KR102161101B1 - 신규 화합물 - Google Patents

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데이비드 티 맥퍼슨
데이비드 알 위티
스티븐 제이 스탠웨이
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Abstract

신규 화합물. 본 발명은 스피로 유도체, 전압-게이팅 나트륨 채널의 조절에 의해 조정되는 질환 및 상태의 치료에서의 상기 유도체의 용도, 상기 유도체를 함유하는 조성물 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

신규 화합물{NOVEL COMPOUNDS}
본 발명은 스피로 유도체, 전압-게이팅 나트륨 채널의 조절에 의해 조정되는 질환 및 상태의 치료에서의 상기 유도체의 용도, 상기 유도체를 함유하는 조성물 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.
전압-게이팅 나트륨 채널은, 보통 뉴런의 세포체에서 개시되어 축삭을 따라 말단으로 전파되는 전기적 탈분극의 파인, 활동 전위의 초기 단계를 담당한다. 말단에서, 활동 전위는 칼슘의 유입 및 신경전달물질의 방출을 촉발시킨다. 전압-게이팅 나트륨 채널을 차단하는 약물, 예컨대 리도카인은 국소 마취제로서 사용된다. 다른 나트륨 채널 차단제, 예컨대 라모트리진 및 카르바마제핀은 간질을 치료하는데 사용된다. 후자의 경우에, 전압-게이팅 나트륨 채널의 부분적 억제는 뉴런 흥분성을 감소시키고, 발작 전파를 감소시킨다. 국소 마취제의 경우에, 감각 뉴런 상 나트륨 채널의 부위 차단은 통증성 자극의 전도를 방지한다. 이들 약물의 주요 특징은 이들의 상태-의존성 작용 메카니즘이다. 약물은 채널이 개방된 후에 신속하게 채택되는 채널의 불활성화 입체형태를 안정화시키는 것으로 여겨진다. 이러한 불활성화 상태는 채널이 재활성화될 준비가 되는 그의 휴지 (폐쇄) 상태로 돌아가기 전에 불응기를 제공한다. 결과적으로, 상태-의존성 나트륨 채널 차단제는 고주파에서, 예를 들어 통증성 자극에 반응하여 뉴런의 점화를 억제하고, 예를 들어 발작 중에 발생할 수 있는 연장된 뉴런 탈분극 기간 동안 반복적인 점화를 방지하도록 도울 것이다. 예를 들어 심장에서 저주파로 촉발된 활동 전위는 이들 약물에 의해 유의한 영향을 받지 않을 것이지만, 이들 약물 각각은 충분히 높은 농도에서 채널의 휴지 또는 개방 상태를 차단할 수 있기 때문에, 안전역은 각 경우에 상이하다.
전압-게이팅 나트륨 채널 패밀리는 9개의 하위유형으로 이루어져 있으며, 그 중 4개는 뇌에서 발견되는 NaV1.1, 1.2, 1.3 및 1.6이다. 다른 하위유형 중에서, NaV1.4는 골격근에서만 발견되고, NaV1.5는 심장 근육에 특이적이고, NaV1.7, 1.8 및 1.9는 감각 뉴런에서 우세하게 발견된다. 상태-의존성 나트륨 채널 차단제에 대해 추정되는 결합 부위는 도메인 IV의 막횡단 S6 상 기공의 내부 전정에서의 국소 마취제 (LA) 결합 부위이다. 결정적 잔기는 다양한 하위유형 중에서 고도로 보존된 영역에 위치하고, 따라서 새로운 하위유형 선택적 약물의 설계에 대한 과제를 제시한다. 리도카인, 라모트리진 및 카르바마제핀과 같은 약물은 하위유형을 구분하지 않는다. 그러나, 선택성은 채널이 작동하는 상이한 주파수의 결과로서 달성될 수 있고, 기능적으로 추가로 증진될 수 있다.
상태-의존성 방식으로 전압-게이팅 나트륨 채널을 차단하는 약물은 또한 조증 또는 우울증의 증상을 감소시키기 위해 양극성 장애의 치료에 사용되거나, 또는 기분 삽화의 발생을 예방하기 위해 기분 안정화제로서 사용된다. 임상 및 전임상 증거는 또한 상태-의존성 나트륨 채널 차단제가 정신분열증의 증상 감소를 도울 수 있음을 시사한다. 예를 들어, 라모트리진은 건강한 인간 자원자에서 케타민에 의해 유발된 정신병의 증상을 감소시키는 것으로 나타났으며, 또한 환자에서의 연구는 상기 약물이 일부 비정형 항정신병 약물, 예컨대 클로자핀 또는 올란자핀의 항정신병 효능을 증가시킬 수 있음을 시사한다. 이들 정신 장애에서의 효능은 부분적으로는 과도한 글루타메이트 방출의 감소로 인한 것일 수 있는 것으로 가정된다. 글루타메이트 방출의 감소는 주요 뇌 영역, 예컨대 전두 피질에서의 나트륨 채널 억제의 결과인 것으로 여겨진다. 그러나, 전압-게이팅 칼슘 채널과의 상호작용 또한 이들 약물의 효능에 기여할 수 있다.
WO 2007/042240 (글락소 그룹 리미티드(Glaxo Group Limited))은 전압-게이팅 나트륨 채널의 조절제로서 일련의 4급 알파-아미노카르복스아미드 유도체를 기재하고 있다.
본 발명의 목적은 전압-게이팅 나트륨 채널을 조절하는 대안적인 화합물을 확인하는 것이다.
발명의 개요
제1 측면에 따르면, 본 발명은 7-메틸-2-[4-메틸-6-[4-(트리플루오로메틸)-페닐]피리미딘-2-일]-1,7-디아자스피로[4.4]노난-6-온인 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112014122592392-pct00001
화학식 I의 화합물 및 그의 하위군에 대한 언급은 또한, 예를 들어 하기에 논의되는 바와 같은 그의 이온 형태, 염, 용매화물, 이성질체 (기하 및 입체화학적 이성질체 포함), 호변이성질체, N-옥시드, 에스테르, 전구약물, 동위원소 및 보호된 형태; 바람직하게는, 그의 염 또는 호변이성질체 또는 이성질체 또는 N-옥시드 또는 용매화물; 보다 바람직하게는, 그의 염 또는 호변이성질체 또는 N-옥시드 또는 용매화물, 훨씬 더 바람직하게는 그의 염 또는 호변이성질체 또는 용매화물을 포함한다. 이후에, 본 발명의 임의의 측면에서 정의되는 바와 같은 화합물 및 그의 이온 형태, 염, 용매화물, 이성질체 (기하 및 입체화학적 이성질체 포함), 호변이성질체, N-옥시드, 에스테르, 전구약물, 동위원소 및 보호된 형태 (화학적 방법에서의 중간체 화합물 제외)는 "본 발명의 화합물"로서 지칭된다.
화학식 I의 화합물은 염, 예를 들어 산 부가염, 또는 특정 경우에 유기 및 무기 염기의 염, 예컨대 카르복실레이트, 술포네이트 및 포스페이트 염의 형태로 존재할 수 있다. 이러한 모든 염은 본 발명의 범위 내에 있으며, 화학식 I의 화합물에 대한 언급은 화합물의 염 형태를 포함한다.
본 발명의 염은 통상의 화학적 방법, 예컨대 문헌 [Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, Hardcover, 388 pages, August 2002]에 기재된 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 물 중에서 또는 유기 용매 중에서, 또는 둘의 혼합물 중에서 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있으며; 일반적으로, 비수성 매질, 예컨대 디클로로메탄, 1,4-디옥산, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴이 사용된다.
산 부가염 (모노- 또는 디-염)은 무기 및 유기 둘 다인 매우 다양한 산을 사용하여 형성될 수 있다. 산 부가염의 예는 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산 (예를 들어, L-아스코르브산), L-아스파르트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, 부탄산, (+) 캄포르산, 캄포르-술폰산, (+)-(1S)-캄포르-10-술폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 신남산, 시트르산, 시클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-디술폰산, 에탄술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루코헵톤산, D-글루콘산, 글루쿠론산 (예를 들어, D-글루쿠론산), 글루탐산 (예를 들어, L-글루탐산), α-옥소글루타르산, 글리콜산, 히푸르산, 할로겐화수소산 (예를 들어, 브로민화수소산, 염산, 아이오딘화수소산), 이세티온산, 락트산 (예를 들어, (+)-L-락트산, (±-DL-락트산), 락토비온산, 말레산, 말산, (-)-L-말산, 말론산, (±)-DL-만델산, 메탄술폰산, 나프탈렌-2-술폰산, 나프탈렌-1,5-디술폰산, 1-히드록시-2-나프토산, 니코틴산, 질산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 인산, 프로피온산, 피루브산, L-피로글루탐산, 살리실산, 4-아미노-살리실산, 세바스산, 스테아르산, 숙신산, 황산, 탄닌산, (+)-L-타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔술폰산, 운데실렌산 및 발레르산, 뿐만 아니라 아실화 아미노산 및 양이온 교환 수지로 이루어진 군으로부터 선택된 산을 사용하여 형성된 모노- 또는 디-염을 포함한다.
염의 한 특정한 군은 아세트산, 염산, 아이오딘화수소산, 인산, 질산, 황산, 시트르산, 락트산, 숙신산, 말레산, 말산, 이세티온산, 푸마르산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 황산, 메탄술폰산 (메실레이트), 에탄술폰산, 나프탈렌술폰산, 발레르산, 아세트산, 프로판산, 부탄산, 말론산, 글루쿠론산 및 락토비온산으로부터 형성된 염으로 이루어진다. 한 특정한 염은 히드로클로라이드 염이다. 또 다른 특정한 염은 히드로겐술페이트이다.
화학식 I의 화합물이 아민 관능기를 함유하는 경우에, 이것은, 예를 들어 당업자에게 익히 공지된 방법에 따른 알킬화제와의 반응에 의해 4급 암모늄 염을 형성할 수 있다. 이러한 4급 암모늄 화합물은 화학식 I의 범위 내에 있다.
본 발명의 화합물은 염이 형성되는 산의 pKa에 따라 모노- 또는 디-염으로서 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물의 염 형태는 전형적으로 제약상 허용되는 염이고, 제약상 허용되는 염의 예는 문헌 [Berge et al., 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts," J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1-19]에 논의되어 있다. 그러나, 제약상 허용되지 않는 염 또한 중간체 형태로서 제조될 수 있고, 이것은 이어서 제약상 허용되는 염으로 전환될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 정제 또는 분리에 유용할 수 있는 이러한 제약상 허용되지 않는 염 형태 또한 본 발명의 일부를 형성한다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 (2R,5S)-7-메틸-2-[4-메틸-6-[4-(트리플루오로메틸)-페닐]피리미딘-2-일]-1,7-디아자스피로[4.4]노난-6-온 히드로클로라이드 (E1)이다.
대안적 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 (2R,5S)-7-메틸-2-[4-메틸-6-[4-(트리플루오로메틸)-페닐]피리미딘-2-일]-1,7-디아자스피로[4.4]노난-6-온 황산 염 (E2)이다.
유기 화학 분야의 당업자는 다수의 유기 화합물이, 이들이 반응하거나 또는 이들이 침전 또는 결정화되는 용매와 복합체를 형성할 수 있음을 인지할 것이다. 이들 복합체는 "용매화물"로서 공지되어 있다. 예를 들어, 물과의 복합체는 "수화물"로서 공지되어 있다. 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 용매화물은 본 발명의 범위 내에 있다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 용매화물은 그의 수화물을 포함한다. 추가 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 (2R,5S)-7-메틸-2-[4-메틸-6-[4-(트리플루오로메틸)-페닐]피리미딘-2-일]-1,7-디아자스피로[4.4]노난-6-온 황산 염 수화물 (E3)이다.
아민 관능기를 함유하는 화학식 I의 화합물은 또한 N-옥시드를 형성할 수 있다. 아민 관능기를 함유하는 화학식 I의 화합물에 대한 본원에서의 언급 또한 N-옥시드를 포함한다.
화합물이 여러 개의 아민 관능기를 함유하는 경우에는, 1개 또는 1개 초과의 질소 원자를 산화시켜 N-옥시드를 형성할 수 있다. N-옥시드의 특정한 예는 3급 아민 또는 질소-함유 헤테로사이클의 질소 원자의 N-옥시드이다.
N-옥시드는 상응하는 아민을 산화제, 예컨대 과산화수소 또는 과산 (예를 들어, 퍼옥시카르복실산)으로 처리함으로써 형성될 수 있으며, 예를 들어 문헌 [Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages]을 참조한다. 보다 특히, N-옥시드는, 아민 화합물을, 예를 들어 불활성 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 m-클로로퍼옥시벤조산 (MCPBA)과 반응시키는 문헌 [L. W. Deady (Syn. Comm. 1977, 7, 509-514)]의 절차에 의해 제조될 수 있다.
당업자는 최종 탈보호 단계 이전에 제조될 수 있는 화학식 I의 화합물의 특정 보호된 유도체가 그 자체로는 약리학적 활성을 보유하지 않을 수 있으나, 특정 경우에 이는 경구로 또는 비경구로 투여된 후에 체내에서 대사되어 약리학적으로 활성인 본 발명의 화합물을 형성할 수 있음을 인지할 것이다. 따라서, 이러한 유도체는 "전구약물"로서 기재될 수 있다. 본 발명의 화합물의 이러한 모든 전구약물은 본 발명의 범위 내에 포함된다. 본 발명의 화합물에 적합한 전구약물 관능기의 예는 문헌 [Drugs of Today, Volume 19, Number 9, 1983, pp 499 - 538 및 Topics in Chemistry, Chapter 31, pp 306 - 316 및 "Design of Prodrugs" by H. Bundgaard, Elsevier, 1985, Chapter 1] (이들 문헌의 개시내용은 본원에 참조로 포함됨)에 기재되어 있다. 추가로, 당업자는 적절한 관능기가 본 발명의 화합물 내에 존재하는 경우에, 예를 들어 문헌 [H. Bundgaard in "Design of Prodrugs"] (이 문헌의 개시내용은 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 바와 같이 "전구-모이어티"로서 당업자에게 공지된 특정 모이어티가 이러한 관능기 상에 위치할 수 있음을 인지할 것이다.
본 발명의 화합물 및 다양한 염의 범위 내에는 또한 그의 다형체가 포함된다.
화학식 I의 화합물은 다수의 다양한 기하 이성질체 및 호변이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 화학식 I의 화합물에 대한 언급은 이러한 모든 형태를 포함한다. 의문점을 피하기 위해, 화합물이 여러 기하 이성질체 또는 호변이성질체 형태 중 하나로 존재할 수 있고 하나만이 구체적으로 기재되거나 또는 나타난 경우일지라도, 다른 모든 것이 화학식 I에 의해 포괄된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 Ia-Id 중 어느 하나의 화합물을 제공한다.
<화학식 Ia>
Figure 112014122592392-pct00002
<화학식 Ib>
Figure 112014122592392-pct00003
<화학식 Ic>
Figure 112014122592392-pct00004
또는
<화학식 Id>
Figure 112014122592392-pct00005
추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 Ia의 화합물을 제공한다. 화학식 Ia의 화합물의 대표적인 예는 본원에 기재된 실시예 1-3을 포함한다.
본 발명은, 1개 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 원자 질량 또는 질량수는 자연계에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자에 의해 대체된, 모든 제약상 허용되는 동위원소-표지된 본 발명의 화합물, 즉 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물에 포함되기에 적합한 동위원소의 예는 수소의 동위원소, 예컨대 2H (D) 및 3H (T), 탄소의 동위원소, 예컨대 11C, 13C 및 14C, 염소의 동위원소, 예컨대 36Cl, 플루오린의 동위원소, 예컨대 18F, 아이오딘의 동위원소, 예컨대 123I, 125I 및 131I, 질소의 동위원소, 예컨대 13N 및 15N, 산소의 동위원소, 예컨대 15O, 17O 및 18O, 인의 동위원소, 예컨대 32P, 및 황의 동위원소, 예컨대 35S를 포함한다.
화학식 I의 특정 동위원소-표지된 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소가 혼입된 것은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 화학식 I의 화합물은 또한, 이들이 표지된 화합물과 다른 분자, 펩티드, 단백질, 효소 또는 수용체 사이의 복합체 형성을 검출하거나 또는 확인하는데 사용될 수 있다는 점에서 유익한 진단 특성을 가질 수 있다. 검출 또는 확인 방법은 표지제, 예컨대 방사성동위원소, 효소, 형광 물질, 발광 물질 (예를 들어, 루미놀, 루미놀 유도체, 루시페린, 에쿼린 및 루시페라제) 등으로 표지된 화합물을 사용할 수 있다. 방사성 동위원소 삼중수소, 즉 3H (T), 및 탄소-14, 즉 14C가, 이들의 혼입의 용이성 및 즉각적인 검출 수단의 측면에서 상기 목적에 특히 유용하다.
보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소, 즉 2H (D)로의 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건으로 인한 특정의 치료 이점을 제공할 수 있으며, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다.
양전자 방출 동위원소, 예컨대 11C, 18F, 15O 및 13N으로의 치환은 표적 점유율을 검사하기 위한 양성자 방출 단층촬영 (PET) 연구에 유용할 수 있다.
동위원소-표지된 화학식 I의 화합물은 일반적으로 이전에 사용된 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여, 당업자에게 공지된 통상의 기술에 의해 또는 첨부하는 실시예 및 제조예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 추가 측면에 따르면,
(a) 하기 화학식 II의 화합물의 폐환 반응을 수행한 후, 생성된 하기 화학식 IIA의 이민을 환원시켜 화학식 I의 화합물을 형성하고;
<화학식 II>
Figure 112014122592392-pct00006
<화학식 IIA>
Figure 112014122592392-pct00007
(b) 화학식 I의 화합물의 보호된 유도체를 탈보호시키고;
(c) 임의로 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염을 형성하는 것
을 포함하는, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법이 제공된다.
공정 (a)은 전형적으로 화학식 II의 화합물을 적합한 시약, 예컨대 은 트리플루오로메탄술포네이트 (AgOTf)로 적합한 온도, 예컨대 40℃에서 적합한 기간, 예컨대 3 내지 7일 동안 교반하면서 처리한 후, 용매계, 예컨대 수성 히드로클로라이드 산 및 디클로로메탄 중에서 히드라이드 환원제, 예컨대 소듐 트리아세톡시보로히드라이드에 의해, 또는 보란 또는 개질된 보란, 예컨대 3급부틸아민:보란 복합체를 사용함으로써, 생성된 화학식 IIA의 이민을 환원시키거나, 또는 적합한 촉매, 예컨대 백금 상에서 수소화시키는 것을 포함한다.
화학식 II의 화합물은 반응식 1에 따라 제조할 수 있다.
<반응식 1>
Figure 112014122592392-pct00008
여기서, L1은 적합한 이탈기, 예컨대 할로겐 원자 (즉, 브로민)를 나타내고, L2는 적합한 이탈기, 예컨대 할로겐 원자 (즉, 아이오딘)를 나타내고, P1은 적합한 보호기, 예컨대 Boc를 나타낸다.
단계 (i)는 전형적으로 적합한 용매, 예컨대 디클로로에탄 (DCE)의 존재 하에 화학식 III의 화합물을 화학식 IV의 화합물과 반응시키는 것을 포함한다.
단계 (ii)는 전형적으로 적합한 염기, 예컨대 포타슘 tert-부톡시드 및 적합한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 (THF)의 존재 하에 화학식 V의 화합물을 화학식 VI의 화합물과 반응시키는 것을 포함한다.
단계 (iii)는 전형적으로 적합한 산성 시약, 예컨대 시트르산을 이용하여 화학식 VII의 화합물을 탈보호시키는 것을 포함한다.
단계 (iv)는 (VIII)의 하나의 키랄 부분입체이성질체 염 형태를 결정화하고, 예를 들어 적합한 용매, 예컨대 THF, 아세토니트릴 또는 이소프로필 알콜 중에서 키랄 산, 예컨대 만델산 또는 2-(6-메톡시-2-나프틸)프로판산을 이용한 (VIII)의 분별 결정화에 의해, 보다 가용성인 에피머로부터 분리하는 키랄 분해를 포함한다. 키랄 형태 (VIII)a는 메탄올과 같은 적합한 용매 중에서 염을 수지-결합 염기와 같은 염기로 처리함으로써 유리시킬 수 있다.
단계 (v)는 전형적으로 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 (DCM)의 존재 하에 화학식 VIII의 화합물을 적합한 아민 보호 시약, 예컨대 Boc2O로 처리하는 것을 포함한다.
단계 (vi)는 전형적으로 적합한 시약, 예컨대 아이오딘화구리, 적합한 촉매, 예컨대 PdCl2 (Ph3P)2, 적합한 염기, 예컨대 디에틸아민 (Et2NH) 또는 디이소프로필아민, 및 적합한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 3급부틸 메틸 에테르의 존재 하에 화학식 IX 또는 VIII의 말단 알킨을 화학식 X의 화합물과 반응시키는 것을 포함한다.
단계 (vii)는 전형적으로 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 (DCM)의 존재 하에 적합한 산성 시약, 예컨대 트리플루오로아세트산 (TFA)을 이용하여 또는 대안적으로 용매, 예컨대 1,4-디옥산 중에서 황산을 사용함으로써 화학식 XI의 화합물의 탈보호시키는 것을 포함한다.
화학식 X의 화합물은 반응식 2에 따라 제조할 수 있다.
<반응식 2>
Figure 112014122592392-pct00009
여기서, L2는 적합한 이탈기, 예컨대 할로겐 원자 (즉, 아이오딘)를 나타내고, L3은 적합한 이탈기, 예컨대 할로겐 원자 (즉, 염소)를 나타내고, L4는 적합한 이탈기, 예컨대 할로겐 원자 (즉, 염소)를 나타낸다.
단계 (i)는 전형적으로 적합한 시약, 예컨대 탄산나트륨, 적합한 촉매, 예컨대 PdCl2 (Ph3P)2, 및 적합한 용매, 예컨대 디메톡시에탄/물의 존재 하에 화학식 XX의 화합물을 화학식 XXI의 화합물과 반응시키는 것을 포함한다.
L3이 염소를 나타내고 L2가 아이오딘을 나타내는 경우에, 단계 (ii)는 전형적으로 화학식 XXII의 화합물을 아이오딘화수소와 반응시키는 것을 포함한다.
화학식 IIA의 화합물은 반응식 3에 따라 제조할 수 있다.
<반응식 3>
Figure 112014122592392-pct00010
단계 (i)는 전형적으로 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 탈수제, 예컨대 황산마그네슘 또는 분자체의 존재 하에 화학식 III의 화합물을, 예를 들어 화학식 XXVII의 화합물 (이의 제조는 하기 반응식 4에 기재됨)을 포함하는 카르복시알데히드 화합물과 축합시키는 것을 포함한다.
단계 (ii)는 전형적으로 염기 및 임의로 키랄 포스핀 리간드 존재 하의 전이 금속 염, 예컨대 은 또는 구리 염에 의해 촉매된 페닐 비닐 술폰과의 [3+2] 고리화첨가 반응을 포함한다.
단계 (iii)는 전형적으로 강염기, 예컨대 포타슘 tert-부톡시드를 전형적으로 이용한 페닐 비닐 술폰의 제거를 포함한다.
반응식 3에서 화학식 III의 화합물과 반응시키는데 적합한 화학식 XXVII의 카르복스알데히드 화합물은 상업적으로 입수가능할 수도 있지만, 반응식 4에 따라 제조할 수도 있다.
<반응식 4>
Figure 112014122592392-pct00011
단계 (i)는 전형적으로, 예를 들어 메탄올을 이용한 2-시아노피리미딘의 산 촉매된 (예를 들어, 히드로클로라이드 산) 가알콜분해를 포함한다.
단계 (ii)는 적합한 용매, 예컨대 톨루엔 또는 디클로로메탄 중에서의, 장애 히드라이드 환원제, 예를 들어 디이소부틸 알루미늄 히드라이드를 사용한 알데히드로의 환원을 포함한다.
화학식 III, IV, VI, XX, XXI 및 XXV의 화합물은 공지되어 있거나, 또는 공지된 방법론에 따라 제조할 수 있다.
유기 합성에서의 당업자는 상기 반응식에서 2가지 이상의 화학적 단계가 중간체 물질의 단리 없이 순차적으로 실행될 수 있음을 인지할 것이다.
이성질체 분리는 합성 순서 내 임의의 적합한 단계에서 발생할 수 있음이 또한 인식될 수 있다. 이러한 키랄 분리는 본 발명의 주요 측면을 형성하고, 이러한 분리는 본원에 기재된 방법론에 따라 수행될 수 있거나 또는 공지된 방법론에 따라 수행될 수 있음이 강조되어야 한다.
크로마토그래피 분리, 키랄 분해를 용이하게 하거나 또는 특정한 단계에서 개선된 용해도 또는 수율을 제공하기 위해 합성에서 중간체의 보호된 유도체, 예를 들어 Boc-보호된 아민을 일시적으로 형성하는 것이 유익할 수 있음이 또한 인식된다.
상기 논의된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 전압-게이팅 나트륨 채널의 조절에 의해 조정되는 질환 및 상태의 치료에 유용할 수 있는 것으로 여겨진다.
한 실시양태에서, 화합물은 상태-의존성 나트륨 채널 억제제일 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화합물은 하위유형 NaV1.7 나트륨 채널 상태-의존성 억제제일 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화합물은, 예를 들어 노출 (Cmax) 및/또는 생체이용률의 관점에서, 경구 투여에 적합한 개발가능성 프로파일을 갖는 상태-의존성 나트륨 채널 억제제일 것이다.
한 실시양태에서, 화합물은 나트륨 채널 억제제일 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화합물은 하위유형 NaV1.7 나트륨 채널 억제제일 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화합물은, 예를 들어 노출 (Cmax) 및/또는 생체이용률의 관점에서, 경구 투여에 적합한 개발가능성 프로파일을 갖는 나트륨 채널 억제제일 것이다.
본 발명의 추가 측면에 따르면, 의약, 바람직하게는 인간 의약으로서 사용하기 위한 본 발명의 화합물이 제공된다.
추가 측면에 따르면, 본 발명은 전압-게이팅 나트륨 채널의 조절에 의해 조정되는 질환 또는 상태를 치료하거나 또는 예방하기 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
한 특정한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 진통제로서 유용할 수 있다. 예를 들어, 이것은 만성 염증성 통증 (예를 들어, 류마티스 관절염, 골관절염, 류마티스 척추염, 통풍성 관절염 및 소아 관절염과 연관된 통증); 근골격 통증; 요통 및 경부통; 염좌 및 좌상; 신경병증성 통증; 교감신경성 유지 통증; 근염; 암 및 섬유근육통과 연관된 통증; 편두통과 연관된 통증; 인플루엔자 또는 다른 바이러스 감염, 예컨대 감기와 연관된 통증; 류마티스성 열; 기능성 장 장애, 예컨대 비-궤양 소화불량, 비-심장성 흉통 및 과민성 장 증후군과 연관된 통증; 심근 허혈과 연관된 통증; 수술후 통증; 두통; 치통 및 월경곤란증의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 신경병증성 통증의 치료에 유용할 수 있다. 신경병증성 통증 증후군은 뉴런 손상 후 발병할 수 있고, 생성된 통증은 본래의 손상이 치료된 후에도 수개월 또는 수년간 지속될 수 있다. 뉴런 손상은 말초 신경, 후근, 척수, 또는 뇌의 특정 영역에서 발생할 수 있다. 신경병증성 통증 증후군은 전통적으로 이를 촉발시키는 질환 또는 사건에 따라 분류된다. 신경병증성 통증 증후군은 당뇨병성 신경병증; 좌골신경통; 비-특이적 요통; 다발성 경화증 통증; 섬유근육통; HIV-관련 신경병증; 포진후 신경통; 삼차 신경통; 및 물리적 외상, 절단, 암, 독소 또는 만성 염증성 상태로 인한 통증을 포함한다. 이들 상태는 치료하기가 어렵고, 여러 약물이 제한된 효능을 갖는 것으로 공지되어 있지만, 완전한 통증 제어는 거의 달성되지 않는다. 신경병증성 통증의 증상은 엄청나게 다양하고, 종종 자발적 전격통 및 난자통, 또는 지속적인 작열통으로서 설명된다. 또한, "따끔거림"과 같은 통상적으로 비-통증성인 감각 (감각이상 및 이상감각), 접촉에 대한 증가된 감수성 (감각과민), 무해 자극 후 통증성 감각 (동적, 정적 또는 열적 이질통), 유해 자극에 대한 증가된 감수성 (열적, 저온, 기계적 통각과민), 자극 제거 후에도 계속되는 통각 (통각과민증) 또는 선택적 감각 경로의 부재 또는 결핍 (통각감퇴)과 연관된 통증이 존재한다.
본 발명의 화합물은 또한 염증성 장애의 개선, 예를 들어 피부 상태 (예를 들어, 일광화상, 화상, 습진, 피부염, 건선); 안과 질환; 폐 장애 (예를 들어, 천식, 기관지염, 기종, 알레르기성 비염, 비-알레르기성 비염, 기침, 호흡 곤란 증후군, 비둘기 사육자병, 농부 폐, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD); 위장관 장애 (예를 들어, 크론병, 궤양성 결장염, 복강 질환, 국한성 회장염, 과민성 장 증후군, 염증성 장 질환, 위식도 역류 질환); 염증 요인을 동반한 다른 상태, 예컨대 편두통, 다발성 경화증, 심근 허혈의 치료에 유용할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 본원에 기재된 바와 같은 신경병증성 통증 또는 염증성 통증의 치료에 유용하다.
이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 전압-게이팅 나트륨 채널의 조절에 의해 조정될 수 있는 다른 질환 또는 상태는 하기로 이루어진 목록으로부터 선택된다 [하기 열거된 질환 뒤의 괄호 내 숫자는 문헌 [Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition, published by the American Psychiatric Association (DSM-IV) 및/또는 the International Classification of Diseases, 10th Edition (ICD-10)]에서의 분류 코드를 지칭함]:
i) 우울증 및 기분 장애, 예컨대 주요 우울 삽화, 조증 삽화, 혼합 삽화 및 경조증 삽화; 우울 장애, 예컨대 주요 우울 장애, 기분저하 장애 (300.4), 달리 명시되지 않은 우울 장애 (311); 양극성 장애, 예컨대 제I형 양극성 장애, 제II형 양극성 장애 (경조증 삽화를 동반한 재발성 주요 우울 삽화) (296.89), 순환기질성 장애 (301.13) 및 달리 명시되지 않은 양극성 장애 (296.80); 다른 기분 장애, 예컨대 일반 의학적 상태로 인한 기분 장애 (293.83) (우울 양상, 주요 우울-유사 삽화, 조증 양상 및 혼합 양상을 동반한 하위유형 포함), 물질-유발 기분 장애 (우울 양상, 조증 양상 및 혼합 양상을 동반한 하위유형 포함) 및 달리 명시되지 않은 기분 장애 (296.90):
ii) 정신분열증 (하위유형인 편집형 (295.30), 붕괴형 (295.10), 긴장형 (295.20), 미분류형 (295.90) 및 잔류형 (295.60) 포함); 정신분열형 장애 (295.40); 분열정동 장애 (295.70) (하위유형인 양극형 및 우울형 포함); 망상 장애 (297.1) (하위유형인 색정형, 과대망상형, 질투형, 피해망상형, 신체형, 혼합형 및 상세불명의 유형 포함); 단기 정신병적 장애 (298.8); 공유 정신병적 장애 (297.3); 일반 의학적 상태로 인한 정신병적 장애 (망상 및 환각을 동반한 하위유형 포함); 물질-유발 정신병적 장애 (망상 (293.81) 및 환각 (293.82)을 동반한 하위유형 포함); 및 달리 명시되지 않은 정신병적 장애 (298.9).
iii) 불안 장애, 예컨대 공황 발작; 공황 장애, 예컨대 광장공포증을 동반하지 않는 공황 장애 (300.01) 및 광장공포증을 동반한 공황 장애 (300.21); 광장공포증; 공황 장애의 병력이 없는 광장공포증 (300.22), 특정 공포증 (300.29, 종전의 단순 공포증) (하위유형인 동물형, 자연 환경형, 혈액-주사-손상형, 상황형 및 다른 유형 포함), 사회 공포증 (사회 불안 장애, 300.23), 강박 장애 (300.3), 외상후 스트레스 장애 (309.81), 급성 스트레스 장애 (308.3), 범불안 장애 (300.02), 일반 의학적 상태로 인한 불안 장애 (293.84), 물질-유발 불안 장애, 분리 불안 장애 (309.21), 불안을 동반한 적응 장애 (309.24) 및 달리 명시되지 않은 불안 장애 (300.00):
iv) 물질-관련 장애, 예컨대 물질 사용 장애, 예컨대 물질 의존, 물질 갈망 및 물질 남용; 물질-유발 장애, 예컨대 물질 중독, 물질 금단, 물질-유발 섬망, 물질-유발 지속성 치매, 물질-유발 지속성 기억상실 장애, 물질-유발 정신병적 장애, 물질-유발 기분 장애, 물질-유발 불안 장애, 물질-유발 성 기능장애, 물질-유발 수면 장애 및 환각제 지속성 지각 장애 (플래쉬백); 알콜-관련 장애, 예컨대 알콜 의존 (303.90), 알콜 남용 (305.00), 알콜 중독 (303.00), 알콜 금단 (291.81), 알콜 중독 섬망, 알콜 금단 섬망, 알콜-유발 지속성 치매, 알콜-유발 지속성 기억상실 장애, 알콜-유발 정신병적 장애, 알콜-유발 기분 장애, 알콜-유발 불안 장애, 알콜-유발 성 기능장애, 알콜-유발 수면 장애 및 달리 명시되지 않은 알콜-관련 장애 (291.9); 암페타민 (또는 암페타민-유사)-관련 장애, 예컨대 암페타민 의존 (304.40), 암페타민 남용 (305.70), 암페타민 중독 (292.89), 암페타민 금단 (292.0), 암페타민 중독 섬망, 암페타민 유발 정신병적 장애, 암페타민-유발 기분 장애, 암페타민-유발 불안 장애, 암페타민-유발 성 기능장애, 암페타민-유발 수면 장애 및 달리 명시되지 않은 암페타민-관련 장애 (292.9); 카페인 관련 장애, 예컨대 카페인 중독 (305.90), 카페인-유발 불안 장애, 카페인-유발 수면 장애 및 달리 명시되지 않은 카페인-관련 장애 (292.9); 칸나비스-관련 장애, 예컨대 칸나비스 의존 (304.30), 칸나비스 남용 (305.20), 칸나비스 중독 (292.89), 칸나비스 중독 섬망, 칸나비스-유발 정신병적 장애, 칸나비스-유발 불안 장애 및 달리 명시되지 않은 칸나비스-관련 장애 (292.9); 코카인-관련 장애, 예컨대 코카인 의존 (304.20), 코카인 남용 (305.60), 코카인 중독 (292.89), 코카인 금단 (292.0), 코카인 중독 섬망, 코카인-유발 정신병적 장애, 코카인-유발 기분 장애, 코카인-유발 불안 장애, 코카인-유발 성 기능장애, 코카인-유발 수면 장애 및 달리 명시되지 않은 코카인-관련 장애 (292.9); 환각제-관련 장애, 예컨대 환각제 의존 (304.50), 환각제 남용 (305.30), 환각제 중독 (292.89), 환각제 지속성 인식 장애 (플래쉬백) (292.89), 환각제 중독 섬망, 환각제-유발 정신병적 장애, 환각제-유발 기분 장애, 환각제-유발 불안 장애 및 달리 명시되지 않은 환각제-관련 장애 (292.9); 흡입제-관련 장애, 예컨대 흡입제 의존 (304.60), 흡입제 남용 (305.90), 흡입제 중독 (292.89), 흡입제 중독 섬망, 흡입제-유발 지속성 치매, 흡입제-유발 정신병적 장애, 흡입제-유발 기분 장애, 흡입제-유발 불안 장애 및 달리 명시되지 않은 흡입제-관련 장애 (292.9); 니코틴-관련 장애, 예컨대 니코틴 의존 (305.1), 니코틴 금단 (292.0) 및 달리 명시되지 않은 니코틴-관련 장애 (292.9); 오피오이드-관련 장애, 예컨대 오피오이드 의존 (304.00), 오피오이드 남용 (305.50), 오피오이드 중독 (292.89), 오피오이드 금단 (292.0), 오피오이드 중독 섬망, 오피오이드-유발 정신병적 장애, 오피오이드-유발 기분 장애, 오피오이드-유발 성 기능장애, 오피오이드-유발 수면 장애 및 달리 명시되지 않은 오피오이드-관련 장애 (292.9); 펜시클리딘 (또는 펜시클리딘-유사)-관련 장애, 예컨대 펜시클리딘 의존 (304.60), 펜시클리딘 남용 (305.90), 펜시클리딘 중독 (292.89), 펜시클리딘 중독 섬망, 펜시클리딘-유발 정신병적 장애, 펜시클리딘-유발 기분 장애, 펜시클리딘-유발 불안 장애 및 달리 명시되지 않은 펜시클리딘-관련 장애 (292.9); 진정제-, 수면제- 또는 불안완화제-관련 장애, 예컨대 진정제, 수면제 또는 불안완화제 의존 (304.10), 진정제, 수면제 또는 불안완화제 남용 (305.40), 진정제, 수면제 또는 불안완화제 중독 (292.89), 진정제, 수면제 또는 불안완화제 금단 (292.0), 진정제, 수면제 또는 불안완화제 중독 섬망, 진정제, 수면제 또는 불안완화제 금단 섬망, 진정제-, 수면제- 또는 불안완화제-지속성 치매, 진정제-, 수면제- 또는 불안완화제-지속성 기억상실 장애, 진정제-, 수면제- 또는 불안완화제-유발 정신병적 장애, 진정제-, 수면제- 또는 불안완화제-유발 기분 장애, 진정제-, 수면제- 또는 불안완화제-유발 불안 장애, 진정제-, 수면제- 또는 불안완화제-유발 성 기능장애, 진정제-, 수면제- 또는 불안완화제-유발 수면 장애 및 달리 명시되지 않은 진정제-, 수면제- 또는 불안완화제-관련 장애 (292.9); 복합물질-관련 장애, 예컨대 복합물질 의존 (304.80); 및 다른 (또는 원인불명) 물질-관련 장애, 예컨대 동화성 스테로이드, 니트레이트 흡입제 및 아산화질소:
v) 인지의 증진, 예컨대 정신분열증, 양극성 장애, 우울증, 인지 장애와 연관된 다른 정신 장애 및 정신병적 상태, 예를 들어 알츠하이머병과 같은 다른 질환에서의 인지 장애의 치료:
vi) 수면 장애, 예컨대 수면이상, 예컨대 원발성 불면증 (307.42), 원발성 과다수면 (307.44), 기면증 (347), 호흡-관련 수면 장애 (780.59), 일주기 리듬 수면 장애 (307.45) 및 달리 명시되지 않은 수면이상 (307.47)과 같은 원발성 수면 장애; 사건수면, 예컨대 악몽 장애 (307.47), 야경 장애 (307.46), 몽유병 (307.46) 및 달리 명시되지 않은 사건수면 (307.47)과 같은 원발성 수면 장애; 또 다른 정신 장애와 관련된 수면 장애, 예컨대 또 다른 정신 장애와 관련된 불면증 (307.42) 및 또 다른 정신 장애와 관련된 과다수면 (307.44); 일반 의학적 상태로 인한 수면 장애, 특히 신경계 장애, 신경병증성 통증, 하지 불안 증후군, 심장 및 폐 질환과 같은 질환과 연관된 수면 장애; 및 물질-유발 수면 장애 (하위유형인 불면증형, 과다수면형, 사건수면형 및 혼합형 포함); 수면 무호흡 및 시차 증후군:
vi) 섭식 장애, 예컨대 신경성 식욕부진 (307.1) (하위유형인 제한형 및 폭식/하제 사용형 포함); 신경성 폭식증 (307.51) (하위유형인 하제 사용형 및 하제 비사용형 포함); 비만; 강박 섭식 장애; 폭식 장애; 및 달리 명시되지 않은 섭식 장애 (307.50):
vii) 자폐증 스펙트럼 장애, 예컨대 자폐 장애 (299.00), 아스퍼거 장애 (299.80), 레트 장애 (299.80), 소아 붕괴성 장애 (299.10) 및 달리 명시되지 않은 전반적 장애 (299.80, 비정형 자폐증 포함).
viii) 주의력-결핍/과잉행동 장애 (하위유형인 조합형 주의력-결핍/과잉행동 장애 (314.01), 주의력 결핍 우세형 주의력-결핍/과잉행동 장애 (314.00), 과잉행동-충동형 주의력-결핍/과잉행동 장애 (314.01) 및 달리 명시되지 않은 주의력-결핍/과잉행동 장애 (314.9) 포함); 과다운동 장애; 파탄 행동 장애, 예컨대 행동 장애 (하위유형인 소아-발병형 (321.81), 청소년-발병형 (312.82) 및 상세불명의 발병형 (312.89) 포함), 적대적 반항 장애 (313.81) 및 달리 명시되지 않은 파탄 행동 장애; 및 틱 장애, 예컨대 투렛 장애 (307.23):
ix) 인격 장애 (하위유형인 편집성 인격 장애 (301.0), 분열성 인격 장애 (301.20), 분열형 인격 장애 (301,22), 반사회적 인격 장애 (301.7), 경계성 인격 장애 (301.83), 히스테리성 인격 장애 (301.50), 자기애성 인격 장애 (301.81), 회피성 인격 장애 (301.82), 의존성 인격 장애 (301.6), 강박성 인격 장애 (301.4) 및 달리 명시되지 않은 인격 장애 (301.9) 포함): 및
x) 성 기능장애, 예컨대 성욕 장애, 예컨대 성욕 감소 장애 (302.71) 및 성 혐오 장애 (302.79); 성적 흥분 장애, 예컨대 여성 성적 흥분 장애 (302.72) 및 남성 발기 장애 (302.72); 극치감 장애, 예컨대 여성 극치감 장애 (302.73), 남성 극치감 장애 (302.74) 및 조루 (302.75); 성교통 장애, 예컨대 성교통 (302.76) 및 질경련 (306.51); 달리 명시되지 않은 성 기능장애 (302.70); 성도착증, 예컨대 노출증 (302.4), 페티시즘 (302.81), 접촉도착증 (302.89), 소아성애증 (302.2), 성적 피학증 (302.83), 성적 가학증 (302.84), 의상 페티시즘 (302.3), 관음증 (302.82) 및 달리 명시되지 않은 성도착증 (302.9); 성 정체성 장애, 예컨대 소아기의 성 정체성 장애 (302.6) 및 청소년 또는 성인기의 성 정체성 장애 (302.85); 및 달리 명시되지 않은 성 장애 (302.9).
xi) 충동 조절 장애, 예컨대 간헐적 폭발 장애 (312.34), 도벽 (312.32), 병적 도박 (312.31), 방화벽 (312.33), 발모벽 (312.39), 달리 명시되지 않은 충동-조절 장애 (312.3), 폭식, 강박 구매, 강박 성적 행동 및 강박 저장.
또 다른 실시양태에서, 전압 게이팅 나트륨 채널의 조절에 의해 조정될 수 있는 질환 또는 상태는 우울증 또는 기분 장애이다.
또 다른 실시양태에서, 전압 게이팅 나트륨 채널의 조절에 의해 조정될 수 있는 질환 또는 상태는 물질 관련 장애이다.
추가 실시양태에서, 전압 게이팅 나트륨 채널의 조절에 의해 조정될 수 있는 질환 또는 상태는 양극성 장애 (제I형 양극성 장애, 제II형 양극성 장애 (즉, 경조증 삽화를 동반한 재발성 주요 우울 삽화) (296.89), 순환기질성 장애 (301.13) 또는 달리 명시되지 않은 양극성 장애 (296.80) 포함)이다.
추가 실시양태에서, 전압 게이팅 나트륨 채널의 조절에 의해 조정될 수 있는 질환 또는 상태는 니코틴-관련 장애, 예컨대 니코틴 의존 (305.1), 니코틴 금단 (292.0) 또는 달리 명시되지 않은 니코틴-관련 장애 (292.9)이다.
본 발명의 화합물은 또한 항경련제로 치료가능하고/거나 예방가능한 장애, 예컨대 간질, 예컨대 외상후 간질, 강박 장애 (OCD), 수면 장애 (일주기 리듬 장애, 불면증 & 기면증 포함), 틱 (예를 들어, 질 드 라 투렛 증후군), 운동실조, 근육 강직 (경직) 및 측두하악 관절 기능장애의 치료 및/또는 예방에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 방광 염증 후 방광 반사항진의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 신경변성 질환 및 신경변성, 예컨대 치매, 특히 퇴행성 치매 (노인성 치매, 알츠하이머병, 픽병, 헌팅톤 무도병, 파킨슨병 및 크로이츠펠트-야콥병, 운동 뉴런 질환 포함)의 치료에 유용할 수 있고; 화합물은 또한 근위축성 측삭 경화증 (ALS) 및 신경염증의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 신경보호, 및 졸중, 심장 정지, 폐 우회술, 외상성 뇌 손상, 척수 손상 등 후의 신경변성의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 이명의 치료에 및 국소 마취제로서 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 다른 치료제와 조합하여 사용될 수 있다. 따라서, 추가 측면에서 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를 추가의 치료제와 함께 포함하는 조합물을 제공한다.
본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체가 동일한 질환 상태에 대해 활성인 제2 치료제와 조합하여 사용되는 경우에, 각 화합물의 용량은 상기 화합물이 단독으로 사용되는 경우의 것과 상이할 수 있다. 적절한 용량은 당업자에 의해 용이하게 인지될 것이다. 치료에 사용하기 위해 요구되는 본 발명의 화합물의 양은, 치료할 상태의 특성 및 환자의 연령 및 상태에 따라 달라질 것이고, 궁극적으로 담당 의사 또는 수의사의 재량에 달려있을 것임을 인지할 것이다.
상기 언급된 조합물은 제약 제제의 형태로 사용되도록 편리하게 제공될 수 있고, 따라서 상기 정의된 바와 같은 조합물을 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 제약 제제가 본 발명의 추가 측면에 포함된다. 이러한 조합물의 개별 성분은 임의의 편리한 경로에 의해 개별적인 또는 조합된 제약 제제로 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다.
투여가 순차적인 경우에는, 본 발명의 화합물 또는 제2 치료제가 먼저 투여될 수 있다. 투여가 동시인 경우에는, 조합물이 동일하거나 또는 상이한 제약 조성물로 투여될 수 있다.
동일한 제제 중에 조합되는 경우에, 2종의 화합물은 안정해야 하고 서로 및 제제의 다른 성분과 상용성이어야 함을 인지할 것이다. 개별적으로 제제화되는 경우에, 이것은 편리하게는 이러한 화합물에 대해 당업계에 공지된 바와 같은 방식으로 임의의 편리한 제제로 제공될 수 있다.
통증의 치료 또는 예방에 사용되는 경우에, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 신경병증성 기원의 통증, 예컨대 신경통, 신경염 및 요통, 및 염증성 통증, 예컨대 골관절염, 류마티스 관절염, 급성 염증성 통증, 요통 및 편두통의 치료 또는 예방에 유용한 것으로 나타난 다른 의약과 조합하여 사용될 수 있다. 이러한 치료제는, 예를 들어 COX-2 (시클로옥시게나제-2) 억제제, 예컨대 셀레콕시브, 데라콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브, 파레콕시브, COX-189 또는 2-(4-에톡시-페닐)-3-(4-메탄술포닐-페닐)-피라졸로[1,5-b]피리다진 (WO 99/012930); 5-리폭시게나제 억제제; NSAID (비-스테로이드성 항염증 약물), 예컨대 디클로페낙, 인도메타신, 나부메톤 또는 이부프로펜; 비스포스포네이트, 류코트리엔 수용체 길항제; DMARD (질환 조절 항류마티스 약물), 예컨대 메토트렉세이트; 아데노신 A1 수용체 효능제; 나트륨 채널 차단제, 예컨대 라모트리진; NMDA (N-메틸-D-아스파르테이트) 수용체 조절제, 예컨대 글리신 수용체 길항제 또는 메만틴; 전압 게이팅 칼슘 채널의 α2δ-서브유닛에 대한 리간드, 예컨대 가바펜틴, 프레가발린 및 솔지라; 삼환계 항우울제, 예컨대 아미트립틸린; 뉴런 안정화 항간질 약물; 콜린에스테라제 억제제, 예컨대 갈란타민; 모노-아민성 흡수 억제제, 예컨대 벤라팍신; 오피오이드 진통제; 국소 마취제; 5HT1 효능제, 예컨대 트립탄, 예를 들어 수마트립탄, 나라트립탄, 졸미트립탄, 엘레트립탄, 프로바트립탄, 알모트립탄 또는 리자트립탄; 니코틴산 아세틸 콜린 (nACh) 수용체 조절제; 글루타메이트 수용체 조절제, 예를 들어 NR2B 하위유형의 조절제; EP4 수용체 리간드; EP2 수용체 리간드; EP3 수용체 리간드; EP4 효능제 및 EP2 효능제; EP4 길항제; EP2 길항제 및 EP3 길항제; 칸나비노이드 수용체 리간드; 브라디키닌 수용체 리간드; 바닐로이드 수용체 또는 일시적 수용체 전위 (TRP) 리간드; 및 퓨린성 수용체 리간드, 예컨대 P2X3, P2X2 /3, P2X4, P2X7 또는 P2X4 /7에서의 길항제; KCNQ/Kv7 채널 개방제, 예컨대 레티가빈을 포함하고; 추가의 COX-2 억제제는 미국 특허 번호 5,474,995, US 5,633,272, US 5,466,823, US 6,310,099 및 US 6,291,523; 및 WO 96/25405, WO 97/38986, WO 98/03484, WO 97/14691, WO 99/12930, WO 00/26216, WO 00/52008, WO 00/38311, WO 01/58881 및 WO 02/18374에 개시되어 있다.
본 발명의 화합물은 정신병적 장애를 치료하거나 또는 예방하기 위해 하기 작용제와 조합하여 사용될 수 있다: i) 항정신병제; ii) 추체외로 부작용에 대한 약물, 예를 들어 항콜린제 (예컨대, 벤즈트로핀, 비페리덴, 프로시클리딘 및 트리헥시페니딜), 항히스타민제 (예컨대, 디펜히드라민) 및 도파민성 작용제 (예컨대, 아만타딘); iii) 항우울제; iv) 불안완화제; 및 v) 인지 증진제, 예를 들어 콜린에스테라제 억제제 (예컨대, 타크린, 도네페질, 리바스티그민 및 갈란타민).
본 발명의 화합물은 정신병적 장애를 치료하거나 또는 예방하기 위해 하기 작용제와 조합하여 사용될 수 있다: i) 항정신병제; ii) 추체외로 부작용에 대한 약물, 예를 들어 항콜린제 (예컨대, 벤즈트로핀, 비페리덴, 프로시클리딘 및 트리헥시페니딜), 항히스타민제 (예컨대, 디펜히드라민) 및 도파민성 작용제 (예컨대, 아만타딘); iii) 항우울제; iv) 불안완화제; 및 v) 인지 증진제, 예를 들어 콜린에스테라제 억제제 (예컨대, 타크린, 도네페질, 리바스티그민 및 갈란타민).
본 발명의 화합물은 우울증 및 기분 장애를 치료하거나 또는 예방하기 위해 항우울제와 조합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 양극성 질환을 치료하거나 또는 예방하기 위해 하기 작용제와 조합하여 사용될 수 있다: i) 기분 안정화제; ii) 항정신병제; 및 iii) 항우울제.
본 발명의 화합물은 불안 장애를 치료하거나 또는 예방하기 위해 하기 작용제와 조합하여 사용될 수 있다: i) 불안완화제; 및 ii) 항우울제.
본 발명의 화합물은 니코틴 금단을 개선시키고 니코틴 갈망을 감소시키기 위해 하기 작용제와 조합하여 사용될 수 있다: i) 니코틴 대체 요법, 예를 들어 니코틴 베타-시클로덱스트린의 설하 제제 및 니코틴 패치; 및 ii) 부프로피온.
본 발명의 화합물은 알콜 금단을 개선시키고 알콜 갈망을 감소시키기 위해 하기 작용제와 조합하여 사용될 수 있다: i) NMDA 수용체 길항제, 예를 들어 아캄프로세이트; ii) GABA 수용체 효능제, 예를 들어 테트라바메이트; 및 iii) 오피오이드 수용체 길항제, 예를 들어 날트렉손.
본 발명의 화합물은 오피에이트 금단을 개선시키고 오피에이트 갈망을 감소시키기 위해 하기 작용제와 조합하여 사용될 수 있다: i) 오피오이드 뮤 수용체 효능제/오피오이드 카파 수용체 길항제, 예를 들어 부프레노르핀; ii) 오피오이드 수용체 길항제, 예를 들어 날트렉손; 및 iii) 혈관확장 항고혈압제, 예를 들어 로펙시딘.
본 발명의 화합물은 수면 장애를 치료하거나 또는 예방하기 위해 하기 작용제와 조합하여 사용될 수 있다: i) 벤조디아제핀, 예를 들어 테마제팜, 로르메타제팜, 에스타졸람 및 트리아졸람; ii) 비-벤조디아제핀 수면제, 예를 들어 졸피뎀, 조피클론, 잘레플론 및 인디플론; iii) 바르비투레이트, 예를 들어 아프로바르비탈, 부타바르비탈, 펜토바르비탈, 세코바르비탈 및 페노바르비탈; iv) 항우울제; v) 다른 진정-수면제, 예를 들어 클로랄 히드레이트 및 클로르메티아졸.
본 발명의 화합물은 식욕부진을 치료하기 위해 하기 작용제와 조합하여 사용될 수 있다: i) 식욕 자극제, 예를 들어 시프로헵티딘; ii) 항우울제; iii) 항정신병제; iv) 아연; 및 v) 월경전 작용제, 예를 들어 피리독신 및 프로게스테론.
본 발명의 화합물은 폭식증을 치료하거나 또는 예방하기 위해 하기 작용제와 조합하여 사용될 수 있다: i) 항우울제; ii) 오피오이드 수용체 길항제; iii) 항구토제, 예를 들어 온단세트론; iv) 테스토스테론 수용체 길항제, 예를 들어 플루타미드; v) 기분 안정화제; vi) 아연; 및 vii) 월경전 작용제.
본 발명의 화합물은 자폐증을 치료하거나 또는 예방하기 위해 하기 작용제와 조합하여 사용될 수 있다: i) 항정신병제; ii) 항우울제; iii) 불안완화제; 및 iv) 자극제, 예를 들어 메틸페니데이트, 암페타민 제제 및 페몰린.
본 발명의 화합물은 ADHD를 치료하거나 또는 예방하기 위해 하기 작용제와 조합하여 사용될 수 있다: i) 자극제, 예를 들어 메틸페니데이트, 암페타민 제제 및 페몰린; 및 ii) 비-자극제, 예를 들어 노르에피네프린 재흡수 억제제 (예컨대, 아토목세틴), 알파 2 아드레날린수용체 효능제 (예컨대, 클로니딘), 항우울제, 모다피닐 및 콜린에스테라제 억제제 (예컨대, 갈란타민 및 도네제필).
본 발명의 화합물은 인격 장애를 치료하기 위해 하기 작용제와 조합하여 사용될 수 있다: i) 항정신병제; ii) 항우울제; iii) 기분 안정화제; 및 iv) 불안완화제.
본 발명의 화합물은 남성 성 기능장애를 치료하거나 또는 예방하기 위해 하기 작용제와 조합하여 사용될 수 있다: i) 포스포디에스테라제 V 억제제, 예를 들어 바르데나필 및 실데나필; ii) 도파민 효능제/도파민 수송 억제제, 예를 들어 아포모르핀 및 부프로프리온; iii) 알파 아드레날린수용체 길항제, 예를 들어 펜톨아민; iv) 프로스타글란딘 효능제, 예를 들어 알프로스타딜; v) 테스토스테론 효능제, 예컨대 테스토스테론; vi) 세로토닌 수송 억제제, 예를 들어 세로토닌 재흡수 억제제; v) 노르아드레날린 수송 억제제, 예를 들어 레복세틴 및 vii) 5-HT1A 효능제, 예를 들어 플리반세린.
본 발명의 화합물은 여성 성 기능장애를 치료하거나 또는 예방하기 위해 남성 성 기능장애에 대해 명시된 동일한 작용제, 및 또한 에스트로겐 효능제, 예컨대 에스트라디올과 조합하여 사용될 수 있다.
항정신병 약물은 정형 항정신병제 (예를 들어, 클로르프로마진, 티오리다진, 메소리다진, 플루페나진, 페르페나진, 프로클로르페라진, 트리플루오페라진, 티오틱신, 할로페리돌, 몰린돈 및 록사핀); 및 비정형 항정신병제 (예를 들어, 클로자핀, 올란자핀, 리스페리돈, 퀘티아핀, 아리피라졸, 지프라시돈 및 아미술프리드)를 포함한다.
항우울제 약물은 세로토닌 재흡수 억제제 (예컨대, 시탈로프람, 에스시탈로프람, 플루옥세틴, 파록세틴 및 세르트랄린); 이중 세로토닌/노르아드레날린 재흡수 억제제 (예컨대, 벤라팍신, 둘록세틴 및 밀나시프란); 노르아드레날린 재흡수 억제제 (예컨대, 레복세틴); 삼환계 항우울제 (예컨대, 아미트립틸린, 클로미프라민, 이미프라민, 마프로틸린, 노르트립틸린 및 트리미프라민); 모노아민 옥시다제 억제제 (예컨대, 이소카르복스아지드, 모클로베미드, 페넬진 및 트라닐시프로민); 및 기타 (예컨대, 부프로피온, 미안세린, 미르타자핀, 네파조돈 및 트라조돈)를 포함한다.
기분 안정화제 약물은 리튬, 소듐 발프로에이트/발프로산/디발프로엑스, 카르바마제핀, 라모트리진, 가바펜틴, 토피라메이트 및 티아가빈을 포함한다.
불안완화제는 벤조디아제핀, 예컨대 알프라졸람 및 로라제팜을 포함한다.
본원에서 "치료"에 대한 언급은 확립된 상태의 치료 뿐만 아니라, 증상 (경증, 중등도 또는 중증에 관계 없이)의 예방, 재발 방지 및 억제 또는 개선으로까지 확대됨을 인지할 것이다.
본 발명의 화합물은 미가공 화학물질로서 투여될 수도 있지만, 활성 성분은 바람직하게는 제약 제제로서 제공된다.
추가 측면에 따르면, 본 발명은 본 발명의 화합물을 하나 이상의 제약상 허용되는 담체(들), 희석제(들) 및/또는 부형제(들)와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 담체, 희석제 및/또는 부형제는 조성물의 다른 성분과 상용성이고 그의 수용자에게 유해하지 않다는 의미에서 "허용되는" 것이어야 한다.
본 발명의 화합물은 당업계에 익히 공지된 통상의 절차에 따라 본 발명의 화합물을 표준 제약 담체 또는 희석제와 조합함으로써 제조되는 통상의 투여 형태로 투여될 수 있다. 이들 절차는 목적 제제에 적절한 경우 성분을 혼합, 과립화 및 압축 또는 용해시키는 것을 포함할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 임의의 경로에 의한 투여를 위해 제제화될 수 있고, 포유동물, 예컨대 인간에 대한 경구, 국소 또는 비경구 투여에 적합한 형태인 것을 포함한다.
조성물은 정제, 캡슐, 분말, 과립, 로젠지, 크림 또는 액체 제제, 예컨대 경구 또는 멸균 비경구 용액 또는 현탁액 형태일 수 있다.
본 발명의 국소 제제는, 예를 들어 연고, 크림 또는 로션, 안연고 및 점안제 또는 점이제, 침투성 드레싱 및 에어로졸로서 제공될 수 있고, 적절한 통상의 첨가제, 예컨대 보존제, 약물 침투를 보조하는 용매, 및 연고 및 크림에서의 에몰리언트를 함유할 수 있다.
제제는 또한 상용성의 통상의 담체, 예컨대 크림 또는 연고 베이스, 및 로션용 에탄올 또는 올레일 알콜을 함유할 수 있다. 이러한 담체는 제제의 약 1% 내지 약 98% 이하로서 존재할 수 있다. 보다 통상적으로 이것은 제제의 약 80% 이하를 형성할 것이다.
경구 투여용 정제 및 캡슐은 단위 용량 제공 형태일 수 있고, 통상의 부형제, 예컨대 결합제, 예를 들어 시럽, 아카시아, 젤라틴, 소르비톨, 트라가칸트 또는 폴리비닐피롤리돈; 충전제, 예를 들어 락토스, 당, 옥수수-전분, 인산칼슘, 소르비톨 또는 글리신; 정제화 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 활석, 폴리에틸렌 글리콜 또는 실리카; 붕해제, 예를 들어 감자 전분; 또는 허용되는 습윤제, 예컨대 소듐 라우릴 술페이트를 함유할 수 있다. 정제는 통상의 제약 관행에 익히 공지된 방법에 따라 코팅될 수 있다. 경구용 액체 제제는, 예를 들어 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 에멀젼, 시럽 또는 엘릭시르 형태일 수 있거나, 또는 사용 전에 물 또는 다른 적합한 비히클로 재구성하기 위한 건조 생성물로서 제공될 수 있다. 이러한 액체 제제는 통상의 첨가제, 예컨대 현탁화제, 예를 들어 소르비톨, 메틸 셀룰로스, 글루코스 시럽, 젤라틴, 히드록시에틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 알루미늄 스테아레이트 겔 또는 수소화 식용 지방, 유화제, 예를 들어 레시틴, 소르비탄 모노올레에이트 또는 아카시아; 비-수성 비히클 (이는 식용 오일을 포함할 수 있음), 예를 들어 아몬드 오일, 유성 에스테르, 예컨대 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 에틸 알콜; 보존제, 예를 들어 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산, 및 원하는 경우에, 통상의 향미제 또는 착색제를 함유할 수 있다.
좌제는 통상의 좌제 베이스, 예를 들어 코코아-버터 또는 다른 글리세리드를 함유할 것이다.
비경구 투여를 위해, 유체 단위 투여 형태는 화합물 및 멸균 비히클 (물이 바람직함)을 이용하여 제조된다. 화합물은 사용되는 비히클 및 농도에 따라 비히클 중에 현탁 또는 용해될 수 있다. 용액의 제조에서는, 화합물을 주사용수 중에 용해시키고, 필터-멸균시킨 후에 적합한 바이알 또는 앰플 내로 충전하고 밀봉할 수 있다.
유리하게는, 국소 마취제, 보존제 및 완충제와 같은 작용제가 비히클 중에 용해될 수 있다. 안정성을 증진시키기 위해, 조성물을 바이알 내에 충전시킨 후에 동결시키고, 물을 진공 하에 제거할 수 있다. 이어서, 건조 동결건조된 분말을 바이알에 밀봉하고, 동반 주사용수 바이알을 사용 이전에 액체를 재구성하기 위해 공급할 수 있다. 비경구 현탁액은, 화합물을 비히클 중에 용해시키는 대신에 현탁시키고, 여과에 의해 멸균을 달성할 수 없다는 것을 제외하고는 실질적으로 동일한 방식으로 제조된다. 화합물을 에틸렌 옥시드에 노출시켜 멸균시킨 후에 멸균 비히클 중에 현탁시킬 수 있다. 유리하게는, 계면활성제 또는 습윤제를 조성물에 포함시켜 화합물의 균일한 분포를 용이하게 한다.
조성물은 투여 방법에 따라 0.1 중량%, 예를 들어 10-60 중량%의 활성 물질을 함유할 수 있다. 조성물이 투여 단위를 포함하는 경우에, 각각의 단위는, 예를 들어 5-1000 mg의 활성 성분을 함유할 것이다. 성인 인간 치료에 사용시의 투여량은 투여 경로 및 빈도에 따라 1일당 10 내지 3000 mg 범위일 수 있다. 경구 투여를 위해 전형적인 용량은 1일당 50 내지 1500 mg, 예를 들어 1일당 120 내지 1000 mg 범위일 수 있다.
당업자는 본 발명의 화합물의 개별 투여량의 최적량 및 최적 간격이 치료할 상태의 특성 및 정도, 투여 형태, 경로 및 부위, 및 치료할 특정한 포유동물에 의해 결정될 것이고, 이러한 최적 조건은 통상의 기술에 의해 결정될 수 있음을 인지할 것이다. 또한, 당업자는 최적의 치료 과정, 즉 지정된 일수 동안 1일당 주어지는 본 발명의 화합물의 투여 횟수가 치료 결정 시험의 통상의 과정을 사용하여 당업자에 의해 확인될 수 있음을 인식할 것이다.
본 명세서에 인용되는, 특허 및 특허 출원을 포함하지만 이에 제한되지 않는 모든 공개물은 각 개별 공개물이 완전히 제시된 것과 같이 본원에 참조로 포함되는 것으로 구체적이고 개별적으로 나타낸 것처럼 본원에 참조로 포함된다.
본 발명은 하기 추가 측면을 포함함을 인지할 것이다. 제1 측면에 대해 기재된 실시양태는 이들 추가 측면에 유사하게 적용된다. 상기 기재된 질환 및 상태는 적절한 경우에, 이들 추가 측면으로 확대된다:
i) 전압-게이팅 나트륨 채널의 조절에 의해 조정되는 질환 또는 상태를 치료하거나 또는 예방하는데 사용하기 위한 본 발명의 화합물.
ii) 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 전압-게이팅 나트륨 채널의 조절에 의해 조정되는 질환 또는 상태를 치료하거나 또는 예방하는 방법.
iii) 전압-게이팅 나트륨 채널의 조절에 의해 조정되는 질환 또는 상태를 치료하거나 또는 예방하기 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도.
iv) 전압-게이팅 나트륨 채널의 조절에 의해 조정되는 질환 또는 상태를 치료하거나 또는 예방하기 위한 본 발명의 화합물의 용도.
실시예
본 발명은 하기 기재된 실시예에 의해 예시된다.
하기 절차에서, 각각의 출발 물질 뒤에, 숫자에 의한 설명 또는 실시예에 대한 참조가 전형적으로 제공된다. 이는 단지 숙련된 화학자에 대한 보조를 위해 제공된다. 출발 물질이 반드시 참조된 배치로부터 제조된 것은 아닐 수도 있다.
"유사한" 절차의 사용이 언급되는 경우에, 당업자는 이러한 절차가 부수적인 변수, 예를 들어 반응 온도, 시약/용매 양, 반응 시간, 후처리 조건 또는 크로마토그래피 정제 조건을 포함할 수 있음을 인지할 것이다.
비키랄 출발 물질로부터 제조되고 키랄 크로마토그래피의 사용에 의해 분해된 스피로 융합된 화합물 내의 입체중심의 절대 배위는, 광학 회전 및 NMR 분광분석법의 조합을 사용하고 (인접 입체중심의 상대 입체화학을 결정하기 위해), 이를 단결정 X선 결정학에 의해 결정된 그의 절대 배위를 갖는 키랄 중간체 및 최종 화합물에 관련시킴으로써 할당되었다. 주로 추론된 배위에 기반한 본원에 언급된 절대 배위와 관련하여 일부 불확실성이 존재한다는 것을 인지할 것이다. 절대 배위는 단지 특정한 분석 결정, 예컨대 X선 결정학에 의해서만 명확하게 특성화될 수 있음이 당업자에게는 명백할 것이다.
화합물은 ACD/네임 프로(ACD/Name PRO) 6.02 화학물질 명명법 소프트웨어 (어드밴스드 케미스트리 디벨롭먼트 인크.(Advanced Chemistry Development Inc.), 캐나다 엠5에이치2엘3 온타리오주 토론토)를 사용하거나, 또는 렉시켐(Lexichem)의 자동 화학물질 명명 소프트웨어 버전 2.0.1 (오픈아이 사이언티픽 소프트웨어 인크.(OpenEye Scientific Software Inc.) 미국 뉴멕시코주 산타페)을 사용하여 명명하였다.
양성자 자기 공명 (NMR) 스펙트럼은 전형적으로 300, 400 또는 500 MHz에서 브루커(Bruker) 기기 상에서 기록하였다. 화학적 이동은 잔류 용매 선을 내부 표준으로서 사용하여 ppm (δ)으로 보고하였다. 분할 패턴은 s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; m, 다중선; br, 넓음으로서 지정하였다. NMR 스펙트럼은 25 내지 90℃ 범위의 온도에서 기록하였다. 1종 초과의 이형태체가 검출되는 경우에, 가장 풍부한 것에 대한 화학적 이동을 보고하였다.
LC-MS 데이터 (LC-MS)는 전형적으로 일렬의 애질런트(Aglient) 1100 UV-DAD 및 세데레 세덱스(Sedere SEDEX) 75 ELSD 검출을 포함하는 애질런트 1100 시리즈 HPLC 시스템과 결합된, 스위칭 ES+ 및 ES- 이온화 모드로 작동하는 워터스(Waters) ZQ 질량 분광계 상에서 생성하였다. 기기 제어 및 데이터 획득은 워터스 매스링스(Waters MassLynx) - 오픈링스(OpenLynx) 소프트웨어 스위트를 통해 매개되었다. 분리는 워터스 선파이어(Waters SunFire) C18 (30 x 4.6 mm, 3.5μm) 칼럼 상에서 수행하였다.
유량: 3.0 mL/분. 칼럼 온도 30℃. 주입 부피: 5.0μL. 이동상 [A]: 3:97:0.05 (v/v/v) 아세토니트릴:물:포름산. 이동상 [B]: 97:3:0.05 (v/v/v) 아세토니트릴:물:포름산. 구배: 0.1분 동안 97% [A] 3% [B]. 4.0분째에 3% [A] 97% [B] 경사. 5분까지 97% [B]에서 유지. 6분째에 97% [A]로 복귀. 검출기 파라미터:
UV-DAD: 범위 190 내지 450 nm, 간격 2 nm, 역치 0.1mAU. ELSD: 온도 40℃, 범위 8. 질량 분광계: ES+: 0.50초 내 질량 범위 125 내지 625. 스캔간 지연 0.25초. 모세관 4.0 kV. ES-: 0.50초 내 질량 범위 125 내지 625. 스캔간 지연 0.25초. 모세관 3.0 kV.
질량 스펙트럼에서는, 분자 이온 클러스터에서 하나의 피크만을 통상적으로 보고하였다.
키랄 크로마토그래피는 전형적으로 헵탄/에탄올 또는 헵탄/에탄올/메탄올 혼합물을 용리액으로서 사용하고 다이셀(Daicel)®로부터의 키랄팩(ChiralPak)™ AD-H 또는 IA 칼럼을 사용하여 수행하였다. 분석용 키랄 HPLC는 250 x 4.6 mm 칼럼 및 1 ml/분의 유량을 사용하여 애질런트 1100 시리즈 HPLC 시스템 또는 길슨(Gilson) HPLC 시스템 상에서 수행하였다. 정제용 키랄 HPLC는 250 x 19 mm 반-정제용 칼럼 상에서 18 ml/분의 유량으로 길슨 정제용 HPLC 시스템을 사용하여 수행하였다.
플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피는 실리카 겔 230-400 메쉬 (머크 아게(Merck AG) 독일 다름슈타트) 또는 사전-패킹된 바이오타지(Biotage) 실리카 또는 NH 실리카 카트리지 상에서 수행하였다.
광학 회전은 달리 나타내지 않는 한, 10 cm 경로 길이의 셀을 사용하는 옵티칼 액티비티 리미티드(Optical Activity Ltd) AA-10 자동 편광계 (영국 캠브리지)를 사용하여 클로로포름 용액 중에서 측정하였다.
SCX 카트리지는 배리안(Varian)에 의해 공급되는 이온 교환 고체 상 추출 칼럼이었다. SCX 카트리지와 함께 사용되는 용리액은 메탄올에 이어서 메탄올 중 0.2 - 2.0 M 암모니아 용액이었다.
대부분의 제조에서, 정제는 바이오타지 자동 플래쉬 크로마토그래피 (SP4 또는 이솔레라(Isolera)) 시스템을 사용하여 수행하였다.
하기 약어가 본원에 사용된다:
AD-H 키랄팩 AD-H 반정제용 칼럼
Boc tert부틸옥시카르보닐
CHCl3 클로로포름
DCM 디클로로메탄
DCE 1,2-디클로로에탄
DME 디메톡시에탄
EtOAc 에틸 아세테이트
Et2O 에테르
HCl 염산
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
IPA 이소프로필 알콜
K2CO3 탄산칼륨
LC-MS 액체 크로마토그래피 - 질량 분광측정법
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
MgSO4 황산마그네슘
Na2CO3 탄산나트륨
NMR 핵 자기 공명
Na2SO4 황산나트륨
PdCl2(Ph3P)2 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드
THF 테트라히드로푸란
중간체의 제조
설명 1
3-(벤즈히드릴리덴-아미노)-1-메틸-피롤리딘-2-온 (D1)
방법 1: 벤조페논 이민 [CAS: 1013-88-3] (16.67 g, 91.98 mmol)을 N2 하에 DCE (100 mL) 중 3-아미노-1-메틸피롤리딘-2-온 [CAS 119329-48-5] (10 g, 87.60 mmol)의 용액에 적가하고, 반응물을 환류 하에 18시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시켜 호박색 오일을 수득하였다. 이를 큰 소결 깔때기 내에서 플래쉬 실리카를 사용하여 4:1 → 3:7 i-헥산:EtOAc로 용리시키면서 정제하였다. 불완전한 분리가 달성되었다. 대략 11%의 불순물이 존재하는 3-(벤즈히드릴리덴-아미노)-1-메틸-피롤리딘-2-온 (D1)이 단리되었지만 (25 g), 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
Figure 112014122592392-pct00012
방법 2: 벤조페논 이민 (200.04 g, 1103.8 mmol)을 자기 교반기 막대가 들어있는 2L 플라스크 내에서 질소 하에 주위 온도에서 DCE (1000 mL) 중 3-아미노-1-메틸피롤리딘-2-온 (120 g, 1051.2 mmol)의 교반 용액에 20분에 걸쳐 적가하였다. 시약을 추가의 DCE (100 mL)로 세척하였다. 교반 용액을 N2 버블러를 사용하여 7시간 동안 블록 온도 95℃의 히트-온 블록 상에서 환류 하에 가열하면서, 안전 트랩을 통과한 기체를 이어서 (대략 23 L인 것으로 추정되는 NH3 기체를 스크러빙하기 위해) 상향 깔때기를 통해 2L의 물 내로 배기시켰다. 반응물을 N2 하에 밤새 주위 온도에서 정치시켰다. 혼합물을 농후한 회백색 오일로 증발시켰다. 여기에 Et2O (700 ml)를 첨가하고, 이 교반 용액이 결정화되기 시작할 때, 여기에 이소-헥산 (700 ml)을 2분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 흡인 하에 여과하고, Et2O/이소-헥산 (1:1) (500 ml)으로 세척하였다. 백색 고체를 진공 하에 35℃에서 3시간 동안 건조시켜 3-(벤즈히드릴리덴-아미노)-1-메틸-피롤리딘-2-온 (D1) (259.4 g, 88.6%)을 수득하였다. NMR은 순수한 물질과 일치하였다.
설명 2
3-(벤즈히드릴리덴-아미노)-1-메틸-3-프로프-2-이닐-피롤리딘-2-온 (D2)
방법 1: THF 중 포타슘 tert-부톡시드 1.7M (32.8 mL, 55.76 mmol)을 질소 하에 0℃에서 THF (250 mL) 중 3-(벤즈히드릴리덴-아미노)-1-메틸-피롤리딘-2-온 (14.11 g, 50.692 mmol) (이것은 설명 1에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) 및 프로파르길 브로마이드 (6.78 mL, 60.83 mmol)의 용액에 80분의 기간에 걸쳐 (시린지 펌프에 의해) 적가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 추가의 KOtBu (5 ml)를 적가하고, 교반을 15분 동안 계속하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 상을 분리하고, 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 증발시켜 조 갈색 오일을 수득하였으며, 이는 정치 시 응고되었다. 이 왁스상-고체를 IPA (대략 30 ml) 중에 현탁시키고, 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 약간의 IPA로 세척하여 3-(벤즈히드릴리덴-아미노)-1-메틸-3-프로프-2-이닐-피롤리딘-2-온 (D2)을 담갈색 고체 (6.26 g)로서 수득하였다.
Figure 112014122592392-pct00013
방법 2: THF 중 포타슘 tert-부톡시드 1.7M (602.08 mL, 1023.5 mmol)을 오버헤드 교반기가 구비된 5 L 플라스크 내에서 질소 하에 -65℃에서 3A-분자-체-건조된 시약 등급 THF (1900 mL) 중 3-(벤즈히드릴리덴-아미노)-1-메틸-피롤리딘-2-온 (259 g, 930.48 mmol) (이것은 설명 1에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음)의 교반 용액 및 톨루엔 중 80% 프로파르길 브로마이드 용액 (124.37 mL, 1116.6 mmol)에 2.5시간의 기간에 걸쳐 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 혼합물을 -65℃에서 추가 1시간 동안 교반하였다. 냉각 조를 제거하고, NaHCO3의 포화 용액 (140 ml)을 1분에 걸쳐 (-60℃에서) 첨가하였다. 추가 5분 후, 추가의 포화 NaHCO3 용액 (1.4 L)에 이어서 Et2O (1.4 L)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 분리 깔때기에 전달하고, 물 (1.4 L)을 첨가하여 모든 고체를 용해시켰다. 층을 분리하고, 수층을 추가로 Et2O (2 x 1L)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 염수 (700 ml)로 재세척하고, 물 (700 ml)로 희석하였다. 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 대략 500-600 ml 부피로 증발시켰고, 이로써 결정화가 발생하기 시작하였다. 이어서, 이 교반 혼합물에 이소-헥산 (1.6 L)을 첨가하였다. 15분 동안 정치시킨 후, 크림색 고체를 흡인 하에 여과하고, 이소-헥산 (500 ml)으로 세척하고, 5시간 동안 진공 하에 50℃에서 건조시켰다. 이로써 3-(벤즈히드릴리덴-아미노)-1-메틸-3-프로프-2-이닐-피롤리딘-2-온 (D2) (274 g, 93%)을 수득하였다. 이것은 NMR에 의해 순수한 것으로 확인되었지만 약간의 추가적인 물을 함유하였다.
설명 3
(3S)-3-아미노-1-메틸-3-프로프-2-이닐-피롤리딘-2-온 (D3S) 및 (3R)-3-아미노-1-메틸-3-프로프-2-이닐-피롤리딘-2-온 (D3R)
방법 1: 시트르산 1수화물 (10.39 g, 49.46 mmol)을 THF (150 mL) 중 3-(벤즈히드릴리덴-아미노)-1-메틸-3-프로프-2-이닐-피롤리딘-2-온 (6.26 g, 19.79 mmol) (이것은 설명 2에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음)의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 무색 고체가 침전되었다. 용매를 증발시켜 점착성 백색 고체를 수득하였다. 이를 Et2O로 연화처리하고, 고체를 추가의 Et2O로 세척하였다. 고체를 물/MeOH 중에 현탁시키고, SCX (70 g 실리카)에 의해 물/MeOH, MeOH, 및 최종적으로 MeOH 중 0.5M NH3으로 용리시키면서 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 증발시켜 3-아미노-1-메틸-3-프로프-2-이닐-피롤리딘-2-온 (3.23 g, 21.223 mmol)을 연황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112014122592392-pct00014
방법 2: 오버헤드 교반기가 구비된 5L 플라스크 내에서 THF (2.7 L) 중 3-(벤즈히드릴리덴아미노)-1-메틸-3-프로프-2-이닐-피롤리딘-2-온 (274 g, 865.99 mmol) (이것은 설명 2에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음)의 교반 용액에 시트르산 1수화물 (363.96 g, 1732 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하여 플라스크의 측면에 부착된 약간의 점착성 고체를 포함하는 농후한 백색 침전물을 제공하였다. 이 점착성 고체를 스패튤라로 풀어놓은 다음, 디에틸 에테르 (1.3 L)를 첨가하고, 신속한 교반을 추가 1시간 동안 계속하였다. 이어서, 고체를 흡인 하에 여과하고, Et2O (2 x 1 L)로 효율적으로 세척하고, 3시간 동안 진공 하에 50℃에서 건조시켰다. 이로써 물질 268g을 생성하였다. 이것을 뜨거운 MeOH (1.9 L)로부터 재결정화하고; 뜨거운 용액을 흡인 하에 여과하여 투명한 연황색 용액을 제공하였다. 용액을 1시간 동안 정치시키고, Et2O (3 L)를 교반하면서 첨가하였다. 추가 1시간 동안 정치시킨 후, 혼합물을 여과하고, MeOH:Et2O (1:2) (1 L)로 세척하고, 고체를 압축 건조시키고, 6시간 동안 진공 하에 50℃에서 추가로 건조시켜 메탄올로 오염된 시트레이트 염 312 g을 수득하였다. 별도의 용기에서, 앰버셉(Ambersep) 900 (OH) 이온 교환 수지 (2.31 kg)를 MeOH (2 L)와 함께 5분 동안 교반하여 수지를 예비-세척하였다. 현탁된 수지를 흡인 하에 여과하고, 예비-세척된 습윤 수지를 오버헤드 교반기가 구비된 10 L 용기 내에서 이전에 제조한 메탄올 (3 L) 중 시트레이트 염의 교반 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 총 1.5시간 동안 교반한 다음, 흡인 하에 여과하였다. 여과된 수지를 MeOH (2 x 1.5 L)로 세척하였다. 여과물 및 세척물을 진공 하에 오일로 증발시키고, 이것을 DCM (1.5 L) 중에 재용해시키고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 연황색 오일로 증발시켰고, 이것을 실온에서 밤새 건조시켜 3-아미노-1-메틸-3-프로프-2-이닐-피롤리딘-2-온 (106.9 g, 79.9%)을 제공하였다. NMR은 이것이 설명 3, 방법 1에서 제조된 것과 동일한 순수한 물질임을 나타내었다.
이 물질의 일부 (1.75 g, 11.5 mmol)를 반정제용 AD-H 칼럼을 사용하여 키랄 HPLC 상에서 18 ml/분의 20% EtOH/헵탄으로 용리시키면서 분리하였다. 피크는 215 nm에서 확인되었다:
(3S)-3-아미노-1-메틸-3-프로프-2-이닐-피롤리딘-2-온 D3S 549 mg 체류시간 = 13.7분;
Figure 112014122592392-pct00015
(3R)-3-아미노-1-메틸-3-프로프-2-이닐-피롤리딘-2-온 D3R 407 mg 체류시간 = 17.9분;
Figure 112014122592392-pct00016
방법 3: 가열기/냉각기 재킷 및 오버헤드 패들-교반기가 있는 제어된 실험실 반응기를 IPA (2250 mL)로 채우고, (2S)-2-(6-메톡시-2-나프틸)프로판산 (84.72 g, 367.92 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 교반하고, 75℃로 가온시켜 용액을 제공하였다. 이어서, IPA (1100 mL) 중 3-아미노-1-메틸-3-프로프-2-이닐-피롤리딘-2-온 (이것은 설명 3, 방법 2에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (55.99 g, 367.92 mmol)의 용액을 1.5시간에 걸쳐 적가하였다. 냉각 과정에서, 반응 혼합물을 75℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 55℃로 1시간에 걸쳐 냉각시켰다. 시드가 용액 (약 71℃) 밖에 계속 남아있을 때까지 온도가 1도 강하될 때마다 반응물에 순수한 (S) 이성질체 염을 시딩하였다. 반응 혼합물을 결정화하고, 55℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 대략 20분에 걸쳐 40℃로 냉각시키고, 예비-가온시킨 필터 깔때기 내로 고속 여과지 상에서 흡인 하에 여과하였다. 용기를 40℃로 예비-가온시킨 IPA (600 mL)로 헹구고, 이것을 사용하여 수집된 고체를 세척하였다. 용매가 더 이상 나오지 않을 때까지 고체를 흡인 하에 건조시킨 다음, 진공 오븐 내 50℃에서 건조시켜 백색 고체 (3S)-1-메틸-2-옥소-3-프로프-2-이닐-피롤리딘-3-일]암모늄 (2S)-2-(6-메톡시-2-나프틸)프로파노에이트 59.37 g을 제공하였다. 이 물질의 일부를 제거하고, 메탄올 중에 용해시키고, SCX 칼럼에 통과시키고, 메탄올로 세척한 다음, 메탄올 중 0.5M 암모니아로 용리시켰다. 암모니아 용리액을 연황색 검으로 증발시켰으며, 이를 키랄 HPLC (20:80 EtOH:헵탄, IA 칼럼)에 의해 분석하여 S-이성질체 99.5% 및 R-이성질체 0.5%를 나타내었다. 앰버셉 900-OH (500 g)를 메탄올 (1000 mL) 중에서 5분 동안 교반한 다음, 액체가 더 이상 나오지 않을 때까지 흡인 하에 여과하고 건조시켰다. 세척된 수지를 메탄올 (1000 mL) 중 S-이성질체 염 (59.37 g, 155.24 mmol)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 수지를 메탄올 (1000 mL) 중에 재현탁시키고, 1시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 합한 여과물을 증발시켜 약간 탁한 황색 오일을 제공하였다. 오일을 디클로로메탄 (약 200 mL) 중에 용해시키고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 투명한 황색 오일 (3S)-3-아미노-1-메틸-3-프로프-2-이닐-피롤리딘-2-온 (D3S) (22.729 g)을 제공하였다. 이 물질은 방법 2에서 키랄 크로마토그래피에 의해 제조된 것과 동일한 것으로 특성화되었다.
방법 4: 예를 들어, 91:9 비의 (3R)-3-아미노-1-메틸-3-프로프-2-이닐-피롤리딘-2-온 및 그의 (3S) 거울상이성질체 (27 g) (이것은 설명 3 방법 3에 기재된 분별 결정화 절차로부터 수득할 수 있음)를 함유하는 풍부한 재결정화 모액을 증발시키고, 30±5℃에서 아세토니트릴 중에 용해시켰다. 반응 물질을 70±5℃로 가열하고, 10분 동안 교반한 다음, 40±2℃로 천천히 냉각시켰다. R-아민-(2S)-2-(6-메톡시-2-나프틸)프로판산의 시드를 도입하고, 반응 혼합물을 40±2℃에서 1시간 동안 유지하였다. 반응 물질을 30±5℃로 냉각시키고, 여과하였다. 단리된 염을 아세토니트릴로 세척하고, 6±1시간 동안 47.5±2.5℃에서 진공 하에 건조시켜 R 이성질체의 99.8% 거울상이성질체 과잉률을 갖는 염 18.2 g을 제공하였다. 이어서, 물질을 방법 3에서 S-거울상이성질체에 대해 기재된 바와 같이 유리 염기 형태로 전환시켜 표제 화합물 (D3R)을 제공하였다. 이 물질은 방법 2에서 키랄 크로마토그래피에 의해 제조된 것과 동일한 것으로 특성화되었다.
설명 4
tert-부틸 N-[(3S)-1-메틸-2-옥소-3-프로프-2-이닐-피롤리딘-3-일]카르바메이트 (D4)
방법 1: Boc2O (944.75 mg, 4.33 mmol)를 20℃에서 DCM (20 mL) 중 (3S)-3-아미노-1-메틸-3-프로프-2-이닐-피롤리딘-2-온 (이것은 설명 3에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (549 mg, 3.61 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 18시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 25g 스냅(SNAP) 카트리지를 포함하는 바이오타지 이솔레라 상에서 0 → 100% EtOAc/i-헥산으로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 N-[(3S)-1-메틸-2-옥소-3-프로프-2-이닐-피롤리딘-3-일]카르바메이트 (D4) (849 mg, 3.365 mmol, 93.3 % 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다.
방법 2: Boc2O (2.77 g, 12.69 mmol)를 20℃에서 DCM (40 mL) 중 (3S)-3-아미노-1-메틸-3-프로프-2-이닐-피롤리딘-2-온 (이것은 설명 3에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (1.61 g, 10.58 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 40℃로 가온하고, 추가 3일 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 25g 스냅 카트리지를 포함하는 바이오타지 이솔레라를 사용하여 0 → 80% EtOAc/i-헥산으로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 N-[(3S)-1-메틸-2-옥소-3-프로프-2-이닐-피롤리딘-3-일]카르바메이트 (D4) (2.52 g, 9.9877 mmol, 94.4% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014122592392-pct00017
방법 3: DCM (1000 mL) 중 (3S)-3-아미노-1-메틸-3-프로프-2-이닐-피롤리딘-2-온 (이것은 설명 3에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (72.66 g, 477.4 mmol)의 용액에 DCM (700 mL) 중 Boc2O (125.03 g, 572.88 mmol)의 용액을 한 번에 첨가하였다. 이어서, 반응물을 40℃ (내부 온도가 아닌 조 온도)에서 5시간에 걸쳐 교반한 다음, 실온에서 주말에 걸쳐 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 Et2O 및 이소헥산의 혼합물 (1:1, 250 mL) 중에 현탁시키고, 30분 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 고체를 Et2O 및 이소헥산의 혼합물 (1:1, 250 mL)에 이어서 이소헥산 (3 x 250 mL)으로 세척하였다. 이어서, 고체를 진공 오븐 내에서 2시간 동안 건조시켜 (40℃) 백색 고체 tert-부틸 N-[(3S)-1-메틸-2-옥소-3-프로프-2-이닐-피롤리딘-3-일]카르바메이트 (D4) (99.25 g)를 제공하였다.
Figure 112014122592392-pct00018
제2 수확물을 여과물로부터 단리시켜 유사한 순도의 추가의 배치 5.535 g을 제공하였다.
설명 5
2-클로로-4-메틸-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘 (D5)
방법 1: 1,2-디메톡시에탄 (35 mL) 및 물 (25 mL) 중 2,4-디클로로-6-메틸-피리미딘 (5 g, 30.67 mmol)의 용액에 탄산나트륨 (9.75 g, 92.03 mmol) 및 4-(트리플루오로메틸)-페닐보론산 (5.53 g, 29.14 mmol)을 첨가하였다. 이를 질소로 5분 동안 탈기하였다. 이어서, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 디클로라이드 (1.08 g, 1.53 mmol)를 첨가하고, 반응물을 90℃로 밤새 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물 (300 mL)과 EtOAc (300 mL) 사이에 분배하였다. 유기부를 염수 (100 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 물질을 바이오타지 SP4를 사용하여 0 → 50% i-헥산/EtOAc로 정제하고, 하부 (주요) 반점을 함유하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 2-클로로-4-메틸-6-[4-(트리플루오로메틸)-페닐]피리미딘 (D5) (4.65 g, 17.06 mmol, 55.6% 수율)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014122592392-pct00019
방법 2: 1,2-디메톡시에탄 (1200 mL) 중 4-(트리플루오로메틸)페닐보론산 (116.52 g, 613.5 mmol)의 용액에 2,4-디클로로-6-메틸피리미딘 (100 g, 613.5 mmol)을 첨가하였다. 이 교반 용액에 물 (600 mL) 중에 용해시킨 탄산나트륨 (195.07 g, 1840.5 mmol)의 용액을 첨가하여 약간의 염기 침전물에 이어서 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 디클로라이드 (2.15 g, 3.07 mmol)를 제공하였다. 혼합물을 약 1시간에 걸쳐 50℃가 되도록 한 다음, 이 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 대략 30℃로 냉각시키고, 여과하고, DCM (대략 500 mL)으로 세척하였다. 여과물을 증발시켜 대부분의 유기 용매를 제거하였다. 잔류물에 DCM (250 mL)을 첨가하고, 상을 분리하였다. 수성 상을 DCM (2 x 250 mL)으로 추출하고, 합한 추출물을 염수 (250 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 갈색 점착성 고체로 증발시켰다. 고체가 용해될 때까지 고체를 60℃의 이소-헥산 (150 mL) 중에서 교반하였다. 가열을 중지하고, 플라스크를 히트-온 블록 내에서 자연스럽게 냉각되도록 두었다. 용액이 30℃였을 때, 시드 결정을 첨가하여 즉각적 결정화를 일으켰다. 혼합물을 밤새 정치시킨 다음, 결정질 물질을 분쇄하고, 여과하였다. 고체를 차가운 이소-헥산 (2 x 50 mL)으로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 (D5)을 약간 점착성인 황갈색 고체 (96.17 g)로서 제공하였고, 이는 NMR에 의해 방법 1에 의해 제조된 것과 일치하는 것으로 확인되었다.
설명 6
2-아이오도-4-메틸-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘 (D6)
방법 1: 아이오딘화수소산 (물 중 57%, 9.68 mL, 73.41 mmol)을 20℃에서 DCM (30 mL) 중 2-클로로-4-메틸-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘 (이것은 설명 5에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (1.38 g, 5.06 mmol)에 적가하고, 암색 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 K2CO3의 첨가에 의해 켄칭하였다 (주의: 기체 방출). 염기성화 후, 포화 수성 메타중아황산나트륨을 첨가하고, 교반을 5분 동안 계속하였다. 혼합물을 추가의 DCM으로 희석하고, 상을 분리하였다. 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 증발시켜 약 20%의 환원된 H-화합물을 함유하는 황색 고체 2-아이오도-4-메틸-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘 (D6) (1.58 g, 4.34 mmol, 85.7% 수율)을 수득하였다.
Figure 112014122592392-pct00020
방법 2: DCM (1325 mL) 중 2-클로로-4-메틸-6-[4-트리플루오로메틸)페닐]피리미딘 (이것은 설명 5에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (167.5 g, 614.34 mmol)의 용액에 HI (물 중 57%) (405.23 mL, 3071.7 mmol)를 적가하였다. 이어서, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가의 DCM (500 mL)을 첨가하고, 반응물을 여과하였다. 고체를 건조시킨 다음, 물 (1 L) 및 EtOAc (1.25 L)를 함유하는 비커 내로 전달하였다. 수층을 K2CO3으로 pH 10으로 염기성화시키고, 모든 고체가 용해될 때까지 층을 교반하였다. 메타중아황산나트륨 (8.75 g)을 첨가하고, 모든 고체가 용해될 때까지 층을 교반하였다. 층을 분리하고, 수층을 EtOAc (200 mL)로 재추출하였다. 이어서, 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 물질 (D6) (205.68 g, 564.9 mmol, 92% 수율)을 연오렌지색 고체로서 제공하였다. NMR은 이것이 >95% 순도임을 나타내었다.
설명 7
tert-부틸 N-[(3S)-1-메틸-3-[3-[4-메틸-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2-일]프로프-2-이닐]-2-옥소-피롤리딘-3-일]카르바메이트 (D7)
방법 1: 아이오딘화구리 (149.46 mg, 0.7800 mmol)에 이어서 PdCl2(Ph3P)2 (275.41 mg, 0.3900 mmol)를 N2 하에 THF (50 mL) 중 2-아이오도-4-메틸-6-[4-트리플루오로메틸)페닐]피리미딘 (4 g, 10.99 mmol) (이것은 설명 6에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음), tert-부틸 N-[(3S)-1-메틸-2-옥소-3-프로프-2-이닐-피롤리딘-3-일]카르바메이트 (1.98 g, 7.85 mmol) (이것은 설명 4에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) 및 Et2NH (4.06 mL, 39.24 mmol)의 용액에 적가하고, 반응물을 20℃에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc 중에 현탁시키고, 물/포화 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 유기부를 수집하고, 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 증발시켜 갈색 오일을 수득하였다. 이를 100g 스냅 카트리지를 포함하는 바이오타지 SP4를 사용하여 50 → 100% EtOAc/i-헥산으로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 N-[(3S)-1-메틸-3-[3-[4-메틸-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2-일]프로프-2-이닐]-2-옥소-피롤리딘-3-일]카르바메이트 (D7) (4.09 g, 8.3726 mmol)를 연황색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112014122592392-pct00021
방법 2: 오버헤드 패들 교반기 및 질소 유입구를 포함하는 5 L 3구 플라스크에서, tert-부틸 N-[(3S)-1-메틸-2-옥소-3-프로프-2-이닐-피롤리딘-3-일]카르바메이트 (이것은 설명 4에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (104.79 g, 415.32 mmol)를 tert-부틸 메틸 에테르 (2100 mL) 중에 현탁시켰다. 2-아이오도-4-메틸-6-[4-트리플루오로메틸)페닐]피리미딘 (이것은 설명 6에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (166.34g, 456.85mmol)에 이어서 디이소프로필아민 (174.63 mL, 1246 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 20분에 걸쳐 교반하였다. 현탁액에 아이오딘화구리 (1.58 g, 8.31 mmol)에 이어서 비스(트리페닐-포스핀)팔라듐 (II) 디클로라이드 (2.92 g, 4.15 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 물 (1000 mL)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 물 (2 x 500mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 황갈색 발포체 230 g으로 증발시켰다. 물질을 대략 75 g의 3개의 배치에서 800g (바이오타지 75L) 칼럼을 사용하여 이소-헥산 중 아세톤의 구배로 용리시키면서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써 표제 화합물 (D7) (179.3 g)을 NMR에 의해 확인된 우수한 순도로 제공하였고, 이는 방법 1에 의해 제조된 것과 분광학적으로 일치하였다.
설명 8
(3S)-3-아미노-1-메틸-3-[3-[4-메틸-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2-일]프로프-2-이닐]피롤리딘-2-온 (D8)
방법 1: 트리플루오로아세트산 (5 mL, 67.31 mmol)을 20℃에서 DCM (50 mL) 중 tert-부틸 N-[(3S)-1-메틸-3-[3-[4-메틸-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2-일]프로프-2-이닐]-2-옥소-피롤리딘-3-일]카르바메이트 (3.83 g, 7.84 mmol) (이것은 설명 7에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음)의 용액에 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 트리플루오로아세트산 (2 ml)의 추가의 부분을 첨가하였다. 교반을 3시간 동안 계속한 다음, 고체 K2CO3을 첨가하고 (주의: 기체 방출), 혼합물을 물로 희석하였다. 상을 분리하고, 유기 층을 건조시켰다 (Na2SO4). 용매를 증발시켜 (3S)-3-아미노-1-메틸-3-[3-[4-메틸-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2-일]프로프-2-이닐]피롤리딘-2-온 (D8) (2.71 g, 6.9775 mmol, 89% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다.
Figure 112014122592392-pct00022
방법 2: 얼음/수조로 15℃의 내부 온도로 냉각시킨 1,4-디옥산 (750 mL) 중 tert-부틸 N-[(3S)-1-메틸-3-[3-[4-메틸-6-[4-(트리플루오로메틸)-페닐]피리미딘-2-일]프로프-2-이닐]-2-옥소-피롤리딘-3-일]카르바메이트 (이것은 설명 7에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (99.5 g, 203.68 mmol)의 용액에 내부 온도를 20℃ 미만으로 유지하면서 대략 35분에 걸쳐 진한 황산 (75 mL, 1407 mmol)을 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 실온에서 30분에 걸쳐 교반하였다. 반응물을 비커에 붓고, 에틸 아세테이트 (400 mL) 및 약간의 물로 세척하였다. 혼합물을 15℃로 냉각시키고, 탄산나트륨 (물 1200 mL 중 160 g)의 용액을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 셀라이트의 패드 상에서 여과하고, 나머지 고체를 에틸 아세테이트 (400 mL)로 세척하였다. 여과물 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (2 x 400 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수 (500 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 발포 호박색 오일을 수득하였다. 이를 아세토니트릴 (100 mL) 중에 2회 용해시키고, 증발시키고, 생성된 황색 발포체를 진공 하에 건조시켜 표제 물질 (D8)을 NMR에 의해 확인된 우수한 순도로 제공하였고, 이는 방법 1에 의해 제조된 것과 분광학적으로 일치하였다.
설명 8a
3-아미노-1-메틸-3-[3-[4-메틸-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2-일]프로프-2-이닐]피롤리딘-2-온 (D8a)
tert-부틸 메틸 에테르 (50 mL) 중 3-아미노-1-메틸-3-프로프-2-이닐-피롤리딘-2-온 (이것은 설명 3에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (2.3 g, 15.11 mmol)의 교반 용액에 2-아이오도-4-메틸-6-[4-트리플루오로메틸)-페닐]피리미딘 (이것은 설명 6에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (6.05 g, 16.62 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 디이소프로필아민 (6.35 mL, 45.34 mmol)에 이어서 아이오딘화구리 (57.56 mg, 0.300 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 디클로라이드 (106.07 mg, 0.1500 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응물을 실온에서 5일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 분리 깔때기에 전달하고, 플라스크를 추가 양의 tert-부틸 메틸 에테르 (15 ml)로 세척하였다. 유기 용액을 물 (2 x 50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 황산마그네슘을 디클로로메탄 (30 ml)으로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 황색 발포체를 제공하였다. 생성물을 에틸 아세테이트에 이어서 증가시킨 백분율의 메탄올 중 10% 0.880 암모니아 용액으로 용리시키면서 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (D8a)을 황색 발포체 (4.71 g)로서 제공하였다. 이 라세미체는 NMR 및 질량 분광분석법에 의해 설명 8에서 제조된 S 이성질체와 일치하는 것으로 확인되었다.
설명 9
(5S)-7-메틸-2-[4-메틸-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2-일]-1,7-디아자스피로[4.4]논-1-엔-6-온 (D9)
방법 1: 은 트리플루오로메탄술포네이트 (358.56 mg, 1.4 mmol)를 50℃에서 MeCN (60 mL) 중 (3S)-3-아미노-1-메틸-3-[3-[4-메틸-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2-일]프로프-2-이닐]피롤리딘-2-온 (2.71 g, 6.98 mmol) (이것은 설명 8에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음)의 용액에 첨가하고, 반응물을 3일 동안 교반하였다. 추가의 AgOTf (10mol%)를 첨가하고, 교반을 24시간 동안 계속하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc 중에 현탁시켰다. 유기부를 물로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 증발시켜 담갈색 오일을 수득하였다. 이를 100g 스냅 카트리지를 포함하는 바이오타지 이솔레라를 사용하여 EtOAc 중 0 → 100% (MeOH 중 2M NH3 1%; 9% MeOH; 90% EtOAc의 혼합물)로 용리시키면서 정제하여 (5S)-7-메틸-2-[4-메틸-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2-일]-1,7-디아자스피로[4.4]논-1-엔-6-온 (D9) (2.51 g, 6.4626 mmol, 92.6% 수율)을 담갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014122592392-pct00023
방법 2: 은 트리플루오로메탄술포네이트 (9.39 g, 36.56 mmol)를 MeCN (1000 mL) 중 (3S)-3-아미노-1-메틸-3-[3-[4-메틸-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-피리미딘-2-일]프로프-2-이닐]피롤리딘-2-온 (이것은 설명 8에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (71 g, 182.81 mmol)의 용액에 단일 배치로 첨가하고, 반응물을 80℃에서 22시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 DCM (1000 mL) 중에 용해시켰다. 포화 NaHCO3 (500 ml) 및 물 (500 ml)을 첨가하고, 혼합물을 진탕시켰다. 상을 분리하고, 유기 층을 물 (1500 ml) 중 시스테인 (100 g, 825.35 mmol)의 용액으로 처리하였다. 이 혼합물을 30분 동안 격렬히 교반하였다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 셀라이트를 DCM (2 x 100 ml)으로 세척하였다. 상을 분리하고, 유기 층을 큰 비커에 넣었다. 여기에 물 (500 ml) 중 시스테인 (50 g, 412.68 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 추가 30분 동안 교반하였다. 상을 분리하고, 유기 층을 포화 염수 (500 ml) 및 물 (500 ml)의 혼합물로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 용매를 증발시켜 암갈색 발포체를 수득하였다. 발포체에 아세톤 (50 ml)을 첨가하였고, 거의 즉시 농후한 침전물이 형성되었다. 이를 약 5분 동안 와류시킨 후, 대략 10분에 걸쳐 Et2O (150 ml)를 느리게 첨가하였다. 첨가한 후, 현탁액을 30분 동안 정치시켰다. 고체를 여과하고, 에테르 (3 x 30 ml)로 세척하여 표제 물질을 담갈색 고체 (D9) (49.24 g)로서 수득하였고, 이것은 NMR에 의해 순수한 것으로 확인되었고, 방법 1에 의해 제조된 것과 일치하였다.
Figure 112014122592392-pct00024
모액을 증발시켜 암색 발포체를 수득하였다. 이를 아세톤 (20 ml) 중에 용해시키고, 약 15분 동안 시딩 결정과 함께 정치되도록 두었다. 느린 결정화가 발생하였다. 혼합물을 Et2O (40ml)로 조심스럽게 희석하고, 18시간 동안 냉장고 내에 두었다. 상청액을 가만히 따르고, 결정질 고체를 Et2O (3 x 6 ml)로 세척하여 (D9)의 추가의 작물을 담오렌지색 고체 (5.31 g)로서 수득하였고, 이는 이전의 배치와 분광학적으로 일치하였다.
실시예의 제조
실시예 1
(2R,5S)-7-메틸-2-[4-메틸-6-[4-(트리플루오로메틸)-페닐]피리미딘-2-일]-1,7-디아자스피로[4.4]노난-6-온 히드로클로라이드 (E1)
Figure 112014122592392-pct00025
진한 수성 HCl (554.67 μL, 6.46 mmol)을 0℃에서 DCM (60 mL) 중 (5S)-8-메틸-3-[4-메틸-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2-일]-4,8-디아자스피로[4.4]논-3-엔-9-온 (2.51 g, 6.46 mmol) (이것은 설명 9에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음)의 용액에 첨가하였다. 최종적으로, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (4.11 g, 19.39 mmol)를 단일 부분으로 첨가하고, 생성된 혼합물을 90분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 Na2CO3의 첨가에 의해 켄칭하고, 교반을 5분 동안 계속하였다. 상을 분리하고, 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 증발시켜 호박색 오일 (2.15 g)을 수득하였다. 이를 DCE (60 ml) 중에 용해시키고, Boc2O (2.4 g, 11.01 mmol)를 첨가하고, 반응물을 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 조 갈색 오일을 수득하였다. 이를 100g 스냅 카트리지를 포함하는 바이오타지 SP4를 사용하여 EtOAc (8 CV)로 용리시키면서 정제하여 보다 빠른 신 이성질체 A를 용리시킨 후, 0 → 10% MeOH/EtOAc로 보다 느린 안티 이성질체 B를 용리시켰다. 신 이성질체 A: tert-부틸 (2S,5S)-7-메틸-2-[4-메틸-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2-일]-6-옥소-1,7-디아자스피로[4.4]-노난-1-카르복실레이트 (0.6580 g, 1.3414 mmol, 24.4% 수율)를 발포체로서 수득하였다.
Figure 112014122592392-pct00026
안티 이성질체 B: tert-부틸 (2R,5S)-7-메틸-2-[4-메틸-6-[4-(트리플루오로메틸)-페닐]피리미딘-2-일]-6-옥소-1,7-디아자스피로[4.4]노난-1-카르복실레이트 (1.9 g, 3.8734 mmol, 70.3% 수율)를 발포체로서 수득하였다.
Figure 112014122592392-pct00027
디옥산 중 4M HCl (9.68 mL, 38.73 mmol)을 20℃에서 DCM (20 mL) 중 안티 이성질체 B인 tert-부틸 (2R,5S)-7-메틸-2-[4-메틸-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2-일]-6-옥소-1,7-디아자스피로[4.4]노난-1-카르복실레이트 (1.9 g, 3.87 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 18시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc 중에 현탁시켰다. 이를 포화 NaHCO3으로 처리하고, 상을 분리하였다. 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 증발시켜 담갈색 오일 (1.47 g)을 수득하였다. 이 물질을 MeOH 중에 용해시키고, SCX (10 g) 카트리지에 적용하였다. 칼럼을 MeOH에 이어서 MeOH 중 2M NH3으로 용리시켜 (2R,5S)-7-메틸-2-[4-메틸-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2-일]-1,7-디아자스피로[4.4]노난-6-온 (1.2 g, 3.0738 mmol, 79.4% 수율)을 담갈색 오일로서 수득하였다.
Figure 112014122592392-pct00028
Et2O 중 1M HCl (3.07 mL, 3.07 mmol)을 20℃에서 DCM (20 mL) 중 (2R,5S)-7-메틸-2-[4-메틸-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2-일]-1,7-디아자스피로[4.4]노난-6-온 (1.2 g, 3.07 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 5분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 Et2O로부터 연화처리하고, 40℃에서 진공 하에 건조시켜 (2R,5S)-7-메틸-2-[4-메틸-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2-일]-1,7-디아자스피로[4.4]노난-6-온 히드로클로라이드 (E1) (1.07 g, 2.7408 mmol, 89.2% 수율)를 5 mol% 에테르가 존재하는 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014122592392-pct00029
실시예 2
(2R,5S)-7-메틸-2-[4-메틸-6-[4-(트리플루오로메틸)-페닐]피리미딘-2-일]-1,7-디아자스피로[4.4]노난-6-온 황산 염 (E2)
(5S)-7-메틸-2-[4-메틸-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2-일]-1,7-디아자스피로[4.4]논-1-엔-6-온 (이것은 설명 9에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (78.34 g, 201.7 mmol)을 오버헤드 교반기, 질소 유입구 및 온도계를 포함하는 500ml 균압 적하 깔때기가 있는 5 L 3구 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 여기에 DCM (1000 mL)을 첨가하고, 교반 혼합물을 대략 -70℃로 냉각시켰다. 적하 깔때기에 DCM (200 mL) 중 보란 tert-부틸아민 (19.3 g, 221.87 mmol)의 사전-음파처리된 용액을 채웠다. 보란 착물을 온도를 -70℃ 미만으로 유지하면서 대략 30분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 첨가 후, 반응물을 -70℃ 미만에서 90분 동안 교반하였다. 적하 깔때기에 6M HCl (400 ml)을 채우고, 이것을 대략 15분에 걸쳐 적가하였다. 첨가하는 동안 반응 온도를 -50℃로 가온시켰다. 첨가가 완결된 후, 아세톤/드라이아이스를 제거하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온한 다음, 추가 30분 동안 교반하였다. 별도의 10 L 플라스크 내에 탄산나트륨 (200 g) 및 물 (1 L)을 첨가하였다. 이 플라스크에 오버헤드 교반기를 추가하였다. 반응 혼합물을 탄산나트륨 용액에 조심스럽게 첨가하고 (주의: 기체 방출), 기체 방출이 중단될 때까지 교반을 유지하였다. 혼합물을 6 L 분리 깔때기에 전달하고, 상을 분리하였다. 수성 층을 DCM (2 x 200 ml)으로 세척하고, 합한 유기부를 건조시켰다 (MgSO4). 용매를 증발시켜 7-메틸-2-[4-메틸-6-[4-(트리플루오로메틸)-페닐]피리미딘-2-일]-1,7-디아자스피로[4.4]노난-6-온을 96:4 비의 (2R,5S) 및 (2S,5S) 이성질체인 호박색 오일 (77.8 g)로서 수득하였다.
유사하게 제조한 샘플을 디에틸 에테르 및 이소헥산으로부터 재결정화하여 유리 염기 형태의 표제 물질을 66-67℃의 융점을 갖는 무색 고체로서 제공하였다.
유사하게 제조한 MeCN (700 mL) 중 대략 92%의 부분입체이성질체 과잉률을 갖는 7-메틸-2-[4-메틸-6-[4-(트리플루오로메틸)-페닐]피리미딘-2-일]-1,7-디아자스피로[4.4]노난-6-온 (49 g, 125.51 mmol)을 하이플로(Hyflo)의 얕은 패드를 통해 흡인 여과하여 투명한 황색 용액을 제공하였다. 이 급속 교반 용액에 50℃에서 7.5M 황산 (17.6 mL, 132 mmol)을 5초에 걸쳐 첨가하여 용액을 제공하였고, 이는 신속하게 결정화되었다. 혼합물을 2시간 동안 주위 온도에서 정치시킨 다음, 여과하고, 아세토니트릴/Et2O (1:1) (200 ml)에 이어서 Et2O (150 ml)로 세척하고, 50℃에서 건조시켜 표제 물질 (E2)을 NMR에 의해 평가된 82:1 비의 (2R,5S) 및 (2S,5S) 이성질체 (50.6 g)로 제공하였다.
Figure 112014122592392-pct00030
유사하게 제조한 샘플을 아세토니트릴로부터 재결정화하여 표제 화합물을 227-228℃의 융점을 갖는 크림색 고체로서 제공하였다.
실시예 3
(2R,5S)-7-메틸-2-[4-메틸-6-[4-(트리플루오로메틸)-페닐]피리미딘-2-일]-1,7-디아자스피로[4.4]노난-6-온 황산 염 수화물 (E3)
(2R,5S)-7-메틸-2-[4-메틸-6-[4-(트리플루오로메틸)-페닐]피리미딘-2-일]-1,7-디아자스피로[4.4]노난-6-온 황산 염 (이것은 실시예 2에 기재된 바와 같이 형성할 수 있음) (10 mg)을 듀어 플라스크 내에서 충분한 물 첨가로 가용화가 일어나도록 하면서 뜨거운 아세톤 (2 ml)으로부터 천천히 냉각시킴으로써 재결정화하여 결정질 1수화물인 표제 화합물 (E3)을 형성하였다. 이것은 단결정 X-선 결정학에 의해 (2R,5S)-배위를 갖는 것으로 나타났다.
생물학적 검정
본 발명의 화합물을 큐패치(Qpatch) NaV1.7 검정에서 시험하였다.
큐패치 NaV1.7 검정
HEK293-hNaV1.7 세포를 37℃에서 DMEM-F12 + 10% FBS 배양 배지 중에서 성장시켰다. 50-70% 전면생장률에서 세포를 배양 플라스크로부터 해리시키고 연화처리하여 단세포 세포 현탁액을 보장하고; 세포 밀도를 측정하고, 2-3 x 106개 세포/ml로 조정하였다. 큐패치16x를 사용하여 기록을 획득하였다. 외부 용액은 (mM 단위로) NaCl, 128; KCl, 5; MgCl2, 2; CaCl2, 2; 글루코스, 30; HEPES, 15; pH 7.3, 305-315 mOsm이었다. 밀봉 형성 및 내부 용액 (mM 단위로 CsF, 135; EGTA/CsOH, 1/5; HEPES 10; NaCl, 10; pH 7.3, 310-320mOsM 함유)을 사용한 전-세포 접근 후, 전압 펄스 프로토콜을 적용하였다. 초기에는 정상 상태 불활성화 전압 프로토콜을 사용하여 정상 상태 불활성화에 대한 반수-최대 전압 (V1/2 SSI)을 결정하였다. 2개의 유지 전압을 사용하여 시험 약물 억제를 결정하였다: 채널의 대부분이 폐쇄된 상태인 경우에는 -90 mV; 채널의 절반이 불활성화된 경우에는 V1/2 SSI. 20 ms 동안 0 mV의 막 전위로 단계화함으로써 10초마다 전류를 유도하였다. 120초 인가에 걸친 시험 약물의 각 농도에서의 피크 전류 진폭을 결정함으로써 4-지점 누적 농도 반응을 유도하였다. 곡선을 힐(Hill) 방정식에 적합시켜 -90 mV 및 V1/2 SSI 유지 전위에서의 pIC50 값을 얻었다.
Figure 112014122592392-pct00031

Claims (22)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
    <화학식 I>
    Figure 112018049618078-pct00032
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ia에 따른 구조를 갖는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 Ia>
    Figure 112018049618078-pct00033
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 히드로클로라이드 산 염인 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 황산 염인 화합물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 황산 염 수화물인 화합물.
  6. 삭제
  7. 전압-게이팅 나트륨 채널의 조절에 의해 조정되는 질환 또는 상태가 통증인전압-게이팅 나트륨 채널의 조절에 의해 조정되는 질환 또는 상태의 치료를 위한, 제1항 또는 제2항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 통증이 신경병증성 통증 증후군; 만성 염증성 통증; 근골격 통증; 요통 및 경부통; 염좌 및 좌상으로 인한 통증; 교감신경성 유지 통증; 근염; 암 및 섬유근육통과 연관된 통증; 편두통과 연관된 통증; 인플루엔자 또는 다른 바이러스 감염과 연관된 통증; 기능성 장 장애와 연관된 통증; 심근 허혈과 연관된 통증; 수술후 통증; 두통; 치통; 또는 월경곤란증인 제약 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 통증이 당뇨병성 신경병증; 좌골신경통; 비-특이적 요통; 다발성 경화증 통증; 섬유근육통; HIV-관련 신경병증; 포진후 신경통; 삼차 신경통; 물리적 외상, 절단, 암 또는 독소로 인한 통증으로부터 선택되는 신경병증성 통증 증후군인 제약 조성물.
  10. 제7항에 있어서, 통증이 류마티스 관절염, 골관절염, 류마티스 척추염, 통풍성 관절염 또는 소아 관절염과 연관된 만성 염증성 통증인 제약 조성물.
  11. (a) 하기 화학식 II의 화합물의 폐환 반응을 수행하여,
    <화학식 II>
    Figure 112020043741881-pct00034

    하기 화학식 IIA의 구조를 갖는 이민을 형성하고;
    <화학식 IIA>
    Figure 112020043741881-pct00035

    (b) 상기 화학식 IIA의 이민을 환원제를 사용하여 환원시키고;
    (c) 임의로 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염을 형성하는 것
    을 포함하는, 제1항의 화합물을 제조하는 방법.
  12. 하기 화학식 IIA의 화합물.
    <화학식 IIA>
    Figure 112020043741881-pct00036
  13. 하기 화학식 II의 화합물의 폐환 반응을 수행하는 것을 포함하는, 제12항의 화합물을 제조하는 방법.
    <화학식 II>
    Figure 112020043741881-pct00037
  14. 제13항에 있어서, 화학식 II의 화합물의 폐환 반응을 수행하는 것이 화학식 II의 화합물에 은 트리플루오로메탄술포네이트를 첨가하는 것을 포함하는 것인 방법.
  15. 제12항의 화합물을 환원시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제조하는 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112020043741881-pct00038
  16. 제15항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제조하는 방법.
  17. 제15항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물인 방법.
    <화학식 Ia>
    Figure 112020043741881-pct00039
  18. 제17항에 있어서, 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제조하는 방법.
  19. 제15항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 히드로클로라이드 산 염을 제조하는 방법.
  20. 제15항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 황산 염을 제조하는 방법.
  21. 제15항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 황산 염 수화물을 제조하는 방법.
  22. 삭제
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