PT1519939E - Compostos n-arildiazaspirocíclicos e métodos para a sua preparação e utilização - Google Patents

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Craig H Miller
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Description

ΕΡ 1 519 939/ΡΤ
DESCRIÇÃO "Compostos N-arildiazaspirocíclicos e métodos para a sua preparação e utilização"
Domínio da invenção A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas que incorporam compostos capazes de afectar os receptores colinérgicos nicotínicos, por exemplo, como moduladores de específicos subtipos de receptores nicotínicos. A presente invenção também se refere a métodos para tratar uma variedade de estados e desordens, principalmente aqueles associados a disfunções do sistema nervoso autónomo.
Antecedentes da invenção A nicotina apresenta uma variedade de efeitos farmacológicos (Pullan et al., N. Engl. J. Med. 330:811-815 (1994)), alguns dos quais devidos à libertação de neurotransmissores (Ver, por exemplo, Sjak-shie et al. Brain Res. 624:295 (1993), onde são sugeridos os efeitos neuroprotectores da nicotina). Por exemplo, acetilcolina, dopamina, norepinefrina, serotonina e glutamato são libertados pelos neurónios com a administração de nicotina (Rowell et al., J. Neurochem. 43:1593 (1984); Rapier et al., J. Neurochem. 50:1123 (1988); Sandor et al. Brain Res. 567:313 (1991), e Vizi, Br. J. Pharmacol. 47:765 (1973), Hall et al. Biochem. Pharmacol. 21:1829 (1972), Hery et al. Arch. Int. Pharmacodyn. Th. 296:91 (1977)) e Toth et al. Neurochem Res. 17:265 (1992)). Relatórios de confirmação e outros estudos recentes mostram que a administração de nicotina modula o glutamato, o óxido nítrico, o GABA, as taquiquininas, as citoquinas e os péptidos no sistema nervoso central (SNC) (revisto em Brioni et al. Adv. Pharmacol. 37:153 (1997)). Alegadamente, a nicotina também potência o comportamento farmacológico de certas composições farmacêuticas usadas para tratar algumas patologias. Ver, por exemplo, Sanberg et al. Pharmacol. Biochem. & Behavior 46:303 (1993); Harsing et al., J. Neurochem. 59:48 (1993) e Hughes, Proceedings from Intl. Symp. Nic. S40 (1994). Vários outros 2 ΕΡ 1 519 939/ΡΤ efeitos farmacológicos benéficos da nicotina têm sido propostos. Ver, por exemplo, Decina et al., Biol. Psychiatry 28:502 (1990); Wagner et al. Pharmacopsychiatry 21:301 (1988); Pomerleau et al. Addictive Behaviors 9:265 (1984); Onaivi et al. Life Sei. 54(3):193 (1994); Tripathi et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 221:91 (1982) e Hamon, Trends in Pharmacol. Res. 15:36(1994).
Para além da nicotina, há vários compostos nicotinicos que são supostamente úteis para tratar uma grande variedade de estados e desordens. Ver, por exemplo, Williams et al. Drug News Perspec. 7(4):205 (1994); Arneric et al., CNS Drug Rev. 1(1):1 (1995); Arneric et al., Exp. Opin. Invest. Drugs 5(1):79 (1996); Bencherif et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 279:1413 (1996); Lippiello et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 279:1422 (1996); Dama] et al., Neuroscience (1997) J. Pharmacol. Exp. Ther. 291:390 (1999); Chiari et al. Anesthesiology 91:1447 (1999); Lavand'homme e Eisenbach, Anesthesiology 91:1455 (1999); Holladay et al. J. Med. Chem. 40(28):4169 (1997); Bannon et al., Science 279:77 (1998); PCT WO 94/08992, PCT WO 96/31475, PCT WO 96/40682, e as Patentes U.S. Nos 5 583 140 de Bencherif et al., 5 597 919 de Dull et al., 5 604 231 de Smith et al. e 5 852 041 de Cosford et al. A nicotina e vários compostos nicotinicos são alegadamente úteis para tratar uma grande variedade de desordens do SNC. Ver, por exemplo, as Patentes dos Estados Unidos 5 187 166 de Kikuchi et al. e 5 672 601 de Cignarella, o PCT WO 99/21834 e o PCT WO 97/40049, o Pedido de Patente do Reino Unido 2 295 387 e o Pedido de Patente Europeia 297 858. As desordens do SNC são do tipo neurológico. Podem ser induzidos por fármacos; atribuídos a predisposição genética, infecção ou trauma; ou de etiologia desconhecida. As desordens do SNC compreendem desordens neuropsiquiátricas, doenças neurológicas e mentais, e incluem doenças neurodegenerativas, desordens de comportamento, desordens cognitivas e desordens afectivo-cognitivas. Existem várias desordens do SNC cujas manifestações clínicas têm sido atribuídas a disfunções do SNC (isto é, doenças decorrentes de níveis inadequados de libertação de neurotransmissores, propriedades inadequadas de receptores de neurotransmissores e/ou interaeção inadequada entre neurotransmissores e 3 ΕΡ 1 519 939/ΡΤ receptores de neurotransmissores). Várias desordens do SNC podem ser atribuídas à insuficiência de colina, dopamina, norepinefrina e/ou serotonina.
Entre as desordens do CNS relativamente comuns constam a demência pré-senil (início precoce da doença de Alzheimer), demência senil (demência do tipo Alzheimer), demência associada a microinfartos, demência relacionada com a SIDA, doença de Creutzfeldt-Jakob, doença de Pick, Parkinsonismo incluindo a doença de Parkinson, paralisia supranuclear progressiva, doença de Huntington, discinesia tardia, hipercinesia, mania, desordem de défice de atenção, ansiedade, dislexia, esquizofrenia, depressão, desordens obsessivo-compulsivas e síndrome de Tourette.
Uma limitação de alguns compostos nicotínicos é a sua associação a vários efeitos colaterais indesejáveis, por exemplo, estimulação dos receptores musculares e ganglionares. Seriam desejáveis compostos, composições e métodos para a prevenção e/ou tratamento de diversos estados ou desordens (por exemplo, desordens do SNC), incluindo o alívio dos seus sintomas, em que os compostos apresentassem farmacologia nicotínica de efeito benéfico (por exemplo, em relação ao funcionamento do SNC), mas sem grandes efeitos secundários associados. Seria ainda bastante desejável proporcionar compostos, composições e métodos que tivessem influência na função do SNC sem afectar significativamente os subtipos de receptores que têm o potencial de causar efeitos colaterais indesejáveis (por exemplo, actividade considerável ao nível cardiovascular e do músculo esquelético). A presente invenção proporciona tais compostos, composições e métodos.
Resumo da invenção A invenção proporciona um composto de acordo com a reivindicação 1, uma composição de acordo com a reivindicação 2, e uma utilização de acordo com as reivindicações 12, 16, 17, 18, 20, 22 e 27.
Revelam-se compostos, composições farmacêuticas que incluem os compostos, e métodos para a sua preparação e utilização. Os compostos são compostos N-arildiazaspiro- 4 ΕΡ 1 519 939/ΡΤ cíclicos, ou seus pró-fármacos ou metabolitos. O grupo arilo pode ser um anel heterocíclico de cinco ou seis membros (heteroarilo). Entre os exemplos dos compostos N-aril-diazaspirocíclicos constam 7-(3-piridil)-1,7-diazaspiro[4.4]-nonano e 1-(3-piridil)-1,7-diazaspiro[4.4]nonano.
Os compostos e as composições da invenção podem ser usados para tratar e/ou prevenir uma grande variedade de estados ou desordens, particularmente aquelas desordens caracterizadas por disfunção da neurotransmissão colinérgica nicotínica, incluindo desordens que envolvem a neuromodulação da libertação de neurotransmissores, tal como a libertação de dopamina. As desordens do SNC, que são caracterizados por uma libertação alterada de neurotransmissores, são outro exemplo de doenças que podem ser tratadas e/ou evitadas. Os compostos e composições podem igualmente ser usados para aliviar a dor. Os métodos envolvem a administração a um indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto da invenção, ou pró-fármaco ou metabolito seu, para aliviar a desordem em causa.
As composições farmacêuticas incluem uma quantidade eficaz dos compostos aqui descritos. Quando empregues em quantidades eficazes, os compostos podem interagir com os receptores nicotínicos relevantes de um indivíduo e actuar como agentes terapêuticos na prevenção e/ou tratamento de uma grande variedade de estados e desordens, particularmente aquelas desordens caracterizadas por uma libertação alterada de neurotransmissores. As composições farmacêuticas proporcionam benefícios terapêuticos aos indivíduos que sofrem de tais desordens e que apresentam manifestações clínicas destes. Quando usados em quantidades eficazes, os compostos têm o potencial de: (i) apresentar farmacologia nicotínica e actuar sobre os receptores nicotínicos relevantes (ou seja, ligam-se aos receptores nicotínicos da acetilcolina e modulam a sua função), e/ou (ii) modular a secreção de neurotransmissores e, assim, prevenir e suprimir os sintomas associados a essas doenças. Além disso, os compostos podem: (i) alterar o número de receptores colinérgicos nicotínicos do cérebro do paciente, (ii) apresentar efeitos neuroprotectores e (iii) quando empregues em quantidades eficazes, não resultam em efeitos adversos significativos (por exemplo, efeitos colaterais tais como o 5
ΕΡ 1 519 939/PT aumento significativo na tensão arterial e frequência cardíaca, efeitos negativos consideráveis no tracto gastrointestinal, e efeitos significativos no músculo esquelético). As composições farmacêuticas são consideradas seguras e eficazes no que respeita à prevenção e tratamento de uma grande variedade de estados e desordens.
Os aspectos precedentes, e outros, da presente invenção são explicados em pormenor na descrição detalhada e nos exemplos descritos a seguir.
Descrição detalhada da invenção
Revelam-se compostos, composições farmacêuticas que incluem os compostos, e métodos para a sua preparação e utilização.
As definições dadas a seguir serão úteis para a compreensão dos limites da invenção aqui descrita.
Como aqui empregue, "alquilo" refere-se a radicais alquilo de cadeia linear ou ramificada, incluindo os radicais alquilo Ci-C8, preferivelmente Ci-C5, tais como metilo, etilo, ou isopropilo; "alquilo substituído" refere-se a radicais alquilo com ainda um ou mais grupos substituintes, tais como hidroxi, alcoxi, ariloxi, mercapto, arilo, heterociclo, halo, amino, carboxilo, carbamilo, ciano, e similares; "alcenilo" refere-se a radicais hidrocarbonetos de cadeia linear ou ramificada incluindo Ci-C8, preferivelmente C1-C5, e tendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono; "alcenilo substituído" refere-se a radicais alcenilo tendo um ou mais grupos substituintes como acima definidos; "cicloalquilo" refere-se a radicais com anéis cíclicos não-aromáticos, saturados ou insaturados, contendo três a oito átomos de carbono, de preferência, três a seis átomos de carbono; "cicloalquilo substituído" refere-se a radicais cicloalquilo tendo um ou mais grupos substituintes como acima definidos; "arilo" refere-se a radicais aromáticos com seis a dez átomos de carbono; "arilo substituído" refere-se a radicais arilo tendo um ou mais grupos substituintes como atrás definidos; "alquilarilo" refere-se a radicais arilo substituídos com grupos alquilo; "alquilarilo substituído" refere-se a 6 ΕΡ 1 519 939/ΡΤ radicais alquilarilo tendo ainda um ou mais grupos substituintes como acima definidos; "arilalquilo" refere-se a radicais alquilo substituídos com arilo; " arilalquilo substituído" refere-se a radicais arilalquilo tendo ainda um ou mais grupos substituintes como atrás definidos; "heterociclilo" refere-se a radicais cíclicos saturados ou insaturados contendo um ou mais heteroátomos (por exemplo, 0, N, S) como parte da estrutura do anel e tendo dois a sete átomos de carbono no anel; "heterociclilo substituído" refere-se a radicais heterociclilo tendo ainda um ou mais grupos substituintes como atrás definidos. 1. Compostos
Os compostos da invenção são compostos N-arildiazaspiro-cíclicos, pró-fármacos ou metabolitos destes compostos, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos podem ligar-se a, e modular os receptores nicotínicos da acetilcolina no cérebro do paciente no córtex, hipocampo, tálamo, gânglios da base, e medula espinal. Estando assim ligados, os compostos expressam farmacologia nicotínica e, em particular, modulam a libertação de vários neurotransmissores, incluindo a dopamina e outras catecolaminas como a noradrenalina, tais como serotonina, acetilcolina, GABA, glutamato, neuropéptidos, óxido nítrico, citocinas e outros neurotransmissores e neuromediadores.
As constantes de ligação aos receptores representam uma medida da capacidade do composto para se ligar a metade dos receptores relevantes de determinadas células do cérebro do paciente. Ver, por exemplo, Cheng et al. Biochem. Pharmacol. 22:3099 (1973). As constantes de ligação aos receptores dos compostos aqui descritos geralmente excedem cerca de 0,1 nM, muitas vezes excedem cerca de 1 nM, e frequentemente excedem cerca de 10 nM, e são geralmente inferiores a cerca de 100 μΜ, muitas vezes inferiores a cerca de 10 μΜ, e frequentemente inferiores a cerca de 5 μΜ. Os compostos preferidos geralmente têm constantes de ligação aos receptores inferiores a cerca de 2,5 μΜ, às vezes inferiores a cerca de 1 μΜ, e podem ser inferiores a cerca de 100 μΜ. 7
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Os compostos aqui descritos demonstram função nicotinica através da activação da secreção de neurotransmissores em preparações de terminações nervosas (isto é, sinaptossomas). Como tal, estes compostos podem activar neurónios relevantes no sentido de libertarem ou segregarem acetilcolina, dopamina e outros neurotransmissores. Geralmente, os compostos típicos activam a secreção de dopamina em quantidades de pelo menos um terço, normalmente, pelo menos, cerca de 10 vezes inferior, frequentemente, pelo menos, cerca de 100 vezes inferior e, às vezes, pelo menos, cerca de 1 000 vezes inferior às quantidades requeridas para a activação dos receptores nicotinicos musculares. Certos compostos causam a secreção de dopamina numa quantidade comparável à causada por uma quantidade molar igual de (S)-(-)-nicotina.
De preferência, os compostos podem atravessar a barreira hematoencefálica e, assim, entrar no sistema nervoso central do paciente. Os valores de log P fornecem uma medida da capacidade de um composto para atravessar uma barreira de difusão, tal como uma membrana biológica, incluindo a barreira hematoencefálica. Ver, por exemplo, Hansch et al. J. Med. Chem. 11:1 (1968). Valores tipicos de log P para os compostos aqui descritos são geralmente superiores a cerca de 0,5, muitas vezes superiores a cerca de 0, e frequentemente superiores a cerca de 0,5, e são tipicamente inferiores a cerca de 3, muitas vezes inferiores a cerca de 2 e frequentemente inferiores a cerca de 1.
Os compostos da invenção têm a estrutura representada pela Fórmula 1 dada a seguir:
Q—N
Cy f /
N—Q
IV Fórmula 1
Na Fórmula 1, Q1 é (CZ2)U, Q11 é (CZ2)V, Q111 é (CZ2)W, e QIV é (CZ2)X, onde u, v, w e x são individualmente 0, 1, 2, 3 8 ΕΡ 1 519 939/ΡΤ ou 4, de preferência 0, 1, 2 ou 3, e são seleccionados de modo a que o anel diazaspirocíclico do composto da Fórmula 1 contenha 7, 8 ou 9 membros. R é um grupo hidrogénio, alquilo inferior, acilo, alcoxicarbonilo ou ariloxicarbonilo, de preferência hidrogénio ou alquilo inferior. Quando o valor de u é 0, o valor de v deve ser superior a 0, e quando o valor de w é 0, o valor de x deve ser superior a 0. Além disso, os valores de u, v, w, e x são seleccionados de modo a que o anel diazaspirociclico contenha 7, 8, ou 9 membros.
Cada Z individual representa ou hidrogénio ou alquilo inferior ou arilo.
Cy representa um anel heteroaromático adequado de cinco ou seis membros. Numa concretização, Cy é um anel de seis membros da seguinte fórmula:
Cada um entre X, X', X'', X''' e X'''' é individualmente azoto, azoto ligado a oxigénio (por exemplo, um N-óxido ou uma funcionalidade N-O) ou carbono ligado a uma espécie substituinte. Não mais do que três entre X, X', X'', X''' e X'''' são azoto ou azoto ligado ao oxigénio, e é preferível que apenas um ou dois entre X, X', X'', X''' e X'''' sejam azoto ou azoto ligado a oxigénio. Além disso, é muito desejável que não mais do que um entre X, X', X'', X'' ' e X'''' seja azoto ligado a oxigénio; e é preferível que se uma dessas espécies for azoto ligado a oxigénio, então essa espécie é Ν'''. Mais preferivelmente, X''' é azoto. Em determinadas circunstâncias preferidas, tanto X' como X''' são azoto. Normalmente, X, X'' e X'''' são carbono ligado a uma espécie substituinte, e é normal que as espécies substituintes em X, X'' e X'''' sejam hidrogénio. Para alguns outros compostos preferidos, em que X''' é carbono ligado a uma espécie substituinte tal como o hidrogénio, X e X'' são ambos de azoto. Em alguns outros compostos preferidos de carbono, em que X' é carbono ligado a uma espécie substituinte como hidrogénio, X e X''' são ambos azoto. 9
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Noutra concretização, Cy é um anel heteroaromático de 5 membros, tal como pirrol, furano, tiofeno, isoxazol, isotiazol, oxazol, tiazol, pirazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol e 1,2,4-triazol. Outros exemplos destes anéis estão descritos na Patente U.S. 6 022 868 de Olesen et al. Uma maneira de descrever Cy é a seguinte:
onde Y e Y'' individualmente são azoto, azoto ligado a uma espécie substituinte, oxigénio, enxofre ou carbono ligado a uma espécie substituinte, e Y ' e Y''' são azoto ou carbono ligados a uma espécie substituinte. As linhas tracejadas indicam que as ligações (entre Y e Y' e entre Y e Y'') podem ser simples ou duplas. No entanto, quando a ligação entre Y e Y' é uma ligação simples, a ligação entre Y e Y'' deve ser uma ligação dupla e vice-versa. Nos casos em que Y ou Yr' é oxigénio ou enxofre, apenas um entre Y e Y'' é oxigénio ou enxofre. Pelo menos um entre Y, Y', Y'' e Y''' tem de ser oxigénio, enxofre, azoto ou azoto ligado a uma espécie substituinte. É preferível que pelo menos um, mas não mais do que três entre Y, Y', Y'' e γ''' seja oxigénio, enxofre, azoto ou azoto ligado a uma espécie substituinte. Além disso, é preferível que pelo menos um, mas não mais do que três entre de Y, Y', Y'' e γ''' seja azoto.
As espécies substituintes associadas com qualquer um entre X', X", X'", X"", Y, Y', Y" e Y'" (em que qualquer um é carbono ligado a uma espécie substituinte ou azoto ligado a uma espécie substituinte), normalmente têm um valor m de sigma entre cerca de -0,3 e cerca de 0,75, com frequência entre cerca de -0,25 e cerca de 0,6; e cada valor m de sigma individualmente pode ser igual ou não 0, como determinado de acordo com Hansch et ai., Chem. Rev. 91:165 (1991) .
Entre os exemplos de espécies substituinte adequadas associadas a qualquer um entre X, X', X'', X''', X'' '', Y, Y', Y'' e γ''' (em que qualquer um é carbono ligado a uma 10
ΕΡ 1 519 939/PT espécie substituinte ou azoto ligado a uma espécie substituinte), constam hidrogénio, alquilo, alquilo substituído, alcenilo, alcenilo substituído, heterociclilo, heterociclilo substituído, cicloalquilo, cicloalquilo substituído, arilo, arilo substituído, alquilarilo, alquilarilo substituído, arilalquilo, arilalquilo substituído, halo (por exemplo, F, Cl, Br ou I), -OR', -NR'R", -CF3, -CN, -N02, -C2R', -SR', -N3, -C(=0)NR'R", -NR'C(=0)R", -C (=0) R', -C(=0)0R', -0C(=0)R', -0(CR'R' ' ) rC(=0) R', -0(CR'R' ')rNR''C(=0)R', -0(CR'R' ' ) rNR' ' S02R', -0C(=0)NR'R", -NR'C (=0) OR", -S02R', -S02NR'R", e -NR'S02R", onde R 'e R" são individualmente hidrogénio, alquilo inferior (por exemplo, um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada, incluindo Ci-C8, preferivelmente Ci-C5 tal como metilo, etilo, ou isopropilo), cicloalquilo, heterociclilo, arilo, ou arilalquilo (como benzilo), e r é um número inteiro de 1 a 6. R' e R" podem combinar-se formando uma funcionalidade cíclica. 0 termo "substituído", tal como aplicado a alquilo, arilo, cicloalquilo e similares, refere-se aos substituintes atrás descritos que começam com halo e terminam com NR'S02R".
Entre os exemplos de grupos Cy adequados constam 3-piridilo (não substituído ou substituído nas posições 5 e/ou 6 com qualquer um dos substituintes mencionados), 5-pirimidinilo (não substituído ou substituído na posição 2 com qualquer um dos substituintes mencionados), 4 e 5-isoxazolilo, 4 e 5-isotiazolilo, 5-oxazolilo, 5-tiazolilo, 5-(1,2,4-oxadiazolilo), 2-(1,3,4-oxadiazolilo) ou 3-(1,2,4-triazolilo).
Os grupos representativos de arilo compreendem fenilo, naftilo, furanilo, tienilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, quinolinilo e indolilo. Em Gibson et al., J. Med. Chem. 39:4065 (1996) apresentam-se outros sistemas de anéis aromáticos típicos. Qualquer um destes grupos aromáticos contendo espécies pode ser substituído com pelo menos um grupo substituinte, tal como aqueles anteriormente descritos que estão associados a X' e similares. Os substituintes representativos incluem alquilo, arilo, halo, hidroxi, alcoxi, ariloxi ou substituintes amino. 11 ΕΡ 1 519 939/ΡΤ
Os substituintes adjacentes de X, X', X'', X''', X'''', Y, Y', Y’’ e γ’’ ’ (quando há substituintes presentes) podem combinar-se formando um ou mais anéis carbociclicos ou heterocíclicos, saturados ou insaturados, substituídos ou não substituídos, contendo as funcionalidades, mas não lhes estando limitadas, éter, acetal, cetal, amina, cetona, lactona, lactama, carbamato, ou ureia.
Os compostos podem ocorrer em formas estereoisoméricas, incluindo tanto os enantiómeros simples como misturas racémicas desses compostos, bem como misturas de diferentes graus de excesso enantiomérico.
Os compostos podem estar na forma de base livre ou na forma de sal (por exemplo, como sais farmaceuticamente aceitáveis). Entre os exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis adequados constam os sais inorgânicos de adição de ácidos, tais como sulfato, fosfato e nitrato; sais de adição de ácidos orgânicos, tais como acetato, galactarato, propionato, succinato, lactato, glicolato, malato, tartarato, citrato, maleato, fumarato, metanossulfonato, p-tolueno-sulfonato e ascorbato; sais com um aminoácido acídico tal como aspartato e glutamato; sais de metais alcalinos, tais como sódio e potássio; sais de metais alcalino-terrosos, tais como magnésio e cálcio; sais de amónio; sais de bases orgânicas, tais como trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, diciclo-hexilamina, e N,N'-dibenziletilenodiamina; e sais com um aminoácido básico, como lisina e arginina. Os sais podem ser, em alguns casos, solvatos de etanol ou hidratos. A estequiometria do sal varia consoante a natureza dos componentes. Descrevem-se sais representativos nas Patentes U.S. 5 597 919 de Dull et al., 5 616 716 de Dull et al., e 5 663 356 de Ruecroft et al.
Os compostos representativos da invenção compreendem os seguintes: 7-(3-piridil)-1,7-diazaspiro[4.4]nonano 7-(5-pirimidinil)-1,7-diazaspiro[4.4]nonano 7-(5-isoxazolil)-1,7-diazaspiro[4.4]nonano 7-(5-isotiazolil)-1,7-diazaspiro[4.4]nonano 7-(5-(1,2,4-oxadiazol)il)-1,7-diazaspiro[4.4]nonano 12 ΕΡ 1 519 939/ΡΤ 7-(2-(1,3,4-oxadiazol)il)-1,7-diazaspiro[4.4]nonano 7-(2-pirazinil)-1,7-diazaspiro[4.4]nonano 7-(3-piridazinil)-1,7-diazaspiro[4.4]nonano 7-(5-metoxi-3-piridil)-1,7-diazaspiro[4.4]nonano 7-(5-ciclopentiloxi-3-piridil)-1,7-diazaspiro[4.4]nonano 7-(5-fenoxi-3-piridil)-1,7-diazaspiro[4.4]nonano 7-(5-(4-hidroxifenoxi)-3-piridil)-1,7-diazaspiro[4.4]nonano 7-(5-etinil-3-piridil)-1,7-diazaspiro[4.4]nonano 7-(6-cloro-3-piridil)-1,7-diazaspiro[4.4]nonano 7-(6-metoxi-3-piridazinil)-1,7-diazaspiro[4.4]nonano 1-(3-piridil)-1,7-diazaspiro[4.4]nonano 1-(5-pirimidinil)-1,7-diazaspiro[4.4]nonano 1-(5-isoxazolil)-1,7-diazaspiro[4.4]nonano 1-(5-isotiazolil)-1,7-diazaspiro[4.4]nonano 1-(5-(1,2,4-oxadiazol)il)-1,7-diazaspiro[4.4]nonano 1-(2-(1,3,4-oxadiazol)il)-1,7-diazaspiro[4.4]nonano 1-(2-pirazinil)-1,7-diazaspiro[4.4]nonano 1-(3-piridazinil)-1,7-diazaspiro[4.4]nonano 1-metil-7-(3-piridil)-1,7-diazaspiro[4.4]nonano l-metil-7-(5-pirimidinil)-1,7-diazaspiro[4.4]nonano l-metil-7-(5-isoxazolil)-1,7-diazaspiro[4.4]nonano l-metil-7-(5-isotiazolil)-1,7-diazaspiro[4.4]nonano l-metil-7-(5-(1,2,4-oxadiazol)il)-1,7-diazaspiro[4.4]nonano l-metil-7-(2-(1,3,4-oxadiazol)il)-1,7-diazaspiro[4.4]nonano l-metil-7-(2-pirazinil)-1,7-diazaspiro[4.4]nonano l-metil-7-(3-piridazinil)-1,7-diazaspiro[4.4]nonano l-metil-7-(5-metoxi-3-piridil)-1,7-diazaspiro[4.4]nonano l-metil-7-(5-ciclopentiloxi-3-piridil)-1, 7-diazaspiro[4.4]nonano l-metil-7-(5-fenoxi-3-piridil)-1,7-diazaspiro[4.4]nonano l-metil-7-(5-(4-hidroxifenoxi)-3-piridil)-1, 7-diazaspiro[4.4]nonano l-metil-7-(5-etinil-3-piridil)-1,7-diazaspiro[4.4]nonano l-metil-7-(6-cloro-3-piridil)-1,7-diazaspiro[4.4]nonano l-metil-7-(6-metoxi-3-piridazinil)-1,7-diazaspiro[4.4]nonano 7-metil-l-(3-piridil)-1,7-diazaspiro[4.4]nonano 7-metil-l-(5-pirimidinil)-1, 7-diazaspiro[4.4]nonano 7-metil-l-(5-isoxazolil)-1,7-diazaspiro[4.4]nonano 7-metil-l-(5-isotiazolil)-1,7-diazaspiro[4.4]nonano 7-metil-l-(5-(1,2,4-oxadiazol)il)-1,7-diazaspiro[4.4]nonano 7-metil-l-(2-(1,3,4-oxadiazol)il)-1,7-diazaspiro[4.4]nonano 7-metil-l-(2-pirazinil)-1, 7-diazaspiro[4.4]nonano 13 ΕΡ 1 519 939/ΡΤ 7-metil-l-(3-piridazinil)-1, 7-diazaspiro[4.4]nonano 2-(3-piridil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonano 2-(5-pirimidinil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonano 2-(5-isoxazolil)-2, 7-diazaspiro[4.4]nonano 2-(5-isotiazolil)-2, 7-diazaspiro[4.4]nonano 2-(5-(1,2,4-oxadiazol)il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonano 2-(2-(1,3,4-oxadiazol)il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonano 2-(2-pirazinil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonano 2-(3-piridazinil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonano 2-(5-metoxi-3-piridil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonano 2-(5-ciclopentiloxi-3-piridil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonano 2-(5-fenoxi-3-piridil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonano 2-(5-(4-hidroxifenoxi)-3-piridil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonano 2-(5-etinil-3-piridil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonano 2-(6-cloro-3-piridil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonano 2-(6-metoxi-3-piridazinil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonano 2-metil-7-(3-piridil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonano 2-metil-7-(5-metoxi-3-piridil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonano 2-metil-7-(5-fenoxi-3-piridil)-2, 7-diazaspiro[4.4]nonano 6-(3-piridil)-1,6-diazaspiro[3.4] octano 1- metil-6-(3-piridil)-1,6-diazaspiro[3.4]octano 2- (3-piridil)-2,5-diazaspiro[3.4] octano 5- metil-2-(3-piridil)-2,5-diazaspiro[3.4]octano 6- (3-piridil)-1,6-diazaspiro[3.5]nonano 1- metil-6-(3-piridil)-1,6-diazaspiro[3.5]nonano 2- (3-piridil)-2,5-diazaspiro[3.5]nonano 5- metil-2-(3-piridil)-2,5-diazaspiro[3.5]nonano 2-(3-piridil)-2,6-diazaspiro[4.5]decano 6- metil-2-(3-piridil)-2,6-diazaspiro[4.5]decano 7- (3-piridil)-1,7-diazaspiro[4.5] decano 1-metil-7-(3-piridil)-1,7-diazaspiro[4.5]decano II. Métodos de Preparação dos Compostos
Esquema 1
Reacção 1 ?
II
PG
ArX
Pd°
H /
N—Q
Ar /
PG 14 ΕΡ 1 519 939/ΡΤ
Os compostos da Fórmula 1 podem ser preparados através de um método geral que envolve a arilação de um grupo amino de um diazaspiroalcano opcionalmente protegido (Esquema 1). A arilação em N com um grupo arilo apropriado, ou, de preferência, um grupo heteroarilo, halogeneto ou triflato, pode ser levada a cabo de acordo com métodos conhecidos dos peritos na especialidade, por exemplo, através de catálise por metais (por exemplo, compostos de cobre ou paládio) . 0 método geral preferido da presente invenção utiliza os ensinamentos de Buchwald ou de Hartwig (Buchwald et al, J. Org. Chem., 61:7240 (1996); Hartwig et al., J. Org. Chem., 64: 5575(1999)); refira-se também a Old et al., J. Am. Chem. Soc. 120:9722 (1998)), onde uma amina é tratada com um catalisador de paládio(0), um ligando de fosfina e uma base. Assim, o 1-benzil-l,7-diazaspiro[4.4]nonano é feito reagir com 3-bromopiridina na presença de tris(dibenzilideno-acetona)dipaládio(0), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil e terc-butóxido de sódio em tolueno, para dar l-benzil-7-(3-piridil)diazaspiro[4.4] nonano. A remoção do grupo benzilo por hidrogenação com paládio sobre carbono a 10% resulta em 7-(3-piridil)-diazaspiro[4.4]nonano. Em alternativa, o perito na especialidade reconhecerá que várias estratégias de protecção de grupos podem ser utilizadas para se obter os produtos com um grupo arilo no azoto Ν' em vez de N (reacção 1, Esquema 1) . Uma combinação particularmente útil para proteger os grupos na presente invenção é benzilo e um carbamato, especificamente, terc-butilcarbamato. Assim, o 1-benzil-1,7-diazaspiro[4.4]nonano é convertido a l-benzil-7-(terc-butoxicarbonil)-1,7-diazaspiro[4.4]nonano por tratamento com dicarbonato de di-terc-butilo. As posteriores hidrogenação e arilação catalisada por paládio, com 3-bromopiridina, originam 7-(terc-butoxicarbonil)-1-(3-piridil)diazaspiro[4.4]nonano. A remoção do grupo terc-butoxicarbonilo com ácido clorídrico resulta em 1—(3— piridil)-diazaspiro[4.4]nonano. Por fim, em muitos casos em que N e Ν' são estericamente desiguais, a arilação selectiva de N pode ser feita sem antes proteger Ν'. Assim, a reacção de 1,7-diazaspiro[4.4]nonano com 3-bromopiridina, sob as condições de catálise por paládio anteriormente descritas, dá quase exclusivamente 7-(3-piridil)-diazaspiro[4.4]nonano. 15 ΕΡ 1 519 939/ΡΤ
Para os peritos na especialidade será óbvio que a incorporação de substituintes no anel heteroarilo introduzido no diazaspiroalcano pode ser facilmente levada a cabo. Estes substituintes podem conferir propriedades úteis em si mesmas ou podem servir como suporte para procedimentos sintéticos adicionais. Um diazaspiroalcano de heteroarilo adequadamente protegido pode ser preparado para se obter uma série de compostos úteis com substituintes no anel heteroarilo. Por exemplo, o l-benzil-7-(5-bromo-3-piridil)-1, 7-diazaspiro[4.4]nonano pode ser obtido pela reacção de 3,5-dibromopiridina com 1-benzil-l,7-diazaspiro[4.4]nonano seguindo os procedimentos anteriormente descritos. A conversão de l-benzil-7-(5-bromo-3-piridil)diazaspiro[4.4]-nonano para o correspondente composto substituído 5-amino pode ser realizada através do método geral de Zwart et al., Recueil Trav. Chim. Pays-Bas 74:1062 (1955), em que o composto de bromo é aquecido com amónia aquosa na presença de um catalisador de cobre. Os compostos substituídos 5-alquilamino podem ser preparados de forma semelhante. Os compostos substituídos 5-etinilo podem ser preparados a partir do composto 5-bromo por acoplamento catalisado com paládio usando 2-metil-3-butin-2-ol, seguido da remoção da unidade de acetona catalisada por base (hidreto de sódio) de acordo com as técnicas gerais descritas em Cosford et al., J. Med. Chem. 39:3235 (1996). Os análogos 5-etinilo podem ser convertidos nos correspondentes análogos 5-etenilo e, posteriormente, nos correspondentes análogos 5-etilo por sucessivas reacções de hidrogenação catalítica. Os análogos substituídos 5-azido podem ser preparados a partir do composto 5-bromo por reacção com azida de lítio em N,N-dimetilformamida. Os análogos substituídos 5-alquiltio podem ser preparados a partir do composto 5-bromo por reacção com um alquilmercaptido de sódio adequado (alcanotiolato de sódio), por meio de técnicas conhecidas pelos peritos na especialidade da síntese orgânica. Vários outros compostos com substituintes na posição 5 do anel de piridina podem ser produzidos a partir dos correspondentes compostos amino, refira-se atrás, por meio de um intermediário de sal 5-diazónio. Os exemplos incluem, mas não estão limitados a: 5-hidroxi, 5-alcoxi, 5-fluoro, 5-cloro, 5-iodo, 5-ciano, e 5-mercapto. Estes compostos podem 16 ΕΡ 1 519 939/ΡΤ ser sintetizados por meio das técnicas gerais definidas em Zwart et ai. atrás referido. Por exemplo, l-benzil-7-(5-hidroxi-3-piridil)-1,7-diazaspiro[4.4]nonano pode ser preparado a partir da reacção do correspondente sal intermediário 5-diazónio com água. Da mesma forma, 1-benzil-7-(5-alcoxi-3-piridil)-1,7-diazaspiro[4.4]nonano pode ser feito a partir da reacção do sal de diazónio com álcoois. Como é conhecido dos peritos na especialidade, pode recorrer-se a sais 5-diazónio adequados para sintetizar compostos ciano ou halo. As substituições 5-mercapto podem ser levadas a cabo através de técnicas descritas em Hoffman et ai., J. Med. Chem. 36:953 (1993). 0 5-mercaptano assim gerado pode, por sua vez, ser convertido num substituinte 5-alquiltio por reacção com hidreto de sódio e um brometo de alquilo apropriado. Oxidação posterior resulta em sulfona. Os análogos 5-acilamido dos compostos atrás mencionados podem ser preparados por reacção dos correspondentes compostos 5-amino com um anidrido de ácido ou cloreto de ácido apropriado utilizando técnicas conhecidas pelos peritos na especialidade de sintese orgânica.
Os análogos de substituição 5-hidroxi atrás mencionados podem ser usados para preparar os correspondentes compostos de substituição 5-alcanoíloxi por reacção com um ácido, cloreto de ácido ou anidrido de ácido apropriado. Da mesma forma, os compostos 5-hidroxi são precursores de ambos, o 5-ariloxi e o 5-heteroariloxi, via substituição nucleófila aromática em anéis aromáticos pobres em electrões (por exemplo, 4-fluorobenzonitrilo e 2,4-dicloropirimidina). Esta química é bem conhecida dos peritos na especialidade de síntese orgânica. Derivados de éteres podem igualmente ser preparados a partir de compostos 5-hidroxi por alquilação com halogenetos de alquilo e uma base apropriada, ou pela reacção de Mitsunobu, em que uma trialquil- ou triarilfosfina e azodicarboxilato de dietilo são normalmente utilizados. Ver Hughes, Org. React. (N.Y.) 42:335 (1992) e Hughes, Org. Prep. Proced. Int. 28:127 (1996) para as condições típicas de Mitsunobu.
Os análogos de substituição 5-ciano dos compostos atrás mencionados podem ser hidrolisados para dar os correspondentes compostos de substituição 5-carboxamido. 17 ΕΡ 1 519 939/ΡΤ
Hidrólise adicional irá resultar na formação dos correspondentes análogos de substituição 5-ácido carboxílico. A redução dos análogos de substituição 5-ciano com alumínio-hidreto de litio produz os correspondentes análogos 5-aminometilo. Os análogos de substituição 5-acilo podem ser preparados a partir dos correspondentes análogos de substituição 5-ácido carboxílico por reacção com um alquil-lítio apropriado usando técnicas conhecidas pelos peritos na especialidade de sintese orgânica.
Os análogos de substituição 5-ácido carboxílico dos compostos atrás mencionados podem ser convertidos aos correspondentes ésteres por reacção com um álcool apropriado e um catalisador ácido. Compostos com um grupo éster na posição 5-piridilo podem ser reduzidos com hidreto de sódio ou alumínio-hidreto de litio para produzir os correspondentes análogos de substituição 5-hidroximetilo. Estes análogos, por sua vez, podem ser convertidos em compostos com uma molécula éter na posição 5-piridilo por reacção com hidreto de sódio e um halogeneto de alquilo apropriado, utilizando técnicas convencionais. Alternativamente, os análogos de substituição 5-hidroximetilo podem ser feitos reagir com cloreto de tosilo para dar os correspondentes análogos de substituição 5-tosiloximetilo. Os análogos de substituição 5-ácido carboxílico também podem ser convertidos aos correspondentes análogos de substituição 5-alquilaminoacilo por tratamento sequencial com cloreto de tionilo e uma alquilamina adequada. É sabido que algumas destas amidas sofrem facilmente substituição nucleófila de acilo produzindo cetonas. Assim, as chamadas amidas de Weinreb (N-metoxi-N-metilamidas) reagem com reagentes de aril-lítio para produzir as correspondentes diarilcetonas. Por exemplo, ver Selnick et ai., Tet. Lett. 34:2043 (1993) .
Os análogos de substituição 5-tosiloximetilo dos compostos atrás mencionados podem ser convertidos aos correspondentes compostos de substituição 5-metilo por redução com alumínio-hidreto de litio. Os análogos de substituição 5-tosiloximetilo dos compostos atrás mencionados podem também ser usados para produzir compostos de substituição 5-alquilo por reacção com um reagente de alquil-lítio. Os análogos de substituição 5-hidroxi dos compostos 18 ΕΡ 1 519 939/ΡΤ atrás mencionados podem ser usados para preparar compostos de substituição 5-N-alquil- ou 5-N-arilcarbamoíloxi por reacção com N-alquil- ou N-arilisocianatos. Os análogos de substituição 5-amino dos compostos atrás mencionados podem ser usados para preparar compostos de substituição 5-alcoxicarboxamido e derivados 5-ureia por reacção com ésteres de cloroformato de alquilo e N-alquil- ou N-arilisocianatos, respectivamente, utilizando técnicas conhecidas pelos peritos na especialidade de síntese orgânica.
Reacções químicas semelhantes às descritas anteriormente para a preparação de análogos substituídos com piridina na posição 5 de compostos de diazaspiro podem ser concebidas para a síntese de análogos com substituintes nas posições 2, 4 e 6 do anel piridina. Por exemplo, uma série de 2-, 4- e 6-aminopiridildiazaspiroalcanos pode ser convertida aos correspondentes intermediários de sal de diazónio, que podem ser transformados em vários compostos com substituintes nas posições 2, 4 e 6 do anel de piridina como foi descrito para os análogos anteriores substituídos em 5. Os necessários 2-, 4- e 6-aminopiridildiazaspiroalcanos podem ser obtidos pela reacção de Chichibabin entre piridildiazaspiroalcanos (por exemplo, o l-benzil-7-(3-piridil)-1,7-diazaspiro[4.4] nonano, descrito anteriormente) com amida de sódio. Reacções semelhantes estão descritas em Chemístry of Heterocyclic Compounds, Volume 14, parte 3, pp. 3-5 (Interscience Publishers, 1962) e em Lahti et al., J. Med. Chem. 42:2227 (1999) .
Depois da desejada manipulação do grupo funcional do anel heteroarilo ter sido levada a cabo, o grupo de protecção opcional pode ser removido do diazabiciclo usando condições adequadas. Assim, por exemplo, a hidrogenólise de l-benzil-7-(5-alcoxi-3-piridil)-1,7-diazaspiro[4.4]nonano vai dar 7-(5-alcoxi-3-piridil)-1,7-diazaspiro[4.4]nonano. Os peritos na especialidade de química orgânica reconhecerão a necessidade de corresponder os grupos protectores com os procedimentos químicos necessários para gerar determinadas funcionalidades. Em alguns casos, para se manter uma certa funcionalidade, pode ser necessário substituir um grupo de protecção por outro. 19 ΕΡ 1 519 939/ΡΤ
Numa abordagem alternativa à síntese de piridil-diazaspiroalcanos substituídos com piridina, 3,5-dibromo-piridina pode ser convertida nas correspondentes 5-alcoxi-3-bromo- e 5-ariloxi-3-bromopiridinas pela acção de alcóxidos de sódio ou arilóxidos de sódio. Para isso, utilizam-se procedimentos como os descritos em Comins et al., J. Org. Chem. 55:69 (1990) e Hertog et al., Recueil Trav. Chim. Pays-Bas 74:1171 (1955). Isto é exemplificado pela preparação de 7-(5-(4-metoxifenoxi)-3-piridil)-1,7-diazaspiro[4.4]nonano. A reacção de 3,5-dibromopiridina com 4-metoxifenóxido de sódio em N,N-dimetilformamida dá 3-bromo-5-(4-metoxifenoxi)-piridina. O acoplamento de 3-bromo-5-(4- metoxifenoxi)-piridina com l-benzil-7-(3-piridil)-1,7-diazaspiro[4.4]nonano na presença de tert-butóxido de sódio e uma quantidade catalítica de tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio(O) e 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil, em tolueno, seguido da hidrogenólise do grupo de protecção do benzilo, dá 7-(5-(4-metoxifenoxi)-3-piridil)-1,7-diazaspiro [4.4]nonano. Há outros halogenetos de arilo susceptiveis à reacção de acoplamento catalisada por paládio anteriormente descrita. Assim, 7-(5-pirimidinil)-1,7-diazaspiro[4.4]nonano é preparado de forma semelhante a partir de 5-bromopirimidina e, opcionalmente, 1,7-diazaspiro [4.4]nonano protegido na posição 1, seguido de desprotecção se for necessário. Este procedimento é especialmente aplicável em casos como a 3-bromopiridina, 3,5-dibromopiridina e 5-bromopirimidina, em que o anel aromático não está activado para a substituição nucleófila aromática.
Em certos casos, o acoplamento do anel heteroaromático ao diazaspirociclo pode ser realizado sem o uso de catalisadores de paládio. Exemplos de compostos de anéis heteroaromáticos de cinco e de seis membros de anel que são susceptiveis a substituição nucleófila aromática são conhecidos pelos peritos na especialidade de síntese orgânica. Por exemplo, 7-(6-cloro-3-piridazinil)-1,7-diazaspiro[4.4]nonano pode ser sintetizado a partir de 3,6-dicloropiridazina e 1,7-diazaspiro[4.4]nonano. Da mesma forma, 2,6-dicloropirazina e 2-bromotiazol reagem com 1,7-diazaspiro[4.4]nonano para dar 7-(6-cloro-2-pirazinil)-1,7- 20 ΕΡ 1 519 939/ΡΤ diazaspiro[4.4]nonano e 7-(2-tiazoíl)-1,7-diazaspiro[4.4]-nonano respectivamente.
As reacções de acoplamento descritas no presente pedido, catalisadas ou não por paládio, são apropriadas para procedimentos sintéticos de alto rendimento. Assim, uma biblioteca de compostos da presente invenção pode ser produzida por acoplamento, num formato de placa de 96 poços por exemplo, de vários haloarenos com diferentes compostos de diazaspiro.
Sistemas específicos de anel diazaspiro
Os intermediários de diazaspiroalcano opcionalmente protegidos utilizados na preparação dos compostos da Fórmula 1 podem ser obtidos por inúmeros métodos. Alguns destes intermediários de diazaspiroalcano são conhecidos e podem ser preparados através dos métodos do estado da arte. No entanto, a síntese de intermediários através da química do paládio é nova tecnologia e a actividade farmacêutica dos intermediários não foi valorizada no estado da arte.
Os compostos da Fórmula 1, onde u = v = 1, w = 0ex = 3, têm uma estrutura principal 2,5-diazaspiro[3,4]octano que pode ser preparada como descrito no Esquema 2. A alquilação do éster etílico de N-benzil-L-prolina (Aldrich Chemical) com uma base forte, tal como diisopropilamida de lítio (LDA), e o equivalente a aminometilo, a cianometilbenzilamina, proporciona uma beta-lactama de acordo com o procedimento descrito em Overman, J. Am. Chem. Soc. 107:1698 (1985) e Tet. Lett. 25:1635 (1985). Esta pode então ser reduzida com alumínio-hidreto de lítio para dar o derivado 2,5-dibenzilo de 2,5-diazaspiro[3,4]-octano. A remoção dos grupos protectores do benzilo, quer por hidrogenação ou clivagem oxidativa com, por exemplo, nitrato de amónio cérico, origina 2,5-diazaspiro[3,4]octano. Alternativamente, pode recorrer-se a procedimentos químicos semelhantes aos descritos no pedido de patente EP 90117078.7 (número de publicação EP 0 417 631) para produzir um derivado bis(hidroximetil) geminai e, em seguida, convertê-lo ao desejado 2,5-diazaspiro[3,4]octano (Esquema 2). A posterior 21 ΕΡ 1 519 939/ΡΤ arilação catalisada por paládio, como descrita anteriormente, supostamente procederá selectivamente para o azoto do azetidinilo menos impedido estericamente, produzindo 2-aril-2,5-diazaspiro[3,4]octanos. Os 5-aril-2,5-diazaspiro[3,4]-octanos isoméricos podem ser feitos protegendo primeiro o azoto do azetidinilo (com, por exemplo, um carbamato), seguido de arilação e desprotecção.
Esquema 2
bn
Os compostos da Fórmula 1, onde u = 2, v=l, w=0ex = 3, possuem o sistema 1,7-diazaspiro[4.4]nonano que pode ser preparado de acordo com vários métodos, alguns dos quais se apresentam no Esquema 3. Numa concretização (Método A), um éster de prolina adequadamente protegido, tal como o éster etílico de N-benzil-L-prolina, pode ser desprotonado com diisopropilamida de lítio e feito reagir com nitroetileno através da adição de Michael. isto origina 2-(2-nitroetil)-1-benzilpirrolidina-2-carboxilato de metilo. Posterior redução do grupo nitro com níquel Raney, seguida de lactamização por métodos conhecidos pelos peritos na especialidade (por exemplo, aquecimento num solvente adequado com ou sem um catalisador ácido ou básico), origina 1-benzil-l,7-diazaspiro[4.4]nonano-6-ona.
Alternativamente, 1,7-diazaspiro[4.4]nonano-6-ona pode ser preparada através de um dos vários métodos descritos na literatura. Estes procedimentos indicam que um éster de prolina devidamente protegido pode ser desprotonado com 22 ΕΡ 1 519 939/ΡΤ diisopropilamida de lítio e feito reagir com um agente de alquilação, tal como o cloroacetonitrilo, e, em seguida, submetido à redução do nitrilo e ciclização (Método B, Esquema 3) como descrito em Culbertson et al., J. Med. Chem. 33:2270 (1990). Há relatos de que um éster de prolina devidamente protegido pode ser desprotonado com diisopropilamida de litio e feito reagir com um agente de alquilação, tal como brometo de alilo (Método C, Esquema 3) . A olefina resultante pode então ser selectivamente clivada num aldeido tal como descrito em Genin et al., J. Org. Chem. 58:2334 (1993), em Hinds et al., J. Med Chem. 34:1777 (1991), Kim et al., J. Org. Chem. 61:3138 (1996), no pedido EP 0 360 390 e na Patente U.S. 5 733 912. O aldeido pode então sofrer aminação redutora com um sal de amónio, ou com uma amina primária alifática ou aromática, de acordo com métodos conhecidos pelos peritos na especialidade. Alternativamente, o aldeido pode ser reduzido ao álcool correspondente e o álcool, em seguida, transformado numa amina por conversão de um grupo de saida, seguido de remoção com a amina apropriada. Isto pode também ser conseguido removendo o grupo de saida com um ião azida e subsequente redução à amina primária utilizando métodos conhecidos pelos peritos na especialidade. O álcool pode ser convertido a uma amina sob as condições de Mitsunobu, como observado anteriormente. O 2-aminoetil-pirrolidina-2-carboxilato de alquilo obtido por um dos métodos descritos acima pode ser ciclizado numa espirolactama através de métodos conhecidos pelos peritos na especialidade, tal como aquecimento num solvente adequado, com ou sem um catalisador ácido ou básico. A lactama obtida por qualquer um dos métodos anteriores (Métodos A, B ou C) pode ser tratada com um agente de redução adequado, tal como alumínio-hidreto de lítio, para dar o protegido 1,7-diazaspiro[4.4]nonano, neste exemplo, o 1-benzil-l,7-diazaspiro[4.4]nonano. O grupo de protecção pode ser removido com recurso a métodos conhecidos pelos peritos na especialidade para dar o desejado 1,7-diazaspiro[4.4]-nonano. A arilação em qualquer azoto é levada a cabo através dos métodos aqui descritos. 23 ΕΡ 1 519 939/ΡΤ
Esquema 3
a) (i) LDA; (ii) nitroetileno (Método A) ou C1CH2CN (Método B) ; (iii) Ni Raney; (iv) PhCH3, calor b) (i) LDA; (ii) brometo de alilo; (iii) 03 ou OS04, NaI04; (iv) NH4C1, NaBH(OAc)3 (Método C) c) (i) LÍAIH4 ou BH3; (ii) [-PG]
Em alternativa, a estrutura principal do 1,7-diazaspiro-[4.4]nonano pode ser preparada de acordo com o Esquema 4. A conversão de 1,4-dioxaspiro[4,5]decan-8-ona a 4-benzoiloxi-ciclo-hexanona pode ser facilmente levada a cabo pelos peritos na especialidade. A subsequente conversão de 4-benzoíloxiciclo-hexanona a 1,7-diazaspiro[4.4]nonano (com a intermediação de 4-oxocaprolactama, tal como é mostrado) é realizada de acordo com os ensinamentos de Majer et al.r Coll. Czech. Chem. Comia. 47:950 (1982).
Esquema 4
Os compostos da Fórmula 1, onde u = 2, v = 1, w=lex = 2, possuem o sistema simétrico 2,7-diazaspiro[4.4]nonano que pode ser preparado de acordo com o Esquema 5. Este método está descrito em Overman et al., J. Org. Chem. 46:2757 (1981) e em Culbertson et al. J. Med Chem. 33:2270 (1990). 24 ΕΡ 1 519 939/ΡΤ
Esquema 5
24 ΕΡ 1 519 939/ΡΤ CN NaH, DMF CN BrCH2C02Et
Et02C Et02C /CN -JJ Co Raney, DMF CN 2) LAH n
N
Os compostos da Fórmula 1, onde u=3, v=l, w=0ex = 3, possuem o sistema 1, 7-diazaspiro[4,5]decano que pode ser preparado de acordo com o Esquema 6. Em Kim et al., J. Org. Chem. 61:3138 (1996), no pedido EP 360390 e na Patente U.S. 5 733 912 ensina-se que um éster de prolina adequadamente protegido (por exemplo, o éster etílico de N-benzil-L-prolina) pode ser desprotonado com diisopropilamida de litio e feito reagir com um agente de alquilação tal como brometo alílico. A Patente U.S. 5 733 912 também ensina que a hidroboração/oxidação da cadeia alílica lateral pode ser realizada a fim de se obter o grupo 2-(3-hidroxipropilo). Os peritos na especialidade reconhecerão que o grupo hidroxilo pode então ser convertido num grupo amino através de uma série de métodos, por exemplo, oxidação seguida de aminação redutora. Alternativamente, um éster de prolina adequadamente protegido pode ser desprotonado com diisopropilamida de litio e feito reagir com um agente de alquilação, tal como diiodopropano. A conversão do iodeto primário a uma amina pode então ser realizada de acordo com métodos já conhecidos, por exemplo, tratamento com amónia na presença de um catalisador de cobre. O resultante aminoéster pode ser ciclizado em 1,7-diazaspiro[4,5]decan-6-ona protegida através de procedimentos conhecidos, por exemplo, aquecimento num solvente adequado na presença ou ausência de um catalisador ácido ou básico tal como analisado anteriormente. Alternativamente, a conhecida 1,7-diazaspiro[4,5]decan-6-ona pode ser preparada de acordo com os procedimentos de Loef et al., J. Het. Chem. 21:583 (1984), em que se recorre à contracção do anel 2,10-diazabiciclo[4.4.0]dec-l-eno. A 1,7-diazaspiro[4,5]decan-6-ona obtida por qualquer dos métodos anteriores pode então ser tratada com um agente redutor, tal como alumínio-hidreto de litio, seguido de remoção do grupo protector, para dar o desejado 1,7-diazaspiro[4,5]decano. A arilação pode então ser levada a cabo utilizando os métodos aqui descritos. 25 ΕΡ 1 519 939/ΡΤ
Esquema 6 25 ΕΡ 1 519 939/ΡΤ
OR a
X b, c pg o
H N H a) X = OH: (i) LDA, brometo de alilo; (ii) BH3, H202 X = I: LDA, 1,3-diiodopropano b) X = OH: (i) PCC ou Swern; (ii) NH4C1, NaBH(OAc)3; (iii) calor (+ catalisador?) X = I: (i) NH3, CuI; (ii) calor (+ catalisador?) c) (i) BH3 ou LiAIH4; (ii) [-PG]
Os compostos da Fórmula 1, onde u = 2, v = 1, w = 0, x = 4, possuem a estrutura principal 2,6-diazaspiro[4,5]decano que pode ser preparada pelo método de Ciblat et al., Tet. Lett. 42:4815 (2001). Assim, a comercialmente disponível 1- benzil-3-pirrolidinona pode reagir com 2-metil-2-(2-aminoetil)-1,3-dioxolano (Islam e Raphael, J. Chem. Soc. 3151 (1955)) através de uma reacção intramolecular de Mannich. O produto, o etilenocetal de 2-benzil-2,10-diazaspiro[4,5]-decan-7-ona, é então hidrolisado à cetona com ácido clorídrico aquoso. A desoxigenação da cetona será levada a cabo por métodos padrões, tais como conversão ao correspondente 1,3-ditiano seguida de tratamento com níquel Raney. O 2-benzil-2,6-diazaspiro[4,5]decano assim produzido pode ser arilado directamente no azoto da posição 6, ou transformado em 6-(terc-butoxicarbonil)-2,6-diazaspiro-[4,5]decano por tratamento com dicarbonato de di-terc-butilo, seguido por hidrogenação. Este último derivado pode então ser arilado no azoto da posição 2. Pode empregar-se química semelhante para converter outras cetonas azacíclicas nos correspondentes compostos de diazaspiro. Assim, a reacção de qualquer uma entre várias 3-azetidinonas N-protegidas (cuja síntese está descrita em Lall, et al., J. Org. Chem. 67:1536 (2002) e em Marchand, et al., Heterocycles 49:149 (1998)) com 2-metil-2-(2-aminoetil)-1, 3-dioxolano, seguida de desoxigenação (como atrás descrito), resultará no correspondente 2,5-diazaspiro[3.5]nonano protegido (Fórmula 1, onde u = 1, v 1, w = 0, x=4). 26
ΕΡ 1 519 939/PT
Os compostos da Fórmula 1, onde u = v = 2, w = 0, x = 3, têm a estrutura principal de 1,8-diazaspiro[4.5]decano que pode ser preparada de acordo com o Esquema 7. Segundo a referência Wittekind et al., J. Het. Chem. 9:11 (1972), uma 4-piperidona protegida pode ser convertida à 4-nitropiperidina. Subsequente adição de Michael com acrilato de etilo, por exemplo, seguida de redução do grupo nitro com niquel Raney, origina 1, 8-diazaspiro[4.5]decan-2-ona. Esta lactama pode ser reduzida com um agente de redução apropriado, tal como aluminio-hidreto de litio, seguido da remoção do grupo protector para dar 1, 8-diazaspiro[4.5]decano opcionalmente substituído. A arilação de qualquer azoto é levada a cabo através dos métodos aqui descritos.
Esquema 7 o
N I PG
1) acrilato de etilo 2) Ni de Raney
1) LiAIH4 2) [-PG]
H
N I H
Os compostos da Fórmula 1, onde u=2, v = 1, ew=x= 2, têm a estrutura principal de 2,8-diazaspiro[4,5]decano que pode ser preparada de acordo com o Esquema 8. Segundo várias referências (Helv. Chim. Acta 60:1650 (1977), Smith et tal., J. Med. Chem. 19:3772 (1995), Elliott et tal., Biorg. Med. Chem. Lett. 8:1851 (1998)), uma 4-piperidona protegida pode ser convertida ao éster do ácido 4-piperidinilidenoacético via olefinação de Wittig. Subsequente adição de Michael com o anião de nitrometano, seguida por redução do grupo nitro e ciclização espontânea com niquel Raney, origina 2,8-diazaspiro[4.5]decan-3-ona protegida. O tratamento da 2,8-diazaspiro[4.5]decan-3-ona protegida com um agente redutor, tal como aluminio-hidreto de litio, seguido da eliminação do grupo protector, resulta no 2,8-diazaspiro[4.5]decano. A arilação pode ser levada a cabo em qualquer azoto usando os métodos aqui descritos. 27 ΕΡ 1 519 939/ΡΤ
Esquema δ 27 ΕΡ 1 519 939/ΡΤ Ο Ó
Wittig
Ν I PG
CH3N02i base Ν I PG 002Et ΝΛ fJOjEt
Ν I PG 1) Ni Raney, Η2 2) LiAIH4 3) [-PG]
Ν I Η Η
Os compostos da Fórmula 1, onde u = 2, v = 1, w = 4, x = 0, possuem uma estrutura principal de 1,8-diazaspiro[5.5]-decano e podem ser preparados de acordo com os procedimentos utilizados para os análogos de 1,7-diazaspiro[5.5]nonano substituindo o éster de prolina pelo éster pipecolinato. Em alternativa, o procedimento descrito em Zhu et al., J. Org. Chem. 58:6451 (1993) pode ser utilizado.
Os compostos de enantiómeros únicos da presente invenção podem ser produzidos por vários métodos. Um método, bem conhecido pelos peritos na especialidade de síntese orgânica, envolve resolução com sais diastereoméricos. Os compostos da presente invenção contêm átomos de azoto básico e reagem com ácidos para formar sais cristalinos. Vários ácidos, carboxílico e sulfónico, encontram-se comercialmente disponíveis na forma enantiomericamente pura. Entre os exemplos constam os ácidos tartárico, dibenzoíl- e di-p-toluoíltartárico, e canforsulfónico. Quando um destes, ou de outros ácidos de enantiómeros únicos, reage com uma base racémica de amina, obtêm-se sais diastereoméricos. A cristalização fraccionada dos sais e subsequente regeneração das bases, resultam na sua resolução enantiomérica.
Outra forma de separação envolve a conversão da mistura enantiomérica em amidas ou carbamatos diastereoméricos usando um ácido quiral ou cloroformato. Assim, quando 7-(3-piridil)-1,7-diazaspiro[4.4]nonano racémico é acoplado a N-(tert-butoxicarbonil)-S-prolina usando clorofosfato de difenilo, e o grupo protector é removido (com ácido trifluoroacético), as resultantes amidas de prolina diastereoméricas de 7 —(3 — piridil)-1,7-diazaspiro[4.4]nonano podem ser separadas por cromatografia líquida. As amidas separadas são então 28 ΕΡ 1 519 939/ΡΤ transformadas em 7-(3-piridil)-1,7-diazaspiro[4.4]nonano (+) e (-) pela degradação de Edman. A síntese selectiva de enantiómeros únicos pode ser levada a cabo através de métodos conhecidos pelos peritos na especialidade. Estes métodos variam de acordo com os procedimentos químicos utilizados na construção dos anéis diazaspiro. Por exemplo, na síntese em que se recorre à alquilação de um derivado de prolina para formar o sistema diazaspiro (tal como descrito para o sistema 1,7-diazaspiro-[4.4]nonano), a alquilação da prolina ocorre de forma estereoespecífica. Assim, métodos como os descritos em Beck et al., Org. Synth. 72:62 (1993) ou em Wang e Germanas,
Synlett :33 (1999) (e as referências incluídas) são usados para controlar a estereoquímica da etapa de alquilação. Quando se utiliza éster de prolina enantiomericamente puro (disponível comercialmente em Aldrich) como material de partida para este processo, o produto de alquilação é também um enantiómero único. Estas alquilações podem ser levadas a cabo com uma variedade de electrófilos, incluindo halogenetos de alilo, os quais são úteis para construir sistemas espiro relacionados com os compostos da presente invenção. Refira-se a Genin e Johnson, J. Amer. Chem. Soc. 114:8778 (1992). Métodos alternativos de síntese
Os compostos podem ser produzidos por vários métodos diferentes. Podem ser utilizadas vias alternativas ao acoplamento catalisado por paládio. Por exemplo, os peritos na especialidade de síntese orgânica reconhecerão que um ou mais dos anéis contendo azoto podem ser formados através de qualquer uma das muitas sínteses comuns de aminas. Assim, pode fazer-se reagir uma arilamina com um derivado de amina cíclica protegida (refira-se ao Esquema 9) contendo dois electrófilos reactivos, para se obter um composto de N-arildiazaspiro. Há vários electrófilos que participam nesta química (por exemplo, halogenetos e sulfonatos via substituição nucleófila, aldeídos via aminação redutora, ésteres e outros derivados de ácidos via substituição de acilo seguida de redução). 29 ΕΡ 1 519 939/ΡΤ
Esquema 9
29 ΕΡ 1 519 939/ΡΤ E
PG
Reagentes
ArNH2 (variam com E)
Ar
PG
Ξ = CH2Z (onde Z = X ou sulfonato), CHO, C02R
Os bis-electrófilos requeridos podem ser sintetizados por muitos métodos diferentes. Os Esquemas 2, 3 e 6 incorporam estes compostos intermediários (em reacção com benzilamina ou amoníaco). Em Pedersen, et al., J. Org. Chem. 58:6966 (1993) e em Berkowitz et al., J. Org. Chem. 60:1233 (1995) descreve-se a alquilação de dianiões de a-aminoésteres N-acílicos. Estas alquilações também podem ser empregues na síntese de compostos de N-arildiazaspiro. Assim, o dianião do 2-pirrolidona-5-carboxilato de etilo comercialmente disponível (Acros) pode ser alquilado com bromoacetato de etilo para dar 5-(carboetoximetil)-2-pirrolidona-5-carboxilato de etilo. O segundo anel espiro pode ser formado pela reacção de 5-(carboetoximetil)-2-pirrolidona-5-carboxilato de etilo com uma arilamina. A resultante 2-aril-2,6-diazspiro[4.4]nonano-1, 3,7-triona pode ser reduzida com diborano para dar 7-aril-l,7-diazaspiro[4.4]nonano. A ordem das etapas sintéticas pode variar de acordo com a natureza do grupo arilo. Da mesma maneira, em certos métodos pode ser necessário incorporar passos de protecção/desprotecção.
Encontra-se disponível uma grande variedade de arilaminas adequadas à abordagem descrita no Esquema 9. Para além de aminopiridinas e aminopirimidinas, 3-aminoisoxazol também pode ser obtido comercialmente (Aldrich). Este constitui um meio para a síntese de compostos de isoxazolildiazaspiro. 4-Aminoisoxazol isomérico pode ser produzido através da redução do correspondente composto nitro usando o procedimento descrito em Reiter, J. Org. Chem. 52:2714 (1987). Exemplos de outros derivados amino de anéis aromáticos de 5 membros incluem 3-aminoisotiazol sintetizado por Holland et al., J. Chem. Soc. 7277 (1965), e 4-aminoisotiazol preparado de acordo com Avalos et al., An. 30 ΕΡ 1 519 939/ΡΤ
Quim. 72:922 (1976). Por conseguinte, pode ser produzida uma variedade de compostos de N-arildiazaspiro da presente invenção, em que o grupo arilo é um anel heterociclico de cinco membros. III. Composições farmacêuticas
Os compostos da invenção podem ser incorporados em composições farmacêuticas e usados para prevenir um estado ou desordem num indivíduo susceptivel a esse estado ou desordem, e/ou tratar um indivíduo que sofre do estado ou desordem. As composições farmacêuticas aqui descritas incluem um ou mais compostos da Fórmula 1 e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Compostos opticamente activos podem ser empregues como misturas racémicas ou como enantiómeros puros. A forma pela qual os compostos são administrados pode variar. As composições são preferivelmente administradas por via oral (por exemplo, na forma de liquido num solvente, tal como um liquido aquoso ou não aquoso, ou num transportador sólido). As composições preferidas para administração oral incluem pílulas, comprimidos, cápsulas, comprimidos de forma oblonga, xaropes e soluções, incluindo cápsulas de gelatina dura e cápsulas de libertação ao longo do tempo. As composições podem ser formuladas na forma de unidades de dose, múltiplas doses ou subunidades de dose. As composições preferidas estão na forma líquida ou semi-sólida. As composições incluem um transportador líquido farmaceuticamente inerte, tal como água ou outros líquidos ou outros líquidos ou semi-sólidos farmaceuticamente compatíveis. O uso destes líquidos e semi-sólidos é bem conhecido pelos peritos na especialidade.
As composições também podem ser administradas por meio de injecção, ou seja, pelas vias intravenosa, intramuscular, subcutânea, intraperitoneal, intra-arterial, intratecal e intracerebroventricular. A administração intravenosa é um método preferido de injecção. Os veículos adequados para injecção são conhecidos pelos peritos na especialidade e incluem soluções de dextrose a 5%, solução salina, e solução salina tamponada com fosfato. Os compostos também podem ser administrados na forma de perfusão ou injecção (por exemplo, 31 ΕΡ 1 519 939/ΡΤ como uma suspensão ou emulsão num líquido ou mistura de líquidos farmaceuticamente aceitáveis).
As formulações podem ser administradas por outros meios, por exemplo, administração rectal. Formulações úteis para administração rectal, tais como supositórios, são conhecidas pelos peritos na especialidade. Os compostos podem igualmente ser administrados por inalação (por exemplo, pulverização nasal ou por meio de dispositivos de administração do tipo previsto na Patente U.S. 4 922 901 de Brooks et al., cuja divulgação é aqui incorporada na sua totalidade); topicamente (por exemplo, na forma de loção), ou transdermicamente (por exemplo, por meio de um penso transdérmico, utilizando tecnologia comercialmente disponível em Novartis e Alza Corporation). Embora seja possível administrar os compostos na forma de um produto químico activo a granel, é preferível apresentar cada composto na forma de uma composição ou formulação farmacêutica para uma administração efectiva e eficaz. Métodos típicos para administração destes compostos serão evidentes para o técnico competente. A utilidade das formulações pode depender da específica composição utilizada e do específico indivíduo que recebe o tratamento. Estas formulações podem conter um líquido transportador que pode ser oleoso, aquoso, emulsionado ou conter determinados solventes adequados ao modo de administração.
As composições podem ser administradas de forma intermitente ou a uma velocidade gradual, contínua, constante ou controlada, a um animal de sangue quente (por exemplo, um mamífero tal como um ratinho, um rato, um gato, um coelho, um cão, um porco, uma vaca, ou um macaco), mas, vantajosamente, são administradas a um ser humano. Além disso, a hora do dia e o número de vezes por dia que a formulação farmacêutica é administrada pode variar.
Preferivelmente, após administração os ingredientes activos interagem no corpo do indivíduo com os receptores que afectam o funcionamento do SNC. Mais especificamente, no tratamento de uma desordem do SNC, a administração é preferivelmente concebida para optimizar o efeito nos 32 ΕΡ 1 519 939/ΡΤ subtipos relevantes de receptores que exercem efeito no funcionamento do SNC, e simultaneamente minimizar os efeitos nos subtipos de receptores musculares. Há vários outros métodos adequados para administrar os compostos da presente invenção que estão descritos na Patente U.S. 5 604 231 de Smith et al.
Preferivelmente, as composições são administradas como ingredientes activos que interagem com as regiões onde a produção de citoquinas é afectada ou ocorre. Os compostos aqui descritos são muito potentes no tratamento destes estados ou desordens (ou seja, têm influência na produção e/ou secreção de citoquinas a concentrações muito baixas) e são muito eficazes (ou seja, inibem a produção e/ou secreção de citoquinas a um grau relativamente elevado).
Em determinadas circunstâncias, os compostos aqui descritos podem ser utilizados como constituintes de uma composição farmacêutica com outros compostos destinados a prevenir ou a tratar uma determinada desordem. Para além de quantidades eficazes dos compostos aqui descritos, as composições farmacêuticas podem também incluir outros componentes como aditivos ou adjuvantes. Componentes ou adjuvantes tipicos farmaceuticamente aceitáveis que são empregues em circunstâncias relevantes incluem antioxidantes, agentes redutores de radicais livres, péptidos, factores de crescimento, antibióticos, agentes bacteriostáticos, imunossupressores, anticoagulantes, agentes tampões, agentes anti-inflamatórios, anti-piréticos, ligantes libertados ao longo do tempo, anestésicos, esteróides, vitaminas, minerais e corticosteróides. Estes componentes proporcionam benefícios terapêuticos adicionais, actuam no sentido de influenciar a acção terapêutica da composição farmacêutica, ou actuam no sentido de prevenir eventuais efeitos secundários que podem surgir em consequência da administração da composição farmacêutica. A dose adequada do composto é a quantidade eficaz para prevenir o aparecimento de sintomas da desordem, ou para tratar alguns sintomas da desordem de que o paciente sofre. Por "quantidade eficaz", "quantidade terapêutica" ou "dose eficaz" entende-se como a quantidade suficiente para causar 33
ΕΡ 1 519 939/PT os desejados efeitos farmacológicos ou terapêuticos, resultando assim na prevenção ou tratamento eficazes da desordem.
Ao tratar uma desordem do SNC, uma quantidade eficaz do composto é uma quantidade suficiente para passar através da barreira hematoencefálica do indivíduo, ligar-se a receptores relevantes do cérebro do indivíduo e activar os relevantes subtipos de receptores nicotínicos (ou seja, proporcionar secreção de neurotransmissores, resultando assim na prevenção ou tratamento eficazes da desordem). A prevenção da desordem é manifestada pelo atraso no início dos sintomas da desordem. 0 tratamento da desordem manifesta-se por uma diminuição nos sintomas associados com a desordem ou por uma melhoria na recorrência dos seus sintomas. Preferivelmente, a quantidade eficaz é suficiente para se obter o resultado desejado, mas insuficiente para causar efeitos colaterais significativos. A dose eficaz varia de acordo com factores tais como o estado do paciente, a severidade dos sintomas da desordem, e a forma como a composição farmacêutica é administrada. Em pacientes humanos, a dose eficaz dos compostos típicos geralmente requer que o composto seja administrado em quantidade suficiente para activar os relevantes receptores a fim de exercerem efeito na libertação de neurotransmissores (por exemplo, dopamina), mas a quantidade não deve ser suficiente para induzir efeitos significativos no músculo esquelético e nos gânglios. Naturalmente, a dose eficaz dos compostos difere de paciente para paciente, mas, em geral, inclui as quantidades de partida em que os efeitos no SNC ou outros efeitos terapêuticos desejados ocorrem, e é inferior à quantidade onde os efeitos musculares são observados.
Os compostos, quando utilizados em quantidades eficazes de acordo com o processo aqui descrito, são selectivos para determinados receptores nicotínicos relevantes mas não activam significativamente os receptores associados a efeitos secundários indesejáveis, pelo menos em concentrações superiores às necessárias para desencadear a libertação de dopamina ou de outros neurotransmissores. Isto significa que uma determinada dose de composto, que é eficaz na prevenção e/ou tratamento de uma desordem do SNC, é essencialmente 34
ΕΡ 1 519 939/PT ineficaz para causar a activação dos receptores nicotinicos ganglionares a uma concentração superior a 5 vezes, preferivelmente superior a 100 vezes, e mais preferivelmente superior a 1000 vezes as concentrações necessárias para a activação da libertação de dopamina. Esta selectividade de certos compostos aqui descritos contra os receptores ganglionares responsáveis pelos efeitos secundários cardiovasculares é demonstrada pela falta de capacidade que esses compostos possuem para activar a função nicotínica do tecido cromafim supra-renal em concentrações superiores às necessárias para a activação da libertação de dopamina.
Em pacientes humanos, a dose eficaz dos compostos tipicos geralmente requer que o composto seja administrado numa quantidade de pelo menos cerca de 1, muitas vezes pelo menos cerca de 10 e, frequentemente, pelo menos cerca de 25 pg/24 h/paciente. A dose eficaz geralmente não excede cerca de 500, muitas vezes não excede cerca de 400, e frequentemente não excede cerca de 300 pg/24 h/paciente. Além disso, a administração da dose eficaz é tal que a concentração do composto no plasma do paciente normalmente não ultrapassa 500 ng/mL, e geralmente não ultrapassa 100 ng/mL.
Os compostos, quando empregues em quantidades eficazes de acordo com os métodos aqui descritos, podem proporcionar um certo grau de prevenção da progressão de desordens do SNC, melhorar os sintomas associados a desordens do SNC, e melhorar de certa forma a recorrência de desordens do SNC. Normalmente, as quantidades eficazes desses compostos são inferiores à concentração limiar necessária para causar efeitos secundários significativos, por exemplo, efeitos sobre o músculo esquelético. Os compostos podem ser administrados numa janela terapêutica na qual certas desordens especificas do SNC são tratadas e certos efeitos secundários no SNC são evitados. Idealmente, a dose eficaz dos compostos aqui descritos é suficiente para proporcionar os efeitos desejados sobre o SNC, mas é insuficiente (ou seja, não é de nivel suficientemente elevado) para causar efeitos colaterais indesejáveis. Preferivelmente, os compostos são administrados numa dose eficaz para o tratamento de desordens do SNC, mas que é inferior a 1/5, e 35 ΕΡ 1 519 939/ΡΤ muitas vezes inferior a 1/10 da quantidade necessária para causar certos efeitos secundários a um nível significativo.
Mais preferivelmente, as doses eficazes são em concentrações muito baixas, onde se observam os máximos efeitos e um mínimo de efeitos secundários. As concentrações, determinadas em quantidade de composto por volume de tecido relevante, normalmente proporcionam uma medida do grau a que esse composto afecta a produção de citoquinas. Normalmente, a dose eficaz destes compostos requer a administração do composto numa quantidade inferior a 5 mg/kg de peso do paciente. Muitas vezes, os compostos da presente invenção são administrados numa quantidade inferior a cerca de 1 mg/kg de peso do paciente e, geralmente, inferior a cerca de 100 pg/kg de peso do paciente, mas, frequentemente, entre cerca de 10 pg/kg e menos de 100 pg/kg de peso do paciente. Para os compostos que não exercem efeitos sobre os receptores nicotínicos musculares em baixas concentrações, as doses eficazes são inferiores a 5 mg/kg de peso do paciente; e, frequentemente, esses compostos são administrados numa quantidade entre 50 pg/kg e menos de 5 mg/kg de peso do paciente. Estas doses eficazes geralmente representam uma quantidade administrada numa dose única, ou em uma ou mais doses administradas ao longo de um período de 24 horas.
Em pacientes humanos, a dose eficaz dos compostos típicos geralmente requer que a administração do composto seja numa quantidade de pelo menos cerca de 1, muitas vezes, pelo menos, cerca de 10 e, frequentemente, pelo menos, cerca de 25 pg/24 h/paciente. Nos pacientes humanos, a dose eficaz dos compostos típicos requer que a administração do composto geralmente não exceda cerca de 500, muitas vezes não exceda cerca de 400, e frequentemente não exceda cerca de 300 pg/24 h/paciente. Além disso, as composições são vantajosamente administradas a uma dose eficaz tal que a concentração do composto no plasma do paciente normalmente não excede 500 pg/mL, muitas vezes não excede 300 pg/ml, e frequentemente não excede 100 pg/mL. Quando usados desta forma, os compostos são dependentes da dose, e, como tal, em baixas concentrações inibem a produção e/ou secreção de citoquinas mas não apresentam efeitos inibitórios em concentrações mais elevadas. Os compostos apresentam efeitos inibitórios sobre a 36
ΕΡ 1 519 939/PT produção e/ou secreção de citoquinas quando empregues em quantidades inferiores às quantidades necessárias para induzir activação dos subtipos de receptores nicotinicos relevantes a um grau significativo. IV. Métodos de utilização dos compostos e/ou das composições farmacêuticas
Os compostos podem ser usados para tratar os tipos de estados e desordens para os quais foram propostos outros tipos de compostos nicotinicos como terapêutica. Ver, por exemplo, Williams et al., Drug News Perspec. 7(4):205 (1994), Arneric et ai., CNS Drug Rev. 1(1):1 (1995), Arneric et ai., Exp. Opin. Invest. Drugs 5(1):79 (1996), Bencherif et ai., J. Pharmacol. Exp Ther. 279:1413 (1996), Lippiello et ai., J. Pharmacol. Exp. Ther. 279:1422 (1996), Damaja et ai., J. Pharmacol. Exp. Ther. 291:390 (1999); Chiari et ai., Anesthesiology 91:1447 (1999); Lavand'homme and Eisenbach, Anesthesiology 91:1455 (1999), Neuroscience (1997), Holladay et al., J. Med. Chem. 40(28):4169 (1997), Bannon et ai., Science 279:77 (1998), PCT WO 94/08992, PCT WO 96/31475, e as Patentes U.S. 5 583 140 de Bencherif et al., 5 597 919 de Dull et al., e 5 604 231 de Smith et al.
Os compostos podem igualmente ser utilizados em terapia de adjuvantes combinada com terapias existentes para o tratamento dos tipos de doenças e desordens atrás mencionados. Nestas situações, é preferível administrar os ingredientes activos de maneira a optimizar os efeitos sobre a produção anormal de citoquinas, minimizando simultaneamente os efeitos sobre os subtipos de receptores associados ao músculo e aos gânglios. Isto pode ser alcançado pela entrega direccionada do fármaco, e/ou ajustando a dose de tal forma que o efeito desejado é obtido sem se atingir a dose limiar causadora de efeitos secundários significativos.
Tratamento de desordens do SNC
Os compostos aqui descritos são eficazes para tratar uma grande variedade de desordens do SNC. Entre os exemplos de desordens do SNC que podem ser tratados de acordo com a presente invenção constam demência pré-senil (início precoce 37 ΕΡ 1 519 939/ΡΤ da doença de Alzheimer), demência senil (demência do tipo Alzheimer), demência de corpos de Lewy, demência associada ao HIV, múltiplos infartos cerebrais, Parkinsonismo incluindo a doença de Parkinson, doença de Pick, doença de Huntington, discinesia tardia, hipercinesia, mania, desordem de défice de atenção, ansiedade, depressão, desordem cognitiva leve, dislexia, esquizofrenia e síndrome de Tourette
As desordens do SNC podem ser tratadas e/ou prevenidas pela administração a um paciente de uma quantidade de uma composição ou composto farmacêuticos que é eficaz para conferir algum grau de prevenção da progressão de uma desordem do SNC (ou seja, proporcionar efeitos protectores), melhorar os sintomas de uma desordem do SNC, e melhorar a recorrência de uma desordem do SNC. 0 método envolve a administração de uma quantidade eficaz de um composto seleccionado entre as fórmulas gerais apresentadas atrás.
Outras Desordens
Para além de tratar doenças do SNC, as composições farmacêuticas podem ser usadas para prevenir ou tratar outros certos estados, doenças e desordens. Entre os exemplos constam doenças neurodegenerativas, desordens auto-imunes tais como lúpus, desordens associadas à libertação de citoquinas, usos anti-inflamatórios, bem como os estados previstos no PCT WO 98/25619. As composições farmacêuticas podem melhorar muitos dos sintomas associados a esses estados, doenças e desordens. A inibição da libertação de citoquinas é desejável no tratamento de caquexia, inflamação, doenças neurodegenerativas, infecções virais e neoplasias. A caquexia é muitas vezes secundária à infecção (por exemplo, tal como ocorre na SIDA, no complexo relacionado com a SIDA e em neoplasias) ou à terapia do cancro. Entre os exemplos de desordens inflamatórias que podem ser tratadas constam colangite aguda, estomatite aftosa, asma, colite ulcerativa, doença inflamatória intestinal, bolsite, pneumonite virai e artrite (por exemplo, artrite reumatóide e osteoartrite) .
As composições farmacêuticas também ser usadas como agentes anti-infecciosos (por exemplo, no tratamento de 38 ΕΡ 1 519 939/ΡΤ infecções bacterianas, fúngicas e virais, bem como os seus efeitos, por exemplo, sepse de outros tipos de toxinas).
Os compostos podem ser utilizados como analgésicos no tratamento de convulsões, tais como as convulsões gue são sintomáticas da epilepsia, e no tratamento de doenças como a sifilis e a doença de Creutzfeldt-Jakob.
Os compostos podem igualmente ser sintetizados de forma adequada e utilizados como, ou em composições farmacêuticas usadas como sondas de diagnóstico.
Os compostos úteis de acordo com o método da presente invenção têm a capacidade de se ligar e, em muitas circunstâncias, de causar a activação dos receptores colinérgicos nicotinicos no cérebro do paciente (por exemplo, tais como os receptores que modulam a libertação de dopamina). Como tal, estes compostos têm a capacidade de expressar farmacologia nicotinica e, em especial, de actuar como agonistas nicotinicos. As constantes de ligação aos receptores dos compostos tipicos úteis na realização do presente invenção geralmente excedem cerca de 0,1 nM, muitas vezes excedem cerca de 1 nM, e com frequência excedem cerca de 10 nm. As constantes de ligação aos receptores dos compostos tipicos são geralmente inferiores a cerca de 1 μΜ, muitas vezes inferiores a cerca de 100 nM, e frequentemente inferiores a cerca de 50 nM. As constantes de ligação aos receptores representam uma medida da capacidade do composto para se ligar a metade dos receptores relevantes em determinadas células do cérebro do paciente. Veja, Cheng. et al., Biochem. Pharmacol. 22:3099 (1973). Os compostos úteis de acordo com o método da presente invenção têm a capacidade de demonstrar função nicotinica ao efectivamente provocarem um fluxo de iões através de, e/ou secreção de neurotransmissores em preparações de terminações nervosas (por exemplo, sinaptossomas de tálamo ou de estriado). Como tal, estes compostos têm a capacidade para tornarem neurónios relevantes activados e libertarem ou segregarem acetilcolina, dopamina e outros neurotransmissores. Geralmente, os compostos tipicos úteis na realização da presente invenção activam eficazmente os receptores relevantes em quantidades de pelo menos cerca de 30 por cento, muitas vezes, pelo 39
ΕΡ 1 519 939/PT menos, cerca de 50 por cento, e frequentemente, pelo menos, cerca de 75 por cento do máximo proporcionado pela (S) — (—) — nicotina. Geralmente, os compostos tipicos úteis na realização da presente invenção são mais potentes do que a (S)-(-)-nicotina na activação dos receptores relevantes. Geralmente, os compostos tipicos úteis na realização da presente invenção previnem eficazmente a secreção da dopamina em quantidades de pelo menos cerca de 50 por cento, muitas vezes, pelo menos, cerca de 75 por cento, e, frequentemente, pelo menos, cerca de 100 por cento, do máximo proporcionado pela (S)-(-)-nicotina. Certos compostos da presente invenção podem causar a secreção de dopamina numa quantidade que pode ultrapassar a máxima causada por (S)-(-)-nicotina. Geralmente, os compostos tipicos úteis para a realização da presente invenção são menos potentes do que a (S)-(-)-nicotina na libertação de neurotransmissores, tal como a secreção de dopamina.
Quando empregues em quantidades eficazes de acordo com o método da presente invenção, os compostos da presente invenção não apresentam capacidade de activação dos receptores nicotinicos do músculo humano a um nivel significativo. Neste sentido, os compostos da presente invenção demonstram pouca capacidade para provocar um fluxo de iões de rubidio isotópico através de receptores nicotinicos em preparações de células que expressam receptores nicotinicos de acetilcolina do tipo muscular. Assim, estes compostos apresentam constantes de activação dos receptores ou valores de EC5o (os quais representam uma medida da concentração de composto necessária para activar metade dos receptores relevantes no músculo esquelético de um paciente) extremamente elevados (ou seja, superiores a cerca de 100 μΜ). Geralmente, os compostos tipicos preferidos úteis na realização da presente invenção activam o fluxo de iões rubidio isotópico em menos de 10 por cento, frequentemente em menos de 5 por cento do máximo alcançado pela S(-)nicotina.
Os compostos da presente invenção, quando empregues em quantidades eficazes de acordo com o método da presente invenção, são selectivos para determinados receptores nicotinicos relevantes mas não activam significativamente os receptores associados a efeitos colaterais indesejáveis. Por 40
ΕΡ 1 519 939/PT isto entende-se que uma determinada dose do composto que resulta na prevenção e/ou tratamento de uma desordem do SNC é essencialmente ineficaz a causar a activação de certos receptores nicotinicos ganglionares. Esta selectividade apresentada pelos compostos da presente invenção contra os receptores responsáveis por efeitos secundários cardiovasculares é demonstrada pela sua falta de capacidade para activar a função nicotinica do tecido cromafim supre-renal. Como tal, estes compostos possuem pouca capacidade para causar o fluxo de iões de rubidio isotópico através de receptores nicotinicos em preparações de células derivadas das glândulas supra-renais. Geralmente, os compostos típicos preferidos úteis na realização da presente invenção activam o fluxo de iões de rubidio isotópico em menos de 10 por cento, frequentemente em menos de 5 por cento, do máximo causado pela S(-)nicotina.
Quando empregues em quantidades eficazes de acordo com o método da presente invenção, os compostos da presente invenção são eficazes no sentido de conferir algum nível de prevenção da progressão de desordens do SNC, de melhorar os sintomas de desordens do SNC, e de melhorar a um certo grau a recorrência de desordens do SNC. No entanto, estas quantidades eficazes desses compostos não são suficientes para causar efeitos secundários significativos, tal como é demonstrado pelos efeitos diminuídos em preparações que supostamente reflectem os efeitos no sistema cardiovascular, ou os efeitos no músculo esquelético. Como tal, a administração dos compostos da presente invenção proporciona uma janela terapêutica em que o tratamento de certas desordens do SNC é proporcionado e os efeitos colaterais são evitados. Ou seja, uma dose eficaz de um composto da presente invenção é suficiente para criar os efeitos desejados no SNC mas é insuficiente (ou seja, não é de um nível suficientemente elevado) para causar efeitos secundários indesejáveis. Preferivelmente, a administração eficaz de um composto da presente invenção resulta no tratamento de desordens do SNC após administração de menos de 1/3, muitas vezes menos de 1/5, e frequentemente menos de 1/10 da quantidade suficiente para causar efeitos colaterais a um nível significativo. 41 ΕΡ 1 519 939/ΡΤ
Os exemplos que se seguem servem para ilustrar ainda mais a presente invenção e não devem ser interpretados como uma sua limitação. Nestes exemplos, todos as partes e percentagens são em peso, salvo indicação em contrário. Os rendimentos das reacções são dados em percentagens molares. Utilizaram-se vários materiais de partida comercialmente disponíveis. 3-Bromopiridina, 3,5-dibromopiridina, ácido 5-bromonicotinico, 5-bromopirimidina e 4-penteno-2-ol foram obtidos de Aldrich Chemical Company ou de Lancaster Synthesis Inc. 2-Amino-5-bromo-3-metilipiridina foi obtida de Maybridge Chemical Company Ltd. (R)-(+)-óxido de propileno foi obtido de Fluka Chemical Company, e (S)-(-)-óxido de propileno foi obtido de Aldrich Chemical Company. A cromatografia em coluna foi realizada com gel de silica Merck 60 (mesh 70-230), ou com óxido de alumínio (activado, neutro, Brockmann I, qualidade normal, mesh cerca de 150) . As reacções sob pressão foram realizadas num tubo de pressão pesado com paredes de vidro (185 ml de capacidade), com Ace-Thread e uma válvula de êmbolo disponível em Ace Glass Inc. As misturas reaccionais foram normalmente aquecidas num banho de óleo de silicone a alta temperatura e as temperaturas referem-se às do banho de óleo. Nos exemplos utilizaram-se as seguintes designações: CHCI3 para clorofórmio, CH2C12 para diclorometano, CH30H para metanol, DMF para N,N-dimetilformamida, EtOAc para acetato de etilo, THF para tetra-hidrofurano, e Et3N para trietilamina. V. Análises
Ensaios de ligação A capacidade dos compostos para se ligarem aos receptores relevantes foi determinada de acordo com as técnicas descritas na Patente U.S. 5 597 919 de Dull et al. As constantes de inibição (valores de K2) foram calculadas a partir de valores de IC50 usando o método de Cheng et al. Biochem. Pharmacol. 22:3099 (1973). Para o subtipo α4β2, o valor de Ki de cada um dos exemplos deste pedido era inferior a 1 μΜ, indicando que os compostos da presente invenção ligam-se fortemente ao receptor. 42 ΕΡ 1 519 939/ΡΤ
Determinação dos valores de Log P
Os valores de Log P utilizados para avaliar as capacidades relativas dos compostos para passarem através da barreira hemoencefálica (Hansch, et al., J. Med. Chem. 11:1 (1968)) foram calculados com a Versão 3.5 do pacote de software Cerius2 de Molecular Simulations, Inc.
Determinação da libertação de dopamina A libertação de dopamina foi medida usando as técnicas descritas na Patente U.S. 5 597 919 de Dull et al. A libertação é expressa em percentagem de libertação obtida à concentração de (S)-(-)-nicotina que produz os máximos efeitos. Os valores de EC50 são expressos em nM e os valores de Emax representam a quantidade libertada em relação à (S)-(-)-nicotina em percentagem.
Determinação da libertação de iões rubídio A libertação de iões rubidio foi medida por meio das técnicas descritas em Bencherif et al., JPET 279:1413-1421 (1996). Os valores de EC50 estão expressos em nM, e os valores de Emax representam a quantidade de iões rubidio libertados em relação ao ião tetrametilamónio 300 μΜ em percentagem.
Determinação da interacção com os receptores musculares A determinação da interacção dos compostos com receptores musculares foi realizada de acordo com as técnicas descritas na Patente U.S. 5 597 919 de Dull et al. A máxima activação para compostos individuais (Emax) foi determinada como percentagem da máxima activação induzida por (S) — ( — ) — nicotina. Os valores de Emax representam a quantidade libertada em relação à (S)-(-)-nicotina em percentagem.
Determinação da Interacção com Receptores Ganglionares A determinação da interacção dos compostos com receptores ganglionares foi realizada de acordo com as técnicas descritas nas Patentes U.S. 5 597 919 de Dull et al. 43 ΕΡ 1 519 939/ΡΤ A máxima activação para os compostos individuais (Emax) foi determinada como percentagem da máxima activação induzida pela (S)-(-)-nicotina. Os valores de Emax representam a quantidade libertada em relação à (S)-(-)-nicotina em percentagem.
Selectividade A selectividade dos compostos para um dado receptor pode ser avaliada comparando a ligação dos compostos a diferentes receptores através de metodologia conhecida. VI. Exemplos Sintéticos
Os seguintes exemplos sintéticos são dados para ilustrar a presente invenção e não devem ser interpretados como uma limitação ao seu âmbito. Nestes exemplos, todas partes e percentagens são dadas em peso, salvo indicação em contrário. Os rendimentos de reacção estão dados em percentagem molar.
Exemplo 1 A amostra n.° 1 é dicloridrato de 7-(3-piridil)-1,7- diazaspiro [ 4.4]nonano, que foi preparado de acordo com as técnicas adiante.
Nitroetileno 0 nitroetileno foi preparado conforme o procedimento descrito em Ranganathan, et al., J. Org. Chem. 45:1185 (1980) . 2-(2-Nitroetil)-l-benzilpirrolidina-2-carboxilato de etilo
Uma solução de diisopropilamina (4,34 g, 6,01 ml, 42,9 mmole) em THF seco (50 ml) e sob uma atmosfera de azoto foi refrigerada num banho de gelo enquanto se acrescentava n-butil-litio (17,1 ml 2,5 M em hexano, 42,8 mmole) com uma seringa. O banho de gelo foi removido e a solução de diisopropilamida de litio foi aquecida até à temperatura ambiente e, em seguida, transferida através de uma cânula para uma solução agitada de (S)-N-benzilpirrolidina-2- 44 ΕΡ 1 519 939/ΡΤ carboxilato de etilo (10,0 g, 42,9 mmole) (Fluka) em THF seco (50 ml) e mantida a -78°C sob azoto. A adição levou 10 minutos. Após mais 30 minutos de agitação a -78°C, a solução de enolato foi tratada (através de uma cânula) com uma solução de nitroetileno (3,13 g, 42,9 mmole) em THF seco (20 ml). A mistura foi então agitada durante lha -78°C. Acrescentou-se então solução saturada de cloreto de amónio aquoso (a -78°C), e a mistura foi aquecida até à temperatura ambiente e extraída com acetato de etilo (4x30 mL). Os extractos foram secos (K2C03) e concentrados por evaporação rotativa. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica Merck 60 (malha 70-230) com hexano/acetato de etilo 9:1 (v/v) . A concentração das fracções seleccionadas deu 10,0 g (76,3%) de um óleo viscoso castanho-amarelado. 6-Benzil-2-diazaspiro[4.4]nonan-l-ona Níquel Raney (~2 g) foi adicionado a uma solução de 2-(2-nitroetil)-l-benzilpirrolidina-2-carboxilato de etilo (6,00 g, 19,6 mmole) em etanol absoluto (200 ml) numa garrafa de hidrogenação. A mistura foi agitada por 12 h sob atmosfera de hidrogénio (50 psi) num reactor de hidrogenação Parr, filtrada através de um bloco de Celite e concentrada por evaporação rotativa. Análise por GCMS indicou que o produto de hidrogenação era uma mistura de amina primária e da lactama resultante da ciclização da amina para o éster. A mistura foi dissolvida em tolueno (150 ml). Uma quantidade catalítica de ácido p-toluenossulfónico (—30 mg) foi adicionada e a mistura foi aquecida ao refluxo sob atmosfera de azoto durante 24 h. Após evaporação do tolueno, o resíduo (agora inteiramente lactama, por GCMS) cristalizou originando 4,20 g (93,1%) de um sólido castanho-amarelado (p.f. 152- 153°C). 1-Benzil-l,7-diazaspiro[4.4]nonano
Alumínio-hidreto de lítio (1,98 g, 52,2 mmole) foi adicionado às porções, sob árgon, a uma solução resfriada por um banho de gelo de 6-benzil-2,6-diazaspiro[4.4]nonano-l-ona (4,00 g, 17,4 mmole) em THF seco (100 ml). O funil de adição foi substituído por um condensador de refluxo, e a mistura 45 ΕΡ 1 519 939/ΡΤ foi aquecida sob refluxo durante 24 h. A mistura foi resfriada até 0°C e tratada gota a gota (precaução: reacção exotérmica) com solução aquosa de hidróxido de sódio 10 M até a evolução de hidrogénio parar e os sais aluminato estarem na forma granulada. A mistura foi agitada durante 1 h a 0°C e filtrada através de Celite. O filtrado foi seco (K2CO3) e concentrado, deixando 3,60 g (95,7%) de um liquido viscoso e incolor. l-Benzil-7-(3-piridil)-1,7-diazaspiro[4.4]nonano
Uma mistura de 1-benzil-l,7-diazaspiro[4.4]nonano (2,00 g, 9,26 mmole), 3-bromopirimidina (1,38 g, 8,73 mmole), terc-butóxido de potássio (2,50 g, 22,3 mmole), tris-(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (0,318 g, 0,347 mmole), 2,2-bis(difenilfosfina)-1,1'-binaftilo (0,324 g, 0,520 mmole) e tolueno seco (50 ml) foi colocada num tubo de pressão sob árgon. A mistura foi agitada e aquecida a 90°C (temperatura do banho) durante 24 horas e arrefecida. Adicionou-se água (20 ml) e a mistura foi extraída com acetato de etilo (6x25 ml). Os extractos foram secos (K2CO3) e concentrados. Cromatografia em coluna do resíduo em gel de sílica Merck; 60 (mesh 70-230), com clorofórmio/acetona 6:4 (v/v), deu 1,80 g (66,2%) de um óleo castanho após concentração das fracções seleccionadas.
Dicloridrato de 7-(3-piridil)-1,7-diazaspiro[4.4]nonano Ácido clorídrico aquoso (12 M, 0,5 ml) e paládio a 10% sobre carbono (0,100 g) foram adicionados a uma solução de l-benzil-7-(3-piridil)-1,7-diazaspiro[4.4]nonano (1,0 g, 3,41 mmole) em metanol (30 ml) . A mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio (50 psi) num reactor de hidrogenação Parr durante 24 h e filtrada através de Celite. O filtrado foi concentrado por evaporação rotativa e cromatografado em coluna de gel de sílica Merck 60 (malha 70-230). Eluição com amoníaco aquoso/metanol/clorofórmio 0,01:1:9 (v/v) e concentração das fracções seleccionadas resultou em 0,650 g (93,8%) de um óleo viscoso castanho. Uma porção (300 mg, 1,48 mmole) deste material foi tratada com ácido clorídrico aquoso (2 ml) . A água foi removida azeotropicamente por tratamento repetido com pequenos volumes de etanol (» 5 ml) e evaporação 46 ΕΡ 1 519 939/ΡΤ rotativa. Ο sólido resultante foi recristalizado em isopropanol quente para dar 360 mg (88,2%) de cristais finos castanho-amarelados.
Exemplo 2 A amostra 2 é dicloridrato de 1-(3-piridil)-1,7-diazaspiro[4.4]nonano, que foi preparado de acordo com os procedimentos que se seguem. 6-Benzil-2,6-diazaspiro[4.4]nonano-2-carboxilato de 6-terc-butilo
Adicionou-se dicarbonato de di-t-butilo (1,45 g, 6,64 mmole) a uma solução de 1-benzil-l,7-diazaspiro[4.4]nonano (1,30 g, 6,01 mmole) e trietilamina (1 ml) em diclorometano (25 ml), e a mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi vertida numa solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (10 ml) e extraida com clorofórmio (4x25 ml) . Os extractos foram secos (K2C03) e concentrados por evaporação rotativa. O resíduo foi cromatografado em coluna de gel de sílica Merck 60 (malha 70-230) . Após eluição e concentração das fracções seleccionadas obteve-se 1,85 g (97,4%) de um óleo viscoso e incolor. 2,6-Diazaspiro[4.4]nonano-2-carboxilato de terc-butilo
Uma solução de 6-benzil-2,6-diazaspiro[4.4]nonano-2-carboxilato de t-butilo (1,70 g, 5,37 mmole) em metanol (30 ml) foi misturada com paládio a 10% sobre carbono (50 mg) . A mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio (50 psi) num reactor de hidrogenação Parr por 8 h e filtrada através de Celite. O filtrado foi concentrado por evaporação rotativa e tratamento de vácuo elevado, deixando 1,26 g de um óleo viscoso e castanho-claro (> 100%) suficientemente puro para ser usado na reacção seguinte. 6-(3-Piridil)-2,6-diazaspiro[4.4]nonano-2-carboxilato de terc-butilo
Uma mistura de 2,6-diazaspiro[4.4]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (1,00 g, ~4,4 mmole), 3-bromopirimidina (0,736 g, 4,66 mmole), terc-butóxido de potássio (1,22 g, 10,9 47 ΕΡ 1 519 939/ΡΤ mmole), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (0,155 g, 0,169 mmole), 2,2'-bis(difenilfosfina)-1,1'-binaftilo (0,158 g, 0,254 mmole) e tolueno seco (25 ml) foi colocada num tubo sob pressão de árgon. A mistura foi agitada e aquecida a 180°C (temperatura do banho) durante 8 h e arrefecida. Análise por cromatografia em camada fina indicou que apenas uma conversão muito reduzida tinha ocorrido. Um segundo lote, em quantidade igual à primeira, de todos os reagentes excepto o 2,6-diazaspiro[4.4]nonano-2-carboxilato de terc-butilo, foi adicionado ao tubo de pressão e este foi novamente colocado no banho por mais 8 h. Uma vez mais, apenas uma reacção reduzida pareceu ter ocorrido. Assim, adicionou-se um terceiro lote e o aquecimento (180°C) continuou durante outro periodo de 8 h. Adicionou-se água (20 ml) e a mistura foi extraída com acetato de etilo (6x25 ml). Os extractos foram secos (K2CO3) e concentrados. Cromatografia em coluna do residuo em gel de silica Merck 60 (mesh 70-230), com clorof órmio/acetona 6:4 (v/v), rendeu 150 mg (-11%) de um óleo castanho claro após concentração das fracções seleccionadas.
Dicloridrato de 1-(3-piridil)-1,7-diazaspiro[4.4]nonano
Uma solução de 6-(3-piridil)-2,6-diazaspiro[4.4]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0,330 mmole) em diclorometano (5 ml) foi agitada rapidamente com 1 ml de ácido clorídrico 12 M à temperatura ambiente por 1 h, período em que a mistura bifásica se tornou monofásica. O diclorometano foi evaporado e o residuo foi dissolvido em água (3 ml) e tornado fortemente básico (pH 9) com carbonato de potássio. A mistura foi saturada com cloreto de sódio e extraída com clorofórmio (4x10 ml) . Os extractos foram secos (K2CO3) e concentrados, primeiro por evaporação rotativa e, em seguida, por tratamento a vácuo elevado. O petróleo viscoso castanho resultante tinha uma pureza de 98% por GCMS e pesava 50 mg (73%). Uma amostra desta base livre (40 mg, 0,20 mmole) foi dissolvida em 10 gotas de ácido clorídrico 12 Μ. A água foi removida azeotropicamente por tratamento repetido com pequenos volumes de etanol (-5 ml) e evaporação rotativa. O sólido resultante foi recristalizado em isopropanol quente para dar 40 mg (72%) de cristais finos de cor castanha-amarelada (p.f. 170-175°C). 48 ΕΡ 1 519 939/ΡΤ
Exemplo 3 A amostra 3 é l-metil-7-(3-piridil)-1,7-diazaspiro[4.4]-nonano, que foi preparada de acordo com os seguintes procedimentos: 1-Metil-7-(3-piridil)-1,7-diazaspiro[4.4]nonano 7-(3-Piridil)-1, 7-diazaspiro[4.4]nonano (30 mg, 0,15 mmole) foi dissolvido em ácido fórmico a 98% (0,5 ml) e formaldeido (1 ml, solução aquosa a 28%). A mistura reaccional foi aquecida ao refluxo durante 8 h, arrefecida até à temperatura ambiente, basificada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio a pH 9-10 e extraída com clorofórmio (4x3 mL). Os extractos combinados de clorofórmio foram secos (K2CO3), filtrados e concentrados num evaporador rotativo para dar 30 mg do composto desejado (93,6%) na forma de um líquido castanho claro.
Exemplo 4 A amostra 4 é l-metil-7-(5-etoxi-3-piridil)-1, 7-diazaspiro[4.4]nonano, que foi preparada de acordo com os seguintes procedimentos: 5-bromo-3-etoxipiridina
Sob uma atmosfera de azoto, adicionou-se sódio (4,60 g, 200 mmole) a etanol absoluto (100 ml) a 0-5°C e a mistura agitada foi deixada a aquecer até à temperatura ambiente durante cerca de 18 h. À solução resultante adicionou-se 3,5-dibromopiridina (31,5 g, 133 mmole), seguido de DMF (100 ml). A mistura foi aquecida a 70°C durante 48 h. A mistura de cor castanha foi arrefecida, vertida em água (600 ml) e extraída com éter (3x500 ml). Os extractos etéreos combinados foram secos (Na2S04), filtrados e concentrados por evaporação rotativa. Purificação por destilação a vácuo resultou em 22,85 g (85,0%) de um óleo, p.e. 89-90°C a 2,8 mm Hg (ponto de ebulição da literatura de 111°C a 5 mm de Hg, consulte K. Clarke, et al., L. Chem. Soc. 1885 (1960)). 49 ΕΡ 1 519 939/ΡΤ l-Benzil-7-(5-etoxi-3-piridil)-1,7-diazaspiro[4.4]nonano 1-Benzil-l,7-diazaspiro[4.4]nonano (500,0 mg, 2,4 mmole) foi dissolvido em tolueno seco (15 ml) num balão de fundo redondo de 50 ml equipado com uma barra de agitação magnética. Fez-se borbulhar azoto através da solução em fluxo lento. A esta solução sob agitação adicionou-se 3-bromo-5-etoxipiridina (513,8 mg, 2,55 mmole), terc-butóxido de potássio (1039,0 mg, 9,26 mmole), rac-2,2'-bis-(difenilfosfina)-1,1'-binaftilo (86,4 mg, 0,14 mmole) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (63,6 mg, 0,06
mmole), continuando simultaneamente a purgar com azoto. O fluxo de azoto foi interrompido e o balão foi tapado e aquecido a 90°C durante 8 h. A mistura reaccional foi arrefecida e o solvente foi removido por evaporação rotativa. O residuo resultante foi suspenso numa solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (10 ml) que foi extraída com clorofórmio (4x25 ml). Os extractos orgânicos combinados foram secos (Na2S04), filtrados e concentrados por evaporação rotativa até a uma massa espessa de cor escura. Purificação por cromatografia em coluna, com metanol/clorofórmio (2:98, v/v) como eluente, deu 0,54 g do composto desejado na forma de um líquido viscoso de cor castanha clara (69%). 7-(5-etoxi-3-piridil)-1,7-diazaspiro[4.4]nonano A uma solução de l-benzil-7-(5-etoxi-3-piridil)-1, 7-diazaspiro[4.4]nonano (540 mg, 1,6 mmole) em etanol (25 ml) num frasco de pressão adicionou-se HC1 concentrado (1 ml) e catalisador de Pearlman (Pd(OH)2 a 20% sobre carbono, 50 mg). A solução foi agitada sob 50 psi de gás hidrogénio durante 8 h. O catalisador foi removido por filtração através de Celite e o bolo de filtração foi lavado com etanol (20 ml) . O solvente foi removido por evaporação rotativa e o resíduo foi basificado com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio a pH 8-9. Adicionou-se cloreto de sódio sólido (2 g) e a mistura foi extraída com clorofórmio (4x20 ml). Os extractos combinados de clorofórmio foram secos (Na2S04), filtrados e concentrados por evaporação rotativa para dar 360,7 mg do composto desejado na forma de um líquido viscoso de cor castanha (91,1%). 50 ΕΡ 1 519 939/ΡΤ l-Metil-7-(5-etoxi-3-piridil)-1,7-diazaspiro[4.4]nonano A uma solução sob agitação de 7-(5-etoxi-3-piridil)-1,7-diazaspiro[4.4]nonano (360,4 mg, 1,4 mmole) em solução aquosa de formaldeído a 37% (4 ml) adicionou-se ácido fórmico a 98% (2 ml) sob uma atmosfera de azoto. A mistura reaccional foi aquecida ao refluxo durante 8 h, arrefecida até à temperatura ambiente, basificada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio a pH 8-9 e extraída com clorofórmio (4x15 ml). Os extractos combinados de clorofórmio foram secos (Na2S04), filtrados e concentrados por evaporação rotativa para dar um líquido viscoso de cor castanha. Este foi destilado num aparelho Kugelrohr (2 mm, 180°C) para dar um xarope de cor creme claro (340 mq, 89,3%).
Exemplo 5 A amostra 5 é l-metil-7-(5-fenoxi-3-piridil)-1,7- diazaspiro[4.4]nonano preparado de acordo com os seguintes procedimentos: 3-Bromo-5-fenoxipiridina
Adicionou-se hidreto de sódio (1,35 g de óleo mineral a 80%, 45,0 mmole) a uma solução agitada de fenol (4,26 g, 45,3 mmole) em DMF (30 ml) a 0°C, sob azoto. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h, tratada com 3,5-
dibromopiridina (4,0 g, 16,9 mmole) e aquecida a 100 °C durante 48 h. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente, vertida numa mistura de água (100 ml) e hidróxido de sódio 5 M (10 ml), e extraída com éter (3x60 ml). Os extractos etéreos combinados foram secos (Na2S04), filtrados, e evaporados num evaporador rotativo até se obter um semi-sólido de cor amarela clara (4,9 g). Este foi submetido a cromatografia em gel de sílica (200 g), com hexano/acetato de etilo/clorofórmio (8:1:1, v/v) como eluente, para dar 2,86 g (rendimento de 68%) de um óleo incolor. l-Benzil-7-(5-fenoxi-3-piridil)-1,7-diazaspiro[4.4]nonano
Dissolveu-se 1-benzil-l,7-diazaspiro[4.4]nonano (500,0 mg, 2,4 mmole) em tolueno seco (15 ml) num balão de fundo 51 ΕΡ 1 519 939/ΡΤ redondo de 50 ml equipado com uma barra de agitação magnética. Fez-se borbulhar azoto através da solução em fluxo lento. A esta solução sob agitação adicionou-se 3-bromo-5-fenoxipiridina (66,8 mg, 2,55 mmole), terc-butóxido de potássio (1039,0 mg, 9,26 mmole), rac-2,2'-bis-(difenilfosfina)-1,1'-binaftilo (86,4 mg, 0,14 mmole) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (63,6 mg, 0,06 mmole), continuando simultaneamente a purgar com azoto. O fluxo de azoto foi interrompido e o balão foi tapado e aquecido a 90°C durante 8 h. A mistura reaccional foi arrefecida e o solvente foi removido por evaporação rotativa. O resíduo resultante foi suspenso numa solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (10 ml) que foi extraída com clorofórmio (4x25 ml). Os extractos orgânicos combinados foram secos (Na2S04), filtrados e concentrados por evaporação rotativa até a uma massa espessa de cor escura. Purificação por cromatografia em coluna, com metanol/clorofórmio (2:98, v/v) como eluente, deu 0,70 g do composto desejado na forma de um líquido viscoso de cor castanha (78,6%). 7-(5-Fenoxi-3-piridil)-1,7-diazaspiro[4.4]nonano A uma solução de l-benzil-7-(5-fenoxi-3-piridil)-1,7-diazaspiro[4.4]nonano (690 mg, 1,79 mmole) em etanol (25 ml) num frasco de pressão adicionou-se HC1 concentrado (1 ml) e catalisador de Pearlman (Pd(OH)2 a 20% sobre carbono, 50 mg). A solução foi agitada sob 50 psi de gás hidrogénio durante 8 h. O catalisador foi removido por filtração através de Celite e o bolo de filtração foi lavado com etanol (20 ml) . O solvente foi removido por evaporação rotativa e o resíduo foi basificado com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio a pH 8-9. Adicionou-se cloreto de sódio sólido (2 g) e a mistura foi extraída com clorofórmio (4x20 ml). Os extractos de clorofórmio combinados foram secos (Na2SC>4), filtrados e concentrados por evaporação rotativa para dar 490 mg do composto desejado na forma de um líquido viscoso de cor castanha clara (92,7%). l-Metil-7-(5—fenoxi-3-piridil)-1,7-diazaspiro[4.4]nonano A uma solução sob agitação de 7-(5-fenoxi-3-piridil)-1,7-diazaspiro[4.4]nonano (420 mg, 1,42 mmole) em solução 52 ΕΡ 1 519 939/ΡΤ aquosa de formaldeído a 37% (5 ml) adicionou-se ácido fórmico a 98% (3 ml), sob azoto. A mistura reaccional foi aquecida ao refluxo durante 8 h, arrefecida até à temperatura ambiente, basificada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio a pH 8-9 e extraída com clorofórmio (4x15 ml) . Os extractos de clorofórmio combinados foram secos (Na2S04), filtrados e concentrados por evaporação rotativa para dar um líquido viscoso de cor castanha. Este foi destilado num aparelho Kugelrohr (2 mm, 180°C) para dar um xarope de cor creme claro (400 mg, 90,9%).
Dicloridrato de l-metil-7-(5-fenoxi-3-piridil)-1, 7- diazaspiro[4.4]nonano 1-Metil-7-(5-fenoxi-3-piridil)-1,7-diazaspiro[4.4]nonano (200 mg, 0,65 mmole) foi dissolvido em HC1 concentrado (1 ml) e sonicado por 5 min. O excesso de ácido e água foram removidos por evaporação azeotrópica repetida com pequenas porções de etanol. Um sólido amarelo pálido foi obtido. O sólido foi dissolvido numa pequena quantidade de etanol absoluto (~1 ml) e a seguir adicionou-se éter gota a gota até a solução se tornar opaca. Refrigeração no frigorífico durante a noite produziu cristais de cor creme, que foram filtrados, lavados com éter e secos num forno a vácuo para produzir 210 mg (85,4%) de sal dicloridrato puro, p.f. 180-191°C.
Exemplos 12 e 13
As amostras 12 e 13 são 7-(3-piridil)-1,7- diazaspiro[4.4]nonano (+) e (-) respectivamente, que foram preparadas segundo as técnicas que se seguem.
Amidas diastereoisoméricas de S-prolina de 7-(3-Piridil)-1,7-diazaspiro[4.4]nonano
Adicionou-se trietilamina (6,0 ml, 43 mmole) e clorofosfato de difenilo (4,0 ml, 19 mmole), por esta ordem, a uma suspensão agitada de N-(terc-butoxicarbonil)-S-prolina (4,67 g, 21,7 mmole) em diclorometano (100 ml) e sob atmosfera de azoto. Após 1,5 h de agitação à temperatura ambiente, a mistura reaccional foi tratada com uma solução de 7-(3-piridil)-1,7-diazaspiro[4.4]nonano (4,40 g, 21,6) em 53 ΕΡ 1 519 939/ΡΤ diclorometano (10 ml). A mistura foi agitada durante 3 dias à temperatura ambiente e a seguir adicionou-se uma solução de hidróxido de sódio (5 M, 30 ml) . Após mais uma hora de agitação, a mistura foi vertida numa ampola de decantação com clorofórmio (30 ml) e água (30 ml) . A mistura foi agitada vigorosamente, e as camadas foram separadas. A camada orgânica e 30 ml de um extracto de clorofórmio da camada aquosa foram combinados, secos (MgS04) e concentrados por evaporação rotativa. O resíduo (7,2 g) foi dissolvido em diclorometano (100 ml) e combinado com ácido trifluroacético (50 ml) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. As substâncias voláteis foram evaporadas, primeiro por evaporação rotativa e a seguir com a bomba de vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa usando como eluente acetonitrilo a 10% e ácido trifluoroacético a 0,1% em água. As fracções seleccionadas foram combinadas e concentradas, originando 3,13 g (rendimento de 79%) do diastereoisómero que elui aos 11,4 minutos e 2,90 g (rendimento de 74%) do diastereoisómero que elui aos 13,2 minutos, ambos na forma de espuma branca (provavelmente sais de monotrifluoroacetato). 7-(3-piridil)-1,7-diazaspiro[4.4]nonano (+) e (-)
Cada uma das duas amidas diastereoisoméricas de S-prolina foi dissolvida em diclorometano (50 ml) e trietilamina (2-3 ml) e, em seguida, combinada com fenilisotiocianato (1,73 g, 12,8 mmole para o primeiro diastereoisómero a eluir e 1,57 g, 11,6 mmole para o segundo diastereoisómero a eluir). As duas reacções foram agitadas à temperatura ambiente durante 16 h, altura em que os valores de cromatografia em camada fina indicavam que as reacções estavam completas. As misturas foram concentradas por evaporação rotativa e cada um dos resíduos foi adicionado a diclorometano (10 ml) e tratado com ácido trif luoroacético (10 ml). Estas misturas reaccionais foram mantidas a 50°C durante 16 h e concentradas até à secura. Cromatografia em coluna de gel de sílica com clorofórmio/metanol/amoníaco 80:20:2 originou 620 mg de derivado do primeiro diastereoisómero a eluir, rendimento de 40,5% e 720 mg de derivado do segundo diastereoisómero a eluir, rendimento de 50,7%, na forma de óleos de cor castanha clara. Análises por HPLC quiral foram realizadas numa coluna Chiralcel OD®, utilizando hexano/etanol 54 ΕΡ 1 519 939/ΡΤ 7:3. Ο isómero derivado do primeiro diastereoisómero a eluir teve o tempo mais longo de retenção na coluna quiral (10,9 minutos); o derivado do segundo isómero a eluir exibiu um tempo de retenção de 8,7 minutos na coluna quiral. As amostras eram enantiomericamente puras dentro dos limites de detecção (~2%) .
Tendo sido por este meio divulgado o assunto da presente invenção, deverá ser evidente que numerosas modificações, substituições e alterações da presente invenção são possíveis à sua luz. Subentende-se que a presente invenção pode ser posta em prática de outras formas para além do que foi especificamente descrito. Estas modificações, substituições e alterações situar-se-ão dentro do âmbito do presente pedido.
Lisboa, 2010-02-04

Claims (37)

  1. ΕΡ 1 519 939/ΡΤ 1/8 REIVINDICAÇÕES 1. Composto com a seguinte fórmula: Fórmula 1 ΛΙΙΙ Q—N Cy f / N—Q IV e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que Q1 é (CZ2)U, Q11 é (CZ2)V, Qni é (CZ2)W, e QIV é (CZ2)X, u, v, w e x são individualmente 0, 1, 2, 3 ou 4, de preferência 0, 1, 2 ou 3, e são seleccionados de modo a que o anel diazaspirociclico do composto da Fórmula 1 contenha 7, 8 ou 9 membros, R é hidrogénio, alquilo inferior, acilo, alcoxicarbonilo ou ariloxicarbonilo, Z é seleccionado individualmente do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo inferior e arilo; Cy é um anel heteroaromático de seis membros da fórmula: X"
    \ -x,m ti r X onde cada um entre X, X', X'', X''' e X'' '' é individualmente azoto, azoto ligado a oxigénio ou carbono ligado a uma espécie substituinte, onde não mais do que três entre X, X', X’’, X’’ ’ e X''' ' são azoto ou azoto ligado a oxigénio, ou Cy é um anel heteroaromático de cinco membros da fórmula: ΕΡ 1 519 939/ΡΤ 2/8 onde Υ e Υ'' são individualmente azoto, azoto ligado a uma espécie substituinte, oxigénio, enxofre ou carbono ligado a uma espécie substituinte, e Y' e Y''' são azoto ou carbono ligados a uma espécie substituinte. em que as "espécies substituintes" são individualmente seleccionadas do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alquilo substituído, alcenilo, alcenilo substituído, heterociclilo, heterociclilo substituído, cicloalquilo, cicloalquilo substituído, arilo, arilo substituído, alquilarilo, alquilarilo substituído, arilalquilo, arilalquilo substituído, halo, -0R', -NR'R'', -CF3, -CN, -N02, -C2R', -SR', -N3, -C(=0)NR'R", -NR'C(=0)R' ', -C (=0) R', -C (=0) OR', -0C (=0) R', -0(CR'R")rC(=0)R', -0(CR'R" )rNR"C(=0)R', -0(CR'R'') rNR''S02R', -0C(=0)NR'R'', -NR'C(=0)0R", -S02R', -S02NR'R", e -NR'S02R", onde R' e R'' são individualmente hidrogénio, alquilo Ci-C8, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, ou arilalquilo, e r é um número inteiro de 1 a 6, ou R' e R'' podem combinar-se formando uma funcionalidade cíclica, em que o termo "substituído", tal como aplicado a alquilo, arilo, cicloalquilo, alcenilo, heterociclilo, alquilarilo e arilalquilo, refere-se aos substituintes atrás descritos, começando em halo e terminando em NR'S02R'', e em que as linhas tracejadas indicam que as ligações (entre Y e Y' e entre Y' e Y'') podem ser simples ou duplas, na condição de que sempre que a ligação entre Y e Y' é uma ligação simples, a ligação entre Y e Y'' deve ser uma ligação dupla e vice-versa, sempre que Y ou Y'' é oxigénio ou enxofre, apenas um entre Y e Y'' é oxigénio ou enxofre e pelo menos um entre Υ, Υ', Y'' e Y''' tem de ser oxigénio, enxofre, azoto ou azoto ligado a uma espécie substituinte.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que apenas um ou dois entre X, X', X'', X''' e X'''' são azoto ou azoto ligado a oxigénio.
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que não mais do que um entre X, X', X'', X''' e X'''' são azoto ligado a oxigénio.
  4. 4. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que apenas X''' é azoto ou azoto ligado a oxigénio. ΕΡ 1 519 939/ΡΤ 3/8
  5. 5. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que ambos, X' e X''', são azoto.
  6. 6. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que X, X'' e X''' são carbono ligado a uma espécie substituinte.
  7. 7. Composto de acordo com a reivindicação 6, em que as espécies substituintes em X, X'' e X''' são hidrogénio.
  8. 8. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que X''' é carbono ligado a uma espécie substituinte e X e X'' são ambos azoto, ou X' é carbono ligado a uma espécie substituinte e X e X''' são ambos azoto.
  9. 9. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que não mais do que três entre Y, Y', Y'' e Y''' são oxigénio, enxofre, azoto ou azoto ligado a uma espécie substituinte.
  10. 10. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que de um a três entre Y, Y', Y'' e γ''' são azoto.
  11. 11. Composição farmacêutica que inclui um composto de qualquer uma das reivindicações de 1 a 10.
  12. 12. Utilização de uma quantidade eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 10 no fabrico de um medicamento para tratar ou prevenir uma desordem do SNC associada à libertação de neurotransmissores mediada por receptores nicotínicos.
  13. 13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 10, para utilização no tratamento ou prevenção de uma desordem do SNC associada à libertação de neurotransmissores mediada por receptores nicotinicos.
  14. 14. Utilização de acordo com a reivindicação 12 ou composto de acordo com a reivindicação 13, em que a desordem do SNC é seleccionada do grupo que consiste em demência pré-senil (inicio precoce da doença de Alzheimer), demência senil (demência do tipo Alzheimer), demência de corpos de Lewy, demência associada ao HIV, múltiplos infartos cerebrais, Parkinsonismo incluindo a doença de Parkinson, doença de ΕΡ 1 519 939/ΡΤ 4/8 Pick, doença de Huntington, discinesia tardia, hipercinesia, mania, desordem de défice de atenção, ansiedade, depressão, desordem cognitiva leve, dislexia, esquizofrenia e sindrome de Tourette.
  15. 15. Utilização de acordo com a reivindicação 12 ou composto de acordo com a reivindicação 13, em que o composto ou medicamento se destina a ser administrado numa dosagem eficaz para tratar ou prevenir a desordem do SNC, mas a uma dosagem que não resulte em quantidades consideráveis de efeitos secundários associados à estimulação dos receptores musculares ou ganglionares.
  16. 16. Utilização de uma quantidade eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 10 no fabrico de um medicamento para causar analgesia, reduzir inflamação e tratar colite ulcerativa, doenças inflamatórias e doenças auto-imunes, doenças neurodegenerativas e/ou convulsões.
  17. 17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 10 para utilização a fim de causar analgesia, reduzir inflamação, e tratar colite ulcerativa, doenças inflamatórias e auto-imunes, doenças neurodegenerativas e/ou convulsões.
  18. 18. Utilização de uma quantidade eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 10, no fabrico de um medicamento para tratar infecções bacterianas, fúngicas e/ou virais, e/ou os efeitos das toxinas produzidas por estas infecções.
  19. 19. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 10 para tratar infecções bacterianas, fúngicas e/ou virais, e/ou os efeitos das toxinas produzidas por estas infecções.
  20. 20. Utilização de uma quantidade eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 10 no fabrico de um medicamento para tratar doença inflamatória intestinal, bolsite, colangite aguda, estomatite aftosa, artrite, doenças neurodegenerativas, doença de Creutzfeldt- ΕΡ 1 519 939/PT 5/8 Jakob, caquexia secundária a infecção, doenças e desordens genéticas e/ou desordens auto-imunes.
  21. 21. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 10 para utilizar no tratamento de doença inflamatória intestinal, bolsite, colangite aguda, estomatite aftosa, artrite, doenças neurodegenerativas, doença de Creutzfeldt-Jakob, caquexia secundária a infecção, doenças e desordens genéticos, e desordens auto-imunes.
  22. 22. Utilização de uma quantidade eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 10 no fabrico de um medicamento para tratamento de colite ulcerativa.
  23. 23. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 10 para utilização no tratamento de colite ulcerativa.
  24. 24. Utilização de uma quantidade eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 10 no fabrico de um medicamento para causar analgesia.
  25. 25. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 10 para utilização para causar analgesia.
  26. 26. Composto de acordo com a reivindicação 1, seleccionado do grupo que consiste em: 7-(3-piridil)-1,7-diazaspiro[4.4] nonano 7-(5-pirimidinil)-1,7-diazaspiro[4.4]nonano 7-(5-isoxazolil)-1,7-diazaspiro[4.4]nonano 7-(5-isotiazolil)-1,7-diazaspiro[4.4]nonano 7-(5-(1,2,4-oxadiazol)il)-1,7-diazaspiro[4.4]nonano 7-(2-(1,3,4-oxadiazol)il)-1,7-diazaspiro[4.4]nonano 7-(2-pirazinil)-1,7-diazaspiro[4.4]nonano 7-(3-piridazinil)-1,7-diazaspiro[4.4]nonano 7-(5-metoxi-3-piridil)-1,7-diazaspiro[4.4]nonano 7-(5-ciclopentiloxi-3-piridil)-1,7-diazaspiro[4.4]nonano 7-(5-fenoxi-3-piridil)-1,7-diazaspiro[4.4]nonano 7-(5-(4-hidroxifenoxi)-3-piridil)-1,7-diazaspiro[4.4]nonano ΕΡ 1 519 939/ΡΤ 6/8 7-(5-etinil-3-piridil)-1,7-diazaspiro[4.4]nonano 7-(6-cloro-3-piridil)-1, 7-diazaspiro[4.4]nonano 7-(6-metoxi-3-piridazinil)-1,7-diazaspiro[4.4]nonano 1-(3-piridil)-1,7-diazaspiro[4.4] nonano 1-(5-pirimidinil)-1,7-diazaspiro[4.4]nonano 1-(5-isoxazolil)-1, 7-diazaspiro[4.4]nonano 1-(5-isotiazolil)-1,7-diazaspiro[4.4]nonano 1-(5-(1,2,4-oxadiazol)il)-1,7-diazaspiro[4.4]nonano 1-(2-(1,3,4-oxadiazol)il)-1,7-diazaspiro[4.4]nonano 1-(2-pirazinil)-1,7-diazaspiro[4.4]nonano 1-(3-piridazinil)-1,7-diazaspiro[4.4]nonano 1-metil-7-(3-piridil)-1,7-diazaspiro[4.4]nonano l-metil-7-(5-pirimidinil)-1,7-diazaspiro[4.4]nonano l-metil-7-(5-isoxazolil)-1,7-diazaspiro[4.4]nonano l-metil-7-(5-isotiazolil)-1,7-diazaspiro[4.4]nonano l-metil-7-(5-(1,2,4-oxadiazol)il)-1,7-diazaspiro[4.4]nonano l-metil-7-(2-(1,3,4-oxadiazol)il)-1,7-diazaspiro[4.4]nonano l-metil-7-(2-pirazinil)-1,7-diazaspiro[4.4]nonano l-metil-7-(3-piridazinil)-1,7-diazaspiro[4.4]nonano l-metil-7-(5-metoxi-3-piridil)-1,7-diazaspiro[4.4]nonano l-metil-7-(5-ciclopentiloxi-3-piridil)-1, 7-diazaspiro[4.4]nonano l-metil-7-(5—fenoxi-3-piridil)-1,7-diazaspiro[4.4]nonano l-metil-7-(5-(4-hidroxifenoxi)-3-piridil)-1,7-diazaspiro[4.4]nonano l-metil-7-(5-etinil-3-piridil)-1, 7-diazaspiro[4.4]nonano l-metil-7-(6-cloro-3-piridil)-1,7-diazaspiro[4.4]nonano 1- metil-7-(6-metoxi-3-piridazinil)-1,7-diazaspiro[4.4]nonano 7-metil-l-(3-piridil)-1,7-diazaspiro[4.4]nonano 7-metil-l-(5-pirimidinil)-1,7-diazaspiro[4.4]nonano 7-metil-l-(5-isoxazolil)-1, 7-diazaspiro[4.4]nonano 7-metil-l-(5-isotiazolil)-1,7-diazaspiro[4.4]nonano 7-metil-l-(5-(1,2,4-oxadiazol)il)-1,7-diazaspiro[4.4]nonano 7-metil-l-(2-(1,3,4-oxadiazol)il)-1,7-diazaspiro[4.4]nonano 7-metil-l-(2-pirazinil)-1,7-diazaspiro[4.4]nonano 7-metil-l-(3-piridazinil)-1,7-diazaspiro[4.4]nonano 2- (3-piridil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonano 2-(5-pirimidinil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonano 2-(5-isoxazolil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonano 2-(5-isotiazolil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonano 2-(5-(1,2,4-oxadiazol)il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonano 2-(2-(1,3,4-oxadiazol)il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonano ΕΡ 1 519 939/ΡΤ 7/8 2-(2-pirazinil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonano 2-(3-piridazinil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonano 2-(5-metoxi-3-piridil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonano 2-(5-ciclopentiloxi-3-piridil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonano 2-(5-fenoxi-3-piridil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonano 2-(5-(4-hidroxifenoxi)-3-piridil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonano 2-(5-etinil-3-piridil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonano 2-(6-cloro-3-piridil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonano 2-(6-metoxi-3-piridazinil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonano 2-metil-7-(3-piridil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonano 2-metil-7-(5-metoxi-3-piridil)-2,7-diazaspiro[4.4]nonano 2-metil-7-(5-fenoxi-3-piridil)-2, 7-diazaspiro[4.4]nonano 6-(3-piridil)-1, 6-diazaspiro[3.4]octano 1- metil-β-(3-piridil)-1, 6-diazaspiro[3.4]octano 2- (3-piridil)-2,5-diazaspiro[3.4] octano 5- metil-2-(3-piridil)-2,5-diazaspiro[3.4]octano 6- (3-piridil)-1,6-diazaspiro[3.5]nonano 1- metil-6-(3-piridil)-1,6-diazaspiro[3.5]nonano 2- (3-piridil)-2,5-diazaspiro[3.5] nonano 5-metil-2-(3-piridil)-2,5-diazaspiro[3.5]nonano e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  27. 27. Composto de acordo com a reivindicação 26, em que o composto é 7-(3-piridil)-1,7-diazaspiro[4.4]nonano.
  28. 28. Composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de um composto de acordo com as reivindicações 26 ou 27.
  29. 29. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 10, 26 ou 27, para utilização em medicina.
  30. 30. Utilização de um composto das reivindicações 26 ou 27 no fabrico de um medicamento para tratar ou prevenir uma desordem do SNC associada à libertação de neurotransmissores mediada por receptores nicotinicos.
  31. 31. Composto de acordo com as reivindicações 26 ou 27 para utilização no tratamento ou prevenção de uma desordem do SNC associada à libertação de neurotransmissores mediada por receptores nicotinicos. ΕΡ 1 519 939/PT 8/8
  32. 32. Utilização de um composto de acordo com as reivindicações 26 ou 27 no fabrico de um medicamento para causar analgesia, reduzir inflamação e tratar colite ulcerativa, doenças inflamatórias e auto-imunes, doenças neurodegenerativas e/ou convulsões.
  33. 33. Composto de acordo com as reivindicações 26 ou 27 para utilização a fim de causar analgesia, reduzir inflamação e tratar colite ulcerativa, doenças inflamatórias e auto-imunes, doenças neurodegenerativas e/ou convulsões.
  34. 34. Utilização de um composto de acordo com as reivindicações 26 ou 27 no fabrico de um medicamento para tratar infecções bacterianas, fúngicas e/ou virais, e/ou os efeitos das toxinas produzidas por estas infecções.
  35. 35. Composto de acordo com as reivindicações 26 ou 27 para utilização no tratamento de infecções bacterianas, fúngicas e/ou virais, e/ou os efeitos das toxinas produzidas por estas infecções.
  36. 36. Utilização de um composto de acordo com as reivindicações 26 ou 27 no fabrico de um medicamento para tratar doença inflamatória intestinal, bolsite, colangite aguda, estomatite aftosa, artrite, doenças neurodegenerativas, doença de Creutzfeldt-Jakob, caquexia secundária a infecção, doenças e desordens genéticas e/ou desordens auto-imunes.
  37. 37. Composto de acordo com as reivindicações 26 ou 27 para utilização no tratamento de doença inflamatória intestinal, bolsite, colangite aguda, estomatite aftosa, artrite, doenças neurodegenerativas, doença de Creutzfeldt-Jakob, caquexia secundária a infecção, doenças e desordens genéticas e desordens auto-imunes. Lisboa, 2010-02-04
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