MXPA05000370A - Compuestos n-aril diazaespiraciclicos y metodos de preparacion y usos de los mismos. - Google Patents

Compuestos n-aril diazaespiraciclicos y metodos de preparacion y usos de los mismos.

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Abstract

Se describen compuestos, composiciones farmaceuticas que incluyen los compuestos y metodos de preparacion y usos de los mismos; los compuestos son compuestos N-aril diazaespiraciclicos, analogos con puente de compuestos N-heteroaril diazaespiraciclicos, o profarmacos o metabolitos de esos compuestos; el grupo arilo puede ser un anillo heterociclico de 5 o 6 miembros (heteroarilo); se pueden utilizar los compuestos y composiciones para tratar y/o prevenir una amplia variedad de condiciones o trastornos, en particular aquellos trastornos caracterizados por la disfuncion en la neurotransmision colinergica nicotinica, incluyendo trastornos que involucran la neuromodulacion de la liberacion del neurotransmisor, como la liberacion de dopamina; los trastornos del sistema nervioso central (CNS), los cuales estan caracterizados por una alteracion en la liberacion normal del neurotransmisor son otro ejemplo de trastornos que pueden ser tratados y/o prevenidos; tambien se pueden utilizar los compuestos y composiciones para aliviar el dolor; los compuestos pueden (1) alterar el numero de receptores colinergicos nicotinicos del cerebro del paciente, (ii) mostrar efectos neuroprotectores y (iii) cuando se emplean en cantidades efectivas, no generan efectos secundarios adversos apreciables (por ejemplo, efectos secundarios como incrementos significativos en la presion sanguinea y frecuencia cardiaca, efectos negativos significativos en el tracto gastrointestinal y efectos significativos en el musculo esqueletal).

Description

COMPUESTOS N-ARIL DIAZAESPIRAC!CLICOS Y METODOS DE PREPARACION Y USOS DE LOS MISMOS CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que incorporan compuestos capaces de afectar a los receptores nicotínicos colinérgicos, por ejemplo, como moduladores de subtipos específicos del receptor nicotínico. La presente invención también se refiere a métodos para tratar una amplia variedad de condiciones y trastornos, particularmente aquellos asociados con la disfunción de los sistemas nerviosos central y autonómico.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION La nicotina exhibe una variedad de efectos farmacológicos (Pulían et al., N. Engl. J. Med. 330: 81 1-815 (1994)), algunos de los cuales se deben a la liberación de neurotransmisor (Véase, por ejemplo, Sjak-shie et al., Brain Res. 624: 295 (1993), en donde se proponen efectos neuroprotectores de la nicotina). Por ejemplo, la acetilcolina, dopamina, norepinefrina, serotonina y glutamato se liberan por las neuronas después de la administración de la nicotina (Rowell et al., J. Neurochem.43: 1593 (1984); Rapier et al, J. Neurochem. 50: 1 123 (1988); Sandor et al, Brain Res. 567: 313 (1991 ) y Vizi, Br. J. Pharmacol. 47: 765 (1973), (Hall et al., Biochem. Pharmacol. 21 : 1829 (1972), Hery et al., Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 296: 91 (1977)), y Toth et al., Neurochem Res. 17: 265 (1992)). Los reportes confirmatorios y estudios adicionales recientes muestran que la administración de nicotina modula el glutamato, óxido nítrico, GABA, taquiquininas, citocinas y péptidos en el sistema nervioso central (SNC) (revisado por Brioni et al., Adv. Pharmacol. 37: 153 (1997)). La nicotina también potencia de manera reportada la conducta farmacológica de ciertas composiciones farmacéuticas utilizadas para tratar ciertos trastornos. Véase, por ejemplo, Sanberg et al., Pharmacol. Biochem. & Behaviour 46: 303 (1993); Harsing et al., J. Neurochem. 59: 48 (1993) y Hughes, Proceedings from Intl. Symp. Nic. S40 (1994). Se han propuesto diversos efectos farmacológicos benéficos adicionales de la nicotina. Véase, por ejemplo, Decina et al., Biol. Psychiatry 28: 502 (1990); Wagner et al., Pharmacopsychiatry 21 : 301 (1988); Pomerleau et al., Addictive Behaviors 9: 265 (1984); Onaivi et al., Life Sci. 54 (3): 193 (1994); Tripathi et al., J . Pharmacol. Exp. Ther. 221 : 91 (1982) y Hamon, Trends in Pharmacol. Res.15: 36 (1994). Además de la nicotina misma, se ha implicado a una variedad de compuestos nicotínicos como útiles para tratar una amplia variedad de condiciones y trastornos. Véase, por ejemplo, Williams et al., Drug News Perspec. 7 (4): 205 (1994); Arneric et al., CNS Drug Rev. 1 (1 ): 1 (1995); Arneric et al., Exp. Opin. Invest. Drugs 5 (1 ): 79 (1996); Bencherif et ai., J. Pharmacol. Exp. Ther. 279: 1413 (1996); Lippiello et al., J. Pharmacol. Exp.
Ther. 279: 1422 (1996); Damaj et al, Neuroscience (1997). Pharmacol. Exp. Ther. 291 : 390 (1999); Chiari et al., Anesthesiology 91 : 1447 (1999); Lavand'homme y Eisenbach, Anesthesiology 91 : 1455 (1999); Holladay et al., J. Med. ChemChem. 40 (28): 4169 (1997); Bannon et al., Science 279: 77 (1998); PCT WO 94/08992, PCT WO 96/31475, PCT WO 96/40682, y Patentes de E.U.A Nos. 5,583,140 a Bencherif et al., 5,597,919 a Dull et al., 5,604,231 a Smith et al. y 5,852,041 a Cosford et al. La nicotina y diversos compuestos nicotínicos se han reportado útiles para el tratamiento de una amplia variedad de trastornos del SNC. Véase, por ejemplo, Patentes de E.U.A Nos. 5,1871 ,166 a Kikuchi et al., 5,672,601 a Cignarella, PCT WO 99/21834 y PCT WO 97/40049, Solicitud de Patente de RU GB 2295387 y Solicitud de Patente Europea 297,858. Los trastornos del SNC son un tipo de trastorno neurológico. Estos pueden ser inducidos por fármacos; se pueden atribuir a la predisposición genética, infección o trauma; o pueden ser de etiología desconocida. Los trastornos del SNC incluyen trastornos neurosiquiátricos, enfermedades neurológicas y enfermeades mentales, e incluyen enfermedades neurodegenerativas, trastornos conductuales, trastornos cognitivos y trastornos cognitivo afectivos. Existen diversos trastornos del SNC cuyas manifestaciones clínicas se han atribuido a la disfunción del SNC (por ejemplo, trastornos que se producen a partir de niveles inapropiados de liberación del neurotransmisor, propiedades inapropiadas de los receptores del neurotransmisor, y/o interacción inapropiada entre los neurotransmisores y los receptores del neurotransmisor). Diversos trastornos del SNC se pueden atribuir a una. deficiencia de colina, dopamina, norepinefrina y/o serotonina. Los trastornos relativamente comunes del SNC incluyen demencia pre-senil (inicio temprano de la enfermedad de Alzheimer), demencia senil (demencia del tipo de Alzheimer), demencia por micro-infarto, demencia relacionada con el SIDA, enfermedad de Creutzfeld-Jakob, enfermedad de Pick, Parkinsonismo incluyendo enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva, corea de Huntington, disquinesia tardía, hiperquinesia, manía, trastorno por déficit de atención, ansiedad, dislexia, esquizofrenia, depresión, trastornos obsesivo-compulsivos y síndrome de Tourette. Una limitación de ciertos compuestos nicotínicos es que éstos están asociados con diversos efectos laterales no deseables, por ejemplo, mediante la estimulación del músculo y de receptores ganglionares. Sería deseable tener compuestos, composiciones y métodos para prevenir y/o tratar diversas condiciones o trastornos (por ejemplo, trastornos del SNC), incluyendo el alivio de los síntomas de estos trastornos, en donde los compuestos exhiben farmacología nicotínica con un efecto benéfico (por ejemplo, sobre el funcionamiento del SNC), pero sin efectos laterales asociados significativos. Sería altamente deseable de manera adicional el proveer compuestos, composiciones y métodos que afectan la función del SNC sin afectar significativamente a aquellos subtipos del receptor los cuales tienen el potencial para inducir efectos laterales no deseables (por ejemplo, actividad apreciable en sitios cardiovasculares y de músculo esquelético). La presente invención provee dichos compuestos, composiciones y métodos.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Se describen los compuestos, composiciones farmacéuticas que incluyen los compuestos, y métodos de preparación y uso de los mismos. Los compuestos son compuestos N-aril diazaespirocíclicos, análogos enlazados de los compuestos N-heteroaril diazaespirocíclicos, o profármacos o metabolitos de estos compuestos. El grupo arilo puede ser un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros (heteroarilo). Los ejemplos de los compuestos N-aril diazaespirocíclicos incluyen 7-(3-piridil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano y 1-(3-piridil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano. Los ejemplos de análogos enlazados de los compuestos N-heteroaril diazaespirocíclicos incluyen l'-ÍS-pindi -espirofl -aza iciclop^.ljheptano^.S'-pirrolidina]. Los compuestos y composiciones se pueden utilizar para tratar y/o prevenir una amplia variedad de condiciones o trastornos, particularmente aquellos trastornos caracterizados por la disfunción de la neurotransmisión nicotínica colinérgica, incluyendo trastornos que implican la neuromodulación de la liberación del neurotransmisor, tal como la liberación de la dopamina. Los trastornos del SNC, los cuales se caracterizan por una alteración en la liberación normal del neurotransmisor, son otro ejemplo de trastornos que se pueden tratar y/o prevenir. Los compuestos y composiciones también se pueden utilizar para aliviar el dolor. Los métodos implican la administración a un sujeto de una cantidad efectiva de un compuesto N-aril diazaespirocíclico, un análogo enlazado de un compuesto N-heteroaril diazaespirocíclico, o profármaco o metabolito de los mismos para aliviar el trastorno particular. Las composiciones farmacéuticas incluyen una cantidad efectiva de los compuestos descritos en la presente invención. Cuando se emplean en cantidades efectivas, los compuestos pueden interaccionar con sitios relevantes del receptor nicotínico de un sujeto y actuar como un agente terapéutico para prevenir y/o tratar una amplia variedad de condiciones y trastornos, particularmente aquellos trastornos caracterizados por una alteración en la liberación normal del neurotransmisor. Las composiciones farmacéuticas proveen beneficio terapéutico a los individuos que padecen de dichos trastornos y que exhiben manifestaciones clínicas de dichos trastornos. Cuando se emplean en cantidades efectivas, los compuestos tienen el potencial de: (i) exhibir farmacología nicotínica y afectar los sitios relevantes de los receptores nicotínicos (por ejemplo, unión a los receptores nicotínícos de acetilcolina y modulación de su función, y/o (ii) modular la secreción del neurotransmisor y así prevenir y suprimir los síntomas asociados con aquellas enfermedades. Además, los compuestos pueden: (i) alterar el número de receptores nicotínicos colinérgicos del cerebro del paciente, (¡i) exhibir efectos neuroprotectores y (iii) cuando se emplean en cantidades efectivas, no producir efectos laterales adversos apreciables (por ejemplo, efectos laterales tales como incrementos significativos en la presión sanguínea y la velocidad cardíaca, efectos negativos significativos sobre el tracto gastro-intestinal, y efectos negativos significativos sobre el músculo esquelético). Se cree que las composiciones farmacéuticas son seguras y efectivas con respecto a la prevención y tratamiento de una amplia variedad de condiciones y trastornos. Lo precedente y otros aspectos de la presente invención se explican con detalle en la descripción detallada y en los ejemplos establecidos a continuación.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Se describen los compuestos, composiciones farmacéuticas incluyendo los compuestos, y métodos de preparación y uso de los mismos. Las siguientes definiciones serán útiles para entender los límites y fronteras de la invención como se describe en la presente invención. Como se utiliza en la presente invención, "alquilo" se refiere a radicales alquilo de cadena recta o ramificada incluyendo C-i-C-s, preferiblemente C1-C5, tales como metilo, etilo, o isopropilo; "alquilo sustituido" se refiere a radicales alquilo que adicionalmente contienen uno o más grupos sustituyentes tales como hidroxi, alcoxi, ariloxi, mercapto, arilo, heterociclo, halo, amino, carboxilo, carbamilo, ciano, y los similares; "alquenilo" se refiere a radicales hidrocarburo de cadena recta o ramificada incluyendo C-j-C8, preferiblemente C1-C5 y que tienen al menos un enlace doble carbono- carbono; "alquenilo sustituido" se refiere a radicales alquenilo que contienen adicionalmente uno o más grupos sustituyentes como se definió anteriormente; "cicloalquilo" se refiere a radicales que contienen un anillo cíclico, no aromáticos, saturados o no saturados que contienen de tres a ocho átomos de carbono, preferiblemente de tres a seis átomos de carbono; "cicloalquilo sustituido" se refiere a radicales cicloalquilo que contienen adicionalmente uno o más grupos sustituyentes como se definió anteriormente; "arilo" se refiere a radicales aromáticos que tienen de seis a diez átomos de carbono; "arilo sustituido" se refiere a radicales arilo que contienen adicionalmente uno o más grupos sustituyentes como se definió anteriormente; "arilalquilo" se refiere a radicales arilo sustituidos con alquilo; "arilalquilo sustituido" se refiere a radicales arilalquilo que contienen adicionalmente uno o más grupos sustituyentes como se definió anteriormente; "heterociclilo" se refiere a radicales cíclicos saturados o no saturados que contienen uno o más heteroátomos (por ejemplo, O, N, S) como parte de la estructura en anillo y que tienen de dos a seis átomos de carbono en el anillo; "heterociclilo sustituido" se refiere a radicales heterociclilo que contienen adicionalmente uno o más grupos sustituyentes como se definió anteriormente.
I. Compuestos Los compuestos son compuestos N-aril diazaespirocíclicos, análogos enlazados de compuestos N-heteroaril diazaespirocíclicos, profármacos o metabolitos de estos compuestos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos se pueden unir a, y modular a los receptores nicotínicos de acetilcolina en el cerebro del paciente en la corteza, hipocampo, tálamo, ganglio basal, y médula espinal. Cuando se unen así, los compuestos expresan farmacología nicotínica y, en particular, modulan la liberación de diversos neurotransmisores incluyendo dopamina, otras catecolaminas tales como norepinefrina, tales como serotonina, acetilcolina, GABA, glutamato, neuropéptidos, óxido nítrico, citocinas y otros neurotransmisores y neuromediadores. Las constantes de unión al receptor proveen una medición de la capacidad del compuesto para unirse a la mitad de los sitios relevantes del receptor de ciertas células cerebrales del paciente. Véase, por ejemplo, Cheng et al., Biochem. Pharmacol. 22: 3099 (1973). Las constantes de unión al receptor de los compuestos descritos en la presente invención generalmente exceden a aproximadamente 0.1 nM, frecuentemente exceden a aproximadamente 1 nM, y frecuentemente exceden a aproximadamente 0 nM, y frecuentemente son menores de aproximadamente 100 µ?, frecuentemente menores de aproximadamente 10 µ? y frecuentemente menores de aproximadamente 5 µ?. Los compuestos preferidos generalmente tienen constantes de unión al receptor menores de aproximadamente 2.5 µ?, algunas veces son menores de aproximadamente 1 µ?, y pueden ser menores de aproximadamente 00 nM.
Los compuestos descritos en la presente invención pueden demostrar una función nicotínica mediante la activación efectiva de la secreción del neurotransmisor a partir de las preparaciones terminales nerviosas (por ejemplo, sinaptosomas). Como tales, estos compuestos pueden activar a las neuronas relevantes para liberar o secretar acetilcolina, dopamina, y otros neurotransmisores. Generalmente, los compuestos típicos activan la secreción de dopamina en cantidades de al menos un tercio, típicamente al menos aproximadamente 10 veces menos, frecuentemente al menos aproximadamente 100 veces menos, y algunas veces al menos aproximadamente 1 ,000 veces menos que aquellas requeridas para la activación de los receptores nicotínicos tipo músculo. Ciertos compuestos inducen la secreción de dopamina en una cantidad la cual es comparable a aquella inducida por una cantidad igual molar de (S)-(-)-nicotina. Preferiblemente, los compuestos pueden cruzar la barrera hematoencefálica, y así entrar al sistema nervioso central del paciente. Los valores Log P proveen una medición de la capacidad de un compuesto para pasar a través de una barrera de difusión, tal como una membrana biológica, que incluye la barrera hematoencefálica. Véase, por ejemplo, Hansch et al., J. Med. Chem. 1 1 : 1 (1968). Los valores log P típicos para los compuestos descritos en la presente invención generalmente son mayores de aproximadamente -0.5, frecuentemente son mayores de aproximadamente 0, y frecuentemente son mayores de aproximadamente 0.5, y típicamente son menores de aproximadamente 3, frecuentemente son menores de aproximadamente 2, y frecuentemente son menores de aproximadamente 1. En una modalidad, los compuestos tienen la estructura representada por la fórmula 1 a continuación: Fórmula 1 En la fórmula, Q1 es (CZ2)U, Q" es (CZ2)V, Q1" es (CZ2)W, y (CZ2)X en donde u, v, w y x son individualmente 0, 1 , 2, 3 ó 4, preferiblemente 0, 1 , 2 ó 3. R es hidrógeno, alquilo inferior, acilo, alcoxicarbonilo o ariloxicarbonilo, preferiblemente hidrógeno o alquilo inferior. Cuando el valor de u es 0, el valor de v debe ser mayor de 0, y, en el caso de la fórmula 1 , cuando el valor de w es 0, el valor de x debe ser mayor de 0. Además, los valores de u, v, w y x se seleccionan de tal manera que el anillo diazaespirocíclico contiene 7, 8, 9, 10 u 11 miembros, preferiblemente 8, 9 ó 10 miembros.
Fórmula 2 En otra modalidad, los compuestos están representados por la fórmula 2, anteriormente mencionada. En la fórmula 2 Q1 es (CZ2)U, Q" es (CZ2)V, Q1" es (CZ2)W, QIV es (CZ2)X, Qv es (CZ2)y y QVI es (CZ2)Z en donde u, v, w, x, y y z son individualmente 0, 1 , 2, 3 ó 4, preferiblemente 0, 1 ó 2. Los valores de u, v, w, x, y y z se seleccionan de tal manera que el anillo enlazado diazaespirocíclico contiene 8, 9, 10, 11 , 12 ó 13 miembros, preferiblemente 9, 10, 11 ó 12 miembros. En el caso de la fórmula 2, los valores w y x pueden ser simultáneamente 0. Además, R es hidrógeno, alquilo inferior, acilo, alcoxicarbonilo o ariloxicarbonilo, preferiblemente hidrógeno o alquilo inferior. Cada Z individual representa cada uno hidrógeno o una especia sustituyente no hidrógeno adecuada (por ejemplo, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, alquiarilo o alquiladlo sustituido; pero preferiblemente alquilo inferior o arilo). En cualquier fórmula, Cy representa un anillo heteroaromático adecuado de cinco o seis miembros. En una modalidad, Cy es un anillo de seis miembros de la fórmula: Cada uno de X, X', X", X'" y X"" es individualmente nitrógeno, nitrógeno unido a oxígeno (por ejemplo, un N-óxido o una funcionalidad N-O) o carbono unido a especies sustituyentes. No más de tres de X, X', X", X'" y X"" son nitrógeno o nitrógeno unido a oxígeno, y se prefiere que solamente uno o dos de X, X', X", X"' y X"" sean nitrógeno o nitrógeno unido a oxígeno. Además, se prefiere altamente que no más de uno de X, X', X", X'" y X"" sea nitrógeno unido a oxígeno; y se prefiere que si una de esas especies es nitrógeno unido a oxígeno, esa especie sea X'". Más preferiblemente, X'" es nitrógeno. En ciertas circunstancias preferidas, ambos X' y X"' son nitrógeno. Típicamente, X, X" y X"" son carbono unido a una especie sustituyente, y es típico que las especies sustituyentes en X, X" y X"" sean hidrógeno. Para ciertos otros compuestos preferidos en donde X"' es carbono unido a una especie sustituyente tal como hidrógeno, X y X" son ambos nitrógeno. En ciertos otros compuestos preferidos en donde X' es carbono unido a una especie sustituyente tal como hidrógeno, X y X'" son ambos nitrógeno. En otra modalidad, Cy es un anillo heteroaromático de cinco miembros, tales como pirrol, furano, tiofeno, isoxazol, isotiazol, oxazol, tiazol, pirazol, 1 ,2,4-oxadiazol, 1 ,3,4-oxadiazol y 1 ,2,4-triazol. Otros ejemplos de dichos anillos se describen en la Patente de E.U.A. No. 6,022,868 a Olesen et al., el contenido de la cual se incorporan en la presente invención como referencia en su totalidad. Una manera de ilustrar Cy es como sigue: en donde Y y Y" son individualmente nitrógeno, nitrógeno unido a una especie sustituyente, oxígeno, azufre o carbono unido a una especie sustituyente, e Y' e Y"' son nitrógeno o carbono unido a una especie sustituyente. Las líneas punteadas indican que los enlaces (entre Y e Y' y entre Y' e Y") pueden ser ya sea enlaces sencillos o dobles. No obstante, cuando el enlace entre Y e Y' es un enlace sencillo, el enlace entre Y' e Y" debe ser un enlace doble y viceversa. En los casos en los cuales Y o Y" es oxígeno o azufre, solamente uno de Y e Y" es ya sea oxígeno o azufre. Al menos uno de Y, Y', Y" e Y'" debe ser oxígeno, azufre, nitrógeno o nitrógeno unido a una especie sustituyente. Se prefiere que no más de tres de Y, Y', Y" e Y"' sea oxígeno, azufre, nitrógeno o nitrógeno unido a una especie sustituyente. Se prefiere adicionalmente que al menos uno, pero no más de tres, de Y, Y', Y" e Y"' sea nitrógeno. Las especies sustituyentes asociadas con cualesquiera de X, X', X", X'", X"", Y, Y', Y" e Y"' (cuando cualquiera es carbono unido a una especie sustituyente o nitrógeno unido a una especie sustituyente), típicamente tienen un valor sigma m entre aproximadamente -0.3 y aproximadamente 0.75, frecuentemente entre aproximadamente -0.25 y aproximadamente 0.6; y cada valor sigma m individualmente puede ser 0 o no igual a cero; como se determina de conformidad con Hansch et al., Chem. Rev. 91 : 165 (1991 ). Los ejemplos de las especies sustituyentes adecuadas asociadas con cualesquiera de X, X', X", X'", X"", Y, Y", Y" e Y"' (cuando cualquiera es carbono unido a una especie sustituyente o nitrógeno unido a una especie sustituyente), incluyen hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, alquilarilo, alquiladlo sustituido, halo (por ejemplo, F, Cl, Br, o I), -OR\ -NR'R", -CF3, -CN, -N02, -C2R', -SR\ -N3, C(=0)NR'R", -NR'C(=0)R", -C(=0)R', -C(=0)OR\ -OC(=0)R', -0(CR'R")rC(=0)R\ -0(CR,R")rNR"C(=0)R', - -NR'C(=0)OR", -S02R', -S02NR'R", y - NR'S02R", en donde R' y R" son individualmente hidrógeno, alquilo inferior (por ejemplo, alquilo de cadena recta o ramificada incluyendo CrCs, preferiblemente C-1-C5, tal como metilo, etilo, o isoporpilo), cicloalquilo, heterociclilo, arilo, o alquilarilo (tal como bencilo), y r es un entero a partir de 1 a 6. R' y R" se pueden combinar para formar una funcionalidad cíclica. El término "sustituido" como se aplica al alquilo, arilo, cicloalquilo y a los similares se refiere a los sustituyentes descritos anteriormente, iniciando con halo y terminando con -NR'S02R". Los ejemplos de grupos Cy adecuados incluyen 3-piridil (no sustituido o sustituido en la posición(es) 5 y/o 6 con cualesquiera de los sustituyentes anteriormente mencionados), 5-pirimidinilo (no sustituido o sustituido en la posición 2 con cualesquiera de los sustituyentes anteriormente mencionados), 4 y 5-isoxazolilo, 4 y 5-isotiazolilo, 5-oxazolilo, 5-tiazolilo, 5-(1 ,2,4-oxadiazolilo), 2-(1 ,3,4-oxadiazolilo) o 3-(1 ,2,4-triazolilo). Los grupos arilo representativos incluyen fenilo, naftilo, furanilo, tienilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, quinolinilo, e indolilo. Otros sistemas de anillo aromático representativos se establecen en Gibson et al., J. Med. Chem. 39: 4065 (1996). Cualesquiera de estos grupos aromáticos que contienen especies se pueden sustituir con al menos un grupo sustituyente, tales como aquellos descritos anteriormente que están asociados con x' y los similares. Sustitutivamente representativos incluyen sustituyentes alquilo, arilo, halo, hidroxi, alcoxi, ariloxi o amino. Los sustituyentes adyacentes de X, X', X", X'", X"", Y, Y', Y" e Y*" (cuando los susíituyentes están presentes) se pueden combinar para formar uno o más anillos carbocíclicos o heterocíclicos sustituidos o no sustituidos, saturados o no saturados que contienen, pero no están limitados a, funcionalidades éter, acetal, cetal, amina, cetona, lactona, lactamo, carbamato, o urea. Los compuestos se pueden presentar en formas estereoisoméricas, incluyendo tanto enantiómeros particulares como mezclas racémicas de dichos compuestos, así como mezclas con grados variables de exceso enantiomérico. Los compuestos pueden estar en una forma de base libre o en una forma de sal (por ejemplo, como sales farmacéuticamente aceptables). Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables adecuadas incluyen sales inorgánicas de adición ácida tales como sulfato, fosfato, y nitrato; sales orgánicas de adición ácida tales como acetato, galactarato, propionato, succinato, lactato, gücolato, malato, tartrato, citrato, maleato, fumarato, metansulfonato, p-toluensulfonato, y ascorbato; sales con un aminoácido ácido tales como aspartato y glutamato; sales de metal alcalino tales como sodio y potasio; sales de metal térreo alcalino tales como magnesio y calcio; sal de amonio; sales orgánicas básicas tales como trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, diciclohexilamina, y ?,?'-dibenciletilendiamina; y sales con un aminoácido básico tales como lisina y arginina. En algunos casos las sales pueden ser hidratos o solvatos de etanol. La estequiometría de la sal variará con la naturaleza de los componentes. Se proveen las sales representativas como se describen en las Patentes de E.U.A Nos. 5,597,919 a Dull et al., 5,616,716 a Dull et al. y 5,663,356 a Ruecroft et al., la descripción de las cuales se incorpora en la presente invención como referencia en su totalidad. Los compuestos representativos incluyen los siguientes: 7-(3-piridil)- ,7-diazaespiro[4.4]nonano 7-(5-pinmidin¡l)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano 7-(5-isoxazolil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano 7-(5-isotiazolil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano 7-(5-(1 ,2,4-oxadiazol)il)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano 7-(2-(1 ,3,4-oxadiazol)il)-1 ,7-d¡azaespiro[4.4]nonano 7-(2-pirazin¡l)-1 ,7-diazaesp¡ro[4.4]nonano 7-(3-piridazinil)-1 ,7-d¡azaespiro[4.4]nonano 7-(5-metoxi-3-piridil)-1 ,7-d¡azaespiro[4.4]nonano 7-(5-ciclopentiloxi-3-piridil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano 7-(5-fenoxi-3-piridil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano 7-(5-(4-hidroxifenoxi)-3-piridil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano 7-(5-etinil-3-piridil)-1 ,7-d¡azaesp¡ro[4.4]nonano 7-(6-cloro-3-piridil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano 7-(6-metoxi-3-p¡ridaz¡nil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano 1 -(3-piridil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano 1 -(5-pirimidinil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano 1 -(5-isoxazolil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano 1 -(5-isotiazolil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano -(5-(1 ,2,4-oxad¡azol)¡l)-1 ,7-d¡azaespiro[4.4]nonano -(2-(1 ,3,4-oxadiazol)¡l)-1 ,7-d¡azaespiro[4.4]nonano -(2-p¡razinil)-1 ,7-diazaesp¡ro[4.4]nonano -(3-piridaz'inil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano -metil-7-(3-piridil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano -metil-7-(5-pirimidinil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano -met¡l-7-(5-isoxazolil)-1 ,7-diazaesp¡ro[4.4]nonano -metil-7-(5-isot¡azolil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano -metil-7-(5-(1 ,2,4-oxad¡azol)il)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano -metii-7-(2-(1 ,3,4-oxadiazol)il)-1 ,7-diazaesp¡ro[4.4]nonano -met¡l-7-(2-pirazinil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano -metil-7-(3-p¡ridaz¡nil)-1 ,7-d¡azaesp¡ro[4.4]nonano -metil-7-(5-metoxi-3-pir¡dil)-1 ,7-diazaesp¡ro[4.4]nonano -met¡l-7-(5-ciclopentiloxi-3-p¡ridil)-1 ,7-d¡azaespiro[4.4]nonano -metil-7-(5-fenox¡-3-pin'd¡l)-1 ,7-diazaesp¡ro[4.4]nonano -metil-7-(5-(4-h¡droxifenoxi)-3-piridil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano -metil-7-(5-etinil-3-pirid¡l)-1 ,7-d¡azaesp¡ro[4.4]nonano -met¡l-7-(6-cloro-3-piridil)-1 ,7-d¡azaespiro[4.4]nonano -met¡l-7-(6-metoxi-3-piridazinil)-1 ,7-d¡azaesp¡ro[4.4]nonano 7-met¡l-1 -(3-p¡rid¡l)-1 ,7-diazaesp¡ro[4.4]nonano 7-met¡l-1 -(5-p¡rimidin¡l)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano 7-met¡l-1 -(5-isoxazol¡l)-1 ,7-diazaesp¡ro[4.4]nonano 7-met¡l-1 ~(5-isotiazolil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano -metil-1-(5-(1 ,2,4-oxadiazol)il)-1 ,7-d¡azaesp¡ro[4.4]nonano -metil-1-(2-(1 ,3,4-oxadiazol)il)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano -metil-1-(2-pirazinil)-1 ,7-d¡azaesp¡ro[4.4]nonano -metil-1-(3-pir¡dazinil)-1 ,7-diazaesp¡ro[4.4]nonano -(3-pin'dil)-2,7-diazaespiro[4.4]nonano -(5-pirimidinil)-2,7-diazaespiro[4.4]nonano -(5-oxazolil)-2,7-diazaesp¡ro[4.4]nonano -(5-isotiazolil)-2,7-diazaespiro[4.4]nonano -(5-(1 ,2,4-oxadiazol)il)-2,7-d¡azaesp¡ro[4.4]nonano -(2-(1 ,3,4-oxadiazol)il)-2,7-diazaespiro[4.4]nonano -(2-p¡raz¡nil)-2,7-d¡azaespiro[4.4]nonano -(3-p¡ridazin¡l)-2,7-diazaespiro[4.4]nonano -(5-metoxi-3-p¡ridil)-2,7-d¡azaespiro[4.4]nonano -(5-c¡clopentiloxi-3-pirid¡l)-2,7-diazaespiro[4.4]nonano -(5-fenoxi-3-pirid¡l)-2,7-diazaespiro[4.4]nonano -(5-(4-h¡drox¡fenox¡)-3-pir¡dil)-2,7-d¡azaesp¡ro[4.4]nonano -(5-etinil-3-p¡ridil)-2,7-diazaesp¡ro[4.4]nonano -(6-cloro-3-pirid¡l)-2,7-diazaespiro[4.4]nonano -(6-metox¡-3-piridaz¡nil)-2,7-d¡azaesp¡ro[4.4]nonano -metil-7-(3-pir¡d¡l)-2,7-diazaespiro[4.4]nonano -metil-7-(5-metoxi-3-p¡ridil)-2,7-diazaesp¡ro[4.4]nonano -metil-7-(5-fenox¡-3-piridii)-2,7-diazaesp¡ro[4.4]nonano -(3-piridil)-1 ,6-diazaesp¡ro[3.4]octano 1- metil-6-(3-p¡ridil)-1 ,6-d¡azaespiro[3.4]octano 2- (3-piridil)-2,5-diazaespiro[3.4]octano 5- met¡l-2-(3-piridil)-2,5-d¡azaespiro[3.4]octano 6- (3-pir¡dil)-1 ,6-d¡azaesp¡ro[3.5]nonano 1- metil-6-(3-p¡rid¡l)-1 ,6-d¡azaespiro[3.5]nonano 2- (3-piridil)-2,5-diazaespiro[3.5]nonano 5- metil-2-(3-p¡ridil)-2,5-diazaespiro[3.5]nonano 2-(3-piridil)-2,6-diazaespiro[4.5]decano 6- met¡l-2-(3-piridil)-2,6-diazaespiro[4.5]decano 7- (3-p¡r¡dil)-1 ,7-diazaespiro[4.5]decano 1 -metil-7-(3-p¡rid'il)-1 ,7-diazaespiro[4.5]decano 8- (3-piridil)-1 ,8-d¡azaespiro[5.5]undecano 1-metil-8-(3-piridil)-1 ,8-diazaesp¡ro[5.5]undecano Otros compuestos representativos de la presente invención incluyen los siguientes: 1 '-(3-pir¡dil)-espiro[1-azab¡ciclo[2.2.1]heptano-2,3'-pirrolidina] 1 '-(5-etoxi-3-piridil)-espiro[1-azabiciclo[2.2.1]heptano-2,3'-pirrolidina] 1 '-(5-ciclopentiloxi-3-piridil)-espiro[1-azabiciclo[2.2.1]heptano-2,3'-pirrolidina] 1 '-(5-fenoxi-3-pirid¡l)-espiro[1-azabiciclo[2.2.1]heptano-2,3'-pirrolidina] 1 '-(5-(4-hidroxifenoxi)-3-piridil)-espiro[1-azabic¡clo[2.2.1]heptano- 2,3'-pirrol¡dina] 1 '-(5- p¡r¡m¡dinil)-espiro[1-azabic¡clo[2.2.1]heptano-2,3'-p¡rrol¡d¡na] 1 '-(5-¡soxazol¡l)-esp¡ro[1-azab¡ciclo[2.2.1]heptano-2,3'-pirrolid¡na] 1'-(5-isotiazolil)-esp¡ro[1-azabic¡clo[2.2.1]heptano-2,3'-p¡rrolidina] 1'-(5-(1 ,2,4-oxadiazol)¡l)-esp¡ro[1-azab¡ciclo[2.2.1]heptano-2,3'-pirrolidina] 1'-(2-(1 ,3,4-oxad¡azol)¡l)-esp¡ro[1-azabiciclo[2.2.1]heptano-2,3'-pirrolidina] 1'-(2-piraz¡nil)-espiro[1 -azab¡ciclo[2.2.1]heptano-2,3'-pirrol¡d¡na] 1 '-(3-piridazinil)-espiro[1-azabiciclo[2.2.1]heptano-2,3'-pirrolidina] 1'-(5-etinil-3-pindil)-espiro[1 -azabiciclo[2.2.1]heptano-2,3'-pirrolidina] 1'-(6-cloro-3-pir¡dil)-esp¡ro[1 -azab¡ciclo[2.2.1]heptano-2,3'-pirrolidina] 1 '-(6-metox¡-3-p¡ndaz¡nil)-espíro[1 -azabic¡clo[2.2.1]heptano-2,3'-pirrolidina] 1'-(3-p¡ridil)-espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-2,3'-pirrolid¡na] 1'-(5-metoxi-3-p¡ridil)-espiro[1 -azabiciclo[2.2.2]octano-2,3'-pirrolidina] l'-ÍS-ciclopentiloxi-S-pin'di -espirofl-azabiciclop^^Joctano^.S'-pirrolidina] 1 '-(5-fenox¡-3-pir¡dil)-espiro[1-azabic¡clo[2.2.2]octano-2,3'-pirrolidina] 1'-(5-(4-h¡droxifenoxi)-3-p¡ridil)-espiro[1-azab¡ciclo[2.2.2]octano-2,3'-pirrolidina] r-CS-etinil-a-piridi -espiroCI-azabiciclop^^joctano^^'-pirrolidina] r-(6-cloro-3-pindi[)-espiro[1-azabicicio[2.2.2]octano-2>3'-pirrolidina] 1'-(5-pirimidmil)-espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-2,3'-pirrolidina] 1'-(2-pirazinil)-espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-2,3'-pirrolidina] l'-ÍS-piridazini -espirotl-azabiciclop^^joctano^.S'-pirrolidina] 1'-(6-metoxi-3-piridazinil)-espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-2,3'-pirrolidina] 1'-(5-isoxazolil)-espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-2,3'-pirrolidina] 1'-(5-isotiazolil)-espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-2,3'-pirrolidina] r-(5-(1 ,2,4-oxadiazol)il)-espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-2,3'-pirrolidina] 1 '-(2-(1 ,3,4-oxadiazol)il)-espiro[1 -azabiciclo[2.2.2]octano-2,3'-pirrolidina] 1 '-(3-piridil)-2'H-espiro[1 -azabiciclo[2.2.1]heptano-7,3'-pirrolidina] 1 '-(S-metoxi-S-piridil^'H-espirotl -azabiciclo[2.2.1]heptano-7,3'-pirrolidina] 1'-(5-ciclopentiloxi-3-piridil)-2'H-espiro[1-azabiciclo[2.2.1]heptano-7,3'-pirrolidina] l'-ÍS-fenoxi-S-piridil^'H-espirofl-azabiciclo^^.ljheptano^.S'- pirrolidina] 1'-(5-(4-hidroxifenoxi)-3-piridil)-2'H-espiro[1-azabiciclo[2.2.1]heptano-7,3'-pirrolidina] l'-íe-cloro-S-piridi ^'H-espirofl-azabiciclop^.Ilheptano-Z.S'-pirrolidina] 1'-(5-pirimidinil)-2'H-espiro[1-azabiciclo[2.2.1]heptano-7,3'-pirrolidina] r-(2-pirazinil)-2'H-espiro[1-azabiciclo[2.2.1]heptano-7,3'-pirrolidina] r-(3-p¡ridazin¡l)-2'H-espiro[1-azab¡c¡clo[2.2.1]heptano-7,3'-pirrolidina] 1'-(6-metoxi-3-pindazinil)-2'H-espiro[1-azabiciclo[2.2.1]heptano-7,3'-pirrolidina] 1,-(5-isoxazolil)-2,H-espiro[1-azabiciclo[2.2.1]heptano-7,3'-pirrolidina] 1'-(5-isotiazolil)-2'H-espiro[1-azabiciclo[2.2.1]heptano-7,3'-pirrolidina] r-ÍS-íl ^^-oxadiazo il^'H-espirotl-azabiciclop^.ljheptano-7,3'-pirrolidina] 1 '-(2-(1 ,3,4-oxadiazol)il)-2'H-espiro[1 -azabiciclo[2.2.1]heptano-7,3'-pirrolidina] II. Métodos para la preparación de los compuestos ESQUEMA 1 Reacción 1 Reacción 2 Los compuestos de fórmulas 1 y 2 se pueden preparar utilizando un método general que implica la arilación de un grupo amino de un diazaespiroalcano opcionalmente protegido (esquema 1 ). La arilación en N con un arilo apropiado, o preferiblemente heteroarilo, haliduro o triflato se puede llevar a cabo de conformidad con los métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica, por ejemplo, empleando catalizadores metálicos (por ejemplo, compuestos de cobre o paladio). El método general preferido en la presente invención utiliza las enseñanzas de Buchwald o de Hartwig (Buchwald et al, J. Org. Chem., 61 : 7240 (1996); Hartwig et al., J. Org. Chem., 64: 5575 (1999); véase también Oíd et al., J. Am. Chem. Soc. 120: 9722 (1998)), en donde una amina se trata con un catalizador de paladio (0), un ligando de fosfina y una base. Por lo tanto, el 1-bencil-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano se hace reaccionar con 3-bromopiridina en la presencia de tris (dibencilidenacetona)dipaladio(O), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1 '-binaftilo y ter-butóxido de sodio en tolueno, para producir 1-bencil-7-(3-piridil)diazaespiro[4.4]nonano. La remoción del grupo bencilo mediante hidrogenación, sobre 10% de paladio sobre carbón, provee 7-(3-piridil)-diazaespiro[4.4]nonano. Alternativamente, un experto en la técnica reconocerá que se pueden emplear diversas estrategias de grupo protector para proveer productos que contienen un grupo arilo en el nitrógeno N\ en oposición a N (reacción 1 , esquema 1 ). Una combinación particularmente útil de grupos protectores en la presente invención es bencilo y un carbamato, específicamente, ter-butilcarbamato. Por lo tanto, el 1-bencil-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano se convierte hacia 1-bencil-7-(ter-butoxicarbonil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano mediante tratamiento con di-ter-butil dicarbonato. La hidrogenación subsecuente y la arilación catalizada por paladio, con 3-bromopiridina, produce 7-(ter-butoxicarbonil)-1-(3-pihdil)diazaespiro[4.4]nonano. La remoción del grupo ter-butoxicarbonilo, con ácido clorhídrico, provee 1-(3-piridil)-diazaespiro[4.4]nonano. Finalmente, en muchos casos en donde N y N' son estéricamente diferentes, y cada vez que N es terciario (como en la reacción 2, esquema 1), la arilación selectiva de N se puede lograr sin proteger primero al N'. Por lo tanto, la reacción de 1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano con 3-bromopiridina, bajo las condiciones catalizadas por paladio previamente reportadas, produce casi exclusivamente 7-(3-píridil)-diazaespiro[4.4]nonano. Será evidente para aquellos expertos en la técnica que la incorporación de sustituyentes en el anillo heteroarilo introducido en el diazaespiroalcano se puede realizar fácilmente. Dichos sustituyentes pueden proveer propiedades útiles en y de ellos mismos o servir como una maniobra para la elaboración sintética adicional. Un heteroaril diazaespiroalcano protegido de manera adecuada se puede elaborar para producir numerosos compuestos útiles que poseen sustituyentes en el anillo heteroarilo. Por ejemplo, el 1-benc¡l-7-(5-bromo-3-piridil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano se puede elaborar mediante la reacción de 3,5-dibromopiridina con 1-bencil-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano de conformidad con los procedimientos previamente descritos. La conversión del 1-bencil-7-(5-bromo-3-piridil)diazaespiro[4.4]nonano hacia el compuesto correspondiente 5-amino-sustituido se puede lograr mediante el método general de Zwart et al., Recueil Trav. Chim. Pays-Bas 74: 1062 (1955), en el cual el compuesto de bromo se calienta con amoniaco acuoso en la presencia de un catalizador de cobre. Los compuestos 5-alquilamino sustituidos se pueden preparar de manera similar. Los compuestos 5-etinil sustituidos se pueden preparar a partir del compuesto 5-bromo mediante acoplamiento catalizado por paladio utilizando 2-metil-3-butin-2-ol, seguido por la remoción catalizada por una base (hidruro de sodio) de la unidad acetona, de conformidad con las técnicas generales descritas en Cosford et al., J. Med. Chem. 39: 3235 (1996). Los análogos 5-etinilo se pueden convertir hacia el 5-etenilo correspondiente, y subsecuentemente a los análogos 5-etilo correspondientes mediante reacciones de hidrogenación catalítica sucesiva. Los análogos 5-azido sustituidos se pueden preparar a partir del compuesto 5-bromo mediante la reacción con azida de litio en N,N-dimetilformamida. Los análogos 5-alquiltio sustituidos se pueden preparar a partir del compuesto 5-bromo mediante la reacción con un alquilomercaptido sódico apropiado (alcantiolato de sodio), utilizando técnicas conocidas por aquellos expertos en la técnica de síntesis orgánica. Numerosos análogos diferentes, que contienen sustituyentes en la posición 5 del anillo de piridina, se pueden sintetizar a partir de los compuestos amino correspondientes, vide supra, vía un intermediario de sal de 5-diazonio. Los ejemplos de otros análogos 5-sustituidos que se pueden producir a partir de intermediarios de sai de 5-diazonio incluyen, pero no se limitan a: 5-hidroxi, 5-alcoxi, 5-fluoro, 5-cloro, 5-iodo, 5-ciano, y 5-mercapto. Estos compuestos se pueden sintetizar utilizando las técnicas generales establecidas en Zwart et al., anteriormente mencionado. Por ejemplo, el 1-bencil-7-(5-hidroxi-3-pirid¡l)-1 ,7-d¡azaespiro[4.4]nonano se puede preparar a partir de la reacción del intermediario correspondiente de la sal de 5-diazonio con agua. De manera similar, los 1-bencil-7-(5-alcoxi-3-piridil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonanos se pueden elaborar a partir de la reacción de la sal de diazonio con alcoholes. Las sales de 5-diazonio apropiadas se pueden utilizar para sintetizar compuestos ciano o halo, como se conocerá por aquellos expertos en la técnica. Las sustituciones 5-Mercapto se pueden obtener utilizando las técnicas descritas en Hoffman et al., J. Med. Chem. 36: 953 (1993). El 5-mercaptano así generado puede, a su vez, convertirse hacia un sustituyente 5-alquiltio mediante reacción con hidruro de sodio y un bromuro de alquilo apropiado. Luego la oxidación subsecuente podría proveer una sulfona. Los análogos 5-acilamido de los compuestos anteriormente mencionados se pueden preparar mediante la reacción de los compuestos 5-amino correspondientes con un anhídrido ácido apropiado o un cloruro ácido utilizando técnicas conocidas por aquellos expertos en la técnica de síntesis orgánica. Los análogos 5-hidroxi-sustituidos de los compuestos anteriormente mencionados se pueden utilizar para preparar compuestos 5-alcanoiloxi sustituidos correspondientes mediante la reacción con el ácido apropiado, cloruro ácido, o anhídrido ácido. De manera similar, los compuestos 5-hidroxi son precursores tanto del 5-ariloxi como del 5-heteroariloxi vía sustitución aromática nucleófila en los anillos aromáticos deficientes de electrón (por ejemplo, 4-fluorobenzonitrilo y 2,4-dicloropirimidina). Dicha química se conoce bien por aquellos expertos en la técnica de síntesis orgánica. Los derivados de éter también se pueden preparar a partir de los compuestos 5-hidroxi mediante alquilatación con haliduros de alquilo y una base adecuada o vía química de Mitsunobu, en la cual típicamente se utilizan una trialquil- o triarilfosfina y dietil azodicarboxilato. Véase Hughes, Org. React. (N.Y.) 42: 335 (1992) y Hughes, Org. Prep. Proced. Int. 28: 127 (1996) para condiciones típicas de Mitsunobu. Los análogos 5-ciano sustituidos de los compuestos anteriormente mencionados se pueden hidrolizar para obtener los compuestos correspondientes 5-carboxamido sustituidos. La hidrólisis adicional produce la formación de los análogos de ácido 5-carboxílico sustituidos correspondientes. La reducción de los análogos 5-ciano sustituidos con hidruro de litio aluminio produce los análogos 5-aminometilo correspondientes. Los análogos 5-acilo sustituidos se pueden preparar a partir de análogos de ácido 5-carboxílico sustituidos correspondientes mediante la reacción con un alquil-litio apropiado utilizando técnicas conocidas por aquellos expertos en la técnica de síntesis orgánica. Los análogos de ácido 5-carboxílico sustituidos de los compuestos anteriormente mencionados se pueden convertir a los ésteres correspondientes mediante la reacción con un alcohol apropiado y un catalizador ácido. Los compuestos con un grupo éster en la posición 5-piridilo se pueden reducir con borohidruro de sodio o hidruro de litio aluminio para producir los análogos 5-hidroximetilo sustituidos correspondientes. Estos análogos a su vez se pueden convertir a los compuestos que contienen una porción éter en la posición 5-piridilo mediante la reacción con hidruro de sodio y un haliduro de alquilo apropiado, utilizando técnicas convencionales. Alternativamente, los análogos 5-hidroximetil-sustituidos se pueden hacer reaccionar con cloruro de tosilo para proveer los análogos 5-tosiloximetilo correspondientes. Los análogos de ácido 5-carboxílico sustituidos también se pueden convertir a los análogos 5-alquilaminoacilo correspondientes mediante tratamiento secuencial con cloruro de tionilo y una alquilamina apropiada. Se sabe que algunas de estas amidas llevan a cabo fácilmente sustitución del acilo nucleófilo para producir cetonas. Por lo tanto, las denominadas amidas de Weinreb (N-metoxi-N-metilamidas) reaccionan con reactivos aril-litio para producir las diaril cetonas correspondientes. Por ejemplo, véase Selnick et al., Tet. Lett. 34: 2043 (1993). Los análogos 5-tosiloximetilo sustituidos de los compuestos anteriormente mencionados se pueden convertir a los compuestos 5-metilo sustituidos correspondientes mediante la reducción con hidruro de litio aluminio. Los análogos de 5-tosiloximetilo sustituidos de los compuestos anteriormente mencionados también se pueden utilizar para producir compuestos 5-alquilo sustituidos vía la reacción con un reactivo alquil-litio. Los análogos 5-hidroxi sustituidos de los compuestos anteriormente mencionados se pueden utilizar para preparar compuestos 5-N-alquil- o 5-N-arilcarbamoiloxi sustituidos mediante la reacción con N-alquil- o N-arilisocianatos. Los análogos 5-amino sustituidos de los compuestos anteriormente mencionados se pueden utilizar para preparar compuestos 5-alcoxicarboxamido sustituidos y derivados de 5-urea mediante la reacción con ésteres de cloroformato de alquilo y N-alquil- o N-arilisocianatos, respectivamente, utilizando técnicas conocidas por aquellos expertos en la técnica de síntesis orgánica. Los análogos químicos a aquellos descritos en la presente invención antes de la preparación de los análogos de 5-piridina sustituidos de los compuestos diazaespiro se pueden diseñar para la síntesis de análogos que contienen sustltuyentes en las posiciones 2, 4, y 6 del anillo de piridina. Por ejemplo, varios de 2-, 4-, y 6-aminopiridildiazaespiroalcanos se pueden convertir a los intermediarios de sal de diazonio correspondientes, los cuales se pueden transformar hacia una variedad de compuestos con sustituyentes en las posiciones 2, 4, y 6 del anillo de piridina como se describió para los análogos 5-sustituidos anteriormente mencionados. Los 2-, 4-, y 6-aminopiridil diazaespiroalcanos necesarios están disponibles vía la reacción de Chichibabin de piridil diazaespiroalcanos no sustituidos (por ejemplo, 1-bencil-7-(3-piridil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano, descrito previamente) con amida de sodio. Reacciones similares se describen en Chemistry of Heterocyclic Compounds, volumen 14, parte 3, pp. 3-5 (Interscience Publishers, 1962) y por Lahti et al., J. Med. Chem. 42: 2227 (1999). Después de que se ha logrado la manipulación del grupo funcional de anillo heteroarilo deseado, el grupo protector opcional se puede remover a partir del diazabiciclo utilizando condiciones apropiadas. Por lo tanto, por ejemplo, la hidrogenolisis del 1-bencil-7-(5-alcoxi-3-piridil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano generará 7-(5-alcoxi-3-piridil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano. Aquellos expertos en la técnica de química orgánica apreciarán la necesidad de aparear grupos protectores con las químicas requeridas para generar funcionalidades particulares. En ciertos casos puede ser necesario, retener una funcionalidad particular, para reemplazar un grupo protector con otro. En un método alternativo a la síntesis de piridil diazaespiroalcanos sustituidos con piridina, la 3,5-dibromopiridina se puede convertir hacia los 5-alcoxi-3-bromo- y 5-ariloxi-3-bromopiridinas correspondientes mediante la acción de alcóxidos de sodio o arilóxidos de sodio. Se utilizan los procedimientos tales como aquellos descritos por Comins et al., J. Org. Chem. 55: 69 (1990) y Hertog et al., Recueil Trav. Chim. Pays-Bas 74: 1171 (1955). Esto se ejemplifica por la preparación de 7-(5-(4-metoxifenoxi)-3-piridil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano. La reacción de 3,5-dibromopiridina con 4-metoxifenóxido de sodio en ?,?-dimetilformamida produce 3-bromo-5-(4-metoxifenoxi)piridina. El acoplamiento de 3-bromo-5-(4-metoxifenoxi)piridina con 1-bencil-7-(3-piridil)-1 ,7-d¡azaespiro[4.4]nonano en la presencia de ter-butóxido de sodio, y una cantidad catalítica de tr¡s(dibencilidenacetona)dipalad¡o(0) y 2,2'-bis(d¡fenilfosfino)-1 ,1'-b¡naftilo, en tolueno, seguido por idrogenolisis del grupo protector bencilo, proveerá 7-(5-(4-metoxifenoxi)-3-piridil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano. Otros haliduros de arilo llevan a cabo la reacción de acoplamiento catalizada por paladio previamente descrita. Por lo tanto el 7-(5-pirimidinil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano se prepara de manera similar a partir de 5-bromopirimidina y opcionalmente el 1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano protegido en la posición 1 se sigue por la desprotección, si es necesario. Esta tecnología es especialmente aplicable en los casos, tales como 3-bromopiridina, 3,5-dibromopiridina, y 5-bromopirimidina, en donde al anillo aromático no está activado hacia la sustitución del nucleófilo aromático. En ciertos casos, el acoplamiento del anillo heteroaromático al diazaespirociclo se puede lograr sin el uso de catálisis de paladio. Los ejemplos de ambos compuestos de anillo heteroaromático de cinco y seis miembros, los cuales se activan hacia la sustitución del nucleófilo aromático, se conocen por aquellos expertos en la técnica de síntesis orgánica. Por ejemplo, el 7-(6-cloro-3-piridazinil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano se pueden sintetizar a partir de 3,6-dicloropiridazina y 1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano. De manera similar, la 2,6-dicloropirazina, y el 2-bromotiazol reaccionarán con 1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano para producir el 7-(6-cloro-2-pirazinil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano y el 7-(2-tiazoil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano, respectivamente. Las reacciones de acoplamiento que se describen en esta solicitud, ya sea que estén catalizadas o no por paladio, se pueden practicar con técnicas sintéticas de alta resolución. Por lo tanto se puede producir una librería de compuestos de la presente invención mediante acoplamiento, en un formato de placa de 96 pozos, por ejemplo, varios haloarenos con diversos compuestos diazaespiro.
Sistemas específicos de anillo diazaespiro Los intermediarios diazaespiroalcanos opcionalmente protegidos utilizados para preparar los compuestos de fórmulas I y II se pueden preparar mediante diversos métodos. Se conocen varios de estos intermediarios diazaespiroalcano y se pueden preparar utilizando los métodos de la técnica precedente. No obstante, la síntesis de los intermediarios utilizando química de paladio es novedosa a la técnica, y la actividad farmacéutica de los intermediarios no se apreció en la técnica precedente. Los compuestos de fórmula 1 , en donde u=v=1 , w=0 y x=3, poseen un núcleo de 2,5-diazaespiro[3,4]octano el cual se puede preparar como se ilustra en el esquema 2. La alquilatación del éster de etil N-bencil-L-prolina (Aldrich Chemical), utilizando una base fuerte tal como düsopropilamida de litio (LDA) y la cianometilbencilamina aminometil equivalente, provee un beta-lactamo, de conformidad con el procedimiento reportado por Overman, J. Am. Chem. Soc. 107: 1698 (1985) y Tet. Lett. 25: 1635 (1985). Esto se puede reducir subsecuentemente con hidruro de litio aluminio para proveer el derivado 2,5-dibencilo de 2,5-diazaespiro[3,4]octano. La remoción de los grupos protectores de bencilo, ya sea mediante hidrogenación o escisión oxidativa con, por ejemplo, nitrato de amonio cérico, producirá 2,5-diazaespiro[3,4]octano. Alternativamente, la química similar a aquella descrita en la Solicitud de Patente EP 90117078.7 (número de publicación EP 0 417 631 ) se puede utilizar para producir un derivado geminal bis (hidroximetil) y subsecuentemente convertirlo al 2,5-diazaespiro[3,4]octano deseado (esquema 2). Se podría esperar que la arilación subsecuente catalizada por paladio, como se describió previamente, proceda con selectividad para el nitrógeno de azetidinilo menos estéricamente oculto, que produce 2-aril-2,5-diazaespiro[3,4]octanos. Los 5-aril-2,5-diazaespiro[3,4]octanos isoméricos se pueden elaborar mediante la protección primero del nitrógeno del azetidinilo (con, por ejemplo, un carbamato) y luego llevando a cabo la arilación, seguida por desprotección.
ESQUEMA 2 Los compuestos de fórmula 1 , en donde u=2, v=1 , w=0 y x=3, poseen el sistema 1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano el cual se puede preparar de conformidad con numerosos métodos, varios de los cuales se muestran anteriormente en el esquema 3. En una modalidad (método A), un éster de prolina sustituido de manera adecuada, por ejemplo etil éster de N-bencil-L-prolina, se puede desprotonar con düsopropilamida de litio y se dejaron reaccionar mediante adición de Michael al nitroetileno. Esto provee metil 2-(2-nitroetil)-1-bencilpirrolidina-2-carboxilato. La reducción subsecuente del grupo nitro utilizando níquel de Raney, seguido por lactamización mediante los métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica (por ejemplo, calentamiento en un solvente adecuado con o sin un catalizador ácido o básico), provee 1-bencil-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonan-6-ona. La 1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano-6-ona se puede preparar alternativamente de conformidad con uno de diversos métodos diferentes reportados en la literatura. Dichas enseñanzas indican que un sustituido de éster de prolina de manera adecuada se puede desprotonar con diisopropilamida de litio y se deja reaccionar con un agente alquilatante tal como cloroacetonitrilo, luego se somete a reducción por nitrito y formación en ciclo (método B, esquema 3) como se reportó por Culbertson et al., J. Med. Chem. 33: 2270 (1990). Otras técnicas indican que un éster de prolina sustituido de manera adecuada se puede desprotonar con diisopropilamida de litio y se deja reaccionar con un agente alquilatante tal como bromuro de alilo (método C, esquema 3). Posteriormente la olefina resultante se puede escindir de manera oxidativa hacia un aldehido, como se reportó por Genin et al., J. Org. Chem. 58: 2334 (1993); Hinds et al., J. Med. Chem. 34: 1777 (1991 ); Kim et al., J. Org Chem. 61 : 3138 (1996); EP 0 360 390 y la Patente de E.U.A. No. 5,733,912. Luego el aldehido se puede someter a aminación reductiva con una sal de amonio o amina primaria alifática o aromática, de conformidad con los métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica. Alternativamente, el aldehido se puede reducir al alcohol correspondiente y luego el alcohol se transforma a una amina mediante la conversión hacia un grupo residual, seguido por desplazamiento con la amina apropiada. Esto también se puede lograr mediante desplazamiento del grupo residual con un ion de azida y la reducción subsecuentemente a la amina primaria utilizando métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica. El alcohol se puede convertir hacia una amina utilizando condiciones de Mitsunobu, como se discutió previamente. El alquil 2-aminoetil pirrolidina-2-carboxilato, obtenido de conformidad con uno de los métodos descritos anteriormente, se puede formar en ciclo hacia un espirolactamo mediante los métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica, tal como calentamiento en un solvente adecuado con o sin un catalizador ácido o básico. El lactamo obtenido mediante cualesquiera de los métodos anteriormente mencionados (métodos A, B o C) se puede tratar con un agente reductor adecuado, tal como hidruro de litio aluminio, para proveer el 1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano protegido, en este ejemplo, el 1 -bencil-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano. El grupo para protección se puede remover utilizando métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica para proveer el 1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano deseado. La arilación en cualquier nitrógeno se puede lograr utilizando métodos descritos en la presente invención.
ESQUEMA 3 a) (i) LDA; (i¡) nitroetileno (método A) o CICH2CN (método B); (iii) RaNi; (iv) PhCH3, calor. b) (i) LDA; (ii) bromuro de alilo; (iii) 03 u Os04, Nal04; (iv) NH4CI, NaBH(OAc)3 (método C). c) (i) LiAIH4 o BH3; (ii) [-PG] Alternativamente, el núcleo de 1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano también se puede preparar de conformidad con el esquema 4. La conversión de 1 ,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ona a 4-benzoiloxiciclohexanona se puede lograr fácilmente por aquellos expertos en la técnica. La transformación subsecuente de 4-benzoiloxiciclohexanona a 1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano (a través del intermediario de 4-oxocaprolactamo, como se muestra) se puede llevar a cabo de conformidad con las enseñanzas de Majer et al., Coll. Czech. Chem. Comm. 47: 950 (1982).
ESQUEMA 4 Los compuestos de fórmula 1 , en donde u=2, v=1 , w=1 y x=2, poseen el sistema simétrico 2,7-diazaespiro[4,4]nonano el cual se puede preparar de conformidad con el esquema 5. Este método se reporta por Overman et al., J. Org. Chem. 46: 2757 (1981 ) y Culbertson et al., J. ed. Chem. 33: 2270 (1990).
ESQUEMA 5 Los compuestos de fórmula 1 , en donde u=3, v=1 , w=0 y x=3, poseen el sistema 1 ,7-diazaespiro[4.5]decano el cual se puede preparar de conformidad con el esquema 6. Las enseñanzas de Kim et al., J. Org. Chem. 61 : 3138 (1996), patente EP360390 y Patente de E.U.A. 5,733,912 indican que un éster de prolina sustituido de manera adecuada (por ejemplo, etil ester de N-bencil-L-prolina) se puede desprotonar con diisopropilamida de litio y se deja reaccionar con un agente alquilatante tal como bromuro de alilo. La Patente de E.U.A. 5,733,912 también enseña que la hidroboración/oxidación de la cadena lateral de alilo se puede llevar a cabo para proveer el grupo 2-(3-hidroxipropil). Aquellos expertos en la técnica apreciarán que posteriormente el grupo hidroxilo se puede convertir hacia un grupo amino mediante diversos métodos, por ejemplo oxidación seguida por aminación reductiva. Alternativamente, un éster de prolina protegido de manera adecuada se puede desprotonar con diisopropilamida de litio y se deja reaccionar con un agente alquilatante tal como diiodopropano. Luego la conversión del yoduro primario hacia una amina se puede llevar a cabo de conformidad con los métodos conocidos, por ejemplo tratamiento con amoniaco en la presencia de un catalizador de cobre. El éster de amino resultante se puede formar en ciclo para obtener una 1 ,7-diazaespiro[4.5]decan-6-ona protegida utilizando cualesquiera de los procedimientos conocidos, por ejemplo calentando en un solvente adecuado en la presencia o ausencia de un catalizador ácido o básico, como se discutió previamente. Alternativamente, la 1 ,7-diaza-espiro[4.5]decan-6-ona conocida se puede preparar de conformidad con las enseñanzas de Loefas et al., J. Het. Chem. 21 : 583 (1984), en el cual se utiliza la contracción del anillo de 2, 0-diazabiciclo[4.4.0]dec-1-eno. La 1 ,7-diazaespiro[4.5]decan-6-ona, obtenida mediante cualesquiera de los métodos anteriormente mencionados, se puede tratar entonces con un agente reductor, tales como hidruro de litio aluminio, seguido por la remoción del grupo protector, para proveer el 1 ,7-diazaespiro[4.5]decano deseado. Posteriormente la arilación se puede llevar a cabo en cualquier nitrógeno utilizando los métodos descritos en la presente invención. a) X=OH; (i) LDA; bromuro de alilo; (ii) BH3, H202 X=l: LDA, 1 ,3-diyodopropano b) X=0; (i) PCC o Swern; (ii) NH4CI, NaBH(OAc)3; (¡ii) calentar (+ catalizador?) c) (i) BH3 o LiAIH4; (ii) [-PG] Los compuestos de fórmula 1 , en donde u=2, v=1 , w=0, y x=4, poseen el núcleo de 2,6-diazaespiro[4.5]decano el cual se puede preparar de conformidad con el método de Ciblat, et al., Tet. Lett. 42: 4815 (2001 ). Por lo tanto, 1-bencil-3-pirrolidinona comercialmente disponible se puede hacer reaccionar con 2-metil-2-(2-aminoetil)-1 ,3-dioxolano (Islam y Raphael, J. Chem. Soc. 3151 (1955)) en una reacción intramolecular de Mannich. Luego el producto, el cetal etileno de 2-bencil-2,10-diazaesp¡ro[4,5]decan-7-ona, se puede hidrolizar a la cetona, utilizando ácido clorhídrico acuoso. Luego la desoxigenación de la cetona se puede lograr mediante métodos estándares, tales como conversión al 1 ,3-ditiano correspondiente, seguido por tratamiento con níquel de Raney. El 2-bencil-2,6-diazaespiro[4,5]decano así producido se puede arilar directamente en el nitrógeno en la posición 6 o se puede convertir hacia 6-(ter-butoxicarbonil)-2,6-diazaespiro[4,5]decano mediante tratamiento con di-ter-butil dicarbonato, seguido por hidrogenación. Luego el último derivado se puede arilar en el nitrógeno en la posición 2. La química similar se puede utilizar para convertir otras cetonas azacíclicas hacia los compuestos espirodiaza correspondientes. Por lo tanto, la reacción de cualesquiera de las diversas 3-azetidinonas N-protegidas (la síntesis de las cuales se describe por Lall, et al., J. Org. Chem. 67: 1536 (2002) y Marchand, et al., Heterocycles 49: 149 (1998)) con 2-metil-2-(2-aminoetil)-1 ,3-dioxolano, seguido por desoxigenación (como se describió anteriormente), producirá el 2,5 diazaespiro[3.5]nonano protegido correspondiente (fórmula 1 , en donde u=1 , v=1 , w=0, y x=4).
Los compuestos de fórmula 1 , en donde u=v=2, w=0, y x=3, poseen e! núcleo 1 ,8-diazaespiro[4.5]decano el cual se puede preparar de conformidad con el esquema 7. De conformidad con las enseñanzas reportadas por Wittekind et al., J. Het. Chem. 9: 11 (1972), una 4-piperidona protegida se puede convertir a 4-nitropiperidina. La adición subsecuente de Michael con acrilato de etilo, por ejemplo, seguido por reducción del grupo nitro con níquel de Raney, provee la 1 ,8-diazaespiro[4.5]decan-2-ona. Este lactamo se puede reducir con un agente reductor apropiado, tal como hidruro de litio aluminio, seguido por la remoción del grupo para protección, para proveer el 1 ,8-diazaespiro[4.5]decano opcionalmente sustituido. La arilación en cualquier nitrógeno se puede lograr utilizando los métodos descritos en la presente invención.
ESQUEMA 7 Los compuestos de fórmula 1 , en donde u=2, v=1 , y w=x=2, poseen el núcleo 2,8-diazaespiro[4.5]decano el cual se puede preparar de conformidad con el esquema 8. De conformidad con diversas enseñanzas (Helv. Chim. Acta 60: 1650 (1977); Smith et al., J. Med. Chem. 19: 3772 (1995); Elliott et al., Biorg. Med. Chem. Lett. 8: 1851 (1998)), una 4-piperidona protegida se puede convertir al éster de ácido 4-piperidiniliden acético vía la olefinación de Wittig. La adición subsecuente de Michael con el anión del nitrometano, seguido por reducción del grupo nitro y formación en ciclo espontánea con níquel de Raney, provee la 2,8-diazaespiro[4.5]decan-3-ona protegida. El tratamiento de la 2,8-diazaespiro[4.5]decan-3-ona protegida con un agente reductor, tal como hidruro de litio aluminio, seguido por la remoción del grupo protector, provee el 2,8-diazaespiro[4.5]decano. La arilación se puede lograr en cualquier nitrógeno utilizando los métodos descritos en la presente invención.
ESQUEMA 8 Los compuestos de fórmula 1 , en donde u=2, v=1 , w=4 y x=0, poseen el núcleo 1 ,8-diazaespiro[5.5]decano y se pueden preparar de conformidad con los procedimientos utilizados para los análogos de 1 ,7-diazaespiro[4.4]nonanos mediante sustitución del éster de pipecolinato por éster de prolina. Alternativamente, se puede emplear el procedimiento reportado en Zhu et al., J. Org. Chem. 58: 6451 (1993). Los compuestos de fórmula 1 en donde u=3, v=1 , w=1 y x=3, poseen el núcleo 2,8-diazaespiro[5.5]undecano simétrico y se pueden preparar de conformidad con los procedimientos reportados en Helv. Chim. Acta 36: 1815 (1953), J. Org Chem. 28: 336 (1963) o, preferiblemente, Culbertson et al., J. Med. Chem. 33: 2270 (1990). Los compuestos de fórmula , en donde u=v=2 y w=x=2, poseen el núcleo 3,9-diazaespiro[5.5]undecano simétrico y se pueden preparar de conformidad con los procedimientos reportados en Rice et al., J. Het. Chem. : 125 (1964), Patente de E.U.A. 3,282,947, o J. Med. Chem. 8: 62 (1965). Los compuestos enantiómeros particulares de la presente invención se pueden elaborar mediante los diversos métodos. Un método, bien conocido por aquellos expertos en la técnica de síntesis orgánica, implica !a resolución utilizando sales diaestereoméricas. Los compuestos de la presente invención contienen átomos de nitrógeno básicos y reaccionarán con ácidos para formar sales cristalinas. Diversos ácidos, carboxílico y sulfónico, están comercialmente disponibles en forma enantioméricamente pura. Los ejemplos incluyen ácidos tartárico, dibenzoil- y di-p-toluoiltartárico, y camforsulfónico. Cuando cualquiera de estos o de otros ácidos enantiómericos particulares se hace reaccionar con una base de amina racémica, se producen sales diaestereoméricas. La cristalización fraccional de las sales, y la regeneración subsecuente de las bases, produce una resolución enantiomérica de las mismas. Otros medios de separación implican la conversión de la mezcla enantiomérica hacia amidas diaestereoméricas o carbamatos, utilizando un ácido quiral o cloroformato. Por lo tanto, cuando el 7-(3-piridil)-1 ,7- diazaespiro[4.4]nonano racémico se acopla con N-(ter-butoxicarbonil)-S-prolina, utilizando difenil clorofosfato, y la remoción del grupo protector (con ácido trifluoroacético), las amidas de prolina diaestereoméricas resultantes de 7-(3-piridil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano se pueden separar mediante cromatografía líquida. Luego las amidas separadas se transforman hacia (+) y (-)7-(3-piridil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano mediante la degradación de Edman. La síntesis selectiva de enantiómeros particulares también se puede lograr mediante los métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica. Dichos métodos variarán conforme varía la química utilizada para la construcción de los anillos de diazaespiro. Por ejemplo, para la síntesis en la cual se utiliza la alquilatación de un derivado de prolina para formar el sistema diazaespiro (tal como se describe para el sistema 1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano), la alquilatación de la prolina se puede llevar a cabo de manera estereoespecífica. Por lo tanto, los métodos tales como aquellos descritos por Beck et al., Org Synth. 72: 62 (1993) o Wang y Germanas, Synlett: 33 (1999) (y referencias en éstas) se pueden utilizar para controlar la esteroquímica del paso de alquilatación. Cuando el éster de prolina enantioméricamente puro (comercialmente disponible a partir de Aldrich) se utiliza como la materia prima para dicho procedimiento, el producto de alquilatación también es un enatiómero particular. Se puede utilizar una variedad de electrófilos en dichas alquilataciones, incluyendo haliduros de alilo, los cuales han sido útiles en el ensamblaje de sistemas espiro relacionados con los compuestos de la presente invención Genin y Johnson, J. Amer. Chem. Soc. 114: 8778 (1992).
Sistemas enlazados al anillo espiro Los compuestos de fórmula 2, en donde u=1 , v=2, w=0, x=0, y=2 y z=2, poseen el núcleo espiro[1-azabiciclo[2.2.1]heptano-7,3'-p¡rrolid¡na] y se pueden preparar de conformidad con el esquema 9. El anión del nitroacetato de etilo, formado en la presencia de una amina base, se puede condensar con tetrahidropiran-4-ona utilizando el procedimiento reportado en Fornicóla et al., J. Org. Chem. 63: 3528 (1998). La reducción simultánea del grupo nitro y de la olefina bajo condiciones de hidrogenación catalítica provee el éster de 2-(4-oxanil)glicina. Este compuesto se puede tratar con ácido bromhidrico para obtener un dibromuro, el cual se forma en ciclo bajo condiciones básicas al ácido azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carboxílico. El tratamiento del ácido con etanol y ácido sulfúrico provee el etil azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carboxilato. Luego este compuesto se desprotona con diisopropilamida de litio y se hace reaccionar mediante adición de Michel con nitroetileno para producir el etil aza-7-(2-nitroetil)biciclo[2.2.1]heptano-7-carboxilato. La reducción del grupo nitro con níquel de Raney, seguido por formación en ciclo espontánea, produce el espirolactamo. El tratamiento del lactamo con hidruro de litio aluminio produce la espiro[1-azabiciclo[2.2.1]heptano-7,3'-pirrolidina], la cual es subsecuentemente arilada en el nitrógeno de la pirrolidina para producir compuestos de la presente invención.
ESQUEMA 9 Los compuestos de fórmula 2, en donde u=1 , v=2, w=1 , x=0, y=1 y z=2, poseen el sistema de anillo espiro[1-azabiciclo[2.2.1]heptano-2,3'- pirrolidina] y se pueden preparar de conformidad con el esquema 10. La conversión de tetrahidrofuran-3-ilmetanol (Aldrich) hacia 3- (bromometil)tetrahidrofurano se puede lograr a través de la mesilación y del tratamiento subsecuente con bromuro de litio. La reacción de glicinato de etilo con benzofenona imina provee etil 3-aza-4,4-difenil-but-3-enoato el cual sirve tanto para proteger a la amina como para activar el metilen carbono hacia la alquilación. La alquilación de esta imine se puede llevar a cabo, de conformidad con el método de Hansen, J . Org Chem. 63: 775 (1998), mediante la desprotonación con ter-butóxido de potasio y reaccionando con el 3-(bromometil)tetrahidrofurano. La desprotección bajo condiciones acidas produce el éster de 2-amino-3-(tetrahidrofuran-3-il)propiónico deseado. La abertura del anillo del tetrahidrofurano se puede lograr mediante tratamiento con ácido bromhídrico para obtener el intermediario de dibromoamino ácido, el cual, después del calentamiento bajo condiciones ácidas, se dispone en ciclo para formar el ácido 1-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico. Este ácido se convierte subsecuentemente al etil éster, utilizando etanol y ácido sulfúrico. Luego se puede llevar a cabo la alquilatación mediante desprotonación con diisopropilamida de litio y reacción con nitroetileno. La reducción subsecuente del grupo nitro utilizando níquel de Raney, seguido por lactamización mediante métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica, produce la espiro[1 -azabiciclo[2.2.1]heptano-2,3'-pirrolidina]-2'-ona. El tratamiento del lactamo con hidruro de litio aluminio, produce la espiro[1-azabiciclo[2.2.1]heptano-2,3'-pirrol¡d¡na] deseada, la cual se arila subsecuentemente en el nitrógeno de la pirrolidina para producir los compuestos de la presente invención.
ESQUEMA 10 Los compuestos de fórmula 2, en donde u=1 , v=2, w=1 , x=0, y=2 y z=2, poseen el núcleo espiro[1 -azabiciclo[2.2.2]octano-2,3'-p¡rrol¡dina] y se pueden preparar de manera similar a aquella para la espiro[1-azabiciclo[2.2.1]heptano-2,3'-pirrolidina] correspondiente, como se observa en el esquema 1 1. El etil quinuclidina-2-carboxilato se puede generar a partir de (4-bromometil)tetrahidropirano mediante los procedimientos discutidos previamente para el etil 1-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato. El 4-(bromometil)tetrahidropirano necesario se puede preparar de conformidad con los procedimientos encontrados en Burger, et al., J. Am. Chem. Soc. 72: 5512 (1950), Thomas, et al., J. Pharm. Pharmacol. 15: 167 (1963) y J. Am. Chem. Soc. 115: 8401 (1993). El etil quinuclidina-2-carboxilato se puede desprotonar con diisopropilamida de litio y reaccionar con nitroetileno. El tratamiento subsecuente con níquel de Raney produce directamente el espirolactamo, espiro[azabiciclo[2.2.2]octano-2,3'-pirrolidina]-2'-ona, mediante la reducción del grupo nitro seguido por la formación en ciclo espontánea. Luego este lactamo se reduce con hidruro de litio aluminio para proveer la espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-2,3'-pirrolidina] deseada, la cual luego se arila en el nitrógeno de la pirrolidina.
ESQUEMA 11 Métodos sintéticos alternativos Los compuestos se pueden producir utilizando diversos métodos. Se pueden utilizar alternativas al protocolo de acoplamiento catalizado por el paladio descrito anteriormente. Por ejemplo, aquellos expertos en la técnica de síntesis orgánica reconocerán que uno o más de los anillos que contienen nitrógeno se pueden formar mediante cualesquiera de muchas síntesis comunes de amina. Por lo tanto, una arilamina se puede hacer reaccionar con un derivado de amina cíclica protegido (véase esquema 12), el cual contiene dos electrófilos reactivos, para generar un compuesto N-arildiazaespiro. Una variedad de electrófilos participa en dicha química (por ejemplo, haliduros y sulfonatos vía desplazamiento del nucleófilo, aldehidos vía aminación reductiva, ésteres y otros derivados ácidos vía sustitución del acilo, seguido por reducción).
ESQUEMA 12 E = CH2Z (en donde Z = X o sulfonato), CHO, C02R Los bis-electrófilos necesarios se pueden sintetizar mediante muchos métodos diversos. Todos los esquemas 2, 3 y 6 incorporan dichos intermediarios (en reacción con bencilamina o amoniaco). Pedersen, et al., J. Org. Chem. 58: 6966 (1993) y Berkowitz, et al., J. Org. Chem. 60: 1233 (1995) ambos reportan la aiquilatación de dianionas de N-acil a-aminoésteres. Estas alquilataciones también se pueden utilizar para la síntesis de compuestos N-arildiazaespiro. Por lo tanto, la dianiona de etil 2-pirrolidona-5-carboxilato comercialmente disponible (Acros) se puede alquilatar con bromoacetato de etilo para generar etil 5-(carboetoximetil)-2-pirrolidona-5-carboxilato. El segundo anillo espiro se puede formar mediante la reacción del etil 5-(carboetoximetil)-2-p¡rrolidona-5-carboxilato con una arilamina. La 2-aril-2,6-diazaespiro[4.4]nonano-1 ,3,7-triona resultante se puede reducir con diborano para producir 7-aril-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano. Dependiendo de la naturaleza del grupo arilo, se puede cambiar el orden de los pasos sintéticos. De manera similar, puede ser necesario incorporar pasos de protección/desprotección en los métodos particulares. Está disponible una amplia variedad de arilaminas para uso en el método esbozado en el esquema 12. Además de las aminopiridinas y aminopirimidinas, el 3-aminoisoxazol está comercialmente disponible (Aldrich). Esto provee un método para sintetizar los compuestos N-isoxazolildiazaespiro. El 4-aminoisoxazol isomérico se puede elaborar mediante la reducción del compuesto nitro correspondiente utilizando el método descrito por Reiter, J. Org. Chem. 52: 2714 (1987). Los ejemplos de otros derivados amino de anillos aromáticos de 5 miembros incluyen 3-aminoisotiazol, elaborado de conformidad con Holland, et al., J. Chem. Soc, 7277 (1965), y 4-aminoisotiazol, elaborado de conformidad con Avalos, et al., An. Quim. 72: 922 (1976). Por lo tanto, se puede producir una variedad de compuestos N-arildiazaespiro de la presente invención, en la cual el grupo arilo es un heterociclo de cinco miembros.
III. Composiciones farmacéuticas Los compuestos descritos en la presente invención se pueden incorporar dentro de las composiciones farmacéuticas y se pueden utilizar para prevenir una condición o trastorno en un sujeto susceptible a dicha condición o trastorno, y/o para tratar a un sujeto que padece de la condición o trastorno. Las composiciones farmacéuticas descritas en la presente invención incluyen uno o más compuestos de fórmulas I o II y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos ópticamente activos se pueden emplear como mezclas racémicas o como enantiómeros puros. La manera en la cual se administran los compuestos puede variar. Las composiciones preferiblemente se administran oralmente (por ejemplo, en forma líquida con un solvente tal como un líquido acuoso o no acuoso, o dentro de un vehículo sólido). Las composiciones preferidas para administración oral incluyen pildoras, tabletas, cápsulas, capletas, jarabes, y soluciones, incluyendo cápsulas de gelatina dura y cápsulas de liberación dependiente del tiempo. Las composiciones se pueden formular en formas de dosis unitarias, o en dosis múltiples o en dosis subunitarias. Las composiciones preferidas se encuentran en forma líquida o semisóiida. Se pueden utilizar las composiciones incluyendo un vehículo líquido farmacéuticamente inerte tal como agua u otros líquidos o semisólidos farmacéuticamente compatibles. El uso de dichos líquidos y semisólidos se conoce bien por aquellos expertos en la técnica. Las composiciones también se pueden administrar vía inyección, por ejemplo, intravenosamente, intramuscularmente, subcutáneamente, intraperitonealmente, ¡ntraarterialmente, intratecalmente; e intracerebroventricularmente. La administración intravenosa es un método preferido de inyección. Los vehículos adecuados para inyección se conocen bien por aquellos expertos en la técnica, e incluyen soluciones de dextrosa al 5%, solución salina, y solución salina con pH regulado con fosfato. Los compuestos también se pueden administrar como una infusión o como una inyección (por ejemplo, como una suspensión o como una emulsión en un líquido o mezcla de líquidos farmacéuticamente aceptable). Las formulaciones también se pueden administrar utilizando otros métodos, por ejemplo, administración rectal. Las formulaciones útiles para la administración rectal, tales como supositorios, se conocen bien por aquellos expertos en la técnica. Los compuestos también se pueden administrar mediante inhalación (por ejemplo, en la forma de un aerosol ya sea nasalmente o utilizando artículos para administración del tipo establecido en la Patente de E.U.A. No.4,922,901 a Brooks et al., la descripción de la cual se incorpora en la presente invención en su totalidad); tópicamente (por ejemplo, en forma de loción); o transdermalmente (por ejemplo, utilizando un parche transdermal, utilizando tecnología que está comercialmente disponible a partir de Novartis y Alza Corporation). Aunque es posible administrar los compuestos en la forma de un químico activo en masa, se prefiere presentar a cada compuesto en la forma de una composición farmacéutica o formulación para la administración eficiente y efectiva. Los métodos ejemplares para la administración de dichos compuestos serán evidentes al experto en la técnica. La utilidad de estas formulaciones puede depender de la composición particular utilizada y del sujeto particular que recibe el tratamiento. Estas formulaciones pueden contener un vehículo líquido que puede ser oleoso, acuoso, emulsificado o que contienen ciertos solventes adecuados para el modo de administración. Las composiciones se pueden administrar de manera intermitente o a una velocidad gradual, continua, constante o controlada a un animal de sangre caliente (por ejemplo, un mamífero tal como un ratón, rata, gato, conejo, perro, cerdo, vaca, o mono), pero de manera ventajosa se administran a un ser humano. Además, el tiempo del día y el número de veces por día que la formulación farmacéutica se administra puede variar. Preferiblemente, después de la administración, los ingredientes activos interaccionan con los sitios receptores dentro del cuerpo del sujeto que afectan el funcionamiento del SNC. Más específicamente, para tratar un trastorno del SNC, se diseña la administración preferible para optimizar el efecto sobre aquellos subtipos del receptor relevante que tienen un efecto sobre el funcionamiento del SNC, a la vez que se minimizan los efectos sobre los subtipos del receptor del tipo músculo. Otros métodos adecuados para administrar los compuestos de la presente invención se describen en la Patente de E.U.A. No. 5,604,231 a Smith et al. Preferiblemente, las composiciones se administran de tal manera que los ingredientes activos interaccionan con las regiones en donde se afecta u ocurre la producción de citocina. Los compuestos descritos en la presente invención son muy potentes para tratar estas condiciones o trastornos (por ejemplo, afectan la producción y/o secreción de citocina a concentraciones muy bajas) y son muy eficientes (por ejemplo, inhiben la producción y/o secreción de citocina a un grado relativamente alto). En ciertas circunstancias, los compuestos descritos en la presente invención se pueden emplear como parte de una composición farmacéutica con otros compuestos que se pretenden para prevenir o tratar un trastorno particular. Además de las cantidades efectivas de los compuestos descritos en la presente invención, las composiciones farmacéuticas también pueden incluir varios componentes diversos como aditivos o adjuntos. Los componentes o adjuntos farmacéuticamente aceptables ejemplares que se emplean en circunstancias relevantes incluyen antioxidantes, agentes eliminadores de radicales libres, péptidos, factores de crecimiento, antibióticos, agentes bacteriostáticos, inmunosupresores, antícoagulantes, agentes reguladores de pH, agentes anti-inflamatorios, anti-piréticos, aglutinantes para liberación dependiente del tiempo, anestésicos, esferoides, vitaminas, minerales y corticoesteroides. Dichos componentes pueden proveer beneficio terapéutico adicional, actúan para afectar la acción terapéutica de la composición farmacéutica, o actúan hacia la prevención de cualesquiera efectos laterales los cuales pueden ser afectados como un resultado de la administración de la composición farmacéutica. La dosis apropiada del compuesto es aquella cantidad efectiva para prevenir la ocurrencia de los síntomas del trastorno o para tratar agunos síntomas del trastorno que padece el paciente. Por "cantidad efectiva", "cantidad terapéutica" o "dosis efectiva" se entiende aquella cantidad suficiente para inducir los efectos farmacológicos o terapéuticos deseados, por lo tanto resultando en una prevención o tratamiento efectivo del trastorno. Cuando se trata un trastorno del SNC, una cantidad efectiva del compuesto es una cantidad suficiente para pasar a través de la barrera hematoencefálica del sujeto, para unirse a los sitios de receptores relevantes en el cerebro del sujeto y para activar a los subtipos relevantes del receptor nicotínico (por ejemplo, provee secreción del neurotransmisor, Por lo tanto resultando en una prevención efectiva o tratamiento del trastorno). La prevención del trastorno se manifiesta por el retraso del inicio de los síntomas del trastorno. El tratamiento del trastorno se manifiesta por una disminución en los síntomas asociados con el trastorno o una mejoría de la reaparición de- los síntomas del trastorno. Preferiblemente, la cantidad efectiva es suficiente para obtener el resultado deseado, pero insuficiente para ocasionar efectos laterales apreciables. La dosis efectiva puede variar, dependiendo de factores tales como la condición del paciente, la severidad de los síntomas del trastorno, y la manera en la cual se administra la composición farmacéutica. Para pacientes humanos, la dosis efectiva de los compuestos típicos generalmente requiere la administración del compuesto en una cantidad suficiente para activar a los receptores relevantes para afectar la liberación del neurotransmisor (por ejemplo, dopamina), pero la cantidad debe ser insuficiente para inducir efectos sobre los músculos esqueléticos y los ganglios a cualquier grado significativo. Por supuesto la dosis efectiva de los compuestos diferirá de paciente a paciente, pero en general incluye cantidades iniciales en donde se presentan efectos al SNC u otros efectos terapéuticos deseados pero por debajo de la cantidad en donde se observan los efectos musculares. Los compuestos, cuando se emplean en cantidades efectivas de conformidad con el método descrito en la presente invención, son selectivos a ciertos receptores nicotínicos relevantes, pero no activan significativamente a los receptores asociados con efectos laterales no deseables a concentraciones al menos mayores que aquellas requeridas para inducir la liberación de dopamina o de otros neurotransmisores. Por esto se entiende que una dosis particular del compuesto efectiva para prevenir y/o tratar un trastorno del SNC no es esencialmente efectiva en la inducción de la activación de ciertos receptores nicotínicos del tipo ganglíonar a concentraciones mayores de 5 veces, preferiblemente mayores de 100 veces, y más preferiblemente mayores de 1 ,000 veces que aquellas requeridas para la activación de la liberación de dopamina. Esta selectividad de ciertos compuestos descritos en la presente invención en contra de aquellos receptores del tipo ganglionar responsables de los efectos laterales cardiovasculares se demuestra por una ausencia de la capacidad de aquellos compuestos para activar la función nicotínica del tejido adrenal cromafín a concentraciones mayores que aquellas requeridas para la activación de la liberación de dopamina. Para pacientes humanos, la dosis efectiva de los compuestos típicos generalmente requiere la administración del compuesto en una cantidad de al menos aproximadamente 1 , frecuentemente de al menos aproximadamente 10, y frecuentemente de al menos aproximadamente 25 µg/24 horas/paciente. La dosis efectiva generalmente no excede a aproximadamente 500, frecuentemente no excede a aproximadamente 400, y frecuentemente no excede a aproximadamente 300 µg!24 horas/paciente. Además, la administración de la dosis efectiva es tal que la concentración del compuesto dentro del plasma del paciente normalmente no excede a 500 ng/mL y frecuentemente no excede a 100 ng/mL. Los compuestos descritos en la presente invención, cuando se emplean en cantidades efectivas de conformidad con los métodos descritos en la presente invención, pueden proveer cierto grado de prevención de la progresión de los trastornos del SNC, mejorar los síntomas de los trastornos del SNC, y mejorar en cierto grado la reaparición de trastornos del SNC. Las cantidades efectivas de aquellos compuestos típicamente se encuentran por debajo de la concentración umbral requerida para inducir cualesquiera efectos laterales apreciables, por ejemplo aquellos efectos relacionados con el músculo esquelético. Los compuestos se pueden administrar en una ventana terapéutica en la cual se tratan ciertos trastornos del SNC y se evitan ciertos efectos laterales. Idealmente, la dosis efectiva de los compuestos descritos en la presente invención es suficiente para proveer los efectos deseados sobre el SNC pero es insuficiente (por ejemplo, no está a un nivel lo suficientemente alto) para proveer efectos laterales no deseables. Preferiblemente, los compuestos se administran a una dosis efectiva para tratar los trastornos del SNC pero menor de 1 /5, y frecuentemente menor de 1/10, de la cantidad efectiva para inducir ciertos efectos laterales en cualquier grado significativo. Más preferiblemente, las dosis efectivas están a concentraciones muy bajas, en donde se observan los efectos máximos, con un mínimo de efectos laterales. Las concentraciones, determinadas como la cantidad del compuesto por volumen de tejido relevante, típicamente proveen una medida del grado al cual ese compuesto afecta la producción de citocina. Típicamente, la dosis efectiva de dichos compuestos generalmente requiere administrar el compuesto en una cantidad de menos de 5 mg/kg del peso del paciente. Frecuentemente, los compuestos de la presente invención se administran en una cantidad menor de aproximadamente 1 mg/kg del peso del paciente y usualmente menor de aproximadamente 100 g kg de peso del paciente, pero frecuentemente entre aproximadamente 10 µg a menos de 100 µg/kg de peso del paciente. Para los compuestos que no inducen efectos sobre los receptores nicotínicos del tipo músculo a bajas concentraciones, la dosis efectiva es menor de 5 mg/kg de peso del paciente; y frecuentemente dichos compuestos se administran en una cantidad de 50 µg a menos de 5 mg/kg de peso del paciente. Las dosis efectivas precedentes típicamente representan esa cantidad administrada como una dosis particular, o como una o más dosis administradas durante un periodo de 24 horas. Para los pacientes humanos, la dosis efectiva de los compuestos típicos generalmente requiere la administración del compuesto en una cantidad de al menos aproximadamente 1 , frecuentemente de al menos aproximadamente 10, y frecuentemente de al menos aproximadamente 25 µg/24 horas/paciente. Para los pacientes humanos, la dosis efectiva de compuestos típicos requiere la administración del compuesto el cual generalmente no excede a aproximadamente 500, frecuentemente no excede a aproximadamente 400, y frecuentemente no excede a aproximadamente 300 ng 24 horas/paciente. Además, las composiciones se administran de manera ventajosa a una dosis efectiva de tal manera que la concentración del compuesto dentro del plasma del paciente normalmente no excede a 500 pg/mL, frecuentemente no excede a 300 pg/mL, y frecuentemente no excede a 100 pg/mL. Cuando se emplean de esta manera, los compuestos son dependientes de la dosis, y, como tal, inhiben la producción y/o secreción de citocina cuando se emplean a bajas concentraciones pero no exhiben esos efectos inhibidores a concentraciones más altas. Los compuestos exhiben efectos inhibidores sobre la producción y/o secreción de citocina cuando se emplean en cantidades menores a aquellas cantidades necesarias para inducir la activación de los subtipos relevantes del receptor nicotínico en cualquier grado significativo.
IV. Métodos de utilización de los compuestos y/o composiciones farmacéuticas Los compuestos se pueden utilizar para tratar aquellos tipos de condiciones y trastornos para los cuales se han propuesto otros tipos de compuestos nicotínicos como elementos terapéuticos. Véase, por ejemplo, Williams et al., Drug News Perspec. 7 (4): 205 (1994), Arneric et al., CNS Drug Rev. 1 (1 ): 1 (1995), Arneric et al., Exp. Opin. Invest. Drugs 5 (1 ): 79 (1996), Bencherif et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 279: 1413 (1996), Lippiello et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 279: 1422 (1996), Damaj et al., J. Pharmacol.
Exp.Ther. 291 : 390 (1999); Chiari et al., Anesthesiology 91 : 1447 (1999); Lavand'homme y Eisenbach, Anesthesiology 91 : 1455 (1999); Neuroscience (1997), Holladay et al., J. Med. Chem Chem.40 (28): 4169 (1997), Bannon et al., Science 279: 77 (1998), PCT WO 94/08992, PCT WO 96/31475, y Patentes de E.U.A Nos. 5,583,140 a Bencherif et al., 5,597,919 a Dull et al., y 5,604,231 a Smith et al., las descripciones de las cuales se incorporan en la presente invención como referencia en su totalidad. Los compuestos también se pueden utilizar como terapia adjunta en combinación con terapias existentes en el manejo de los tipos de enfermedades y trastornos anteriormente mencionados. En dichas situaciones, es preferible administrar los ingredientes activos de una manera que optimiza los efectos sobre la producción anormal de citocina, a la vez que se minimizan los efectos sobre los subtipos del receptor tales como aquellos que están asociados con músculo y ganglios. Esto se puede lograr mediante la administración dirigida del fármaco y/o mediante el ajuste de la dosis de manera que se obtiene un efecto deseado sin alcanzar la dosis umbral requerida para obtener efectos laterales significativos.
Tratamiento de trastornos del SNC Los compuestos descritos en la presente invención son efectivos para tratar una amplia variedad de trastornos del SNC. Los ejemplos de trastornos del SNC que se pueden tratar de conformidad con la presente invención incluyen demencia pre-senil (inicio temprano de la enfermedad de Alzheimer), demencia senil (demencia del tipo de Alzheimer), demencia de Lewy Body, demencia por SIDA, infartos cerebrales múltiples, Parkinsonismo incluyendo enfermedad de Parkinson, enfermedad de Pick, corea de Huntington, disquinesia tardía, hiperquinesia, manía, trastorno por déficit de atención, ansiedad, depresión, alteración cognitiva moderada, dislexia, esquizofrenia y síndrome de Tourette. Los trastornos del SNC se pueden tratar y/o prevenir mediante la administración a un paciente de una cantidad de un compuesto o composición farmacéutica efectiva para proveer cierto grado de prevención de la progresión de un trastorno del SNC (por ejemplo, proveen efectos protectores), mejoría de los síntomas de un trastorno del SNC, y mejoría de la reaparición de un trastorno del SNC. El método implica la administración de una cantidad efectiva de un compuesto seleccionado a partir de las fórmulas generales, las cuales se establecen a continuación en la presente invención.
Otros trastornos Además de tratar los trastornos del SNC,' las composiciones farmacéuticas se pueden utilizar para prevenir o tratar algunas otras condiciones, enfermedades y trastornos. Los ejemplos incluyen enfermedades neurodegenerativas, trastornos autoinmunes tales como Lupus, trastornos asociado con la liberación de citocina, usos anti-inflamatorios, así como aquellas indicaciones establecidas en PCT WO 98/25619. Las composiciones farmacéuticas pueden mejorar muchos de los síntomas asociados con esas condiciones, enfermedades y trastornos. La inhibición de la liberación de citocina es deseable en el tratamiento de la caquexia, inflamación, enfermedades neurodegenerativas, infección viral, y neoplasia. La caquexia es frecuentemente secundaria a la infección (por ejemplo, como ocurre en el SIDA, complejo relacionado con el SIDA y neoplasia) o a la terapia del cáncer. Los ejemplos de trastornos inflamatorios que se pueden tratar incluyen colangitis aguda, estomatitis aftosa, asma, colitis ulcerativa, enfermedad de intestino inflamatorio, bursitis, neumonitis viral y artritis (por ejemplo, artritis reumatoide y osteoartritis). Las composiciones farmacéuticas también se pueden utilizar como agentes anti-infecciosos (por ejemplo, para el tratamiento de infecciones bacterianas, fúngales y virales, así como los efectos, tales como sepsis, de otros tipos de toxinas). Los compuestos se pueden utilizar como analgésicos, para tratar convulsiones tales como aquellas que son sintomáticas de la epilepsia, para tratar condiciones tales como sífilis y enfermedad de Creutzfeld-Jakob. Los compuestos también se pueden sintetizar y utilizar apropiadamente como o dentro de composiciones farmacéuticas que se utilizan como sondas diagnósticas. Los compuestos útiles de conformidad con el método de la presente invención tienen la capacidad de unirse a, y en la mayoría de las circunstancias, ocasionan la activación de, receptores nicotínicos colinérgicos del cerebro del paciente (por ejemplo, tales como aquellos receptores que modulan la liberación de dopamina). Como tal, dichos compuestos tienen la capacidad para expresar farmacología nicotínica, y en particular, para actuar como agonistas nicotínicos. Las constantes de unión al receptor de compuestos típicos útiles para llevar a cabo la presente invención generalmente exceden a aproximadamente 0.1 nM, freceuntemente exceden a aproximadamente 1 nM, y frecuentemente exceden a aproximadamente 10 nM. Las constantes de unión al receptor de dichos compuestos típicos generalmente son menores de aproximadamente 1 µ? frecuentemente son menores de aproximadamente 100 nM, y frecuentemente son menores de aproximadamente 50 nM. Las constantes de unión al receptor proveen una medición de la capacidad del compuesto para unirse a la mitad de los sitios relevantes del receptor de ciertas células cerebrales del paciente. Véase, Cheng, et al., Biochem. Pharmacol. 22: 3099 (1973). Los compuestos útiles de conformidad con el método de la presente invención tienen la capacidad de demostrar una función nicotínica mediante la inducción efectiva del flujo de iones a través, y/o secreción del neurotransmisor a partir de, preparaciones termínales nerviosas (por ejemplo, sinaptosomas talámicos o estriatales). Como tal, dichos compuestos tienen la capacidad de ocasionar que las neuronas relevantes se activen, y liberar o secretar acetílcolina, dopamina, u otros neurotransmisores. Generalmente, los compuestos típicos útiles para llevar a cabo la presente invención se proveen efectivamente para la activación del receptor relevante en cantidades de al menos aproximadamente 30 por ciento, frecuentemente de al menos aproximadamente 50 por ciento, y frecuentemente de al menos aproximadamente 75 por ciento, de aquella provista de manera máxima por la (S)-(-)-nicotina. Generalmente, los compuestos típicos útiles para llevar a cabo la presente invención son más potentes que la (S)-(-)-nicotina en la inducción relevante de la activación del receptor. Generalmente, los compuestos típicos útiles para llevar a cabo la presente invención se proveen de manera efectiva para la secreción de dopamina en cantidades de al menos aproximadamente 50 por ciento, frecuentemente de al menos aproximadamente 75 por ciento, y frecuentemente de al menos aproximadamente 100 por ciento, de aquella provista de manera máxima por la (S)-(-)-n¡cotina. Ciertos compuestos de la presente invención pueden proveer secreción de dopamina en una cantidad la cual puede exceder a aquella que se provee de manera máxima por la (S)-(-)-nicotina. Generalmente, los compuestos típicos útiles para llevar a cabo la presente invención son menos potentes que la (S)-(-)-nicotina en la inducción de la secreción del neurotransmisor, tal como secreción de dopamina. Los compuestos de la presente invención, cuando se emplean en cantidades efectivas de conformidad con el método de la presente invención, carecen de la capacidad para inducir la activación de los receptores nicotínicos del músculo de humano en cualquier grado significativo. A ese respecto, los compuestos de la presente invención demuestran una baja capacidad para ocasionar el flujo del ion de rubidio isotópico a través de los receptores nicotínicos en las preparaciones celulares que expresan receptores nicotínicos de la acetilcolina del tipo músculo. Por lo tanto, dichos compuestos exhiben constantes de activación del receptor o valores EC50 (por ejemplo, los cuales proveen una medida de la concentración del compuesto necesaria para activar la mitad de los sitios receptores relevantes del músculo esquelético de un paciente) los cuales son extremadamente altos (por ejemplo, mayor de aproximadamente 100 µ?). Generalmente, los compuestos típicos preferidos útiles para llevar a cabo la presente invención activan el flujo del ion de rubidio isotópico por menos de 10 por ciento, frecuentemente por menos de 5 por ciento, de aquellos provistos de manera máxima por la S(-) nicotina. Los compuestos de la presente invención, cuando se emplean en cantidades efectivas de conformidad con el método de la presente invención, son selectivos a ciertos receptores nicotínicos relevantes, pero no ocasionan la activación significativa de los receptores asociados con efectos laterales no deseables. Por esto se entiende que una dosis particular del compuesto que produce la prevención y/o tratamiento de un trastorno del SNC, es esencialmente poco efectiva en la inducción de la activación de ciertos receptores nicotínicos del tipo ganglionar. Esta selectividad de los compuestos de la presente invención en contra de aquellos receptores responsable de los efectos laterales cardiovasculares se demuestra por la ausencia de la capacidad de aquellos compuestos para activar la función nicotínica del tejido adrenal cromafín. Como tal, dichos compuestos tienen una baja capacidad para ocasionar el flujo del ion de rubidio isotópico a través de los receptores nicotínicos en preparaciones celulares derivadas a partir de la glándula adrenal. Generalmente, los compuestos típicos preferidos útiles para llevar a cabo la presente invención activan el flujo del ion de rubidio isotópico por menos de 10 por ciento, frecuentemente por menos de 5 por ciento, de aquellas provistas de manera máxima por la S(-) nicotina. Los compuestos de la presente invención, cuando se emplean en cantidades efectivas de conformidad con el método de la presente invención, son efectivos para proveer cierto grado de prevención de la progresión de trastornos del SNC, mejoría de los síntomas de trastornos del SNC, y mejoría hasta cierto grado de la reaparición de trastornos del SNC. No obstante, dichas cantidades efectivas de esos compuestos no son suficientes para producir cualesquiera efectos laterales apreciables, como se demuestra por los efectos disminuidos en las preparaciones que se cree que reflejan los efectos sobre el sistema cardiovascular, o efectos sobre el músculo esquelético. Como tal, la administración de compuestos de la presente invención provee una ventana terapéutica en la cual se provee el tratamiento de ciertos trastornos del SNC, y se evitan los efectos laterales. Es decir, una dosis efectiva de un compuesto de la presente invención es suficiente para proveer los efectos deseados sobre el SNC, pero es insuficiente (por ejemplo, no está a un nivel lo suficientemente alto) para proveer efectos laterales no deseables. Preferiblemente, la administración efectiva de un compuesto de la presente invención que resulta en el tratamiento de trastornos del SNC se presenta después de la administración de menos de 1/3, frecuentemente de menos de 1/5, y frecuentemente de menos de 1/10, de esa cantidad suficiente para ocasionar cualesquiera efectos laterales hasta un grado significativo. Los siguientes ejemplos se proveen para ilustrar la presente invención, y no deben considerarse como limitantes de la misma. En estos ejemplos, todas las partes y porcentajes son por peso, a menos que se mencione de otra manera. Los rendimientos de la reacción se reportan en moles porcentuales. Varios materiales iniciales comercialmente disponibles se utilizan a lo largo de los siguientes ejemplos. La 3-Bromopiridina, 3,5-dibromopiridina, ácido 5-bromonicotínico, 5-bromopirimidina, y 4-penten-2-ol se obtuvieron a partir de Aldrich Chemical Company o Lancaster Synthesis Inc. La 2-Amino-5-bromo-3-met¡lpiridina se obtuvo a partir de Maybridge Chemical Company Ltd. El óxido de (R)-(+)-propileno se obtuvo a partir de Fluka Chemical Company, y el óxido de (S)-(-)-propileno se obtuvo a partir de Aldrich Chemical Company. La cromatografía en columna se realizó utilizando ya sea gel de sílice Merck 60 (70-230 de malla) u óxido de aluminio (activado, neutro, Brockmann I, grado estándar, aproximadamente 150 de malla). Las reacciones a presión se realizaron en un tubo para presión de vidrio con paredes gruesas (capacidad de 185 mL), con Ace-Thread, y válvula de tapón disponible a partir de Ace Glass Inc. Las mezclas de reacción típicamente se calentaron utilizando un baño de aceite con silicón a alta presión, y las temperaturas se refieren a aquellas del baño de aceite. Las siguientes abreviaturas se utilizan en los siguientes ejemplos: CHCI3 por cloroformo, CH2CI2 por diclorometano, CH3OH por metanol, DMF por N,N-dimetilformamida, y EtOAc por acetato de etilo, THF por tetrahidrofurano, y Et3N por trietilamina.
V. Ensayos Ensayo de unión Se determinó la capacidad de los compuestos para unirse a los sitios relevantes del receptor de conformidad con las técnicas descritas en la Patente de E.U.A. No. 5,597,919 a Dull et al. Las constantes de inhibición (valores Ki) se calcularon a partir de los valores IC50 utilizando el método de Cheng et al., Biochem. Pharmacol. 22: 3099 (1973). Para el subtipo a4ß2, el valor Ki para cada uno de los ejemplos en esta solicitud fue menor de 1 µ?, indicando que los compuestos de la presente invención se unen estrachamente al receptor.
Determinación del valor Log P Los valores Log P, los cuales se han utilizado para evaluar las capacidades relativas de los compuestos para pasar a través de la barrera hematoencefálica (Hansch, et al., J. Med. Chem. 11 : 1 (1968)), se calcularon utilizando el paquete de software Cerius2 Versión 3.5 por Molecular Simulations, Inc.
Determinación de la liberación de dopamina La liberación de dopamina se midió utilizando las técnicas descritas en la Patente de E.U.A. No. 5,597,919 a Dull et al. La liberación se expresó como un porcentaje de la liberación obtenida con una concentración de (S)-(-)-nicotina que produce efectos máximos. Los valores EC50 reportados se expresaron en nM, y los valores Emax representan la cantidad liberada con relación a la (S)-(-)nicotina en una base porcentual.
Determinación de la liberación del ion de rubidio La liberación de rubidio se midió utilizando las técnicas descritas en Bencherif et al., JPET 279: 1413-1421 (1996). Los valores EC5o reportados se expresaron en nM, y los valores Emax representan la cantidad de ion rubidio liberado con relación a 300 µ de ion de tetrametilamonio, en una base porcentual.
Determinación de la interacción de los receptores musculares La determinación de la interacción de los compuestos con receptores de músculo se llevó a cabo de conformidad con las técnicas descritas en la Patente de E.U.A. No. 5,597,919 a Dull et al. La activación máxima para los compuestos individuales (Emax) se determinó como un porcentaje de la activación máxima inducida por la (S)-(-)-nicotina. Los valores Emax reportados representan la cantidad liberada con relación a la (S)-(-)-nicotina en una base porcentual.
Determinación de la interacción con receptores ganqlionares La determinación de la interacción de los compuestos con receptores ganglionares se llevó a cabo de conformidad con las técnicas descritas en la Patente de E.U.A. No. 5,597,919 a Dull et al. La activación máxima para los compuestos individuales (Emax) se determinó como un porcentaje de la activación máxima inducida por la (S)-(-)-nicotina. Los valores Emax reportados representan la cantidad liberada con relación a la (S)-(-)-nicotina en una base porcentual.
Selectividad La selectividad de los compuestos para un receptor dado se puede evaluar mediante la comparación de la unión de los compuestos a diferentes receptores utilizando metodología conocida.
VI. Ejemplos sintéticos Los siguientes ejemplos sintéticos se proveen para ilustrar la presente invención y no deben considerarse como limitantes del alcance de la misma. En estos ejemplos, todas las partes y porcentajes son por peso, a menos que se mencione de otra manera. Los rendimientos de la reacción se reportan en moles porcentuales.
EJEMPLO 1 La muestra No. 1 es diclorhidrato de 7-(3-piridil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano, el cual se preparó de conformidad con las siguientes técnicas: Nitroetileno El nitroetileno se preparó de conformidad con el procedimiento reportado por Ranganathan, et al., J. Org. Chem. 45: 1185 (1980).
Etil 2-(2-nitroetil)-1-bencilp¡rrolidina-2-carboxilato Bajo una atmósfera de nitrógeno, una solución de diisopropilamina (4.34 g, 6.01 mL, 42.9 milimoles) en THF seco (50 mL) se enfrió en un baño con hielo conforme se añadía n-butil-litio mediante una jeringa (17.1 mL de 2.5 M en hexano, 42.8 milimoles). El baño con hielo se removió y la solución de diisopropilamida de litio se calentó inicialmente a temperatura ambiente y luego se transfirió mediante una cánula dentro de una solución en agitación de etil (S)-N-bencil pirrolidina-2-carboxilato (10.0 g, 42.9 milimoles) (Fluka) en THF seco (50 mL), se mantuvo a -78°C bajo nitrógeno. La adición tomó 10 minutos. Después de agitar por 30 minutos adicionales a -78°C, la solución de enolato se trató (vía una cánula) con una solución de nitroetileno (3.13 g, 42.9 milimoles) en THF seco (20 mL). Luego la mezcla se agitó por 1 hora a -78°C. Luego se añadió solución acuosa saturada de cloruro de amonio (a -78°C), y la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se extrajo el acetato de etilo (4 x 30 mL). Los extractos se secaron (K2CO3) y se concentraron mediante evaporación rotatoria. El residuo se purificó mediante cromatografía en una columna de gel de sílice Merck 60 (70-230 de malla) con hexano/acetato de etilo 9:1 (v/v). La concentración de las fraccionas seleccionadas produjo 10.0 g (76.3%) de un aceite color canela, viscoso. 6-Bencil-2,6-d¡azaespirof4.4lnonan-1-ona Se añadió níquel de Raney (~2 g) a una solución de etil 2-(2-nitroetil)-1-bencilpirrol¡d¡na-2-carboxilato (6.00 g, 19.6 milimoles) en etanol absoluto (200 mL) en una botella para hídrogenación. La mezcla se agitó por 12 horas bajo una atmósfera de hidrógeno (3.5 kg/cm2) en un aparato Parr para hídrogenación, se filtró a través de una almohadilla de Celite y se concentró mediante evaporación rotatoria. El análisis GCMS indicó que el producto de hídrogenación fue una mezcla de la amina primaria y el lactamo se produjo a partir de la formación en ciclo de la amina en el éster. La mezcla se disolvió en tolueno (150 mL). Se añadió una cantidad catalítica de ácido p-toluensulfónico (-30 mg) y la mezcla se calentó a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno por 24 horas. Después de la evaporación del tolueno, el residuo (ahora completamente lactamo, por GCMS) se cristalizó para producir 4.20 g (93.1 %) de un sólido color canela (pf 152-153°C). 1-Benci!-1 ,7-diazaespirof4.41 nonano Se añadió hidruro de litio aluminio (1.98 g, 52.2 milimoles) en porciones, bajo argón, a una solución enfriada en baño con hielo de 6-bencil-2,6-diazaespiro[4.4]nonan-1-ona (4.00 g, 17.4 milimoles) en THF seco (100 mL). El embudo de adición se reemplazó con un condensador para reflujo, y la mezcla se calentó a reflujo por 24 horas. La mezcla se enfrió a 0°C y se trató gota a gota (precaución: reacción exotérmica) con hidróxido de sodio acuoso 10 M hasta que cesó la evolución del hidrógeno y las sales de aluminio se granularon. La mezcla se agitó 1 hora a 0°C y se filtró a través de Celite. El filtrado se secó (K2CO3) y se concentró, dejando 3.60 g (95.7%) de líquido incoloro, viscoso. 1-Bencil-7-f3-piridil)-1 ,7-diazaespirof4.41nonano Una mezcla de 1-bencil-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano (2.00 g, 9.26 milimoles), 3-bromopiridina (1.38 g, 8.73 milimoles), ter-butóxido de potasio (2.50 g, 22.3 milimoles), tris(dibenc¡lidenacetona)dipaladio (0) (0.318 g, 0.347 milimoles), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1 '-binaftilo (0.324 g, 0.520 milimoles) y tolueno seco (50 mL) se colocó en un tubo a presión bajo argón. La mezcla se agitó y se calentó a 90°C (temperatura del baño) por 24 horas y se enfrió. Se añadió agua (20 mL) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (6 x 25 mL). Los extractos se secaron (K2C03) y se concentraron. La cromatografía en columna del residuo sobre gel de sílice Merck 60 (70-230 de malla), con cloroformo/acetona 6:4 (v/v), produjo 1.80 g (66.2%) de aceite café claro, después de la concentración de las fracciones seleccionadas.
Diclorhidrato de 7-(3-piridil)-1 ,7-diazaespiroí4.41nonano Se añadieron ácido clorhídrico acuoso (0.5 ml_ de 12 M) y paladio sobre carbón al 10% (0.100 g) a una solución de 1-bencil-7-(3-piridil)-1 ,7diazaespiro[4.4]nonano (1.0 g, 3.41 milimoles) en metanol (30 ml_). La mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (3.5 kg/cm2) en un aparato Parr para hidrogenación por 24 horas y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró mediante evaporación rotatoria y se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice Merck 60 (70-230 de malla). La elución con amoniaco acuoso/metanol/cloroformo 0.01 :1 :9 (v/v), y la concentración de las fracciones seleccionadas, produjo 0.650 g (93.8%) de aceite café, viscoso. Una porción (300 mg, 1.48 milimoles) de este material se trató con ácido clorhídrico acuoso (2 mL). El agua se removió de manera azeotrópica medíante tratamiento repetido con volúmenes pequeños de etanol (~5 mL) y evaporación rotatoria. El sólido resultante se recristalizó a partir de ¡sopropanol caliente para producir 360 mg (88.2%) de cristales finos color canela.
EJEMPLO 2 La muestra 2 es diclorhidrato de 1-(3-piridil)-1 ,7-diaza-espiro[4.4]nonano, el cual se preparó de conformidad con las siguientes técnicas: ter-butil 6-bencil-2,6-diazaesp¡ror4.41nonano-2-carboxilato Se añadió di-t-butil dicarbonato (1.45 g, 6.64 milimoles) a una solución de 1-bencil-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano (1 .30 g, 6.01 milimoles) y trietilamina (1 mL) en diclorometano (25 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se vertió dentro de bicarbonato de sodio saturado acuoso (10 mL) y se extrajo con cloroformo (4 x 25 mL). Los extractos se secaron (K2CO3) y se concentraron mediante evaporación rotatoria. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice Merck 60 (70-230 de malla), se eluyó con, para producir 1.85 g (97.4%) de aceite incoloro, viscoso, después de la concentración de las fracciones seleccionadas. ter-butil 2,6-d¡azaesp¡ror4.41nonano-2-carboxilato Se mezcló una solución de t-butil 6-bencil-2,6-diazaespiro[4.4]nonano-2-carboxilato (1.70 g, 5.37 milimoles) en metanol (30 mL) con 10% de paiadio sobre carbón (50 mg). La mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (3.5 kg/cm2) en un aparato Parr para hidrogenación por 8 horas y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró mediante evaporación rotatoria y tratamiento con alto vacío, dejando 1.26 g de aceite café claro, viscoso (>100%), el cual tuvo la pureza suficiente para ser utilizado en la reacción subsecuente. ter-butil 6-(3-piridil)-2, 6-diazaespirof4.41nonano-2-carboxilato Una mezcla de ter-butil 2,6-diazaespiro[4.4]nonano-2-carboxilato (1.00 g,-4.4 milimoles), 3-bromopiridina (0.736 g, 4.66 milimoles), ter-butóxido de potasio (1.22 g, 10.9 milimoles), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0.155 g, 0.169 milimoles), 2,2,-bis(difenilfosfino)-1 ,1,-binaftilo (0.158 g, 0.254 milimoles) y tolueno seco (25 mL) se colocó en un tubo a presión bajo argón. La mezcla se agitó y se calentó a 180°C (temperatura del baño) por 8 horas y se enfrió. El análisis en capa fina indicó que había tomado lugar muy poca conversión. Una segunda carga, igual en cantidad a la primera, de todos los reactivos excepto el ter-butil 2,6-diazaespiro[4.4]nonano-2-carboxilato se añadió al tubo para presión y el tubo se regresó al baño por otras 8 horas. De nuevo pareció que había ocurrido relativamente poca reacción, de manera que se añadió una tercera carga de reactivos y el calentamiento (a 180°C) se continuo por un tercer periodo de 8 horas. Se añadió agua (20 mL) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (6 x 25 mL). Los extractos se secaron (K2C03) y se concentraron. La cromatografía en columna del residuo sobre gel de sílice Merck 60 (70-230 de malla), con cloroformo/acetona 6:4 (v/v), produjo 150 mg (-1 1 %) de aceite café claro, después de la concentración de las fracciones seleccionadas.
Diclorhidrato de 1-(3-p¡ridil)-1 ,7-diazaespiror4.4jnonano Una solución de ter-butil 6-(3-piridil)-2,6-diazaespiro[4.4]nonano-2-carboxilato (100 mg, 0.330 milimoles) en diclorometano (5 mL) se agitó rápidamente con 1 mL de ácido clorhídrico 12 M a temperatura ambiente por 1 hora, Durante dicho tiempo la mezcla bifásica se volvió monofásica. El diclorometano se evaporó, y el residuo se disolvió en agua (3 mL) y se hizo fuertemente básico (pH 9) con carbonato de potasio. La mezcla se saturó con cloruro de sodio y se extrajo con cloroformo (4 x 10 mL). Los extractos se secaron (K2CO3) y se concentraron, primero mediante evaporación rotatoria y luego mediante tratamiento con alto vacío. El aceite café viscoso que se produjo fue 98% puro mediante GCMS y pesó 50 mg (73%). Una muestra de esta base libre (40 mg, 020 milimoles) se disolvió en 10 gotas de ácido clorhídrico 12 M. El agua se removió de manera azeotrópica mediante tratamiento repetido con pequeños volúmenes de etanol (~5 mL) y evaporación rotatoria. El sólido resultante se recristalizó a partir de ¡sopropanol caliente para producir 40 mg (72%) de cristales finos color canela (pf 170-175°C).
EJEMPLO 3 La muestra 3 es l-metil-T-iS-piridi -I -diazaespiro^^jnonano, el cual se preparó de conformidad con las siguientes técnicas: 1- etil-7-(3-piridil)-1 ,7-diazaespiro[4.4lnonano El 7-(3-piridil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano (30 mg, 0.15 milimoles) se disolvió en 98% de ácido fórmico (0.5 mL) y formaldehído (1 mL, 28% de solución acuosa). La mezcla de reacción se calentó a reflujo por 8 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se basificó con bicarbonato de sodio saturado acuoso a pH 9-10 y se extrajo con cloroformo (4 x 3 mL). Los extractos combinados de cloroformo se secaron (K2C03), se filtraron y se concentraron en un evaporador rotatorio para obtener 30 mg del compuesto deseado (93.6%) como un líquido café claro.
EJEMPLO 4 La muestra 4 es 1-metil-7-(5-etoxi-3-piridil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano, el cual se preparó de conformidad con las siguientes técnicas: 5-bromo-3-etox¡piridina Bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió sodio (4.60 g, 200 milimoles) al etanol absoluto (100 mL) a 0-5°C, y la mezcla en agitación se dejó calentar a temperatura ambiente durante 18 horas. A la solución resultante se le añadió 3,5-dibromopiridina (31.5 g, 133 milimoles), seguido por DMF (100 mL). La mezcla se calentó a 70°C por 48 horas. La mezcla café se enfrió, se vertió dentro de agua (600 mL), y se extrajo con éter (3 x 500 mL). Los extractos de éter combinados se secaron (Na2S04), se filtraron, y se concentraron mediante evaporación rotatoria. La purificación mediante destilación por vacío produjo 22.85 g (85.0%) de un aceite, p.e. 89-90°C a 2.8 mm de Hg (p.e. lit. 11 1°C a 5 mm de Hg, véase K. Clarke, et al., J. Chem. Soc. 1885 (1960)). 1-Bencil-7-(5-etoxi-3-piridil)-1 ,7-diazaespirof4.41nonano La 1-bencil-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano (500.0 mg, 2.4 milimoles) se disolvió en tolueno seco (15 mL) en una botella de 150 mL con fondo redondo equipada con una barra magnética para agitación. El nitrógeno se burbujeó a través de la solución en una corriente lenta. A la solución en agitación se le añadieron 3-bromo-5-etoxipiridina (513.8 mg, 2.55 milimoles), terbutóxido de potasio (1039.0 mg, 9.26 milimoles), rac-2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1 '-binaftilo ( 86.4 mg, 0.14 milimoles) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (63.6 mg, 0.06 milimoles), a la vez que se continuaba purgando con nitrógeno. El flujo de nitrógeno se discontinuó y la botella se selló y se calentó a 90°C por 8 horas. La reacción se enfrió y el solvente se removió mediante evaporación rotatoria. El residuo resultante se suspendió en bicarbonato de sodio saturado acuoso (10 mL) y se extrajo con cloroformo (4 x 25 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron, y se concentraron mediante evaporación rotatoria hasta una masa oscura espesa. La purificación mediante cromatografía en columna, utilizando metanol/cloroformo (2:98, v/v) como el eluyente, produjo 0.54 g del compuesto deseado como un líquido viscoso café claro (69%). 7-(5-Etoxi-3-p¡ridil)-1 ,7-diazaesp¡ro[4.41nonano A una solución de 1-bencil-7-(5-etoxi-3-piridil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano (540 mg, 1.6 milimoles) en etanol (25 ml_) en una botella a presión se le añadió HCI concentrado (1 mL) y catalizador de Pearlman (Pd(OH)2, al 20% sobre carbón, 50 mg). La solución se agitó bajo 3.5 kg/cm2 de gas hidrógeno por 8 horas. El catalizador se removió mediante filtración a través de Celite, y el concentrado en el filtro se lavó con etanol (20 mL). El solvente se removió mediante evaporación rotatoria, y el residuo se basificó con bicarbonato de sodio saturado acuoso a pH 8-9. Se añadió el cloruro de sodio sólido (2 g), y la mezcla se extrajo con cloroformo (4 x 20 mL). Los extractos combinados de cloroformo se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron mediante evaporación rotatoria para obtener 360.7 mg del compuesto deseado como un líquido viscoso café claro (91.1 %). 1-Metil-7-(5-etoxi-3-piridil)-1 ,7-diazaespiro[4.4lnonano A una solución en agitación de 7-(5-etoxi-3-piridil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano (360.4 mg, 1.4 milimoles) en solución acuosa al 37% de formaldehído (4 mL) se le añadió 98% de ácido fórmico (2 mL) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a reflujo por 8 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, luego se basificó con bicarbonato de sodio saturado acuoso a pH 8-9 y se extrajo con cloroformo (4 x 15 mL). Los extractos combinados de cloroformo se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron mediante evaporación rotatoria para obtener un líquido café viscoso. Este se diluyó utilizando un aparato Kugelrohr (2 mm, 180°C) para producir un jarabe color crema muy claro (340 mg, 89.3%).
EJEMPLO 5 La muestra 5 es 1-metil-7-(5-fenoxi-3-piridil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano, el cual se preparó de conformidad con las siguientes técnicas: 3-Bromo-5-feoxipiridina Se añadió hidruro de sodio (1.35 g de 80% en aceite mineral, 45.0 milimoles) a una solución de fenol en agitación (4.26 g, 45.3 milimoles) en DMF (30 mL) a 0°C, bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3 horas, se trató con 3,5-dibromopiridina (4.0 g, 16.9 milimoles) y se calentó a 100°C por 48 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió dentro de una mezcla de agua (100 mL) e hidróxido de sodio 5M (10 mL), y se extrajo con éter (3 x 60 mL). Los extractos combinados de éter se secaron (Na2S04), se filtraron, y se evaporaron de manera rotatoria hacia un semi-sólido amarillo claro (4.9 g). Este se sometió a cromatografía sobre una columna de gel de sílice (200 g) con hexano/acetato de etilo/cloroformo (8:1 :1 , v/v) como eluyente para producir 2.86 g (rendimiento del 68%) de un aceite incoloro. 1-Bencil-7-f5-fenoxi-3-p¡ridil)-1 ,7-diazaespirof4.41nonano 1-bencíl-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano (500.0 mg, 2.4 milimoles) se disolvió en tolueno seco (15 mL) en una botella de 150 mL con fondo redondo equipada con una barra magnética para agitación. El nitrógeno se burbujeó a través de la solución en una corriente lenta. A la solución en agitación se le añadieron 3-bromo-5-fenoxipiridina (636.8 mg, 2.55 milimoles), ter-butóxido de potasio (1039.0 mg, 9.26 milimoles), rac-2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1 '-binaftilo (86.4 mg, 0.14 milimoles) y tris(dibencílidenacetona)dipaladio (0) (63.6 mg, 0.06 milimoles), a la vez que se continuaba purgando con nitrógeno. El flujo de nitrógeno se discontinuó y la botella se selló y se calentó a 90°C por 8 horas. La reacción se enfrió y el solvente se removió mediante evaporación rotatoria. El residuo resultante se suspendió en bicarbonato de sodio saturado acuoso (10 mL) y se extrajo con cloroformo (4 x 25 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron, se concentraron mediante evaporación rotatoria hasta una masa oscura espesa. Este se purificó mediante cromatografía en columna, utilizando metanoi/cloroformo (2:98, v/v) como el eluyente, para obtener 0.70 g del compuesto deseado como un líquido viscoso café claro (78.6%). 7-(5-Fenoxi-3-piridil)-1 ,7-diazaespiro[4.41nonano A una solución de 1-bencil-7-(5-fenoxi-3-p¡ridil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano (690 mg, 1.79 milimoles) en etanol (25 mL) en una botella a presión se le añadió HCI concentrado (1 mL) y catalizador de Pearlman (Pd(OH)2, 20% sobre carbón, 50 mg). La solución se agitó bajo 3.5 kg/cm2 de gas hidrógeno por 8 horas. El catalizador se removió mediante filtración a través de Celite, y el concentrado en el filtro se lavó con etanol (20 mL). El solvente se removió mediante evaporación rotatoria, y el residuo se basificó con bicarbonato de sodio saturado acuoso a pH 8-9. Se añadió el cloruro de sodio sólido (2 g), y la solución se extrajo con cloroformo (4 x 20 mL). Los extractos combinados de cloroformo se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron mediante evaporación rotatoria para obtener 490 mg del compuesto deseado como un líquido viscoso café claro (92.7 %). 1 -Metil-7-(5-f enoxi-3-piridil)- ,7-diazaespiroí4.4jnonano A una solución en agitación de 7-(5-fenoxí-3-piridil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano (420 mg, 1.42 milimoles) en 37% de solución acuosa de formaidehído (5 mL) se le añadió 98% de ácido fórmico (3 mL) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a reflujo por 8 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, luego se basificó con bicarbonato de sodio saturado acuoso a pH 8-9 y se extrajo con cloroformo (4 x 15 mL). Los extractos combinados de cloroformo se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron mediante evaporación rotatoria para obtener un líquido viscoso espeso color café. Este se diluyó utilizando un aparato de Kugelrohr (2 mm, 80°C) para producir un jarabe color crema muy pálido (400 mg, 90.9%).
Diclorhidrato de 1-metil-7-(5-fenoxí-3-p¡ridil)-1 ,7-diazaespirof4.41nonano El 1-Metil-7-(5-fenoxi-3-piridil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano (200 mg, 0.65 milimoles) se disolvió en HCI concentrado (1 mL) y se sónico por 5 minutos. El exceso de ácido y de agua se removió mediante evaporación azeotrópica repetida con pequeñas porciones de etanol. Se obtuvo un sólido amarillo claro. El sólido se disolvió en la cantidad mínima de etanol absoluto (~1 mL), y luego el éter se añadió gota a gota hasta que la solución se volvió opaca. El enfriamiento en el refrigerador durante toda la noche produjo cristales de color crema, los cuales se filtraron, se lavaron con éter y se secaron en un horno al vacío para producir 210 mg (85.4%) de sal de diclorhidrato puro, p.f.180-191 °C.
EJEMPLO 6 La muestra 6 es diclorhidrato de 1'-(3-p¡ridil)-esp¡ro[1-azabiciclo[2.2.1]heptano-2,3'-pirrolidina], el cual se preparó de conformidad con las siguientes técnicas: (3-oxolanil)met¡[ metansulfonato A una solución en agitación de (3-oxolanil)metan-1-ol (25 g, 245 milimoles) y trietilamina (34.37 mL, 245 milimoles) en diclorometano seco (250 mL) a 0°C bajo atmósfera de N2 se le añadió gota a gota cloruro de metansulfonilo (18.94 mL, 245 milimoles). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche después de calentar a temperatura ambiente, luego se añadió una solución saturada de NaHC03 (100 mL) y la mezcla se agitó por otros 30 minutos. La mezcla bifásica se separó y la capa orgánica se desechó. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 25 mL) y los extractos combinados de diclorometano se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron mediante evaporación rotatoria para producir 42.16 g de (3-oxolan¡l)metilmetansulfonato (99%) como un líquido café claro. 3-(Bromomet¡noxolano A una solución en agitación de (3-oxolanil)metil metansulfonato (42.16 g, 239.5 milimoles) en acetona seca (600 mL) se le añadió bromuro de litio (101.7 g, 1 198 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo por 3 horas, luego se enfrió y el solvente se evaporó mediante evaporación rotatoria. El residuo se disolvió en agua (200 mL) y se extrajo con diclorometano (2 x 100 mL). Los extractos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron mediante evaporación rotatoria para obtener un líquido café claro. Este se destiló a 70°C y 1 mm de presión para producir 33.00 g (86.77 %) de 3-(bromometil)oxolano como un líquido incoloro.
Metil 3-aza-4,4-difenil-but-3-enoato A una solución en agitación de clorhidrato de éster de metil glicina (17.49 g, 139 milimoles) en diclorometano seco (150 mL) bajo N2 a temperatura ambiente se le añadió difenilimina (25.00 g, 137 milimoles) en una porción. La mezcla de reacción se agitó por 24 horas, tiempo durante el cual se precipitó el cloruro de amonio. Se añadió agua (20 mL) y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con solución saturada de Na2C03 (2 x 20 mL) y salmuera (20 mL). La capa orgánica se secó (Na2S04), se filtró y se concentró mediante evaporación rotatoria para producir -35 g de un jarabe espeso color café claro (99% puro) en un rendimiento del -100%. Este se tomó en la siguiente reacción sin purificación adicional.
Metil 3-(3-oxolan¡P-2-am¡nopropanoato A una solución en agitación de metil 3-aza-4,4-difenil-but-3-enoato (23.00 g, 90 milimoles) bajo N2 en DMF seco (25 mL) y tolueno (25 mL) se le añadió terbutóxido de potasio (10.20 g, 90 milimoles) en una porción. La mezcla de reacción se agitó por 15 minutos; ésta viró de color de amarillo a café rojizo oscuro. Luego, se añadió una solución de 3-(bromometil)oxolano (15 g, 90 milimoles) en DMF (20 mL) y se añadió tolueno seco (20 mL) vía una cánula durante un periodo de 30 minutos. La mezcla de reacción se agitó por 16 horas adicionales a temperatura ambiente. Luego, se añadió HCI 1 N (100 mL) a la mezcla de reacción y se agitó por otros 30 minutos. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). La capa acuosa se basificó con K2CO3 sólido a pH 8-9, luego se saturó con NaCI sólido y se extrajo con acetato de etilo (4 x 50 mL). Los extractos combinados de acetato de etilo se secaron (K2C03), se filtraron y se concentraron mediante evaporación rotatoria para producir metil 3-(3-oxolanil)-2-aminopropanoato (10 g, 59.37%) como un líquido café.
Etil 1-azabiciclof2.2.nheptano-2-carboxilato El metil 3-(3-oxolanil)-2-aminopropanoato (6.00 g, 3.46 milimoles) se colocó en un tubo para presión sellado, luego se añadió 48% de HBr acuoso (20 mL) y la solución se saturó con gas HBr. El tubo se selló cuidadosamente y se calentó a 1 10-120°C por 8 horas. Luego la reacción se enfrió y los contenidos se transfirieron a una botella de 250 mL con fondo redondo con 20 mL de agua. El exceso de ácido se removió mediante evaporación rotatoria para producir una masa café semi sólida. Luego se añadió 30% de hidróxido de amonio acuoso (150 mL) a 0°C y la mezcla se calentó a reflujo suave por 4 horas. El solvente se removió mediante evaporación rotativa para producir un sólido café, el cual se disolvió posteriormente en etanol absoluto (50 ml_). Se añadió H2S04 concentrado ( 0 mL) y la solución se sometió a reflujo por 8 horas. Los contenidos se enfriaron en un baño con hielo, y luego se basificó con una solución concentrada de NaHC03 a pH 8-9 y se extrajo con cloroformo (4 x 40 mL). Los extractos combinados de cloroformo se secaron (K2C03), se filtraron y se concentraron para producir un líquido café-negro el cual se destiló utilizando un aparato Kugelrohr (1 mm, 140°C) para obtener un líquido incoloro (4 g, 68.25%) como una mezcla de los exo y endo isómeros de etil 1-azabiciclo[2.2.1]heptano-2 carboxilato.
Etil 1-aza-2-(nitroetil)biciclor2.2.nheptano-2-carboxilato Se preparó diisopropilamida de litio (LDA) a 0°C a partir de diisopropilamina (2.078 g, 20.53 milimoles) y n-butil-litio (8.21 mL, 20.53 milimoles) en THF seco (20 mL) bajo una atmósfera de N2. A una solución en agitación de una mezcla de los exo y endo isómeros de etil 1-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato (2.67 g, 15.79 milimoles) en THF seco (35 mL) a -78°C bajo atmósfera de N2 se le añadió vía una cánula la solución de LDA durante un periodo de 15 minutos. La mezcla de reacción se agitó por 40 minutos adicionales. Luego se añadió gota a gota una solución de nitroetileno (1 .45 g, 20.53 milimoles) en THF seco (20 mL) vía una cánula a la mezcla de reacción durante un periodo de 15 minutos. Después de agitar por 2 horas a -78°C, la reacción se detuvo mediante la adición de una solución saturada de cloruro de amonio (20 mL).Este se extrajo con acetato de etilo (5 x 25 mL), se secó (Na2S04), se filtró y se concentró mediante evaporación rotatoria para producir 3.82 g del producto deseado (86% puro) como un líquido café claro, el cual se tomó para utilizarlo en el siguiente paso sin purificación adicional. 2'H-espirofazabiciclo [2.2.1]heptano-2,3'-pirrolidin1-2'-ona El etil 1-aza-2-(nitroetil)biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato (3.82 g, 86% puro, 15.78 milimoles) se disolvió en etanol (50 mL) en una botella para hidrogenolisis. Se añadió una cantidad catalítica del níquel de Raney y la mezcla se sometió a hidrogenolisis a 3.5 kg/cm2 en un aparato Parr por 16 horas. El catalizador se removió mediante filtración a través de un tapón de celite y se lavó con etanol (20 mL). Se añadió una cantidad catalítica (5 mg) del ácido p-toluensulfónico y la mezcla de reacción se sometió a reflujo por 12 horas. El solvente se removió mediante evaporación rotativa para obtener un sólido café claro. Este se disolvió en solución concentrada de NaHC03 (10 mL), se saturó con NaCI y se extrajo con cloroformo (4 x 40 mL). Los extractos combinados de cloroformo se secaron (K2C03), se filtraron y se concentraron mediante evaporación rotatoria para producir un sólido café claro. Este se purificó mediante cromatografía en columna, utilizando MeOH:CHCI3:NH4OH (9:1 :0.01 , v/v) como el eluyente, para obtener 1.96 g (75%) de 2'H-espiro[azabiciclo[2.2.1]heptano-2,3'-pirrolidin]-2'-ona como un sólido de color crema (p.f. 98°C).
Espirof1-azabiciclor2.2.1lheptano-2,3'-pirrolidina1 A una solución de 2'H-espiro[azab¡ciclo[2.2.1]heptano-2,3'-pirrolidin]-2'-ona (1.00 g, 6.02 milimoles) en THF seco (20 mL) a 0°C bajo atmósfera de N2 se le añadió hidruro de litio aluminio (647 mg, 17.7 milimoles) y la mezcla se sometió a reflujo por 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió en un baño con hielo y luego se añadió éter (20 mL). El exceso de hidruro se detuvo mediante la adición gota a gota de una solución de NaOH 5M. Las sales resultantes de aluminato sólido se removieron mediante filtración a través de un tapón de celite. El filtrado se secó (Na2S04), se filtró y se concentró mediante evaporación rotatoria para producir 800 mg de espiro[1 -azabiciclo[2.2.1]heptano-2,3'-pirrolidina] como un líquido incoloro (87.43%).
Diclorhidrato de 1 '-(3-piridiQ-espirori -azabiciclo|"2.2.11heptano-2,3'-pirrolidina1 Una mezcla de espiro[1-azabiciclo[2.2.1]heptano-2,3'-pirrolidina] (300 mg, 1.98 milimoles), 3-bromopiridina (344 mg, 2.18 milimoles), tris (dibencilidenacetona)dipaladio (0) (54.57mg, 0.0654 milimoles), rac-2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1 '-binaftilo (74.22 mg, 0.131 milimoles) y terbutóxido de potasio (668.8 mg, 5.96 milimoles) en tolueno seco (20 mL) se calentó en un tubo sellado se sometió a chorro con gas argón a 90°C por 8 horas. La reacción se enfrió a 0°C y los contenidos se transfirieron a una botella de 100 mL de fondo redondo. El solvente se removió mediante evaporación rotativa y el residuo se disolvió en una solución saturada de NaHC03 (10 mL) y se extrajo con cloroformo (4 x 15 mL). Los extractos combinados de cloroformo se secaron (K2C03), se filtraron y se concentraron mediante evaporación rotatoria para producir un jarabe de color oscuro. Este se purificó mediante cromatografía en columna, utilizando MeOH:CHCI3:NH4OH (8:2:0.01 , v/v) como el eluyente, para obtener 350 mg (79.0%) de 1'-(3-piridil)-espiro[1-azabiciclo[2.2.1]heptano-2,3'-pirrolidina] como un jarabe café claro. Una porción de la base libre (200 mg) se convirtió hacia una sal de clorhidrato, la cual se cristalizó a partir de isopropanol y etanol para producir 200 mg (76%) de un sólido café claro, (p.f. 232-236°C).
EJEMPLO 7 La muestra 7 es 1'-(5-etoxi-3-piridil)-espiro[1-azabiciclo[2.2.1]heptano-2,3'pirrolidina], el cual se preparó de conformidad con las siguientes técnicas: 1 '-(5-Etoxi-3-piridil)-espirori -azabiciclo f2.2.11heptano-2,3-pirrolidinal Una mezcla de espiro[1-azabiciclo[2.2.1]heptano-2,3'-pirroiidina] (50 mg, 0.3 milimoles), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (9 mg, 0.009 milimoles), rac-2,2'-bis(difeni!fosfino)-1 ,1'-binaftilo (12 mg, 0.018 milimoles), ter-butóxido de potasio (147 mg, 1.2 milimoles), y 5-bromo-3-etoxipiridina (73 mg, 0.36 milimoles) en tolueno seco (5 mL) se colocó en un tubo sellado bajo argón y se calentó a 160°C por 17 horas. La reacción se enfrió a 0°C y los contenidos se transfirieron a una botella de 100 mL de fondo redondo. El solvente se removió mediante evaporación rotativa y el residuo se disolvió en a solución saturada de NaHC03 (10 mL) y se extrajo con cloroformo (4 15 mL). Los extractos combinados de cloroformo se secaron (K2CO3), se filtraron y se concentraron mediante evaporación rotatoria para producir un jarabe de color oscuro. Este se purificó mediante cromatografía en columna, utilizando MeOH:CHCI3:NH4OH (8:2:0.01 , v/v) como el eluyente, para producir 28 mg (27%) de l'-ÍS-etoxi-S-piridi -espirofl-azabiciclop^.ljheptano^.S'pirrolidina] como un aceite café viscoso.
EJEMPLO 8 La muestra 8 es 1'-(5-fenoxi-3-piridil)-espiro[1-azabiciclo[2.2.1]heptano-2,3'pirrolidina], el cual se preparó de conformidad con las siguientes técnicas: 1'-(5-Fenoxi-3-piridil)-espiroH -azabic¡clof2.2.nheptano-2,3'-pirrolidinal Una mezcla de espiro[1-azabiciclo[2.2.1]heptano-2,3'-pirrolid¡na] (50 mg, 0.3 milimoles), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (9 mg, 0.009 milimoles), rac-2,2'-bis(d¡fenilfosf¡no)-1 ,1 '-binaftilo (12 mg, 0.018 milimoles), ter-butóxido de potasio (147 mg, 1.3 milimoles), y 5-bromo-3-fenoxipiridina (90 mg, 0.36 milimoles) en tolueno seco (5 mL) se calentó en un tubo sellado bajo argón a 160°C por 17 horas. La reacción se enfrió a 0°C y los contenidos se transfirieron a una botella de 100 mL de fondo redondo. El solvente se removió mediante evaporación rotativa y el residuo se disolvió en una solución saturada de NaHC03 (10 mL) y se extrajo con cloroformo (4 x 15 mL). Los extractos combinados de cloroformo se secaron (K2CO3), se filtraron y se concentraron mediante evaporación rotatoria para producir un jarabe de color oscuro. Este se purificó mediante cromatografía en columna, utilizando MeOH:CHCI3:NH4OH (8:2:0.01 , v/v) como el eluyente, para producir 55.8 mg de 1'-(5-fenoxi-3-piridil)-espiro[1-azabiciclo[2.2.1]heptano-2,3'-pirrolidina] (52%) como un aceite viscoso color canela.
EJEMPLO 9 La muestra 9 es 1'-(5-pirimid¡nil)-esp¡ro[1-azab¡ciclo[2.2.1]heptano-2,3'-p¡rrolid¡na], el cual se preparó de conformidad con las siguientes técnicas: 1'-(5-Pirimid¡nil)-espiro[1 -azabiciclor2.2.11heptano-2,3'-pirrolidina1 Una mezcla de esp¡ro[1-azabiciclo[2.2.1]heptano-2,3'-pirrolidina] (100 mg, 0.06 milimoles), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (18 mg, 0.0018 milimoles), rac-2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1 '-binaftilo (24 mg, 0.0036 milimoles), terbutóxido de potasio (300 mg, 2.6 milimoles), y 5-bromopirimidina (114 mg, 0.7 milimoles) en tolueno seco (10 mL) se colocó en un tubo sellado bajo argón y se calentó a 125°C por 17 horas. La reacción se enfrió a 0°C y los contenidos se transfirieron a una botella de 100 mL de fondo redondo. El solvente se removió mediante evaporación rotativa y el residuo se disolvió en una solución saturada de NaHCC>3 (10 mL) y se extrajo con cloroformo (4 x 15 mL). Los extractos combinados de cloroformo se secaron (K2CO3), se filtraron y se concentraron mediante evaporación rotatoria para producir un jarabe de color oscuro. Este se purificó mediante cromatografía en columna, utilizando MeOH:CHCI3:NH4OH (8:2:0.01 , v/v) como el eluyente, para obtener 49.0 mg de 1'-(5-pirimidinil)-espiro[1-azabiciclo[2.2.1]heptano-2,3'-pirrolidina] (32%) como un aceite viscoso color café.
EJEMPLO 10 La muestra 10 es 1'-(3-piridil)-espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano- 2,3'-pirrolidina], el cual se preparó de conformidad con las siguientes técnicas: Etilquinuclidina-2-carboxilato El etil quinuclidina-2-carboxilato para esta síntesis se preparó de conformidad con el método descrito por Ricciardi y Doukas (Heterocycles 24: 971 (1986)). También preparamos etil quinuclidina-2-carboxilato utilizando química análoga a aquella utilizada para la síntesis de etil 1-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato, pero utilizando 4-(bromometil)oxano en lugar del 3-(bromometil)oxolano.
Etil 2-(2-nitroetil)quinuclidina-2-carboxilato La diisopropilamida de litio se preparó a 0°C a partir de diisopropilamina de litio (193.53 mg, 1.91 milimoles) y n-butil-litio (0.764 mL, 1 .91 milimoles) bajo N2. Esta se añadió vía una cánula a una solución en agitación de etil quinuclidina-2-carboxilato (320 mg, 1.74 milimoles) en THF seco (10 mL) a -78°C. Después de 1 hora, se añadió gota a gota una solución de nitroetileno (140.41 mg, 1.91 milimoles) en THF (5 mL) a la mezcla de reacción. Después de agitar por 2 horas a -78°C, la reacción se detuvo mediante la adición de una solución saturada de cloruro de amonio (20 mL). Esta se extrajo con acetato de etilo (5 x 25 mL), se secó (Na2S04), se filtró y se concentró mediante evaporación rotatoria para producir 325 mg (70% puro) de etil 2-(2-nitroetil)quinuclidina-2-carbox¡lato como un líquido café claro, el cual se tomó para utilizarlo en el siguiente paso sin purificación adicional. 2'H-espirofazabiciclor2.2.21octano-2,3'-pirrolidinl-2'-ona Una solución de etil 2-(2-nitroetil)quinuclidina-2-carboxilato (320 mg) en etanol (10 mL) se sometió a hidrogenolisis a 3.5 kg/cm2 en un aparato Parr por 16 horas utilizando níquel de Raney como un catalizador. El catalizador se removió mediante filtración a través de un tapón de celite y se lavó con etanol (20 mL). Se anadió una cantidad catalítica (5 mg) del ácido p-toluensulfónico y la mezcla de reacción se sometió a reflujo por 12 horas. El solvente se removió mediante evaporación rotativa para obtener un sólido café claro. Este se disolvió en una solución concentrada de NaHC03 (10 mL), saturada con NaCI y se extrajo con cloroformo (4 x 40 mL). Los extractos combinados de cloroformo se secaron (K2C03), se filtraron y se concentraron mediante evaporación rotatoria para producir un sólido café claro. Este se purificó mediante cromatografía, utilizando MeOH:CHCI3:NH4OH (8:2:0.01 , v/v) como el eluyente, para producir 120 mg (38.2%) del compuesto deseado como un sólido de color crema claro (p.f.103-105°C).
Espiroí1-azabiciclo[2.2.21octano-213'-pirrolidina1 A una solución de 2'H-esp¡ro[azabic¡clo[2.2.2]octano-2,3'-pirrolidin]-2'-ona (100 mg, 0.55 milimoles) en THF seco (10 mL) a 0°C bajo atmósfera de N2 se le añadió hidruro de litio aluminio (74 mg, 1.94 milimoles) y la mezcla se sometió a reflujo por 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió en un baño con hielo y luego se añadió éter (20 mL). El exceso de hidruro se detuvo mediante la adición gota a gota de una solución de NaOH 5M. Las sales resultantes de aluminato de sólido se removieron mediante filtración a través de un tapón de celite. El filtrado se secó (Na2S0 ), se filtró y se concentró mediante evaporación rotatoria para producir 83 mg de espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-2,3'-pirrolidina] como un líquido incoloro (90%). 1 '-(3-Pir¡dil)-espiro[1-azabiciclof2.2.21octano-213'-pirrolidina1 solución en agitación de espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano- 2,3'-pirrolid¡na] (80 mg, 0.48 milimoles), tris(dibencilidinacetona)dipaladio (0) (26.47 mg, 0.024 milimoles), rac-2,2'-bis(difenjlfosfino)-1 ,1 -binaftilo (30 mg, 0.048 milimoles) y terbutóxido de potasio (215 mg, 1.92 milimoles) en tolueno seco (15 mL) se colocó en un tubo sellado bajo argón y se calentó a 90°C por 16 horas. La reacción se enfrió a 0°C y los contenidos se transfirieron a una botella de 100 mL con fondo redondo. El solvente se removió mediante evaporación rotativa y el residuo se disolvió en una solución saturada de NaHC03 (10 mL) y se extrajo con cloroformo (4 x 15 mL). Los extractos combinados de cloroformo se secaron (K2CO3), se filtraron y se concentraron mediante evaporación rotatoria para producir un jarabe de color oscuro. Este se purificó mediante cromatografía en columna, utilizando MeOH:CHCI3:NH4OH (8:2:0.01 , v/v) como el eluyente, para producir 102 mg (85.7%) de 1 '-(3-pir¡dil)-espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-2,3'-pirrolidina] como un jarabe café claro.
EJEMPLO 11 La muestra 1 1 es 1'-(3-piridil)-2'H-espiro[1-azabiciclo[2.2.1]heptano-7,3'-pirrolidina], la cual se preparó de conformidad con las siguientes técnicas: Etil 2-(2H,3H,5H-4-oxinil)-2-nitroacetato Una solución de tetracloruro de titanio 2M en THF se realizó mediante la adición lenta del tetracloruro de titanio (7.59 g, 40 milimoles) al THF seco (20 mL) a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Luego el nitroacetato de etilo (2.66 g, 20 milimoles) se añadió a la solución en agitación, y la mezcla se agitó por 5 minutos. A continuación, se añadió tetrahidro-4-H-piran-4-ona (2.00 g, 20 milimoles) en una porción. Luego, se añadió gota a gota una solución de N-metil morfolina 1.0 M en THF (8.09 g, 80 milimoles) durante un periodo de 2 horas a 0°C. Luego la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó por 18 horas. Luego se vertió dentro de agua (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (5 x 40 mL). Los extractos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron mediante evaporación rotatoria. El jarabe café espeso se purificó mediante cromatografía en columna, utilizando acetato de etilo:hexano (1 :9, v/v) como eluyente, para obtener 3.00 g del compuesto puro como un jarabe café claro (70%).
Etil 2-(4-oxanil)-2-aminoacetato El níquel de Raney (~2 g) se añadió a una solución de etil 2-(2H, 3H,5H-4-oxinil)-2 nitroacetato (2.50 g, 1 1.62 milimoles) en etanol (50 mL) y HCI concentrado (1 mL). La mezcla se sometió a hidrogenolisis a 3.5 kg/cm2 en un aparato Parr por 18 horas. El catalizador se removió mediante filtración cuidadosa a través de un tapón de celite. El solvente se removió mediante evaporación rotatoria. El residuo se basificó con NaHC03 acuoso saturado a pH 8-9, luego se saturó con NaCI y se extrajo con cloroformo (4 x 25 mL). Los extractos combinados se secaron sobre K2CO3, se filtraron y se concentraron para producir 2.40 g (-100%) del compuesto deseado como un líquido color canela.
Clorhidrato del ácido 1-azabiciclo[2.2.nheptano-7-carboxílico El etil 2-(oxanil)-2-aminoacetato (1.50 g, 8.02 milimoles) se disolvió en 48% de HBr (10 mL) en un tubo a presión y se saturó con HBr gaseoso. El tubo se selló cuidadosamente y se calentó por 12 horas a 120 -130°C. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se transfirió a una botella de 250 mL con fondo redondo, y el ácido se removió mediante evaporación rotatoria. El residuo de color oscuro se disolvió en 30% de solución de amoniaco (50 mL). Esta mezcla se agitó por 5 horas a temperatura ambiente, hasta que se completó la formación en ciclo del ácido deseado. La solución de amoniaco se removió mediante evaporación rotatoria para obtener un sólido café claro, el cual se redisolvió en 5 mL de agua y se purificó sobre una resina de intercambio iónico utilizando agua como el eluyente y amoniaco (acuoso al 30%). Las fracciones amoniacales que contienen el ácido deseado se combinaron y se concentraron para obtener ácido puro, el cual se convirtió a una sal de HCI y se cristalizó a partir de isopropanol y dietil éter para producir 1.21 g (85%) de un sólido de color crema (p.f. 232° vira hacia café, se funde a 253-254°C).
Etil 1-azabiciclor2.2.1lheptano-7-carboxilato Una solución de clorhidrato de 1-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-ácido carboxílico (1.20 g, 6.76 milimoles) en etanol absoluto (10 mL) y ácido sulfúrico concentrado (2 mL) se sometió a reflujo por 8 horas. La mezcla de reacción se enfrió y luego se basificó con NaHC03 acuoso saturado a pH 8-9. La solución se saturó con NaCI sólido y se extrajo con cloroformo (4 x 20 mL). Los extractos combinados de cloroformo se secaron sobre a2S04, se filtraron y se concentraron mediante evaporación rotatoria para producir un líquido café claro. Este se purificó mediante destilación de Kugelrohr a 120°C y 2.5 mm de presión para obtener 1.00 g (90%) como un líquido incoloro.
Etil 1-aza-7-(2-nitroetil)biciclor2.2.1lheptano-7-carboxilato La diisopropilamida de litio se preparó mediante la adición de n-butil-litio (1.70 mL, 6.26 milimoles) a diisopropilamina (431.1 mg, 6.26 milimoles) en THF seco (5 mL) a 0o bajo una atmósfera de N2. La reacción se agitó a temperatura ambiente por 15 minutos y luego se transfirió vía una cánula a una solución en agitación de etil 1-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carboxilato (600 mg, 3.55 milimoles) en THF (20 mL) a -78°C bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se agitó por 30 minutos a -78°C, luego se añadió una solución de nitroetileno (285.3 mg, 3.91 milimoles) en THF (10 mL) vía una cánula y la reacción se agitó por 2 horas adicionales a -78°C. Luego la reacción se detuvo con solución saturada de NH4CI ( 0 mL). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y luego se extrajo con acetato de etilo (4 x 20 ml_). Las fracciones combinadas se secaron (K2CO3), se filtraron y se concentraron mediante evaporación rotatoria para producir 650 mg de un líquido café claro. Este se purificó mediante cromatografía en columna, utilizando acetato de etilo:diclorometano (8:2, v/v), para producir 600 mg (85%) de un líquido color canela. 2'H-espiron-azabiciclof2.2.nheptano-7,3'-pirrolidin1-2'-ona El etil 1-aza-7-(2-nitroetil)biciclo[2.2.1]heptano-7-carboxilato (550 mg, 2.27 milimoles) se disolvió en etanol (25 mL) y se sometió a hidrogenolisis a 3.5 kg/cm2 por 18 horas, utilizando níquel de Raney como un catalizador. El catalizador se removió mediante filtración a través de un tapón de celite. El solvente se removió mediante evaporación rotatoria. El residuo resultante se disolvió en tolueno (50 mL) y se le añadió una cantidad catalítica del ácido p-toluensulfónico (10 mg). La solución se sometió a reflujo por 12 horas y luego el solvente se removió mediante evaporación rotatoria. El residuo se añadió a una solución saturada de NaHC03 (10 mL) y se extrajo con cloroformo (5 x 15 mL). Los extractos combinados de cloroformo se secaron (K2C03), se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, utilizando CHCI3:MeOH:NH4OH (9:1 :0.01 , v/v) como el eluyente, para obtener 320 mg (85%) del compuesto puro como un jarabe espeso de color crema. 2'H-espiroí1-azabic¡cloí2.2.11heptano-7,3'-pirrol¡d¡na1 A una solución en agitación de 2'H-espiro[1- azabic¡clo[2.2.1]heptano-7,3,-pirrol¡din]-2'-ona (300 mg, 1.80 milimoles) en THF seco (30 mL) a 0o bajo N2 se le añadió LiAIH4 (274.33 mg, 7.22 milimoles). El baño con hielo se removió y la mezcla de reacción se sometió a reflujo por 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, se añadió dietil éter (20 mL) y se añadió gota a gota NaOH 5M con agitación constante hasta que todo el LiAIH4 no reaccionado se solidificó. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y luego el filtrado se secó (K2C03), se filtró y se concentró mediante evaporación rotatoria para producir 250 mg (70%) de un jarabe incoloro. 1'-(3-Piridin-2'H-esp¡ron-azab¡ciclor2.2.nheptano-7,3'-pirrolidinal 2'H-espiro[1-azabic¡clo[2.2.1]heptano-7,3'-pirrol¡d¡na] (100 mg, 0.66 milimoles), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (30 mg, 0.020 milimoles), rac-2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1'-binaftilo (45 mg, 0.040 milimoles), ter-butóxido de potasio (369 mg, 3.3 milimoles) y 3-bromopiridina (114 mg, 0.72 milimoles) y tolueno seco (10 mL) se colocaron en un tubo a presión el cual se sometió a chorro con argón. El tubo se selló cuidadosamente y se calentó por 8 horas a 90°C. La mezcla de reacción se enfrió, se transfirió a una botella con fondo redondo y el solvente se evaporó mediante evaporación rotatoria. El residuo se vertió dentro de una solución saturada de NaHC03 (5 mL) y se extrajo con cloroformo (4 x 15 mL). Los extractos combinados de cloroformo se secaron sobre K2C03) se filtraron y se concentraron mediante evaporación rotatoria. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, utilizando CHCI3:MeOH:NH4OH (8:2:0.01 , v/v) con eluyente, para obtener 130 mg (86.7%) de un jarabe café claro. El producto viró hacia café oscuro después de la exposición a la luz y al aire.
EJEMPLOS 12 v 13 Las muestras 12 y 13 son (+) y (-)7-(3-piridil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano respectivamente, los cuales se prepararon de conformidad con las siguientes técnicas: S-prolina amidas diaestereoméricas de 7-(3-pir¡diQ-1 ,7-diazaespiror4.41nonano Se añadieron trietilamina (6.0 mL, 43 milimoles) y clorofosfato de difenilo (4.0 mL, 19 milimoles), en ese orden, a una suspensión en agitación de N-(ter-butoxicarbonil)-S-prolina (4.67 g, 21.7 milimoles) en diclorometano (100 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar por 1.5 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se trató con una solución de 7-(3-pirid¡l)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano (4.40 g, 21.6 milimoles) en diclorometano (10 mL). La mezcla se agitó 3 días a temperatura ambiente. Luego se añadió la solución de hidróxido de sodio (30 mL de 5M). Después de agitar durante una hora adicional, la mezcla se vertió en un embudo de separación con cloroformo (30 mL) y agua (30 mL). La mezcla se agitó vigorosamente, y las capas se separaron. La capa orgánica y un extracto de cloroformo de 30 mL de la capa acuosa se combinaron, se secaron ( gS04) y se concentraron mediante evaporación rotativa. El residuo (7.2 g) se disolvió en diclorometano (100 mL) y se combinó con ácido trifluroacético (50 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. Los elementos volátiles se evaporaron, primero mediante evaporación rotatoria y luego en la bomba de vacío. El residuo se purificó mediante CLAR preparativa, utilizando 10% de acetonitrilo, 0.1 % de ácido trifluroacético en agua con eluyente. Las fracciones seleccionadas se combinaron y se concentraron, dejando 3.13 g (rendimiento del 79%) del diaesterómero el cual eluye a 11.4 minutos y 2.90 g (rendimiento del 74%) del diaestereómero que eluye a 13.2 minutos, ambos como espumas blancas (presumiblemente sales de mono trifluoroacetato).
(+) V (-) 7-(3-piridil)-1 ,7-diazaespirof4.41nonano Cada una de las dos S-prolina amidas diaestereoméricas se disolvieron en diclorometano (50 mL) y trietilamina (2-3 mL), y luego se combinaron con isotiocianato de fenilo (1.73 g, 12.8 milimoles para el diaesterómero que eluye más pronto y 1.57 g, 11.6 milimoles para el diaesterómero que eluye después). Las dos reacciones se agitaron a temperatura ambiente por 16 horas, punto en el cual la cromatografía en capa fina indicó que las reacciones habían sido completadas. Las mezclas se concentraron mediante evaporación rotatoria, y cada uno de los residuos se tomó en diclorometano (10 mL) y se trató con ácido trifluoroacético (10 mL). Estas reacciones se mantuvieron a 50°C por 16 horas y se concentraron hasta secarlas. La cromatografía en columna en gel de sílice con cloroformo/metanol/amoniaco 80:20:2 produjo 620 mg (derivado a partir del diaesterómero que eluye antes, rendimiento del 40.5%) y 720 mg (derivado a partir del diaesterómero que eluye después, rendimiento del 50.7%), como aceites café claro. El análisis CLAR quiral se llevó a cabo en una columna Chiralcel OD®, utilizando hexano/etanol 7:3. El isómero derivado a partir del diaesterómero que eluye antes tuvo un tiempo de retención más largo en la columna quiral (10.9 minutos); que el derivado a partir del isómero que eluye después que exhibió un tiempo de retención de 8.7 minutos en la columna quiral. Las muestras fueron enantioméricamente puras dentro de los límites de detección (-2%). Habiendo descrito aquí el tema de la presente invención, debe ser evidente que son posibles muchas modificaciones, sustituciones, y variaciones de la presente invención a la luz de la misma. Debe entenderse que la presente invención se puede practicar de manera diferente a la que se describe específicamente. Se pretende que dichas modificaciones, sustituciones y variaciones estén dentro del alcance de la presente solicitud.

Claims (16)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto que tiene la siguiente fórmula: Fórmula 1 y sales farmacéuticamente aceptables de la misma, en donde Q1 es (CZ2)U, Q" es (CZ2)V, Q1" es (CZ2)W, y QIV es (CZ2)X, u, v, w y x son individualmente 0, 1 , 2, 3 ó 4, preferiblemente 0, 1 , 2 ó 3, R es hidrógeno, alquilo inferior, acilo, alcoxicarbonilo o ariloxicarbonilo, Z se selecciona, individualmente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, alquiariio y alquilarilo sustituido; Cy es un anillo de seis miembros de la fórmula: en donde cada uno de X, X', X", X'" y X"" es individualmente nitrógeno, nitrógeno unido a oxígeno o carbono unido a una especie sustituyente, en donde no más de tres de X, X', X", X'" y X"" son nitrógeno o nitrógeno unido a oxígeno, o Cy es un anillo heteroaromático de cinco 5-miembros de la fórmula: en donde Y y Y" son individualmente nitrógeno, nitrógeno unido a una especie sustituyente, oxígeno, azufre o carbono unido a una especie sustituyente, y Y' y Y" son nitrógeno o carbono unido a una especie sustituyente, en donde las "especies sustituyentes" se seleccionan, individualmente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, alquilarilo, alquiladlo sustituido, halo, -OR\ -NR'R", -CF3, -CN, -N02, -C2R', -SR', -N3, C(=0)NR'R", -NR'C(=0)R", -C(=0)R', -C(=0)OR\ -OC(=0)R', - OC(=0)NR'R", -NR'C(=0)OR", -S02R', -S02NR'R", y -NR'S02R", en donde R' y R" son individualmente hidrógeno, alquilo de Ci-C8, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, o alquilarilo, y r es un entero a partir de 1 a 6, o R' y R" se pueden combinar para formar una funcionalidad cíclica, en donde el término "sustituido" como se aplica al alquilo, arilo, cicloalquilo y a los similares se refiere a los sustituyentes descritos anteriormente, iniciando con halo y terminando con -NR'S02R", y en donde las líneas punteadas indican que los enlaces (entre Y e Y' y entre Y' e Y") pueden ser ya sea enlaces sencillos o dobles, con la condición de que cuando el enlace entre Y e Y' es un enlace sencillo, el enlace entre Y' e Y" debe ser un enlace doble y viceversa, en donde Y o Y" es oxígeno o azufre, solamente uno de Y e Y" es ya sea oxígeno o azufre, y al menos uno de Y, Y', Y" e Y'" debe ser oxígeno, azufre, nitrógeno o nitrógeno unido a una especie sustituyente.
2. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque solamente uno o dos de X, X', X", X"1 y X"" son nitrógeno o nitrógeno unido a oxígeno.
3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque no más de uno de X, X', X", X'" y X"" son nitrógeno unido a oxígeno.
4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X'" es nitrógeno o nitrógeno unido a oxígeno.
5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque ambos X' y X'" son nitrógeno.
6. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X, X" y X"" son carbono unido a una especie sustituyente.
7. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque las especies sustituyentes en X, X" y X"" son hidrógeno.
8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X'" es carbono unido a una especie sustituyente y X y X' son ambos nitrógeno, o X' es carbono unido a una especie sustituyente y X y X'" son ambos nitrógeno.
9. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque no más de tres de Y, Y', Y" e Y"' son oxígeno, azufre, nitrógeno o nitrógeno unido a una especie sustituyente.
10. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque entre uno y tres de Y, Y', Y" e Y'" son nitrógeno.
11. - Una composición farmacéutica que incluye un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
12. - El uso de un compuesto de la reivindicación 1 para preparar un medicamento para tratar o prevenir un trastorno del SNC asociado con la liberación de neurotransmisores mediada por receptores nicotínicos.
13. - El uso como se reclama en la reivindicación 12, en donde el trastorno del SNC se selecciona a partir del grupo que consiste de demencia pre-senil (enfermedad de Alzheimer con inicio temprano), demencia senil (demencia del tipo de Alzheimer), demencia de Lewy Body, demencia por SIDA, infartos cerebrales múltiples, Parkinsonismo incluyendo enfermedad de Parkinson, enfermedad de Pick, corea de Huntington, disquinesia tardía, hiperquinesia, manía, trastorno por déficit de atención, ansiedad, depresión, alteración cognitiva moderada, dislexia, esquizofrenia y síndrome de Tourette.
14. - El uso como se reclama en la reivindicación 12, en donde el medicamento es administrable a una dosis efectiva para tratar o prevenir el trastorno del SNC pero a una dosis que no produce cantidades apreciables de efectos laterales asociados con la estimulación del músculo o de los receptores ganglionares.
15. - El uso de un compuesto de la reivindicación 1 para preparar un medicamento para ocasionar analgesia, reducir la inflamación, tratar colitis ulcerativa, enfermedades inflamatorias y auto-inmunes, tratar enfermedades neurodegenerativas, y/o tratar convulsiones.
16. - El uso de un compuesto de la reivindicación 1 para preparar un medicamento para tratar infecciones bacterianas, fúngales y/o virales, y/o los efectos de las toxinas producidas por dichas infecciones. 7. - El uso de un compuesto de la reivindicación 1 para preparar un medicamento para tratar enfermedad de intestino inflamatorio, bursitis, colangitis aguda, estomatitis aftosa, artritis, enfermedades neurodegenerativas, enfermedad de Creutzfeld-Jakob, caquexia secundaria a la infección, enfermedades genéticas y trastornos, y/o trastornos auto-inmunes. 18. - El uso de un compuesto de la reivindicación 1 para preparar un medicamento para inhibir la liberación de citocina. 9. - El uso de un compuesto de la reivindicación 1 para preparar un medicamento para tratar colitis ulcerativa. 20. - El uso de un compuesto de la reivindicación 1 para preparar un medicamento para ocasionar analgesia. 21. - Un compuesto que tiene la siguiente fórmula: Fórmula 2 y sales farmacéuticamente aceptables de la misma, en donde Q1 es (CZ2)U, Q" es (CZ2)V, Q1" es (CZ2)W, QI es (CZ2)X, Qv es (CZ2)y y QVI es (CZ2)2 en donde u, v, w, x, y y z son individualmente 0, 1 , 2, 3 ó 4, y los valores de u, v, w, x, y y z se seleccionan de tal manera que el anillo enlazado diazaespirocíclico contiene 8, 9, 10, 11 , 12 ó 13 miembros, R es hidrógeno, alquilo inferior, acilo, alcoxicarbonilo o ariloxicarbonilo, Z se selecciona, individualmente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, alquiarilo y alquilarilo sustituido; Cy es un anillo de seis miembros de la fórmula: en donde cada uno de X, X', X", X'" y X"" es individualmente nitrógeno, nitrógeno unido a oxígeno o carbono unido a especies sustituyentes, en donde no más de tres de X, X', X", X'" y X"" son nitrógeno o nitrógeno unido a oxígeno, o Cy es un anillo heteroaromático de cinco 5-miembros de la fórmula: en donde Y y Y" son individualmente nitrógeno, nitrógeno unido a una especie sustituyente, oxígeno, azufre o carbono unido a una especie sustituyente, y Y' y Y" son nitrógeno o carbono unido a una especie sustituyente, en donde las "especies sustituyentes" se seleccionan, individualmente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, heteroclclilo, heterociclilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, alquiladlo, alquilarilo sustituido, halo, -OR\ -NR'R", -CF3, -CN, -N02l -C2R', -SR', -N3, C^C NR'R", -NR'C(=0)R", -C(=0)R', -C(=0)OR', -OC(=0)R', -?(0^")Ga(=0)^, -0(CR'R")rNR"C(=0)R', -OCCR-ROrNR-SOsR', OC(=0)NR'R", -NR'C(=0)OR", -S02R', -S02NR'R", y -NR'S02R", en donde R' y R" son individualmente hidrógeno, alquilo de C-i-C8, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, o alquilarilo, y r es un entero a partir de 1 a 6, o R' y R" se pueden combinar para formar una funcionalidad cíclica, en donde el término "sustituido" como se aplica al alquilo, arilo, cicloalquilo y a los similares se refiere a los sustituyentes descritos anteriormente, iniciando con halo y terminando con -NR'S02R", y en donde las líneas punteadas indican que los enlaces (entre Y e Y' y entre Y' e Y") pueden ser ya sea enlaces sencillos o dobles, con la condición de que cuando el enlace entre Y e Y' es un enlace sencillo, el enlace entre Y' e Y" debe ser un enlace doble y viceversa, en donde Y o Y" es oxígeno o azufre, solamente uno de Y e Y" es ya sea oxígeno o azufre, y al menos uno de Y, Y', Y" e Y'" debe ser oxígeno, azufre, nitrógeno o nitrógeno unido a una especie sustituyente. 22.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado además porque solamente uno o dos de X, X', X", X'" y X"" son nitrógeno o nitrógeno unido a oxígeno. 23. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizado además porque no más de uno de X, X', X", X'" y X"" son nitrógeno unido a oxígeno. 24. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizado además porque X"' es nitrógeno o nitrógeno unido a oxígeno. 25. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizado además porque ambos X' y X"1 son nitrógeno. 26.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizado además porque X, X" y X"" son carbono unido a una especie sustituyente. 27. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado además porque las especies sustituyentes en X, X" y X"" son hidrógeno. 28. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizado además porque X'" es carbono unido a una especie sustituyente y X y X' son ambos nitrógeno, o X' es carbono unido a una especie sustituyente y X y X"' son ambos nitrógeno. 29.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizado además porque no más de tres de Y, Y', Y" e Y'" son oxígeno, azufre, nitrógeno o nitrógeno unido a una especie sustituyente. 30.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizado además porque entre uno y tres de Y, Y', Y" e Y"' son nitrógeno. 31. - Una composición farmacéutica que incluye un compuesto de conformidad con la reivindicación 21. 32. - El uso de un compuesto de la reivindicación 21 para preparar un medicamento para tratar o prevenir un trastorno del SNC asociado con la liberación de neurotransmisores mediada por receptores nicotínicos. 33. - El uso como se reclama en la reivindicación 32, en donde el trastorno del SNC se selecciona a partir del grupo que consiste de demencia pre-senil (enfermedad de Alzheimer con inicio temprano), demencia senil (demencia del tipo de Alzheimer), demencia de Lewy Body, demencia por SIDA, infartos cerebrales múltiples, Parkinsonismo incluyendo enfermedad de Parkinson, enfermedad de Pick, corea de Huntington, disquinesia tardía, hiperquinesia, manía, trastorno por déficit de atención, ansiedad, depresión, alteración cognitiva moderada, dislexia, esquizofrenia y síndrome de Tourette. 34. - El uso como se reclama en la reivindicación 32, en donde el medicamento es administrable a una dosis efectiva para tratar o prevenir el trastorno del SNC pero a una dosis que no produce cantidades apreciables de efectos laterales asociados con la estimulación del músculo o de los receptores ganglionares. 35. - El uso de un compuesto de la reivindicación 21 , para preparar un medicamento para ocasionar analgesia, reducir la inflamación, tratar colitis ulcerativa, enfermedades inflamatorias y auto-inmunes, tratar enfermedades neurodegenerativas, y/o tratar convulsiones. 36.- El uso de un compuesto de la reivindicación 21 para preparar un medicamento para tratar infecciones bacterianas, fúngales y/o virales, y/o los efectos de las toxinas producidas por dichas infecciones. 37.- El uso de un compuesto de la reivindicación 21 para preparar un medicamento para tratar enfermedad de intestino inflamatorio, bursitis, colangitis aguda, estomatitis aftosa, artritis, enfermedades neurodegenerativas, enfermedad de Creutzfeld-Jakob, caquexia secundaria a la infección, enfermedades genéticas y trastornos, y/o trastornos auto-inmunes. 38. - El uso de un compuesto de la reivindicación 21 para preparar un medicamento para inhibir la liberación de citocina. 39. - El uso de un compuesto de la reivindicación 21 para preparar un medicamento para tratar colitis ulcerativa. 40.- El uso de un compuesto de la reivindicación 21 para preparar un medicamento para ocasionar analgesia. 41.- Un compuesto seleccionado a partir de los grupos que consisten de: 7-(3-piridil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano; 7-(5-pirimidinil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano; 7-(5-isoxazolil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano; 7-(5-isotiazolil)-1 ,7-d¡azaespiro[4.4]nonano; 7-(5-(1 ,2,4-oxadiazol)il)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano; 7-(2-(1 ,3,4-oxadiazol)il)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano; 7-(2-pirazinil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano; 7-(3-piridazinil)- ,7-diazaespiro[4.4]nonano; 7-(5-metoxi-3-pir¡d¡l)-1 ,7-diazaesp¡ro[4.4]nonano; 7- (5-ciclopentiloxi-3-pir¡dil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano; 7-(5-fenoxi-3-p¡rid¡l)-1 ,7-diazaesp¡ro[4.4]nonano; 7-(5-(4- idrox¡fenox¡)-3-pirid¡l)-1 ,7-diazaesp¡ro[4.4]nonano; 7-(5-etinil-3-p¡r¡d¡l)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano; 7-(6-cloro-3-p¡rid¡l)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano; 7-(6-metox¡-3-p¡ridazinil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano; 1-(3-pirid¡l)-1 ,7-d¡azaespiro[4.4]nonano; 1-(5-pir¡m¡d¡nil)-1 ,7-diazaesp¡ro[4.4]nonano; 1-(5-isoxazoIil)- ,7-diazaespiro[4.4]nonano; 1-(5-isotiazol¡l)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano; 1-(5-(1 ,2,4-oxad¡azol)il)-1 ,7-diazaesp¡ro[4.4]nonano; 1-(2-(1 ,3,4-oxad¡azol)¡l)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano; 1-(2-pirazin¡l)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano; 1-(3-p¡ridazinil)-1 ,7-diazaesp¡ro[4.4]nonano; 1 -met¡l-7-(3-pirid¡I)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano; 1-metil-7-(5-pirimidinil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano; 1-metil-7-(5-isoxazol¡l)- ,7-diazaespiro[4.4]nonano; 1 -metil-7-(5-isot¡azol¡l)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano; 1-metil-7-(5-(1 ,2,4-oxadiazol)il)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano; 1-metil-7-(2-(1 ,3,4-oxadiazol)il)-1 ,7-diazaesp¡ro[4.4]nonano; 1-metil-7-(2-pirazin¡l)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano; 1-metil-7-(3-p¡r¡dazinil)-1 ,7-diazaesp¡ro[4.4]nonano; 1 -metil-7-(5-metoxi-3-p¡ridil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano; 1-metil-7-(5-ciclopentiloxi-3-pir¡diI)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano; 1 -met¡l-7-(5-fenoxi-3-piridil)-1 ,7-diazaesp¡ro[4.4]nonano; 1 -met¡l-7-(5-(4-h¡droxifenoxi)-3-pir¡dil)-1 ,7-diazaesp¡ro[4.4]nonano; 1-metil-7-(5-et¡nil-3-p¡r¡dil)-1 ,7-diazaesp¡ro[4.4]nonano; 1-metil-7-(6-cloro-3-piridil)-1 ,7-diazaesp¡ro[4.4]nonano; 1 -metil-7-(6-metoxi-3-p¡ridazinil)-1 ,7-diazaesp¡ro[4.4]nonano; 7-metil-1-(3-piridil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano; 7- metil-1 -(5-pirimidinil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano; 7-met¡I-1-(5-¡soxazolil)-1 ,7-d¡azaespiro[4.4]nonano; 7-metil-1-(5-isotiazolil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano; 7-metil-1 -(5-(1 ,2,4-oxad¡azol)il)-1 ,7-d¡azaespiro[4.4]nonano; 7-metil-1 -(2-(1 ,3,4-oxadiazol)¡l)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano; 7-metil-1 -(2-pirazinil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano; 7-metil-1-(3-piridazinil)-1 ,7-diazaesp¡ro[4.4]nonano; 2-(3-p¡r¡dil)-2,7-d¡azaespiro[4.4]nonano; 2-(5-p¡r¡mid¡nii)-2,7-diazaespiro[4.4]nonano; 2-(5-oxazolil)-2,7-diazaespiro[4.4]nonano; 2-(5-¡sotiazo!il)-2,7-d¡azaesp¡ro[4.4]nonano; 2-(5-(1 ,2,4-oxad¡azol)il)-2,7-diazaesp¡ro[4.4]nonano; 2-(2-(1 ,3,4-oxadiazol)il)-2,7-diazaespiro[4.4]nonano; 2-(2-pirazinil)-2,7-diazaespiro[4.4]nonano; 2-(3-p¡ridazin¡l)-2,7-diazaespiro[4.4]nonano; 2-(5-metoxi-3-pir¡dil)-2,7-diazaespiro[4.4]nonano; 2-(5-ciclopentilox¡-3-p¡rid¡l)-2,7-diazaespiro[4.4]nonano; 2-(5-fenox¡-3-pir¡d¡l)-2,7-d¡azaesp¡ro[4.4]nonano; 2-(5-(4-h¡droxifenoxi)-3-pir¡diI)-2,7-diazaespiro[4.4]nonano; 2-(5-et¡n¡l-3-pir¡dil)-2,7-diazaespiro[4.4]nonano; 2-(6-cloro-3-piridil)-2,7-diazaespiro[4.4]nonano; 2-(6-metoxi-3-p¡ridazinil)-2,7-d¡azaesp¡ro[4.4]nonano; 2-metil-7-(3-pirid¡I)-2,7-diazaespiro[4.4]nonano; 2-metil-7-(5-metox¡-3-piridiI)-2,7-diazaesp¡ro[4.4]nonano; 2-met¡I-7-(5-fenoxi-3-piridiI)-2,7-diazaesp¡ro[4.4]nonano; 6-(3-piridil)-1 ,6-diazaespiro[3.4]octano; 1-metil-6-(3-p¡ridil)-1 ,6-d¡azaespiro[3.4]octano; 2-(3-piridil)-2,5-d¡azaesp¡ro[3.4]octano; 5-metil-2-(3-pir¡dil)-2,5-d¡azaespiro[3.4]octano; 6-(3-pir¡d¡l)-1 ,6-d¡azaesp¡ro[3.5]nonano; 1-metil-6-(3-p¡ridil)-1 ,6-diazaespiro[3.5]nonano; 2-(3-piridii)-2,5-d¡azaespiro[3.5]nonano; 5-m6til-2-(3-piridil)-2,5-diazaesp¡ro[3.5]nonano; 2-(3-pir¡dil)-2,6-diazaespiro[4.5]decano; 6- met¡l-2-(3-pir¡dil)-2,6-d¡azaespiro[4.5]decano; 7-(3-piridil)-1 ,7-d¡azaespiro[4.5]decano; 1-metil-7-(3-pir¡dil)- ,7-d¡azaesp¡ro[4.5]decano; 8-(3-p¡r¡dil)-1 ,8-diazaespiro[5.5]undecano; 1-met¡l-8-(3-piridil)-1 ,8-diazaespiro[5.5]undecano y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 42.- Un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste de: 1'-(3-piridiI)-espiro[1-azabiciclo[2.2.1]heptano-2,3'-pirrolidina]; 1 '-(5-etoxi-3-piridil)-espiro[1-azabiciclo[2.2.1]heptano-2,3'-pirrolidina]; 1 '-(5-ciclopentiIox¡-3-piridil)-espiro[1-azabiciclo[2.2.1]heptano-2,3'-pirrolidina]; 1'-(5-fenoxi-3-piridil)-espiro[1-azabiciclo[2.2.1]heptano-2,3'-pirroIidina]; 1 '-(5-(4-hidroxifenoxi)-3-piridil)-espiro[1-azabiciclo[2.2.1]heptano-2,3'-pirrolidina]; 1'-(5- pirimidinil)-espiro[1-azabiciclo[2.2.1]heptano-2,3'-pirrolidina]; 1'-(5-isoxazolil )-espiro[1-azabiciclo[2.2.1]heptano-2,3'-pirrolidina]; 1'-(5-isotiazolil )-espiro[1-azabic¡clo[2.2.1]heptano-2,3'-pirroIidina]; 1'-(5-(1 ,2,4-oxad¡azol)il )-espiro[1-azabiciclo[2.2.1]heptano-2,3'-pirrolidina]; 1'-(2-(1 ,3,4-oxadiazol)il )-espiro[1-azabiciclo[2.2.1]heptano-2,3'-pirrolidina]; 1 "-(2-pirazinil )-espiro[1-azabiciclo[2.2.1]heptano-2,3'-pirrolidina]; 1 '-(3-piridazinil )-espiro[1-azabiciclo[2.2.1]heptano-2,3'-p¡rrolidina]; 1*-(5-etinil-3-piridil )-espiro[1-azabic¡clo[2.2.1]heptano-2,3'-pirroIidina]; 1'-(6-cloro-3-piridil )-espiro[1-azabiciclo[2.2.1]heptano-2,3'-p¡rrolidina]; 1 '-(6-metoxi-3-piridazinil )-espiro[1-azabiciclo[2.2.1]heptano-2,3'-pirrolidina]; 1'-(3-piridil )-espiro[1 -azabiciclo[2.2.2]octano-2,3'-pirrolidina]; 1'-(5-metoxi-3-piridil )-espiro[1 -azabiciclo[2.2.2]octano-2,3'-pirrolidina]; 1 '-(5-ciclopentiloxi-3-pir¡dil )-espiro[1- azabiciclo[2.2.2]octano-2,3'-pirroliciina]; 1'-(5-fenoxi-3-piridi l)-espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-2,3'-pirrolid¡na]; 1'-(5-(4-hidrox¡fenox¡ ¡)-3-p¡r¡dil)-espiro[1 -azabiciclo[2.2.2]octano-2,3'-p¡rrolid¡na]; 1 *-(5-etinil-3-pirid l)-esp¡ro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-2,3'-p¡rrolid¡na]; 1'-(6-cloro-3-p¡ridi l)-esp¡ro[1-azabic¡clo[2.2.2]octano-2,3'-p¡rrol¡dina]; -(5-p¡r¡midin¡ l)-esp¡ro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-2,3'-pirrolid¡na]; 1'-(2-p¡razin¡ l)-esp¡ro[1-azab¡c¡clo[2.2.2]octano-2,3'-p¡rrol¡dina]; 1'-(3-p¡r¡daz¡n¡ l)-espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-2,3'-pirrolid¡na]; 1 '-(6-metox¡-3-piridazini [)-esp¡ro[1-azab¡ciclo[2.2.2]octano-2,3'-p¡rrol¡dina]; 1'-(5-isoxazol¡ l)-espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-2,3'-pirrolidina]; 1 '-(5-¡sot¡azol l)-espiro[1-azabic¡clo[2.2.2]octano-2,3'-pirrolid¡na]; 1'-(5-(1 ,2,4-oxadiazol)¡ l)-esp¡ro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-2,3'-pirrolidina]; 1'-(2-(1 ,3,4-oxad¡azol)¡ l)-espiro[1-azab¡ciclo[2.2.2]octano-2,3'-pirrolidina]; 1'-(3-??^?)-2?-?8??G0[1-azabiciclo[2.2.1]heptano-7,3'-pirrolidina]; 1'-(5-metoxi-3-piridil)-2'H-espiro[1-azabiciclo[2.2.1]heptano-7,3'-p¡rrolidina]; 1'-(5-c¡clopent¡loxi-3-piridil)-2'H-espiro[1-azab¡c¡clo[2.2.1]heptano-7,3'-pirrol¡d¡na]; 1'-(5-fenoxi-3-piridil)-2'H-esp¡ro[1-azabiciclo[2.2.1]heptano-7,3'-p¡rrolidina]; 1 '-(5-(4-h¡droxifenoxi)-3-piridil^'H-espirotl-azabiciclop^.^heptano^.S'-pirrolidina]; 1'-(6-cIoro-3-piridil)-2'H-espiro[1-azabicicio[2.2.1]heptano-7,3'-pirrolidina]; 1 '-(5-pirimidinil)-2'H-espiro[1-azabiciclo[2.2.1]heptano-7,3'-pirrolidina]; 1'-(2-p¡raz¡nil)-2'H-esp¡ro[1-azabiciclo[2.2.1]heptano-7,3'-p¡rrolidina]; -(3-pir¡daz¡nil)-2'H-espiro[1-azabiciclo[2.2.1]heptano-7,3'-pirrol¡d¡na]; 1'-(6-metoxi-3-p¡r¡dazin¡l)-2'H-espiro[1-azabiciclo[2.2.1]heptano-7,3'-pirrolidina]; 1'-(5-¡soxazolil)-2'H-espiro[1- azabiciclo[2.2.1]heptano-7,3'-pirrolidina]; 1'-(5-isotiazolil)-2'H-espiro[1-azabiciclo[2.2.1]heptano-7,3'-pirrol¡d¡na]; 1'-(5-(1,2,4-oxadiazol)¡I)-2'H-espiro[1-azabicicloP^.IJheptano^.S'-pirrolidina]; 1'-(2-(1 ,3,4-oxadiazol)il)-2'H-espiro[1-azabiciclo[2.2.1]heptano-7,3'-p¡rrolidina] y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 43. - Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 41. 44. - Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 42.
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