CN100564381C - N-芳基二氮杂螺环化合物及其制备方法和制备药物的用途 - Google Patents

N-芳基二氮杂螺环化合物及其制备方法和制备药物的用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了化合物、含有化合物的药物组合物及化合物的制备方法和用途。所述化合物是N-芳基二氮杂螺环化合物、N-杂芳基二氮杂螺环化合物的桥连类似物或这些化合物的前药或代谢物。所述芳基可以是5-或6-元杂环(杂芳基)。所述化合物和组合物可以用于治疗和/或预防许多病症或障碍，特别是那些以烟碱性胆碱能神经传递机能障碍为特征的障碍，包括涉及神经递质释放(如，多巴胺释放)的神经调节的障碍。另一个能够治疗和/或预防的障碍实例是以正常神经递质释放的改变为特征的CNS障碍。所述化合物和组合物还能够用于减轻疼痛。所述化合物能够：(i)改变患者脑中烟碱性胆碱能受体数目，(ii)表现出神经保护效应，和(iii)当以有效量使用时，不产生明显的不良副作用(例如，诸如血压和心率的显著升高、对胃肠道的明显副作用以及对骨骼肌的显著作用的副作用)。

Description

N-芳基二氮杂螺环化合物及其制备方法和制备药物的用途
发明领域
本发明涉及药物组合物，其含有能作用于烟碱性胆碱能受体的化合物，例如，作为特异性烟碱性受体亚型调节剂。本发明还涉及治疗各种病症和障碍，特别是与中枢和自主神经系统机能障碍有关的病症和障碍的方法。
发明背景
烟碱具有各种各样的药理学作用(Pullan等人，N.Engt.J.Med.330：811-815(1994))，其中一些药理学作用应归因于神经递质释放(参见，例如，Sjak-shie等人，Brain Res.624：295(1993)，其中提出了烟碱的神经保护效应)。例如，在施用烟碱时，神经元释放乙酰胆碱、多巴胺、去甲肾上腺素、5-羟色胺和谷氨酸(Rowell等人，J.Neurochem.43：1593(1984)；Rapier等人，J.Neurochem.50：1123(1988)；Sandor等人，Brain Res.567：313(1991)和Vizi，Br.J.Pharmacol.47：765(1973)；Hall等人，Biochem.Pharmacol.21：1829(1972)；Hery等人，Arch.Int.Pharmacodyn.Ther.296：91(1977)和Toth等人，Neurochem Res.17：265(1992))。证实性报道和其它最近的研究表明，施用烟碱调节中枢神经系统(CNS)中的谷氨酸、一氧化氮、GABA、takykinins、细胞因子和肽(评述见Brioni等人，Adv.Pharmacol.37：153(1997))。此外，据报道，烟碱对用于治疗某些障碍的一些药物组合物的药理学行为具有加强作用。参见，例如，Sanberg等人，Pharmacol.Biochem.& Behavior 46：303(1993)；Harsing等人，J.Neurochem.59：48(1993)和Hughes，Proceedings from Intl.Symp.Nic.S40(1994)。还提出了烟碱的其它各种有益的药理学作用。参见，例如，Decina等人，Biol.Psychiatry28：502(1990)；Wagner etal.，Pharmacopsychiatry 21：301(1988)；Pomerleau等人，Addictive Behaviors 9：265(1984)；Onaivi等人，Life Sci.54(3)：193(1994)；Tripathi等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.221：91(1982)和Hamon，Trends in Pharmacol.Res.15：36(1994)。
除烟碱本身而外，还提出了许多可用于治疗各种病症和障碍的烟碱化合物。参见，例如，Williams等人，Drug News Perspec.7(4)：205(1994)；Arneric等人，CNS Drug Rev.1(1)：1(1995)；Arneric等人，Exp.Opin.Inyest.Drugs 5(1)：79(1996)；Bencherif等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.279：1413(1996)；Lippiello等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.279：1422(1996)；Damaj等人，Neuroscience(1997)J.Pharmacol.Exp.Ther.291：390(1999)；Chiari等人，Anesthesiology 91：1447(1999)；Lavand’homme and Eisenbach，Anesthesiology 91：1455(1999)；Holladay等人，J.Med.ChemChem.40(28)：4169(1997)；Bannon等人，Science 279：77(1998)；WO 94/08992，WO96/31475，WO 96/40682和Bencherif等人的US 5,583,140，Dull等人的US 5,597,919，Smith等人的US5,604,231以及Cosford等人的US 5,852,041。
据报道，烟碱和许多烟碱化合物可用于治疗各种CNS障碍。参见，例如，Kikuchi等人的US 5,1871,166，Cignarella的US5,672,601，WO99/21834和WO 97/40049，英国专利申请GB 2295387和欧洲专利申请297,858。CNS障碍一类神经病学障碍。它们可以被药物诱发，也可以归因于遗传诱因、感染或创伤，或可以由未知的病原引起。CNS障碍包括神经精神病、神经病和精神病，并包括神经变性疾病、行为异常、认知障碍和认知情感性精神病。有一些CNS障碍的临床表现已被归因于CNS机能障碍(即，由于神经递质释放水平不适当、神经递质受体性能不适当和/或神经递质与神经递质受体之间的相互作用不适当而导致的障碍)。一些CNS障碍可归因于缺乏胆碱、多巴胺、去甲肾上腺素和/或5-羟色胺。
较常见的CNS障碍包括早老性痴呆(早发性阿尔茨海默氏病)、老年性痴呆(阿尔茨海默型痴呆)、微梗死性痴呆、AIDS-相关性痴呆、克罗伊茨费尔特-雅各布病、匹克病、包括帕金森病在内的帕金森氏综合征、进行性核上麻痹、杭廷顿氏舞蹈病、迟发性运动障碍、运动过度、躁狂、注意力涣散症、焦虑、诵读困难、精神分裂症、抑郁、强迫观念与行为障碍和图雷特氏综合征。
一些烟碱化合物的缺点在于：它们通过例如刺激肌肉和神经节受体而伴随产生各种各样的不良副作用。因此，希望提供预防和/或治疗各种病症或障碍(例如，CNS障碍)，包括减轻这些障碍的症状的化合物、组合物以及方法，其中，所述化合物表现出具有有益效果的烟碱药理学例如，在调节CNS功能上，但不产生明显有关的副作用。还非常期望提供化合物、组合物和方法，其能够影响CNS功能但不会明显作用于那些可能诱导不良副作用(例如，在心血管和骨骼肌肉部位的显著活性)的受体亚型。本发明提供了这类化合物、组合物和方法。
发明概述
本发明公开了化合物、含有化合物的药物组合物及其制备方法和用途。所述化合物是N-芳基二氮杂螺环化合物、N-杂芳基二氮杂螺环化合物的桥连类似物或这些化合物的前药或代谢物。所述芳基可以是5-或6-元杂环(杂芳基)。N-芳基二氮杂螺环化合物的实例包括7-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷和1-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷。N-杂芳基二氮杂螺环化合物的桥连类似物的实例包括1′-(3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]。
所述化合物和组合物可以用于治疗和/或预防许多病症或障碍，特别是那些以烟碱性胆碱能神经传递机能障碍为特征的障碍，包括涉及神经递质释放(如，多巴胺释放)的神经调节的障碍。另一个能够治疗和/或预防的障碍实例是：以正常神经递质释放的改变为特征的CNS障碍。本发明化合物和组合物还能够用于减轻疼痛。本发明的方法包括给患者施用有效量的N-芳基二氮杂螺环化合物、N-杂芳基二氮杂螺环化合物的桥连类似物或这些化合物的前药或代谢物，以减轻特定的障碍。
本发明的药物组合物含有本发明描述的有效量化合物。当以有效量使用时，化合物能够与受治疗者的有关烟碱性受体部位相互作用，并充当治疗剂来预防和/或治疗各种病症和障碍，特别是那些以正常神经递质释放的改变为特征的障碍。所述药物组合物为患有所述障碍并表现出这些障碍的临床症状的个体提供了治疗益处。当以有效量使用时，本发明化合物可能：(i)表现出烟碱药理学并作用于相关烟碱性受体部位(例如，与烟碱性乙酰胆碱受体结合并调节它们的机能)，和/或(ii)调节神经递质分泌，进而预防和抑制所述疾病的相关症状。此外，本发明化合物能够：(i)改变患者脑中烟碱性胆碱能受体数目，(ii)表现出神经保护效应，和(iii)当以有效量使用时，不产生明显的不良副作用(例如，血压和心率的显著升高、对胃-肠道的明显副作用以及对骨骼肌的显著作用)。在预防和治疗许多病症和障碍方面，本发明的药物组合物被认为是安全和有效的。
通过下文的详细描述和实施例，详细解释了本发明的上述方面和其它方面。
发明详述
本发明公开了化合物、含有该化合物的药物组合物及其制备方法和用途。
下列定义将用于理解本发明的边界和范围。
本发明使用的“烷基”是指直链或支链烷基，包括C1-C8、优选C1-C5烷基，例如，甲基、乙基或异丙基；“取代的烷基”是指还带有一个或多个诸如羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、芳基、杂环基、卤素、氨基、羧基、氨基甲酰基、氰基等取代基的烷基；“链烯基”是指具有至少一个碳-碳双键的直链或支链烃基，包括C1-C8、优选C1-C5链烯基；“取代的链烯基”是指还带有一个或多个如上定义的取代基的链烯基；“环烷基”是指含有3-8个碳原子，优选3-6个碳原子的饱和或不饱和、非芳香含环基团；“取代的环烷基”是指还带有一个或多个如上定义的取代基的环烷基；“芳基”是指具有6-10个碳原子的芳香基团；“取代的芳基”是指还带有一个或多个如上定义的取代基的芳基；“烷基芳基”是指烷基取代的芳基；“取代的烷基芳基”是指还带有一个或多个如上定义的取代基的烷基芳基；“芳基烷基”是指芳基取代的烷基；“取代的芳基烷基”是指还带有一个或多个如上定义的取代基的芳基烷基；“杂环基”是指含有一个或多个杂原子(如，O、N、S)作为环结构的一部分并具有2-7个环碳原子的饱和或不饱和环状基团；“取代的杂环基”是指还带有一个或多个如上定义的取代基的杂环基。
I.化合物
所述化合物是N-芳基二氮杂螺环化合物、N-杂芳基二氮杂螺环化合物的桥连类似物、这些化合物的前药或代谢物及其可药用盐。
所述化合物能够结合并调节患者脑部皮质、海马、丘脑、基底神经节和脊髓中的烟碱性乙酰胆碱受体。当这样结合后，化合物表现出烟碱药理学，特别是调节各种神经递质的释放，所述神经递质包括多巴胺、诸如去甲肾上腺素的其它儿茶酚胺类、5-羟色胺、乙酰胆碱、GABA、谷氨酸、神经肽类、一氧化氮、细胞因子和其它神经递质和神经介质。
受体结合常数用于衡量化合物与患者特定脑细胞中半数相关受体部位结合的能力。参见，例如，Cheng等人，Biochem.Pharmacol.22：3099(1973)。本发明描述的化合物的受体结合常数一般超过约0.1nM，常常超过约1nM，更经常超过约10nM，并通常小于约100μM，经常小于约10μM，和更经常小于约5μM。优选化合物的受体结合常数通常小于约2.5μM，有时小于约1μM，并且可以小于约100nM。
通过有效激活神经末梢制品(即，突触体)分泌神经递质，本发明化合物能够表现出烟碱功能。因此，这些化合物能够激活相关神经元释放或分泌乙酰胆碱、多巴胺和其它神经递质。通常，用于激活多巴胺分泌的典型化合物的量是激活肌肉型烟碱性受体所需的量的至少1/3，一般为至少约1/10，经常为至少约1/100，有时为至少约1/1000。某些化合物引起的多巴胺分泌量与由等摩尔量(S)-(-)-烟碱引起的分泌量相当。
优选，本发明化合物能够穿透血-脑屏障，进而进入患者的中枢神经系统。Log P值用于衡量化合物透过扩散膜(例如，生物膜，包括血脑屏障)的能力。参见，例如，Hans ch等人，J.Med.Chem.11：1(1968)。本发明化合物的典型log P值一般大于约-0.5，常常大于约0，更经常大于约0.5，并且，一般小于约3，经常小于约2，更经常小于约1。
在一个实施方案中，所述化合物具有下式1所示结构：
Figure C0381596400091
在该式中，QI是(CZ2)u、QII是(CZ2)v、QIII是(CZ2)w和QIV是(CZ2)x，其中，u、v、w和x各自是0、1、2、3或4，优选0、1、2或3。R是氢、低级烷基、酰基、烷氧羰基或芳氧羰基，优选氢或低级烷基。当u是0时，v必须大于0，并且，就式1而言，当w是0时，x必须大于0。此外，选择u、v、w和x值，使得二氮杂螺环含有7、8、9、10或11个环原子，优选含有8、9或10个环原子。
Figure C0381596400101
式2
在另一个实施方案中，化合物由上式2表示。在式2中，QI是(CZ2)u、QII是(CZ2)v、QIII是(CZ2)w、QIV是(CZ2)x、QV是(CZ2)y和QVI是(CZ2)z，其中u、v、w、x、y和z各自是0、1、2、3或4，优选0、1或2。选择u、v、w、x、y和z值，使得桥连二氮杂螺环含有8、9、10、11、12或13个环原子，优选含有9、10、11或12个环原子。就式2而言，w和x可以同时为0。此外，R是氢、低级烷基、酰基、烷氧羰基或芳氧羰基，优选氢或低级烷基。
各个Z表示氢或合适的非氢取代基(例如，烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、烷芳基、取代的烷芳基、芳烷基或取代的芳烷基；但优选低级烷基或芳基)。
在两个结构式中，Cy表示合适的5-或6-元杂芳环。在一个实施方案中，Cy是下式所示的6元环：
Figure C0381596400102
X、X′、X″、X″′和X″″各自表示氮、与氧键合的氮(例如，N-氧化物或N-O官能团)或与取代基键合的碳。X、X′、X″、X″′和X″″中不超过三个是氮或与氧键合的氮，优选，X、X′、X″、X″′和X″″中只有一个或两个是氮或与氧键合的氮。此外，更优选，X、X′、X″、X″′和X″″中不超过一个表示与氧键合的氮；并且，优选，如果这些基团中的一个表示与氧键合的氮，则该基团是X″′。最优选，X″′是氮。在一些优选的情况下，X′和X″′都表示氮。通常，X、X″和X″″是与取代基键合的碳，并且X、X″和X″″上的取代基通常为氢。对于其它一些优选化合物，其中X″′为与取代基(诸如氢)键合的碳，X和X″都表示氮。在其它一些优选化合物中，X′是与取代基(诸如氢)键合的碳，X和X″′都为氮。
在另一个实施方案中，Cy表示5-元杂芳环，如吡咯、呋喃、噻吩、异噁唑、异噻唑、噁唑、噻唑、吡唑、1，2，4-噁二唑、1，3，4-噁二唑和1，2，4-三唑。在Olesen等人的US6,022,868中描述了所述环的其它实例，其全文在本发明中引作参考。Cy的一个描述方法如下：
Figure C0381596400111
其中，Y和Y″各自为氮、与取代基键合的氮、氧、硫或与取代基键合的碳，并且Y′和Y″′是氮或与取代基键合的碳。虚线表示键(Y和Y′之间以及Y′和Y″之间)可以是单键或双键。但是，当Y和Y′之间的键是单键时，Y′和Y″之间的键必须是双键，反之亦然。在Y或Y″是氧或硫的情况下，Y和Y″中只有一个为氧或硫。Y、Y′、Y″和Y″′中至少一个必须是氧、硫、氮或与取代基键合的氮。优选，Y、Y′、Y″和Y″′中不超过3个为氧、硫、氮或与取代基键合的氮。更优选，Y、Y′、Y″和Y″′中至少一个但不超过3个为氮。
与X、X′、X″、X″′、X″″、Y、Y′、Y″和Y″′中的任何(当其表示与取代基键合的碳或与取代基键合的氮时)有关的取代基的σm值通常为大约-0.3和约0.75之间，优选为大约-0.25和约0.6之间；并且，σm值各自可以为0或不等于0；根据Hansch等人，Chem.Rev.91：165(1991)进行测定。
与X、X′、X″、X″′、X″″、Y、Y′、Y″和Y″′中的任何(当其表示与取代基键合的碳或与取代基键合的氮时)有关的合适的取代基实例包括氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、杂环基、取代的杂环基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、烷芳基、取代的烷芳基、芳烷基、取代的芳烷基、卤素(如，F、Cl、Br或I)、-OR′、-NR′R″、-CF3、-CN、-NO2、-C2R′、-SR′、-N3、C(＝O)NR′R″、-NR′C(＝O)R″、-C(＝O)R′、-C(＝O)OR′、-OC(＝O)R′、-O(CR′R″)rC(＝O)R′、-O(CR′R″)rNR″C(＝O)R′、-O(CR′R″)rNR″SO2R′、-OC(＝O)NR′R″、-NR′C(＝O)OR″、-SO2R′、-SO2NR′R″和-NR′SO2R″，其中R′和R″各自是氢、低级烷基(例如，直链或支链烷基，包括C1-C8、优选C1-C5烷基，例如，甲基、乙基或异丙基)、环烷基、杂环基、芳基或芳烷基(如，苄基)，并且r是1-6的整数。R′和R″可以合并形成环状官能团。用于烷基、芳基、环烷基等的术语“取代的”是指上文描述的从卤素至-NR′SO2R″的取代基。
合适的Cy基团实例包括3-吡啶基(未取代或在5和/或6位被上述任一取代基取代)、5-嘧啶基(未取代或在2位被上述任一取代基取代)、4和5-异噁唑基、4和5-异噻唑基、5-噁唑基、5-噻唑基、5-(1，2，4-噁二唑基)、2-(1，3，4-噁二唑基)或3-(1，2，4-三唑基)。
代表性的芳基包括苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基和吲哚基。其它具代表性的芳环体系参见Gibson等人，J.Med.Chem.39：4065(1996)。含有取代基的任一这些芳基可以被至少一个取代基(诸如上文描述的与x′等有关的取代基)取代。代表性的取代基包括烷基、芳基、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基或氨基。
X、X′、X″、X″′、X″″、Y、Y′、Y″和Y″′的相邻取代基(当存在取代基时)可以合并形成一个或多个饱和或不饱和的、取代的或未取代的碳环或杂环，所述碳环或杂环含有，但不限于，醚、缩醛、缩酮、胺、酮、内酯、内酰胺、氨基甲酸酯或脲官能团。
本发明化合物可以是立体异构体，包括单一对映体和所述化合物的外消旋混合物以及对映体过量不同的混合物。
所述化合物可以是游离碱或者是盐的形式(例如，可药用盐)。合适的可药用盐的实例包括无机酸加成盐，如硫酸盐、磷酸盐和硝酸盐；有机酸加成盐，如乙酸盐、半乳糖二酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、羟乙酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐和抗坏血酸盐；与酸性氨基酸形成的盐，如天冬氨酸盐和谷氨酸盐；诸如钠和钾的碱金属的盐；诸如镁和钙的碱土金属的盐；铵盐；有机碱性盐，如与三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、二环己基胺和N，N′-二苄基乙二胺形成的盐；以及与诸如赖氨酸和精氨酸的碱性氨基酸形成的盐。在一些情况下，这些盐可以是水合物或乙醇溶剂化物。这些盐的化学计量将随组分特性而改变。在下列文献中提供了具有代表性的盐：Dull等人的US 5,597,919、Dull等人的US 5,616,716和Ruecroft等人的US5,663,356，其公开内容全部引入本发明作为参考。
具有代表性的化合物包括：
7-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；
7-(5-嘧啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；
7-(5-异噁唑基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；
7-(5-异噻唑基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；
7-(5-(1，2，4-噁二唑)基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；
7-(2-(1，3，4-噁二唑)基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；
7-(2-吡嗪基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；
7-(3-哒嗪基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；
7-(5-甲氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；
7-(5-环戊基氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；
7-(5-苯氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；
7-(5-(4-羟基苯氧基)-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；
7-(5-乙炔基-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；
7-(6-氯-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；
7-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；
1-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；
1-(5-嘧啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；
1-(5-异噁唑基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；
1-(5-异噻唑基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；
1-(5-(1，2，4-噁二唑)基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；
1-(2-(1，3，4-噁二唑)基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；
1-(2-吡嗪基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；
1-(3-哒嗪基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；
1-甲基-7-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；
1-甲基-7-(5-嘧啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；
1-甲基-7-(5-异噁唑基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；
1-甲基-7-(5-异噻唑基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；
1-甲基-7-(5-(1，2，4-噁二唑)基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；
1-甲基-7-(2-(1，3，4-噁二唑)基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；
1-甲基-7-(2-吡嗪基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；
1-甲基-7-(3-哒嗪基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；
1-甲基-7-(5-甲氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；
1-甲基-7-(5-环戊基氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；
1-甲基-7-(5-苯氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；
1-甲基-7-(5-(4-羟基苯氧基)-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；
1-甲基-7-(5-乙炔基-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；
1-甲基-7-(6-氯-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；
1-甲基-7-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；
7-甲基-1-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；
7-甲基-1-(5-嘧啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；
7-甲基-1-(5-异噁唑基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；
7-甲基-1-(5-异噻唑基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；
7-甲基-1-(5-(1，2，4-噁二唑)基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；
7-甲基-1-(2-(1，3，4-噁二唑)基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；
7-甲基-1-(2-吡嗪基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；
7-甲基-1-(2-哒嗪基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；
2-(3-吡啶基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；
2-(5-嘧啶基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；
2-(5-异噁唑基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；
2-(5-异噻唑基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；
2-(5-(1，2，4-噁二唑)基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；
2-(2-(1，3，4-噁二唑)基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；
2-(2-吡嗪基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；
2-(3-哒嗪基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；
2-(5-甲氧基-3-吡啶基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；
2-(5-环戊基氧基-3-吡啶基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；
2-(5-苯氧基-3-吡啶基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；
2-(5-(4-羟基苯氧基)-3-吡啶基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；
2-(5-乙炔基-3-吡啶基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；
2-(6-氯-3-吡啶基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；
2-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；
2-甲基-7-(3-吡啶基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；
2-甲基-7-(5-甲氧基-3-吡啶基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；
2-甲基-7-(5-苯氧基-3-吡啶基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；
6-(3-吡啶基)-1，6-二氮杂螺[3.4]辛烷；
1-甲基-6-(3-吡啶基)-1，6-二氮杂螺[3.4]辛烷；
2-(3-吡啶基)-2，5-二氮杂螺[3.4]辛烷；
5-甲基-2-(3-吡啶基)-2，5-二氮杂螺[3.4]辛烷；
6-(3-吡啶基)-1，6-二氮杂螺[3.5]壬烷；
1-甲基-6-(3-吡啶基)-1，6-二氮杂螺[3.5]壬烷；
2-(3-吡啶基)-2，5-二氮杂螺[3.5]壬烷；
5-甲基-2-(3-吡啶基)-2，5-二氮杂螺[3.5]壬烷；
2-(3-吡啶基)-2，6-二氮杂螺[4.5]癸烷；
6-甲基-2-(3-吡啶基)-2，6-二氮杂螺[4.5]癸烷；
7-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.5]癸烷
1-甲基-7-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.5]癸烷；
8-(3-吡啶基)-1，8-二氮杂螺[5.5]十-烷；
1-甲基-8-(3-吡啶基)-1，8-二氮杂螺[5.5]十一烷；
本发明的其它代表性化合物包括：
1′-(3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]；
1′-(5-乙氧基-3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]；
1′-(5-环戊基氧基-3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]；
1′-(5-苯氧基-3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]；
1′-(5-(4-羟基苯氧基)-3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]；
1′-(5-嘧啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]；
1′-(5-异噁唑基)-螺[1-氨杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]；
1′-(5-异噻唑基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]；
1′-(5-(1，2，4-噁二唑)基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]；
1′-(2-(1，3，4-噁二唑)基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]；
1′-(2-吡嗪基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]；
1′-(3-哒嗪基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]；
1′-(5-乙炔基-3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]；
1′-(6-氯-3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]；
1′-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]；
1′-(3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]；
1′-(5-甲氧基-3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]；
1′-(5-环戊基氧基-3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]；
1′-(5-苯氧基-3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]；
1′-(5-(4-羟基苯氧基)-3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]；
1′-(5-乙炔基-3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]；
1′-(6-氯-3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]；
1′-(5-嘧啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]；
1′-(2-吡嗪基)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]；
1′-(3-哒嗪基)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]；
1′-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]；
1′-(5-异噁唑基)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]；
1′-(5-异噻唑基)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]；
1′-(5-(1，2，4-噁二唑)基)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]；
1′-(2-(1，3，4-噁二唑)基)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]；
1′-(3-吡啶基)-2′H-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]；
1′-(5-甲氧基-3-吡啶基)-2′H-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]；
1′-(5-环戊基氧基-3-吡啶基)-2′H-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]；
1′-(5-苯氧基-3-吡啶基)-2′H-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]；
1′-(5-(4-羟基苯氧基)-3-吡啶基)-2′H-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]；
1′-(6-氯-3-吡啶基)-2′H-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]；
1′-(5-嘧啶基)-2′H-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]；
1′-(2-吡嗪基)-2′H-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]；
1′-(3-哒嗪基)-2′H-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]；
1′-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2′H-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]；
1′-(5-异噁唑基)-2′H-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]；
1′-(5-异噻唑基)-2′H-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]；
1′-(5-(1，2，4-噁二唑)基)-2′H-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]；
1′-(2-(1，3，4-噁二唑)基)-2′H-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]。
II.化合物的制备方法
反应图解1
反应1
反应2
Figure C0381596400182
使用常规方法可以制得式1和2化合物，所述常规方法包括将任选被保护的二氮杂螺环烷烃的一个氨基芳基化(反应图解1)。根据本领域技术人员已知的方法，例如，使用金属(例如，铜或钯化合物)催化，用合适的芳基(或优选杂芳基)卤化物或三氟甲磺酸酯，可以在N上进行芳基化。本发明中优选的常规方法是采用Buchwald或Hartwig教导的方法(Buchwald等人，J.Org.Chem.，61：7240(1996)；Hartwig等人，J.Org.Chem.，64：5575(1999)；也可参见Old等人，J.Am.Chem.Soc.120：9722(1998))，其中，使用钯(0)催化剂、膦配体和碱处理胺。因此，在甲苯中，在三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘和叔丁醇钠存在下，使1-苄基-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷与3-溴吡啶反应，得到1-苄基-7-(3-吡啶基)二氮杂螺[4.4]壬烷。在10％钯碳上，通过加氢除去苄基，得到7-(3-吡啶基)-二氮杂螺[4.4]壬烷。另一方面，本领域技术人员公认，可以采用各种保护基团策略，得到在与N相对的N′上带有芳基的产物(反应1，反应图解1)。本发明中特别有用的保护基团组合是苄基和氨基甲酸酯，尤其是苄基与氨基甲酸叔丁酯的组合。因此，通过用二碳酸二叔丁酯进行处理，将1-苄基-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷转化成1-苄基-7-(叔丁氧基羰基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷。随后，氢化并用3-溴吡啶进行钯催化芳基化，得到7-(叔丁氧基羰基)-1-(3-吡啶基)-二氮杂螺[4.4]壬烷。用盐酸除去叔丁氧基羰基，得到1-(3-吡啶基)二氮杂螺[4.4]壬烷。最后，在N和N′空间排列不同的许多情况下，每当N是叔胺时(如反应2，反应图解1)，无需首先保护N′，即可实现N的选择性芳基化。因此，在上述钯催化条件下，使1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷与3-溴吡啶反应，几乎只得到7-(3-吡啶基)二氮杂螺[4.4]壬烷。
显然，在引入二氮杂螺环烷烃上的杂芳环上引入取代基对本领域技术人员而言是轻而易举的。就其本身而言，这些取代基自己就能提供有用的性质，或者可以用作进行进一步合成加工的把手。可以对合适的被保护的杂芳基二氮杂螺环烷烃进行处理，得到许多在杂芳环上带有取代基的有用化合物。例如，根据上述方法，通过3，5-二溴吡啶与1-苄基-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷反应，可制得1-苄基-7-(5-溴-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷。用Zwart等人，Recueil Trav.Chim.Pays-Bas 74：1062(1955)的常规方法，可以将1-苄基-7-(5-溴-3-吡啶基)二氮杂螺[4.4]壬烷转化成相应的5-氨基-取代的化合物，其中，在铜催化剂存在下，将溴代化合物与用氨水一起加热。用类似的方法可以制得5-烷氨基-取代的化合物。根据Cosford等人，J.Med.Chem.39：3235(1996)中描述的常规技术，从5-溴代化合物开始，使用2-甲基-3-丁炔-2-醇进行钯催化偶合，然后碱催化(氢化钠)除去丙酮单元，可以制得5-乙炔基-取代的化合物。通过连续催化加氢反应，可以将5-乙炔基类似物转化成相应的5-乙烯基类似物，并随后转化成相应的5-乙基类似物。在N，N-二甲基甲酰胺中，通过5-溴代化合物与叠氮化锂反应，可制得5-叠氮基-取代的类似物。使用有机合成领域技术人员已知的技术，通过5-溴代化合物与合适的烷基硫醇钠(烷硫基钠)反应，可制得5-烷硫基-取代的类似物。
在吡啶环5位上带有取代基的许多其它类似物可从相应的氨基化合物(参见上文)经5-重氮盐中间体合成。可从5-重氮盐中间体合成的其它5-取代类似物的实例包括，但不限于：5-羟基、5-烷氧基、5-氟、5-氯、5-碘、5-氰基和5-巯基取代的类似物。这些化合物可以使用上文Zwart等人提出的常规技术合成。例如，通过相应的5-重氮盐中间体与水反应，可以制得1-苄基-7-(5-羟基-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷。同样，通过重氮盐与醇反应，可以制得1-苄基-7-(5-烷氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷。本领域技术人员已知，合适的5-重氮盐能用来合成氰基化合物或卤代化合物。使用在Hoffman等人，J.Med.Chem.36：953(1993)中描述的技术，可以制得5-巯基取代物。通过与氢化钠和合适的烷基溴反应，可以将得到的5-巯基取代物再转化成5-烷硫基取代物。随后将其氧化可得到砜。使用有机合成领域技术人员已知的技术，使相应的5-氨基化合物与合适的酸酐或酰氯反应，可以制得上述化合物的5-酰氨基类似物。
通过与合适的酸、酰氯或酸酐反应，上述化合物的5-羟基-取代的类似物可以用于制备相应的5-烷酰氧基-取代的化合物。同样，5-羟基化合物是通过在缺电子芳环(例如，4-氟苄腈和2，4-二氯嘧啶)上进行亲核芳族取代来制备的5-芳氧基和5-杂芳氧基化合物的前体。该化学过程是有机合成领域技术人员公知的。从5-羟基化合物，通过用烷基卤和合适的碱进行烷基化反应或通过Mitsunobu化学过程(其中一般使用三烷基或三芳基膦和偶氮二甲酸二乙酯)，也可制得醚衍生物。参见Hughes，Org.React.(N.Y.)42：335(1992)和Hughes，Org.Prep.Proced.Int.28：127(1996)，公开了典型的Mitsunobu条件。
可以将上述化合物的5-氰基-取代的类似物水解，得到相应的5-甲酰氨基-取代的化合物。进-步水解形成相应的5-羧酸-取代的类似物。用氢化铝锂还原5-氰基-取代的类似物，得到相应的5-氨基甲基类似物。使用有机合成领域技术人员已知的技术，使相应的5-羧酸-取代的类似物与合适的烷基锂反应，可制得5-酰基-取代的类似物。
通过与合适的醇和酸催化剂反应，可将上述化合物的5-羧酸-取代的类似物转化成相应的酯。在5-吡啶基位置上带有酯基的化合物可以用硼氢化钠或氢化铝锂进行还原，生成相应的5-羟基甲基-取代的类似物。使用常规技术，将这些类似物与氢化钠和合适烷基卤反应，可将它们再转化成在5-吡啶基位置上带有醚基团的化合物。或者，5-羟基甲基-取代的类似物可以与甲苯磺酰氯反应，得到相应的5-甲苯磺酰氧基甲基类似物。还可将5-羧酸-取代的类似物用亚硫酰氯和合适的烷基胺继续进行处理，使其转化成相应的5-烷基氨酰基类似物。已知，这些酰胺中的一些化合物易发生亲核酰基取代反应形成酮。因此，将通常所说的Weinreb酰胺(N-甲氧基-N-甲基酰胺)与芳基锂试剂反应，生成相应的二芳基酮。例如，参见Selnick等人，Tet.Lett.34：2043(1993)。
通过用氢化铝锂进行还原，可将上述化合物的5-甲苯磺酰氧基甲基-取代的类似物转化成相应的5-甲基-取代的化合物。上述化合物的5-甲苯磺酰氧基甲基-取代的类似物还可与烷基锂试剂反应，形成5-烷基-取代的化合物。上述化合物的5-羟基-取代的类似物可与N-烷基-或N-芳基异氰酸酯反应，形成5-N-烷基-或5-N-芳基氨基甲酰基氧基-取代的化合物。使用有机合成领域技术人员已知的技术，使上述化合物的5-氨基-取代的类似物分别与氯甲酸烷基酯和N-烷基-或N-芳基异氰酸酯反应，可制得5-烷氧基甲酰氨基-取代的化合物和5-脲衍生物。
上述用于制备二氮杂螺环化合物的5-取代吡啶类似物的类似化学过程可用于合成在吡啶环的2、4和6位上带有取代基的类似物。例如，就象所述的合成5-取代的类似物那样，许多2-、4-和6-氨基吡啶基二氮杂螺烷烃可被转化成相应的重氮盐中间体，该中间体可转化成各种在吡啶环的2、4和6位上带有取代基的化合物。使未取代的吡啶基二氮杂螺环烷烃(例如，上述1-苄基-7-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷)与氨基化钠发生齐齐巴宾反应，得到必需的2-、4-和6-氨基吡啶基二氮杂螺环烷烃。在Chemistry of Heterocyclic Compounds，Volume 14，part3，pp.3-5(Interscience Publishers，1962)和Lahti等人，J.Med.Chem.42：2227(1999)中描述了类似的反应。
在所需的杂芳环官能团处理完成后，可采用合适的条件从二氮杂二环上除去任选的保护基团。因此，例如，将1-苄基-7-(5-烷氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷氢解，将得到7-(5-烷氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷。有机化学领域技术人员知道，需要使保护基团与形成特定官能团所必需的化学过程配合。在某些情况下，可能必须保留某个特定官能团，将某个保护基团替换为另一个保护基团。
在吡啶-取代的吡啶基二氮杂螺环烷烃的另一个合成方法中，通过烷醇钠或芳醇钠的作用，可将3，5-二溴吡啶转化成相应的5-烷氧基-3-溴-和5-芳氧基-3-溴吡啶。使用了诸如在Comins等人，J.Org.Chem.55：69(1990)和Hertog等人，Recueil Trav.Chim.Pays-Bas 74：1171(1955)中描述的方法。对此，通过制备7-(5-(4-甲氧基苯氧基)-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷进行了举例说明。在N，N-二甲基甲酰胺中，将3，5-二溴吡啶与4-甲氧基苯酚钠反应，得到3-溴-5-(4-甲氧基苯氧基)吡啶。在甲苯中，在叔丁醇钠、催化量的三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘存在下，将3-溴-5-(4-甲氧基苯氧基)吡啶与1-苄基-7-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷偶合，然后通过苄基保护基团的氢解，得到7-(5-(4-甲氧基苯氧基)-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷。
其它芳基卤进行上述钯催化偶合反应。这样，用类似的方法，通过5-溴嘧啶和任选1-位保护的1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷偶合，然后脱保护(如果需要)，可制得7-(5-嘧啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷。该技术在诸如3-溴吡啶、3，5-二溴吡啶和5-溴嘧啶的情况下特别适用，其中，芳环对亲核芳香取代无活性。
在某些情况下，无需使用钯催化即可实现杂芳环与二氮杂螺环的偶合。对亲核芳香取代具有活性的五-和六-元杂芳环化合物的实例是有机合成领域技术人员所熟知的。例如，由3，6-二氯哒嗪和1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷可合成7-(6-氯-3-哒嗪基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷。同样，2，6-二氯吡嗪和2-溴噻唑与1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷反应分别得到7-(6-氯-2-吡嗪基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷和7-(2-噻唑基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷。
本申请中描述的偶合反应，不论是钯催化的或者不是钯催化的，都适合于高通量合成技术。因此，通过例如各种卤代芳烃与各种二氮杂螺环化合物在96-孔板中偶合，可得到本发明的化合物库。
具体的氮杂螺环体系
用于制备式I和II化合物的任选被保护的二氮杂螺环烷烃中间体可以采用多种方法制得。一些所述的二氮杂螺环烷烃中间体是已知的，并可根据现有技术的方法制得。然而，使用钯化学合成中间体在本领域是新的，且现有技术没有认识到中间体的药学活性。
式1化合物，其中u＝v＝1、w＝0和x＝3，具有可根据反应图解2制得的2，5-二氮杂螺[3，4]辛烷核。
根据Overman，J.Am.Chem.Soc.107：1698(1985)和Tet.Lett.25：1635(1985)所报道的方法，使用诸如二异丙基氨基化锂(LDA)的强碱和氨基甲基当量的氰基甲基苄胺，将N-苄基-L-脯氨酸乙酯(AldrichChemical)烷基化，得到β-内酰胺。随后可用氢化锂铝还原，得到2，5-二氮杂螺环[3，4]辛烷的2，5-二苄基衍生物。通过加氢或用例如硝酸高铈铵进行氧化解离，除去苄基保护基团，生成2，5-二氮杂螺[3，4]辛烷。或者，可以使用类似于EP专利申请90117078.7(EP0417631)中描述的化学过程，制备孪位的双(羟基甲基)衍生物，并随后将其转化成所需的2，5-二氮杂螺[3，4]辛烷(反应图解2)。如上所述，随后的钯催化芳基化反应预计会选择在空间位阻较小的氮杂环丁烷基氮上进行，形成2-芳基-2，5-二氮杂螺[3，4]辛烷。通过首先保护氮杂环丁烷基氮(例如，用氨基甲酸酯)，然后进行芳基化反应，并随后进行脱保护，可制得5-芳基-2，5-二氮杂螺[3，4]辛烷异构体。
反应图解2
Figure C0381596400241
式1化合物，其中u＝2、v＝1、w＝0和x＝3，具有可用多种方法制得的1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷体系，其中一些方法列于上文反应图解3中。在一个实施方案(方法A)中，可以用二异丙基氨基化锂使被适当保护的脯氨酸酯(例如，N-苄基-L-脯氨酸乙酯)脱质子化，然后与硝基乙烯发生迈克尔加成反应。结果得到2-(2-硝基乙基)-1-苄基吡咯烷-2-甲酸甲酯。随后用阮内镍还原硝基，然后用本领域技术人员已知的方法(例如，使用或不使用酸性或碱性催化剂，在合适溶剂中加热)进行内酰胺化作用，得到1-苄基-1，7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮。
或者，可以用文献报道的其它几种方法之一制备1，7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮。正如Culbertson等人，J.Med.Chem.33：2270(1990)中的报道，文献教导指出，被适当保护的脯氨酸酯可以用二异丙基氨基化锂脱质子化，并与诸如氯乙腈的烷基化剂反应，然后进行腈还原和环化(方法B，反应图解3)。
其它教导指出，被适当保护的脯氨酸酯可以用二异丙基氨基化锂脱质子化，并与诸如烯丙基溴的烷基化剂反应(方法C，反应图解3)。然后，如Genin等人，J.Org.Chem.58：2334(1993)；Hinds等人，J.Med.Chem.34：1777(1991)；Kim等人，J.Org Chem.61：3138(1996)；EP0360390和US 5,733,912所报道，可以将得到的烯烃氧化解离得到醛。然后，根据本领域技术人员已知的方法，使用铵盐或脂族或芳族伯胺，将醛进行还原性胺化。或者，可以将醛还原成相应的醇，接着，通过转化为离去基团并用合适的胺进行替换，使醇转化成胺。也可以用叠氮化物离子替换离去基团，随后用本领域技术人员已知的方法还原成伯胺。如上所述，使用Mitsunobu条件，可以将醇转化成胺。根据本领域技术人员已知的方法，例如，使用或不使用酸性或碱性催化剂，在合适的溶剂中进行加热，可将用上述方法之一得到的2-氨基乙基吡咯烷-2-甲酸烷基酯环化成螺内酰胺。
用诸如氢化铝锂的合适还原剂处理通过上述方法(方法A、B或C)之一得到的内酰胺，可以制得被保护的1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷，例如，1-苄基-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷。用本领域技术人员已知的方法除去保护基，可得到所需的1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷。使用本发明方法可以在任一氮上进行芳基化反应。
反应图解3
Figure C0381596400251
a)(i)LDA；(ii)硝基乙烯(方法A)或ClCH2CN(方法B)；(iii)RaNi；(iv)PhCH3，加热
b)(i)LDA；(ii)烯丙基溴；(iii)O3或OSO4，NaIO4；(iv)NH4Cl，NaBH(OAc)3(方法C)
c)(i)LiAlH4或BH3；(ii)[-PG]
或者，根据反应图解4也可制得1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷核。本领域技术人员能够容易地将1，4-二噁螺[4.5]癸-8-酮转化成4-苯甲酰氧基环己酮。随后，可根据Majer等人，Coll.Czech.Chem.Comm 47：950(1982)的教导，将4-苯甲酰氧基环己酮转化成1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷(通过4-氧代己内酰胺中间体，如反应图解4所示)。
反应图解4
式1化合物，其中u＝2、v＝1、w＝1和x＝2，具有可通过反应图解5制得的2，7-二氮杂螺[4，4]壬烷对称体系。在Overman等人，J.Org.Chem.46：2757(1981)和Culbertson等人，J.Med.Chem.33：2270(1990)中报道了该方法。
反应图解5
Figure C0381596400262
式1化合物，其中u＝3、v＝1、w＝0和x＝3，具有可通过反应图解6制得的1，7-二氮杂螺[4.5]癸烷体系。K im等人，J.Org.Chem.61：3138(1996)；EP360390和US5,733,912中教导指出，可以将被合适保护的脯氨酸酯(例如，N-苄基-L-脯氨酸乙酯)用二异丙基氨基化锂脱质子化，并与诸如烯丙基溴的烷基化剂反应。US5,733,912还教导了，可以将烯丙基侧链硼氢化/氧化，得到2-(3-羟基丙基)。本领域技术人员知道，随后可以采用许多方法，例如，先氧化，再进行还原性胺化，将羟基转化成氨基。或者，可以将被合适保护的脯氨酸酯用二异丙基氨基化锂脱质子化，并与诸如二碘丙烷的烷基化剂反应。根据已知方法，例如，在铜催化剂存在下，用氨进行处理，可将伯碘化物转化成胺。使用许多已知方法，例如，如上所述，使用或不使用酸性或碱性催化剂，在合适溶剂中进行加热，可以将得到的氨基酯环化，得到被保护的1，7-二氮杂螺[4.5]癸-6-酮。或者，根据Loefas等人，J.Het.Chem.21：583(1984)的教导，可以制得已知的1，7-二氮杂螺[4.5]癸-6-酮，其中使用了2，10-二氮杂二环[4.4.0]癸-1-烯的环缩合反应。
用诸如氢化铝锂的还原剂处理通过上述任一方法制得的1，7-二氮杂螺[4.5]癸-6-酮，然后除去保护基团，得到目标产物1，7-二氮杂螺[4.5]癸烷。使用本发明方法可在两个氮之中任一氮上进行芳基化。
反应图解6
a)X＝OH：(i)LDA，烯丙基溴；(ii)BH3，H2O2
X＝I：LDA，1，3-二碘丙烷
b)X＝OH：(i)PCC或Swern；(ii)NH4CI，NaBH(OAc)3；(iii)加热(+催化剂？)
X＝I：(i)NH3，Cul；(ii)加热(+催化剂？)
c)(i)BH3或LiAIH4；(ii)[-PG]
式1化合物，其中u＝2、v＝1、w＝0和x＝4，具有可通过Ciblat等人，Tet.Lett.42：4815(2001)的方法制得的2，6-二氮杂螺[4.5]癸烷核。因此，可以使市售的1-苄基-3-吡咯烷酮与2-甲基-2-(2-氨基乙基)-1，3-二氧戊环(Islam和Raphael，J.Chem.Soc.3151(1955))进行分子内曼尼希反应。然后，使用盐酸水溶液，可将产物(2-苄基-2，10-二氮杂螺[4，5]癸-7-酮的乙二醇缩酮)水解成酮。然后，采用标准方法，例如，转化成相应的1，3-二噻烷，然后用阮内镍进行处理，可实现酮的脱氧。制得的2-苄基-2，6-二氮杂螺[4，5]癸烷可直接在6-位氮上芳基化，或者，通过用二碳酸二叔丁酯处理，然后加氢转化成6-(叔丁氧基羰基)-2，6-二氮杂螺[4，5]癸烷。后一种衍生物随后可以在2-位氮上进行芳基化。类似的化学过程可以用于将其它氮杂环酮转化成相应的螺环二氮杂化合物。因此，将各种N-保护的3-吖丁啶酮(在Lall等人，J.Or g.Chem.67：1536(2002)和Marchand等人，Heterocycles 49：149(1998)中描述了其合成方法)与2-甲基-2-(2-氨基乙基)-1，3-二氧戊环反应，然后脱氧(如上所述)，可制得相应的被保护的2，5-二氮杂螺[3.5]壬烷(式1，其中u＝1、v＝1、w＝0和x＝4)。
式1化合物，其中，u＝v＝2、w＝0和x＝3，具有可通过反应图解7制得的1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷核。根据Wit tekind等人，J.Het.Chem.9：11(1972)的教导，可以将被保护的4-哌啶酮转化成4-硝基哌啶。随后与丙烯酸乙酯进行迈克尔加成，然后，例如，用阮内镍还原硝基，得到1，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮。该内酰胺可以用诸如氢化铝锂的合适还原剂进行还原，然后除去保护基，得到任选被取代的1，8二氮杂螺[4.5]癸烷。可以使用本发明方法在任-氮上进行芳基化反应。
反应图解7
式1化合物，其中u＝2、v＝1和w＝x＝2，具有可用反应图解8的方法制得的2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷核。根据各种教导(Helv.Chim.Acta 60：1650(1977)；Smith等人，J.Med.Chem.19：3772(1995)；Elliott等人，Biorg.Med.Chem.Lett.8：1851(1998))，通过维蒂希烯化作用，可将被保护的4-哌啶酮转化成4-亚哌啶基(piperidinylidene)乙酸酯。随后与硝基甲烷的阴离子进行迈克尔加成，然后用阮内镍还原硝基并自发环化，得到被保护的2，8-二氮杂螺[4.5]癸-3-酮。用诸如氢化铝锂的还原剂处理被保护的2，8-二氮杂螺[4.5]癸-3-酮，然后除去保护基，得到2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷。使用本发明方法可以在任一氮上进行芳基化。
反应图解8
Figure C0381596400291
式1化合物，其中u＝2、v＝1、w＝4和x＝0，具有1，8-二氮杂螺[5.5]癸烷核，并且，通过用哌可酸酯代替脯氨酸酯，根据类似的1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷的制备方法，可制得该化合物。或者，可以使用Zhu等人，J.Org.Chem.58：6451(1993)中报道的方法。
式1化合物，其中u＝3、v＝1、w＝1和x＝3，具有2，8-二氮杂螺[5.5]十一烷对称核，并且，可以根据Helv.Chim.Acta 36：1815(1953)，J.Org Chem.28：336(1963)中报道的方法或优选采用Culbertson等人，J.Med.Chem.33：2270(1990)中报道的方法制得。
式1化合物，其中u＝v＝2和w＝x＝2，具有3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷对称核，并且，可以根据Rice等人，J.Het.Chem.1：125(1964)；US3,282,947或J.Med.Chem.8：62(1965)中报道的方法制得。
本发明的单一对映体化合物可通过各种方法制得。有机合成领域技术人员公知的一种方法包括使用非对映体盐进行拆分。本发明化合物含有碱性氮原子，并能与酸反应形成结晶盐。从市场购得各种对映体纯的酸，羧酸和磺酸。其实例包括酒石酸、二苯甲酰基酒石酸和二对甲苯甲酰基酒石酸和樟脑磺酸。当任一上述或其它单一对映体酸与外消旋的胺碱反应时，得到非对映体盐。将盐分级结晶并随后使碱再生，从而实现对映体拆分。
另一个分离方法包括使用手性酸或氯甲酸酯将对映体混合物转化为非对映异构的酰胺或氨基甲酸酯。因此，使用氯磷酸二苯酯，使外消旋的7-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷与N-(叔丁氧基羰基)-S-脯氨酸偶合，并除去保护基(用三氟乙酸)，得到的7-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷的非对映异构脯氨酸酰胺可通过液相色谱法分离。然后通过埃德曼降解，将分离的酰胺转化成(+)和(-)7-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷。
也可用本领域技术人员已知的方法实现单一对映体的选择性合成。所述方法随构造二氮杂螺环的化学过程的变化而变化。例如，如果在合成中，脯氨酸衍生物的烷基化是用来形成二氮杂螺环体系(例如，1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷体系)，则可以采用立体有择方法进行脯氨酸烷基化。因此，诸如在Beck等人，Org Synth.72：62(1993)或Wang和Germanas，Synlett：33(1999)(以及其中的参考文献)中描述的方法可以用来控制烷基化步骤的立体化学。当对映体纯的脯氨酸酯(从Aldrich购得)用作上述方法的原料时，烷基化产物也是单一对映体。在上述烷基化步骤中，可以使用各种亲电试剂，包括烯丙基卤，它们已被用于装配与本发明化合物有关的螺环体系(Genin和Johnson，J.Amer.Chem.Soc.114：8778(1992))。
桥连螺环体系
式2化合物，其中u＝1、v＝2、w＝0、x＝0、y＝2和z＝2，具有螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]核，并可通过反应图解9制得。使用Fornicola等人，J.Org.Chem.63：3528(1998)中报道的方法，硝基乙酸乙酯的阴离子(在胺碱存在下形成)可以与四氢吡喃-4-酮缩合。在催化加氢条件下，同时还原硝基和烯烃，得到2-(4-氧丙环基)甘氨酸酯。该化合物可以用氢溴酸处理，得到二溴化物，在碱性条件下，二溴化物环化形成氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-甲酸。用乙醇和硫酸处理该酸，得到氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-甲酸乙酯。然后用二异丙基氨基化锂将该化合物脱质子化，并与硝基乙烯进行迈克尔加成，得到氮杂-7-(2-硝基乙基)二环[2.2.1]庚烷-7-甲酸乙酯。用阮内镍还原硝基，然后通过自发环化得到螺环内酰胺。用氢化铝锂处理该内酰胺，得到螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]，随后在吡咯烷的氮上进行芳基化，制得本发明化合物。
反应图解9
Figure C0381596400311
式2化合物，其中u＝1、v＝2、w＝1、x＝0、y＝1和z＝2，具有螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]环系，并可根据反应图解10制得。通过甲磺酰化并随后用溴化锂进行处理，可将四氢呋喃-3-基甲醇(Aldrich)转化成3-(溴甲基)四氢呋喃。使甘氨酸乙酯与二苯甲酮亚胺反应，得到3-氮杂-4，4-二苯基-丁-3-烯酸乙酯，该化合物既用于保护胺，也用于活化烷基化反应中的亚甲基碳。根据Hansen，J.Org Chem.63：775(1998)的方法，可以用叔丁醇钾将此亚胺脱质子化，并与3-(溴甲基)四氢呋喃反应，从而使亚胺烷基化。在酸性条件下脱保护，得到所需的2-氨基-3-(四氢呋喃-3-基)丙酸酯。可以用氢溴酸进行处理，使四氢呋喃开环，得到二溴氨基酸中间体，该中间体一旦在碱性条件下加热，即环化形成1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸。该酸可以使用乙醇和硫酸转化成乙酯。然后，可以通过用二异丙基氨基化锂进行脱质子化，并与硝基乙烯反应，来实现烷基化。接着用阮内镍还原硝基，并用本领域技术人员已知的方法进行内酰胺化，得到螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]-2′-酮。用氢化铝锂处理该内酰胺，得到所需的螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]，随后在吡咯烷的氮上进行芳基化，得到本发明化合物。
反应图解10
Figure C0381596400321
式2化合物，其中U＝1、v＝2、w＝1、x＝0、y＝2和z＝2，具有螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]核，并且，如反应图解11所示，其制备方法可以类似于相应的螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]的制备方法。根据上文所述的制备1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸乙酯的方法，从(4-溴甲基)四氢吡喃可制得奎宁环-2-甲酸乙酯。根据Burger等人，J.Am.Chem.Soc.72：5512(1950)；Thomas等人，J.Pharm.Pharmacol.15：167(1963)和J.Am.Chem.Soc.115：8401(1993)中的方法，可以制得所必需的4-(溴甲基)四氢吡喃。然后奎宁环-2-甲酸乙酯可以用二异丙基氨基化锂脱质子化，并与硝基乙烯反应。接着用阮内镍进行处理，通过还原硝基并自发环化，直接得到螺环内酰胺，螺[氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]-2′-酮。该内酰胺可以用氢化铝锂处理，得到所需的螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]，随后在其吡咯烷的氮上进行芳基化。
反应图解11
另外的合成方法
本发明化合物可以用各种方法制得。可以使用上述钯催化偶合方法的替代方法。例如，有机合成领域技术人员公认，通过许多常规胺合成法中的任意一种方法可以形成一种或多种含氮环。因此，芳胺可以与含有两个反应性亲电体的被保护的环胺衍生物反应(参见反应图解12)，形成N-芳基二氮杂螺环化合物。各种亲电体参与上述化学过程(例如，卤化物和磺酸酯(通过亲核取代)、醛(通过还原性胺化)、酯和其它酸衍生物(通过酰基取代，随后还原))。
反应图解12
Figure C0381596400332
E＝CH2Z(其中Z＝X或磺酸根)、CHO、CO2R
根据许多不同方法可以制得所必需的双亲电试剂。反应图解2、3和6都含有这些中间体(与苄胺或氨反应)。Pedersen等人，J.Org.Chem.58：6966(1993)和Berkowitz等人，J.Org.Chem.60：1233(1995)都报道了N-酰基α-氨基酯的双阴离子的烷基化作用。这些烷基化作用也可用于合成N-芳基二氮杂螺环化合物。因此，市售的2-吡咯烷酮-5-甲酸乙酯的双阴离子(Acros)可以用溴代乙酸乙酯烷基化，得到5-(乙氧羰基甲基)-2-吡咯烷酮-5-甲酸乙酯。通过5-(乙氧羰基甲基)-2-吡咯烷酮-5-甲酸乙酯与芳胺反应可形成第二螺环。得到的2-芳基-2，6-二氮杂螺[4.4]壬烷-1，3，7-三酮可以用乙硼烷还原，得到7-芳基-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷。根据芳基性质，可以改变合成步骤的顺序。同样，可能有必要在具体的方法中引入保护/脱保护步骤。
各种各样的芳胺可用于反应图解12所描述的方法。除了氨基吡啶和氨基嘧啶外，3-氨基异噁唑也可从市场购得(Aldrich)。这里提供了一种合成N-异噁唑基二氮杂螺环化合物的方法。使用Reiter，J.Org.Chem.52：2714(1987)描述的方法，通过还原相应的硝基化合物，可制得异构的4-氨基异噁唑。其它五元芳环氨基衍生物实例包括3-氨基异噻唑(根据Holland等人，J.Chem.Soc.，7277(1965)制备)和4-氨基异噻唑(根据Avalos等人，An.Quim.72：922(1976)制备)。因此，可以制备本发明的各种N-芳基二氮杂螺环化合物，其中芳基基团是5-元杂环。
III.药物组合物
可以将本发明描述的化合物掺入药物组合物中并用于预防患者(该患者易患所述病症或障碍)的病症或障碍和/或用于对患有所述病症或障碍的患者进行治疗。本发明药物组合物含有一种或多种式I或II化合物和/或其可药用盐。可以使用光学活性化合物的外消旋混合物或使用其纯对映体。
化合物的给药方式是可以改变的。优选将组合物口服给药(例如，在诸如含水液体或非水液体的溶剂中的液体剂型，或在固体载体内)。用于口服给药的优选组合物包括丸剂、片剂、胶囊、囊片(caplets)、糖浆和溶液，包括硬胶囊和延时释放胶囊。可以将组合物配制成单位剂量剂型或多剂量剂型或亚单位剂量剂型。优选的组合物是液体剂型或半固体剂型。可以使用含有液体可药用惰性载体(诸如水或其它适合制药的液体或半固体)的组合物。所述液体和半固体的使用对本领域技术人员而言是公知的。
组合物也可以通过注射给药，即，通过静脉内、肌内、皮下、腹膜内、动脉内、鞘内和脑室内给药。静脉内给药是优选的注射方法。合适的注射用载体是本领域技术人员公知的，包括5％葡萄糖溶液、盐水和磷酸盐缓冲盐水。化合物还可以输注或注射的方式给药(例如，使用在可药用液体或液体混合物中的悬浮液或乳液)。
也可采用其它方式施用制剂，例如，经直肠给药。诸如栓剂的经直肠给药制剂对本领域技术人员而言是公知的。化合物也可通过吸入给药(例如，以气雾剂的形式经鼻给药或使用在Brooks等人的US4,922,901中所述类型的递送装置给药，US4,922,901全文引入本发明作为参考)、局部给药(例如，以洗剂的形式)或透皮给药(例如，使用透皮贴，利用可从Novartis and Alza Corporation购得的透皮技术)。尽管化合物以批量活性化学药品形式给药是可以的，但优选以药物组合物或药物制剂的形成送递各化合物，以便高效和有效给药。
所述化合物的典型给药方法对本领域技术人员而言是显而易见的。这些制剂的使用可根据所用具体组合物和接受治疗的特定患者而变化。这些制剂可含有液体载体，所述液体载体可以是油性的、水性的、乳化的或含有适用于给药方式的某些溶剂。
本发明组合物对温血动物(例如，哺乳动物，如小鼠、大鼠、猫、兔、狗、猪、牛或猴)给药可以是间歇的或者以渐增的、连续的、恒定的或受控的速率的给药，但对人类给药是有利的。此外，药物制剂的日给药时间和日给药次数是可以改变的。
优选，一旦给药后，活性组分与患者体内影响CNS功能的受体部位相互作用。更具体地讲，在CNS障碍的治疗中，优选的给药是用以优化对影响CNS功能的相关受体亚型的作用，同时使对肌肉型受体亚型的作用最小化。Smith等人在US5,604,231中描述了本发明组合物的其它适宜的给药方法。
优选，施用本发明组合物，使得活性组分与影响或出现细胞因子形成的部位相互作用。本发明描述的化合物对于治疗这些病症或障碍非常有力(即，本发明化合物能够以极低的浓度影响细胞因子的形成和/或分泌)且非常有效(即，本发明化合物能够较高程度地抑制细胞因子形成和/或分泌)。
在某些情况下，本发明描述的化合物可以用作药物组合物的一部分，所述药物组合物中还含有预防或治疗特定障碍的其它化合物。除了有效量的本发明化合物外，药物组合物中还可以含有各种其它组分作为添加剂或助剂。在有关情况下使用的可药用组分或助剂的实例包括抗氧剂、自由基清除剂、肽、生长因子、抗生素、抑菌剂、免疫抑制剂、抗凝剂、缓冲剂、抗炎剂、退热剂、延时释放粘合剂、麻醉剂、类固醇、维生素、矿物质和皮质类固醇。这些组分能够提供其它治疗益处，影响药物组合物的治疗作用，或者防止由于药物组合物给药所导致的任何潜在副作用。
化合物的适当剂量是指有效预防患者所患障碍的症状出现或治疗患者所患障碍的某些症状的量。“有效量”、“治疗量”或“有效剂量”是指足以带来所需的药理学或治疗效果，从而能够有效预防或治疗障碍的量。
当治疗CNS障碍时，有效量化合物是指足以穿过患者血-脑屏障，进而与患者脑中的相关受体部位结合并激活有关烟碱性受体亚型(例如，提供神经递质分泌，从而能够有效预防或治疗障碍)的量。障碍的预防表现为延缓了障碍症状的发作。障碍的治疗表现为减轻了与障碍有关的症状或改善了障碍症状的复发。优选有效量足以获得所需的效果但却不足以带来明显的副作用。
根据各种因素，例如，患者健康状况、障碍症状的严重程度和药物组合物的给药方式，有效剂量是可以改变的。对于人类患者，典型化合物的有效剂量通常要求施用足量的化合物以激活有关受体影响神经递质(例如，多巴胺)释放，但该给药量应不足以对骨胳肌和神经节产生任何明显的作用。化合物的有效剂量当然会因患者而异，但一般而言，化合物的有效剂量包括始于发生CNS作用或其它所需治疗作用的量，但低于观察到肌肉作用时的量。
根据本发明的方法，当使用有效量的本发明化合物时，其对某些相关烟碱性受体具有选择性，但在其浓度至少高于引起多巴胺或其它神经递质释放所需的浓度下，不会显著激活与不需要的副作用有关的受体。这意味着，在浓度为激活多巴胺释放所需浓度的5倍、优选100倍和更优选1,000倍的条件下，能够有效预防和/或治疗CNS障碍的特定剂量化合物对激活某些神经节型烟碱性受体基本无效。在浓度高于激活多巴胺释放所需浓度的条件下，本发明化合物缺少激活肾上腺嗜铬组织的烟碱功能的能力，这证实了本发明化合物对造成心血管副作用的那些神经节型受体的这种选择性。
对于人类患者，典型化合物的有效剂量通常要求化合物的给药量为至少约1μg/24小时/患者，通常为至少约10μg/24小时/患者，经常为至少约25μg/24小时/患者。一般，有效剂量不超过约500μg/24小时/患者，通常不超过约400μg/24小时/患者，经常不超过约300gμg/24小时/患者。另外，施用有效的剂量，使得患者血浆中的化合物浓度正常不超过500ng/mL，通常不超过100ng/mL。
根据本发明的方法，当使用有效量的本发明化合物时，本发明化合物可以在一定程度上阻止CNS障碍发展、改善CNS障碍症状和在一定程度上改善CNS障碍复发。这些化合物的有效量一般低于引起任何明显副作用(例如，那些与骨胳肌有关的作用)所需的浓度极限。本发明化合物可以在治疗某些CNS障碍并避免某些副作用的治疗窗口中给药。理想地，本发明化合物的有效剂量足以对CNS提供所需的作用，但不足以(即，浓度不够高)导致不期望的副作用。优选，以有效治疗CNS障碍的剂量施用本发明化合物，但低于引起某些副作用至任何明显程度所需量的1/5，通常低于1/10。
最优选，有效剂量为极低浓度，在此浓度下观察到发生了最大效应，同时副作用最小。浓度(以每体积相关组织中化合物的量测定)通常衡量化合物对细胞因子产生的影响程度。典型地，所述化合物的有效剂量通常要求化合物的给药量低于5mg/kg患者体重。本发明化合物给药量通常低于约1mg/kg患者体重，且通常低于约100μg/kg患者体重，但通常在约10μg至低于100μg/kg患者体重之间。对于在低浓度下对肌肉型烟碱性受体不产生作用的化合物而言，有效剂量低于5mg/kg患者体重；且所述化合物的给药量通常为50μg至低于5mg/kg患者体重。上述有效剂量通常表示单剂给药量，或表示在24小时内一剂或多剂给药量。
对于人类患者，典型化合物的有效剂量一般要求化合物的给药量至少为约1μg/24小时/患者，通常至少为约10μg/24小时/患者，且经常至少为约25μg/24小时/患者。对于人类患者，典型化合物的有效剂量要求化合物的给药量一般不超过约500μg/24小时/患者，通常不超过约400μg/24小时/患者，且经常不超过约300μg/24小时/患者。另外，在使患者血浆中化合物浓度正常不超过500pg/mL，通常不超过300pg/mL，且常常不超过100pg/mL的有效剂量下施用组合物是有利的。当以上述方式使用本发明化合物时，本发明化合物是剂量依赖性的，因此，当在低浓度使用时，抑制细胞因子产生和/或分泌，但在较高浓度使用时，不表现出这些抑制作用。当本发明化合物用量低于显著激活有关烟碱性受体亚型所需的用量时，本发明化合物对细胞因子产生和/或分泌表现出抑制作用。
IV.化合物和/或药物组合物的使用方法
对于已提出使用其它类型的烟碱化合物作为治疗方法的病症和障碍，本发明化合物可以用于治疗这些类型的病症和障碍。参见，例如，Williams等人，Drug News Perspec.7(4)：205(1994)；Arner ic等人，CNS DrugRev.1(1)：1(1995)；Arneric等人，Exp.Opin.Inyest.Drugs 5(1)：79(1996)；Bencherif等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.279：1413(1996)；Lippiello等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.279：1422(1996)；Damaj等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.291：390(1999)；Chiari等人，Anesthesiology 91：1447(1999)；Lavand′homme and Eisenbach，Anesthesiology 91：1455(1999)；Neuroscience(1997)；Holladay等人，J.Med.ChemChem.40(28)：4169(1997)；Bannon等人，Science279：77(1998)；WO 94/08992；WO 96/31475和Bencherif等人的US5,583,140；Dull等人的US5,597,919和Smi th等人的US5,604,231，其内容全文引入本发明作为参考。
在上述类型的病症和障碍的治疗中，本发明化合物还可以作为辅助疗法与现有疗法相结合。在这种情况下，优选一种活性组分的给药方式，从而优化对异常细胞因子形成的作用，同时最小化对受体亚型(例如，与肌肉和神经节相关的受体亚型)的作用。这可以这样实现：通过定向给药和/或通过调节剂量以获得所需的作用同时又没有达到产生明显副作用所需的阈剂量。
CNS障碍的治疗
本发明描述的化合物可有效地用于治疗各种CNS障碍。可以根据本发明进行治疗的CNS障碍的实例包括早老性痴呆(早发性阿尔茨海默氏病)、老年性痴呆(阿尔茨海默型痴呆)、雷维小体痴呆、HIV-痴呆、多大脑梗死、包括帕金森病在内的帕金森氏综合征、匹克病、杭廷顿氏舞蹈病、迟发性运动障碍、运动过度、躁狂、注意力涣散症、焦虑、抑郁、轻微认知损伤、诵读困难、精神分裂症和图雷特氏综合征。
通过对病人施用一定量的化合物或药物组合物，可以治疗和/或预防CNS障碍，所述一定量的化合物或药物组合物能有效地在一定程度上阻止CNS障碍发展(即，提供保护效应)、改善CNS障碍症状和改善CNS障碍复发。该方法包括施用有效量的上文所示通式化合物。
其它障碍
除了治疗CNS障碍外，本发明药物组合物可用于预防或治疗某些其它病症、疾病和障碍。其实例包括神经变性疾病、遗传疾病和障碍、诸如狼疮的自身免疫障碍、与细胞因子释放相关的障碍、抗炎应用以及WO98/25619中列举的适应证。本发明药物组合物能够改善与这些病症、疾病和障碍有关的许多症状。
在恶病质、炎症、神经变性疾病、病毒感染和瘤形成的治疗中，期望抑制细胞因子释放。恶病质通常是感染继发性的(例如，在AIDS、AIDS-相关综合征和瘤形成中发生)或者是癌症治疗继发性的。可以治疗的炎症实例包括急性胆管炎、口疮性口腔炎、哮喘、溃疡性结膜炎、炎性肠病、囊炎、病毒性肺炎和关节炎(例如，类风湿性关节炎和骨关节炎)。
本发明药物组合物还可以用作抗感染剂(例如，用于治疗细菌、真菌和病毒感染以及其它类型毒素的作用，如脓毒病)。
本发明化合物可以用作止痛剂，用以治疗惊厥(诸如癫痫样惊厥)和治疗病症，如梅毒和克罗伊茨费尔特-雅各布病。
本发明化合物还可以被适当地合成，并用作药物组合物或用于药物组合物中，所述药物组合物被用作诊断探测剂。
可用于本发明方法的化合物具有结合患者脑部烟碱性胆碱能受体(例如，诸如调节多巴胺释放的受体)并在多数情况下导致其被激活的能力。因此，这些化合物具有表现烟碱药理学的能力，特别是，具有充当烟碱性激动剂的能力。可用于实施本发明的典型化合物的受体结合常数一般大于约0.1nM，通常大于约1nM，更经常的是大于约10nM。这些典型化合物的受体结合常数一般小于约1μM，通常小于约100hM，更经常小于约50nM。受体结合常数用于衡量化合物与患者某些脑细胞的半数相关受体部位结合的能力。参见Cheng，等人，Biochem.Pharmacol.22：3099(1973)。通过有效地从神经末梢制品(即，丘脑或纹状体突触体)引出离子流和/或神经递质分泌，可用于本发明方法的化合物具有表现烟碱功能的能力。因此，这些化合物具有激活相关神经元并释放或分泌乙酰胆碱、多巴胺或其它神经递质的能力。通常，可用于实施本发明的典型化合物有效激活有关受体的量是(S)-(-)-烟碱提供的最大激活量的至少约30％，通常为至少约50％，更经常为至少约75％。一般，在引起有关受体的激活中，可用于实施本发明的典型化合物比(S)-(-)-烟碱更有效。通常，可用于实施本发明的典型化合物有效提供的多巴胺分泌量为(S)-(-)-烟碱提供的多巴胺最大分泌量的至少约50％，通常为至少约75％，更经常为至少约100％。本发明某些化合物所提供的多巴胺分泌量能够超过(S)-(-)-烟碱提供的最大分泌量。一般而言，在引起诸如多巴胺的神经递质的分泌中，可用于实施本发明的典型化合物不及(S)-(-)-烟碱有效。
根据本发明的方法，当使用有效量的本发明化合物时，这些化合物不会显著激活人类肌肉的烟碱性受体。在那个方面，本发明化合物表现出的从表达肌肉型烟碱性乙酰胆碱受体的细胞制品中的烟碱性受体引起同位素铷离子流的能力较差。因此，这些化合物的受体激活常数或EC50值(即，激活患者骨骼肌的半数相关受体部位所需的化合物浓度)非常高(即，大于约100μM)。一般，可用于实施本发明的典型优选化合物激活同位素铷离子流的量低于(S)-(-)-烟碱提供的最大量的10％，通常低于(S)-(-)-烟碱提供的最大量的5％。
根据本发明的方法，当使用有效量的本发明化合物时，本发明化合物对某些相关烟碱性受体具有选择性，但不会显著激活与不需要的副作用有关的受体。这意味着，能够预防和/或治疗CNS障碍的特定剂量化合物对激活某些神经节型烟碱性受体基本上是无效的。本发明化合物缺少激活肾上腺嗜铬组织的烟碱功能的能力，这证实了本发明化合物对造成心血管副作用的那些受体的这种选择性。因此，所述化合物从肾上腺细胞制品中的烟碱性受体引出同位素铷离子流的能力较差。一般，用于实施本发明的典型优选化合物激活同位素铷离子流的量低于(S)-(-)-烟碱提供的最大量的10％，通常低于(S)-(-)-烟碱提供的最大量的5％。
根据本发明的方法，当使用有效量的本发明化合物时，本发明化合物对于在一定程度上阻止CNS障碍发展、改善CNS障碍症状和在一定程度上改善CNS障碍复发是有效的。但是，对制品的作用(认为其反映了对心血管系统的作用)或对骨骼肌的作用降低，证实了，这些有效量的化合物不足以带来任何明显的副作用。因此，施用本发明化合物提供了治疗某些CNS障碍的治疗窗口，并且还避免了副作用。也就是说，有效剂量的本发明化合物足以提供所需的对CNS的作用，但不足以(即，浓度不够高)提供不希望的副作用。优选，本发明化合物治疗CNS障碍的有效给药量低于足以导致任何明显副作用的给药量的1/3，通常低于1/5，更经常低于1/10。
下列实施例说明了本发明，但不应对其构成限制。在这些实施例中，除非另有说明，所有的份和百分数均按重量计。反应收率以摩尔百分率报道。在整个下列实施例中使用了一些市售原料。3-溴吡啶、3，5-二溴吡啶、5-溴烟酸、5-溴嘧啶和4-戊烯-2-醇购自Aldrich Chemical Company或Lancaster Synthesis Inc.。2-氨基-5-溴-3-甲基吡啶从MaybridgeChemical Company Ltd.购得。(R)-(+)-氧化丙烯购自Fluka ChemicalCompany，(S)-(-)-氧化丙烯购自Aldrich Chemical Company。使用Merck硅胶60(70-230目)或氧化铝(活化、中性、Brockmann I、标准级、约150目)进行柱色谱法。加压反应在厚壁玻璃耐压管(容量185mL)中进行，所述耐压管带有Ace-Thread和从Aceglass Inc.购得的柱塞阀。通常使用高温硅油浴加热反应混合物，温度指油浴的温度。在下文实施例中使用了下列缩写：CHCl3为氯仿，CH2CI2为二氯甲烷，CH3OH为甲醇，DMF表示N，N-二甲基甲酰胺，EtOAc表示乙酸乙酯，THF是四氢呋喃，Et3N表示三乙胺。
V.试验
结合鉴定
根据Dull等人的US5597919中描述的技术，测定本发明化合物与相关受体部位结合的能力。使用Cheng等人，Biochem.Pharmacol.22：3099(1973)的方法，由IC50值计算抑制常数(Ki值)。对于α4β2亚型，该申请各实施例中的Ki值小于1μM，这表明，本发明化合物与受体牢固结合。
Log P值的测定
使用Molecular Simulations，Inc.的3.5版Cerius2软件包，计算Log P值，其用于评估化合物穿过血脑屏障的相对能力(Hansch，等人，J.Med.Chem.11：1(1968))。
测定多巴胺的释放
采用Dull等人US5,597,919中的技术测定多巴胺的释放。释放表示为由获得最大作用所需浓度的(S)-(-)-烟碱获得的释放百分数。报道的EC50值以nM表示，Emax值表示按百分率计算，相对于(S)-(-)-烟碱的释放量。
测定铷离子的释放
采用Bencherif等人，JPET 279：1413-1421(1996)中描述的技术测定铷的释放。报道的EC50值以nM表示，Emax值表示按百分率计算，相对于300μM四甲基铵离子的铷离子释放量。
测定与肌肉受体的相互作用
根据Dull等人的US5,597,919中描述的技术，测定化合物与肌肉受体的相互作用。测定各化合物的最大激活作用(Emax)，以与(S)-(-)-烟碱诱发的最大激活作用的百分比表示。报道的Emax值表示按百分率计算，相对于(S)-(-)-烟碱的释放量。
测定与神经节受体的相互作用
根据Dull等人的US5,597,919中描述的技术，测定化合物与神经节受体的相互作用。测定各化合物的最大激活作用(Emax)，以与(S)-(-)-烟碱诱发的最大激活作用的百分比表示。报道的Emax值表示按百分率计算，相对于(S)-(-)-烟碱的释放量。
选择性
使用已知方法，通过比较化合物与不同受体的结合，可以评估化合物对特定受体的选择性。
VI.合成实施例
下列合成实施例用于说明本发明，不对本发明范围构成限制。在这些实施例中，除非另有说明，所有的份和百分数均按重量计。反应收率以摩尔百分率报道。
实施例1
样品1是7-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷二盐酸盐，其根据下述技术制备：
硝基乙烯
根据Ranganathan，等人，J.Org.Chem.45：1185(1980)中报道的方法制备硝基乙烯。
2-(2-硝基乙基)-1-苄基吡咯烷-2-甲酸乙酯
在氮气气氛下，在冰浴中冷却二异丙胺(4.34g，6.01mL，42.9mmol)的无水THF(50mL)溶液，同时用注射器加入正丁基锂(17.1mL 2.5M己烷溶液，42.8mmol)。移开冰浴，首先使二异丙基氨基化锂溶液升至室温，然后，在氮气气氛下，用套管将其转移至(S)-N-苄基吡咯烷-2-甲酸乙酯(10.0g，42.9mmol)(Fluka)的无水THF(50mL)搅拌溶液中，并保持在-78℃。加入时间为10分钟。于-78℃再搅拌30分钟后，用硝基乙烯(3.13g，42.9mmol)的无水THF(20mL)溶液(经套管)处理该烯醇化溶液。然后，将混合物在-78℃下搅拌1小时。加入氯化铵饱和水溶液(在-78℃下)，使混合物升至室温并用乙酸乙酯(4×30mL)萃取。干燥(K2CO3)萃取液，并通过旋转蒸发进行浓缩。在Merck硅胶60(70-230目)柱上，使用9∶1(v/v)己烷/乙酸乙酯，用色谱法提纯残余物，将所选择的馏分浓缩，得到10.0g(76.3％)粘性褐色油状物。
6-苄基-2，6-二氮杂螺[4.4]壬烷-1-酮
将阮内镍(～2g)加入加氢瓶中2-(2-硝基乙基)-1-苄基吡咯烷-2-甲酸乙酯(6.00g，19.6mmol)的无水乙醇(200mL)溶液中，在氢气气氛下(50psi)，在帕尔加氢装置中摇荡混合物12h，经塞力特硅藻土垫过滤，并进行旋转蒸发浓缩。GCMS分析表明，加氢产物是伯胺与内酰胺的混合物，所述内酰胺通过胺与酯的环化作用得到。将混合物溶解在甲苯(150mL)中。加入催化量的对甲苯磺酸(～30mg)，在氮气气氛下加热回流混合物24小时。蒸发甲苯后，紧接着使残余物(GCMS分析表明，这时全部为内酰胺)结晶，得到4.20g(93.1％)褐色固体(mp 152-153℃)。
1-苄基-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷
在氩气下，将氢化铝锂(1.98g，52.2mmol)分批加入经冰浴冷却的6-苄基-2，6-二氮杂螺[4.4]壬烷-1-酮(4.00g，17.4mmol)的无水THF(100mL)溶液中。用回流冷凝器代替添加漏斗，将混合物加热回流24小时。将混合物冷却至0℃，滴加10M氢氧化钠水溶液进行处理(注意：放热反应)，直至停止释放氢气并且铝酸盐为颗粒状。在0℃下搅拌混合物1小时并经塞力特硅藻土过滤。干燥(K2CO3)并浓缩滤液，得到3.60g(95.7％)粘性无色液体。
1-苄基-7-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷
在氩气气氛下，将1-苄基-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷(2.00g，9.26mmol)、3-溴吡啶(1.38g，8.73mmol)、叔丁醇钾(2.50g，22.3mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.318g，0.347mmo l)、2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(0.324g，0.520mmol)和无水甲苯(50mL)的混合物放入耐压管中。搅拌混合物并在90℃(浴温)下加热24小时，冷却。加入水(20mL)，用乙酸乙酯(6×25mL)萃取混合物。干燥(K2CO3)并浓缩萃取液。在Merck硅胶60(70-230目)柱上，使用6∶4(v/v)氯仿/丙酮，用柱色谱法提纯残余物，将所选择的馏分浓缩后，得到1.80g(66.2％)浅棕色油状物。
7-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷二盐酸盐
将盐酸水溶液(0.5mL，12M)和10％钯碳(0.100g)加入1-苄基-7-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷(1.0g，3.41mmol)的甲醇(30mL)溶液中。在氢气气氛下(50psi)，在帕尔加氢装置中摇荡混合物24小时，经塞力特硅藻土过滤。将滤液旋转蒸发浓缩，并在Mer ck硅胶60(70-230目)柱上进行柱色谱提纯。用0.01∶1∶9(v/v)氨水/甲醇/氯仿洗脱，将所选择的馏分浓缩，得到0.650g(93.8％)粘性褐色油状物。将该物料的一部分(300mg，1.48mmol)用盐酸水溶液(2mL)处理。通过用小体积乙醇(～5mL)重复进行处理并进行旋转蒸发，共沸除去水。使得到的固体从热异丙醇中重结晶，得到360mg(88.2％)褐色结晶细粒。
实施例2
样品2是采用下述技术制得的1-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂-螺[4.4]壬烷二盐酸盐：
6-苄基-2，6-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯
将二碳酸二叔丁酯(1.45g，6.64mmol)加入1-苄基-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷(1.30g，6.01mmol)和三乙胺(1mL)的二氯甲烷(25mL)溶液中，在室温下搅拌混合物过夜。将混合物倾入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)中并用氯仿(4×25mL)萃取。干燥(K2CO3)并旋转蒸发浓缩萃取液。残余物在Merck硅胶60(70-230目)柱上进行柱色谱提纯，洗脱，将所选择的馏分浓缩后，得到1.85g(97.4％)粘性无色油状物。
2，6-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯
将6-苄基-2，6-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯(1.70g，5.37mmo l)的甲醇(30mL)溶液与10％钯碳(50mg)混合。在氢气气氛下(50psi)，在帕尔加氢装置中，将混合物摇荡8小时并经塞力特硅藻土过滤。将滤液旋转蒸发浓缩并进行高真空处理，得到1.26g粘性浅棕色油状物(＞100％)，该油状物的纯度足以满足用于随后的反应。
6-(3-吡啶基)-2，6-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯
在氩气气氛下，将2，6-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯(1.00g，～4.4mmol)、3-溴吡啶(0.736g，4.66mmol)、叔丁醇钾(1.22g，10.9mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.155g，0.169mmol)、2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(0.158g，0.254mmol)和无水甲苯(25mL)的混合物放入耐压管中。在180℃(浴温)下搅拌加热该混合物8小时并冷却。薄层分析表明，转化反应发生很少。向耐压管中再次加入除2，6-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯外的所有反应物，加料量与首次加料量相同，并将耐压管送回浴中8小时。看来又发生了比较少的反应，因此，第三次加入反应物并再次加热(180℃)8小时。加入水(20mL)，用乙酸乙酯(6×25mL)萃取混合物。干燥(K2CO3)并浓缩萃取液。在Merck硅胶60(70-230目)柱上，使用6∶4(v/v)氯仿/丙酮，用柱色谱法提纯残余物，将所选择的馏分浓缩后，得到150mg(～11％)浅棕色油状物。
1-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷二盐酸盐
在室温下，将6-(3-吡啶基)-2，6-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯(100mg，0.330mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液与1mL 12M盐酸一起快速搅拌1小时，在此期间，两相混合物变成单相。蒸发二氯甲烷，将残余物溶解在水(3mL)中并用碳酸钾调成强碱性(pH9)。将混合物用氯化钠饱和并用氯仿(4×10mL)进行萃取。干燥(K2CO3)萃取液，通过首先进行旋转蒸发，然后进行高真空处理，来浓缩萃取液。通过GCMS可知，得到的粘性棕色油状物纯度为98％，称重为50mg(73％)。将该游离碱的样品(40mg，020mmol)溶解在10滴12M盐酸中。通过用小体积乙醇(～5mL)重复进行处理并进行旋转蒸发，共沸除去水。使得到的固体从热异丙醇中重结晶，得到40mg(72％)褐色结晶细粒(mp170-175℃)。
实施例3
样品3是采用下述技术制得的1-甲基-7-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷：
1-甲基-7-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷
将7-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷(30mg，0.15mmol)溶解在98％甲酸(0.5mL)和甲醛(1mL，28％水溶液)中。将反应混合物加热回流8小时。冷却反应混合物至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液碱化至pH 9-10，并用氯仿(4×3mL)萃取。干燥(K2CO3)合并后的氯仿萃取液，过滤，并在旋转蒸发器上浓缩，得到30mg浅棕色液体目标化合物(93.6％)。
实施例4
样品4是采用下述技术制得的1-甲基-7-(5-乙氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷：
5-溴-3-乙氧基吡啶
在氮气气氛下，在0-5℃，将钠(4.60g，200mmol)加入无水乙醇(100mL)中，经18小时将搅拌的混合物升至室温。向得到的溶液中加入3，5-二溴吡啶(31.5g，133mmol)，然后加入DMF(100mL)。在70℃下加热混合物48小时。冷却棕色混合物，倾入水(600mL)中，用乙醚(3×500mL)进行萃取。干燥(Na2SO4)合并后的醚萃取液，过滤，并通过旋转蒸发进行浓缩。通过真空蒸馏进行提纯，得到22.85g(85.0％)油状物，2.8mmHg下沸点为89-90℃(5mmHg下文献报道沸点为111℃，参见K.Clarke等人，J.Chem.Soc.1885(1960))。
1-苄基-7-(5-乙氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷
在装有磁力搅拌棒的50mL圆底烧瓶中，将1-苄基-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷(500.0mg，2.4mmol)溶解在无水甲苯(15mL)中。使氮气以缓慢气流鼓泡通过溶液。向搅拌的溶液中加入3-溴-5-乙氧基吡啶(513.8mg，2.55mmol)、叔丁醇钾(1039.0mg，9.26mmol)、外消旋-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(86.4mg，0.14mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(63.6mg，0.06mmol)，同时继续用氮气吹洗。中止氮气流，密封烧瓶并在90℃加热8小时。冷却反应，通过旋转蒸发除去溶剂。将得到的残余物悬浮在饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)中，用氯仿(4×25mL)萃取。干燥(Na2SO4)合并后的有机萃取液，过滤，并通过旋转蒸发进行浓缩，得到稠厚的深色物料。使用甲醇/氯仿(2∶98，v/v)作为洗脱液，经柱色谱法提纯，得到0.54g目标化合物的浅棕色粘性液体(69％)。
7-(5-乙氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷
在耐压瓶中，向1-苄基-7-(5-乙氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷(540mg，1.6mmol)的乙醇(25mL)溶液中加入浓盐酸(1mL)和Pearlman′s催化剂(Pd(OH)2，20％碳载，50mg)。在50psi氢压下摇荡溶液8小时。通过塞力特硅藻土过滤除去催化剂，用乙醇(20mL)洗涤滤饼。通过旋转蒸发除去溶剂，用饱和碳酸氢钠水溶液碱化残余物至pH 8-9。加入固体氯化钠(2g)，用氯仿(4×20mL)萃取混合物。干燥(Na2SO4)合并后的氯仿萃取液，过滤并通过旋转蒸发进行浓缩，得到360.7mg浅棕色粘稠液状目标化合物(91.1％)。
1-甲基-7-(5-乙氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷
在氮气气氛下，向在37％甲醛水溶液(4mL)中的7-(5-乙氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷(360.4mg，1.4mmol)的搅拌溶液中加入98％甲酸(2mL)。将反应混合物加热回流8小时。冷却反应混合物至室温，然后用饱和碳酸氢钠水溶液碱化至pH 8-9，用氯仿(4×15mL)萃取。干燥(Na2SO4)合并后的氯仿萃取液，过滤并通过旋转蒸发进行浓缩，得到粘稠棕色液体。使用库格尔诺蒸馏器蒸馏该液体(2mm，180℃)，得到非常浅的奶油色糖浆(340mg，89.3％)。
实施例5
样品5是采用下述技术制得的1-甲基-7-(5-苯氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷：
3-溴-5-苯氧基吡啶
在氮气气氛下，在0℃下，将氢化钠(1.35g，80％，在矿物油中，45.0mmol)加入到苯酚(4.26g，45.3mmol)的DMF(30mL)搅拌溶液中。室温下搅拌混合物3小时，用3，5-二溴吡啶(4.0g，16.9mmol)处理，并在100℃加热48小时。冷却反应混合物至室温，倾入水(100mL)和5M氢氧化钠(10mL)的混合物中，用乙醚(3×60mL)进行萃取。干燥(Na2SO4)合并后的乙醚萃取液，过滤并旋转蒸发，得到浅黄色半-固体(4.9g)。使用己烷/乙酸乙酯/氯仿(8∶1∶1，v/v)作为洗脱液，在硅胶(200g)柱上进行色谱分离，得到2.86g(68％收率)无色油状物。
1-苄基-7-(5-苯氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷
在带有磁力搅拌棒的50mL圆底烧瓶中，将1-苄基-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷(500.0mg，2.4mmol)溶解在无水甲苯(15mL)中。使氮气以缓慢气流鼓泡通过该溶液。向搅拌溶液中加入3-溴-5-苯氧基吡啶(636.8mg，2.55mmol)、叔丁醇钾(1039.0mg，9.26mmol)、外消旋-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(86.4mg，0.14mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(63.6mg，0.06mmol)，同时继续用氮气吹洗。中止氮气流，密封烧瓶并在90℃加热8小时。冷却反应，通过旋转蒸发除去溶剂。将得到的残余物悬浮在饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)中，用氯仿(4×25mL)萃取。干燥(Na2SO4)合并后的有机萃取液，过滤，并通过旋转蒸发进行浓缩，得到稠厚的深色物料。使用甲醇/氯仿(2∶98，v/v)作为洗脱液，经柱色谱法提纯该物料，得到0.70g目标化合物的浅棕色粘性液体(78.6％)。
7-(5-苯氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷
在耐压瓶中，向1-苄基-7-(5-苯氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷(690mg，1.79mmol)的乙醇(25mL)溶液中加入浓HCI(1mL)和Pearlman′s催化剂(Pd(OH)2，20％碳载，50mg)。在50psi氢压下摇荡溶液8小时。通过塞力特硅藻土过滤除去催化剂，用乙醇(20mL)洗涤滤饼。通过旋转蒸发除去溶剂，用饱和碳酸氢钠水溶液碱化残余物至pH 8-9。加入固体氯化钠(2g)，用氯仿(4×20mL)萃取该溶液。干燥(Na2SO4)合并后的氯仿萃取液，过滤并通过旋转蒸发进行浓缩，得到490mg浅棕色粘稠液状目标化合物(92.7％)。
1-甲基-7-(5-苯氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷
在氮气气氛下，向在37％甲醛水溶液(5mL)中的7-(5-苯氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷(420mg，1.42mmol)的搅拌溶液中加入98％甲酸(3mL)。将反应混合物加热回流8小时。冷却反应混合物至室温，然后用饱和碳酸氢钠水溶液碱化至pH 8-9，用氯仿(4×15mL)萃取。干燥(Na2SO4)合并后的氯仿萃取液，过滤并通过旋转蒸发进行浓缩，得到粘稠棕色液体。使用库格尔诺蒸馏器蒸馏该液体(2mm，180℃)，得到非常浅的奶油色糖浆(400mg，90.9％)。
1-甲基-7-(5-苯氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷二盐酸盐
将1-甲基-7-(5-苯氧基-3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷(200mg，0.65mmol)溶解在浓HCl(1mL)中并声处理5分钟。通过与小份乙醇重复进行共沸蒸发，除去过量的酸和水。得到浅黄色固体。将该固体溶解在最少量的无水乙醇(～1mL)中，然后滴加乙醚直至溶液变得不透明。在冰箱中冷却过夜，得到奶油色结晶，过滤，用乙醚洗涤并在真空烘箱中干燥，得到210mg(85.4％)纯的二盐酸盐，熔点180-191℃。
实施例6
样品6是采用下述技术制得的1′-(3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]二盐酸盐：
甲磺酸(3-氧杂环戊烷基(oxolanyl))甲酯
在N2气氛下，在0℃，向(3-氧杂环戊烷基)甲烷-1-醇(25g，245mmol)与三乙胺(34.37mL，245mmo l)的无水二氯甲烷(250mL)搅拌溶液中滴加甲磺酰氯(18.94mL，245mmol)。在升至室温后，搅拌反应混合物过夜，然后，加入NaHCO3饱和溶液(100mL)，将混合物再搅拌30分钟。使两相混合物分层，弃去有机层。用二氯甲烷(3×25mL)萃取水层，干燥(Na2SO4)合并的二氯甲烷萃取液，过滤并通过旋转蒸发进行浓缩，得到42.16g甲磺酸(3-氧杂环戊烷基)甲酯(99％)的浅棕色液体。
3-(溴甲基)氧杂环戊烷(oxolane)
向甲磺酸(3-氧杂环戊烷基)甲酯(42.16g，239.5mmol)的无水丙酮(600mL)搅拌溶液中加入溴化锂(101.7g，1198mmol)。加热回流反应混合物3小时，然后进行冷却，通过旋转蒸发除去溶剂。将残余物溶解在水(200mL)中，用二氯甲烷(2×100mL)萃取。干燥(Na2SO4)合并的萃取液，过滤并通过旋转蒸发进行浓缩，得到浅棕色液体。在70℃和1mm压力下蒸馏，得到33.00g(86.77％)无色液状3-(溴甲基)氧杂环戊烷。
3-氮杂-4，4-二苯基-丁-3-烯酸甲酯
在N2气氛下，在室温，向甘氨酸甲酯盐酸盐(17.49g，139mmol)的无水二氯甲烷(150mL)搅拌溶液中加入一份二苯基亚胺(25.00g，137mmol)。搅拌反应混合物24小时，在此期间沉淀出氯化铵。加入水(20mL)并分层。用饱和Na2CO3溶液(2×20mL)和盐水(20mL)洗涤有机层。干燥(Na2SO4)有机层，过滤并通过旋转蒸发进行浓缩，以～100％收率得到～35g浅棕色粘稠糖浆(99％纯度)。无需进一步提纯直接将其用于下一步反应。
3-(3-氧杂环戊烷基)-2-氨基丙酸甲酯
在N2气氛下，向3-氮杂-4，4-二苯基-丁-3-烯酸甲酯(23.00g，90mmol)在无水DMF(25ml)和甲苯(25ml)中的搅拌溶液中一次加入叔丁醇钾(10.20g，90mmol)。搅拌反应混合物15分钟；其颜色由黄色变成暗红褐色。然后，用30分钟，通过套管加入3-(溴甲基)氧杂环戊烷(15g，90mmol)的DMF(20ml)和无水甲苯(20mL)溶液。在室温下再搅拌反应混合物16小时。然后，向反应混合物中加入1N HCl(100ml)，并再搅拌30分钟。反应混合物用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。水层用固体K2CO3碱化至pH 8-9，然后用固体NaCl饱和，并用乙酸乙酯(4×50ml)萃取。干燥合并的乙酸乙酯萃取液(K2CO3)，过滤并通过旋转蒸发浓缩，得到褐色液体3-(3-氧杂环戊烷基)-2-氨基丙酸甲酯(10g，59.37％)。
1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸乙酯
将3-(3-氧杂环戊烷基)-2-氨基丙酸甲酯(6.00g，3.46mmol)置于密封的耐压管中，加入48％HBr水溶液(20ml)，并将溶液用HBr气体饱和。将耐压管小心密封并在110°-120℃加热8小时。冷却反应，并将内容物转移至装有20ml水的250ml圆底烧瓶中。通过旋转蒸发除去过量酸，得到半固体褐色物料。然后在0℃加入30％氢氧化铵水溶液(150ml)，将混合物温和加热回流4小时。通过旋转蒸发除去溶剂，得到褐色固体，将该褐色固体溶解在无水乙醇(50ml)中。加入浓H2SO4(10ml)，并回流溶液8小时。在冰浴中冷却内容物，然后用浓NaHCO3溶液碱化至pH 8-9，并用氯仿(4×40mL)萃取。干燥合并的氯仿萃取液(K2CO3)，过滤并浓缩，得到褐黑色液体，使用库格尔诺蒸馏器蒸馏该褐黑色液体(1mm，140℃)，得到无色液体，其为1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸乙酯的外型和内型异构体的混合物(4g，68.25％)。
1-氮杂-2-(硝基乙基)二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸乙酯
在N2气氛和0℃下，在无水THF(20ml)中，从二异丙胺(2.078g，20.53mmol)和正丁基锂(8.21mL，20.53mmol)制备二异丙基氨基化锂(LDA)。在N2气氛和-78℃下，用15分钟，经套管向1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸乙酯的外型和内型异构体混合物(2.67g，15.79mmol)的无水THF(35ml)搅拌溶液中加入LDA溶液。再搅拌反应混合物40分钟。然后，用15分钟，经套管向反应混合物中滴加硝基乙烯(1.45g，20.53mmol)的无水THF(20ml)溶液。在-78℃搅拌2小时后，加入饱和氯化铵溶液(20ml)淬灭反应。用乙酸乙酯(5×25ml)萃取，干燥(Na2SO4)，过滤并通过旋转蒸发浓缩，得到3.82g浅棕色液体目标产物(纯度86％)，该产物无需进一步提纯直接用于下一步反应。
2′H-螺[氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷基]-2′-酮
将1-氮杂-2-(硝基乙基)二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸乙酯(3.82g，纯度86％，15.78mmol)溶解在氢解瓶中的乙醇(50ml)中。加入催化量阮内镍，在帕尔装置中，在50ps i压力下，氢解混合物16小时。经塞力特硅藻土塞过滤除去催化剂，并用乙醇(20ml)洗涤。加入催化量对甲苯磺酸(5mg)，回流反应混合物12小时。通过旋转蒸发除去溶剂，得到浅棕色固体。将该固体溶解在NaHCO3浓溶液(10ml)中，用NaCI饱和，并用氯仿(4×40ml)萃取。干燥合并的氯仿萃取液(K2CO3)，过滤并通过旋转蒸发浓缩，得到浅棕色固体。使用MeOH∶CHCl3∶NH4OH(9∶1∶0.01，v/v)作为洗脱液，采用柱色谱法提纯，得到1.96g(75％)奶油色固体2′H-螺[氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]-2′-酮(熔点：98℃)。
螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]
在0℃和N2气氛下，向2′H-螺[氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]-2′-酮(1.00g，6.02mmol)的无水THF(20ml)溶液中加入氢化铝锂(647mg，17.7mmol)，回流混合物24小时。在冰浴中冷却反应混合物，然后加入乙醚(20ml)。通过滴加5M NaOH溶液来淬灭过量氢化物。将得到的固体铝酸盐经塞力特硅藻土塞过滤除去。干燥滤液(Na2SO4)，过滤并通过旋转蒸发浓缩，得到800mg无色液体螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷](87.43％)。
1′-(3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]二盐酸盐
在90℃下，在充满氩气的密封管中，将螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷](300mg，1.98mmol)、3-溴吡啶(344mg，2.18mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(54.57mg，0.0654mmol)、外消旋-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(74.22mg，0.131mmol)和叔丁醇钾(668.8mg，5.96mmol)在无水甲苯(20ml)中的混合物加热8小时。冷却反应至0℃，并将内容物转移至100mL圆底烧瓶中。通过旋转蒸发除去溶剂，将残余物溶解在NaHCO3饱和溶液(10ml)中，并用氯仿(4×15mL)萃取。干燥合并的氯仿萃取液(K2CO3)，过滤并通过旋转蒸发浓缩，得到深色膏浆。使用MeOH∶CHCl3∶NH4OH(8∶2∶0.01，v/v)作为洗脱液，用柱色谱法提纯，得到350mg(79.0％)浅棕色浆料1′-(3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]。将一部分游离碱(200mg)转化成盐酸盐，并从异丙醇和乙醇中结晶，得到200mg(76％)浅棕色固体(熔点：232°-236℃)。
实施例7
样品7是1′-(5-乙氧基-3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]，其根据下述技术制备：
1′-(5-乙氧基-3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]
将螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷](50mg，0.3mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(9mg，0.009mmol)、外消旋-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(12mg，0.018mmol)、叔丁醇钾(147mg，1.2mmol)和5-溴-3-乙氧基吡啶(73mg，0.36mmol)在无水甲苯(5ml)中的混合物置于在氩气气氛下的密封管中，并在160℃加热17小时。冷却反应至0℃，并将内容物转移至100mL圆底烧瓶中。通过旋转蒸发除去溶剂，将残余物溶解在NaHCO3饱和溶液(10ml)中，并用氯仿(4× 15mL)萃取。干燥合并的氯仿萃取液(K2CO3)，过滤并通过旋转蒸发浓缩，得到深色膏浆。使用MeOH∶CHCl3∶NH4OH(8∶2∶0.01，v/v)作为洗脱液，用柱色谱法提纯，得到28mg(27％)粘性褐色油状物1′-(5-乙氧基-3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]。
实施例8
样品8是1′-(5-苯氧基-3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]，其根据下述技术制备：
1′-(5-苯氧基-3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]
在氩气气氛下，在密封管中，将螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷](50mg，0.3mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(9mg，0.009mmol)、外消旋-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(12mg，0.018mmol)、叔丁醇钾(147mg，1.3mmol)和5-溴-3-苯氧基吡啶(90mg，0.36mmol)在无水甲苯(5ml)中的混合物在160℃加热17小时。冷却反应至0℃，将内容物转移至100mL圆底烧瓶中。通过旋转蒸发除去溶剂，将残余物溶解在NaHCO3饱和溶液(10ml)中，并用氯仿(4×15mL)萃取。干燥合并的氯仿萃取液(K2CO3)，过滤并通过旋转蒸发浓缩，得到深色膏浆。使用MeOH∶CHCl3∶NH4OH(8∶2∶0.01，v/v)作为洗脱液，用柱色谱法提纯，得到55.8mg粘性褐色油状物1′-(5-苯氧基-3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷](52％)。
实施例9
样品9是1′-(5-嘧啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]，其根据下述技术制备：
1′-(5-嘧啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷]
在氩气气氛下，将螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷](100mg，0.06mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(18mg，0.0018mmol)、外消旋-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(24mg，0.0036mmol)、叔丁醇钾(300mg，2.6mmol)和5-溴嘧啶(114mg，0.7mmol)在无水甲苯(10ml)中的混合物置于密封管中，并在125℃加热17小时。冷却反应至0℃，并将内容物转移至100mL圆底烧瓶中。通过旋转蒸发除去溶剂，将残余物溶解在NaHCO3饱和溶液(10ml)中，并用氯仿(4×15mL)萃取。干燥合并的氯仿萃取液(K2CO3)，过滤并通过旋转蒸发浓缩，得到深色膏浆。使用MeOH∶CHCl3∶NH4OH(8∶2∶0.01，v/v)作为洗脱液，用柱色谱法提纯，得到49.0mg粘性褐色油状物1′-(5-嘧啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2，3′-吡咯烷](32％)。
实施例10
样品10是1′-(3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]，其根据下述技术制备：
奎宁环-2-甲酸乙酯
根据Ricciardi和Doukas(Heterocycles 24：971(1986))描述的方法制备用于本合成的奎宁环-2-甲酸乙酯。按类似于合成1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸乙酯的化学过程，用4-(溴甲基)环氧乙烷代替3-(溴甲基)氧杂环戊烷，我们还制得了奎宁环-2-甲酸乙酯。
2-(2-硝基乙基)奎宁环-2-甲酸乙酯
在0℃和N2气氛下，从二异丙胺(193.53mg，1.91mmol)和正丁基锂(0.764mL，1.91mmol)制备二异丙基氨基化锂(LDA)。在-78℃，通过套管将其加入到奎宁环-2-甲酸乙酯(320mg，1.74mmol)的无水THF(10ml)搅拌溶液中。1小时后，向反应混合物中滴加硝基乙烯(140.41mg，1.91mmol)的THF(5ml)溶液。在-78℃搅拌2小时后，加入饱和氯化铵溶液(20ml)淬灭反应。用乙酸乙酯(5×25ml)萃取，干燥(Na2SO4)，过滤并通过旋转蒸发浓缩，得到325mg浅棕色液体(纯度70％)2-(2-硝基乙基)奎宁环-2-甲酸乙酯，该产物无需进一步提纯直接用于下一步反应。
2′H-螺[氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]-2′-酮
使用阮内镍催化剂，在帕尔装置上，于50psi下，将2-(2-硝基乙基)奎宁环-2-甲酸乙酯(320mg)的乙醇(10ml)溶液氢解16小时。通过塞力特硅藻土塞过滤除去催化剂，并用乙醇(20ml)洗涤。加入催化量对甲苯磺酸(5mg)，回流反应混合物12小时。通过旋转蒸发除去溶剂，得到浅棕色固体。将该固体溶解在NaHCO3浓溶液(10ml)中，用NaCI饱和并用氯仿(4×40ml)萃取。干燥合并的氯仿萃取液(K2CO3)，过滤并通过旋转蒸发浓缩，得到浅棕色固体。使用MeOH∶CHCl3∶NH4OH(8∶2∶0.01，v/v)作为洗脱液，用柱色谱法提纯，得到120mg(38.2％)浅奶油色固体目标产物(熔点103-105℃)。
螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]
在0℃和N2气氛下，向2′H-螺[氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]-2′-酮(100mg，0.55mmol)的无水THF(10ml)溶液中加入氢化铝锂(74mg，1.94mmol)，并回流混合物24小时。用冰浴冷却反应混合物，然后加入乙醚(20ml)。通过滴加5M NaOH溶液淬灭过量氢化物。将得到的固体铝酸盐通过塞力特硅藻土塞过滤除去。干燥滤液(Na2SO4)，过滤并通过旋转蒸发浓缩，得到83mg无色液体螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷](90％)。
1′-(3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]
在氩气气氛下，将螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷](80mg，0.48mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(26.47mg，0.024mmol)、外消旋-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(30mg，0.048mmol)和叔丁醇钾(215mg，1.92mmol)的无水甲苯(15ml)搅拌溶液置于密封管中，并在90℃加热16小时。冷却反应至0℃，并将内容物转移至100mL圆底烧瓶中。通过旋转蒸发除去溶剂，将残余物溶解在NaHCO3饱和溶液(10ml)中，并用氯仿(4×15mL)萃取。干燥合并的氯仿萃取液(K2CO3)，过滤并通过旋转蒸发浓缩，得到深色膏浆。使用MeOH∶CHCl3∶NH4OH(8∶2∶0.01，v/v)作为洗脱液，用柱色谱法提纯，得到102mg(85.7％)浅棕色膏浆1′-(3-吡啶基)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]。
实施例11
样品11是1′-(3-吡啶基)-2′H-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]，其根据下述技术制备：
2-(2H，3H，5H-4-羟基喹啉基)-2-硝基乙酸乙酯
在0℃和氮气气氛下，将四氯化钛(7.59g，40mmol)缓慢加入无水THF(20ml)中，制得2M四氯化钛THF溶液。然后向搅拌的溶液中加入硝基乙酸乙酯(2.66g，20mmol)，搅拌反应混合物5分钟。接着，一次加入四氢-4-H-吡喃-4-酮(2.00g，20mmol)。然后，在0℃，用2小时滴加1.0M N-甲基吗啉的THF(8.09g，80mmol)溶液。使混合物升至室温，并搅拌18小时。然后将其倾入水(20mL)中，用乙酸乙酯(5×40mL)萃取。用Na2SO4干燥合并的萃取液，过滤并通过旋转蒸发浓缩。使用乙酸乙酯∶己烷(1∶9，v/v)作为洗脱液，用柱色谱法提纯该粘性褐色膏浆，得到3.00g浅棕色膏浆纯化合物(70％)。
2-(4-环氧乙烷基(4-oxanyl))-2氨基乙酸乙酯
将阮内镍(～2g)加入2-(2H，3H，5H-4-羟基喹啉基)-2-硝基乙酸乙酯(2.50g，11.62mmol)在乙醇(50ml)和浓HCl(1ml)中的溶液中。在帕尔装置上，于50psi压力下氢解混合物18小时。通过塞力特硅藻土塞小心过滤除去催化剂。通过旋转蒸发除去溶剂。残余物用饱和NaHCO3水溶液碱化至pH 8-9，然后NaCI用饱和并用氯仿(4×25ml)萃取。合并的萃取液用K2CO3干燥，过滤并浓缩，得到2.40g(～100％)目标化合物的褐色液体。
1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-甲酸盐酸盐
在耐压管中，将2-(环氧乙烷基)-2氨基乙酸乙酯(1.50g，8.02mmol)溶解在48％HBr(10ml)中，并用HBr气体饱和。将管小心密封，并在120°-130℃加热12小时。冷却反应至室温，并转移至250ml圆底烧瓶中，通过旋转蒸发除去酸。将暗色残余物溶解在30％氨溶液(50ml)中。室温搅拌混合物5小时，直至环化形成所需的酸。通过旋转蒸发除去氨溶液，得到浅棕色固体，将该固体溶解在5ml水中，用水和氨水(30％水溶液)作为洗脱液，在离子交换树脂上提纯。将含有所需酸的含氨部分合并，并浓缩得到纯酸，将其转化成盐酸盐，并从异丙醇和乙醚中结晶，得到1.21g(85％)奶油色固体(熔点：232℃转变为褐色，在253°-254℃熔化)。
1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-甲酸乙酯
将1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-甲酸盐酸盐(1.20g，6.76mmol)在无水乙醇(10ml)和浓硫酸(2ml)中的溶液回流8小时。冷却反应混合物，用饱和NaHCO3水溶液碱化至pH 8-9。将溶液用固体NaCI饱和并用氯仿(4×20ml)萃取。用Na2SO4干燥合并的氯仿萃取液，过滤并通过旋转蒸发浓缩，得到浅棕色液体。在120℃和2.5mm压力下，通过库格尔诺蒸馏提纯，得到1.00g(90％)无色液体。
1-氮杂-7-(2-硝基乙基)二环[2.2.1]庚烷-7-甲酸乙酯
在0℃和N2气氛下，将正丁基锂(1.70ml，6.26mmol)加入到二异丙胺(431.1mg，6.26mmol)的无水THF(5ml)溶液中，制得二异丙基氨基化锂(LDA)。室温搅拌反应15分钟，在-78℃和N2气氛下，通过套管将其转移至1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-甲酸乙酯(600mg，3.55mmol)的THF(20mL)搅拌溶液中。在-78℃搅拌反应混合物30分钟，然后通过套管加入硝基乙烯(285.3mg，3.91mmol)的THF(10ml)溶液，在-78℃再搅拌反应2小时。用NH4Cl饱和溶液(10ml)淬灭反应。使反应混合物升至室温，然后用乙酸乙酯(4×20ml)萃取。干燥合并的萃取液(K2CO3)，过滤并通过旋转蒸发浓缩，得到650mg浅棕色液体。使用乙酸乙酯∶二氯甲烷(8∶2，v/v)作为洗脱液，用柱色谱法提纯，得到600mg(85％)褐色液体。
2′H-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]-2′-酮
将1-氮杂-7-(2-硝基乙基)二环[2.2.1]庚烷-7-甲酸乙酯(550mg，2.27mmol)溶解在乙醇(25ml)中，并用阮内镍作为催化剂，在50psi压力下氢解18小时。通过塞力特硅藻土塞过滤除去催化剂。通过旋转蒸发除去溶剂。将得到的残余物溶解在甲苯(50ml)中并加入催化量的对甲苯磺酸(10mg)。回流溶液12小时，然后通过旋转蒸发除去溶剂。将残余物加入到饱和NaHCO3溶液(10ml)中，用氯仿(5×15ml)萃取。干燥合并的氯仿萃取液(K2CO3)，过滤并浓缩。用CHCI3∶MeOH∶NH4OH(9∶1∶0.01，v/v)作为洗脱液，用柱色谱法提纯，得到320mg(85％)奶油色稠粘稠膏浆状纯化合物。
2′H-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]
在0℃和N2气氛下，向2′H-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]-2′-酮(300mg，1.80mmol)的无水THF(30ml)搅拌溶液中加入LiAIH4(274.33mg，7.22mmol)。移去冰浴，回流反应混合物24小时。冷却反应混合物至0℃，加入乙醚(20ml)，并在连续搅拌条件下滴加5M NaOH，直至全部未反应的LiAIH4固化。通过塞力特硅藻土过滤反应混合物并干燥滤液(K2CO3)，过滤并通过旋转蒸发浓缩，得到250mg(70％)无色膏浆。
1′-(3-吡啶基)-2′H-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷]
将2′H-螺[1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7，3′-吡咯烷](100mg，0.66mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(30mg，0.020mmol)、外消旋-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(45mg，0.040mmol)、叔丁醇钾(369mg，3.3mmol)、3-溴吡啶(114mg，0.72mmol)和无水甲苯(10ml)置于充满氩气的耐压管中，将管小心密封，并在90℃加热8小时。冷却反应混合物，并转移至圆底烧瓶中，通过旋转蒸发除去溶剂。将残余物倾入饱和NaHCO3溶液(5ml)中，用氯仿(4×15ml)萃取。用K2CO3干燥合并的氯仿萃取液，过滤并通过旋转蒸发浓缩。用CHCI3∶MeOH∶NH4OH(8∶2∶0.01，v/v)作为洗脱液，用柱色谱法提纯残余物，得到130mg(86.7％)浅棕色膏浆。该产物暴露在光和空气中变成暗褐色。
实施例12和13
样品12和13分别是(+)和(-)7-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷，其根据下述技术制备：
非对映的7-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷S-脯氨酸酰胺
在氮气气氛下，将三乙胺(6.0ml，43mmol)和氯磷酸二苯酯(4.0ml，19mmol)依次加入到N-(叔丁氧基羰基)-S-脯氨酸(4.67g，21.7mmol)的二氯甲烷(100ml)搅拌悬浮液中。在室温搅拌1.5小时后，用7-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷(4.40g，21.6mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液处理反应混合物。在室温下搅拌混合物3天。然后加入氢氧化钠溶液(30ml，5M)。再搅拌1小时后，将混合物倾入装有氯仿(30ml)和水(30ml)的分液漏斗中。剧烈摇动混合物并分层。将有机层与水层的30ml氯仿萃取液合并，干燥(MgSO4)并通过旋转蒸发浓缩。将残余物(7.2g)溶解在二氯甲烷(100ml)中，并与三氟乙酸(50ml)合并。在室温下搅拌混合物1小时。首先通过旋转蒸发然后在真空泵上蒸发挥发物。用10％乙腈、0.1％三氟乙酸水溶液作为洗脱液，通过制备HLPC提纯残余物。合并所选择的馏分并浓缩，得到3.13g(79％收率)在11.4分钟被洗脱的非对映体和2.90g(74％收率)在13.2分钟被洗脱的非对映体，两者都是白色泡沫(推测是单三氟乙酸盐)。
(+)和(-)7-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷
将两个非对映异构S-脯氨酸酰胺各自溶解在二氯甲烷(50ml)和三乙胺(2-3ml)中，然后与异硫氰酸苯酯(对于较早洗脱的非对映体为1.73g，12.8mmol，对于随后洗脱的非对映体为1.57g，11.6mmol)合并。在室温搅拌上述两个反应16小时，此时，薄层色谱法表明反应完成。通过旋转蒸发浓缩混合物，将各残余物溶解在二氯甲烷(10ml)中并用三氟乙酸(10ml)处理。在50℃保持反应16小时并浓缩至干。用80∶20∶2氯仿/甲醇/氨作为洗脱液，用硅胶柱色谱法提纯，分别得到620mg(衍生于较早洗脱的非对映体，收率：40.5％)和720mg(衍生于随后洗脱的非对映体，收率：50.7％)浅棕色油状物。用7∶3己烷/乙醇，在Chiralcel
Figure C0381596400591
柱上进行手性HPLC分析。衍生于较早洗脱的非对映体的异构体在手性柱上具有较长的保留时间(10.9分钟)；衍生于随后洗脱的非对映体的异构体在手性柱上的保留时间为8.7分钟。在检测极限范围(～2％)内，样品是对映体纯的。
据此，已公开了本发明的主题，显然，根据本发明，可以对本发明进行许多修饰、替换和改变。不用说，本发明的实施可以不同于上文进行的详细描述。所述的修饰、替换和改变应当包括在本申请的范围内。

Claims (21)

1.具有下式的化合物或其可药用盐：
式1
Figure C038159640002C1
其中QI是(CZ2)u、QII是(CZ2)v、QIII是(CZ2)w和QIv是(CZ2)x，
u、v、w和x各自是1或2，
R是氢、C1-C8烷基，
Z2选自氢；
Cy是下式所示的6元环：
Figure C038159640002C2
其中X、X′、X″、X″′和X″″各自表示氮、或与取代基键合的碳，其中，X、X′、X″、X″′和X″″中不超过三个是氮，其中当Cy环是吡啶环时，该环通过吡啶环上的3位与二氮杂螺环相连；
或Cy是下式所示5-元杂芳环：
Figure C038159640002C3
其中Y和Y″各自为氮、与取代基键合的氮、氧、硫或与取代基键合的碳，并且Y′和Y″′是氮或与取代基键合的碳，
其中“取代基”各自选自氢、C1-C8烷基、取代的C1-C8烷基、C2-C8链烯基、取代的C2-C8链烯基、C2-C7杂环基、取代的C2-C7杂环基、C3-C8环烷基、取代的C3-C8环烷基、C6-C10芳基、取代的C6-C10芳基、C1-C8烷基C6-C10芳基、取代的C1-C8烷基C6-C10芳基、C6-C10芳基C1-C8烷基、取代的C6-C10芳基C1-C8烷基、卤素、-OR′、-NR′R″、-CF3、-CN、-NO2、-C≡CR′、-SR′、-N3、-C(＝O)NR′R″、-NR′C(＝O)R″、-C(＝O)R′、-C(＝O)OR′、-OC(＝O)R′、-O(CR′R″)rC(＝O)R′、-O(CR′R″)rNR″C(＝O)R′、-O(CR′R″)rNR″SO2R′、-OC(＝O)NR′R″、-NR′C(＝O)OR″、-SO2R′、-SO2NR′R″和-NR′SO2R″，
其中R′和R″各自是氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C2-C7杂环基、C6-C10芳基或C6-C10芳基C1-C8烷基，并且r是1-6的整数，或者，R′和R″合并形成3至7员环状官能团，
其中，用于烷基、烯基、杂环基、芳基、环烷基、烷基芳基和芳基烷基的术语“取代的”是指上文描述的从卤素至-NR′SO2R″的取代基，和
其中虚线表示键，Y和Y′之间以及Y′和Y″之间，是单键或双键，前提条件是，当Y和Y′之间的键是单键时，Y′和Y″之间的键必须是双键，反之亦然，在Y或Y″是氧或硫的情况下，Y和Y″中只有一个为氧或硫，并且，Y、Y′、Y″和Y″′中至少一个必须是氧、硫、氮或与取代基键合的氮。
2.根据权利要求1的化合物，其中X、X′、X″、X″′和X″″中只有一个或两个是氮。
3.根据权利要求1的化合物，其中X″′是氮。
4.根据权利要求1的化合物，其中X′和X″′都是氮。
5.根据权利要求1的化合物，其中X、X″和X″″是与取代基键合的碳。
6.根据权利要求5的化合物，其中X、X″和X″″上的所述取代基是氢。
7.根据权利要求1的化合物，其中X″′是与取代基键合的碳，并且X和X′都是氮，或者，X′是与取代基键合的碳，并且X和X″′都是氮。
8.根据权利要求1的化合物，其中Y、Y′、Y″和Y″′中不超过三个表示氧、硫、氮或与取代基键合的氮。
9.根据权利要求1的化合物，其中Y、Y′、Y″和Y″′中的1至3个为氮。
10.根据权利要求1的化合物，其中所述环为二氮杂螺壬烷。
11.根据权利要求1的化合物，其为7-(3-吡啶基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬烷。
12.含有权利要求1-11任一项的化合物或其可药用盐的药物组合物。
13.权利要求1-11任一项的化合物或其可药用盐在制备治疗或预防与烟碱性受体介导的神经递质释放有关的CNS障碍的药物中的用途。
14.根据权利要求13的用途，其中CNS障碍选自早老性痴呆、老年性痴呆、雷维小体痴呆、HIV-痴呆、多大脑梗死、帕金森病、匹克病、亨廷顿氏舞蹈病、迟发性运动障碍、运动过度、躁狂、注意力涣散症、焦虑、抑郁、轻微认知损伤、诵读困难、精神分裂症和图雷特氏综合征。
15.根据权利要求13的用途，其中所述化合物以治疗或预防CNS障碍但不导致与肌肉或神经节受体刺激有关的明显副作用的有效剂量给药。
16.权利要求1-11任一项的化合物或其可药用盐在制备止痛、减轻炎症、治疗溃疡性结膜炎、炎性和自身免疫疾病、治疗神经变性疾病和/或治疗惊厥的药物中的用途。
17.权利要求1-11任一项的化合物或其可药用盐在制备治疗细菌、真菌和/或病毒感染和/或由所述感染引起的毒素作用的药物中的用途。
18.权利要求1-11任一项的化合物或其可药用盐在制备治疗炎性肠病、囊炎、急性胆管炎、口疮性口腔炎、关节炎、神经变性疾病、克罗伊茨费尔特-雅各布病、感染继发性恶病质、遗传疾病和障碍、或自身免疫障碍的药物中的用途。
19.权利要求1-11任一项的化合物或其可药用盐在制备抑制细胞因子释放的药物中的用途。
20.权利要求1-11任一项的化合物或其可药用盐在制备治疗溃疡性结膜炎的药物中的用途。
21.权利要求16的用途，其中所述药物为止痛药。
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