 10a Edição (ICD-10)]: i) Depressão e doenças do humor incluindo Episódio Depressivo Maior, Episódio Maníaco, Episódio Misto e Episódio Hipomaníaco; Transtornos Depressivos incluindo Transtorno Depressivo Maior, Transtorno Distímico (300.4), Transtorno Depressivo Não de Outro Modo Especificado (311); Transtornos Bipolares incluindo Transtorno Bipolar I, Transtorno Bipolar II (Episódios Depressivos Maiores Recorrentes com Episódio Hipomaníacos) (296.89), Transtorno Ciclotímico (301.13) e Transtorno Bipolar Não de Outro Modo Especificado (296.80); Outras Doenças do Humor incluindo Doença do Humor Devido a uma Condição Médica Geral (293.83) que inclui os subtipos Com Características Depressivas, Com Episódio semelhante a Depressivo Maior, Com Características Maníacas e Com Características Mistas), Doença do Humor Induzida por Substância (incluindo os subtipos Com Características Depressivas, Com Características Maníacas e Com Características Mistas) e Doença do Humor Não de Outro Modo Especificado (296.90): ii) Esquizofrenia incluindo os subtipos Tipo Paranoide (295.30), Tipo Desorganizado (295.10), Tipo Catatônico (295.20), Tipo Indiferenciado (295.90) e Tipo Residual (295.60); Transtorno Esquizofreniforme (295.40); Transtorno Esquizoafetivo (295.70) incluindo os subtipos Tipo Bipolar e Tipo Depressivo; Transtorno Delirante (297.1) incluindo os subtipos Tipo Erotomaníaco, Tipo Grandioso, Tipo Zeloso, Tipo Persecutório, Tipo Somático, Tipo Misto e Tipo Não Específico; Transtorno Psicótico Breve (298.8); Transtorno Psicótico Compartilhado (297.3); Transtorno Psicótico Devido a uma Condição Médica Geral incluindo os subtipos Com Ilusões e Com Alucinações; Transtorno Psicótico Induzido por Substância incluindo os subtipos Com Ilusões (293.81) e Com Alucinações (293.82); e Transtorno Psicótico Não de Outro Modo Especificado (298.9). iii) Transtornos de ansiedade incluindo Ataque de Pânico; Transtorno do Pânico incluindo Transtorno do Pânico sem Agorafobia (300.01) e Transtorno do Pânico com Agorafobia (300.21); Agorafobia; Agorafobia Sem História de Transtorno do Pânico (300.22), Fobia Específica (300.29, anteriormente Fobia Simples) incluindo os subtipos Tipo Animal, Tipo Ambiente Natural, Tipo Sangue-Injeção- Ferimento, Tipo Circunstancial e Outro Tipo), Fobia Social (Transtorno de Ansiedade Social, 300.23), Transtorno Obsessivo-Compulsivo (300.3), Transtorno de Estresse Pós-traumático (309.81), Transtorno de Estresse Agudo (308.3), Transtorno de Ansiedade Generalizado (300.02), Transtorno de Ansiedade Devido a uma Condição Médica Geral (293.84), Transtorno de Ansiedade Induzido por Substância, Transtorno de Ansiedade por Separação (309.21), Transtornos de Ajuste com Ansiedade (309.24) e Transtorno de Ansiedade Não de Outro Modo Especificado (300.00): iv) Transtornos relacionados à substância incluindo Transtornos de Uso de Substância tais como Dependência de Substância, Ânsia por Substância e Abuso de Substância; Transtornos Induzidos por Substância tais como Intoxicação por Substância, Abstinência de Substância, Delírio Induzido por Substância, Demência Persistente Induzida por Substância, Transtorno Amnésico Persistente Induzido por Substância, Transtorno Psicótico Induzido por Substância, Doença do Humor Induzida por Substância, Transtorno de Ansiedade Induzido por Substância, Disfunção Sexual Induzida por Substância, Transtorno do Sono Induzido por Substância e Transtorno de Percepção Persistente por Alucinógeno (Recordações involuntárias); Transtornos Relacionados ao Álcool tais como Dependência de Álcool (303.90), Abuso de Álcool (305.00), Intoxicação por Álcool (303.00), Abstinência de Álcool (291.81), Delírio por Intoxicação por Álcool, Delírio por Abstinência de Álcool, Demência Persistente Induzida por Álcool, Transtorno Amnésico Persistente Induzido por Álcool, Transtorno Psicótico Induzido por Álcool, Doença do Humor Induzida por Álcool, Transtorno de Ansiedade Induzido por Álcool, Disfunção Sexual Induzida por Álcool, Transtorno do Sono Induzido por Álcool e Transtorno Relacionado ao Álcool Não de Outro Modo Especificado (291.9); Transtornos Relacionados à Anfetamina (ou semelhante à Anfetamina) tais como Dependência de Anfetamina (304.40), Abuso de Anfetamina (305.70), Intoxicação por Anfetamina (292.89), Abstinência de Anfetamina (292.0), Delírio por Intoxicação por Anfetamina, Transtorno Psicótico Induzido por Anfetamina, Doença do Humor Induzida por Anfetamina, Transtorno de Ansiedade Induzido por Anfetamina, Disfunção Sexual Induzida por Anfetamina, Transtorno do Sono Induzido por Anfetamina e Transtorno Relacionado à Anfetamina Não de Outro Modo Especificado (292.9); Transtornos Relacionados à Cafeína tais como Intoxicação por Cafeína (305.90), Transtorno de Ansiedade Induzido por Cafeína, Transtorno do Sono Induzido por Cafeína e Transtorno Relacionado à Cafeína Não de Outro Modo Especificado (292.9); Transtornos Relacionados à Maconha tais como Dependência de Maconha (304.30), Abuso de Maconha (305.20), Intoxicação por Maconha (292.89), Delírio por Intoxicação por Maconha, Transtorno Psicótico Induzido por Maconha, Transtorno de Ansiedade Induzido por Maconha e Transtorno Relacionado à Maconha Não de Outro Modo Especificado (292.9); Transtornos Relacionados à Cocaína tais como Dependência de Cocaína (304.20), Abuso de Cocaína (305.60), Intoxicação por Cocaína (292.89), Abstinência de Cocaína (292.0), Delírio por Intoxicação por Cocaína, Transtorno Psicótico Induzido por Cocaína, Doença do Humor Induzida por Cocaína, Transtorno de Ansiedade Induzido por Cocaína, Disfunção Sexual Induzida por Cocaína, Transtorno do Sono Induzido por Cocaína e Transtorno Relacionado à Cocaína Não de Outro Modo Especificado (292.9); Transtornos Relacionados a Alucinógeno tais como Dependência de Alucinógeno (304.50), Abuso de Alucinógeno (305.30), Intoxicação por Alucinógeno (292.89), Transtorno de Percepção Persistente por Alucinógeno (Recordações involuntárias) (292.89), Delírio por Intoxicação por Alucinógeno, Transtorno Psicótico Induzido por Alucinógeno, Doença do Humor Induzida por Alucinógeno, Transtorno de Ansiedade Induzido por Alucinógeno e Transtorno Relacionado à Alucinógeno Não de Outro Modo Especificado (292.9); Transtornos Relacionados a Inalante tais como Dependência de Inalante (304.60), Abuso de Inalante (305.90), Intoxicação por Inalante (292.89), Delírio por Intoxicação por Inalante, Demência Persistente Induzida por Inalante, Transtorno Psicótico Induzido por Inalante, Doença do Humor Induzida por Inalante, Transtorno de Ansiedade Induzido por Inalante e Transtorno Relacionado a Inalante Não de Outro Modo Especificado (292.9); Transtornos Relacionados à Nicotina tais como Dependência de Nicotina (305.1), Abstinência de Nicotina (292.0) e Transtorno Relacionado à Nicotina Não de Outro Modo Especificado (292.9); Transtornos Relacionados a Opiáceo tais como Dependência de Opiáceo (304.00), Abuso de Opiáceo (305.50), Intoxicação por Opiáceo (292.89), Abstinência de Opiáceo (292.0), Delírio por Intoxicação por Opiáceo, Transtorno Psicótico Induzido por Opiáceo, Doença do Humor Induzida por Opiáceo, Disfunção Sexual Induzida por Opiáceo, Transtorno do Sono Induzido por Opiáceo e Transtorno Relacionado a Opiáceo Não de Outro Modo Especificado (292.9); Transtornos Relacionados à Fenciclidina (ou semelhante à Fenciclidina) tais como Dependência de Fenciclidina (304.60), Abuso de Fenciclidina (305.90), Intoxicação por Fenciclidina (292.89), Delírio por Intoxicação por Fenciclidina, Transtorno Psicótico Induzido por Fenciclidina, Doença do Humor Induzida por Fenciclidina, Transtorno de Ansiedade Induzido por Fenciclidina e Transtorno Relacionado à Fenciclidina Não de Outro Modo Especificado (292.9); Transtornos Relacionados a Sedativo, Hipnótico, ou Ansiolítico tais como Dependência de Sedativo, Hipnótico, ou Ansiolítico (304.10), Abuso de Sedativo, Hipnótico, ou Ansiolítico (305.40), Intoxicação por Sedativo, Hipnótico, ou Ansiolítico (292.89), Abstinência de Sedativo, Hipnótico, ou Ansiolítico (292.0), Delírio por Intoxicação por Sedativo, Hipnótico, ou Ansiolítico, Delírio por Abstinência de Sedativo, Hipnótico, ou Ansiolítico, Demência Persistente por Sedativo, Hipnótico, ou Ansiolítico, Transtorno Amnésico Persistente por Sedativo, Hipnótico, ou Ansiolítico, Transtorno Psicótico Induzido por Sedativo, Hipnótico, ou Ansiolítico, Doença do Humor Induzida por Sedativo, Hipnótico, ou Ansiolítico, Transtorno de Ansiedade Induzido por Sedativo, Hipnótico, ou Ansiolítico, Disfunção Sexual Induzida por Sedativo, Hipnótico, ou Ansiolítico, Transtorno do Sono Induzido por Sedativo, Hipnótico, ou Ansiolítico e Transtorno Relacionado a Sedativo, Hipnótico, ou Ansiolítico Não de Outro Modo Especificado (292.9); Transtorno Relacionado à Polissubstância tal como Dependência de Polissubstância (304.80); e Outros Transtornos Relacionados à Substância (ou Desconhecidos) tais como Esteroides Anabólicos, Inalantes de Nitrato e Óxido Nitroso: v) Realce da cognição incluindo o tratamento de dano cognitivo em outras doenças tais como esquizofrenia, transtorno bipolar, depressão, outros transtornos psiquiátricos e condições psicóticas associadas com dano cognitivo, por exemplo, doença de Alzheimer: vi) Transtornos do sono incluindo transtornos do sono primários tais como Dissonias tais como Insônia Primária (307.42), Hipersonia Primária (307.44), Narcolepsia (347), Transtornos do Sono Relacionados à Respiração (780.59), Transtorno do Sono por Ritmo Circadiano (307.45) e Dissonia Não de Outro Modo Especificado (307.47); transtornos do sono primários tais como Parassonias tais como Transtorno de Pesadelo (307.47), Transtorno de Terror Noturno (307.46), Transtorno de Sonambulismo (307.46) e Parassonia Não de Outro Modo Especificada (307.47); Transtornos do Sono Relacionados a Um Outro Transtorno Mental tal como Insônia Relacionada a Um Outro Transtorno Mental (307.42) e Hipersonia Relacionada a Um Outro Transtorno Mental (307.44); Transtorno do Sono Devido a uma Condição Médica Geral, em particular distúrbios do sono associados com tais doenças como transtornos neurológicos, dor neuropática, síndrome das pernas inquietas, doenças cardíacas e pulmonares; e Transtorno do Sono Induzido por Substância incluindo os subtipos Tipo Insônia, Tipo Hipersonia, Tipo Parassonia e Tipo Misto; apneia do sono e síndrome de dissincronose: vii) Transtornos alimentares tais como Anorexia Nervosa (307.1) incluindo os subtipos Tipo de Restrição e Tipo de Compulsão alimentar periódica/Purgativo; Bulimia Nervosa (307.51) incluindo os subtipos Tipo Purgativo e Tipo Não Purgativo; Obesidade; Transtorno alimentar compulsivo; Transtorno de compulsão alimentar periódica; e Transtorno Alimentar Não de Outro Modo Especificado (307.50): viii) Transtornos do Espectro Autista incluindo Transtorno Autísticos (299.00), Transtorno de Asperger (299.80), Transtorno de Rett (299.80), Transtorno Desintegrativo da Infância (299.10) e Transtorno Penetrante Não de Outro Modo Especificado (299.80, incluindo Autismo Atípico). ix) Transtorno do Déficit de atenção/Hiperatividade incluindo os subtipos Tipo Combinado de Transtorno do Déficit de atenção/Hiperatividade (314.01), Tipo Predominantemente Desatento de Transtorno do Déficit de atenção/Hiperatividade (314.00), Tipo Hiperativo-Impulsivo de Transtorno do Déficit de atenção/Hiperatividade (314.01) e Transtorno do Déficit de atenção/Hiperatividade Não de Outro Modo Especificado (314.9); Transtorno Hipercinético; Transtornos de Comportamento Disruptivo tais como Transtorno de Conduta incluindo os subtipos tipo de início na infância (321.81), Tipo de Início na Adolescência (312.82) e Início Não específico (312.89), Transtorno Desafiador Opositivo (313.81) e Transtorno de Comportamento Disruptivo Não de Outro Modo Especificado; e Transtornos de “Tique” tal como Transtorno de Tourette (307.23): x) Transtornos de Personalidade incluindo os subtipos Transtorno de Personalidade Paranoide (301.0), Transtorno de Personalidade Esquizoide (301.20), Transtorno de Personalidade Esquizotípica (301.22), Transtorno de Personalidade Anti-social (301.7), Transtorno de Personalidade Limítrofe (301.83), Transtorno de Personalidade Histriônico (301.50), Transtorno de Personalidade Narcisista (301.81), Transtorno de Personalidade Esquiva (301.82), Transtorno de Personalidade Dependente (301.6), Transtorno de Personalidade Obsessiva-Compulsiva (301.4) e Transtorno de Personalidade Não de Outro Modo Especificado (301.9): e xi) Disfunções sexuais incluindo Transtornos de Desejo Sexual tais como Transtorno de Desejo Sexual Hipoativo (302.71), e Transtorno de Aversão Sexual (302.79); transtornos de excitação sexual tais como Transtorno de Excitação Sexual Feminina (302.72) e Disfunção Erétil (302.72); transtornos orgásmicos tais como Transtorno Orgásmico Feminino (302.73), Transtorno Orgásmico Masculino (302.74) e Ejaculação Precoce (302,75); transtorno de dor sexual tal como Dispareunia (302.76) e Vaginismo (306.51); Disfunção Sexual Não de Outro Modo Especificada (302.70); parafilias tais como Exibicionismo (302.4), Fetichismo (302.81), Frotteurismo (302.89), Pedofilia (302.2), Masoquismo Sexual (302.83), Sadismo Sexual (302.84), Fetichismo Transvestista (302.3), Voyeurismo (302.82) e Parafilia Não de Outro Modo Especificada (302.9); transtornos de identidade sexual tais como Transtorno de Identidade Sexual em Crianças (302.6) e Transtorno de Identidade Sexual em Adolescentes ou Adultos (302.85); e Transtorno Sexual Não de Outro Modo Especificado (302.9). xii) Transtorno de Controle de Impulsos incluindo: Transtorno Explosivo Intermitente (312.34), Cleptomania (312.32), Ludomania (312.31), Piromania (312.33), Tricotilomania (312.39), Transtornos de Controle de Impulsos Não de Outro Modo Especificados (312.3), Compulsão Alimentar Periódica, Compra Compulsiva, Comportamento Sexual Compulsivo e Acumulação Compulsiva.
[071]Em uma outra forma de realização, doenças ou condições que podem ser mediadas por modulação de canais de sódio ativados por voltagem são depressão ou doenças do humor.
[072]Em uma outra forma de realização, doenças ou condições que podem ser mediadas por modulação de canais de sódio ativados por voltagem são transtornos relacionados à substância.
[073]Em uma outra forma de realização, doenças ou condições que podem ser mediadas por modulação de canais de sódio ativados por voltagem são Transtornos Bipolares (incluindo Transtorno Bipolar I, Transtorno Bipolar II (isto é, Episódios Depressivos Maiores Recorrentes com Episódios Hipomaníacos) (296.89), Transtorno Ciclotímico (301.13) ou Transtorno bipolar Não de Outro Modo Especificado (296.80)).
[074]Ainda em uma outra forma de realização, doenças ou condições que podem ser mediadas por modulação de canais de sódio ativados por voltagem são Transtornos Relacionados à Nicotina tais como Dependência de Nicotina (305.1), Abstinência de Nicotina (292.0) ou Transtorno Relacionado à Nicotina Não de Outro Modo Especificado (292.9).
[075]Os compostos da invenção também podem ser úteis no tratamento e/ou prevenção de transtornos tratáveis e/ou preveníveis com agentes anti-convulsivos, tais como epilepsia incluindo epilepsia pós-traumática, transtornos obsessivos compulsivos (OCD), transtornos do sono (incluindo transtornos do ritmo circadiano, insônia & narcolepsia), tiques (por exemplo, síndrome de Tourette), ataxias, rigidez muscular (espasticidade), e disfunção da articulação temporomandibular.
[076]Os compostos da invenção também podem ser úteis no tratamento de hiperrelexia da bexiga a seguir de inflamação da bexiga.
[077]Os compostos da invenção também podem ser úteis no tratamento de doenças neurodegenerativas e neurodegeneração tais como demência, particularmente demência degenerativa (incluindo demência senil, doença de Alzheimer, doença de Pick, coreia de Huntington, doença de Parkinson e doença de Creutzfeldt-Jakob, doença do neurônio motor). Os compostos também podem ser úteis para o tratamento de esclerose lateral amiotrófica (ALS) e neuroinflamação.
[078]Os compostos da invenção também podem ser úteis na neuroproteção e no tratamento de neurodegeneração a seguir de acidente vascular cerebral, parada cardíaca, bypass pulmonar, lesão cerebral traumática, lesão da medula espinhal ou semelhantes.
[079]Os compostos da invenção também podem ser úteis no tratamento de zumbido, e como anestésicos locais.
[080]Os compostos da invenção também podem ser usados em combinação com outros agentes terapêuticos. A invenção assim fornece, em um outro aspecto, uma combinação compreendendo um composto da invenção ou um derivado farmaceuticamente aceitável deste junto com um outro agente terapêutico.
[081]Quando um composto da invenção ou um derivado farmaceuticamente aceitável deste é usado em combinação com um segundo agente terapêutico ativo contra o mesmo estado de doença a dose de cada composto pode diferir daquela quando o composto é usado sozinho. Doses apropriadas serão facilmente avaliadas por aqueles peritos na técnica. Será avaliado que a quantidade de um composto da invenção necessária para o uso no tratamento variará com a natureza da condição sendo tratada e a idade e a condição do paciente e estará essencialmente na discrição do médico ou veterinário atendentes.
[082]As combinações referidas acima podem ser convenientemente apresentadas para o uso na forma de uma formulação farmacêutica e assim formulações farmacêuticas compreendendo uma combinação como definido acima junto com um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitáveis compreendem um outro aspecto da invenção. Os componentes individuais de tais combinações podem ser administrados sequencial ou simultaneamente em formulações farmacêuticas separadas ou combinadas por qualquer via conveniente.
[083]Quando a administração for sequencial, o composto da invenção ou o segundo agente terapêutico podem ser administrados primeiro. Quando a administração for simultânea, a combinação pode ser administrada na mesma composição farmacêutica ou diferente.
[084]Quando combinados na mesma formulação será avaliado que os dois compostos devem ser estáveis e compatíveis entre si e os outros componentes da formulação. Quando formulados separadamente eles podem ser fornecidos em qualquer formulação conveniente, convenientemente em tal maneira como são conhecidos para tais compostos na técnica.
[085]Quando usado no tratamento ou profilaxia da dor, o composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste pode ser usado em combinação com outros medicamentos indicados como sendo úteis no tratamento ou profilaxia da dor de origem neuropática incluindo neuralgias, neurite e dor nas costas, e dor inflamatória incluindo osteoartrite, artrite reumatoide, dor inflamatória aguda, dor nas costas e enxaqueca. Tais agentes terapêuticos incluem por exemplo inibidores de COX-2 (ciclooxigenase-2), tais como celecoxibe, deracoxibe, rofecoxibe, valdecoxibe, parecoxibe, COX-189 ou 2-(4-etóxi-fenil)-3-(4- metanossulfonil-fenil)-pirazolo[1,5-b]piridazina (WO 99/012930); inibidores de 5- lipoxigenase; NSAIDs (fármacos anti-inflamatórios não esteroidais) tais como diclofenaco, indometacina, nabumetona ou ibuprofeno; bisfosfonatos, antagonistas do receptor de leucotrieno; DMARDs (fármacos anti-reumáticos modificadores de doença) tal como metotrexato; agonistas do receptor de adenosina A1; bloqueadores do canal de sódio, tal como lamotrigina; moduladores do receptor de NMDA (N-metil-D-aspartato), tais como antagonistas do receptor de glicina ou memantina; ligandos para a subunidade α2δ de canais de cálcio ativados por voltagem, tais como gabapentina, pregabalina e solzira; antidepressivos tricíclicos tais como amitriptilina; fármacos antiepiléticos estabilizadores de neurônio; inibidores de colinesterase tal como galantamina; inibidores de captação mono-aminérgica tal como venlafaxina; analgésicos opiáceos; anestésicos locais; agonistas de 5HT1, tais como triptanos, por exemplo sumatriptano, naratriptano, zolmitriptano, eletriptano, frovatriptano, almotriptano ou rizatriptano; moduladores do receptor de acetil colina nicotínica (nACh); moduladores do receptor de glutamato, por exemplo moduladores do subtipo NR2B; ligandos do receptor EP4; ligandos do receptor EP2; ligandos do receptor EP3; agonistas de EP4 e agonistas de EP2; antagonistas de EP4; antagonistas de EP2 e antagonistas de EP3; ligandos do receptor de canabinoide; ligandos do receptor de bradicinina; receptor de vaniloide ou ligandos de Potencial do Receptor Transitório (TRP); e ligandos do receptor purinérgico, incluindo antagonistas em P2X3, P2X2/3, P2X4, P2X7 ou P2X4/7; abridores do canal KCNQ/Kv7, tal como retigabina; inibidores de COX-2 adicionais são divulgados nas Patentes US Nos 5.474.995, US 5.633.272, US 5.466.823, US 6.310.099 e US 6.291.523; e em WO 96/25405, WO 97/38986, WO 98/03484, WO 97/14691, WO 99/12930, WO 00/26216, WO 00/52008, WO 00/38311, WO 01/58881 e WO 02/18374.
[086]Os compostos da invenção podem ser usados em combinação com os agentes seguintes para tratar ou prevenir transtornos psicóticos: i) antipsicóticos; ii) fármacos para efeitos colaterais extrapiramidais, por exemplo anticolinérgicos (tais como benztropina, biperiden, prociclidina e triexifenidila), anti-histamínicos (tal como difenidramina) e dopaminérgicos (tal como amantadina); iii) antidepressivos; iv) ansiolíticos; e v) realçadores cognitivos por exemplo inibidores de colinesterase (tais como tacrina, donepezil, rivastigmina e galantamina).
[087]Os compostos da invenção podem ser usados em combinação com os agentes seguintes para tratar ou prevenir transtornos psicóticos: i) antipsicóticos; ii) fármacos para efeitos colaterais extrapiramidais, por exemplo anticolinérgicos (tais como benztropina, biperideno, prociclidina e triexifenidila), anti-histamínicos (tal como difenidramina) e dopaminérgicos (tal como amantadina); iii) antidepressivos; iv) ansiolíticos; e v) realçadores cognitivos por exemplo inibidores de colinesterase (tais como tacrina, donepezila, rivastigmina e galantamina).
[088]Os compostos da invenção podem ser usados em combinação com antidepressivos para tratar ou prevenir depressão e doenças do humor.
[089]Os compostos da invenção podem ser usados em combinação com os agentes seguintes para tratar ou prevenir transtorno bipolar: i) estabilizadores de humor; ii) antipsicóticos; e iii) antidepressivos.
[090]Os compostos da invenção podem ser usados em combinação com os agentes seguintes para tratar ou prevenir transtornos de ansiedade: i) ansiolíticos; e ii) antidepressivos.
[091]Os compostos da invenção podem ser usados em combinação com os agentes seguintes para melhorar abstinência de nicotina e reduzir ânsia por nicotina: i) terapia de substituição de nicotina por exemplo uma formulação sublingual de nicotina beta-ciclodextrina e emplastros de nicotina; e ii) bupropiona.
[092]Os compostos da invenção podem ser usados em combinação com os agentes seguintes para melhorar a abstinência de álcool e reduzir a ânsia por álcool: i) antagonistas do receptor de NMDA por exemplo acamprosato; ii) agonistas do receptor de GABA por exemplo tetrabamato; e iii) Antagonistas do receptor opiáceo por exemplo naltrexona.
[093]Os compostos da invenção podem ser usados em combinação com os agentes seguintes para melhorar abstinência de opiato e reduzir ânsia por opiato: i) agonista do receptor um de opiáceo/antagonista do receptor capa de opiáceo por exemplo buprenorfina; ii) antagonistas do receptor de opiáceo por exemplo naltrexona; e iii) anti-hipertensivos vasodilatadores por exemplo lofexidina.
[094]Os compostos da invenção podem ser usados em combinação com os agentes seguintes para tratar ou prevenir transtornos do sono: i) benzodiazepinas por exemplo temazepam, lormetazepam, estazolam e triazolam; ii) hipnóticos que não benzodiazepina por exemplo zolpidem, zopiclona, zaleplon e indiplon; iii) barbituratos por exemplo aprobarbital, butabarbital, pentobarbital, secobarbital e fenobarbital; iv) antidepressivos; v) outros hipnóticos sedativos por exemplo hidrato de cloral e clormetiazol.
[095]Os compostos da invenção podem ser usados em combinação com os agentes seguintes para tratar anorexia: i) estimulantes de apetite por exemplo ciproeptidina; ii) antidepressivos; iii) antipsicóticos; iv) zinco; e v) agentes pré- menstruais por exemplo piridoxina e progesteronas.
[096]Os compostos da invenção podem ser usados em combinação com os agentes seguintes para tratar ou prevenir bulimia: i) antidepressivos; ii) antagonistas do receptor de opiáceo; iii) antieméticos por exemplo ondansetron; iv) antagonistas do receptor de testosterona por exemplo flutamide; v) estabilizadores de humor; vi) zinco; e vii) agentes pré-menstruais.
[097]Os compostos da invenção podem ser usados em combinação com os agentes seguintes para tratar ou prevenir autismo: i) antipsicóticos; ii) antidepressivos; iii) ansiolíticos; e iv) estimulantes por exemplo metilfenidato, formulações de anfetamina e pemolina.
[098]Os compostos da invenção podem ser usados em combinação com os agentes seguintes para tratar ou prevenir ADHD: i) estimulantes por exemplo metilfenidato, formulações de anfetamina e pemolina; e ii) não estimulantes por exemplo inibidores de receptação de norepinefrina (tal como atomoxetina), agonistas de adrenoceptor alfa 2 (tal como clonidina), antidepressivos, modafinil, e inibidores de colinesterase (tais como galantamina e donezepil).
[099]Os compostos da invenção podem ser usados em combinação com os agentes seguintes para tratar transtornos de personalidade: i) antipsicóticos; ii) antidepressivos; iii) estabilizadores de humor; e iv) ansiolíticos.
[0100]Os compostos da invenção podem ser usados em combinação com os agentes seguintes para tratar ou prevenir disfunção sexual masculina: i) inibidores de fosfodiesterase V, por exemplo vardenafil e sildenafil; ii) agonistas de dopamina/inibidores do transporte de dopamina por exemplo apomorfina e bupropriona; iii) antagonistas do adrenoceptor alfa por exemplo fentolamina; iv) agonistas de prostaglandina por exemplo alprostadil; v) agonistas de testosterona tal como testosterona; vi) inibidores do transporte de serotonina por exemplo inibidores da receptação de serotonina; v) inibidores do transporte de noradrenalina por exemplo reboxetina e vii) agonistas 5-HT1A, por exemplo flibanserina.
[0101]Os compostos da invenção podem ser usados em combinação com os mesmos agentes especificados para disfunção sexual masculina para tratar ou prevenir disfunção sexual feminina, e em adição um agonista de estrogênio tal como estradiol.
[0102]Fármacos antipsicóticos incluem Antipsicóticos Típicos (por exemplo clorpromazina, tioridazina, mesoridazina, flufenazina, perfenazina, proclorperazina, trifluoperazina, tiotixina, haloperidol, molindona e loxapina); e Antipsicóticos Atípicos (por exemplo clozapina, olanzapina, risperidona, quetiapina, aripirazol, ziprasidona e amisulprida).
[0103]Fármacos antidepressivos incluem inibidores de recaptação de serotonina (tal como citalopram, escitalopram, fluoxetina, paroxetina e sertralina); inibidores de recaptação de serotonina/noradrenalina dupla (tal como venlafaxina, duloxetina e milnacipran); inibidores da recaptação de noradrenalina (tal como reboxetina); antidepressivos tricíclicos (tais como amitriptilina, clomipramina, imipramina, maprotilina, nortriptilina e trimipramina); inibidores de monoamina oxidase (tais como isocarboxazida, moclobemida, fenelzina e tranilcipromina); e outros (tais como bupropiona, mianserina, mirtazapina, nefazodona e trazodona).
[0104]Fármacos estabilizadores de humor incluem lítio, valproato de sódio/ácido valproico/divalproex, carbamazepina, lamotrigina, gabapentina, topiramato e tiagabina.
[0105]Ansiolíticos incluem benzodiazepinas tais como alprazolam e lorazepam.
[0106]Será avaliado que referências aqui a “tratamento” estendem-se à profilaxia, prevenção de reincidência e supressão ou melhora dos sintomas (se suaves, moderados ou severos) assim como ao tratamento de condições estabelecidas.
[0107]O composto da invenção pode ser administrado como o produto químico bruto, mas o ingrediente ativo é preferivelmente apresentado como uma formulação farmacêutica.
[0108]De acordo com um outro aspecto, a invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto da invenção, em associação com um ou mais veículo(s), diluentes(s) e/ou excipiente(s) farmaceuticamente aceitável(s). O veículo, diluente e/ou excipiente devem ser “aceitáveis” no sentido de serem compatíveis com os outros ingredientes da composição e não deletérios ao receptor destes.
[0109]Os compostos da invenção podem ser administrados em formas de dosagem convencionais preparadas combinando-se um composto da invenção com veículos ou diluentes farmacêuticos padrão de acordo com procedimentos convencionais bem conhecidos na técnica. Estes procedimentos podem envolver misturar, granular e comprimir ou dissolver os ingredientes conforme apropriado à preparação desejada.
[0110]As composições farmacêuticas da invenção podem ser formuladas para administração por qualquer via, e incluem aquelas em uma forma adaptada para administração oral, tópica ou parenteral a mamíferos incluindo seres humanos.
[0111]As composições podem estar na forma de tabletes, cápsulas, pós, grânulos, pastilhas expectorantes, cremes ou preparações líquidas, tais como soluções ou suspensões orais ou parenterais estéreis.
[0112]As formulações tópicas da presente invenção podem ser apresentadas como, por exemplo, unguentos, cremes ou loções, unguentos oculares e colírios ou gotas para ouvidos, curativos impregnados e aerossóis, e podem conter aditivos convencionais apropriados tais como conservantes, solventes para ajudar na penetração do fármaco e emolientes em unguentos e cremes.
[0113]As formulações também podem conter veículos convencionais compatíveis, tais como bases em creme ou unguento e etanol ou álcool oleílico para loções. Tais veículos podem estar presentes como de cerca de 1 % até cerca de 98 % da formulação. Mais usualmente eles formarão até cerca de 80 % da formulação.
[0114]Tabletes e cápsulas para administração oral podem estar na forma de apresentação de dose unitária, e podem conter excipientes convencionais tais como agentes de ligação, por exemplo xarope, acácia, gelatina, sorbitol, tragacanto, ou polivnilpirrolidona; enchedores, por exemplo lactose, açúcar, amido de milho, fosfato de cálcio, sorbitol ou glicina; lubrificantes de tabletagem, por exemplo estearato de magnésio, talco, polietilenoglicol ou sílica; desintegrantes, por exemplo amido de batata; ou agentes umectantes aceitáveis tal como lauril sulfato de sódio. Os tabletes podem ser revestidos de acordo com métodos bem conhecidos na prática farmacêutica normal. Preparações líquidas orais podem estar na forma de, por exemplo, suspensões, soluções, emulsões, xaropes ou elixires aquosos ou oleosos, ou podem ser apresentadas como um produto seco para reconstituição com água ou outro veículo adequado antes do uso. Tais preparações líquidas podem conter aditivos convencionais, tais como agentes de suspensão, por exemplo sorbitol, metil celulose, xarope de glicose, gelatina, hidroxietil celulose, carboximetil celulose, gel de estearato de alumínio ou gorduras comestíveis hidrogenadas, agentes emulsificadores, por exemplo lecitina, monooleato de sorbitano, ou acácia; veículos não aquosos (que podem incluir óleos comestíveis), por exemplo óleo de amêndoa, ésteres oleosos tais como glicerina, propileno glicol, ou álcool etílico; conservantes, por exemplo p-hidroxibenzoato de metila ou propila ou ácido sórbico, e, se desejado, agentes flavorizantes ou corantes convencionais.
[0115]Supositórios conterão bases de supositório convencionais, por exemplo, manteiga de cacau ou outro glicerídeo.
[0116]Para administração parenteral, formas de dosagem unitária fluidas são preparadas utilizando o composto e um veículo estéril, água sendo preferida. O composto, dependendo do veículo e concentração usados, pode ser colocado em suspensão ou dissolvido no veículo. Na preparação de soluções o composto pode ser dissolvido em água para injeção e esterilizado por filtro antes do enchimento em um frasco ou ampola e vedação adequados.
[0117]Vantajosamente, agentes tais como um anestésico local, conservantes e agentes tamponantes podem ser dissolvidos no veículo. Para realçar a estabilidade, as composições podem ser congeladas depois do enchimento no frasco e a água removida sob vácuo. O pó liofilizado seco é depois vedado no frasco e um frasco anexo de água para injeção pode ser fornecido para reconstituir o líquido antes do uso. Suspensões parenterais são preparadas substancialmente na mesma maneira exceto que o composto é colocado em suspensão no veículo ao invés de ser dissolvido e a esterilização não pode ser realizada por filtração. O composto pode ser esterilizado por exposição a óxido de etileno antes de colocar em suspensão no veículo estéril. Vantajosamente, um tensoativo ou agente umectante é incluído na composição para facilitar a distribuição uniforme do composto.
[0118]As composições podem conter de 0,1 % em peso, por exemplo de 10 a 60 % em peso, do material ativo, dependendo do método de administração. Onde as composições compreendem unidades de dosagem, cada unidade por exemplo conterá de 5 a 1000 mg do ingrediente ativo. A dosagem conforme utilizada para tratamento de ser humano adulto pode variar de 10 a 3000 mg por dia dependendo da via e frequência de administração. Para administração oral uma dose típica pode estar na faixa de 50 a 1500 mg por dia, por exemplo 120 a 1000 mg por dia.
[0119]Será reconhecido por uma pessoa de habilidade na técnica que a quantidade ideal e espaçamento de dosagens individuais de um composto da invenção serão determinados pela natureza e extensão da condição sendo tratada, pela forma, via e sítio de administração, e pelo mamífero particular sendo tratado, e que tais condições mais favoráveis podem ser determinadas por técnicas convencionais. Também será avaliado por uma pessoa de habilidade na técnica que o curso ideal de tratamento, isto é, o número de doses de um composto da invenção fornecido por dia por um número definido de dias, pode ser determinado por aqueles peritos na técnica usando testes de determinação de curso de tratamento convencionais.
[0120]Todas as publicações, incluindo, mas não limitadas a, patentes e pedidos de patente citados neste relatório descritivo, são aqui incorporadas por referência como se cada publicação individual fosse específica e individualmente indicada como sendo incorporada por referência aqui como ainda que completamente apresentada.
[0121]Será avaliado que a invenção inclui os aspectos adicionais seguintes. As formas de realização descritas para o primeiro aspecto similarmente aplicam-se a estes aspectos adicionais. As doenças e condições descritas acima estendem-se, onde apropriado, a estes aspectos adicionais: i) Um composto da invenção para o uso no tratamento ou prevenção de uma doença ou condição mediada por modulação de canais de sódio ativados por voltagem. ii) Um método de tratamento ou prevenção de uma doença ou condição mediada por modulação de canais de sódio ativados por voltagem em um mamífero compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto da invenção. iii) Uso de um composto da invenção na fabricação de um medicamento para tratar ou prevenir uma doença ou condição mediada por modulação de canais de sódio ativados por voltagem. iv) Uso de um composto da invenção para tratar ou prevenir uma doença ou condição mediada por modulação de canais de sódio ativados por voltagem. Exemplos
[0122]A invenção é ilustrada pelos Exemplos descritos abaixo.
[0123]Nos procedimentos que seguem, depois de cada material de partida, referência a uma Descrição ou Exemplo pelo número é tipicamente fornecida. Isto é fornecido meramente para auxiliar o químico habilitado. O material de partida pode necessariamente não ter sido preparado a partir do lote referido.
[0124]Onde referência é feita ao uso de um procedimento “similar”, como será avaliado por aqueles peritos na técnica, um tal procedimento pode envolver variação menor, por exemplo temperatura de reação, quantidade de reagente/solvente, tempo de reação, condições de desenvolvimento ou condições de purificação cromatográfica.
[0125]A configuração absoluta dos estereocentros dentro dos compostos espiro fundidos preparados a partir de materiais de partida aquirais e resolvidos pelo uso de cromatografia quiral foi determinada usando uma combinação de rotação óptica e espectroscopia de RMN (para determinar a estereoquímica relativa de estereocentros adjacentes) e relacionando estes a intermediários quirais e compostos finais que tiveram suas configurações absolutas determinadas por cristalografia de raio X de cristal único. Será avaliado que alguma incerteza existe referindo-se às configurações absolutas referidas aqui que foram fundamentadas principalmente em configurações inferidas. Estará evidente à pessoa habilitada que configurações absolutas podem ser apenas definitivamente caracterizadas por determinações analíticas específicas, tais como cristalografia de raio X.
[0126]Os compostos são denominados usando o programa de denominação química ACD/Name PRO 6.02 (Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario, M5H2L3, Canadá), ou usando o programa de denominação química automático de Lexichem Version 2.0.1 (OpenEye Scientific Software Inc. Santa Fé, Novo Mexico, USA).
[0127]Espectros de Ressonância Magnética Protônica (RMN) são tipicamente registrados em um Bruker instruments em 300, 400 ou 500 MHz. Substituições químicas são relatadas em ppm (δ) usando a linha de solvente residual como padrão interno. Padrões de separação são designados como s, singleto; d, dubleto; t, tripleto; q, quarteto; m, multipleto; br, amplo. Os espectros de RMN foram registrados em uma temperatura variando de 25 a 90 °C. Quando mais do que um confôrmero foi detectado as substituições químicas para o mais abundante são relatadas.
[0128]Dados de LC-MS (LC-MS) são tipicamente gerados em um Espectrômetro de Massa Waters ZQ, operando em modos de ionização ES+ e ES- intercalados ligados a um sistema de HPLC Agilent 1100 Series com detecção em linha por Aglient 1100 UV-DAD e Sedere SEDEX 75 ELSD. O controle de instrumento e aquisição de dados são mediados através do programa integrado Waters MassLynx - OpenLynx. A separação foi realizada em uma coluna Waters SunFire C18 (30 x 4,6 mm, 3,5 μm). Taxa de fluxo: 3,0 mL/min. temperatura da coluna 30 °C. Volume de injeção: 5,0 μL. Fase móvel [A]: 3:97:0,05 (v/v/v) Acetonitrila:Água:Ácido fórmico. Fase móvel [B]: 97:3:0,05 (v/v/v) Acetonitrila:Água:Ácido fórmico. Gradiente: 97 % [A] 3 % [B] por 0,1 min. Elevar para 3 % [A] 97 % [B] em 4,0 min. Manter em 97 % [B] até 5 min. Voltar para 97 % [A] em 6 min. Parâmetros do Detector: UV-DAD: faixa de 190 a 450 nm, Intervalo de 2 nm, Limiar em 0,1mAU. ELSD: Temperatura de 40 °C, Faixa de 8. Espectrômetro de massa: ES+: Faixa de Massa de 125 a 625 em 0,50 s. Retardo intervarredura de 0,25 s. Capilar 4,0 kV. ES-: Faixa de Massa de 125 a 625 em 0,50 s. Retardo intervarredura de 0,25 s. Capilar 3,0 kV.
[0129]Nos espectros de massa apenas um pico no agrupamento de íon molecular é usualmente relatado.
[0130]A cromatografia quiral foi tipicamente realizada usando uma coluna ChiralPakTM AD-H ou IA de Daicel® usando misturas de heptano/etanol ou heptano/etanol/metanol como eluente. HPLC quiral analítica foi realizada em um sistema de HPLC Agilent 1100 series ou em um sistema de HPLC Gilson usando uma coluna de 250 x 4,6 mm e uma taxa de fluxo de 1 ml/min. HPLC quiral preparativa foi realizada usando um sistema de HPLC preparativa de Gilson em uma coluna semi-preparativa de 250 x 19 mm com uma taxa de fluxo de 18 ml/min.
[0131]Cromatrografia cintilante em gel de sílica foi realizada em gel de sílica de malha 230 a 400 (fornecido por Merck AG Darmstadt, Alemanha) ou em cartuchos pré-empacotado de sílica Biotage ou sílica NH.
[0132]Rotações ópticas foram medidas usando um polarímetro automático Optical Activity Ltd AA-10 (Cambridge, UK) usando uma célula de 10 cm de extensão e em solução de clorofórmio a menos que de outro modo indicado.
[0133]Cartuchos SCX são colunas de extração de fase sólida de troca de íon fornecidas por Varian. O eluente usado com cartuchos de SCX é metanol seguido por solução de amônia 0,2 a 2,0 M em metanol.
[0134]Na maioria das preparações, a purificação foi realizada usando sistemas de cromatografia cintilante automáticos Biotage (SP4 ou Isolera).
[0135]As abreviações seguintes são usadas aqui: AD-H Coluna semipreparativa AD-H ChiralPak Boc terc-Butiloxicarbonila CHCl3 Clorofórmio DCM Diclorometano DCE 1,2-Dicloroetano DME Dimetoxietano EtOAc Acetato de etila Et2O Éter HCl Ácido clorídrico HPLC Cromatografia líquida de alto desempenho IPA Álcool isopropílico K2CO3 Carbonato de Potássio LC-MS Cromatografia líquida - Espectrometria de Massa MeCN Acetonitrila MeOH Metanol MgSO4 Sulfato de magnésio Na2CO3 Carbonato de sódio RMN Ressonância magnética nuclear Na2SO4 Sulfato de sódio PdCl2(Ph3P)2 Cloreto de bis(trifenilfosfino)paládio(II) THF Tetraidrofurano PREPARAÇÃO DOS INTERMEDIÁRIOS Descrição 1 3-(Benzidrilideno-amino)-1-metil-pirrolidin-2-ona (D1) Método 1: Benzofenona imina [CAS: 1013-88-3] (16,67 g, 91,98 mmol) foi adicionada às gotas a uma solução de 3-amino-1-metilpirrolidina-2-ona [CAS 119329-48-5] (10 g, 87,60 mmol) em DCE (100 mL) sob N2 e a reação foi aquecida no refluxo por 18 horas. O solvente foi evaporado para fornecer um óleo âmbar. Este foi purificado usando sílica cintilante em um funil de sinterização grande, eluindo com 4:1 a 3:7 de i-hexano:EtOAc. Uma separação incompleta foi obtida. 3- (Benzidrilideno-amino)-1-metil-pirrolidin-2-ona (D1) foi isolada (25 g) com aproximadamente 11 % de uma impureza presente, mas foi usada na etapa seguinte sem purificação adicional; 300 MHz RMN δH (CDCl3) 2,15 - 2,49 (2H, m), 2,90 (3H, s), 3,26 - 3,34 (1H, abq), 3,52 (1H, dt), 4,23 (1H, t), 7,30 - 7,49 (8H, m), 7,63 - 7,67 (2H, m). Método 2: Benzofenona imina (200,04 g,1103,8 mmol) foi adicionada às gotas durante 20 minutos a uma solução agitada de 3-amino-1-metilpirrolidina-2-ona (120 g, 1051,2 mmol) em DCE (1000 mL) na temperatura ambiente sob nitrogênio em um frasco de 2 L provido com uma barra agitadora magnética. O reagente foi lavado com DCE adicional (100 mL). A solução agitada foi aquecida no refluxo em um bloco de aquecimento em uma temperatura de bloco de 95 °C por 7 h, usando um borbulhador de N2 com o gás exalado passando através de um coletor de segurança depois em 2 L de água por intermédio de um funil voltado para cima (para depurar gás NH3, estimado como sendo de aprox 23 L). A reação foi deixada repousar na temperatura ambiente durante a noite sob N2. A mistura foi evaporada a um óleo branco amarelado, espesso. A esta foi adicionado Et2O (700 ml) e a esta solução agitada, visto que ela começou a cristalizar, foi adicionado iso-hexano (700 ml) durante 2 minutos. A mistura foi agitada por 1 h depois filtrada sob sucção e lavada com Et2O/iso-hexano (1:1) (500 ml). O sólido branco foi seco a 35 °C sob vácuo por 3 h para fornecer 3-(benzidrilideno-amino)-1-metil-pirrolidin-2-ona (D1) (259,4 g, 88,6 %). A RMN foi compatível com o material puro. Descrição 2 3-(Benzidrilideno-amino)-1-metil-3-prop-2-inil-pirrolidin-2-ona (D2) Método 1: Terc-butóxido de potássio 1,7 M em THF (32,8 mL, 55,76 mmol) foi adicionado às gotas durante um período de 80 minutos (por bomba de seringa) a uma solução da 3-(benzidrilideno-amino)-1-metil-pirrolidin-2-ona (14,11 g, 50,692 mmol) (que pode ser preparada como descrito na Descrição 1) e brometo de propargila (6,78 mL, 60,83 mmol) em THF (250 mL) a 0 °C sob nitrogênio. A reação foi agitada por 2 horas. KOtBu adicional (5 ml) foi adicionado às gotas e a agitação foi continuada por 15 min. A reação foi extinta pela adição de NaHCO3 aq. sat. e diluída com EtOAc. As fases foram separadas, a camada orgânica foi seca (Na2SO4) e o solvente evaporado para fornecer um óleo marrom bruto que solidificou em repouso. Este sólido ceráceo foi colocado em suspensão em IPA (aprox. 30 ml) e agitado por 1 h. O sólido foi separado por filtração, lavado com um pouco de IPA para fornecer 3-(benzidrilideno-amino)-1-metil-3-prop-2-inil-pirrolidin-2-ona (D2) como um sólido marrom claro (6,26 g); 300 MHz RMN δH (CDCl3) 1,95 (1H, t), 2,14 - 2,24 (1H, m), 2,44 (3H, s), 2,45 - 2,64 (2H, m), 2,94 (2H, t), 3,11 (1H, dt), 7,23 - 7,48 (8H, m), 7,55 - 7,59 (2H, m). Método 2: Terc-butóxido de potássio 1,7 M em THF (602,08 mL, 1023,5 mmol) foi adicionado às gotas durante um período de 2,5 h a uma solução agitada de 3-(benzidrilideno-amino)-1-metil-pirrolidin-2-ona (259 g, 930,48 mmol)) (que pode ser preparada como descrito na Descrição 1) e brometo de propargila em solução a 80 % em tolueno (124,37 mL, 1116,6 mmol) em THF de grau reagente seco por peneira molecular 3A (1900 mL) a -65 °C sob nitrogênio, em um frasco de 5 L equipado com um agitador suspenso. Depois que a adição foi concluída, a mistura foi agitada a -65 °C por um adicional de 1 h. O banho de resfriamento foi removido e uma solução saturada de NaHCO3 (140 ml) foi adicionada durante 1 minuto (a -60 °C). Depois um adicional de 5 min mais de solução de NaHCO3 sat (1,4 L) foi adicionado seguido por Et2O (1,4 L). A mistura foi agitada por 1 h depois transferida a um funil de separação e água (1,4 L) foi adicionada para dissolver todos os sólidos. As camadas foram separadas e a aquosa extraída ainda com Et2O (2 x 1L). Os extratos orgânicos combinados foram lavados novamente com salmoura sat. (700 ml), diluída com água (700 ml). A camada orgânica foi seca (MgSO4) e evaporada a um volume de aprox. 500 a 600 ml depois do que a cristalização começou a ocorrer. A esta mistura agitada depois foi adicionado iso-hexano (1,6 L). Depois de repousar por 15 min o sólido cremoso foi filtrado sob sucção e lavado com iso-hexano (500 ml) e seco a 50 °C sob vácuo por 5 h. isto forneceu 3- (benzidrilideno-amino)-1-metil-3-prop-2-inil-pirrolidin-2-ona (D2) (274 g, 93 %). Esta foi pura por RMN mas contém alguma água adicional. Descrição 3 (3S)-3-Amino-1-metil-3-prop-2-inil-pirrolidin-2-ona (D3S) e (3R)-3-Amino-1- metil-3-prop-2-inil-pirrolidin-2-ona (D3R) Método 1: Ácido cítrico monoidratado (10,39 g, 49,46 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-(benzidrilideno-amino)-1-metil-3-prop-2-inil-pirrolidin-2-ona (6,26 g, 19,79 mmol) (que pode ser preparada como descrito na Descrição 2) em THF (150 mL) e a reação foi agitada na temperatura ambiente por 18 horas. Um sólido incolor foi separado por precipitação. O solvente foi evaporado para fornecer um sólido branco gomoso. Este foi triturado com Et2O e o sólido foi lavado com Et2O adicional. O sólido foi colocado em suspensão em água/MeOH e purificado por SCX (70 g de Sílica), eluindo com água/MeOH, MeOH e finalmente NH3 0,5 M em MeOH. Frações contendo produto foram evaporadas para fornecer 3-amino-1-metil-3-prop-2-inil- pirrolidin-2-ona (3,23 g, 21,223 mmol) como um óleo amarelo claro; 300 MHz RMN δH (CDCl3) 1,65 (2H, br.s), 1,94 - 2,05 (2H, m), 2,31 - 2,39 (1H, m), 2,41 - 2,55 (2H, m), 2,89 (3H, Me), 3,33 - 3,39 (2H, m). Método 2: A uma solução agitada de 3-(benzidrilidenoamino)-1-metil-3-prop- 2-inil-pirrolidin-2-ona (274 g, 865,99 mmol) (que pode ser preparada como descrito na Descrição 2) em um frasco de 5 L equipado com um agitador suspenso, em THF (2,7 L) foi adicionado ácido cítrico monoidratado (363,96 g, 1732 mmol) em uma porção. A solução foi agitada na temperatura ambiente por 18 h, fornecendo um precipitado branco espesso com algum sólido pegajoso aderindo aos lados do frasco. Este sólido pegajoso foi solto com uma espátula, depois éter dietílico (1,3 L) foi adicionado e a agitação rápida foi continuada por um adicional de 1 h. O sólido depois foi filtrado sob sucção e lavado eficientemente com Et2O (2 x 1 L) e seco a 50 °C sob vácuo por 3 horas. Isto produziu 268 g de material. Este foi recristalizado a partir de MeOH quente (1,9 L); a solução quente foi filtrada sob sucção para fornecer uma solução amarela clara. A solução foi deixada repousar por 1 h e Et2O (3 L) foi adicionado com agitação. Depois de repousar por um adicional de 1 h, a mistura foi filtrada e lavada com MeOH:Et2O (1:2) (1 L) e o sólido seco por compressão e seco ainda a 50 °C sob vácuo por 6 horas para fornecer 312 g do sal de citrato, contaminado com metanol. Em um recipiente separado, a resina de troca de íon Ambersep 900 (OH) (2,31 kg) foi agitada por 5 minutos com MeOH (2 L) para pré- lavar a resina. A resina colocada em suspensão foi filtrada sob sucção e a resina pré-lavada úmida foi adicionada a uma suspensão agitada do sal de citrato previamente preparado em metanol (3 L) em um vaso de 10 L equipado com um agitador suspenso. A mistura foi agitada por um total de 1,5 h na temperatura ambiente depois filtrada sob sucção. A resina filtrada foi lavada com MeOH (2 x 1,5 L). O filtrado e lavagens foram evaporados a vácuo a um óleo que foi redissolvido em DCM (1,5 L) e seco (Na2SO4), filtrados, evaporados a um óleo amarelo claro, que foi seco na temperatura ambiente durante a noite para fornecer 3-amino-1-metil- 3-prop-2-inil-pirrolidin-2-ona (106,9 g, 79,9 %). RMN mostrou isto como sendo o material puro idêntico àquele preparado na Descrição 3, Método 1.
[0136]Uma porção deste material (1,75 g, 11,5 mmol) foi separada em HPLC quiral usando uma coluna AD-H semi-prep, eluindo com 20 % de EtOH/heptano a 18 ml/min. Picos foram identificados em 215 nm: (3S)-3-amino-1-metil-3-prop-2-inil- pirrolidin-2-ona D3S 549 mg tempo de retenção = 13,7 min; Rotação óptica α[D/22] = - 81,0 (c = 0,975, CHCl3). (3R)-3-amino-1-metil-3-prop-2-inil-pirrolidin-2-ona D3R de 407 mg; tempo de retenção = 17,9 min; Rotação óptica α[D/22] = +78,8 (c = 0,965, CHCl3). Método 3: Um reator laboratorial controlado com camisa aquecedora/resfriadora e um agitador de pás suspenso foi carregado com IPA (2250 mL) e ácido (2S)-2-(6-metóxi-2-naftil)propanóico (84,72 g, 367,92 mmol) foi adicionado. A suspensão foi agitada e aquecida até 75 °C fornecendo uma solução. Uma solução de 3-amino-1-metil-3-prop-2-inil-pirrolidin-2-ona (que pode ser preparada como descrito na Descrição 3, Método 2) (55,99 g, 367,92 mmol) em IPA (1100 mL) depois foi adicionada às gotas durante 1,5 hora. Em um processo de resfriamento, a mistura de reação foi agitada a 75 °C por 1 h depois esfriada até 55 °C durante 1 h. A reação foi semeada com sal de isômero puro (S) em cada queda de 1 grau na temperatura até que a semente ficasse fora da solução (cerca de 71 °C). A mistura de reação cristalizou e foi agitada a 55 °C por 1 h. A mistura depois foi esfriada para 40 °C durante aproximadamente 20 minutos e filtrada sob sucção em um funil de filtro pré-aquecido em um papel de filtro estável. O vaso foi enxaguado com IPA (600 mL) pré-aquecido até 40 °C e este foi usado para lavar os sólidos coletados. Os sólidos foram secos sob sucção até que nenhum solvente mais saísse e depois foram secos em um forno a vácuo a 50 °C para fornecer um sólido branco, 59,37 g de (2S)-2-(6-metóxi-2-naftil)propanoato de (3S)-1-metil-2-oxo-3-prop-2-inil- pirrolidin-3-il]amônio. Uma porção deste material foi removida e dissolvida em metanol, transmitida para uma coluna SCX, lavada com metanol e depois eluída com amônia 0,5 M em metanol. O eluente de amônia foi evaporado a uma goma amarela clara, que foi analisada por HPLC quiral (20:80 de EtOH:heptano, coluna IA) mostrando isômero S a 99,5 % e isômero R a 0,5 %. Ambersep 900-OH (500 g) foi agitado em metanol (1000 mL) por 5 minutos, depois filtrado e seco sob sucção até que nenhum líquido mais saísse. A resina lavada foi adicionada a uma suspensão agitada de sal de isômero S (59,37 g, 155,24 mmol) em metanol (1000 mL). A mistura foi agitada por 1 h, depois filtrada. A resina foi recolocada em suspensão em metanol (1000 mL) e agitada por uma hora e depois filtrada. Os filtrados combinados foram evaporados para fornecer um óleo amarelo levemente turvo. O óleo foi dissolvido em diclorometano (cerca de 200 mL) e seco em sulfato de magnésio, filtrado e evaporado para fornecer um óleo amarelo claro (3S)-3-amino-1-metil-3- prop-2-inil-pirrolidin-2-ona (D3S) (22,729 g). Este material foi caracterizado como idêntico àquele preparado por cromatografia quiral no Método 2. Método 4: Licores precursores de recristalização enriquecidos contendo, por exemplo, uma razão de 91:9 de (3R)-3-amino-1-metil-3-prop-2-inil-pirrolidin-2-ona e seu enantiômero (3S), (27 g) (que podem ser obtidos do procedimento de cristalização parcial descrito no Método 3 da Descrição 3) foram evaporados e dissolvidos em acetonitrila a 30 ± 5 °C. A massa de reação foi aquecida até 70 ± 5 °C e agitada por 10 minutos depois lentamente esfriada até 40 ± 2 °C. Uma semente do ácido R-amina-(2S)-2-(6-metóxi-2-naftil)propanoico foi introduzida e a mistura de reação mantida a 40 ± 2 °C por 1 h. A massa de reação foi esfriada até 30 ± 5 °C e filtrada. O sal isolado foi lavado com acetonitrila e seco sob vácuo a 47,5 ± 2,5 °C por 6 ± 1 horas para fornecer 18,2 g do sal com um excesso enantiomérico de 99,8 % do isômero R. O material depois foi convertido à forma de base livre como descrito para o enantiômero S no Método 3 para fornecer o composto do título (D3R). Este material foi caracterizado como idêntico àquele preparado por cromatografia quiral no Método 2. Descrição 4 N-[(3S)-1-metil-2-oxo-3-prop-2-inil-pirrolidin-3-il]carbamato de terc-Butila (D4) Método 1: Boc2O (944,75 mg, 4,33 mmol) foi adicionado a uma solução de (3S)-3-amino-1-metil-3-prop-2-inil-pirrolidin-2-ona (que pode ser preparada como descrito na Descrição 3) (549 mg, 3,61 mmol) em DCM (20 mL) a 20 oC e a reação foi agitada por 18 h. O solvente foi evaporado e o resíduo purificado em um Biotage Isolera com um cartucho de SNAP de 25 g, eluindo com 0 a 100 % de EtOAc/i- hexano para fornecer N-[(3S)-1-metil-2-oxo-3-prop-2-inil-pirrolidin-3-il]carbamato de terc-butila (D4) (849 mg, 3,365 mmol, 93,3 % de rendimento) como um sólido amarelo claro. Método 2: Boc2O (2,77 g, 12,69 mmol) foi adicionado a uma solução de (3S)- 3-amino-1-metil-3-prop-2-inil-pirrolidin-2-ona (que pode ser preparada como descrito na Descrição 3) (1,61 g, 10,58 mmol) em DCM (40 mL) a 20 oC e a reação foi agitada por 18 h. A reação foi aquecida até 40 °C e agitada por um adicional de 3 dias. O solvente foi evaporado e o resíduo purificado usando um Biotage Isolera com um cartucho de SNAP de 25 g eluindo com 0 a 80 % de EtOAc/i-hexano para fornecer N-[(3S)-1-metil-2-oxo-3-prop-2-inil-pirrolidin-3-il]carbamato de terc-butila (D4) (2,52 g, 9,9877 mmol, 94,4 % de rendimento) como um sólido amarelo claro; 300 MHz RMN δH (CDCl3) 1,45 (9H, s), 2,02 (1H, t), 2,48 - 2,59 (3H, m), 2,27 - 2,35 (1H, br.m), 2,92 (3H, s), 2,38 - 2,44 (2H, m), 5,23 (1H, br.s); Rotação óptica α[D/22] = - 2 (c = 1,01, CHCl3). Método 3: A uma solução de (3S)-3-amino-1-metil-3-prop-2-inil-pirrolidin-2- ona (que pode ser preparada como descrito na Descrição 3) (72,66 g, 477,4 mmol) em DCM (1000 mL) foi adicionada uma solução de Boc2O (125,03 g, 572,88 mmol) em DCM (700 mL) em uma porção. A reação depois foi agitada a 40 °C (temp. de banho não temp. interna) durante 5 h, depois na temperatura ambiente durante o fim de semana. A reação foi concentrada a vácuo, e o resíduo foi colocado em suspensão em uma mistura de Et2O e isoexano (1:1, 250 mL) e agitado por 30 minutos. A suspensão foi filtrada, e o sólido foi lavado com uma mistura de Et2O e isoexano (1:1, 250 mL), seguido por isoexano (3 x 250 mL). O sólido depois foi seco em um forno a vácuo por 2 horas (40 °C) para fornecer um sólido branco, N-[(3S)-1- metil-2-oxo-3-prop-2-inil-pirrolidin-3-il]carbamato de terc-butil (D4) (99,25 g); 300 MHz RMN δH (CDCl3) 1,43 (9H, s), 2,01 (1H, appt), 2,45 - 2,59 (3H, m), 2,78, 2,82 (1H, 2 x br.s), 2,81 (3H, s), 3,35 - 3,45 (2H, m), 5,23 (1H, br.s). Uma segunda safra foi isolada do filtrado para fornecer um outro lote, 5,535 g de pureza similar. Descrição 5 2-Cloro-4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidina (D5) Método 1: A uma solução de 2,4-dicloro-6-metil-pirimidina (5 g, 30,67 mmol) em 1,2-dimetoxietano (35 mL) e água (25 mL) foi adicionado carbonato de sódio (9,75 g, 92,03 mmol), e ácido 4-(trifluorometil)-fenilborônico (5,53 g, 29,14 mmol). Esta foi desgaseificada com nitrogênio por 5 minutos. O dicloreto de bis(trifenilfosfino)paládio (II) (1,08 g, 1,53 mmol) depois foi adicionado e a reação foi aquecida até 90 °C durante a noite. O solvente foi evaporado e o resíduo foi particionado entre água (300 mL) e EtOAc (300 mL). Os orgânicos foram lavados com salmoura (100 mL), secos em MgSO4 e concentrados a vácuo para fornecer um óleo amarelo. O material foi purificado usando um Biotage SP4, 0 a 50 % de i- hexano/EtOAc e as frações contendo o ponto inferior (principal) foram coletadas e o solvente evaporado para fornecer a 2-cloro-4-metil-6-[4-(trifluorometil)-fenil]pirimidina (D5) (4,65 g, 17,06 mmol, 55,6 % de rendimento) como um sólido incolor. 300 MHz RMN δH (CDCl3) 2,65 (3H, s), 7,57 (1H, s), 7,79 (2H, d), 8,21 (2H, d). Método 2: A uma solução de ácido 4-(trifluorometil)fenilborônico (116,52 g, 613,5 mmol) em 1,2-dimetoxietano (1200 mL) foi adicionado 2,4-dicloro-6- metilpirimidina (100 g, 613,5 mmol). A esta solução em agitação foi adicionada uma solução de carbonato de sódio (195,07 g, 1840,5 mmol) dissolvido em água (600 mL) fornecendo alguma precipitação da base e depois dicloreto de bis(trifenilfosfino)paládio (II) (2,15 g, 3,07 mmol). A mistura foi levada a 50 °C durante cerca de 1 h depois agitada nesta temperatura durante a noite. A mistura de reação foi esfriada até aprox. 30 °C, filtrada e lavada com DCM (aprox. 500 mL). O filtrado foi evaporado para remover a maioria dos solventes orgânicos. Aos resíduos foi adicionado DCM (250 mL) e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com DCM (2 x 250 mL) e os extratos combinados foram lavados com salmoura (250 mL), secos em sulfato de magnésio, filtrados e evaporados a um sólido gomoso marrom. O sólido foi agitado em iso-hexano (150 mL) a 60 °C até que o sólido dissolvesse. O calor foi desligado e o frasco deixado resfriar no bloco de aquecimento naturalmente. Quando a solução estava a 30 °C cristais sementes foram adicionados causando cristalização imediata. A mistura foi parada durante a noite depois o material cristalino foi triturado e filtrado. Os sólidos foram lavados com iso-hexano frio (2 x 50 mL) e secos para fornecer o composto do título (D5) como um sólido marrom-claro levemente pegajoso, (96,17 g) compatível por RMN com o preparado pelo Método 1. Descrição 6 2-Iodo-4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidina (D6) Método 1: Ácido iodídrico (57 % em água, 9,68 mL, 73,41 mmol) foi adicionado às porções a 2-cloro-4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidina (que pode ser preparada como descrito na Descrição 5) (1,38 g, 5,06 mmol) em DCM (30 mL) a 20 oC e a mistura escura foi agitada por 18 h. A mistura foi extinta pela adição de K2CO3 aq. sat. (cuidado: gás expandido). Depois da basificação, metabissulfito de sódio aq. sat. foi adicionado e a agitação foi continuada por 5 min. A mistura foi diluída com DCM adicional e as fases foram separadas. A camada orgânica foi seca (Na2SO4) e o solvente evaporado para fornecer 2-iodo-4-metil-6-[4- (trifluorometil)fenil]pirimidina (D6) (1,58 g, 4,34 mmol, 85,7 % de rendimento) um sólido amarelo, contendo cerca de 20 % do composto H reduzido. 300 MHz RMN δH (CDCl3) 2,59 (3H, s), 7,58 (1H, s), 7,77 (2H, d), 8,17 (2H, d) Método 2: A uma solução de 2-cloro-4-metil-6-[4- (trifluorometil)fenil]pirimidina (que pode ser preparada como descrito na Descrição 5) (167,5 g, 614,34 mmol) em DCM (1325 mL) foi adicionado HI (57 % em água) (405,23 mL, 3071,7 mmol) às gotas. A reação depois foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. DCM adicional (500 mL) foi adicionado, e a reação foi filtrada. O sólido foi seco depois transferido em um béquer contendo água (1 L) e EtOAc (1,25 L). A camada aquosa foi basificada ao pH 10 com K2CO3, e as camadas foram agitadas até que todo o sólido dissolvesse. Metabissulfito de sódio (8,75 g) foi adicionado e as camadas foram agitadas até que todo o sólido dissolvesse. As camadas foram separadas, e a aquoso foi extraída novamente com EtOAc (200 mL). Os orgânicos combinados depois foram secos em MgSO4, filtrados e concentrados a vácuo para fornecer o material do título (D6) (205,68 g, 564,9 mmol, 92 % de rendimento) como um sólido alaranjado claro. RMN indicou que este foi > 95 % puro. Descrição 7 N-[(3S)-1-metil-3-[3-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]prop-2-inil]- 2-oxo-pirrolidin-3-il]carbamato de terc-Butila (D7) Método 1: Iodeto de cobre (149,46 mg, 0,7800 mmol), seguido por PdCl2(Ph3P)2 (275,41 mg, 0,3900 mmol) foi adicionado às porções a uma solução de 2-iodo-4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidina (4 g, 10,99 mmol) (que pode ser preparada como descrito na Descrição 6), N-[(3S)-1-metil-2-oxo-3-prop-2-inil- pirrolidin-3-il]carbamato de terc-butila (1,98 g, 7,85 mmol) (que pode ser preparado como descrito na Descrição 4) e Et2NH (4,06 mL, 39,24 mmol) em THF (50 mL) sob N2 e a reação foi agitada a 20 oC por 18 h. O solvente foi evaporado e o resíduo foi colocado em suspensão em EtOAc e lavado com água/NaHCO3 aq. sat.. Os orgânicos foram coletados, secos (Na2SO4) e o solvente evaporado para fornecer um óleo marrom. Este foi purificado usando um Biotage SP4, com um cartucho SNAP de 100 g, eluindo com 50 a 100 % de EtOAc/i-hexano para fornecer N-[(3S)- 1-metil-3-[3-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]prop-2-inil]-2-oxo-pirrolidin- 3-il]carbamato de terc-butila (D7) (4,09 g, 8,3726 mmol) como uma espuma amarela clara; 300 MHz RMN δH (CDCl3) 1,46 (9H, s), 2,5 - 2,75 (2H, m), 2,62 (3H, s), 2,79 - 2,85 (1H, br.d), 2,98 (3H, s), 3,13 - 3,19 (1H, br.d), 3,40 - 3,47 (1H, br.t), 3,63 - 3,72 (1H, m), 5,35 (1H, br.s), 7,53, 1H, s), 7,78 (2H, d), 8,19 (2H, d). Método 2: Em um frasco de três bocas de 5 L com agitador de pás suspenso e uma entrada de nitrogênio. N-[(3S)-1-metil-2-oxo-3-prop-2-inil-pirrolidin-3- il]carbamato de terc-butil (que pode ser preparado como descrito na Descrição 4) (104,79 g, 415,32 mmol) foi colocado em suspensão em éter terc-butil metílico (2100 mL). 2-Iodo-4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidina (que pode ser preparada como descrito na Descrição 6) (166,34g, 456,85mmol) foi adicionada seguido por diisopropilamina (174,63 mL, 1246 mmol) e a mistura foi agitada durante 20 min. À suspensão foi adicionado iodeto de cobre (1,58 g, 8,31 mmol) seguido por dicloreto de bis(trifenil-fosfina)paládio (II) (2,92 g, 4,15 mmol) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas. Água (1000 mL) foi adicionada e a mistura agitada por 30 min. As fases foram separadas e a fase orgânica, lavada com água (2 x 500mL), seca em sulfato de magnésio, filtrada e evaporada a uma espuma marrom-clara, 230 g. O material foi purificado em três lotes de aproximadamente 75 g por cromatografia em coluna usando uma coluna de 800 g (Biotage 75L) e eluindo com um gradiente de acetona em iso-hexano. Isto forneceu o composto do título (D7) (179,3 g) em boa pureza por RMN e espectroscopicamente compatível com aquele produzido pelo Método 1. Descrição 8 (3S)-3-Amino-1-metil-3-[3-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]prop- 2-inil]pirrolidin-2-ona (D8) Método 1: Ácido trifluoroacético (5 mL, 67,31 mmol) foi adicionado a uma solução de N-[(3S)-1-metil-3-[3-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]prop-2- inil]-2-oxo-pirrolidin-3-il]carbamato de terc-butila (3,83 g, 7,84 mmol) (que pode ser preparado como descrito na Descrição 7) em DCM (50 mL) a 20 oC e a reação foi agitada durante a noite. A reação foi concentrada e uma outra porção de ácido trifluoroacético (2 ml) adicionada. A agitação foi continuada por 3 h depois K2CO3 sólido foi adicionado (cuidado: gás expandido) e a mistura foi diluída com água. As fases foram separadas e a camada orgânica foi seca (Na2SO4). O solvente foi evaporado para fornecer (3S)-3-amino-1-metil-3-[3-[4-metil-6-[4- (trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]prop-2-inil]pirrolidin-2-ona (D8) (2,71 g, 6,9775 mmol, 89 % de rendimento) como um óleo amarelo; 300 MHz RMN δH (CDCl3) 1,95 (2H, br.s), 2,07 - 2,17 (1H, m), 2,44 - 2,53 (1H, m), 2,63 (3H, s), 2,72 - 2,88 (2H, abq), 2,94 (3H, s), 3,38 - 3,53 (2H, m), 7,53 (1H, s), 7,78 (2H, d), 8,20 (2H, d). Método 2: A uma solução de N-[(3S)-1-metil-3-[3-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)- fenil]pirimidin-2-il]prop-2-inil]-2-oxo-pirrolidin-3-il]carbamato de terc-butila (que pode ser preparado como descrito na Descrição 7) (99,5 g, 203,68 mmol) em 1,4-dioxano (750 mL) esfriado com um banho de gelo/água a uma temperatura interna de 15 °C. foi adicionado ácido sulfúrico conc. (75 mL, 1407 mmol) às gotas mantendo a temperatura interna abaixo de 20 °C durante aproximadamente 35 minutos. Depois de concluir a adição, a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 30 minutos. A reação foi vertida em um béquer e lavada em com acetato de etila (400 mL) e um pouco de água. A mistura foi esfriada até 15 °C e uma solução de carbonato de sódio (160 g em 1200 mL água) foi adicionada durante 5 minutos. A mistura foi filtrada em uma almofada de celite e os sólidos remanescentes lavados com acetato de etila (400 mL). As fases filtradas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 400 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (500 mL), secos em sulfato de magnésio, filtrados e evaporados para produzir um óleo âmbar espumante. Este foi dissolvido duas vezes em acetonitrila (100 mL) e evaporado e espuma amarela resultante seca sob vácuo para fornecer o material do título (D8) em boa pureza por RMN, compatível espectroscopicamente com aquela produzido pelo Método 1. Descrição 8a 3-Amino-1-metil-3-[3-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]prop-2- inil]pirrolidin-2-ona (D8a)
[0137]A uma solução agitada de 3-amino-1-metil-3-prop-2-inil-pirrolidin-2-ona (que pode ser preparada como descrito na Descrição 3) (2,3 g, 15,11 mmol) em éter terc-butil metílico (50 mL) foi adicionada 2-iodo-4-metil-6-[4-(trifluorometil)- fenil]pirimidina (que pode ser preparada como descrito na Descrição 6) (6,05 g, 16,62 mmol). Diisopropilamina (6,35 mL, 45,34 mmol) depois foi adicionada, seguido por iodeto de cobre (57,56 mg, 0,300 mmol) e dicloreto de bis(trifenilfosfino)paládio (II) (106,07 mg, 0,1500 mmol). A reação depois foi agitada na temperatura ambiente por 5 dias. A mistura de reação foi transferida para um funil de separação e o frasco lavado com uma quantidade adicional de éter terc-butil metílico (15 ml). A solução orgânica foi lavada com água (2 x 50 mL) e salmoura (50 mL). A fase orgânica foi seca em sulfato de magnésio, filtrada, e depois o sulfato de magnésio lavado com diclorometano (30 ml). O filtrado foi concentrado em pressão reduzida para fornecer uma espuma amarela. O produto foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com acetato de etila seguido por uma porcentagem crescente de uma solução de 10 % 0,880 de amônia em metanol, para fornecer o composto do título (D8a) como uma espuma amarela (4,71 g). Este racemato foi compatível por RMN e espectroscopia de massa com o isômero S preparado na Descrição 8. Descrição 9 (5S)-7-Metil-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]-1,7- diazaespiro[4.4]non-1-en-6-ona (D9) Método 1: Trifluorometanossulfonato de prata (358,56 mg, 1,4 mmol) foi adicionado a uma solução de (3S)-3-amino-1-metil-3-[3-[4-metil-6-[4- (trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]prop-2-inil]pirrolidin-2-ona (2,71 g, 6,98 mmol) (que pode ser preparada como descrito na Descrição 8) em MeCN (60 mL) a 50 oC e a reação foi agitada por 3 dias. AgOTf adicional (10 % em mol) foi adicionado e a agitação foi continuada por 24 h. O solvente foi evaporado e p resíduo foi colocado em suspensão em EtOAc. Os orgânicos foram lavados com água, secos (Na2SO4) e o solvente evaporado para fornecer um óleo marrom claro. Este foi purificado usando um Biotage Isolera com um cartucho SNAP de 100 g, eluindo com 0 a 100 % (mistura de 1 % de NH3 2 M em MeOH; 9 % de MeOH; 90 % de EtOAc) em EtOAc, fornecendo a (5S)-7-metil-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]-1,7- diazaespiro[4.4]non-1-en-6-ona (D9) (2,51 g, 6,4626 mmol, 92,6 % de rendimento) como um sólido marrom claro; 300 MHz RMN δH (CDCl3) 1,89 - 2,00 (1H, m), 2,16 - 2,25 (1H, m), 2,59 - 2,72 (2H, m), 2,72 (3H, s), 2,92 (3H, s), 3,30 - 3,45 (2H, m), 3,55 - 3,78 (2H, m), 7,64 (1H, s), 7,79 (2H,d), 8,26 (2H, d). Método 2: Trifluorometanossulfonato de prata (9,39 g, 36,56 mmol) foi adicionado em um único lote a uma solução de (3S)-3-amino-1-metil-3-[3-[4-metil-6- [4-(trifluorometil)fenil]-pirimidin-2-il]prop-2-inil]pirrolidin-2-ona (que pode ser preparada como descrito na Descrição 8) (71 g, 182,81 mmol) em MeCN (1000 mL) e a reação foi aquecida a 80 °C por 22 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo dissolvido em DCM (1000 mL). NaHCO3 saturado (500 ml) e água (500 ml) foram adicionados e a mistura agitada. As fases foram separadas e a camada orgânica tratada com uma solução de cisteína (100 g, 825,35 mmol) em água (1500 ml). Esta mistura foi agitada vigorosamente por 30 minutos. A mistura foi filtrada através de uma almofada de celite, e a celite lavada com DCM (2 x 100 ml). As fases foram separadas e a camada orgânica colocada em um béquer grande. Para isto foi adicionada uma solução de cisteína (50 g, 412,68 mmol) em água (500 ml) e a mistura foi agitada por um adicional de 30 minutos. As fases foram separadas e a camada orgânica foi lavada com uma mistura de salmoura sat. (500 ml) e água (500 ml). A camada orgânica foi seca (MgSO4) e o solvente evaporado para fornecer uma espuma marrom escura. À espuma foi adicionada acetona (50 ml) e quase imediatamente um precipitado espesso formou-se. Este foi turbilhonado por cerca de 5 minutos antes da adição lenta de Et2O (150 ml) durante aprox. 10 minutos. Depois da adição, a suspensão foi deixada repousar por 30 minutos. O sólido foi separado por filtração e lavado com éter (3 x 30 ml) para fornecer o material do título como um sólido marrom claro (D9) (49,24 g), puro por RMN e compatível com aquele produzido pelo Método 1; Rotação óptica α[D/20] = -141,5 (c = 1,12 em CHCl3).
[0138]Os licores precursores foram evaporados para fornecer uma espuma escura. Esta foi dissolvida em acetona (20 ml) e deixada repousar, com um cristal de semeadura, por cerca de 15 minutos. A cristalização lenta ocorreu. A mistura foi diluída cuidadosamente com Et2O (40 ml) e deixada em um refrigerador por 18 horas. O sobrenadante foi decantado e o sólido cristalino lavado com Et2O (3 x 6 ml) para fornecer uma safra adicional de (D9) como um sólido alaranjado claro (5,31 g) compatível espectroscopicamente com o lote mais inicial. PREPARAÇÃO DOS EXEMPLOS Exemplo 1 Hidrocloreto de (2R,5S)-7-metil-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)-fenil]pirimidin-2- il]-1,7-diazaespiro[4.4]nonan-6-ona (E1)
Figure img0010
[0139]HCl aq. concentrado (554,67 μL, 6,46 mmol) foi adicionado a uma solução da (5S)-8-metil-3-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]-4,8- diazaespiro[4.4]non-3-en-9-ona (2,51 g, 6,46 mmol) (que pode ser preparada como descrito na Descrição 9) em DCM (60 mL) a 0 °C. Finalmente, triacetoxiboroidreto de sódio (4,11 g, 19,39 mmol) foi adicionado em uma única porção e a mistura resultante foi agitada por 90 min. A reação foi extinta pela adição de Na2CO3 aq. sat. e a agitação foi continuada por 5 min. As fases foram separadas, a camada orgânica foi seca (Na2SO4) e o solvente foi evaporado para fornecer um óleo âmbar (2,15 g). Este foi dissolvido em DCE (60 ml) e Boc2O (2,4 g, 11,01 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada a 50 °C por 18 h. O solvente foi evaporado para fornecer um óleo marrom bruto. Este foi purificado usando um Biotage SP4 com um cartucho SNAP de 100 g, eluindo com EtOAc (8 CV) para eluir o isômero Syn A mais rápido, seguido por 0 a 10 % de MeOH/EtOAc para eluir o anti isômero B mais lento. O isômero syn A: (2S,5S)-7-metil-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]-6-oxo-1,7- diazaespiro[4.4]-nonano-1-carboxilato de terc-butila (0,6580 g, 1,3414 mmol, 24,4 % de rendimento) foi obtido como uma espuma; m/z 491 (M+H+).
[0140]O anti-isômero B: (2R,5S)-7-metil-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)-fenil] pirimidin-2-il]-6-oxo-1,7-diazaespiro[4.4]nonano-1-carboxilato de terc-butila (1,9 g, 3,8734 mmol, 70,3 % de rendimento), foi obtido como uma espuma; m/z 491 (M+H+),
[0141]HCl 4 M em dioxano (9,68 mL, 38,73 mmol) foi adicionado a uma solução do anti-isômero B, (2R,5S)-7-metil-2-[4-metil-6-[4- (trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]-6-oxo-1,7-diazaespiro[4.4]nonano-1-carboxilato de terc-butila (1,9 g, 3,87 mmol) em DCM (20 mL) a 20 °C e a reação agitada por 18 h. O solvente foi evaporado e o resíduo foi colocado em suspensão em EtOAc. Este foi tratado com NaHCO3 sat. e as fases separadas. A camada orgânica foi seca (Na2SO4) e o solvente evaporado para fornecer um óleo marrom claro (1,47 g). Este material foi dissolvido em MeOH e aplicado a um cartucho SCX (10 g). A coluna foi eluída com MeOH, seguido por NH3 2 M em MeOH para fornecer a (2R,5S)-7-metil- 2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]-1,7-diazaespiro[4.4]nonan-6-ona (1,2 g, 3,0738 mmol, 79,4 % de rendimento) como um óleo marrom claro; 300 MHz RMN δH (CDCl3) 1,86 - 1,97 (1H, m), 2,10 - 2,31 (4H, m), 2,59 - 2,68 (1H, m), 2,62 (3H, s), 2,92 (3H, s), 3,10 (1H br.s), 3,27 - 3,43 (2H, m), 4,85 (1H, t), 7,46 (1H, s), 7,77 (2H, d), 8,21 (2H, d).
[0142]HCl 1 M em Et2O (3,07 mL, 3,07 mmol) foi adicionado a uma solução da (2R,5S)-7-metil-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]-1,7- diazaespiro[4.4]nonan-6-ona (1,2 g, 3,07 mmol) em DCM (20 mL) a 20 oC e a reação foi agitada por 5 min. O solvente foi evaporado e o resíduo foi triturado a partir de Et2O e seco sob vácuo a 40 °C para fornecer o hidrocloreto de (2R,5S)-7-metil-2-[4- metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]-1,7-diazaespiro[4.4]nonan-6-ona (E1) (1,07 g, 2,7408 mmol, 89,2 % de rendimento) como um sólido branco amarelado com 5 % em mol de éter presentes; 300 MHz RMN δH (MeOD) 2,26 - 2,57 (4H, m), 2,61 - 1,71 (1H, m), 2,69 (3H, s), 2,87 - 2,98 (1H, s), 2,98 (3H, s), 3,53 - 3,59 (2H, m), 5,84 (1H, t), 7,88 (2H, d), 8,02 (1H, s), 8,95 (2H, d); m/z 391 (M+H+); Rotação óptica α[D/20] = + 12,1 (c = 0,995, MeOH).
Exemplo 2 Sal do ácido (2R,5S)-7-metil-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)-fenil]pirimidin-2-il]- 1,7-diazaespiro[4.4]nonan-6-ona sulfúrico (E2)
[0143](5S)-7-Metil-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]-1,7- diazaespiro[4.4]non-1-en-6-ona (que pode ser preparada como descrito na Descrição 9) (78,34 g, 201,7 mmol) foi adicionada a um frasco de fundo redondo de três bocas de 5 L contendo um agitador suspenso, funil de gotejamento de equalização de pressão de 500 ml com uma entrada de nitrogênio e termômetro. A este foi adicionado DCM (1000 mL) e a mistura agitada esfriada até aprox. -70 °C. O funil de gotejamento foi carregado com uma solução pré-sonificada de borano terc- butilamina (19,3 g, 221,87 mmol) em DCM (200 mL). O complexo de borano foi adicionado lentamente mantendo a temperatura abaixo de -70 °C durante aprox. 30 minutos. Depois da adição a reação foi agitada abaixo de -70 °C por 90 minutos. O funil de gotejamento foi carregado com HCl 6 M (400 ml) e este foi adicionado às gotas durante aprox. 15 minutos. A temperatura de reação aqueceu até -50 °C durante a adição. Depois que a adição foi concluída o banho de acetona/gelo seco foi removido e a mistura de reação aquecida até a temperatura ambiente depois agitada por um adicional de 30 minutos. Em um frasco de 10 L separado foi adicionado carbonato de sódio (200 g) e água (1 L). A este frasco foi adicionado um agitador suspenso. A mistura de reação foi cuidadosamente adicionada (nota: evolução de gás) à solução de carbonato de sódio e a agitação foi mantida até que a evolução de gás cessasse. A mistura foi transferida para um funil de separação de 6 L e as fases foram separadas. A camada aquosa foi lavada com DCM (2 x 200 ml) e os orgânicos combinados foram secos (MgSO4). O solvente foi evaporado para fornecer 7-metil-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)-fenil]pirimidin-2-il]-1,7- diazaespiro[4.4]nonan-6-ona como um óleo âmbar (77,8 g), uma razão de 96:4 de isômeros (2R,5S) e (2S,5S).
[0144]Uma amostra similarmente preparada foi recristalizada a partir de éter dietílico e isoexano para fornecer a forma de base livre do material do título como um sólido incolor com um ponto de fusão de 66 a 67 °C.
[0145]7-metil-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)-fenil]pirimidin-2-il]-1,7- diazaespiro[4.4]nonan-6-ona similarmente preparada com um excesso diastereomérico de aproximadamente 92 % (49 g, 125,51 mmol) em MeCN (700 mL) foi filtrada por sucção através de uma almofada rasa de Hyflo para fornecer uma solução amarela clara. A esta solução rapidamente agitada a 50 °C foi adicionado ácido sulfúrico 7,5 M (17,6 mL, 132 mmol) durante 5 segundos para fornecer uma solução que rapidamente cristalizou. A mistura foi deixada repousar na ambiente temperatura por 2 h depois filtrada e lavada com acetonitrila/Et2O (1:1) (200 ml) depois Et2O (150 ml) e seca a 50 °C para fornecer o material do título (E2) em uma razão de 82:1 de isômeros (2R,5S) e (2S,5S) (50,6 g) avaliada por RMN. 300 MHz RMN δH (MeOD) 2,26 - 2,56 (4H, m), 2,64 - 2,74 (1H, m), 2,69 (3H, s), 2,88 - 2,98 (1H, m), 2,98 (3H, s), 3,53 - 3,59 (2H, m), 5,35 (1H, t), 7,78 (2H, d), 8,02 (1H, s), 8,46 (2H, d); m/z 391 (M+H+).
[0146]Uma amostra similarmente preparada foi recristalizada a partir de acetonitrila para fornecer o composto do título como um sólido cremoso com um ponto de fusão de 227 a 228 °C.
Exemplo 3 Sal do ácido (2R,5S)-7-Metil-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)-fenil]pirimidin-2-il]- 1,7-diazaespiro[4.4]nonan-6-ona hidratado sulfúrico (E3)
[0147]Sal do ácido (2R,5S)-7-Metil-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)- fenil]pirimidin-2-il]-1,7-diazaespiro[4.4]nonan-6-ona sulfúrico (que pode ser formado como descrito no Exemplo 2) (10 mg) foi recristalizado por resfriamento lento em uma garrafa térmica a partir de acetona quente (2 ml), com água adicionada suficiente para causar a solubilização, para formar o composto do título (E3), o cristalino monoidratado. Este mostrou ter a configuração (2R,5S) por cromatografia de raio X de cristal único.
ENSAIOS BIOLÓGICOS
[0148]Os compostos da invenção foram testados em um ensaio QPatch NaV1.7.
Ensaio QPatch NaV1.7
[0149]Células HEK293-hNaV1.7 foram cultivadas em DMEM-F12 + 10 % de meio de cultura FBS a 37 °C. Em uma confluência de 50 a 70 % as células foram dissociadas dos frascos de cultura & trituradas para garantir a suspensão de célula unicelular; a densidade celular foi medida & ajustada para 2 a 3 x 106 células/ml. Gravações foram obtidas usando QPatch16x. A solução externa foi (em mM): NaCl, 128; KCl, 5; MgCl2, 2; CaCl2, 2; Glicose, 30; HEPES, 15; pH 7,3, 305 a 315 mOsm. A seguir da formação da vedação e acesso de célula integral usando solução interna (contendo em mM: CsF, 135; EGTA/CsOH, 1/5; HEPES 10; NaCl, 10; pH 7,3, 310 a 320 mOsM), protocolos de pulso de voltagem foram aplicados. Inicialmente um protocolo de voltagem de inativação de estado estacionário foi usado para determinar a voltagem meia-máxima para a inativação de estado estacionário (V1/2 SSI). Duas voltagens de retenção foram usadas para determinar a inibição do fármaco de teste: -90 mV, onde a maioria dos canais está em um estado fechado; e V1/2 SSI, onde metade dos canais são inativados. Correntes foram evocadas a cada 10 segundos escalonando-se a um potencial de membrana de 0 mV por 20 ms. Respostas de concentração cumulativa de quatro pontos foram derivadas determinando-se a amplitude da corrente de pico em cada concentração de fármaco de teste durante aplicação de 120 segundos. As curvas foram providas com a equação de Hill produzindo valores de pIC50 em -90 mV e potenciais de retenção de V1/2 SSI.
Figure img0011

Claims (11)

1. Composto de fórmula (I) CARACTERIZADO pelo fato de que é 7-metil-2- [4-metil-6-[4-(trifluorometil)-fenil]pirimidin-2-il]-1,7-diazaespiro[4,4]nonan-6-ona:
Figure img0012
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (Ia):
Figure img0013
3. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que é hidrocloreto de (2R,5S)-7-metil-2-[4-metil-6- [4-(trifluorometil)-fenil]pirimidin-2-il]-1,7-diazaespiro[4,4]nonan-6-ona (E1).
4. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que é sal de ácido (2R,5S)-7-metil-2-[4-metil-6-[4- (trifluorometil)-fenil]pirimidin-2-il]-1,7-diazaespiro[4,4]nonan-6-ona sulfúrico (E2).
5. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que é hidrato de sal de ácido (2R,5S)-7-metil-2-[4- metil-6-[4-(trifluorometil)-fenil]pirimidin-2-il]-1,7-diazaespiro[4,4]nonan-6-ona sulfúrico (E3).
6. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um composto de fórmula (I), conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste com um ou mais veículo(s), diluentes(s) e/ou excipiente(s) farmaceuticamente aceitável(is).
7. Uso de um composto de fórmula (I), conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, CARACTERIZADO pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou condição mediada por modulação de canais de sódio ativados por voltagem, em que a doença ou condição é selecionada a partir de dor inflamatória crônica; dor musculoesquelética; dor lombar e no pescoço; entorses e distensões; dor neuropática; dor simpaticamente mantida; miosite; dor associada com câncer e fibromialgia; dor associada com enxaqueca; dor associada com influenza ou outras infecções virais; febre reumática; dor associada com transtornos intestinais funcionais; dor torácica não cardíaca e síndrome do intestino irritável; dor associada com isquemia miocárdica; dor pós-operatória; dor de cabeça; dor de dente; e dismenorreia.
8. Uso, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença ou condição é dor neuropática.
9. Uso, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADO pelo fato de que a dor neuropática é neuropatia diabética; ciática; dor lombar não específica; dor de esclerose múltipla; fibromialgia; neuropatia relacionada ao HIV; neuralgia pós- herpética; e neuralgia trigeminal.
10. Uso, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADO pelo fato de que a dor neuropática é neuropatia diabética ou neuralgia trigeminal.
11. Processo para preparar um composto de fórmula (I), conforme definido na reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende: (a) formar um composto de fórmula (I) mediante a realização de uma reação de fechamento de anel de um composto de fórmula (II), seguido por redução da imina resultante (IIA):
Figure img0014
(b) desproteger um derivado protegido de um composto de fórmula (I); (c) formar, opcionalmente, um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula (I).
BR112014029280-9A 2012-05-22 2013-05-22 Compostos derivados de espiro, composição farmacêutica compreendendo-os, processo para prepará-los e uso dos mesmos para tratar uma doença ou condição mediada por modulação de canais de sódio ativados por voltagem BR112014029280B1 (pt)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261650325P 2012-05-22 2012-05-22
GB1209015.5 2012-05-22
GB201209015A GB201209015D0 (en) 2012-05-22 2012-05-22 Novel compounds
US61/650,325 2012-05-22
US201361773710P 2013-03-06 2013-03-06
US61/773,710 2013-03-06
PCT/GB2013/051335 WO2013175205A1 (en) 2012-05-22 2013-05-22 Novel Compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BR112014029280A2 BR112014029280A2 (pt) 2017-06-27
BR112014029280B1 true BR112014029280B1 (pt) 2022-10-04

Family

ID=46546493

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112014029280-9A BR112014029280B1 (pt) 2012-05-22 2013-05-22 Compostos derivados de espiro, composição farmacêutica compreendendo-os, processo para prepará-los e uso dos mesmos para tratar uma doença ou condição mediada por modulação de canais de sódio ativados por voltagem

Country Status (28)

Country Link
US (7) US9376445B2 (pt)
EP (3) EP2861602B1 (pt)
JP (3) JP6169687B2 (pt)
KR (2) KR102161101B1 (pt)
CN (2) CN104640867B (pt)
AU (3) AU2013265001B2 (pt)
BR (1) BR112014029280B1 (pt)
CA (1) CA2873956C (pt)
CY (2) CY1118274T1 (pt)
DK (2) DK2861602T3 (pt)
EA (1) EA025579B1 (pt)
ES (3) ES2602193T3 (pt)
GB (1) GB201209015D0 (pt)
HK (1) HK1209423A1 (pt)
HR (2) HRP20161349T1 (pt)
HU (2) HUE031664T2 (pt)
IL (4) IL235805A (pt)
IN (1) IN2014MN02393A (pt)
LT (2) LT2861602T (pt)
MX (1) MX355303B (pt)
PL (2) PL3106464T3 (pt)
PT (2) PT3106464T (pt)
RS (2) RS60368B1 (pt)
SG (2) SG11201407755UA (pt)
SI (2) SI3106464T1 (pt)
SM (1) SMT201600421B (pt)
WO (2) WO2013175206A1 (pt)
ZA (1) ZA201408253B (pt)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201122113D0 (en) 2011-12-22 2012-02-01 Convergence Pharmaceuticals Novel compounds
GB201209015D0 (en) * 2012-05-22 2012-07-04 Convergence Pharmaceuticals Novel compounds
SG11202002200UA (en) * 2017-09-28 2020-04-29 Biogen Inc Novel salts
SG11202002707VA (en) * 2017-10-10 2020-04-29 Biogen Inc Process for preparing spiro derivatives
WO2022133097A1 (en) * 2020-12-17 2022-06-23 Biogen Ma Inc. Synthesis of compounds that modulate use-dependent voltage-gated sodium channels

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1519939B9 (en) * 2002-07-05 2011-04-06 Targacept, Inc. N-aryl diazaspirocyclic compounds and methods of preparation and use thereof
GB0520578D0 (en) * 2005-10-10 2005-11-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US8143306B2 (en) 2005-10-10 2012-03-27 Convergence Pharmaceuticals Limited Methods of treating bipolar disorders
TW200730494A (en) 2005-10-10 2007-08-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP1943216B1 (en) 2005-10-10 2010-06-30 Glaxo Group Limited Prolinamide derivatives as sodium channel modulators
TW200728258A (en) 2005-10-10 2007-08-01 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US7683083B2 (en) * 2005-10-12 2010-03-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Biphenyl derivatives as modulators of voltage gated ion channels
US7998959B2 (en) * 2006-01-12 2011-08-16 Incyte Corporation Modulators of 11-β hydroxyl steroid dehydrogenase type 1, pharmaceutical compositions thereof, and methods of using the same
US20110237567A9 (en) 2006-10-12 2011-09-29 Xenon Pharmaceuticals Inc. Tricyclic spiro-oxindole derivatives and their uses as therapeutic agents
CL2007002953A1 (es) 2006-10-12 2008-02-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de espiro-oxindol; composicion farmaceutica que comprende a dicho compuesto; y uso del compuesto en el tratamiento del dolor, cancer, prurito, hiperplasia prostatica benigna, hipercolesterolemia.
GB0701366D0 (en) 2007-01-24 2007-03-07 Glaxo Group Ltd Novel pharmaceutical compositions
WO2008090114A1 (en) 2007-01-24 2008-07-31 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 2-methoxy-5- (5-trifluoromethyl-tetrazol-i-yl-benzyl) - (2s-phenyl-piperidin-3s-yl-)
GB0701365D0 (en) 2007-01-24 2007-03-07 Glaxo Group Ltd Novel pharmaceutical compositions
GB0706630D0 (en) 2007-04-04 2007-05-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
AR077252A1 (es) * 2009-06-29 2011-08-10 Xenon Pharmaceuticals Inc Enantiomeros de compuestos de espirooxindol y sus usos como agentes terapeuticos
SI2477964T1 (sl) 2009-09-14 2015-10-30 Convergence Pharmaceuticals Limited Postopek za pripravo derivatov alfa-karboksamida
GB201122113D0 (en) 2011-12-22 2012-02-01 Convergence Pharmaceuticals Novel compounds
EP2829018A1 (en) * 2012-03-21 2015-01-28 Interdigital Patent Holdings, Inc. Sponsoring of a mobile station session by another mobile station in a wireless network
GB201209015D0 (en) 2012-05-22 2012-07-04 Convergence Pharmaceuticals Novel compounds
GB201209670D0 (en) 2012-05-31 2012-07-18 Convergence Pharmaceuticals Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
EP2861602B1 (en) 2016-08-10
AU2018201653B2 (en) 2019-05-02
SG11201407755UA (en) 2014-12-30
HRP20200580T1 (hr) 2020-10-02
US10485801B2 (en) 2019-11-26
EP3106464A1 (en) 2016-12-21
AU2013265001B2 (en) 2016-12-01
PT3106464T (pt) 2020-04-03
JP2015517561A (ja) 2015-06-22
EP2861594B1 (en) 2016-08-24
HUE031664T2 (en) 2017-07-28
WO2013175206A1 (en) 2013-11-28
RS60368B1 (sr) 2020-07-31
EP2861602A1 (en) 2015-04-22
JP2017206534A (ja) 2017-11-24
DK2861602T3 (en) 2016-11-28
US9737536B2 (en) 2017-08-22
RS55415B1 (sr) 2017-04-28
HK1209423A1 (en) 2016-04-01
LT3106464T (lt) 2020-04-10
WO2013175205A1 (en) 2013-11-28
IL235805A0 (en) 2015-02-01
CN107344942B (zh) 2020-09-25
ES2602308T3 (es) 2017-02-20
CY1118274T1 (el) 2017-06-28
BR112014029280A2 (pt) 2017-06-27
US20150119404A1 (en) 2015-04-30
IL235805A (en) 2017-05-29
EP2861594A1 (en) 2015-04-22
CN107344942A (zh) 2017-11-14
CY1123044T1 (el) 2021-10-29
SI3106464T1 (sl) 2020-12-31
SG10201703527WA (en) 2017-06-29
AU2018201653A1 (en) 2018-03-29
AU2013265001A1 (en) 2014-12-18
PL3106464T3 (pl) 2020-11-16
US20200289508A1 (en) 2020-09-17
GB201209015D0 (en) 2012-07-04
MX355303B (es) 2018-04-12
IL271330B (en) 2021-02-28
US10010551B2 (en) 2018-07-03
US20160184306A1 (en) 2016-06-30
JP2015517562A (ja) 2015-06-22
US9376445B2 (en) 2016-06-28
HUE049445T2 (hu) 2020-09-28
KR102161101B1 (ko) 2020-10-20
HRP20161349T1 (hr) 2017-01-27
IN2014MN02393A (pt) 2015-08-21
IL252033A0 (en) 2017-06-29
KR20150023401A (ko) 2015-03-05
ZA201408253B (en) 2015-12-23
PL2861602T3 (pl) 2017-05-31
US20160263115A1 (en) 2016-09-15
SI2861602T1 (sl) 2017-03-31
CN104640867B (zh) 2017-07-21
KR20200113027A (ko) 2020-10-05
JP6169687B2 (ja) 2017-07-26
CA2873956A1 (en) 2013-11-28
ES2602193T3 (es) 2017-02-20
EP3106464B1 (en) 2020-01-08
PT2861602T (pt) 2016-11-14
AU2017201421B2 (en) 2017-12-07
US20180360833A1 (en) 2018-12-20
US20170304303A1 (en) 2017-10-26
US20150166551A1 (en) 2015-06-18
IL252033B (en) 2019-12-31
SMT201600421B (it) 2017-01-10
EA201492169A1 (ru) 2015-04-30
AU2017201421A1 (en) 2017-03-23
LT2861602T (lt) 2016-11-10
IL280595A (en) 2021-03-25
IL271330A (en) 2020-01-30
ES2782088T3 (es) 2020-09-10
MX2014014274A (es) 2015-06-17
US9309254B2 (en) 2016-04-12
CA2873956C (en) 2021-03-23
DK3106464T3 (da) 2020-03-23
JP6378404B2 (ja) 2018-08-22
CN104640867A (zh) 2015-05-20
EA025579B1 (ru) 2017-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10485801B2 (en) Pyrimidinyl-diazospiro compounds
ES2581327T3 (es) Compuesto 2-(piridín-2-il)-1,7-diazaspiro[4.4]nonán-6-ona como modulador de los canales ionótropos de sodio dependientes de voltaje
BR112020005992A2 (pt) novos sais

Legal Events

Date Code Title Description
B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B06I Publication of requirement cancelled [chapter 6.9 patent gazette]

Free format text: ANULADA A PUBLICACAO CODIGO 6.6.1 NA RPI NO 2462 DE 13/03/2018 POR TER SIDO INDEVIDA.

B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]

Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS.

B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]
B06U Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette]
B06A Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 22/05/2013, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS

B21F Lapse acc. art. 78, item iv - on non-payment of the annual fees in time

Free format text: REFERENTE A 11A ANUIDADE.