JP2005536491A - Ｎ−アリールジアザスピロ環式化合物、並びにその製造及び使用方法 - Google Patents

Ｎ−アリールジアザスピロ環式化合物、並びにその製造及び使用方法 Download PDF

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Abstract

化合物、前記化合物を含む医薬組成物、並びにその製造方法及び使用方法を開示している。前記化合物はＮ−アリールジアザスピロ環式化合物、Ｎ−ヘテロアリールジアザスピロ環式化合物の架橋アナログ、或いはこれらの化合物のプロドラッグまたは代謝物である。アリール基は５〜６員ヘテロ環（ヘテロアリール）であり得る。前記した化合物及び組成物は各種状態または疾患、特にドーパミン放出のような神経伝達物質の放出の神経変調を伴う疾患を含むニコチン性コリン作動性神経伝達の機能不全を特徴とする疾患を治療及び／または予防するために使用され得る。治療及び／または予防対象となり得る疾患の別の例は正常な神経伝達物質の放出の変化を特徴とするＣＮＳ疾患である。前記した化合物及び組成物は疼痛を緩和するためにも使用され得る。前記化合物は、（ｉ）患者の脳のニコチン性コリン作動性受容体の数を変えることができる、（ｉｉ）神経保護効果を発揮することができる、及び（ｉｉｉ）有効量で使用したときに明らかな量の副作用（例えば、血圧及び心拍数の有意な上昇、胃腸管に対する有意な負の作用及び骨格筋に対する有意な影響のような副作用）を生じ得ない。

Description

本発明は、ニコチン性コリン作動性受容体に影響を与え得る化合物を例えば特定のニコチン性受容体サブタイプのモジュレーターとして含む医薬組成物に関する。本発明は各種の状態及び疾患、特に中枢神経系及び自律神経系の機能不全に関連する状態及び疾患の治療方法に関する。
ニコチンは各種の薬理効果を発揮する（Ｐｕｌｌａｎら，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３３０：８１１−８１５（１９９４））。その効果の幾つかは神経伝達物質の放出による（例えば、ニコチンの神経保護効果が提案されているＳｊａｋ−ｓｈｉｅら，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．，６２４：２９５（１９９３）を参照されたい）。例えば、アセチルコリン、ドーパミン、ノルエピネフリン、セロトニン及びグルタメートはニコチンの投与時にニューロンにより放出される（Ｒｏｗｅｌｌら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，４３：１５９３（１９８４）；Ｒａｐｉｅｒら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，５０：１１２３（１９８８）；Ｓａｎｄｏｒら，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．，５６７：３１３（１９９１）；Ｖｉｚｉ，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４７：７６５（１９７３）；Ｈａｌｌら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２１：１８２９（１９７２）；Ｈｅｒｙら，Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．Ｔｈｅｒ．，２９６：９１（１９７７）；Ｔｏｔｈら，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，１７：２６５（１９９２））。確証的報告及び追加の最近の研究で、ニコチンを投与すると中枢神経系（ＣＮＳ）中のグルタメート、酸化窒素、ＧＡＢＡ、タキキニン、サイトカイン及びペプチドが変調されることが判明している（Ｂｒｉｏｎｉら，Ａｄｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３７：１５３（１９９７）に再検討されている）。ニコチンは特定疾患を治療するために使用される特定の医薬組成物の薬理挙動を増強するとも報告されている。例えば、Ｓａｎｂｅｒｇら，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．＆ Ｂｅｈａｖｉｏｒ，４６：３０３（１９９３）；Ｈａｒｓｉｎｇら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，５９：４８（１９９３）；及びＨｕｇｈｅｓ，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｆｒｏｍ Ｉｎｔｌ．Ｓｙｍｐ．Ｎｉｃ．，Ｓ４０（１９９４）を参照されたい。ニコチンの各種の別の有利な薬理効果が提案されている。例えば、Ｄｅｃｉｎａら，Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｉａｔｒｙ，２８：５０２（１９９０）；Ｗａｇｎｅｒら，Ｐｈａｒｍａｃｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２１：３０１（１９８８）；Ｐｏｍｅｒｌｅａｕら，Ａｄｄｉｃｔｉｖｅ Ｂｅｈａｖｉｏｒｓ，９：２６５（１９８４）；Ｏｎａｉｖｉら，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．，５４（３）：１９３（１９９４）；Ｔｒｉｐａｔｈｉら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２２１：９１（１９８２）；及びＨａｍｏｎ，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｓ．，１５：３６（１９９４）を参照されたい。
ニコチンそれ自体に加えて、各種のニコチン様化合物が各種の状態及び疾患を治療するために有用であると言われている。例えば、Ｗｉｌｌｉａｍｓら，Ｄｒｕｇｓ Ｎｅｗｓ Ｐｅｒｓｐｅｃ．，７（４）：２０５（１９９４）；Ａｒｎｅｒｉｃら，ＣＮＳ Ｄｒｕｇ Ｒｅｖ．，１（１）：１（１９９５）；Ａｒｎｅｒｉｃら，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，５（１）：７９（１９９６）；Ｂｅｎｃｈｅｒｉｆら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２７９：１４１３（１９９６）；Ｌｉｐｐｉｅｌｌｏら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２７９：１４２２（１９９６）；Ｄａｍａｊら，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（１９９７），Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２９１：３９０（１９９９）；Ｃｈｉａｒｉら，Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ，９１：１４４７（１９９９）；Ｌａｖａｎｄ’ｓ ｈｏｍｍｅ及びＥｉｓｅｎｂａｃｈ，Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ，９１：１４５５（１９９９）；Ｈｏｌｌａｄａｙら，Ｊ．Ｍｅｄ．ＣｈｅｍＣｈｅｍ．，４０（２８）：４１６９（１９９７）；Ｂａｎｎｏｎら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７９：７７（１９９８）；国際特許出願公開第９４／０８９９２号パンフレット；同第９６／３１４７５号パンフレット；同第９６／４０６８２号パンフレット；Ｂｅｎｃｈｅｒｉｆらに付与された米国特許第５，５８３，１４０号明細書；Ｄｕｌｌらに付与された米国特許第５，５９７，９１９号明細書；Ｓｍｉｔｈらに付与された米国特許第５，６０４，２３１号明細書；Ｃｏｓｆｏｒｄらに付与された米国特許第５，８５２，０４１号明細書を参照されたい。
ニコチン及び各種のニコチン様化合物は各種のＣＮＳ疾患の治療において有用であると報告されている。例えば、Ｋｉｋｕｃｈｉらに付与された米国特許第５，１８７１，１６６号明細書；Ｃｉｇｎａｒｅｌｌａに付与された米国特許第５，６７２，６０１号明細書；国際特許出願公開第９９／２１８３４号パンフレット；国際特許出願公開第９７／４００４９号パンフレット；英国特許出願公開第２２９５３８７号明細書；及び欧州特許出願公開第２９７，８５８号明細書を参照されたい。ＣＮＳ疾患は神経疾患の１タイプである。ＣＮＳ疾患は薬物により誘導され、遺伝的素質、感染または外傷に起因し、または原因不明で生じ得る。ＣＮＳ疾患には、神経精神障害、神経疾患、精神病、神経変性疾患、行動障害、認識障害及び認識感情障害が含まれる。ＣＮＳ機能不全に関与する臨床症状を発症する幾つかのＣＮＳ疾患（すなわち、不適切なレベルの神経伝達物質の放出、神経伝達物質受容体の不適切な特性及び／または神経伝達物質と神経伝達物質受容体間の不適切な相互作用の結果生ずる疾患）がある。幾つかのＣＮＳ疾患はコリン、ドーパミン、ノルエピネフリン及び／またはセロトニンの欠乏に起因し得る。
比較的一般的なＣＮＳ疾患には、初老期痴呆（早期発症アルツハイマー病）、老人性痴呆（アルツハイマー型痴呆）、微小梗塞痴呆、ＡＩＤＳ関連痴呆、クロイツフェルト−ヤコブ病、ピック病、パーキンソン病を含めたパーキンソン症候群、進行性核上麻痺、ハンチントン舞踏病、遅発性異常運動症、多動、躁病、注意欠陥障害、不安症、失読症、精神分裂病、うつ病、強迫異常症及びツーレット症候群が含まれる。
幾つかのニコチン様化合物の制限は、前記化合物が例えば筋及び神経節受容体を刺激することによりいろいろな望ましくない副作用に関連していることである。化合物が重大な関連副作用なしに（例えば、ＣＮＳの機能に対して）有利な効果でニコチン性薬理を発揮して前記疾患の症状の緩和を含めた各種の状態または疾患（例えば、ＣＮＳ疾患）を予防及び／または治療するための化合物、組成物及び方法の提供が望ましい。更に、望ましくない副作用（例えば、心血管及び骨格筋部位で明らかな活性）を誘発させる可能性がある受容体サブタイプに有意な影響を与えることなくＣＮＳ機能に影響を与える化合物、組成物及び方法の提供が非常に望ましい。本発明はそのような化合物、組成物及び方法を提供する。
化合物、前記化合物を含む医薬組成物、並びに前記化合物の製造方法及び使用方法を開示する。前記化合物は、Ｎ−アリールジアザスピロ環式化合物、Ｎ−ヘテロアリールジアザスピロ環式化合物の架橋アナログ、或いはこれらの化合物のプロドラッグまたは代謝物である。アリール基は５〜６員ヘテロ環（ヘテロアリール）であり得る。Ｎ−アリールジアザスピロ環式化合物の例には、７−（３−ピリジル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン及び１−（３−ピリジル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナンが含まれる。Ｎ−ヘテロアリールジアザスピロ環式化合物の架橋アナログの例には、１’−（３−ピリジル）−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３’−ピロリジン］が含まれる。
本発明の化合物及び組成物は各種状態または疾患、特に神経伝達物質放出（例えば、ドーパミン放出）の神経変調が関与する疾患を含めたニコチン性コリン作動性神経伝達の機能不全を特徴とする疾患を治療及び／または予防するために使用され得る。治療及び／または予防対象となり得る疾患の別の例として、正常な神経伝達物質放出の変化を特徴とするＣＮＳ疾患が含まれる。本発明の化合物及び組成物は疼痛を緩和するためにも使用され得る。前記方法は、特定疾患を改善するために有効量のＮ−アリールジアザスピロ環式化合物、Ｎ−ヘテロアリールジアザスピロ環式化合物の架橋アナログ、或いはこれらの化合物のプロドラッグまたは代謝物を患者に投与することを含む。
本発明の医薬組成物は、本明細書に記載の化合物を有効量含む。本発明の化合物は、有効量で使用したとき患者の関連ニコチン性受容体部位と相互作用し得、各種の状態及び疾患、特に正常な神経伝達物質放出の変化を特徴とする状態または疾患を予防及び／または治療するための治療薬として機能し得る。本発明の医薬組成物は、前記疾患を患っており、前記疾患を臨床的に発症している患者に対して治療効果を与える。本発明の化合物は、有効量で使用したとき（ｉ）ニコチン性薬理を発揮し、関連ニコチン性受容体部位に影響を与える（例えば、ニコチン性アセチルコリン受容体に結合し、その機能を変調する）及び／または（ｉｉ）神経伝達物質の分泌を変調し、よって前記疾患に関連する症状を予防・緩和する可能性を有する。加えて、本発明の化合物は、（ｉ）患者の脳のニコチン性コリン作動性受容体の数を変化させ得、（ｉｉ）神経保護効果を発揮し得、（ｉｉｉ）有効量で使用したとき明らかな量の副作用（例えば、血圧及び心拍数の有意な上昇、胃腸管に対する有意な負の影響、及び骨格筋に対する有意な影響）を生じ得ない。本発明の医薬組成物は、各種の状態及び疾患の予防及び治療に関して安全であり且つ有効であると考えられている。
本発明の上記した態様及び他の態様を以下の詳細説明及び実施例において詳細に説明する。
化合物、前記化合物を含む医薬組成物、並びに前記化合物の製造方法及び使用方法を開示する。
下記の定義は本明細書に記載の発明の境界及び範囲を理解するために役立つ。
本明細書中、「アルキル」は１〜８個、好ましくは１〜５個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはイソプロピル）を指す。「置換アルキル」は更に１個以上の置換基（例えば、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アリール、ヘテロ環、ハロ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、シアノ等）を有するアルキル基を指す。「アルケニル」は１〜８個、好ましくは１〜５個の炭素原子を含み且つ少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を指す。「置換アルケニル」は更に１個以上の上記した置換基を有するアルケニル基を指す。「シクロアルキル」は３〜８個、好ましくは３〜６個の炭素原子を含む飽和もしくは不飽和の非芳香族環含有基を指す。「置換シクロアルキル」は更に１個以上の上記した置換基を有するシクロアルキル基を指す。「アリール」は６〜１０個の炭素原子を含む芳香族基を指す。「置換アリール」は更に１個以上の上記した置換基を有するアリール基を指す。「アルキルアリール」はアルキル置換アリール基を指す。「置換アルキルアリール」は更に１個以上の上記した置換基を有するアルキルアリール基を指す。「アリールアルキル」はアリール置換アルキル基を指す。「置換アリールアルキル」は更に１個以上の上記した置換基を有するアリールアルキル基を指す。「ヘテロシクリル」は環構造の一部として１個以上のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ）を含み且つ環中２〜７個の炭素原子を有する飽和もしくは不飽和環状基を指す。「置換ヘテロシクリル」は更に１個以上の上記した置換基を有するヘテロシクリル基を指す。
Ｉ． 化合物
本発明の化合物は、Ｎ−アリールジアザスピロ環式化合物、Ｎ−ヘテロアリールジアザスピロ環式化合物の架橋アナログ、これらの化合物のプロドラッグまたは代謝物、及びその医薬的に許容され得る塩である。
本発明の化合物は、患者の脳の皮質、海馬、視床、基底核及び脊髄中のニコチン性アセチルコリン受容体に結合し、変調させ得る。本発明の化合物は、結合したときニコチン性薬理を発現し、特にドーパミン、ノルエピネフリンのような他のカテコールアミン、例えばセロトニン、アセチルコリン、ＧＡＢＡ、グルタメート、神経ペプチド、酸化窒素、サイトカイン及び他の神経伝達物質や神経メディエーターの放出を変調する。
受容体結合定数は、患者の特定脳細胞の関連受容体部位の半分に結合する化合物の能力の指標である。例えば、Ｃｈｅｎｇら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２２：３０９９（１９７３）を参照されたい。本明細書に記載されている化合物の受容体結合定数は通常約０．１ｎＭを超える、多くの場合約１ｎＭを超える、しばしば約１０ｎＭを超え、通常約１００μＭ未満、多くの場合約１０μＭ未満、しばしば約５μＭ未満である。好ましい化合物の受容体結合定数は、通常約２．５μＭ未満、時には約１μＭ未満であり、約１００ｎＭ未満の場合もある。
本明細書に記載されている化合物は、神経末梢調製物（すなわち、シナプトソーム）からの神経伝達物質の分泌を効果的に活性化することによりニコチン性機能を示し得る。それ故、本発明の化合物は関連ニューロンを活性化してアセチルコリン、ドーパミン及び他の神経伝達物質を放出または分泌し得る。通常、典型的な化合物は、筋タイプのニコチン性受容体を活性化させるのに必要な量の少なくとも１／３、典型的には少なくとも約１／１０、しばしば少なくとも約１／１００、時には少なくとも約１／１，０００の量でドーパミン分泌を活性化する。特定化合物は、等モル量の（Ｓ）−（−）−ニコチンにより誘発される量に匹敵する量でドーパミン分泌を誘発する。
好ましくは、本発明の化合物は脳血液関門を横断し、よって患者の中枢神経系に進入し得る。ＬｏｇＰ値は、脳血液関門を含む拡散隔膜（例えば、生体膜）を通過する化合物の能力の指標である。例えば、Ｈａｎｓｃｈら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１１：１（１９６８）を参照されたい。本明細書に記載されている化合物の典型的なＬｏｇＰ値は通常約−０．５以上、多くの場合約０以上、しばしば約０．５以上であり、典型的には約３未満、多くの場合約２未満、しばしば約１未満である。
１つの実施態様で、本発明の化合物は下記式１で表される構造を有する。
Figure 2005536491
上記式中、ＱＩは（ＣＺ２）ｕであり、ＱＩＩは（ＣＺ２）ｖであり、ＱＩＩＩは（ＣＺ２）ｗであり、ＱＩＶは（ＣＺ２）ｘであり、ｕ、ｖ、ｗ及びｘはそれぞれ０、１、２、３または４、好ましくは０、１、２または３である。Ｒは水素、低級アルキル、アシル、アルコキシカルボニルまたはアリールオキシカルボニルであり、好ましくは水素または低級アルキルである。ｕの値が０のときにはｖの値は０以上でなければない。式１の場合、ｗの値が０のときにはｘの値は０以上でなければならない。加えて、ｕ、ｖ、ｗ及びｘの値は、ジアザスピロ環が７、８，９、１０または１１員、好ましく８、９または１０員を含むように選択される。
Figure 2005536491
別の実施態様で、本発明の化合物は上記式２で表される。式２中、ＱＩは（ＣＺ２）ｕであり、ＱＩＩは（ＣＺ２）ｖであり、ＱＩＩＩは（ＣＺ２）ｗであり、ＱＩＶは（ＣＺ２）ｘであり、ＱＶは（ＣＺ２）ｙであり、ＱＶＩは（ＣＺ２）ｚであり、ｕ、ｖ、ｗ、ｘ、ｙ及びｚはそれぞれ０、１、２、３または４であり、好ましくは０、１または２である。ｕ、ｖ、ｗ、ｘ、ｙ及びｚの値は架橋ジアザスピロ環が８、９、１０、１１、１２または１３員、好ましくは９、１０、１１または１２員を含むように選択される。式２の場合、ｗ及びｘの値は同時に０であり得る。加えて、Ｒは水素、低級アルキル、アシル、アルコキシカルボニルまたはアリールオキシカルボニルであり、好ましくは水素または低級アルキルである。
Ｚはそれぞれ水素または適当な水素以外の置換基（例えば、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アリールアルキル及び置換アリールアルキル、好ましくは低級アルキルまたはアリール）を表す。
上記した各式において、Ｃｙは適当な５〜６員ヘテロ芳香環わ表す。１つの実施態様で、Ｃｙは式：
Figure 2005536491
 の６員環である。
Ｘ、Ｘ’、Ｘ”、Ｘ’’’及びＸ’’’’はそれぞれ窒素、酸素に結合した窒素（例えば、Ｎ−オキシド、またはＮ−Ｏ官能基）、または置換基に結合した炭素である。Ｘ、Ｘ’、Ｘ”、Ｘ’’’及びＸ’’’’の３個以下が窒素または酸素に結合した窒素であり、好ましくはＸ、Ｘ’、Ｘ”、Ｘ’’’及びＸ’’’’の１個または２個が窒素または酸素に結合した窒素である。加えて、Ｘ、Ｘ’、Ｘ”、Ｘ’’’及びＸ’’’’の１個だけが酸素に結合した窒素であることが非常に好ましく、これらの基の１個が酸素に結合した窒素ならばその基はＸ’’’である。最も好ましくは、Ｘ’’’は窒素である。特定の好ましい状況では、Ｘ’及びＸ’’’の両方が窒素である。典型的には、Ｘ、Ｘ”及びＸ’’’’は置換基に結合した炭素であり、通常Ｘ、Ｘ”及びＸ’’’’の置換基が水素である。Ｘ’’’が水素のような置換基に結合した炭素である他の好ましい化合物では、Ｘ及びＸ”の両方が窒素である。Ｘ’が水素のような置換基に結合した炭素である他の好ましい化合物では、Ｘ及びＸ’’’の両方が窒素である。
他の実施態様では、Ｃｙは５員ヘテロ芳香族環、例えばピロール、フラン、チオフェン、イソオキサゾール、イソチアゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール及び１，２，４−トリアゾールである。この環の別の例は、援用により本明細書に含まれるとするＯｌｅｓｅｎらに付与された米国特許第６，０２２，８６８号明細書に記載されている。Ｃｙｓを表す１つの方法は以下の通りである：
Figure 2005536491
上記式中、Ｙ及びＹ”はそれぞれ窒素、置換基に結合した窒素、酸素、硫黄または置換基に結合した炭素であり、Ｙ’及びＹ’’’は窒素または置換基に結合した炭素である。破線はＹ−Ｙ’間及びＹ’−Ｙ”間の結合が単結合または二重結合であり得ることを示す。しかしながら、Ｙ−Ｙ’間の結合が単結合のときＹ’−Ｙ”間の結合は二重結合でなければならず、またはその逆である。ＹまたはＹ’が酸素または硫黄ならばＹ及びＹ”の１個のみが酸素または硫黄である。Ｙ、Ｙ’、Ｙ”及びＹ’’’の少なくとも１個は酸素、硫黄、窒素または置換基に結合した窒素でなければならない。Ｙ、Ｙ’、Ｙ”及びＹ’’’の３個以下が酸素、硫黄、窒素または置換基に結合した窒素であることが好ましい。Ｙ、Ｙ’、Ｙ”及びＹ’’’の少なくとも１個、ただし３個以下が窒素であることが更に好ましい。
（置換基に結合した炭素または置換基に結合した窒素であるときの）Ｘ、Ｘ’、Ｘ”、Ｘ’’’、Ｘ’’’’、Ｙ、Ｙ’、Ｙ”及びＹ’’’に関連する置換基は通常、Ｈａｎｓｃｈら，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，９１：１６５（１９９１）に従って測定して約−０．３〜約０．７５、しばしば約−０．２５〜約０．６のシグマｍ値を有し、各シグマｍ値はそれぞれ０または０に等しくなくてもよい。
（置換基に結合した炭素または置換基に結合した窒素であるときの）Ｘ、Ｘ’、Ｘ”、Ｘ’’’、Ｘ’’’’、Ｙ、Ｙ’、Ｙ”及びＹ’’’に関連する適当な置換基の例には、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ２Ｒ’、−ＳＲ’、−Ｎ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ”、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｏ（ＣＲ’Ｒ”）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｏ（ＣＲ’Ｒ”）ｒＮＲ”Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｏ（ＣＲ’Ｒ”）ｒＮＲ”ＳＯ２Ｒ’、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ”、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”及び−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”（ここで、Ｒ’及びＲ”はそれぞれ水素、低級アルキル（例えば、１〜８個、好ましくは１〜５個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルキル、例えばメチル、エチルまたはイソプロピル）、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはアリールアルキル（例えば、ベンジル）であり、ｒは１〜６の整数である。Ｒ’及びＲ”は一緒になって環状官能基を形成していてもよい。アルキル、アリール、シクロアルキル等に対して適用される用語「置換」はハロから−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”までの上記置換基を指す。
適当なＣｙ基の例には、（未置換であるかまたは５位及び／または６位が上記置換基で置換されている）３−ピリジル、（未置換であるかまたは２位が上記置換基で置換されている）５−ピリミジニル、４−及び５−イソオキサゾリル、４−及び５−イソチアゾリル、５−オキサゾリル、５−チアゾリル、５−（１，２，４−オキサジアゾル）イル）、２−（１，３，４−オキサジアゾリル）または３−（１，２，４−トリアゾリル）が含まれる。
代表的なアリール基には、フェニル、ナフチル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニル及びインドリルが含まれる。他の代表的な芳香族環系はＧｉｂｓｏｎら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３９：４０６５（１９９６）に記載されている。前記芳香族基を含有する基は、ｘ’等に関連して上記したような少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい。代表的置換基には、アルキル、アリール、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシまたはアミノ置換基が含まれる。
（置換基が存在するときの）Ｘ、Ｘ’、Ｘ”、Ｘ’’’、Ｘ’’’’、Ｙ、Ｙ’、Ｙ”及びＹ’’’の隣接置換基は一緒になって官能基を含有する飽和もしくは不飽和の置換または未置換炭素環またはヘテロ環を１個以上形成してもよい。前記官能基の非限定例として、エーテル、アセタール、ケタール、アミン、ケトン、ラクトン、ラクタム、カルバメートまたは尿素官能基が挙げられる。
本発明の化合物は、前記化合物の単一エナンチオマー及びラセミ混合物を含めた立体異性体形態で存在し得、異なる程度のエナンチオマー過剰率を有する混合物として存在し得る。
本発明の化合物は遊離塩基形態または塩（例えば、医薬的に許容され得る塩）形態であり得る。適当な医薬的に許容され得る塩の例には、無機酸付加塩、例えば硫酸塩、リン酸塩及び硝酸塩；有機酸付加塩、例えば酢酸塩、ガラクタル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、グリコール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びアスコルビン酸塩；酸性アミノ酸との塩、例えばアスパルテート及びグルタメート；アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩及びカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばマグネシウム塩及びカルシウム塩；アンモニウム塩；有機塩基塩、例えばトリエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン及びＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン；塩基性アミノ酸（例えば、リシン及びアルギニン）との塩が含まれる。前記塩は場合により水和物またはエタノール溶媒和物であり得る。塩の立体化学は成分の種類により異なる。代表的な塩は、いずれも援用により本明細書に含まれるとするＤｕｌｌらの米国特許第５，５９７，９１９号明細書、Ｄｕｌｌらの米国特許第５，６１６，７１６号明細書及びＲｕｅｃｒｏｆｔらの米国特許第５，６６３，３５６号明細書に記載されている。
代表的化合物には、下記化合物が含まれる：
７−（３−ピリジル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
７−（５−ピリミジニル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
７−（５−イソオキサゾリル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
７−（５−イソチアゾリル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
７−（５−（１，２，４−オキサジアゾル）イル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
７−（２−（１，３，４−オキサジアゾル）イル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
７−（２−ピラジニル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
７−（３−ピリダジニル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
７−（５−メトキシ−３−ピリジル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
７−（５−シクロペンチルオキシ−３−ピリジル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
７−（５−フェノキシ−３−ピリジル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
７−（５−（４−ヒドロキシフェノキシ）−３−ピリジル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
７−（５−エチニル−３−ピリジル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
７−（６−クロロ−３−ピリジル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
７−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
１−（３−ピリジル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
１−（５−ピリミジニル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
１−（５−イソオキサゾリル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
１−（５−イソチアゾリル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
１−（５−（１，２，４−オキサジアゾル）イル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
１−（２−（１，３，４−オキサジアゾル）イル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
１−（２−ピラジニル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
１−（３−ピリダジニル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
１−メチル−７−（３−ピリジル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
１−メチル−７−（５−ピリミジニル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
１−メチル−７−（５−イソオキサゾリル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
１−メチル−７−（５−イソチアゾリル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
１−メチル−７−（５−（１，２，４−オキサジアゾル）イル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
１−メチル−７−（２−（１，３，４−オキサジアゾル）イル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
１−メチル−７−（２−ピラジニル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
１−メチル−７−（３−ピリダジニル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
１−メチル−７−（５−メトキシ−３−ピリジル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
１−メチル−７−（５−シクロペンチルオキシ−３−ピリジル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
１−メチル−７−（５−フェノキシ−３−ピリジル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
１−メチル−７−（５−（４−ヒドロキシフェノキシ）−３−ピリジル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
１−メチル−７−（５−エチニル−３−ピリジル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
１−メチル−７−（６−クロロ−３−ピリジル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
１−メチル−７−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
７−メチル−１−（３−ピリジル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
７−メチル−１−（５−ピリミジニル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
７−メチル−１−（５−イソオキサゾリル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
７−メチル−１−（５−イソチアゾリル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
７−メチル−１−（５−（１，２，４−オキサジアゾル）イル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
７−メチル−１−（２−（１，３，４−オキサジアゾル）イル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
７−メチル−１−（２−ピラジニル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
７−メチル−１−（３−ピリダジニル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
２−（３−ピリジル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
２−（５−ピリミジニル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
２−（５−イソオキサゾリル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
２−（５−イソチアゾリル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
２−（５−（１，２，４−オキサジアゾル）イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
２−（２−（１，３，４−オキサジアゾル）イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
２−（２−ピラジニル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
２−（３−ピリダジニル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
２−（５−メトキシ−３−ピリジル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
２−（５−シクロペンチルオキシ−３−ピリジル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
２−（５−フェノキシ−３−ピリジル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
２−（５−（４−ヒドロキシフェノキシ）−３−ピリジル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
２−（５−エチニル−３−ピリジル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
２−（６−クロロ−３−ピリジル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
２−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
２−メチル−７−（３−ピリジル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
２−メチル−７−（５−メトキシ−３−ピリジル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
２−メチル−７−（５−フェノキシ−３−ピリジル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
６−（３−ピリジル）−１，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン、
１−メチル−６−（３−ピリジル）−１，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン、
２−（３−ピリジル）−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン、
５−メチル−２−（３−ピリジル）−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン、
６−（３−ピリジル）−１，６−ジアザスピロ［３．５］ノナン、
１−メチル−６−（３−ピリジル）−１，６−ジアザスピロ［３．５］ノナン、
２−（３−ピリジル）−２，５−ジアザスピロ［３．５］ノナン、
５−メチル−２−（３−ピリジル）−２，５−ジアザスピロ［３．５］ノナン、
２−（３−ピリジル）−２，６−ジアザスピロ［４．５］デカン、
６−メチル−２−（３−ピリジル）−２，６−ジアザスピロ［４．５］デカン、
７−（３−ピリジル）−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン、
１−メチル−７−（３−ピリジル）−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン、
８−（３−ピリジル）−１，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
１−メチル−８−（３−ピリジル）−１，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン。
本発明の他の代表的化合物には、下記化合物が含まれる：
１’−（３−ピリジル）−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３’−ピロリジン］、
１’−（５−エトキシ−３−ピリジル）−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３’−ピロリジン］、
１’−（５−シクロペンチルオキシ−３−ピリジル）−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３’−ピロリジン］、
１’−（５−フェノキシ−３−ピリジル）−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３’−ピロリジン］、
１’−（５−（４−ヒドロキシフェノキシ）−３−ピリジル）−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３’−ピロリジン］、
１’−（５−ピリミジニル）−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３’−ピロリジン］、
１’−（５−イソオキサゾリル）−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３’−ピロリジン］、
１’−（５−イソチアゾリル）−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３’−ピロリジン］、
１’−（５−（１，２，４−オキサジアゾル）イル）−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３’−ピロリジン］、
１’−（２−（１，３，４−オキサジアゾル）イル）−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３’−ピロリジン］、
１’−（２−ピラジニル）−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３’−ピロリジン］、
１’−（３−ピリダジニル）−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３’−ピロリジン］、
１’−（５−エチニル−３−ピリジル）−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３’−ピロリジン］、
１’−（６−クロロ−３−ピリジル）−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３’−ピロリジン］、
１’−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３’−ピロリジン］、
１’−（３−ピリジル）−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３’−ピロリジン］、
１’−（５−メトキシ−３−ピリジル）−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３’−ピロリジン］、
１’−（５−シクロペンチルオキシ−３−ピリジル）−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３’−ピロリジン］、
１’−（５−フェノキシ−３−ピリジル）−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３’−ピロリジン］、
１’−（５−（４−ヒドロキシフェノキシ）−３−ピリジル）−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３’−ピロリジン］、
１’−（５−エチニル−３−ピリジル）−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３’−ピロリジン］、
１’−（６−クロロ−３−ピリジル）−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３’−ピロリジン］、
１’−（５−ピリミジニル）−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３’−ピロリジン］、
１’−（２−ピラジニル）−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３’−ピロリジン］、
１’−（３−ピリダジニル）−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３’−ピロリジン］、
１’−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３’−ピロリジン］、
１’−（５−イソオキサゾリル）−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３’−ピロリジン］、
１’−（５−イソチアゾリル）−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３’−ピロリジン］、
１’−（５−（１，２，４−オキサジアゾル）イル）−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３’−ピロリジン］、
１’−（２−（１，３，４−オキサジアゾル）イル）−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３’−ピロリジン］、
１’−（３−ピリジル）−２’Ｈ−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，３’−ピロリジン］、
１’−（５−メトキシ−３−ピリジル）−２’Ｈ−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，３’−ピロリジン］、
１’−（５−シクロペンチルオキシ−３−ピリジル）−２’Ｈ−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，３’−ピロリジン］、
１’−（５−フェノキシ−３−ピリジル）−２’Ｈ−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，３’−ピロリジン］、
１’−（５−（４−ヒドロキシフェノキシ）−３−ピリジル）−２’Ｈ−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，３’−ピロリジン］、
１’−（６−クロロ−３−ピリジル）−２’Ｈ−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，３’−ピロリジン］、
１’−（５−ピリミジニル）−２’Ｈ−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，３’−ピロリジン］、
１’−（２−ピラジニル）−２’Ｈ−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，３’−ピロリジン］、
１’−（３−ピリダジニル）−２’Ｈ−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，３’ピロリジン］、
１’−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２’Ｈ−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，３’−ピロリジン］、
１’−（５−イソオキサゾリル）−２’Ｈ−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，３’−ピロリジン］、
１’−（５−イソチアゾリル）−２’Ｈ−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，３’−ピロリジン］、
１’−（５−（１，２，４−オキサジアゾル）イル）−２’Ｈ−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，３’−ピロリジン］、
１’−（２−（１，３，４−オキサジアゾル）イル）−２’Ｈ−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，３’−ピロリジン］。
ＩＩ． 化合物の製造方法
Figure 2005536491
式１及び２を有する化合物は、場合により保護されていてもよいジアザスピロアルカンの１つのアミノ基のアリール化を含む一般的方法を用いて製造され得る（スキーム１）。Ｎ位の適当なアリール（好ましくは、ヘテロアリール）ハライドまたはトリフレートによるアリール化は当業者に公知の方法に従って、例えば金属（例えば、銅またはパラジウム化合物）触媒を用いて実施され得る。本発明において好ましい一般的方法は、アミンをパラジウム（０）触媒、ホスフィンリガンド及び塩基で処理するＢｕｃｈｗａｌｄ（Ｂｕｃｈｗａｒｄら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６１：７２４０（１９９６））またはＨａｒｔｗｉｇ（Ｈａｒｔｗｉｇら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６４：５５７５（１９９９））の教示を用いる（Ｏｌｄら．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２０：９７２２（１９９８）も参照されたい）。すなわち、１−ベンジル−１，７−ジアザソピロ［４．４］ノナンをトルエン中トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下で３−ブロモピリジンと反応させると、１−ベンジル−７−（３−ピリジル）ジアザスピロ［４．４］ノナンが生ずる。炭素担持１０％パラジウムを用いる水素化によりベンジル基を除去すると、７−（３−ピリジル）ジアザスピロ［４．４］ノナンが生ずる。或いは、当業者は認識しているように、Ｎ（スキーム１の反応１）とは反対に、窒素Ｎ’にアリール基を有する生成物を得るために各種保護基を使用し得る。本発明において特に有用な保護基の組合せはベンジルとカルバメート（具体的には、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート）である。すなわち、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートで処理することにより１−ベンジル−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナンは１−ベンジル−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナンに変換される。その後水素化し、パラジウム触媒の存在下で３−ブロモピリジンを用いてアリール化すると、７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（３−ピリジル）ジアザスピロ［４．４］ノナンが生ずる。ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を塩酸を用いて除去すると、１−（３−ピリジル）−ジアザスピロ［４．４］ノナンが生ずる。最後に、Ｎ及びＮ’が立体的に類似していない多くの場合、Ｎが（スキーム１の反応２のように）ｔｅｒｔの場合にはいつでも、第１保護Ｎ’なしにＮが選択的にアリール化され得る。すなわち、１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナンを既報のようにパラジウム触媒の存在下で３−ブロモピリジンと反応させると、殆ど独占的に７−（３−ピリジル）−ジアザスピロ［４．４］ノナンが生ずる。
当業者には自明のように、ジアザスピロケトンに導入したヘテロアリール環への置換基の導入は容易に実施され得る。前記置換基は有用な特性を与え得、または更なる合成操作のためのハンドルとして使用し得る。適当に保護されたヘテロアリールジアザスピロアルカンから、ヘテロアリール環上に置換基を有する多数の有用な化合物が得られ得る。例えば、１−ベンジル−７−（５−ブロモ−３−ピリジル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナンは、上記した手順に従って３，５−ジブロモピリジンを１−ベンジル−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナンと反応させることにより製造され得る。１−ベンジル−７−（５−ブロモ−３−ピリジル）ジアザスピロ［４．４］ノナンの対応の５−アミノ置換化合物への変換は、ブロモ化合物を銅触媒の存在下で水性アンモニアと一緒に加熱するＺｗａｒｔら，Ｒｅｃｕｅｉｌ Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．Ｐａｙｓ−Ｂａｓ，７４：１０６２（１９５５）の一般的方法により実施され得る。５−アルキルアミノ置換化合物は同様にして製造され得る。５−エチニル置換化合物は、５−ブロモ化合物からパラジウム触媒の存在下で２−メチル−３−ブチン−２−オールを用いてカップリングさせた後Ｃｏｓｆｏｒｄら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３９：３２３５（１９９６）に記載されている一般的技術に従って塩基触媒（水素化ナトリウム）の存在下でアセトン単位を除去することにより製造され得る。５−エチニルアナログは、連続的接触水素化反応により対応の５−エテニル、その後対応の５−エチルアナログに変換され得る。５−アジド置換アナログは、５−ブロモ化合物からＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中リチウムアジドと反応させることにより製造され得る。５−アルキルチオ置換アナログは、５−ブロモ化合物から有機合成業界の当業者に公知の技術を用いて適当なナトリウムアルキルメルカプチド（ナトリウムアルカンチオレート）と反応させることにより製造され得る。
ピリジン環の５位に置換基を有する他の各種アナログは、上記した対応のアミノ化合物から５−ジアゾニウム塩中間体を介して合成され得る。５−ジアゾニウム塩中間体から製造され得る他の５−置換アナログの例には、５−ヒドロキシ、５−アルコキシ、５−フルオロ、５−クロロ、５−チオ、５−ヨード、５−シアノ及び５−メルカプトが含まれるが、これらに限定されない。これらの化合物は上掲のＺｗａｒｔらに記載されている一般的技術を用いて合成され得る。例えば、１−ベンジル−７−（５−ヒドロキシ−３−ピリジル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナンは対応の５−ジアゾニウム塩中間体を水と反応させることにより製造され得る。同様に、１−ベンジル−７−（５−アルコキシ−３−ピリジル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナンはジアゾニウム塩とアルコールとの反応から製造され得る。適当な５−ジアゾニウム塩は当業者に公知のようにシアノまたはハロ化合物を合成するために使用され得る。５−メルカプト置換は、Ｈｏｆｆｍａｎｎら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３６：９５３（１９９３）に記載されている技術を用いて得ることができる。こうして製造した５−メルカプタンは水素化ナトリウム及び適当なアルキル臭化物と反応させることにより５−アルキルチオ置換基に変換され得る。その後酸化するとスルホンが生ずる。上記化合物の５−アシルアミドアナログは、有機合成業界の当業者に公知の技術を用いて対応の５−アミノ化合物を適当な酸無水物または酸クロリドと反応させることにより製造され得る。
上記化合物の５−ヒドロキシ置換アナログは、適当な酸、酸クロリドまたは酸無水物との反応により対応の５−アルカノイルオキシ置換化合物を製造するために使用され得る。同様に、５−ヒドロキシ化合物は電子欠乏芳香族環（例えば、４−フルオロベンゾニトリルまたは２，４−ジクロロピリミジン）での求核芳香族置換を介する５−アリールオキシ及び５−ヘテロアリールオキシの前駆体である。こうした化学は有機合成業界の当業者に公知である。エーテル誘導体は、５−ヒドロキシ化合物からアルキルハライド及び適当な塩基を用いるアルキル化、または典型的にはトリアルキル−またはトリアリールホスフィン及びジエチルアゾジカルボキシレートを用いるミツノブ化学によっても製造され得る。典型的なミツノブ条件についてはＨｕｇｈｅｓ，Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．（Ｎ．Ｙ．），４２：３３５（１９９２）及びＨｕｇｈｅｓ，Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃｅｄ．Ｉｎｔ．２８：１２７（１９９６）を参照されたい。
上記化合物の５−シアノ置換アナログを加水分解すると、対応の５−カルボキサミド置換化合物が生じ得る。更に加水分解すると、対応の５−カルボン酸置換アナログが生ずる。５−シアノ置換アナログを水素化アルミニウムリチウムで還元すると、対応の５−アミノメチルアナログが生ずる。５−アシル置換アナログは、対応の５−カルボン酸置換アナログから有機合成業界の当業者に公知の技術を用いて適当なアルキルリチウムと反応させることにより製造され得る。
上記化合物の５−カルボン酸置換アナログは適当なアルコール及び酸触媒と反応させることにより対応のエステルに変換され得る。５−ピリジル位にエステル基を有する化合物をホウ水素化ナトリウムまたは水素化アルミニウムリチウムで還元すると、対応の５−ヒドロキシメチル置換アナログが生じ得る。これらのアナログは、慣用の技術を用いて水素化ナトリウム及び適当なアルキルハライドと反応させることにより５−ピリジル位にエーテル部分を有する化合物に変換され得る。或いは、５−ヒドロキシメチル置換アナログをトシルクロリドと反応させると対応の５−トシルオキシメチルアナログが生じ得る。また、５−カルボン酸置換アナログをチオニルクロリド及び適当なアルキルアミンと順次処理すると、対応の５−アルキルアミノアシルアナログに変換され得る。これらのアミドの幾つかはケトンを生ずるように容易に求核アシル置換にかけられることは公知である。すなわち、所謂Ｗｅｉｎｅｒｂアミド（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミド）をアリールリチウム試薬と反応させると対応のジアリールケトンが生ずる。例えば、Ｓｅｌｎｉｃｋら，Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，３４：２０４３（１９９３）参照。
上記化合物の５−トシルオキシメチル置換アナログは、水素化アルミニウムリチウムで還元することにより対応の５−メチル置換化合物に変換され得る。上記化合物の５−トシルオキシメチル置換アナログはアルキルリチウム試薬との反応により５−アルキル置換化合物を製造するためにも使用され得る。上記化合物の５−ヒドロキシ置換アナログは、Ｎ−アルキル−またはＮ−アリールイソシアネートと反応させることにより５−Ｎ−アルキル−または５−Ｎ−アリールカルバモイルオキシ置換化合物を製造するために使用され得る。上記化合物の５−アミノ置換アナログは、有機合成業界の当業者に公知の技術を用いてそれぞれＮ−アルキル−またはＮ−アリールイソシアネートとアルキルクロロホルメートエステルと反応させることにより５−アルコキシカルボキサミド置換化合物及び５−尿素誘導体を製造するために使用され得る。
ジアザスピロ化合物の５−置換ピリジンアナログを製造するために上記した化学に類似の化学はピリジン環の２、４及び６位に置換基を有するアナログを合成するために考えられ得る。例えば、多数の２−、４−及び６−アミノピリジルジアザスピロアルカンが対応のジアゾニウム塩中間体に変換され、これらは５−置換アナログに関して上記したようにピリジン環の２、４及び６位に置換基を有する各種化合物に変換され得る。必要な２−、４−及び６−アミノピリジルジアザスピロアルカンは未置換ピリジルジアザスピロアルカン（例えば、上記した１−ベンジル−７−（３−ピリジル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン）とナトリウムアミドとのＣｈｉｃｈｉｂａｂｉｎ反応により利用され得る。同様の反応はＣｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，第１４巻，第３部，ｐ．３−５，Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９６２年）発行及びＬａｈｔｉら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４２：２２２７（１９９９）に記載されている。
所望のヘテロアリール環官能基を操作したら、任意の保護基は適当な条件下でジアザ二環から除去され得る。すなわち、例えば１−ベンジル−７−（５−アルコキシ−３−ピリジル）−１，７−ジアザビシクロ［４．４］ノナンを水素化分解すると７−（５−アルコキシ−３−ピリジル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナンが生ずる。有機化学業界の当業者は認識しているように、特定の官能基を生じさせるために保護基と化学の対は必要である。ある場合には、特定の機能性を保持するために１つの保護基を他の保護基で置換することが必要であり得る。
ピリジン置換ピリジルジアザスピロアルカンの別の合成方法では、３，５−ジブロモピリジンはナトリウムアルコキシドまたはナトリウムアリールオキシドを作用させることにより対応の５−アルコキシ−３−ブロモピリジン及び５−アリールオキシ−３−ブロモピリジンに変換され得る。Ｃｏｍｉｎｓら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５５：６９（１９９０）及びＨｅｒｔｏｇら，Ｒｅｃｕｅｉｌ Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．Ｐａｙｓ−Ｂａｓ，７４：１１７１（１９５５）に記載されているような手順を使用する。これは、７−（５−（４−メトキシフェノキシ）−３−ピリジル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナンの製造により例示される。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で３，５−ジブロモピリジンをナトリウム４−メトキシフェノキシドと反応させると、３−ブロモ−５−（４−メトキシフェノキシ）ピリジンが生ずる。３−ブロモ−５−（４−メトキシフェノキシ）ピリジンをトルエン中でナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド及び触媒量のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）及び２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルの存在下で１−ベンジル−７−（３−ピリジル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナンとカップリングさせ、その後ベンジル保護基を水素化分解すると、７−（５−（４−メトキシフェノキシ）−３−ピリジル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナンが生ずる。
他のアリールハライドは上記したパラジウム触媒の存在下でのカップリング反応にかけられる。すなわち、７−（５−ピリミジニル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナンは５−ブロモピリミジン及び場合により１位を保護した１，７−ジアザスピロ［４．４］
ノナンから同様にして、その後所要により脱保護することにより製造される。この方法は、芳香環が求核芳香族置換に対して活性化されていない３−ブロモピリジン、３，５−ジブロモピリジン及び５−ブロモピリミジンのような場合に特に適用され得る。
場合により、ヘテロ芳香族環のジアザスピロ環へのカップリングはパラジウム触媒を使用せずに実施され得る。求核芳香族置換に対して活性化されている５員〜６員ヘテロ芳香族環化合物の例は有機合成業界の当業者に公知である。例えば、７−（６−クロロ−３−ピリダジニル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナンは３，６−ジクロロピリダジン及び１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナンから合成され得る。同様に、２，６−ジクロロピラジン及び２−ブロモチアゾールを１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナンと反応させるとそれぞれ７−（６−クロロ−２−ピラジニル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン及び７−（２−チアゾリル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナンが生ずる。
本明細書に記載したパラジウム触媒の存在下または非存在下でのカップリング反応は高処理量合成法に応用される。よって、本発明の化合物のライブラリーは９６ウェルプレートフォーマットにおいて例えば各種ハロアレンを各種ジアザスピロ化合物とカップリングさせることにより作成され得る。
（特定ジアザスピロ環系）
式Ｉ及びＩＩの化合物を製造するために使用される場合により保護されていてもよいジアザスピロアルカン中間体は各種方法により製造され得る。これらのジアザスピロアルカン中間体の幾つかは公知であり、従来方法を用いて製造され得る。しかしながら、パラジウム化学を用いる中間体の合成は当業界で新規であり、この中間体の薬理活性は従来認識されていない。
式１（式中、ｕ＝ｖ＝１、ｗ＝０、ｘ＝３）の化合物は２，５−ジアザスピロ［３，４］オクタンコアを有し、スキーム２に示すように製造され得る。
Ｎ−ベンジル−Ｌ−プロリンエチルエステル（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）をＯｖｅｒｍａｎ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０７：１６９７（１９８５）及びＴｅｔ．Ｌｅｔｔ．，２５：１６３５（１９８５）に記載されている手順に従って強塩基（例えば、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ））及びアミノメチル均等シアノメチルベンジルアミンを用いてアルキル化すると、β−ラクタムが生ずる。次いで、このラクタムを水素化アルミニウムリチウムで還元すると、２，５−ジアザスピロ−［３，４］オクタンの２，５−ジベンジル誘導体が生ずる。ベンジル保護基を水素化するかまたは例えば硝酸セリウムアンモニウムを用いて酸化開裂することにより除去すると、２，５−ジアザスピロ［３，４］オクタンが生ずる。或いは、欧州特許出願第９０１１７０７８．７号明細書（欧州特許出願公開第０４１７６３１号明細書）に記載されている化学に類似の化学を用いると、ジェミナルビス（ヒドロキシメチル）誘導体が生じ、その後所望の２，５−ジアザスピロ［３，４］オクタン（スキーム２）に変換される。次いで、上記したようなパラジウム触媒の存在下でのアリール化は立体障害の少ないアゼチジニル窒素に対して選択性で進行すると予想され、２−アリール−２，５−ジアザスピロ［３，４］オクタンが生ずる。この異性体５−アリール−２，５−ジアザスピロ［３，４］オクタンは、まずアゼチジニル窒素を例えばカルバメートを用いて保護した後アリール化し、脱保護することにより製造され得る。
Figure 2005536491
式１（式中、ｕ＝２、ｖ＝１、ｗ＝０、ｘ＝３）の化合物は１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン系を有し、各種方法に従って製造され得る。これらの方法の幾つかをスキーム３に示す。１実施態様（方法Ａ）では、適当に保護されたプロリンエステル（例えば、Ｎ−ベンジル−Ｌ−プロリンエチルエステル）をリチウムジイソプロピルアミドで脱プロトン化し、ニトロエチレンへのミカエル付加により反応させる。こうすると、２−（２−ニトロエチル）−１−ベンジルピロリジン−２−カルボン酸メチルが生ずる。次いで、ニトロ基をラネーニッケルを用いて還元した後当業界で公知の方法（例えば、酸または塩基性触媒の存在下または非存在下で適当な溶媒中で加熱する）によりラクタム化すると、１−ベンジル−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オンが生ずる。
或いは、１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オンは文献に記載されている幾つかの他の方法の１つに従って製造され得る。これらから、適当に保護されたプロリンエステルがリチウムジイソプロピルアミンを脱プロトン化され、クロロアセトニトリルのようなアルキル化剤と反応させた後、Ｃｕｌｂｅｒｔｓｏｎら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３３：２２７０（１９９０）に記載されているようにニトリル還元及び環化（スキーム３の方法Ｂ）にかけられ得ることが教示される。
他に、適当に保護されたプロリンエステルはリチウムジイソプロピルアミンで脱プロトン化され、アルキル化剤（例えば、臭化アリル）と反応させられ得る（スキーム３の方法Ｃ）ことも教示されている。その後、生じたオレフィンは、Ｇｅｎｉｎら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５８：２３３４（１９９３）；Ｈｉｎｄｓら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３４：１７７７（１９９１）；Ｋｉｍら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６１：３１３８（１９９６）；欧州特許出願公開第０３６０３９０号明細書；及び米国特許第５，７３３，９１２号明細書に報告されているようにアルデヒドに酸化開裂され得る。その後、アルデヒドは当業者に公知の方法に従ってアンモニウム塩または第１級脂肪族または芳香族アミンを用いて還元アミノ化され得る。或いは、アルデヒドは対応のアルコールに還元され、その後離脱基に変換することによりアミンに変換され、その後適当なアミンを用いて置換され得る。これは、離脱基をアジドイオンで置換し、その後当業者に公知の方法を用いて第１級アミンに還元され得る。前記アルコールは上記したミツノブ条件を用いてアミンに変換され得る。上記した方法の１つに従って得た２−アミノエチルピロリジン−２−カルボン酸アルキルは当業者に公知の方法に従って、例えば酸または塩基触媒の存在下または非存在下で適当な溶媒中で加熱することによりスピロラクタムに環化され得る。
上記した方法のいずれか１つ（方法Ａ、ＢまたはＣ）により得たラクタムを適当な還元剤（例えば、水素化アルミニウムリチウム）で処理すると、保護１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナンが生ずる。この例では、１−ベンジル１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナンが生ずる。保護基は当業者に公知の方法を用いて除去され得、所望の１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナンが生ずる。いずれかの窒素でのアリール化は本明細書に記載の方法を用いて実施され得る。
Figure 2005536491
或いは、１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナンはスキーム４に従っても製造され得る。１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オンの４−ベンジルオキシシクロヘキサノンへの変換は当業者により容易に実施され得る。その後の４−ベンジルオキシシクロヘキサノンの１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナンへの（示すように４−オキサカプロラクタムの中間体を介する）転換はＭａｊｅｒら，Ｃｏｌｌ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，４７：９５０（１９８２）の教示に従って実施され得る。
Figure 2005536491
式１（式中、ｕ＝２、ｖ＝１、ｗ＝１、ｘ＝２）の化合物は、スキーム５に従って製造され得る対称２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン系を有している。この方法は、Ｏｖｅｒｍａｎ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４６：２７５７（１９８１）及びＣｕｌｂｅｒｔｓｏｎら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３３：２２７０（１９９０）に報告されている。
Figure 2005536491
式１（式中、ｕ＝３、ｖ＝１、ｗ＝０、ｘ＝３）の化合物は、スキーム６に従って製造され得る１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン系を有している。Ｋｉｍら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６１：３１３８（１９９６）、欧州特許出願公開第３６０３９０号明細書及び米国特許第５，７３３，９１２号明細書は、適当に保護されているプロリンエステル（例えば、Ｎ−ベンジル−Ｌ−プロリンエチルエステル）がリチウムジアソプロピルアミドで脱プロトン化され、臭化アリルのようなアルキル化剤と反応させられ得ることを教示している。米国特許第５，７３３，９１２号明細書も、アリル側鎖を臭化水素化／酸化すると２−（３−ヒドロキシプロピル）基が生じ得ることを教示している。当業者は認識しているように、ヒドロキシ基はその後多数の方法により、例えば酸化後還元アミノ化することによりアミノ基に変換され得る。或いは、適当に保護されているプロリンエステルはリチウムジイソプロピルアミドで脱プロトン化し、ジヨードプロパンのようなアルキル化剤と反応させられ得る。その後の第１級ヨージドのアミンへの変換は公知方法に従って、例えば銅触媒の存在下でアンモニアで処理することにより実施され得る。生じたアミノエステルを上記したように多数の公知方法を用いて、例えば酸または塩基触媒の存在下または非存在下で適当な溶媒中で加熱することにより環化され、保護１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−６−オンが生ずる。或いは、公知の１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−６−オンは、２，１０−ジアザビシクロ［４．４．０］デカ−１−エンの環収縮を用いるＬｏｅｆａｓら，Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，２１：５８３（１９８４）の教示に従って製造され得る。
上記したいずれかの方法により得られる１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−６−オンをその後還元剤（例えば、水素化アルミニムリチウム）で処理した後保護基を除去すると、所望の１，７−ジアザスピロ［４．５］デカンが生ずる。次いで、本明細書に記載の方法を用いていずれかの窒素でアリール化が実施され得る。
Figure 2005536491
式１（式中、ｕ＝２、ｖ＝１、ｗ＝０、ｘ＝４）の化合物は、Ｇｉｂｌａｔら，Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，４２：４８１５（２００１）の方法に従って製造され得る２，６−ジアザスピロ［４．５］デカンコアを有している。すなわち、市販の１−ベンジル−３−ピロリジノンを分子内マニッヒ反応において２−メチル−２−（２−アミノエチル）−１，３−ジオキソラン（Ｉｓｌａｍ及びＲａｐｈａｅｌ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，３１５１（１９５５））と反応させ得る。生成物の２−ベンジル−２，１０−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−オンのエチレンケタールはその後水性塩酸を用いてケトンに加水分解され得る。次いで、このケトンを一般的方法、例えば対応の１，３−ジチアンに変換後ラネーニッケルで処理することにより脱酸素化され得る。こうして製造した２−ベンジル−２，６−ジアザスピロ［４．５］デカンは、６位窒素で直接アリール化されるかまたはジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートで処理した後水素化することにより６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，６−ジアザスピロ［４．５］デカンに変換され得る。後者の誘導体はその後２位窒素でアリール化され得る。同様の化学を用いて他のアザ環式ケトンが対応のスピロジアザ化合物に変換され得る。すなわち、各種のＮ−保護３−アゼチジノン（この合成はＬａｌｌら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６７：１５３６（２００２）及びＭａｒｃｈａｎｄら，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，４９：１４９（１９９８）に記載されている）を２−メチル−２−（２−アミノエチル）−１，３−ジオキソランと反応させた後上記したように脱酸素化すると、対応の保護２，５−ジアザスピロ［３，５］ノナン（式１，ｕ＝１、ｖ＝１、ｗ＝０、ｘ＝４）が生ずる。
式１（式中、ｕ＝ｖ＝２、ｗ＝０、ｘ＝３）の化合物は、スキーム７に従って製造され得る１，８−ジアザスピロ［４．５］デカンコアを有している。Ｗｉｔｔｅｋｉｎｄら，Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，９：１１（１９７２）の教示に従って、保護４−ピペリドンは４−ニトロピペリジンに変換され得る。その後エチルアクリレートでミカエル付加後、例えばニトロ基をラネーニッケルで還元すると、１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンが生ずる。このラクタムを適当な還元剤（例えば、水素化アルミニウムリチウム）で還元した後保護基を除去すると、場合により置換されている１，８−ジアザスピロ［４．５］デカンが生ずる。いずれかの窒素でのアリール化は本明細書に記載されている方法を用いて実施され得る。
Figure 2005536491
式１（式中、ｕ＝２、ｖ＝１、ｗ＝ｘ＝２）の化合物は、スキーム８に従って製造され得る２，８−ジアザスピロ［４．５］デカンコアを有している。各種方法（Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，６０：１６５０（１９７７）；Ｓｍｉｔｈら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９：３７７２（１９９５）；Ｅｌｌｉｏｔｔら，Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，８：１８５１（１９９８））に従って、保護４−ピペリドンはＷｉｔｔｉｇオレフィン化により４−ピペリジニリデン酢酸エステルに変換され得る。次いで、ニトロメタンのアニオンでミカエル付加した後ニトロ基をラネーニッケルを用いて還元し、自然に環化させると、保護２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オンが生ずる。保護２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オンを還元剤（例えば、水素化アルミニウムリチウム）で処理した後保護基を除去すると、２，８−ジアザスピロ［４．５］デカンが生ずる。アリール化は本明細書に記載されている方法を用いて窒素上で実施され得る。
Figure 2005536491
式１（式中、ｕ＝２、ｖ＝１、ｗ＝４、ｘ＝０）の化合物は１，８−ジアザスピロ［５，５］ウンデカンコアを有しており、プロリンエステルをピペコリネートエステルで置換することにより類似の１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナンで利用した手順に従って製造され得る。或いは、Ｚｈｕら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５８：６４５１（１９９３）に報告されている手順を使用し得る。
式１（式中、ｕ＝３、ｖ＝１、ｗ＝１、ｘ＝３）の化合物は対称２，８−ジアザスピロ［５，５］デカンコアを有しており、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，３６：１８１５（１９５３）；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２８：３３６（１９６３）；または好ましくはＣｕｌｂｅｒｔｓｏｎら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３３：２２７０（１９９０）に報告されている手順に従って製造され得る。
式１（式中、ｕ＝ｖ＝２、ｗ＝ｘ＝２）の化合物は対称３，９−ジアザスピロ［５，５］ウンデカンコアを有しており、Ｒｉｃｅら，Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１：１２５（１９６４）；米国特許第３，２８２，９４７号明細書；またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，８：６２（１９６５）に報告されている手順に従って製造され得る。
本発明の単一エナンチオマー化合物は各種方法により製造され得る。有機合成業界の当業者に公知の１つの方法はジアステレオマー塩を用いる分別を含む。本発明の化合物は塩基性窒素原子を含み、結晶性塩を形成すべく酸と反応する。各種のカルボン酸及びスルホン酸がエナンチオマー的に純粋な形態で市販されている。その例には、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸及びショウノウスルホン酸が含まれる。これらの酸のいずれかまたは他の単一エナンチオマー酸をラセミアミン塩基と反応させると、ジアステレオマー塩が生ずる。塩を分別結晶化した後塩基を再生すると、エナンチオマー分別が生ずる。
別の分離方法は、キラル酸またはクロロホルメートを用いるエナンチオマー混合物のジアステレオマーアミドまたはカルバメートへの変換を含む。すなわち、ラセミ７−（３−ピリジル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナンをジフェニルクロロホスフェートを用いてＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−プロリンとカップリングさせ、保護基を（トリフルオロ酢酸を用いて）除去し、７−（３−ピリジル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナンの生じたジアステレオマープロリンアミドを液体クロマトグラフィーにより分離する。次いで、分離したアミドはエドマン分解により（＋）及び（−）７−（３−ピリジル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナンに変換される。
単一エナンチオマーの選択的合成は当業界で公知の方法により達成され得る。前記方法はジアザスピロ環の構築に使用される化学が異なるように異なる。例えば、（１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン系について記載されているように）ジアザスピロ系を形成すべくプロリン誘導体のアルキル化を用いる合成では、プロリンのアルキル化はステレオ特異的に実施され得る。すなわち、Ｂｅｃｋら，Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．，７２：６２（１９９３）またはＷａｎｇ及びＧｅｒｍａｎａｓ，Ｓｔｎｌｅｔｔ．，３３（１９９９）（及びその中の引用文献）に記載されているような方法を用いて、アルキル化ステップの立体化学をコントロールすることができる。エナンチオマー的に純粋なプロリンエステル（Ａｌｄｒｉｃｈから市販）を前記方法の出発物質として用いる場合には、アルキル化生成物も単一エナンチオマーである。前記アルキル化ではアルキルハライドを含めた各種求電子物質が使用される。求電子物質は本発明の化合物に関連するスピロ化学を製造するときに使用されている（Ｇｅｎｉｎ及びＪｏｈｎｓｏｎ，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１４：８７７８（１９９２））。
（架橋スピロ環系）
式２（式中、ｕ＝１、ｖ＝２、ｗ＝０、ｘ＝０、ｙ＝０、ｚ＝２）の化合物はスピロ［１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，３’−ピロリジン］コアを有し、スキーム９に従って製造され得る。アミン塩基の存在下で形成されたニトロ酢酸エチルのアニオンはＦｏｒｎｉｃｏｌａら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６３：３５２８（１９９８）に報告されている手順を用いてテトラヒドロピラン−４−オンと縮合され得る。接触水素化条件下でニトロ基及びオレフィンを同時に還元すると、２−（４−オキサニル）グリシンエステルが生ずる。この化合物を臭化水素酸で処理するとジブロミドが生じ、更に塩基性条件下で環化するとアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸が生ずる。この酸をエタノール及び硫酸で処理すると、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸エチルが生ずる。次いで、この化合物をリチウムジイソプロピルアミドを用いて脱プロトン化し、ニトロエチレンとのミカエル付加により反応させるとアザ−７−（２−ニトロエチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸エチルが生ずる。ニトロ基をラネーニッケルで還元した後、自発的に環化するとスピロラクタムが生ずる。このラクタムを水素化アルミニウムリチウムで処理すると、スピロ［１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，３’−ピロリジン］が生じ、その後ピロリジン窒素上でアリール化すると、本発明の化合物が生ずる。
Figure 2005536491
式２（式中、ｕ＝１、ｖ＝２、ｗ＝１、ｘ＝０、ｙ＝１、ｚ＝２）の化合物はスピロ［１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３’−ピロリジン］環系を有し、スキーム１０に従って製造され得る。テトラヒドロフラン−３−イルメタノール（Ａｌｄｒｉｃｈ）から３−（ブロモメチル）テトラヒドロフランへの変換はメシル化した後臭化リチウムで処理することにより達成され得る。エチルグリシネートとベンゾフェノンイミンとの反応により３−アザ−４，４−ジフェニル−ブタ−３−エノン酸エチルが生じ、これはアミンを保護し、メチレン炭素をアルキル化に対して活性化するために役立つ。このイミンのアルキル化はＨａｎｓｅｎ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６３：７７５（１９９８）の方法に従ってカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドで脱プロトン化し、３−（ブロモメチル）テトラヒドロフランと反応させることにより実施され得る。酸性条件下での脱プロトン化により所望の２−アミノ−３−（テトラヒドロフラン−３−イル）プロピオン酸エステルが生ずる。テトラヒドロフランを臭化水素酸で処理することにより開環すると、ジブロモアミノ酸中間体が生ずる。この中間体を塩基性条件下で加熱すると、１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸に環化される。この酸はその後エタノール及び硫酸を用いてエチルエステルに変換される。その後、リチウムジイソプロピルアミドを用いて脱プロトン化し、ニトロエチレンと反応させることによりアルキル化される。次いで、ニトロ基をラネーニッケルを用いて還元した後当業者に公知の方法によりラクタム化すると、スピロ［１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３’−ピロリジン］−２’−オンが生ずる。ラクタムを水素化アルミニウムリチムで処理すると、所望のスピロ［１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３’−ピロリジン］が生じ、これをピロリジン窒素上でアリール化すると本発明の化合物が生ずる。
Figure 2005536491
式２（式中、ｕ＝１、ｖ＝２、ｗ＝１、ｘ＝０、ｙ＝２、ｚ＝２）の化合物はスピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３’−ピロリジン］コアを有し、スキーム１１に示すように対応のスピロ［１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３’−ピロリジン］と同様にして製造され得る。キヌクリジン−２−カルボン酸エチルは、４−（ブロモメチル）テトラヒドロピランから１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エチルについて上記した手順により製造され得る。必要な４−（ブロモメチル）テトラヒドロピランはＢｕｒｇｅｒら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７２：５５１２（１９５０）；Ｔｈｏｍａｓら，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１５：１６７（１９６３）；及びＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１５：８４０１（１９９３）に記載されている手順に従って製造され得る。キヌクリジン−２−カルボン酸エチルはその後リチウムジイソプロピルアミドを用いて脱プロトン化し、ニトロエチレンと反応させ（得）る。次いで、ラネーニッケルで処理してニトロ基を還元し、その後自然環化させると、直接スピロラクタムのスピロ［アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２．３’−ピロリジン］−２’−オンが生ずる。次いで、このラクタムを水素化アルミニウムリチウムで還元すると、所望のスピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３’−ピロリジン］が生じ、その後ピロリジン窒素上でアリール化される。
Figure 2005536491
（別の合成方法）
本発明の化合物は各種方法を用いて製造され得る。上記したパラジウム触媒の存在下でのカップリングプロトコルの代替方法が使用され得る。例えば、当業者は認識しているように、１個以上の窒素含有環は多くの共通アミン合成の１つを用いて形成され得る。すなわち、アリールアミンを２個の反応性求電子物質を含む保護環状アミン誘導体と反応させると（スキーム１２参照）、Ｎ−アリールジアザスピロ化合物が生ずる。各種の求電子物質が前記化学（例えば、求核性置換を介するハライド及びスルホネート、還元アミノ化を介するアルデヒド、アシル置換を介するエステル及び他の酸誘導体、その後の還元）に関与している。
Figure 2005536491
必要なビス−求電子物質は多種多様の方法により合成され得る。スキーム２、３及び６はいずれも（ベンジルアミンまたはアンモニアとの反応において）前記中間体を含んでいる。Ｐｅｄｅｒｓｓｅｎら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５８：６９６６（１９９３）及びＢｅｒｋｏｗｉｔｚら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６０：１２３３（１９９５）はＮ−アシルα−アミノエステルのジアニオンのアルキル化を報告している。このアルキル化はＮ−アリールジアザスピロ化合物を合成するためにも使用され得る。すなわち、市販（Ａｃｒｏｓ）の２−ピロリドン−５−カルボン酸エチルのジアニオンをブロモ酢酸エチルでアルキル化すると、５−（カルボエトキシメチル）−２−ピロリドン−５−カルボン酸エチルが生ずる。第２のスピロ環は、５−（カルボエトキシメチル）−２−ピロリドン−５−カルボン酸エチルをアリールアミンと反応させることにより形成され得る。生じた２−アリール−２，６−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１，３，７−トリオンをジボロンで還元すると、７−アリール−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナンが生ずる。アリール基の種類に応じて、合成ステップの順序は変更可能である。また、特定方法に保護／脱保護ステップを導入する必要があることがある。
各種のアリールアミンがスキーム１２に概説したアプローチに使用するために利用され得る。アミノピリジン及びアミノピリミジンに加えて、３−アミノイソオキサゾールは市販されている（Ａｌｄｒｉｃｈ）。これは、Ｎ−イソオキサゾリルジアザスピロ化合物の合成手段を与える。異性体４−アミノイソオキサゾールは、対応のニトロ化合物をＲｅｉｔｅｒ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５２：２７１４（１９８７）に記載されている方法を用いて還元することにより製造され得る。他の５員芳香族環のアミノ誘導体の例には、Ｈｏｌｌａｎｄら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７２７７（１９６５）に従って製造される３−アミノイソチアゾール及びＡｖａｌｏｓら，Ａｎ．Ｑｕｉｍ．，７２：９２２（１９７６）に従って製造される４−アミノイソチアゾールが含まれる。よって、アリール基が５員ヘテロ環である本発明の各種Ｎ−アリールジアザスピロ化合物が製造され得る。
ＩＩＩ． 医薬組成物
本明細書に記載の化合物は医薬組成物に配合され得、状態または疾患にかかりやすい患者において前記状態または疾患を予防するため及び／または前記状態または疾患を患っている患者を治療するために使用され得る。本明細書に記載の医薬組成物は１つ以上の式ＩまたはＩＩを有する化合物及び／またはその医薬的に許容され得る塩を含む。光学的に活性な化合物はラセミ混合物としてまたは純粋なエナンチオマーとして使用され得る。
化合物の投与方法は様々である。本発明の組成物を（例えば、水性または非水性液体のような溶媒内または固体担体内の液体形態で）経口的に投与することが好ましい。経口投与するために好ましい組成物には、ピル剤、錠剤、カプセル剤（硬質ゼラチンカプセル及び持効性カプセルを含む）、カプレット剤、シロップ剤及び液剤が含まれる。組成物は１回量投与形態、または複数回または少投与形態で処方され得る。好ましい組成物は液体または半固体形態を有する。水または他の医薬的に適合し得る液体のような医薬的に不活性な液体担体または半固体を含む組成物を使用し得る。前記した液体または半固体の使用は当業者に公知である。
また、本発明の組成物は注射により、すなわち静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、動脈内、鞘内及び脳質内注射によってもに投与され得る。静脈内投与が好ましい注射方法である。注射用に適した担体は当業者に公知であり、これには５％デキストロース溶液、生理食塩水及びリン酸緩衝食塩水が含まれる。また、本発明の化合物は輸注または注入として（例えば、医薬的に許容され得る液体または液体混合物中の懸濁液またはエマルションとして）投与され得る。
本発明の組成物は他の手段、例えば直腸内投与を用いても投与され得る。直腸内投与のために有用な製剤、例えば坐剤は当業者に公知である。また、本発明の化合物は、（例えば鼻内投与されるかまたは援用により本明細書に含まれるとするＢｒｏｏｋｓらに付与された米国特許第４，９２２，９０１号明細書に記載されているタイプのデリバリー器具を用いて投与されるエアゾール形態での）吸入により；（例えば、ローションの形態で）局所的に；または（例えば、経皮パッチを用いて、Ｎｏｖａｒｔｉｓ ａｎｄ Ａｌｚａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから市販されているテクノロジーを用いて）経皮的に投与され得る。本発明の化合物はバルク活性化学物質の形態で投与することも可能であるが、本発明の各化合物を効率的・効果的投与のために医薬組成物または処方物の形態で存在させることが好ましい。
本発明の化合物の投与方法の例は当業者に自明である。組成物の有用性は使用する特定組成物及び治療を受ける特定患者に依存し得る。組成物は、油性もしくは水性であるか、乳化されているかまたは投与モードに適した特定の溶媒からなる液体担体を含み得る。
組成物は間欠的に、または徐々に、連続的、一定または制御的に温血動物（例えば、マウス、ラット、ネコ、家兎、イヌ、ブタ、ウシまたはサルのような哺乳動物）に対して投与され得るが、ヒトに投与することが有利である。加えて、医薬組成物を投与する１日の時間及び１日あたりの回数は異なり得る。
投与するとき、活性成分はＣＮＳの機能に影響を与える患者の体内の受容体部位と相互作用することが好ましい。より具体的には、ＣＮＳ疾患を治療する際、筋タイプの受容体サブタイプに対する影響を最小限としつつＣＮＳの機能に対して効果を有する関連受容体サブタイプに対する影響を最適とするように好ましい投与を設計する。本発明の化合物の他の適当な投与方法はＳｍｉｔｈらに付与された米国特許第５，６０４，２３１号明細書に記載されている。
好ましくは、活性成分がサイトカイン産生が影響されるかまたはサイトカイン産生を生ずる領域と相互作用するように組成物を投与する。本明細書に記載の化合物は上記状態または疾患の治療において非常に強力であり（すなわち、非常に低濃度でサイトカイン産生及び／または分泌に影響を与える）、非常に効果的である（すなわち、サイトカイン産生及び／または分泌をかなり抑制する）。
ある状況では、本明細書に記載の化合物は医薬組成物の一部として特定疾患を予防または治療するための他の化合物と一緒に使用され得る。有効量の本明細書に記載の化合物に加えて、医薬組成物は添加剤または助剤として各種の他の成分を含み得る。関連状況で使用される医薬的に許容され得る成分または助剤の例には、酸化防止剤、フリーラジカルスカベンジャー、ペプチド、生長因子、抗生物質、静菌剤、免疫抑制剤、抗凝固剤、緩衝剤、消炎剤、解熱剤、徐放性結合剤、麻酔剤、ステロイド、ビタミン、ミネラル及びコルチコステロイドが含まれる。前記した成分は追加の治療効果を与えたり、医薬組成物の治療作用に影響を与えるように作用したり、または医薬組成物の投与の結果として生ずる恐れがある副作用を予防するように作用することができる。
化合物の適切な用量は、疾患の症状の再発を予防するかまたは患者が患っている疾患の幾つかの症状を治療するために有効な量である。「有効量」、「治療量」または「有効用量」は、所望の薬理または治療効果を誘発させ、よって疾患を効果的に予防または治療するのに十分な量を意味する。
ＣＮＳ疾患を治療する場合、化合物の有効量は患者の脳血液関門を横切るため、患者の脳の関連受容体部位に結合するため及び関連ニコチン性受容体サブタイプを活性化する（例えば、神経伝達物質を分泌し、よって疾患を効果的に予防または治療する）ために十分な量である。疾患の予防は、該疾患の症状の発症が遅れることにより明らかである。疾患の治療は、該疾患に伴う症状の低下または該疾患の症状の再発の軽減により明らかである。好ましい有効量は所望結果を得るには十分であるが明らかな量の副作用を引き起こすには不十分な量である。
有効量は、患者の状態、疾患の症状の重篤度及び医薬組成物の投与方法のような諸因子に依存して異なり得る。典型的な化合物のヒト患者に対する有効量は、神経伝達物質（例えば、ドーパミン）を放出させるべく関連受容体を活性化させるのに十分な量の化合物を投与する必要があるが、その量は骨格筋及び神経節に対する効果をある程度誘導するには不十分でなければならない。勿論、化合物の有効量は患者毎に異なるが、通常ＣＮＳ効果または他の所望の治療効果を与える量から筋肉効果が観察される量以下の量が含まれる。
本発明の化合物は、本明細書に記載の方法に従って有効量で使用したとき、特定の関連ニコチン性受容体に対して選択的であるが、ドーパミンまたは他の神経伝達物質を放出させるのに必要な量を少なくとも超える濃度で望ましくない副作用に関連する受容体を殆ど活性化させない。このことは、化合物のＣＮＳ疾患の予防及び／または治療に有効な特定用量がドーパミン放出を活性化させるのに必要な量の５倍以上、好ましくは１００倍以上、より好ましくは１，０００倍以上の濃度で特定の神経節タイプのニコチン性受容体の活性化を誘発させるには本質的に有効でないことを意味する。本明細書に記載されている特定化合物の心血管副作用に関与する神経節タイプ受容体に対する選択性は、ドーパミン放出を活性化するのに必要な濃度よりも高い濃度で化合物が副腎クロム親和性組織のニコチン性機能を活性化する能力を欠いていることにより立証される。
ヒト患者に対する典型的な化合物の有効量は、通常少なくとも約１μｇ／２４時間／患者、多くの場合少なくとも約１０μｇ／２４時間／患者、しばしば少なくとも約２５μｇ／２４時間／患者の量で化合物を投与しなければならない。有効用量は通常約５００μｇ／２４時間／患者以下、しばしば約４００μｇ／２４時間／患者以下、多くの場合約３００μｇ／２４時間／患者以下である。加えて、患者の血漿内での化合物の濃度が通常５００ｎｇ／ｍｌ以下、しばしば１００ｎｇ／ｍｌ以下であるような有効量で投与される。
本明細書に記載されている化合物は、本明細書に記載の方法に従って有効量で使用したとき、ＣＮＳ疾患の進行をある程度予防したり、ＣＮＳ疾患の症状を緩和したり、ＣＮＳ疾患の再発をある程度改善することができる。本発明の化合物の有効量は、通常明らかな量の副作用（例えば、骨格筋に関連する副作用）を誘発させるのに必要な閾値濃度以下である。化合物は、特定ＣＮＳ疾患が治療され、特定の副作用が避けられる治療ウィンドーで投与され得る。理想的には、本明細書に記載されている化合物の有効量は、ＣＮＳに対して所望効果を与えるのに十分であるが望ましくない副作用を生ずるには不十分である（すなわち、かなり高レベルでない）。好ましくは、本発明の化合物はＣＮＳ疾患を治療するのに有効であるが特定の副作用を有意に誘発させるのに必要な量の１／５未満、多くの場合１／１０未満の量で投与される。
最も好ましくは、有効量は、最低の副作用で最大の効果が観察される非常に低量である。関連組織の容量あたりの化合物の量として決定される濃度は、通常化合物がサイトカイン産生に影響を与える程度の指標である。典型的には、化合物の有効量は患者の体重１ｋｇあたり５ｍｇ未満の量で化合物を投与しなければならない。しばしば、本発明の化合物は患者の体重１ｋｇあたり約１ｍｇ未満、通常患者の体重１ｋｇあたり約１００μｇ未満の量で投与されるが、しばしば患者の体重１ｋｇあたり約１０μｇ〜１００μｇの量で投与される。低濃度で筋タイプのニコチン性受容体に対する影響を誘導しない化合物の場合、有効量は患者の体重１ｋｇあたり５ｍｇ未満であり、前記化合物は多くの場合患者の体重１ｋｇあたり５０μｇ〜５ｍｇ未満の量で投与される。前記した有効量は典型的には１回で投与される量または２４時間に亘って１回以上投与される量を表す。
典型的な化合物のヒト患者に対する有効量は、通常少なくとも約１μｇ／２４時間／患者、多くの場合少なくとも約１０μｇ／２４時間／患者、しばしば少なくとも約２５μｇ／２４時間／患者の量で投与しなければならない。典型的な化合物のヒト患者に対する有効量は、通常約５００μｇ／２４時間／患者以下、多くの場合約４００μｇ／２４時間／患者以下、しばしば約３００μｇ／２４時間／患者以下の化合物を投与しなければならない。加えて、組成物を患者血漿内の化合物の濃度が通常５００ｐｇ／ｍｌ以下、多くの場合３００ｐｇ／ｍｌ以下、しばしば１００ｐｇ／ｍｌ以下であるような有効量で投与することが有利である。このように使用するとき、化合物は用量依存的であり、それ故低濃度で使用したときにはサイトカイン産生及び／または分泌を抑制するが高濃度では前記抑制効果を発揮しない。本発明の化合物は、関連ニコチン性サブタイプの活性化をある程度誘発するのに必要な量未満の量を使用したときにサイトカインの産生及び／または分泌に対して抑制効果を発揮する。
ＩＶ． 化合物及び／または医薬組成物の使用方法
本発明化合物は、他のタイプのニコチン様化合物が治療薬として提案されている上記タイプの状態及び疾患を治療するために使用され得る。例えば、いずれも援用により本明細書に含まれるとするＷｉｌｌｉａｍｓら，Ｄｒｕｇｓ Ｎｅｗｓ Ｐｅｒｓｐｅｃ．，７（４）：２０５（１９９４）；Ａｍｅｒｉｃら，ＣＮＳ Ｄｒｕｇｓ Ｒｅｖ．，１（１）：１（１９９５）；Ａｒｎｅｒｉｃら，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，５（１）：７９（１９９６）；Ｂｅｎｃｈｅｒｉｆら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２７９：１４１３（１９９６）；Ｌｉｐｐｉｅｌｌｏら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２７９：１４２２（１９９６）；Ｄａｍａｊら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２９１：３９０（１９９９）；Ｃｈｉａｒｉら，Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ，９１：１４４７（１９９９）；Ｌａｖａｎｄ’ｓ ｈｏｍｍｅ及びＥｉｓｅｎｂａｃｈ，Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ，９１：１４５５（１９９９）；Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（１９９７）；Ｈｏｌｌａｄａｙら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｃｈｅｍ．，４０（２８）：４１６９（１９９７）；Ｂａｎｎｏｎら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７９：７７（１９９８）；国際特許出願公開第９４／０８９９２号パンフレット；同第９６／３１４７５号パンフレット；Ｂｅｎｃｈｅｒｉｆらに付与された米国特許第５，５８３，１４０号明細書；Ｄｕｌｌらに付与された米国特許第５，５９７，９１９号明細書；及びＳｍｉｔｈらに付与された米国特許第５，６０４，２３１号明細書を参照されたい。
本発明の化合物は、上記したタイプの疾病及び疾患を管理するために既存の治療薬と組み合わせて補助治療としても使用され得る。このような場合、筋及び神経節に関連するような受容体サブタイプに対する影響を最小限としながら異常なサイトカイン産生に対する効果を最適とするように活性成分を投与することが好ましい。これは、標的ドラッグデリバリーにより及び／または重大な副作用を発生させるのに必要な閾値用量を満たすことなく所望効果が得られるように用量を調節することにより達成され得る。
ＣＮＳ疾患の治療
本明細書に記載の化合物は広範囲のＣＮＳ疾患を治療する際に有効である。本発明に従って治療され得るＣＮＳ疾患の例には、初老期痴呆（早期発症アルツハイマー病）、老人性痴呆（アルツハイマー型痴呆）、リューイ小体痴呆、ＨＩＶ痴呆、多発性脳梗塞、パーキンソン病を含めたパーキンソン症候群、ピック病、ハンチントン舞踏病、遅発性異常運動症、多動、躁病、注意欠陥障害、不安症、うつ病、軽度の認知障害、失読症、精神分裂病及びツーレット症候群が含まれる。
ＣＮＳ疾患は、ＣＮＳ疾患の進行のある程度の予防（すなわち、予防効果を与える）、ＣＮＳ疾患の症状の軽減及びＣＮＳ疾患の再発の改善を与えるのに有効な量の化合物または医薬組成物を患者に投与することにより治療及び／または予防され得る。前記方法は、本明細書に記載の一般式を有する化合物から選択される化合物を有効量投与することを含む。
他の疾患
ＣＮＳ疾患の治療に加えて、本発明の医薬組成物は特定の他の状態、疾病及び疾患を予防または治療するために使用され得る。その例には、神経変性疾患、自己免疫疾患（例えば、狼瘡）、サイトカイン放出に関連する疾患、抗炎症性使用、及び国際特許出願公開第９８／２５６１９号パンフレットに記載されている適応症が含まれる。本発明の医薬組成物は上記した状態、疾病及び疾患に伴う症状の多くを軽減させ得る。
悪液質、炎症、神経変性疾患、ウイルス感染及び新生物の治療にはサイトカイン放出を抑制することが望ましい。悪液質は例えば、ＡＩＤＳ、ＡＩＤＳ関連合併症や新生物で見られるような感染またはガン治療にしばしば付随して生ずる。治療対象となり得る炎症性疾患の例には、急性胆管炎、アフタ性口内炎、喘息、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、嚢炎、ウイルス性肺炎及び関節炎（例えば、関節リウマチ及び骨関節症）が含まれる。
本発明の医薬組成物は、（例えば、細菌、真菌及びウイルス感染、及び敗血症のような他のタイプの毒素の影響を治療するための）抗感染剤としても使用され得る。
本発明の化合物は、鎮痛剤として、てんかんの症状であるような痙攣を治療するため、梅毒やクロイツフェルト−ヤコブ病のような状態を治療するために使用され得る。
本発明の化合物は、適当に合成され、診断プローブとして使用される医薬組成物としてまたはその医薬組成物の範囲内で使用され得る。
本発明の方法に従って使用される化合物は、患者の脳の（例えば、ドーパミン放出を調節する受容体のような）ニコチン性コリン作動性受容体に結合し、多くの場合該受容体を活性化する能力を有する。それ故、本発明の化合物はニコチン性薬理を発現する能力を有し、特にニコチン性アゴニストとして作用する能力を有する。本発明を実施するのに有用な典型的な化合物の受容体結合定数は通常約０．１ｎＭを超え、多くの場合約１ｎＭを超え、しばしば約１０ｎＭを超えている。典型的な化合物の受容体結合定数は通常約１μＭ未満、多くの場合約１００ｎＭ未満、しばしば約５０ｎＭ未満である。受容体結合定数とは、患者の特定の脳細胞の関連受容体部位の半分に結合する化合物の能力の指標である。Ｃｈｅｎｇら，Ｂｉｏｃｈｅｍ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２２：３０９９（１９７３）を参照されたい。
本発明の方法に従って使用される化合物は、神経末梢調製物（例えば、視床または線条体シナプトソーム）を介するイオンフラックス及び／または前記神経末梢調製物からの神経伝達物質分泌を効果的に誘起させることによりニコチン性機能を示す能力を有する。それ故、本発明の化合物は、関連ニューロンを活性化させ、アセチルコリン、ドーパミンまたは他の神経伝達物質を放出または分泌させる能力を有する。通常、本発明を実施する際に使用される典型的な化合物は、（Ｓ）−（−）−ニコチンにより最大限与えられる量の少なくとも約３０％、多くの場合少なくとも約５０％、しばしば少なくとも約７５％の量で関連受容体を効果的に活性化する。通常、本発明を実施する際に使用される典型的な化合物は関連受容体の活性化の誘発に関して（Ｓ）−（−）−ニコチンよりも強力である。通常、本発明を実施する際に使用される典型的な化合物は、（Ｓ）−（−）−ニコチンにより最大限与えられる量の少なくとも約５０％、多くの場合少なくとも約７５％、しばしば少なくとも約１００％の量でドーパミンを効果的に分泌する。本発明のある化合物は（Ｓ）−（−）−ニコチンにより最大限与えられる量を超える量のドーパミンを効果的に分泌し得る。通常、本発明を実施する際に使用される典型的な化合物は神経伝達物質（例えば、ドーパミン）分泌の誘発に関して（Ｓ）−（−）−ニコチンよりも強力でない。
本発明の化合物は、本発明の方法に従って有効量したときヒト筋のニコチン性受容体をある程度活性化させる能力を欠いている。これに関して、本発明の化合物は筋タイプニコチン性アセチルコリン受容体を発現する細胞調製物中のニコチン性受容体を介して同位体ルビジウムイオンをフラックスさせる能力に乏しいことが立証されている。よって、前記化合物は、非常に高い（すなわち、約１００μＭ以上の）受容体活性化定数、すなわちＥＣ５０値を示す。このＥＣ５０値とは、患者の骨格筋の関連受容体部位の半分を活性化するのに必要な化合物の濃度の指標である。通常、本発明を実施する際に使用される典型的な好ましい化合物は、（Ｓ）−（−）−ニコチンにより最大限与えられる量の１０％未満、しばしば５％未満だけ同位体ルビジウムイオンフラックスを活性化する。
本発明化合物は、本発明の方法に従って有効量したとき特定関連ニコチン性受容体に対して選択的であるが、望ましくない副作用に関連する受容体を大きく活性化させない。これは、ＣＮＳ疾患の予防及び／または治療する化合物の特定用量が特定神経節タイプニコチン性受容体を活性化するのに本質的に有効でない。本発明の化合物の心血管副作用に関与するこれらの受容体に対する選択性は、副腎クロム親和性組織のニコチン性機能を活性化する化合物の能力の欠乏により立証される。それ故、前記化合物は副腎から誘導される細胞調製物中のニコチン性受容体を介して同位体ルビジウムイオンをフラックスさせる能力に乏しい。通常、本発明を実施する際に使用される典型的な好ましい化合物は、（Ｓ）−（−）−ニコチンにより最大限与えられる量の１０％未満、しばしば５％未満だけ同位体ルビジウムイオンフラックスを活性化する。
本発明化合物は、本発明の方法に従って有効量したときＣＮＳ疾患の進行のある程度の予防、ＣＮＳ疾患の症状の軽減及びＣＮＳ疾患の再発のある程度の改善のために有効である。しかしながら、前記化合物の有効量は、心血管系に対する影響または骨格筋に対する影響を反映すると考えられる調製物に対する効果が少ないことにより示されるように目に見える副作用を引き出すのに十分でない。それ故、本発明の化合物の投与により、副作用を避けながら特定のＣＮＳ疾患の治療を与える治療ウィンドウを与える。すなわち、本発明の化合物の有効量とは、ＣＮＳに対して望ましい効果を与えるには十分であるが、望ましくない副作用を与えるには十分でない（すなわち、それほど高レベルでない）。好ましくは、ＣＮＳ疾患を治療する本発明化合物の有効投与量は、副作用を明らかに引き起こすのに十分な量の１／３未満、しばしば１／５未満、多くの場合１／１０未満である。
本発明を説明するために下記実施例を提示するが、これらの実施例は本発明を限定するものと解釈すべきでない。これらの実施例中、部及び％は特記しない限りすべて重量基準である。反応収率はモル％で報告する。下記実施例中幾つかの市販されている出発物質を使用した。３−ブロモピリジン、３，５−ジブロモピリジン、５−ブロモニコチン酸、５−ブロモピリミジン及び４−ペンテン−２−オールはＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＣｏｍｐａｎｙまたはＬａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｉｎｃ．から入手した。２−アミノ−５−ブロモ−３−メチルピリジンはＭａｙｂｒｉｄｇｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｌｔｄ．から購入した。（Ｒ）−（＋）−プロピレンオキシドはＦｌｕｋａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙから入手し、（Ｓ）−（−）−プロピレンオキシドはＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙから入手した。カラムクロマトグラフィーはメルクシリカゲル６０（７０〜２３０メッシュ）またはアルミニウムオキシド（活性化、中性、Ｂｒｏｏｋｍａｎｎ １，標準グレード、約１５０メッシュ）を用いて実施した。加圧反応はＡｃｅ Ｇｌａｓｓ Ｉｎｃ．製のＡｃｅ−Ｔｈｒｅａｄ及びプランジャーバルブを有する厚壁ガラス圧力管（１８５ｍｌ容量）中で実施した。反応混合物は通常高温シリコーン油浴中で加熱し、温度は油浴の温度を指す。下記実施例では以下の略号を用いた：クロロホルムに対してＣＨＣｌ３、ジクロロメタンに対してＣＨ２Ｃｌ２、メタノールに対してＣＨ３ＯＨ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに対してＤＭＦ、酢酸エチルに対してＥｔＯＡｃ、テトラヒドロフランに対してＴＨＦ、トリエチルアミンに対してＥｔ３Ｎ。
Ｖ． アッセイ
結合アッセイ：
本発明の化合物の関連受容体部位に結合する能力は、Ｄｕｌｌらに付与された米国特許第５，５９７，９１９号明細書に記載されている方法に従って測定した。阻害定数（Ｋｉ値）は、ＩＣ５０値からＣｈｅｎｇら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２２：３０９９（１９７３）の方法を用いて計算した。α４β２サブタイプの場合、本明細書の各実施例のＫｉ値は１μＭ未満であった。このことは、本発明の化合物がこの受容体にしっかり結合することを指す。
（ＬｏｇＰ値の測定）
化合物の血管脳関門を横切る相対能力を評価するために使用されてきたＬｏｇＰ値（Ｈａｎｓｃｈら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１１：１（１９６８））は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎｓｓ Ｉｎｃ．のＣｅｒｉｕｓ２ソフトウェアパッケージ（バージョン３．５）を用いて計算した。
（ドーパミン放出の測定）
ドーパミン放出は、Ｄｕｌｌらに付与された米国特許第５，５９７，９１９号明細書に記載されている方法に従って測定した。放出を最大効果を与える濃度の（Ｓ）−（−）−ニコチンで得られる放出のパーセンテージとして表す。報告したＥＣ５０値はｎＭで表し、Ｅｍａｘ値はパーセンテージ基準で（Ｓ）−（−）−ニコチンと比較した放出量を表す。
（ルビジウムイオン放出の測定）
ルビジウム放出は、Ｂｅｎｃｈｅｒｉｆら，ＪＰＥＴ，２７９：１４１３−１４２１（１９９６）に記載されている方法を用いて測定した。報告したＥＣ５０値はｎＭで表し、Ｅｍａｘ値はパーセンテージ基準で３００μＭ テトラメチルアンモニウムイオンと比較したルビジウムイオンの放出量を表す。
（筋受容体との相互作用の測定）
本発明の化合物と筋受容体との相互作用は、Ｄｕｌｌらに付与された米国特許第５，５９７，９１９号明細書に記載されている方法に従って測定した。各化合物の最大活性化（Ｅｍａｘ）は（Ｓ）−（−）−ニコチンにより誘導される最大活性化のパーセンテージとして測定した。報告したＥｍａｘ値はパーセンテージ基準で（Ｓ）−（−）−ニコチンと比較した放出量を表す。
（神経節受容体との相互作用の測定）
本発明の化合物と神経節受容体との相互作用は、Ｄｕｌｌらに付与された米国特許第５，５９７，９１９号明細書に記載されている方法に従って測定した。各化合物の最大活性化（Ｅｍａｘ）は（Ｓ）−（−）−ニコチンにより誘導される最大活性化のパーセンテージとして測定した。報告したＥｍａｘ値はパーセンテージ基準で（Ｓ）−（−）−ニコチンと比較した放出量を表す。
選択性：
所与受容体に対する化合物の選択性は、公知方法を用いて各種受容体に対する化合物の結合を比較することにより評価され得る。
ＶＩ． 合成例
本発明を例示するために下記合成例を提示する。これらの合成例は本発明の範囲を限定するものと解釈すべきでない。これらの例において、部及びパーセンテージは特記しない限りすべて重量基準である。反応収率はモル％で報告する。
（実施例１）
サンプル１は、下記方法に従って製造した７−（３−ピリジル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン二塩酸塩である。
ニトロエチレン
ニトロエチレンは、Ｒａｎｇａｎａｔｈａｎら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４５：１１８５（１９８０）に記載されている手順に従って製造した。
２−（２−ニトロエチル）−１−ベンジルピロリジン−２−カルボン酸エチル
窒素雰囲気下で、乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）中にジイソプロピルアミン（４．３４ｇ，６．０１ｍｌ，４２．９ミリモル）を含む溶液を氷浴で冷却しながらｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ ヘキサン溶液，１７．１ｍｌ，４２．８ミリモル）をシリンジを介して添加した。氷浴を外し、リチウムジイソプロピルアミド溶液をまず周囲温度に加温した後、カニューレを介して窒素雰囲気下−７８℃に保持した乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）中に（Ｓ）−Ｎ−ベンジルピロリジン−２−カルボン酸エチル（１０．０ｇ，４２．９ミリモル）（Ｆｌｕｋａ）を含む撹拌溶液に移した。添加には１０分を要した。−７８℃で更に３０分間撹拌した後、エノレート溶液を（カニューレを介して）乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中にニトロエチレン（３．１３ｇ，４２．９ミリモル）を含む溶液で処理した。次いで、混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液を−７８℃で添加し、混合物を周囲温度に加温し、酢酸エチル（４×３０ｍｌ）で抽出した。抽出物を乾燥し（Ｋ２ＣＯ３）、回転蒸発により濃縮した。残渣を９：１（ｖ／ｖ） ヘキサン／酢酸エ
チルを溶離液とするメルクシリカゲル６０（７０〜２３０メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製した。特定のフラクションを濃縮すると、１０．０ｇ（７６．３％）の粘性黄褐色油状物が得られた。
６−ベンジル−２，６−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン
水素化ボトルに収容されている無水エタノール（２００ｍｌ）中に２−（２−ニトロエチル）−１−ベンジルピロリジン−２−カルボン酸エチル（６．００ｇ，１９．６ミリモル）を含む溶液にラネーニッケル（〜２ｇ）を添加した。混合物をパール水素化装置において水素雰囲気（５０ｐｓｉ）で１２時間振とうし、セライトパッドを介して濾過し、回転蒸発により濃縮した。ＧＣＭＳ分析は、水素化生成物が第１級アミンとエステルへのアミンの環化により生ずるラクタムとの混合物であったことを示した。この混合物をトルエン（１５０ｍｌ）中に溶解した。触媒量（〜３０ｍｇ）のｐ−トルエンスルホン酸を添加し、混合物を窒素雰囲気下で２４時間還流加熱した。トルエンを蒸発させると残渣（ＧＣＭＳによるとここでは完全にラクタム）が結晶化して、４．２０ｇ（９３．１％）の黄褐色固体（融点１５２〜１５３℃）が得られた。
１−ベンジル−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン
アルゴン下で、乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）中に６−ベンジル−２，６−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン（４．００ｇ，１７．４ミリモル）を含む溶液を氷浴で冷却し、ここに水素化アルミニウムリチウム（１．９８ｇ，５２．２ミリモル）を少しずつ添加した。滴下漏斗を還流冷却器と交換し、混合物を２４時間還流加熱した。混合物を０℃に冷却し、水素の発生が止まり、アルミニウム塩が顆粒になるまで１０Ｍ 水性水酸化ナトリウムを滴下して処理した（注意：発熱反応）。混合物を０℃で１時間撹拌し、セライトを介して濾過した。濾液を乾燥し（Ｋ２ＣＯ３）、濃縮すると、３．６０ｇ（９５．７％）の粘性無色液体が残った。
１−ベンジル−７−（３−ピリジル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン
１−ベンジル−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン（２．００ｇ，９．２６ミリモル）、３−ブロモピリジン（１．３８ｇ，８．７３ミリモル）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．５０ｇ，２２．３ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．３１８ｇ，０．３４７ミリモル）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．３２４ｇ，０．５２０ミリモル）及び乾燥トルエン（５０ｍｌ）の混合物をアルゴン下の圧力管に入れた。混合物を撹拌しながら９０℃（浴温度）で２４時間加熱した後冷却した。水（２０ｍｌ）を添加し、混合物を酢酸エチル（６×２５ｍｌ）で抽出した。抽出物を乾燥し（Ｋ２ＣＯ３）、濃縮した。残渣を６：４（ｖ／ｖ） クロロホルム／アセトンを溶離液とするメルクシリカゲル６０（７０〜２３０メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製した。特定フラクションを濃縮後、１．８０ｇ（６６．２％）の淡褐色油状物が得られた。
７−（３−ピリジル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン二塩酸塩
メタノール（３０ｍｌ）中に１−ベンジル−７−（３−ピリジル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン（１．０ｇ，３．４１ミリモル）を含む溶液に１２Ｍ 水性塩酸（０．５ｍｌ）及び炭素担持１０％パラジウム（０．１００ｇ）を添加した。混合物をパール水素化装置において水素雰囲気（５０ｐｓｉ）下で２４時間振とうし、セライトを介して濾過した。濾液を回転蒸発より濃縮し、メルクシリカゲル６０（７０〜２３０メッシュ）カラムクロマトグラフィーにかけた。０．０１：１：９（ｖ／ｖ） 水性アンモニア／メタノール／クロロホルムで溶離し、特定フラクションを濃縮すると、０．６５０ｇ（９３．８％）の粘性黄褐色油状物が得られた。この油状物の一部（３００ｍｇ，１．４８ミリモル）を水性塩酸（２ｍｌ）で処理した。少量（〜５ｍｌ）のエタノールで繰り返し処理し、回転蒸発させることにより水を共沸除去した。生じた固体を熱イソプロパノールから再結晶すると、３６０ｍｇ（８８．２％）の細かい黄褐色結晶が得られた。
（実施例２）
サンプル２は、下記方法に従って製造した１−（３−ピリジル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン二塩酸塩である。
６−ベンジル−２，６−ジアザスピロ［４．４］−ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ジクロロメタン（２５ｍｌ）中に１−ベンジル−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン（１．３０ｇ，６．０１ミリモル）及びトリエチルアミン（１ｍｌ）を含む溶液にジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１．４５ｇ，６．６４ミリモル）を添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）中に注ぎ、クロロホルム（４×２５ｍｌ）で抽出した。抽出物を乾燥し（Ｋ２ＣＯ３）、回転蒸発により濃縮した。残渣をメルクシリカゲル６０（７０〜２３０メッシュ）カラムクロマトグラフィーにかけた。特定フラクションを濃縮後、１．８５ｇ（９７．４％）の粘性無色油状物が得られた。
２，６−ジアザスピロ［４．４］−ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
メタノール（３０ｍｌ）中に６−ベンジル−２，６−ジアザスピロ［４．４］−ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７０ｇ，５．３７ミリモル）を含む溶液を炭素担持１０％パラジウム（５０ｍｇ）と混合した。混合物をパール水素化装置において水素雰囲気（５０ｐｓｉ）下で８時間振とうし、セライトを介して濾過した。濾液を回転蒸発及び高真空処理により濃縮すると、１．２６ｇ（＞１００％）の粘性淡褐色油状物が残った。この油状物は次の反応で使用するのに十分な純度を有していた。
６−（３−ピリジル）−２，６−ジアザスピロ［４．４］−ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２，６−ジアザスピロ［４．４］−ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ，〜４．４ミリモル）、３−ブロモピリジン（０．７３６ｇ，４．６ミリモル）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．２２ｇ，１０．９ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１５５ｇ，０．１６９ミリモル）、２，２’−ビス（ジフェニリホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．１５８ｇ，０．２５４ミリモル）及び乾燥トルエン（２５ｍｌ）の混合物をアルゴン下の圧力管中に入れた。混合物を撹拌しながら１８０℃（浴温度）で８時間加熱した後冷却した。薄層分析は、非常に僅かの変換しか生じなかったことを示した。第２充填物として２，６−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを除くすべての試薬を第１充填量と等量圧力管に入れ、その管を浴に更に８時間戻した。再び反応は余り進まなかったと見られた。よって、第３充填物として試薬を添加し、１８０℃での加熱を更に８時間続けた。水（２０ｍｌ）を添加し、混合物を酢酸エチル（６×２５ｍｌ）で抽出した。抽出物を乾燥し（Ｋ２ＣＯ３）、濃縮した。残渣を６：４（ｖ／ｖ） クロロホルム／アセトンを溶離液とするメルクシリカゲル６０（７０〜２３０メッシュ）カラムクロマトグラフィーにかけた。特定フラクションを濃縮後、１５０ｍｇ（〜１１％）の淡褐色油状物が得られた。
１−（３−ピリジル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］−ノナン二塩酸塩
周囲温度においてジクロロメタン（５ｍｌ）中に６−（３−ピリジル）−２，６−ジアザスピロ［４．４］−ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ，０．３３０ミリモル）を含む溶液を１２Ｍ 塩酸（１ｍｌ）と一緒に１時間急速撹拌した。この間に二相混合物は単相となった。ジクロロメタンを蒸発させ、残渣を水（３ｍｌ）中に溶解し、炭酸カリウムを用いて強塩基（ｐＨ９）とした。混合物に塩化ナトリウムを飽和し、クロロホルム（４×１０ｍｌ）で抽出した。抽出物を乾燥し（Ｋ２ＣＯ３）、まず回転蒸発した後高真空処理することにより濃縮した。生じた粘性褐色油状物はＧＣＭＳにより９８％の純度を有し、５０ｍｇ（７３％）の重量であった。この遊離塩基のサンプル（４０ｍｇ，０．２０ミリモル）を１２Ｍ 塩酸（１０滴）中に溶解した。少量（〜５ｍｌ）のエタノールで繰り返し処理し、回転蒸発して水を共沸除去した。生じた固体を熱イソプロパノールから再結晶すると、４０ｍｇ（７２％）の細かい黄褐色結晶（融点１７０〜１７５℃）が得られた。
（実施例３）
サンプル３は、下記方法に従って製造した１−メチル−７−（３−ピリジル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナンである。
１−メチル−７−（３−ピリジル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン
７−（３−ピリジル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン（３０ｍｇ，０．１５ミリモル）を９８％ ギ酸（０．５ｍｌ）及びホルムアルデヒド（２８％水溶液，１ｍｌ）中に溶解した。反応混合物を８時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウムでｐＨ９〜１０の塩基性とし、クロロホルム（４×３ｍｌ）で抽出した。合わせたクロロホルム抽出物を乾燥し（Ｋ２ＣＯ３）、濾過し、回転蒸発により濃縮すると、３０ｍｇ（９３．６％）の所望化合物が淡褐色液体として得られた。
（実施例４）
サンプル４は、下記方法に従って製造した１−メチル−７−（５−エトキシ−３−ピリジル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナンである。
５−ブロモ−３−エトキシピリジン
窒素雰囲気下、ナトリウム（４．６０ｇ，２００ミリモル）を０〜５℃の無水エタノール（１００ｍｌ）に添加し、混合物を撹拌しながら１８時間かけて周囲温度に加温した。生じた溶液に３，５−ジブロモピリジン（３１．５ｇ，１３３ミリモル）、次いでＤＭＦ（１００ｍｌ）を添加した。混合物を７０℃で４８時間加熱した。褐色混合物を冷却し、水（６００ｍｌ）に注ぎ、エーテル（３×５００ｍｌ）で抽出した。合わせたエーテル抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、回転蒸発により濃縮した。真空蒸留により精製すると、２２．８５ｇ（８５．０％）の油状物が得られた。この油状物の沸点は２．８ｍｍＨｇで８９〜９０℃であった（文献に記載の沸点：５ｍｍＨｇで１１１℃；Ｋ．Ｃｌａｒｋｅら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１８８５（１９６０）参照）。
１−ベンジル−７−（５−エトキシ−３−ピリジル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン
磁気撹拌棒を備えた５０ｍｌ容量の丸底フラスコに収容した乾燥トルエン（１５ｍｌ）中に１−ベンジル−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン（５００．０ｍｇ，２．４ミリモル）を溶解した。溶液中に窒素をゆっくり流した。窒素をパージし続けながら、撹拌溶液に３−ブロモ−５−エトキシピリジン（５１３．８ｍｇ，２．５５ミリモル）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１０３９．０ｍｇ，９．２６ミリモル）、ｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（８６．４ｍｇ，０．１４ミリモル）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６３．６ｍｇ．０．０６ミリモル）を添加した。窒素流を止め、フラスコを密封し、９０℃で８時間加熱した。反応物を冷却し、溶媒を回転蒸発により除去した。生じた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）中に懸濁し、クロロホルム（４×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、回転蒸発により濃密な暗色塊まで濃縮した。２：９８（ｖ／ｖ） メタノール／クロロホルムを溶離液とするカラムクロマトグラフィーにより精製すると、０．５４ｇ（６９％）の所望化合物が淡褐色粘性液体として得られた。
７−（５−エトキシ−３−ピリジル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン
圧力管中に収容されているエタノール（２５ｍｌ）中に１−ベンジル−７−（５−エトキシ−３−ピリジル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン（５４０ｍｇ，１．６ミリモル）を含む溶液に濃ＨＣｌ（１ｍｌ）及びパールマン触媒（炭素担持２０％ Ｐｄ（ＯＨ）２，５０ｍｇ）を添加した。溶液を５０ｐｓｉ水素ガス下で８時間振とうした。セライトを介して濾過することにより触媒を除去し、濾過ケーキをエタノール（２０ｍｌ）で洗浄した。溶媒を回転蒸発により除去し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ８〜９の塩基性とした。固体塩化ナトリウム（２ｇ）を添加し、混合物をクロロホルム（４×２０ｍｌ）で抽出した。合わせたクロロホルム抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、回転蒸発により濃縮すると、３６０．７ｍｇ（９１．１％）の所望化合物が淡褐色粘性液体として得られた。
１−メチル−７−（５−エトキシ−３−ピリジル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン
窒素下で３７％ ホルムアルデヒド水溶液（４ｍｌ）中に７−（５−エトキシ−３−ピリジル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン（３６０．４ｍｇ，１．４ミリモル）を含む溶液を撹拌し、ここに９８％ ギ酸（２ｍｌ）を添加した。反応混合物を８時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ８〜９の塩基性とし、クロロホルム（４×１５ｍｌ）で抽出した。合わせたクロロホルム抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、回転蒸発により濃縮すると、粘性褐色液体が生じた。これをＫｕｇｅｌｒｏｈｒ装置（２ｍｍＨｇ，１８０℃）を用いて蒸留すると、３４０ｍｇ（８９．３％）の非常に淡いクリーム色シロップが得られた。
（実施例５）
サンプル５は、下記方法に従って製造した１−メチル−７−（５−フェノキシ−３−ピリジル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナンである。
３−ブロモ−５−フェノキシピリジン
窒素下０℃においてＤＭＦ（３０ｍｌ）中にフェノール（４．２６ｇ，４５．３ミリモル）を含む溶液を撹拌し、ここに水素化ナトリウム（鉱油中８０％ １．３５ｇ，４５．０ミリモル）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、３，５−ジブロモピリジン（４．０ｇ，１６．９ミリモル）で処理し、１００℃で４８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（１００ｍｌ）と５Ｍ 水酸化ナトリウム（１０ｍｌ）の混合物に注ぎ、エーテル（３×６０ｍｌ）で抽出した。合わせたエーテル抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、回転蒸発させると、淡黄色半固体（４．９ｇ）が生じた。これを８：１：１（ｖ／ｖ） ヘキサン／酢酸エチル／クロロホルムを溶離液としてシリカゲル（２００ｇ）においてクロマトグラフィーにかけると、２．８６ｇ（収率６８％）の無色油状物が得られた。
１−ベンジル−７−（５−フェノキシ−３−ピリジル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン
磁気撹拌棒を備えた５０ｍｌ容量の丸底フラスコ中に収容されている乾燥トルエン（１５ｍｌ）中に１−ベンジル−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン（５００．０ｍｇ，２．４ミリモル）を溶解した。溶液中に窒素をゆっくり流した。窒素をパージし続けながら、撹拌溶液に３−ブロモ−５−フェノキシピリジン（６３６．８ｍｇ，２．５５ミリモル）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１０３９．０ｍｇ，９．２６）、ｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（８６．４ｍｇ，０．１４ミリモル）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６３．６ｍｇ，０．０６ミリモル）を添加した。窒素流を止め、フラスコを密封し、９０℃で８時間加熱した。反応物を冷却し、溶媒を回転蒸発により除去した。生じた固体を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍｌ）中に懸濁し、クロロホルム（４×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、回転蒸発により濃密な暗色塊まで濃縮した。この塊を２：９８（ｖ／ｖ） メタノール／クロロホルムを溶離液とするカラムクロマトグラフィーにより精製すると、０．７０ｇ（７８．６％）の所望化合物が淡褐色粘性液体として得られた。
７−（５−フェノキシ−３−ピリジル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン
圧力管中に収容されているエタノール（２５ｍｌ）中に１−ベンジル−７−（５−フェノキシ−３−ピリジル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン（６９０ｍｇ，１．７９ミリモル）を含む溶液に濃ＨＣｌ（１ｍｌ）及びパールマン触媒（炭素担持２０％ Ｐｄ（ＯＨ）２，５０ｍｇ）を添加した。溶液を５０ｐｓｉ水素ガス下で８時間振とうした。セライトを介して濾過することにより触媒を除去し、濾過ケーキをエタノール（２０ｍｌ）で洗浄した。溶媒を回転蒸発により除去し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ８〜９の塩基性とした。固体塩化ナトリウム（２ｇ）を添加し、混合物をクロロホルム（４×２０ｍｌ）で抽出した。合わせたクロロホルム抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、回転蒸発により濃縮すると、４９０ｍｇ（９２．７％）の所望化合物が淡褐色粘性液体として得られた。
１−メチル−７−（５−フェノキシ−３−ピリジル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン
窒素下で３７％ ホルムアルデヒド水溶液（５ｍｌ）中に７−（５−フェノキシ−３−ピリジル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン（４２０ｍｇ，１．４２ミリモル）を含む溶液を撹拌し、ここに９８％ ギ酸（３ｍｌ）を添加した。反応混合物を８時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ８〜９の塩基性とし、クロロホルム（４×１５ｍｌ）で抽出した。合わせたクロロホルム抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、回転蒸発により濃縮すると、濃褐色粘性液体が生じた。これをＫｕｇｅｌｒｏｈｒ装置（２ｍｍＨｇ，１８０℃）を用いて蒸留すると、４００ｍｇ（９０．９％）の非常に淡いクリーム色シロップが得られた。
１−メチル−７−（５−フェノキシ−３−ピリジル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン二塩酸塩
１−メチル−７−（５−フェノキシ−３−ピリジル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン（２００ｍｇ，０．６５ミリモル）を濃ＨＣｌ（１ｍｌ）中に溶解し、５分間音波処理した。少量のエタノールと繰り返し共沸蒸発させることにより過剰の酸及び水を除去した。淡黄色固体が生じた。この固体を最小量（〜１ｍｌ）の無水エタノール中に溶解した後、溶液が不透明になるまでエーテルを滴下した。冷凍庫で一晩冷却するとクリーム色結晶が生じた。この結晶を濾過し、エーテルで洗浄し、真空オーブン中で乾燥すると、２１０ｍｇ（８５．４％）の純粋な二塩酸塩（融点１８０〜１９１℃）が得られた。
（実施例６）
サンプル６は、下記方法に従って製造した１’−（３−ピリジル）−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３’−ピロリジン］二塩酸塩である。
（３−オキソラニル）メチルメタンスルホネート
Ｎ２雰囲気下０℃において乾燥ジクロロメタン（２５０ｍｌ）中に（３−オキソラニル）メタン−１−オール（２５ｇ，２４５ミリモル）及びトリエチルアミン（３４．３７ｍｌ，２４５ミリモル）を含む撹拌溶液にメタンスルホニルクロリド（１８．９４ｍｌ，２４５ミリモル）を滴下した。室温に加温した後反応混合物を一晩撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍｌ）を添加し、混合物を更に３０分間撹拌した、二相混合物を分離し、有機層を捨てた。水性層をジクロロメタン（３×２５ｍｌ）で抽出し、合わせたジクロロメタン抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、回転蒸発により濃縮すると、４２．１６ｇ（９９％）の（３−オキソラニル）メチルメタンスルホネートが淡褐色液体として得られた。
３−（ブロモメチル）オキソラン
乾燥アセトン（６００ｍｌ）中に（３−オキソラニル）メチルメタンスルホネート（４２．１６ｇ，２３９．５ミリモル）を含む撹拌溶液に臭化リチウム（１０１．７ｇ，１１９８ミリモル）を添加した。反応混合物を３時間還流加熱した後冷却し、回転蒸発により溶媒を除去した。残渣を水（２００ｍｌ）中に溶解し、ジクロロメタン（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、回転蒸発により濃縮すると、淡褐色液体が生じた。この液体を７０℃／１ｍｍＨｇで蒸留すると、３３．００ｇ（８６．７７％）の３−（ブロモメチル）オキソランが無色液体として得られた。
３−アザ−４，４−ジフェニル−ブタ−３−エン酸メチル
Ｎ２下室温において乾燥ジクロロメタン（１５０ｍｌ）中にメチルグリシンエステル塩酸塩（１７．４９ｇ，１３９ミリモル）を含む撹拌溶液にジフェニルイミン（２５．００ｇ，１３７ミリモル）を一度に添加した。反応混合物を２４時間撹拌した。この間に塩化アンモニウムが沈殿した。水（２０ｍｌ）を添加し、層を分離した。有機層を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（２×２０ｍｌ）及びブライン（２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、回転蒸発により濃縮すると、〜３５ｇ（収率〜１００％）の濃密な淡褐色シロップ（純度９９％）が得られた。このシロップは更に精製することなく次ステップで使用した。
３−（３−オキソラニル）−２−アミノプロパン酸メチル
Ｎ２下乾燥ＤＭＦ（２５ｍｌ）及びトルエン（２５ｍｌ）中に３−アザ−４，４−ジフェニル−ブタ−３−エン酸メチル（２３．００ｇ，９０ミリモル）を含む撹拌溶液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１０．２０ｇ，９０ミリモル）を一度に添加した。反応混合物を１５分間撹拌した。これにより黄色から暗赤褐色に変化した。次いで、ＤＭＦ（２０ｍｌ）及び乾燥トルエン（２０ｍｌ）中に３−（ブロモメチル）オキソラン（１５ｇ，９０ミリモル）を含む溶液をカニューレを介して３０分間かけて添加した。反応混合物を周囲温度で更に１６時間撹拌した。次いで、１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍｌ）を反応混合物に添加し、更に３０分間撹拌した。混合物を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。水性層を固体Ｋ２ＣＯ３でｐＨ８〜９の塩基性とした後、固体ＮａＣｌを飽和し、酢酸エチル（４×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を乾燥し（Ｋ２ＣＯ３）、濾過し、回転蒸発により濃縮すると、１０ｇ（５９．３７％）の３−（３−オキソラニル）−２−アミノプロパン酸メチルが褐色液体として得られた。
１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エチル
密封圧力管に３−（３−オキソラニル）−２−アミノプロパン酸メチル（６．００ｇ，３．４６ミリモル）を入れた後、４８％ 水性ＨＢｒ（２０ｍｌ）を添加し、溶液にＨＢｒガスを飽和した。管を注意深く密封し、１１０〜１２０℃で８時間加熱した。次いで、反応物を冷却し、内容物を水（２０ｍｌ）と一緒に２５０ｍｌ容量の丸底フラスコに移した。回転蒸発により過剰の酸を除去すると、半固体の褐色塊が生じた。次いで、３０％ 水性水酸化アンモニウム（１５０ｍｌ）を０℃で添加し、混合物をやさしく４時間還流加熱した。回転蒸発により溶媒を除去すると、褐色固体が生じた。この固体を無水エタノール（５０ｍｌ）中に溶解した。濃Ｈ２ＳＯ４（１０ｍｌ）を添加し、溶液を８時間還流加熱した。内容物を氷浴で冷却した後濃ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ８〜９の塩基性とし、クロロホルム（４×４０ｍｌ）で抽出した。合わせたクロロホルム抽出物を乾燥し（Ｋ２ＣＯ３）、濾過し、濃縮すると、黒褐色液体が生じた。この液体をＫｕｇｅｌｒｏｈｒ装置（１ｍｍＨｇ／１４０℃）で蒸留すると、無色液体（４ｇ，６８．２５％）が１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エチルのｅｘｏ及びｅｎｄｏ異性体の混合物として得られた。
１−アザ−２−（ニトロエチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エチル
Ｎ２雰囲気下０℃において乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（２．０７８ｇ，２０．５３ミリモル）及びｎ−ブチルリチウム（８．２１ｍｌ，２０．５３ミリモル）からリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）を作成した。Ｎ２雰囲気下−７８℃において乾燥ＴＨＦ（３５ｍｌ）中に１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エチルのｅｘｏ及びｅｎｄｏ異性体の混合物（２．６７ｇ，１５．７９ミリモル）を含む撹拌溶液にカニューレを介してＬＤＡ溶液を１５分間かけて添加した。反応混合物を更に４０分間撹拌した。次いで、乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中にニトロエチレン（１．４５ｇ，２０．５３ミリモル）を含む溶液をカニューレを介して反応混合物に１５分間かけて滴下した。−７８℃で２時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍｌ）を添加して反応をクエンチした。酢酸エチル（５×２５ｍｌ）で抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、回転蒸発により濃縮すると、３．８２ｇの所望化合物（純度８６％）が淡褐色液体として得られた、この液体を更に精製することなく次ステップに使用した。
２’Ｈ−スピロ［アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３’−ピロリジン］−２’−オン
水素化分解ボトル中のエタノール（５０ｍｌ）中に１−アザ−２−（ニトロエチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エチル（３．８２ｇ，純度８６％，１５．７８ミリモル）を溶解した。触媒量のラネーニッケルを添加し、混合物をパール装置において５０ｐｓｉで１６時間水素化分解にかけた。セライトパッドを介して濾過することにより触媒を除去し、エタノール（２０ｍｌ）で洗浄した。触媒量（５ｍｇ）のｐ−トルエンスルホン酸を添加し、反応混合物を１２時間還流した。回転蒸発により溶媒を除去すると、淡褐色固体が生じた。この固体を濃ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍｌ）中に溶解し、ＮａＣｌを飽和し、クロロホルム（４×４０ｍｌ）で抽出した。合わせたクロロホルム抽出物を乾燥し（Ｋ２ＣＯ３）、濾過し、回転蒸発により濃縮すると、淡褐色固体が生じた。この固体を９：１：０．０１（ｖ／ｖ） ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３／ＮＨ４ＯＨを溶離液とするカラムクロマトグラフィーにより精製すると、１．９６ｇ（７５％）の２’Ｈ−スピロ［アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３’−ピロリジン］−２’−オンがクリーム色固体（融点９８℃）として得られた。
スピロ［１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３’−ピロリジン］
Ｎ２雰囲気下０℃において乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中に２’Ｈ−スピロ［アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３’−ピロリジン］−２’−オン（１．００ｇ，６．０２）を含む溶液に水素化アルミニウムリチウム（６４７ｍｇ，１７．７ミリモル）を添加し、混合物を２４時間還流した、反応混合物を氷浴で冷却した後、エーテル（２０ｍｌ）を添加した。５Ｍ ＮａＯＨ溶液を滴下することにより過剰の水素化物をクエンチした。セライトプラグを介して濾過することにより生じた固体アルミネート塩を除去した。濾液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、回転蒸発により除去すると、８００ｍｇ（８７．４３％）のスピロ［１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３’−ピロリジン］が無色液体として得られた。
１’−（３−ピリジル）−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３’−ピロリジン］二塩酸塩
アルゴンガスを流した密封管において乾燥トルエン（２０ｍｌ）中にスピロ［１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３’−ピロリジン］（３００ｍｇ，１．９８ミリモル）、３−ブロモピリジン（３４４ｍｇ，２．１８ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５４．５７ｍｇ，０．０６５４ミリモル）、ｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（７４．２２ｍｇ，０．１３１ミリモル）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６６８．８ｍｇ，５．９６ミリモル）を含む混合物を９０℃で８時間加熱した。反応物を０℃に冷却し、内容物を１００ｍｌ容量の丸底フラスコに移した。回転蒸発により溶媒を除去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍｌ）中に溶解し、クロロホルム（４×１５ｍｌ）で抽出した。合わせたクロロホルム抽出物を乾燥し（Ｋ２ＣＯ３）、濾過し、回転蒸発により濃縮すると、暗色シロップが生じた。このシロップを８：２：０．０１（ｖ／ｖ） ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３／ＮＨ４ＯＨを溶離液とするカラムクロマトグラフィーにより精製すると、３５０ｍｇ（７９．０％）の１’−（３−ピリジル）−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３’−ピロリジン］が淡褐色シロップとして得られた。遊離塩基の一部（２００ｍｇ）を塩酸塩に変換し、これをイソプロパノール及びエタノールから結晶化すると、２００ｍｇ（７６％）の淡褐色固体（融点２３２〜２３６℃）が得られた。
（実施例７）
サンプル７は、下記方法に従って製造した１’−（５−エトキシ−３−ピリジル）−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３’−ピロリジン］である。
１’−（５−エトキシ−３−ピリジル）−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３’−ピロリジン］
乾燥トルエン（５ｍｌ）中にスピロ［１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３’−ピロリジン］（５０ｍｇ，０．３ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９ｍｇ，０．００９ミリモル）、ｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（１２ｍｇ，０．０１８ミリモル）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１４７ｍｇ，１．３ミリモル）及び５−ブロモ−３−エトキシピリジン（７３ｍｇ，０．３６ミリモル）を含む混合物をアルゴン下の密封管中で１６０℃で１７時間加熱した。反応物を０℃に冷却し、内容物を１００ｍｌ容量の丸底フラスコに移した。回転蒸発により溶媒を除去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍｌ）中に溶解し、クロロホルム（４×１５ｍｌ）で抽出した。合わせたクロロホルム抽出物を乾燥し（Ｋ２ＣＯ３）、濾過し、回転蒸発により濃縮すると、暗色シロップが生じた。このシロップを８：２：０．０１（ｖ／ｖ） ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３／ＮＨ４ＯＨを溶離液とするカラムクロマトグラフィーにより精製すると、２８ｍｇ（２７％）の１’−（５−エトキシ−３−ピリジル）−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３’−ピロリジン］が粘性黄褐色油状物として得られた。
（実施例８）
サンプル８は、下記方法に従って製造した１’−（５−フェノキシ−３−ピリジル）−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３’−ピロリジン］である。
１’−（５−フェノキシ−３−ピリジル）−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３’−ピロリジン］
乾燥トルエン（５ｍｌ）中にスピロ［１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３’−ピロリジン］（５０ｍｇ，０．３ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９ｍｇ，０．００９ミリモル）、ｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（１２ｍｇ，０．０１８ミリモル）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１４７ｍｇ，１．２ミリモル）及び５−ブロモ−３−フェノキシピリジン（７３ｍｇ，０．３６ミリモル）を含む混合物をアルゴン下の密封管に入れ、１６０℃で１７時間加熱した。反応物を０℃に冷却し、内容物を１００ｍｌ容量の丸底フラスコに移した。回転蒸発により溶媒を除去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍｌ）中に溶解し、クロロホルム（４×１５ｍｌ）で抽出した。合わせたクロロホルム抽出物を乾燥し（Ｋ２ＣＯ３）、濾過し、回転蒸発により濃縮すると、暗色シロップが生じた。このシロップを８：２：０．０１（ｖ／ｖ） ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３／ＮＨ４ＯＨを溶離液とするカラムクロマトグラフィーにより精製すると、５５．８ｍｇ（５２％）の１’−（５−フェノキシ−３−ピリジル）−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３’−ピロリジン］が粘性褐色油状物として得られた。
（実施例９）
サンプル９は、下記方法に従って製造した１’−（５−ピリミジニル）−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３’−ピロリジン］である。
１’−（５−ピリミジニル）−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３’−ピロリジン］
乾燥トルエン（１０ｍｌ）中にスピロ［１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３’−ピロリジン］（１００ｍｇ，０．０６ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１８ｍｇ，０．００１８ミリモル）、ｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（２４ｍｇ，０．００３６ミリモル）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３００ｍｇ，２．６ミリモル）及び５−ブロモピリミジン（１１４ｍｇ，０．７ミリモル）を含む混合物をアルゴン下の密封管に入れ、１２５℃で１７時間加熱した。反応物を０℃に冷却し、内容物を１００ｍｌ容量の丸底フラスコに移した。回転蒸発により溶媒を除去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍｌ）中に溶解し、クロロホルム（４×１５ｍｌ）で抽出した。合わせたクロロホルム抽出物を乾燥し（Ｋ２ＣＯ３）、濾過し、回転蒸発により濃縮すると、暗色シロップが生じた。このシロップを８：２：０．０１（ｖ／ｖ） ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３：ＮＨ４ＯＨを溶離液とするカラムクロマトグラフィーにより精製すると、４９．０ｍｇ（３２％）の１’−（５−ピリミジニル）−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３’−ピロリジン］が粘性褐色油状物として得られた。
（実施例１０）
サンプル１０は、下記方法に従って製造した１’−（３−ピリジル）−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３’−ピロリジン］である。
キヌクリジン−２−カルボン酸エチル
この合成のためのキヌクリジン−２−カルボン酸エチルは、Ｒｉｃｃｉａｒｄｉ及びＤｏｕｋａｓ，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，２４：９７１（１９８６）に記載されている方法に従って製造した。キヌクリジン−２−カルボン酸エチルは、３−（ブロモメチル）オキソランの代わりに４−（ブロモメチル）オキサンを用いる以外は１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸エチルの合成のために使用した化学と同様の化学を用いても製造された。
２−（２−ニトロエチル）キヌクリジン−２−カルボン酸エチル
Ｎ２下０℃においてリチウムジイソプロピルアミン（１９３．５３ｍｇ，１．９１ミリモル）及びｎ−ブチルリチウム（０．７６４ｍｌ，１．９１ミリモル）からリチウムジイソプロピルアミドを製造した。これをカニューレを介して−７８℃の乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中にキヌクリジン−２−カルボン酸エチル（３２０ｍｇ，１．７４ミリモル）を含む撹拌溶液に添加した。１時間後、ＴＨＦ（５ｍｌ）中にニトロエチレン（１４０．４１ｍｇ，１．９１ミリモル）を含む溶液を反応混合物に滴下した。−７８℃で２時間撹拌した後、飽和量（２０ｍｌ）の塩化アンモニウムを添加することにより反応をクエンチした。酢酸エチル（５×２５ｍｌ）で抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、回転蒸発により濃縮すると、３２５ｍｇの２−（２−ニトロエチル）キヌクリジン−２−カルボン酸エチル（純度７０％）が淡褐色液体として得られた。この液体は更に精製することなく次ステップに使用した。
２’Ｈ−スピロ［アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３’−ピロリジン］−２
’−オン
エタノール（２０ｍｌ）中に２−（２−ニトロエチル）キヌクリジン−２−カルボン酸エチル（３２０ｍｇ）を含む溶液をパール装置においてラネーニッケルを触媒として用い、５０ｐｓｉで１６時間水素化分解した。セライトプラグを介する濾過により触媒を除去し、エタノール（２０ｍｌ）で洗浄した。触媒量（５ｍｇ）のｐ−トルエンスルホン酸を添加し、反応混合物を１２時間還流した。回転蒸発により溶媒を除去すると、淡褐色固体が生じた。この固体を濃ＮａＨＣＯ３（１０ｍｌ）中に溶解し、ＮａＣｌを飽和し、クロロホルム（４×４０ｍｌ）で抽出した。合わせたクロロホルム抽出物を乾燥し（Ｋ２ＣＯ３）、濾過し、回転蒸発により濃縮すると、淡褐色固体が生じた。この固体を８：２：０．０１（ｖ／ｖ） ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３：ＮＨ４ＯＨを溶離液とするクロマトグラフィーにより精製すると、１２０ｍｇ（３８．２％）の所望化合物が淡クリーム色固体（融点１０３〜１０５℃）として得られた。
スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３’−ピロリジン］
Ｎ２雰囲気下０℃において乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中に２’Ｈ−スピロ［アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３’−ピロリジン］−２’−オン（１００ｍｇ，０．５５ミリモル）を含む溶液に水素化アルミニウムリチウム（７４ｍｇ，１．９４ミリモル）を添加し、混合物を２４時間還流加熱した。反応混合物を氷浴で冷却した後エーテル（２０ｍｌ）を添加した。５Ｍ ＮａＯＨ溶液を滴下することにより過剰の水素化物をクエンチした。セライトプラグを介して濾過することにより生じた固体アルミネート塩を除去した。濾液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、回転蒸発により濃縮すると、８３ｍｇ（９０％）のスピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３’−ピロリジン］が無色液体として得られた。
１’−（３−ピリジル）−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３’−ピロリジン］
乾燥トルエン（１５ｍｌ）中にスピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３’−ピロリジン］（８０ｍｇ，０．４８ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２６．４７ｍｇ，０．０２４ミリモル）、ｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（３０ｍｇ，０．０４８ミリモル）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２１５ｍｇ，１．９２ミリモル）を含む撹拌溶液をアルゴン下の密封管に入れ、９０℃で１６時間加熱した。反応物を０℃に冷却し、内容物を１００ｍｌ容量の丸底フラスコに移した。回転蒸発により溶媒を除去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍｌ）中に溶解し、クロロホルム（４×１５ｍｌ）で抽出した。合わせたクロロホルム抽出物を乾燥し（Ｋ２ＣＯ３）、濾過し、回転蒸発により濃縮すると、暗色シロップが生じた。このシロップを８：２：０．０１（ｖ／ｖ） ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３：ＮＨ４ＯＨを溶離液とするカラムクロマトグラフィーにより精製すると、１０２ｍｇ（８５．７％）の１’−（３−ピリジル）−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３’−ピロリジン］が淡褐色シロップとして得られた。
（実施例１１）
サンプル１１は、下記方法に従って製造した１’−（３−ピリジル）−２’Ｈ−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，３’−ピロリジン］である。
２−（２Ｈ，３Ｈ，５Ｈ−４−オキシニル）−２−ニトロ酢酸エチル
窒素雰囲気下０℃において乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中に四塩化チタン（７．５９ｇ，４０ミリモル）を添加することにより四塩化チタンの２Ｍ ＴＨＦ溶液を作成した。次いで、撹拌溶液にニトロ酢酸エチル（２．６６ｇ，２０ミリモル）を添加し、混合物を５分間撹拌した。次いで、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（２．００ｇ，２０ミリモル）を一度に添加した。次いで、Ｎ−メチルモルホリンの１．０Ｍ ＴＨＦ溶液（８．０９ｇ，８０ミリモル）を０℃で２時間かけて滴下した。次いで、混合物を室温まで加温し、１８時間撹拌した。次いで、水（２０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（５×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、回転蒸発により濃縮した。濃褐色シロップを１：９（ｖ／ｖ） 酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするカラムクロマトグラフィーにより精製すると、３．００ｇ（７０％）の純粋な化合物が淡褐色シロップとして得られた。
２−（４−オキサニル）−２−アミノ酢酸エチル
エタノール（５０ｍｌ）及び濃ＨＣｌ（５０ｍｌ）中に２−（２Ｈ，３Ｈ，５Ｈ−４−オキシニル）−２−ニトロ酢酸エチル（２．５０ｇ，１１．６２ミリモル）を含む溶液にラネーニッケル（〜２ｇ）を添加した。混合物をパール装置において５０ｐｓｉで１８時間水素化分解した。セライトプラグを介して注意深く濾過することにより触媒を除去した。回転蒸発により溶媒を除去した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ８〜９の塩基性とした後、ＮａＣｌを飽和し、クロロホルム（４×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物をＫ２ＣＯ３で乾燥し、濾過し、濃縮すると、２．４０ｇ（〜１００％）の所望化合物が黄褐色液体として得られた。
１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸塩酸塩
圧力管中に収容されている４８％ ＨＢｒ（１０ｍｌ）中に２−（オキサニル）−２−アミノ酢酸エチル（１．５０ｇ，８．０２ミリモル）を溶解し、ＨＢｒガスを飽和した。管を注意深く密封し、１２０〜１３０℃で１２時間加熱した。反応物を室温に冷却し、２５０ｍｌ容量の丸底フラスコに移し、回転蒸発により酸を除去した。暗色残渣を３０％ アンモニア溶液（５０ｍｌ）中に溶解した。所望酸が完全に結晶化するまで混合物を室温で５時間撹拌した。回転蒸発によりアンモニア溶液を除去すると、淡褐色固体が生じた。この固体を水（５ｍｌ）中に溶解し、水及び３０％水性アンモニアを溶離液として用いてイオン交換樹脂で精製した、所望酸を含むアンモニア性フラクションを合わせ、濃縮すると、純粋な酸が生じた。この酸をＨＣｌ塩に変換し、イソプロパノール及びジエチルエーテルから結晶化すると、１．２１ｇ（８５％）のクリーム色固体（融点２３２℃で褐色となり、２５３〜２５４℃で溶融）が得られた。
１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸エチル
無水エタノール（１０ｍｌ）及び濃硫酸（２ｍｌ）中に１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸塩酸塩（１．２０ｇ，６．７６ミリモル）を含む溶液を８時間還流した。反応混合物を冷却した後飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ８〜９の塩基性とした。溶液に固体ＮａＣｌを飽和し、クロロホルム（４×２０ｍｌ）で抽出した。合わせたクロロホルム抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、回転蒸発により濃縮すると、淡褐色液体が生じた。この液体を１２０℃／２．５ｍｍＨｇでのＫｕｇｅｌｒｏｈｒ蒸留により精製すると、１．００ｇ（９０％）の無色液体が得られた。
１−アザ−７−（２−ニトロエチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸エチル
Ｎ２雰囲気下０℃において乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（４３１．１ｍｇ，６．２６ミリモル）にｎ−ブチルリチウム（１．７０ｍｇ，６．２６ミリモル）を添加することによりリチウムジイソプロピルアミドを作成した。反応物を室温で１５分間撹拌した後、Ｎ２雰囲気下−７８℃のＴＨＦ（２０ｍｌ）中に１−アザビシクロ［２．２．２］ヘプタン−７−カルボン酸エチル（６００ｍｇ，３．５５ミリモル）を含む撹拌溶液にカニューレを介して移した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中にニトロエチレン（２８５．３ｍｇ，３．９１ミリモル）を含む溶液をカニューレを介して添加し、反応物を−７８℃で更に２時間撹拌した。次いで、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍｌ）でクエンチした。反応混合物を室温まで加温した後、酢酸エチル（４×２０ｍｌ）で抽出した。合わせたフラクションを乾燥し（Ｋ２ＣＯ３）、濾過し、回転蒸発により濃縮すると、６５０ｍｇの淡褐色液体が生じた。この液体を８：２（ｖ／ｖ） 酢酸エチル／ジクロロメタンを溶離液とするカラムクロマトグラフィーにより精製すると、６００ｍｇ（８５％）の黄褐色液体が得られた。
２’Ｈ−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，３’−ピロリジン］−２’−オン
１−アザ−７−（２−ニトロエチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸エチル（５５０ｍｇ，２．２７ミリモル）をエタノール（２５ｍｌ）中に溶解し、ラネーニッケルを触媒として用いて５０ｐｓｉで１８時間水素化分解にかけた。セライトプラグを介する濾過により触媒を除去した。回転蒸発により溶媒を除去した。生じた残渣をトルエン（５０ｍｌ）中に溶解し、触媒量（１０ｍｇ）のｐ−トルエンスルホン酸を添加した。溶液を１２時間還流した後溶媒を回転蒸発により除去した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍｌ）に添加し、クロロホルム（５×１５ｍｌ）で抽出した、合わせたクロロホルム抽出物を乾燥し（Ｋ２ＣＯ３）、濾過し、濃縮した。残渣を９：１：０．０１（ｖ／ｖ） ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨを溶離液とするカラムクロマトグラフィーにより精製すると、３２０ｍｇ（８５％）の純粋な化合物がクリーム色濃密シロップとして得られた。
２’Ｈ−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，３’−ピロリジン］
Ｎ２下０℃において乾燥ＴＨＦ（３０ｍｌ）中に２’Ｈ−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，３’−ピロリジン］−２’−オン（３００ｍｇ，１．８０ミリモル）を含む撹拌溶液にＬｉＡｌＨ４（２７４．３３ｍｇ，７．２２ミリモル）を添加した、氷浴を外し、反応混合物を２４時間還流した。反応混合物を０℃に冷却し、ジエチルエーテル（２０ｍｌ）を添加し、未反応ＬｉＡｌＨ４のすべてが固化するまで常に撹拌しながら５Ｍ ＮａＯＨを滴下した。反応混合物をセライトを介して濾過した後、濾液を乾燥し（Ｋ２ＣＯ３）、濾過し、回転蒸発により濃縮すると、２５０ｍｇ（７０％）の無色シロップが得られた。
１’−（３−ピリジル）−２’Ｈ−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，３’−ピロリジン］
アルゴンを流した圧力管に２’Ｈ−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，３’−ピロリジン］（１００ｍｇ，０．６６ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３０ｍｇ，０．０２０ミリモル）、ｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（４５ｍｇ，０．０４０ミリモル）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３６９ｍｇ，３．３ミリモル）、３−ブロモピリジン（１１４ｍｇ，０．７２ミリモル）及び乾燥トルエン（１０ｍｌ）を入れた。管を注意深く密封し、９０℃で８時間加熱した。反応混合物を冷却し、丸底フラスコに移し、回転蒸発により溶媒を除去した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍｌ）に注ぎ、クロロホルム（４×１５ｍｌ）で抽出した。合わせたクロロホルム抽出物をＫ２ＣＯ３で乾燥し、濾過し、回転蒸発により濃縮した。残渣を８：２：０．０１（ｖ／ｖ） ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨを溶離液として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、１３０ｍｇ（８６．７％）の淡褐色シロップが得られた。この生成物は光及び空気に曝されると暗褐色に変わった。
（実施例１２及び１３）
サンプル１２及び１３は、それぞれ下記方法に従って製造した（＋）及び（−）７−（３−ピリジル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナンである。
ジアステレオマー７−（３−ピリジル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナンＳ−プロリンアミド
窒素雰囲気下ジクロロメタン（１００ｍｌ）中にＮ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−プロリン（４．６７ｇ，２１．７ミリモル）を含む撹拌懸濁液にトリエチルアミン（６．０ｍｌ，４３ミリモル）及びジフェニルクロロホスフェート（４．０ｍｌ，１９ミリモル）を順次添加した。周囲温度で１．５時間撹拌した後、反応混合物をジクロロメタン（１０ｍｌ）中に７−（３−ピリジル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン（４．４０ｇ，２１．６ミリモル）を含む溶液で処理した。混合物を周囲温度で３日間撹拌した。次いで、５Ｍ 水酸化ナトリウム溶液（３０ｍｌ）を添加した。更に１時間撹拌した後、混合物をクロロホルム（３０ｍｌ）及び水（３０ｍｌ）と共に分液漏斗に注いだ。混合物を激しく振とうし、層を分離した。有機層と水性層のクロロホルム抽出物（３０ｍｌ）を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、回転蒸発により濃縮した。残渣（７．２ｇ）をジクロロメタン（１００ｍｌ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（５０ｍｌ）と合わせた。混合物を周囲温度で１時間撹拌した。揮発物をまず回転蒸発により、次いで真空ポンプを用いて蒸発させた。残渣を水中１０％ アセトニトリル及び０．１％ トリフルオロ酢酸を溶離液として用いる分取ＨＰＬＣにより精製した。特定フラクションを合わせ、濃縮すると、いずれも白色フォーム（多分モノトリフルオロ酢酸塩）として３．１３ｇ（収率７９％）の１１．４分で溶離するジアステレオマー及び２．９０ｇ（収率７４％）の１３．２分で溶離するジアステレオマーが残った。
（＋）及び（−）７−（３−ピリジル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン
２つのジアステレオマーＳ−プロリンアミドの各々をジクロロメタン（５０ｍｌ）及びトリエチルアミン（２〜３ｍｌ）中に溶解した後、フェニルイソチオシアネート（最初に溶離したジアステレオマーの場合には１．７３ｇ，１２．８ミリモル；後から溶離したジアステレオマーの場合には１．５７ｇ，１１．６ミリモル）と合わせた。２つの反応物を周囲温度で１６時間撹拌した。この時点での薄層クロマトグラフィーは反応が完了したことを示した。混合物を回転蒸発により濃縮し、各残渣をジクロロメタン（１０ｍｌ）に取り、トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）で処理した。反応物を５０℃で１６時間保持し、濃縮乾固した。８０：２０：２ クロロホルム／メタノール／アンモニアを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけると、６２０ｍｇ（最初に溶離したジアステレオマーから誘導されたもの，収率４０．５％）及び７２０ｍｇ（後から溶離したジアステレオマーから誘導されたもの，収率５０．７％）が淡褐色油状物として得られた。Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ（登録商標）カラムを用い、７：３ ヘキサン／エタノールを溶離液としてキラルＨＰＬＣ分析を実施した。最初に溶離したジアステレオマーから誘導された異性体はキラルカラムでより長い保持時間（１０．９分）を有していた。後から溶離したジアステレオマーから誘導された異性体はキラルカラムで８．７分の保持時間を示した。サンプルは検出限界（〜２％）内でエナンチオマー的に純粋であった。
本発明の主題を説明してきたが、本明細書の記載にてらして本発明の多くの修飾、置換及び変更を加え得ることは自明である。本発明は具体的に開示した以外にも実施され得ると理解されたい。前記した修飾、置換及び変更は本発明の範囲内に含まれると解される。

Claims (44)

  1. 下記式１：
    Figure 2005536491
     ［式中、
    ＱＩは（ＣＺ２）ｕであり、ＱＩＩは（ＣＺ２）ｖであり、ＱＩＩＩは（ＣＺ２）ｗであり、ＱＩＶは（ＣＺ２）ｘであり、ｕ、ｖ、ｗ及びｘはそれぞれ０、１、２、３または４、好ましくは０、１、２または３であり；
    Ｒは水素、低級アルキル、アシル、アルコキシカルボニルまたはアリールオキシカルボニルであり；
    Ｚはそれぞれ水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アリールアルキル及び置換アリールアルキルからなる群から選択され；
    Ｃｙは式：
    Figure 2005536491
     （式中、Ｘ、Ｘ’、Ｘ”、Ｘ’’’及びＸ’’’’はそれぞれ窒素、酸素に結合した窒素または置換基に結合した炭素であり、ただしＸ、Ｘ’、Ｘ”、Ｘ’’’及びＸ’’’’の３個以下が窒素または酸素に結合した窒素である）
    の６員環であるかまたは式：
    Figure 2005536491
     （式中、Ｙ及びＹ”はそれぞれ窒素、置換基に結合した窒素、酸素、硫黄または置換基に結合した炭素であり、Ｙ’及びＹ’’’は窒素または置換基に結合した炭素である）
    の５員ヘテロ芳香族環であり、
    “置換基”はそれぞれ水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ハロ、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ２Ｒ’、−ＳＲ’、−Ｎ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ”、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｏ（ＣＲ’Ｒ”）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｏ（ＣＲ’Ｒ”）ｒＮＲ”Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｏ（ＣＲ’Ｒ”）ｒＮＲ”ＳＯ２Ｒ’、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ”、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”及び−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”（ここで、Ｒ’及びＲ”はそれぞれ水素、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはアリールアルキルであり、ｒは１〜６の整数であるか、またはＲ’及びＲ”は一緒になって環式官能基を形成していてもよい）からなる群から選択され、
    アルキル、アリール、シクロアルキル等に対して適用される“置換”はハロから−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”までの上記置換基を指し、
    破線はＹ−Ｙ’間及びＹ’−Ｙ”間の結合が単結合または二重結合であり得ることを示し、ただしＹ−Ｙ’間の結合が単結合のときＹ’−Ｙ”間の結合は二重結合でなければならず、またはその逆であり、ＹまたはＹ’が酸素または硫黄ならばＹ及びＹ”の１個のみが酸素または硫黄であり、Ｙ、Ｙ’、Ｙ”及びＹ’’’の少なくとも１個は酸素、硫黄、窒素または置換基に結合した窒素でなければならない］
    を有する化合物及びその医薬的に許容され得る塩。
  2. Ｘ、Ｘ’、Ｘ”、Ｘ’’’及びＸ’’’’の１個または２個のみが窒素または酸素に結合した窒素である請求の範囲第１項に記載の化合物。
  3. Ｘ、Ｘ’、Ｘ”、Ｘ’’’及びＸ’’’’の１個以下が酸素に結合した窒素である請求の範囲第１項に記載の化合物。
  4. Ｘ’’’が窒素または酸素に結合した窒素である請求の範囲第１項に記載の化合物。
  5. Ｘ’及びＸ’’’の両方が窒素である請求の範囲第１項に記載の化合物。
  6. Ｘ、Ｘ”及びＸ’’’’が置換基に結合した炭素である請求の範囲第１項に記載の化合物。
  7. Ｘ、Ｘ”及びＸ’’’’の置換基が水素である請求の範囲第６項に記載の化合物。
  8. Ｘ’’’が置換基に結合した炭素であり、Ｘ及びＸ’の両方が窒素であるか、またはＸ’が置換基に結合した炭素であり、Ｘ及びＸ’’’’の両方が窒素である請求の範囲第１項に記載の化合物。
  9. Ｙ、Ｙ’、Ｙ”及びＹ’’’の３個以下が酸素、硫黄、窒素または置換基に結合した窒素である請求の範囲第１項に記載の化合物。
  10. Ｙ、Ｙ’、Ｙ”及びＹ’’’の１〜３個が窒素である請求の範囲第１項に記載の化合物。
  11. 請求の範囲第１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
  12. 治療を要する患者に対して有効量の請求の範囲第１項に記載の化合物を投与することを含むニコチン性受容体により媒介される神経伝達物質の放出に関連するＣＮＳ疾患の治療または予防方法。
  13. ＣＮＳ疾患が初老期痴呆（早期発症アルツハイマー病）、老人性痴呆（アルツハイマー型痴呆）、リューイ小体痴呆、ＨＩＶ痴呆、多発性脳梗塞、パーキンソン病を含めたパーキンソン症候群、ピック病、ハンチントン舞踏病、遅発性異常運動症、多動、躁病、注意欠陥障害、不安症、うつ病、軽度の認知障害、失読症、精神分裂病及びツーレット症候群からなる群から選択される請求の範囲第１２項に記載の方法。
  14. 化合物をＣＮＳ疾患の治療または予防に有効な用量であるが筋または神経節受容体の刺激に関連する明らかな量の副作用を生じない用量で投与する請求の範囲第１２項に記載の方法。
  15. 治療を要する患者に対して有効量の請求の範囲第１項に記載の化合物を投与することを含む痛覚の消失、炎症の軽減、潰瘍性大腸炎、炎症性自己免疫疾患の治療、神経変性疾患の治療及び／または痙攣の治療方法。
  16. 治療を要する患者に対して有効量の請求の範囲第１項に記載の化合物を投与することを含む細菌、真菌及び／またはウイルス感染、及び／または前記感染により産生される毒素の影響の治療方法。
  17. 治療を要する患者に対して有効量の請求の範囲第１項に記載の化合物を投与することを含む炎症性腸疾患、嚢炎、急性胆管炎、アフタ性口内炎、関節炎、神経変性疾患、クロイツフェルト−ヤコブ病、感染に付随する悪液質、遺伝病及び／または自己免疫疾患の治療方法。
  18. 治療を要する患者に対して有効量の請求の範囲第１項に記載の化合物を投与することを含むサイトカイン放出の抑制方法。
  19. 治療を要する患者に対して有効量の請求の範囲第１項に記載の化合物を投与することを含む潰瘍性大腸炎の治療方法。
  20. 治療を要する患者に対して有効量の請求の範囲第１項に記載の化合物を投与することを含む痛覚消失方法。
  21. 式２：
    Figure 2005536491
     ［式中、
    ＱＩは（ＣＺ２）ｕであり、ＱＩＩは（ＣＺ２）ｖであり、ＱＩＩＩは（ＣＺ２）ｗであり、ＱＩＶは（ＣＺ２）ｘであり、ＱＶは（ＣＺ２）ｙであり、ＱＶＩは（ＣＺ２）ｚであり、ｕ、ｖ、ｗ、ｘ、ｙ及びｚはそれぞれ０、１、２、３または４であり、ｕ、ｖ、ｗ、ｘ、ｙ及びｚの値は架橋ジアザスピロ環が８、９、１０、１１、１２または１３員を含むように選択され；
    Ｒは水素、低級アルキル、アシル、アルコキシカルボニルまたはアリールオキシカルボニルであり；
    Ｚはそれぞれ水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アリールアルキル及び置換アリールアルキルからなる群から選択され；
    Ｃｙは式：
    Figure 2005536491
     （式中、Ｘ、Ｘ’、Ｘ”、Ｘ’’’及びＸ’’’’はそれぞれ窒素、酸素に結合した窒素または置換基に結合した炭素であり、ただしＸ、Ｘ’、Ｘ”、Ｘ’’’及びＸ’’’’の３個以下が窒素または酸素に結合した窒素である）
    の６員環であるかまたは式：
    Figure 2005536491
     （式中、Ｙ及びＹ”はそれぞれ窒素、置換基に結合した窒素、酸素、硫黄または置換基に結合した炭素であり、Ｙ’及びＹ’’’は窒素または置換基に結合した炭素である）
    の５員ヘテロ芳香族環であり、
    “置換基”はそれぞれ水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ハロ、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ２Ｒ’、−ＳＲ’、−Ｎ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ”、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｏ（ＣＲ’Ｒ”）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｏ（ＣＲ’Ｒ”）ｒＮＲ”Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｏ（ＣＲ’Ｒ”）ｒＮＲ”ＳＯ２Ｒ’、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ”、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”及び−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”（ここで、Ｒ’及びＲ”はそれぞれ水素、Ｃ１−８アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはアリールアルキルであり、ｒは１〜６の整数であるか、またはＲ’及びＲ”は一緒になって環式官能基を形成していてもよい）からなる群から選択され、
    アルキル、アリール、シクロアルキル等に対して適用される“置換”はハロから−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”までの上記置換基を指し、
    破線はＹ−Ｙ’間及びＹ’−Ｙ”間の結合が単結合または二重結合であり得ることを示し、ただしＹ−Ｙ’間の結合が単結合のときＹ’−Ｙ”間の結合は二重結合でなければならず、またはその逆であり、ＹまたはＹ’が酸素または硫黄ならばＹ及びＹ”の１個のみが酸素または硫黄であり、Ｙ、Ｙ’、Ｙ”及びＹ’’’の少なくとも１個は酸素、硫黄、窒素または置換基に結合した窒素でなければならない］
    を有する化合物及びその医薬的に許容され得る塩。
  22. Ｘ、Ｘ’、Ｘ”、Ｘ’’’及びＸ’’’’の１個または２個のみが窒素または酸素に結合した窒素である請求の範囲第２１項に記載の化合物。
  23. Ｘ、Ｘ’、Ｘ”、Ｘ’’’及びＸ’’’’の１個以下が酸素に結合した窒素である請求の範囲第２１項に記載の化合物。
  24. Ｘ’’’が窒素または酸素に結合した窒素である請求の範囲第２１項に記載の化合物。
  25. Ｘ’及びＸ’’’の両方が窒素である請求の範囲第２１項に記載の化合物。
  26. Ｘ、Ｘ”及びＸ’’’’が置換基に結合した炭素である請求の範囲第２１項に記載の化合物。
  27. Ｘ、Ｘ”及びＸ’’’’の置換基が水素である請求の範囲第２６項に記載の化合物。
  28. Ｘ’’’が置換基に結合した炭素であり、Ｘ及びＸ’の両方が窒素であるか、またはＸ’が置換基に結合した炭素であり、Ｘ及びＸ’’’’の両方が窒素である請求の範囲第２１項に記載の化合物。
  29. Ｙ、Ｙ’、Ｙ”及びＹ’’’の３個以下が酸素、硫黄、窒素または置換基に結合した窒素である請求の範囲第２１項に記載の化合物。
  30. Ｙ、Ｙ’、Ｙ”及びＹ’’’の１〜３個が窒素である請求の範囲第２１項に記載の化合物。
  31. 請求の範囲第２１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
  32. 治療を要する患者に対して有効量の請求の範囲第２１項に記載の化合物を投与することを含むニコチン性受容体により媒介される神経伝達物質の放出に関連するＣＮＳ疾患の治療または予防方法。
  33. ＣＮＳ疾患が初老期痴呆（早期発症アルツハイマー病）、老人性痴呆（アルツハイマー型痴呆）、リューイ小体痴呆、ＨＩＶ痴呆、多発性脳梗塞、パーキンソン病を含めたパーキンソン症候群、ピック病、ハンチントン舞踏病、遅発性異常運動症、多動、躁病、注意欠陥障害、不安症、うつ病、軽度の認知障害、失読症、精神分裂病及びツーレット症候群からなる群から選択される請求の範囲第３２項に記載の方法。
  34. 化合物をＣＮＳ疾患の治療または予防に有効な用量であるが筋または神経節受容体の刺激に関連する明らかな量の副作用を生じない用量で投与する請求の範囲第３２項に記載の方法。
  35. 治療を要する患者に対して有効量の請求の範囲第２１項に記載の化合物を投与することを含む痛覚の消失、炎症の軽減、潰瘍性大腸炎、炎症性自己免疫疾患の治療、神経変性疾患の治療及び／または痙攣の治療方法。
  36. 治療を要する患者に対して有効量の請求の範囲第２１項に記載の化合物を投与することを含む細菌、真菌及び／またはウイルス感染、及び／または前記感染により産生される毒素の影響の治療方法。
  37. 治療を要する患者に対して有効量の請求の範囲第２１項に記載の化合物を投与することを含む炎症性腸疾患、嚢炎、急性胆管炎、アフタ性口内炎、関節炎、神経変性疾患、クロイツフェルト−ヤコブ病、感染に付随する悪液質、遺伝病及び／または自己免疫疾患の治療方法。
  38. 治療を要する患者に対して有効量の請求の範囲第２１項に記載の化合物を投与することを含むサイトカイン放出の抑制方法。
  39. 治療を要する患者に対して有効量の請求の範囲第２１項に記載の化合物を投与することを含む潰瘍性大腸炎の治療方法。
  40. 治療を要する患者に対して有効量の請求の範囲第２１項に記載の化合物を投与することを含む痛覚消失方法。
  41. ７−（３−ピリジル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
    ７−（５−ピリミジニル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
    ７−（５−イソオキサゾリル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
    ７−（５−イソチアゾリル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
    ７−（５−（１，２，４−オキサジアゾル）イル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
    ７−（２−（１，３，４−オキサジアゾル）イル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
    ７−（２−ピラジニル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
    ７−（３−ピリダジニル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
    ７−（５−メトキシ−３−ピリジル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
    ７−（５−シクロペンチルオキシ−３−ピリジル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
    ７−（５−フェノキシ−３−ピリジル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
    ７−（５−（４−ヒドロキシフェノキシ）−３−ピリジル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
    ７−（５−エチニル−３−ピリジル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
    ７−（６−クロロ−３−ピリジル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
    ７−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
    １−（３−ピリジル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
    １−（５−ピリミジニル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
    １−（５−イソオキサゾリル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
    １−（５−イソチアゾリル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
    １−（５−（１，２，４−オキサジアゾル）イル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
    １−（２−（１，３，４−オキサジアゾル）イル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
    １−（２−ピラジニル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
    １−（３−ピリダジニル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
    １−メチル−７−（３−ピリジル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
    １−メチル−７−（５−ピリミジニル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
    １−メチル−７−（５−イソオキサゾリル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
    １−メチル−７−（５−イソチアゾリル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
    １−メチル−７−（５−（１，２，４−オキサジアゾル）イル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
    １−メチル−７−（２−（１，３，４−オキサジアゾル）イル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
    １−メチル−７−（２−ピラジニル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
    １−メチル−７−（３−ピリダジニル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
    １−メチル−７−（５−メトキシ−３−ピリジル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
    １−メチル−７−（５−シクロペンチルオキシ−３−ピリジル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
    １−メチル−７−（５−フェノキシ−３−ピリジル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
    １−メチル−７−（５−（４−ヒドロキシフェノキシ）−３−ピリジル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
    １−メチル−７−（５−エチニル−３−ピリジル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
    １−メチル−７−（６−クロロ−３−ピリジル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
    １−メチル−７−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
    ７−メチル−１−（３−ピリジル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
    ７−メチル−１−（５−ピリミジニル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
    ７−メチル−１−（５−イソオキサゾリル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
    ７−メチル−１−（５−イソチアゾリル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
    ７−メチル−１−（５−（１，２，４−オキサジアゾル）イル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
    ７−メチル−１−（２−（１，３，４−オキサジアゾル）イル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
    ７−メチル−１−（２−ピラジニル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
    ７−メチル−１−（３−ピリダジニル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
    ２−（３−ピリジル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
    ２−（５−ピリミジニル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
    ２−（５−イソオキサゾリル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
    ２−（５−イソチアゾリル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
    ２−（５−（１，２，４−オキサジアゾル）イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
    ２−（２−（１，３，４−オキサジアゾル）イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
    ２−（２−ピラジニル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
    ２−（３−ピリダジニル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
    ２−（５−メトキシ−３−ピリジル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
    ２−（５−シクロペンチルオキシ−３−ピリジル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
    ２−（５−フェノキシ−３−ピリジル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
    ２−（５−（４−ヒドロキシフェノキシ）−３−ピリジル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
    ２−（５−エチニル−３−ピリジル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
    ２−（６−クロロ−３−ピリジル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
    ２−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
    ２−メチル−７−（３−ピリジル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
    ２−メチル−７−（５−メトキシ−３−ピリジル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
    ２−メチル−７−（５−フェノキシ−３−ピリジル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
    ６−（３−ピリジル）−１，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン、
    １−メチル−６−（３−ピリジル）−１，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン、
    ２−（３−ピリジル）−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン、
    ５−メチル−２−（３−ピリジル）−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン、
    ６−（３−ピリジル）−１，６−ジアザスピロ［３．５］ノナン、
    １−メチル−６−（３−ピリジル）−１，６−ジアザスピロ［３．５］ノナン、
    ２−（３−ピリジル）−２，５−ジアザスピロ［３．５］ノナン、
    ５−メチル−２−（３−ピリジル）−２，５−ジアザスピロ［３．５］ノナン、
    ２−（３−ピリジル）−２，６−ジアザスピロ［４．５］デカン、
    ６−メチル−２−（３−ピリジル）−２，６−ジアザスピロ［４．５］デカン、
    ７−（３−ピリジル）−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン、
    １−メチル−７−（３−ピリジル）−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン、
    ８−（３−ピリジル）−１，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
    １−メチル−８−（３−ピリジル）−１，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
    からなる群から選択される化合物及びその医薬的に許容され得る塩。
  42. １’−（３−ピリジル）−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３’−ピロリジン］、
    １’−（５−エトキシ−３−ピリジル）−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３’−ピロリジン］、
    １’−（５−シクロペンチルオキシ−３−ピリジル）−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３’−ピロリジン］、
    １’−（５−フェノキシ−３−ピリジル）−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３’−ピロリジン］、
    １’−（５−（４−ヒドロキシフェノキシ）−３−ピリジル）−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３’−ピロリジン］、
    １’−（５−ピリミジニル）−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３’−ピロリジン］、
    １’−（５−イソオキサゾリル）−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３’−ピロリジン］、
    １’−（５−イソチアゾリル）−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３’−ピロリジン］、
    １’−（５−（１，２，４−オキサジアゾル）イル）−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３’−ピロリジン］、
    １’−（２−（１，３，４−オキサジアゾル）イル）−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３’−ピロリジン］、
    １’−（２−ピラジニル）−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３’−ピロリジン］、
    １’−（３−ピリダジニル）−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３’−ピロリジン］、
    １’−（５−エチニル−３−ピリジル）−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３’−ピロリジン］、
    １’−（６−クロロ−３−ピリジル）−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３’−ピロリジン］、
    １’−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３’−ピロリジン］、
    １’−（３−ピリジル）−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３’−ピロリジン］、
    １’−（５−メトキシ−３−ピリジル）−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３’−ピロリジン］、
    １’−（５−シクロペンチルオキシ−３−ピリジル）−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３’−ピロリジン］、
    １’−（５−フェノキシ−３−ピリジル）−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３’−ピロリジン］、
    １’−（５−（４−ヒドロキシフェノキシ）−３−ピリジル）−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３’−ピロリジン］、
    １’−（５−エチニル−３−ピリジル）−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３’−ピロリジン］、
    １’−（６−クロロ−３−ピリジル）−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３’−ピロリジン］、
    １’−（５−ピリミジニル）−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３’−ピロリジン］、
    １’−（２−ピラジニル）−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３’−ピロリジン］、
    １’−（３−ピリダジニル）−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３’−ピロリジン］、
    １’−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３’−ピロリジン］、
    １’−（５−イソオキサゾリル）−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３’−ピロリジン］、
    １’−（５−イソチアゾリル）−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３’−ピロリジン］、
    １’−（５−（１，２，４−オキサジアゾル）イル）−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３’−ピロリジン］、
    １’−（２−（１，３，４−オキサジアゾル）イル）−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３’−ピロリジン］、
    １’−（３−ピリジル）−２’Ｈ−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，３’−ピロリジン］、
    １’−（５−メトキシ−３−ピリジル）−２’Ｈ−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，３’−ピロリジン］、
    １’−（５−シクロペンチルオキシ−３−ピリジル）−２’Ｈ−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，３’−ピロリジン］、
    １’−（５−フェノキシ−３−ピリジル）−２’Ｈ−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，３’−ピロリジン］、
    １’−（５−（４−ヒドロキシフェノキシ）−３−ピリジル）−２’Ｈ−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，３’−ピロリジン］、
    １’−（６−クロロ−３−ピリジル）−２’Ｈ−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，３’−ピロリジン］、
    １’−（５−ピリミジニル）−２’Ｈ−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，３’−ピロリジン］、
    １’−（２−ピラジニル）−２’Ｈ−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，３’−ピロリジン］、
    １’−（３−ピリダジニル）−２’Ｈ−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，３’ピロリジン］、
    １’−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２’Ｈ−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，３’−ピロリジン］、
    １’−（５−イソオキサゾリル）−２’Ｈ−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，３’−ピロリジン］、
    １’−（５−イソチアゾリル）−２’Ｈ−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，３’−ピロリジン］、
    １’−（５−（１，２，４−オキサジアゾル）イル）−２’Ｈ−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，３’−ピロリジン］、
    １’−（２−（１，３，４−オキサジアゾル）イル）−２’Ｈ−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，３’−ピロリジン］、
    からなる群から選択される化合物及びその医薬的に許容され得る塩。
  43. 有効量の請求の範囲第４１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
  44. 有効量の請求の範囲第４２項に記載の化合物を含む医薬組成物。
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