CN101534818A

CN101534818A - 用于治疗疼痛和脂类代谢疾病的氮杂环丁烷和氮杂环丁酮衍生物

Info

Publication number: CN101534818A
Application number: CNA2007800423023A
Authority: CN
Inventors: B·麦基崔克; E·M·史密斯; C·E·班尼特; D·A·伯奈特; C·E·纳森
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme Corp
Priority date: 2006-09-15
Filing date: 2007-09-13
Publication date: 2009-09-16
Also published as: MX2009002919A; JP2010503673A; US20080070888A1; CA2663947A1; AR062789A1; EP2066316A1; WO2008033447A1; TW200820969A

Abstract

本发明公开了式(I)化合物，其中Z¹为－CH₂－或－C(O)－，R⁴和R⁵为碳链(且任选可一起形成C₂桥)，u和v独立为0－3的整数，使得总和为3－5，R²为杂芳基，R¹和R³如文中定义。本发明还公开了使用式(I)化合物治疗疼痛的方法。

Description

用于治疗疼痛和脂类代谢疾病的氮杂环丁烷和氮杂环丁酮衍生物

发明背景

慢性疼痛，特别是炎性和神经性疼痛的治疗领域远未达到医学需要求。神经性疼痛为造成与疼痛感觉有关的神经元高度兴奋的神经损伤。T-电流存在于疼痛路径的神经元中。T-型钙通道阻滞剂在神经性疼痛的临床前模型中有效。

Niemann-Pick C1-类似物(NPC1L1)已被确定为胆固醇吸收的重要介质。已确定胆固醇吸收抑制剂依泽替米贝靶向NPC1L1。

已公开了用螺环氮杂环丁酮衍生物治疗脂类代谢疾病、糖尿病、血管疾病、脱髓鞘和非酒精性脂肪肝病。抑制小肠中胆固醇吸收的螺环氮杂环丁酮衍生物为本领域所熟知的且在例如US RE 37,721；US5,631,356；US 5,767,115；US 5,846,966；US 5,698,548；US 5,633,246；US 5,656,624；US 5,624,920；US 5,688,787；US 5,756,470；US公布号2002/0137689；WO 02/066464；WO 95/08522和WO 96/19450中有描述。上述出版物各自通过引用结合到本文中。本领域指出通过单独给予这些化合物或与第二种化合物如胆固醇生物合成抑制剂联合给药将这些化合物用来治疗例如动脉粥样硬化性心脏病。

WO 2005/000217描述了用于治疗血脂异常的联合疗法，其包括联合给予抗肥胖症药和抗血脂异常药。WO 2004/110375描述了用于治疗糖尿病的联合疗法，其包括联合给予抗肥胖症药和抗糖尿病药。US 2004/0122033描述了用于治疗肥胖症的联合疗法，其包括联合给予食欲抑制剂和/或代谢率促进剂和/或营养吸收抑制剂。US2004/0229844描述了用于治疗动脉粥样硬化的联合疗法，其包括联合给予烟酸或其他烟酸受体激动剂和DP受体拮抗剂。还已知通过给予有效量的治疗组合物来治疗哺乳动物所患非酒精性脂肪肝病的方法，所述组合物包括至少一种胆固醇降低药和/或至少一种H₃受体拮抗剂/反向激动剂。

发明概述

本发明提供了式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、酯、前药或立体异构体：

其中：

Z¹选自：-CH₂-或-C(O)-，

R¹选自：

(1)H，

(2)烷基(例如异丙基、甲基、-(CH₂)₂CH(CH₃)₂)、-CH₂CH(CH₃)₂，

(3)取代的烷基，

(4)-CR^A(芳基)_w，其中w为2或3，其中各芳基独立选择，其中R^A选自：F、-OH、H和低级烷基，且其中所述-CR^A(芳基)_w的实例例如包括-CH(芳基)₂，例如-CH(苯基)₂，

(5)-CR^A(取代的芳基)_w，其中w为2或3，其中各取代的芳基独立选择，其中R^A选自：F、-OH、H和低级烷基，且其中所述-CR^A(取代的芳基)_w的实例例如包括-CH(取代的芳基)₂，如-CH(取代的苯基)₂，

(6)芳基(例如苯基)，

(7)取代的芳基(例如取代的苯基)(取代的芳基的实例例如包括(i)卤素取代的苯基，例如p-氟苯基；(ii)烷氧基取代的苯基(例如p-甲氧基苯基和m-甲氧基苯基)；(iii)-CF₃取代的苯基，例如p-三氟甲基苯基；和(iv)烷基取代的苯基，例如p-甲基苯基-)，

(8)芳基烷基-(例如苄基)，

(9)取代的芳基烷基-，其中所述取代的芳基烷基包括，例如(a)(取代的芳基)-烷基-，(b)芳基-(取代的烷基)-和(c)(取代的芳基)-(取代的烷基)-，且其中所述取代的芳基烷基的实例例如包括取代的苯基烷基，例如取代的苄基，例如卤素取代的苄基，例如o，p-二氟苄基、o-氯苄基和o，p-二氟苄基)，

(10)杂芳基，

(11)杂芳基烷基，

(12)环烷基(例如环丙基)，

(13)环烷基烷基(例如环丙基-CH₂-)，

(14)链烯基(例如-CH₂CH＝CH₂)，

(15)-C(O)NQ^AQ^B，

(16)取代的杂芳基；和

其中所述取代的烷基部分各自独立地被一个或多个(即至少一个，例如1-3个)独立选自以下基团的取代基取代：(a)-(C＝N-O-烷基)CH₃，(b)-NC(O)NH₂，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)₂，(e)-SO₂NH₂，(f)-SO₂NH(烷基)，(g)-SO₂N(烷基)₂，(h)-CF₃、(i)-OH，(j)-卤素，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO₂-烷基，和(p)-P(O)(O-烷基)₂；

其中所述取代的芳基部分各自独立地被一个或多个(即至少一个，例如1-3个)独立选自以下基团的取代基取代：(a)-(C＝N-O-烷基)CH₃，(b)-NC(O)NH₂，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)₂，(e)-SO₂NH₂，(f)-SO₂NH(烷基)，(g)-SO₂N(烷基)₂，(h)-CF₃，(i)-OH，(j)-卤素，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO₂-烷基，(p)-P(O)(O-烷基)₂，和(q)烷基；和

其中所述取代的杂芳基部分各自独立地被一个或多个(即至少一个，例如1-3个)独立选自以下基团的取代基取代：(a)-(C＝N-O-烷基)CH₃，(b)-NC(O)NH₂，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)₂，(e)-SO₂NH₂，(f)-SO₂NH(烷基)，(g)-SO₂N(烷基)₂，(h)-CF₃，(i)-OH，(j)-卤素，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO₂-烷基，(p)-P(O)(O-烷基)₂，和(q)烷基；

Q^A选自：H和烷基(例如C₁-C₆烷基)；

Q^B选自：

(1)芳基(例如苯基)，和

(2)取代的芳基，其中所述取代的芳基被一个或多个(即至少一个，例如1-3个)独立选自以下基团的取代基取代：(a)-(C＝N-O-烷基)CH₃，(b)-NC(O)NH₂，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)₂，(e)-SO₂NH₂，(f)-SO₂NH(烷基)，(g)-SO₂N(烷基)₂，(h)-CF₃，(i)-OH，(j)-卤素，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO₂-烷基，(p)-P(O)(O-烷基)₂，和(q)烷基，且其中所述取代的芳基部分的实例例如包括取代的苯基，例如卤素取代的苯基，例如o，p-二氟苯基；

R²选自：

(1)杂芳基(例如吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑基-和取代的杂芳基(例如被一个或多个如文中定义的环系取代基取代的杂芳基))，

(2)杂环烯基(例如二氢噻唑基、二氢噁唑基和取代的杂环烯基(例如被一个或多个如文中定义的环系取代基取代的杂环烯基))；

(3)下式的取代的环丁烯二酮：

其中各R^B独立地选自：H、烷基(例如C₁-C₆烷基，或C₁-C₄烷基或C₁-C₂烷基)、取代的烷基(例如C₁-C₆取代的烷基，或C₁-C₄取代的烷基或C₁-C₂取代的烷基)、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基，前提条件是至少一个R^B不为H，且

其中所述取代的烷基部分各自独立地被一个或多个(即至少一个，例如1-3个)独立选自以下基团的取代基取代：(a)-(C＝N-O-烷基)CH₃，(b)-NC(O)NH₂，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)₂，(e)-SO₂NH₂，(f)-SO₂NH(烷基)，(g)-SO₂N(烷基)₂，(h)-CF₃，(i)-OH，(j)-卤素，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO₂-烷基，和(p)-P(O)(O-烷基)₂；

(4)下式的噻二唑：

其中各R^B独立地选自：H、烷基(例如C₁-C₆烷基，或C₁-C₄烷基或C₁-C₂烷基)、取代的烷基(例如C₁-C₆取代的烷基，或C₁-C₄取代的烷基或C₁-C₂取代的烷基)、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基，前提条件是至少一个R^B不为H，且m为0、1或2，且

其中所述取代的杂芳基部分各自独立地被一个或多个(即至少一个，例如1-3个)独立选自以下基团的取代基取代：(a)-(C＝N-O-烷基)CH₃，(b)-NC(O)NH₂，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)₂，(e)-SO₂NH₂，(f)-SO₂NH(烷基)，(g)-SO₂N(烷基)₂，(h)-CF₃，(i)-OH，(j)-卤素，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO₂-烷基，(p)-P(O)(O-烷基)₂，和(q)烷基；和

(5)取代的杂芳基，所述取代的杂芳基被一个或多个(即至少一个，例如1-3个)独立选自以下基团的取代基取代：(a)-(C＝N-O-烷基)CH₃，(b)-NC(O)NH₂，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)₂，(e)-SO₂NH₂，(f)-SO₂NH(烷基)，(g)-SO₂N(烷基)₂，(h)-CF₃，(i)-OH，(j)-卤素，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO₂-烷基，(p)-P(O)(O-烷基)₂，和(q)烷基；

R³选自：

(1)烷基，

(2)取代的烷基，

(3)芳基(例如苯基)，

(4)取代的芳基，包括例如(a)卤素取代的苯基(例如p-氯苯基、p-溴苯基和p-氟苯基)，和(b)CN取代的苯基(例如p-氰基-苯基)，

(5)芳基-芳基-，例如苯基-苯基-，

(6)取代的芳基-芳基-(其中一个或两个芳基部分被取代)，如取代的苯基-苯基-，

(7)杂芳基-芳基-，例如杂芳基-苯基-，例如吡啶基-苯基-，

(8)杂芳基-(取代的芳基)-，例如杂芳基-(取代的苯基)-，例如吡啶基-(取代的苯基)-，

(9)芳基烷基-，

(10)取代的芳基烷基-(其中所述取代的芳基烷基包括(a)(取代的芳基)-烷基-，(b)芳基-(取代的烷基)-和(c)(取代的芳基)-(取代的烷基)-)，

(11)芳基链烯基-，

(12)取代的芳基链烯基-，

(13)芳基炔基-，

(14)取代的芳基炔基-，

(15)芳基烷基-NH-，

(16)取代的芳基烷基-NH-，

(17)芳基烷氧基-，

(18)取代的芳基烷氧基-，

(19)芳基羰基-，

(20)取代的芳基羰基-，

(21)杂芳基(例如吡啶基)，

(22)杂芳基烷基-，

(23)杂芳基链烯基-，

(24)杂芳基炔基-，和

(25)H，

(26)取代的杂芳基；和

其中所述取代的芳基部分各自独立地被一个或多个(即至少一个，例如1-3个)独立选自以下基团的取代基取代：(a)-(C＝N-O-烷基)CH₃，(b)-NC(O)NH₂，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)₂、(e)-SO₂NH₂，(f)-SO₂NH(烷基)，(g)-SO₂N(烷基)₂，(h)-CF₃，(i)-OH，(j)-卤素，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO₂-烷基，(p)-P(O)(O-烷基)₂，和(q)烷基；和

在每次出现时，R⁴独立选自：-CH₂-、-CH(烷基)-、-C(烷基)₂-、-C(O)-、-CH(取代的烷基)-、-C(取代的烷基)₂-，且各烷基独立选择，各取代的烷基独立选择，且所述烷基部分的实例例如包括C₁-C₄烷基和C₁-C₂烷基，且所述取代的烷基部分的实例例如包括取代的C₁-C₄烷基和取代的C₁-C₂烷基，且

优选在每次出现时，R⁴选自：-CH₂-、-CH(烷基)-、-C(烷基)₂和-C(O)-，且更优选，当v为1、2或3时，存在0-1个-C(O)-部分，且优选无-C(O)-部分，且当存在所述-C(O)-时，所述-C(O)-部分优选与环氮邻近，且

在每次出现时，R⁵独立选自：-CH₂-、-CH(烷基)-、-C(烷基)₂-、-C(O)-、-CH(取代的烷基)-、-C(取代的烷基)₂-，各烷基独立选择，各取代的烷基独立选择，所述烷基部分的实例例如包括C₁-C₄烷基和C₁-C₂烷基，所述取代的烷基部分的实例例如包括取代的C₁-C₄烷基和取代的C₁-C₂烷基，且

优选在每次出现时，R⁵选自：-CH₂-、-CH(烷基)-、-C(烷基)₂和-C(O)-，且更优选，当v为1、2或3时，存在0-1个-C(O)-部分，且优选无-C(O)-部分，且当存在所述-C(O)-时，所述-C(O)-部分优选与环氮邻近，且

其中所述取代的烷基部分各自独立地被一个或多个(即至少一个，例如1-3个)独立选自以下基团的取代基取代：(a)-(C＝N-O-烷基)CH₃，(b)-NC(O)NH₂，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)₂，(e)-SO₂NH₂，(f)-SO₂NH(烷基)，(g)-SO₂N(烷基)₂，(h)-CF₃，(i)-OH，(j)-卤素，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO₂-烷基，和(p)-P(O)(O-烷基)₂；或

R⁴和R⁵如上定义，且R⁴的一个环碳和R⁵的一个环碳通过-CH₂-CH₂-基团连接在一起(即存在连接R⁴环碳和R⁵环碳的C₂桥，且本领域技术人员应理解的是，R⁴和R⁵的桥接碳各自独立选自：-CH-、-C(烷基)-和-C(取代的烷基)-，其中烷基和取代的烷基如R⁴和R⁵中定义)；

u为0-3的整数；和

v为0-3的整数，使得u和v的总和为3-5。

本发明的一个实施方案涉及具有式IA的式I化合物：

(即在式I中的Z¹为-CH₂-)，其中所有取代基如式I中定义。

本发明的另一个实施方案涉及具有式IB的式I化合物：

(即在式I中的Z¹为-C(O)-)，其中所有取代基如式I中定义。

本发明的另一个实施方案涉及具有式IIA的式I化合物：

其中R¹、R²、R³和Z¹如式I中定义。

本发明的另一个实施方案涉及具有式IIA的式I化合物：

其中R¹、R²和R³如式I中定义。

本发明的另一个实施方案涉及具有式IIB的式I化合物：

其中R¹、R²和R³如式I中定义。

另一实施方案涉及实施例1-32的最终化合物。

另一实施方案涉及式I化合物的药学上可接受的盐(例如式IA、IB、II、IIA或IIB化合物的药学上可接受的盐)。

本发明的另一实施方案涉及式I化合物的溶剂合物(例如式IA、IB、II、IIA或IIB化合物的溶剂合物)。

本发明的另一实施方案涉及纯化和分离形式的式I化合物(例如式IA、IB、II、IIA或IIB化合物)。

本发明的另一实施方案涉及纯化形式的式I化合物(例如式IA、IB、II、IIA或IIB化合物)。

本发明的另一实施方案涉及分离形式的式I化合物(例如式IA、IB、II、IIA或IIB化合物)。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，所述组合物包括有效量的至少一种(例如一种)式I化合物(例如至少一种式IA、IB、II、IIA或IIB化合物)和药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，所述组合物包括有效量的式I化合物(例如式IA、IB、II、IIA或IIB化合物)和药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，所述组合物包括有效量的至少一种(例如一种)式I化合物(例如至少一种式IA、IB、II、IIA或IIB化合物)、有效量的至少一种(例如一种)其他药学活性组分(即药物)(例如至少一种用于治疗疼痛如炎性疼痛、慢性疼痛或神经性疼痛的其他药物)和药学上可接受的载体。

本发明的化合物为T-型钙离子通道阻滞剂。T-钙离子通道阻滞剂式I化合物(例如式IA、IB、II、IIA或IIB化合物)用于治疗疼痛(例如炎性疼痛、慢性和神经性疼痛)。

因此，本发明的另一实施方案涉及治疗疼痛(例如炎性疼痛、慢性或神经性疼痛)的方法，所述方法包括给予需要此等治疗患者有效量的至少一种式I化合物(例如至少一种式IA、IB、II、IIA或IIB化合物)。

本发明的另一实施方案涉及治疗疼痛(例如炎性疼痛、慢性疼痛或神经性疼痛)的方法，所述方法包括给予需要此等治疗患者有效量的式I化合物(例如式IA、IB、II、IIA或IIB化合物)。

本发明的另一实施方案涉及用于治疗慢性疼痛的方法，所述方法包括给予需要此等治疗患者有效量的至少一种(例如一种)式I化合物(例如至少一种式IA、IB、II、IIA或IIB化合物)。

本发明的另一实施方案涉及治疗炎性疼痛的方法，所述方法包括给予需要此等治疗患者有效量的至少一种(例如一种)式I化合物(例如至少一种式IA、IB、II、IIA或IIB化合物)。

本发明的另一实施方案涉及治疗神经性疼痛的方法，所述方法包括给予需要此等治疗患者有效量的至少一种(例如一种)式I化合物(例如至少一种式IA、IB、II、IIA或IIB化合物)。

本发明的另一实施方案涉及阻断T-钙离子通道的方法，所述方法包括给予需要此等治疗患者有效量的至少一种(例如一种)式I化合物(例如至少一种式IA、IB、II、IIA或IIB化合物)。

本发明的另一实施方案涉及治疗疼痛的方法，所述方法包括联合给予需要此等治疗患者有效量的至少一种式I化合物(例如至少一种式IA、IB、II、IIA或IIB化合物)和至少一种用于治疗疼痛的其他药物。

本发明的另一实施方案涉及用于治疗慢性疼痛的方法，所述方法包括联合给予需要此等治疗患者有效量的至少一种式I化合物(例如至少一种式IA、IB、II、IIA或IIB化合物)和至少一种用于治疗慢性疼痛的其他药物。

本发明的另一实施方案涉及治疗炎性疼痛的方法，所述方法包括联合给予需要此等治疗患者有效量的至少一种式I化合物(例如至少一种式IA、IB、II、IIA或IIB化合物)和至少一种治疗炎性疼痛的其他药物。

本发明的另一实施方案涉及治疗神经性疼痛的方法，所述方法包括联合给予需要此等治疗患者有效量的至少一种式I化合物(例如至少一种式IA、IB、II、IIA或IIB化合物)和至少一种治疗炎性疼痛或神经性疼痛的其他药物。

本发明的另一实施方案涉及治疗脂类代谢疾病的方法，所述方法包括联合给予需要此等治疗患者有效量的至少一种式I化合物(例如至少一种式IA、IB、II、IIA或IIB化合物)。

本发明的另一实施方案涉及抑制胆固醇吸收的方法，所述方法包括给予需要此等治疗患者有效量的至少一种式I化合物(例如至少一种式IA、IB、II、IIA或IIB化合物)。

本发明的另一实施方案涉及抑制胆固醇吸收的方法，所述方法包括联合给予需要此等治疗患者有效量的至少一种NPCIL1拮抗剂式I化合物(例如至少一种式IA、IB、II、IIA或IIB化合物)。

本发明的另一实施方案涉及抑制胆固醇吸收的方法，所述方法包括联合给予需要此等治疗患者有效量的至少一种式I化合物(例如至少一种式IA、IB、II、IIA或IIB化合物)和有效量的至少一种用于治疗脂类代谢疾病的其他药物(如至少一种用于降低胆固醇的其他药物)。

本发明的另一实施方案涉及抑制胆固醇吸收的方法，所述方法包括联合给予需要此等治疗患者有效量的至少一种NPC1L1拮抗剂式I化合物(例如至少一种式IA、IB、II、IIA或IIB化合物)和有效量的至少一种用于治疗脂类代谢疾病的其他药物(如至少一种用于降低胆固醇的其他药物)。

本发明的另一实施方案涉及胆固醇吸收的抑制，其包括联合给予需要此等治疗患者有效量的至少一种式I化合物(例如至少一种式IA、IB、II、IIA或IIB化合物)和有效量的至少一种HMG-CoA还原酶抑制剂(例如他汀类，例如辛伐他汀、阿托伐他汀钙和罗苏伐他汀钙)。

本发明的另一实施方案涉及胆固醇吸收的抑制，其包括联合给予需要此等治疗患者有效量的至少一种式I化合物(例如至少一种式IA、IB、II、IIA或IIB化合物)和有效量的至少一种烟酸受体激动剂(例如烟酸)。

本发明的另一实施方案涉及胆固醇吸收的抑制，其包括联合给予需要此等治疗患者有效量的至少一种式I化合物(例如至少一种式IA、IB、II、IIA或IIB化合物)和有效量的至少一种CETP抑制剂(例如托塞匹布)。

本发明的另一实施方案涉及胆固醇吸收的抑制，其包括联合给予需要此等治疗患者有效量的至少一种式I化合物(例如至少一种式IA、IB、II、IIA或IIB化合物)和有效量的至少一种NPC1L1拮抗剂(例如依泽替米贝，如商品名为Zetia

的依泽替米贝)。

本发明的另一实施方案涉及胆固醇吸收的抑制，其包括联合给予需要此等治疗患者有效量的至少一种式I化合物(例如式IA、IB、II、IIA，或IIB化合物)、有效量的至少一种HMG-CoA还原酶抑制剂(例如他汀类，例如辛伐他汀、阿托伐他汀钙和罗苏伐他汀钙)和有效量的至少一种NPC1L1拮抗剂(例如依泽替米贝，如商品名为Zetia

的依泽替米贝)。在该实施方案中可使用的已包含HMG-CoA还原酶和NPC1L1拮抗剂组合的药物实例为商品名为Vytorin

的依泽替米贝和辛伐他汀的组合。

本发明的另一实施方案涉及一种药盒，所述药盒的单一包装中包含含至少一种式I化合物(例如至少一种式IA、IB、II、IIA或IIB化合物)药物组合物以及含至少一种其他治疗药物(例如至少一种用于治疗疼痛的其他药物，或至少一种用于治疗脂类代谢疾病的其他药物(如至少一种用于降低胆固醇的其他药物))的至少一种分开的药物组合物。

发明详述

目前的慢性疼痛疗法在敏感患者中只产生部分缓解，对其余患者则不能耐受或无效。慢性疼痛可能是组织炎症，病毒感染(HIV，带状疱疹)直接组织损伤或外伤的后果，是化疗(如紫杉醇，长春新碱)，中枢神经系统损害(如中风，MS)的结果，或是糖尿病所致。当慢性疼痛与躯体或内脏组织损伤有关时，症状通常包括严重的感觉失调，其特征在于自发痛(通常描述为刺痛，烧灼痛，电击样或跳痛)，痛觉过敏(对疼痛刺激的反应过度)和异常疼痛(将非伤害性刺激感觉成疼痛)。人类患者的常见症状包括冷痛觉过敏，触觉异常疼痛，较少见的是热痛觉过敏。症状可单独或联合出现，不同疾病常伴随明显不同的症状，相同疾病的不同患者之间通常症状不同。在躯体或内脏组织损伤/疾病的情况下，这些不正常的感觉与支配受累区域的周围神经的不适当活动有关(病态的兴奋性过高)。神经元兴奋性过高可能是离子通道功能或活性改变的结果。

慢性疼痛是真性疾病。被认为(至少部分)是疼痛处理中心内突触可塑性的结果，该现象称为“中枢致敏”，包括脊髓背角神经元兴奋性增加。人们认为中枢致敏的维持需要感觉传入神经中持续的周围神经元活性(兴奋性过高)，此类活性可由异位病灶产生。背根神经节(DRG)的感觉穿入神经元中可出现大的T-型钙电流。此类异常兴奋性过高的产生涉及T-型钙通道作为病因，因为已知T-型钙通道具有充当神经元起搏点的能力。药理学和反义寡核苷酸证据支持DRG T-型钙通道对临床前慢性疼痛模型的关键作用。

T-型钙通道是电压门控通道，可以随可兴奋细胞静息电位相对小的去极化而开放。有三种不同T-型钙电流基因，编码Ca_v3.1，Ca_v3.2和Ca_v3.3。各种亚型具有独特的分布方式，表达于疼痛通路的周围和中枢部分。T-型钙通道可见于小和中等大小的DRG神经元(Cav3.2)和涉及疼痛处理的CNS区域(包括脊髓背角和丘脑(Talley等，JNeurosci，1999，19：1895-1911))。已显示T-型钙电流通过低阈值钙峰(允许神经元动作电位快速突发)在神经元突发触发(burst firing)中发挥作用(Suzuki和Rogwoski，Proc Natl Acad Sci USA，1989，86：7228-7232；White等，Proc Natl Acad Sci USA，1989，86：6802-6806)。

通过用药理学阻滞剂或反义寡核苷酸介导的敲除试验抑制体内T-型钙通道功能都明显涉及正常和病理疼痛处理中的T-型通道。米贝拉地尔和/或乙琥胺选择性作用于T-型钙通道，已显示在多种临床前疼痛模型中都有效，所述疼痛包括：急性热和机械疼痛，福尔马林模型I期(phase)和II期，大鼠脊神经结扎模型，辣椒碱诱发的机械性痛觉过敏，大鼠尾弹动，紫杉醇(paclitaxil)-和长春新碱-诱发的化疗剂神经病变(Barton等，Eur J Pharmacol，2005，521：79-8；Dogrul等，Pain，2003，105：159：168；Flatters和Bennett，Pain，2004，109：150-161；Todorovic等，Brain Res，2002，951：336-340)。

乙琥胺缓解疼痛可能是由于中枢或周围作用。但米贝拉地尔起效可能归因于周围作用，有2个原因。首先全身给药的米贝拉地尔不进入脑。另外鞘内给药的米贝拉地尔无效(Dogrul等，Pain，2003，105：159：168)。关于反义寡核苷酸针对T-型通道类型Ca_v3.2作用的研究进一步支持阻断周围T-型通道的功效。鞘内注射hCa_v3.2特异性寡核苷酸降低DRG神经元中的T-型钙电流，产生抗伤害感，抗痛觉过敏和抗痛觉异常作用。在这些研究中，寡核苷酸的摄取和T-型电流反义介导的敲除出现在注射部位附近的DRG神经元而非脊髓中(Bourinet等，EMBO J，2005 24：315-324)。

本发明的式I化合物是T-型钙通道阻滞剂。因此，本发明化合物可用于治疗或预防可通过给予T-型钙通道阻滞剂治疗或预防的疾病。此类疾病包括治疗或预防神经性疼痛。

神经性疼痛用于本文指疼痛感觉的异常状态，其中持续发生痛阈下降等，这归因于伴随神经，神经丛或神经周软组织的损伤或退行的功能异常，由外伤(如裂伤，挫伤，神经撕脱伤，截肢)，压迫(腕管综合征，三叉神经痛，肿瘤活动)，感染，癌症，缺血等，或者代谢紊乱如糖尿病等引起。神经性疼痛包括由中枢或周围神经损伤引起的疼痛。还包括由单神经病变或多神经病变引起的疼痛。在一些实施方案中，神经性疼痛由糖尿病引起。

可用本发明化合物治疗或预防的其他神经性疼痛实例包括但不限于，异常疼痛(正常不诱发疼痛的机械或热刺激引起的疼痛感觉)，痛觉过敏(对正常致痛刺激的过度反应)，感觉过敏(对接触刺激的过度反应)，糖尿病多神经病变，嵌压性(entrapment)神经病，癌性痛，中枢痛，分娩痛，心肌梗死疼痛，中风后疼痛，胰腺疼痛，绞痛，肌肉疼痛，术后疼痛，中风后疼痛，与帕金森病有关的疼痛，与重症监护有关的疼痛，与牙周病有关的疼痛(包括牙龈炎和牙周炎)，痛经，偏头痛，持久头痛(如丛集性头痛或慢性紧张性头痛)，持续性疼痛(如纤维肌痛或肌筋膜痛)，三叉神经痛，疱疹后神经痛，滑囊炎，与AIDS有关的疼痛，与多发性硬化有关的疼痛，脊柱外伤和/或退行性变引起的疼痛，烧灼痛，牵涉痛，疼痛记忆增强和与处理疼痛有关神经元机制。炎性疼痛可能是软组织损伤的结果，涉及肌肉组织(肌炎)和内脏(结肠炎和炎性肠病、胰腺炎、膀胱炎、回肠炎、克罗恩病)，神经(神经炎、神经根病、神经根与神经节炎(radioculogangionitis))，关节炎疾病(如类风湿病和相关疾病如强直性脊柱炎)，关节疾病(包括骨关节炎)。本发明的化合物特别可用于治疗或预防异常疼痛和痛觉过敏。

治疗神经性疼痛的其他药物包括非阿片类镇痛药，阿片类镇痛药，抗偏头痛药，Cox-II抑制剂，止吐药，β-肾上腺素阻滞剂，抗惊厥药，抗抑郁药，其他Ca²⁺-通道阻滞剂，钠通道阻滞剂，抗癌药，治疗或预防UI的药物，治疗高血压的药物，治疗或预防心绞痛的药物，治疗房颤的药物，治疗失眠的药物，治疗肾衰的药物，治疗阿尔茨海默病的药物，治疗或预防IBD的药物，治疗或预防IBS的药物，治疗帕金森病和帕金森综合征的药物，治疗焦虑症的药物，治疗癫痫的药物，治疗中风的药物，治疗精神病的药物，治疗亨廷顿舞蹈病的药物，治疗ALS的药物，治疗呕吐的药物，治疗运动障碍的药物和治疗抑郁症的药物。

优选治疗神经性疼痛的其他药物包括选自非阿片类镇痛药和阿片类镇痛药的那些药物。

治疗炎性疼痛的其他药物包括皮质激素，非甾体抗炎药，COX-I和COX-II抑制剂，治疗炎性肠病的药物和用于治疗类风湿性关节炎的药物。

本发明的另一实施方案涉及治疗疼痛(例如炎性疼痛、慢性或神经性疼痛)的方法，所述方法包括给予需要此等治疗患者有效量的至少一种(例如一种)式IA化合物。

本发明的另一实施方案涉及治疗疼痛(例如炎性疼痛、慢性或神经性疼痛)的方法，所述方法包括给予需要此等治疗患者有效量的至少一种(例如一种)式IB化合物。

本发明的另一实施方案涉及治疗疼痛(例如炎性疼痛、慢性或神经性疼痛)的方法，所述方法包括给予需要此等治疗患者有效量的至少一种(例如一种)式II化合物。

本发明的另一实施方案涉及治疗疼痛(例如炎性疼痛、慢性或神经性疼痛)的方法，所述方法包括给予需要此等治疗患者有效量的至少一种(例如一种)式IIA化合物。

本发明的另一实施方案涉及治疗疼痛(例如炎性疼痛、慢性或神经性疼痛)的方法，所述方法包括给予需要此等治疗患者有效量的至少一种(例如一种)式IIB化合物。

本发明的另一实施方案涉及治疗炎性疼痛的方法，所述方法包括给予需要此等治疗患者有效量的至少一种(例如一种)式IA化合物。

本发明的另一实施方案涉及治疗炎性疼痛的方法，所述方法包括给予需要此等治疗患者有效量的至少一种(例如一种)式IB化合物。

本发明的另一实施方案涉及治疗炎性疼痛的方法，所述方法包括给予需要此等治疗患者有效量的至少一种(例如一种)式II化合物。

本发明的另一实施方案涉及治疗炎性疼痛的方法，所述方法包括给予需要此等治疗患者有效量的至少一种(例如一种)式IIA化合物。

本发明的另一实施方案涉及治疗炎性疼痛的方法，所述方法包括给予需要此等治疗患者有效量的至少一种(例如一种)式IIB化合物。

本发明的另一实施方案涉及治疗慢性疼痛的方法，所述方法包括给予需要此等治疗患者有效量的至少一种(例如一种)式IA化合物。

本发明的另一实施方案涉及治疗慢性疼痛的方法，所述方法包括给予需要此等治疗患者有效量的至少一种(例如一种)式IB化合物。

本发明的另一实施方案涉及治疗慢性疼痛的方法，所述方法包括给予需要此等治疗患者有效量的至少一种(例如一种)式II化合物。

本发明的另一实施方案涉及治疗慢性疼痛的方法，所述方法包括给予需要此等治疗患者有效量的至少一种(例如一种)式IIA化合物。

本发明的另一实施方案涉及治疗慢性疼痛的方法，所述方法包括给予需要此等治疗患者有效量的至少一种(例如一种)式IIB化合物。

本发明的另一实施方案涉及治疗神经性疼痛的方法，所述方法包括给予需要此等治疗患者有效量的至少一种(例如一种)式IA化合物。

本发明的另一实施方案涉及治疗神经性疼痛的方法，所述方法包括给予需要此等治疗患者有效量的至少一种(例如一种)式IB化合物。

本发明的另一实施方案涉及治疗神经性疼痛的方法，所述方法包括给予需要此等治疗患者有效量的至少一种(例如一种)式II化合物。

本发明的另一实施方案涉及治疗神经性疼痛的方法，所述方法包括给予需要此等治疗患者有效量的至少一种(例如一种)式IIA化合物。

本发明的另一实施方案涉及治疗神经性疼痛的方法，所述方法包括给予需要此等治疗患者有效量的至少一种(例如一种)式IIB化合物。

本发明的另一实施方案涉及阻断T-钙离子通道的方法，所述方法包括给予需要此等治疗患者有效量的至少一种(例如一种)式IA化合物。

本发明的另一实施方案涉及阻断T-钙离子通道的方法，所述方法包括给予需要此等治疗患者有效量的至少一种(例如一种)式IB化合物。

本发明的另一实施方案涉及阻断T-钙离子通道的方法，所述方法包括给予需要此等治疗患者有效量的至少一种(例如一种)式II化合物。

本发明的另一实施方案涉及阻断T-钙离子通道的方法，所述方法包括给予需要此等治疗患者有效量的至少一种(例如一种)式IIA化合物。

本发明的另一实施方案涉及阻断T-钙离子通道的方法，所述方法包括给予需要此等治疗患者有效量的至少一种(例如一种)式IIB化合物。

本发明的另一实施方案涉及治疗疼痛的方法，所述方法包括给予需要此等治疗患者有效量的至少一种式IA化合物和至少一种用于治疗疼痛的其他药物的组合。同时或序贯给予式IA化合物和用于治疗疼痛的其他药物。

本发明的另一实施方案涉及治疗疼痛的方法，所述方法包括给予需要此等治疗患者有效量的至少一种式IB化合物和至少一种用于治疗疼痛的其他药物的组合。同时或序贯给予式IB化合物和用于治疗疼痛的其他药物。

本发明的另一实施方案涉及治疗疼痛的方法，所述方法包括联合给予需要此等治疗患者有效量的至少一种式II化合物和至少一种用于治疗疼痛的其他药物。同时或序贯给予式II化合物和用于治疗疼痛的其他药物。

本发明的另一实施方案涉及治疗疼痛的方法，所述方法包括联合给予需要此等治疗患者有效量的至少一种式IIA化合物和至少一种用于治疗疼痛的其他药物。同时或序贯给予式IIA化合物和用于治疗疼痛的其他药物。

本发明的另一实施方案涉及治疗疼痛的方法，所述方法包括联合给予需要此等治疗患者有效量的至少一种式IIB化合物和至少一种用于治疗疼痛的其他药物。同时或序贯给予式IIB化合物和用于治疗疼痛的其他药物。

本发明的另一实施方案涉及治疗炎性疼痛的方法，所述方法包括联合给予需要此等治疗患者有效量的至少一种式IA化合物和至少一种治疗炎性疼痛的其他药物。同时或序贯给予式IA化合物和治疗炎性疼痛的其他药物。

本发明的另一实施方案涉及治疗炎性疼痛的方法，所述方法包括联合给予需要此等治疗患者有效量的至少一种式IB化合物和至少一种治疗炎性疼痛的其他药物。同时或序贯给予式IB化合物和治疗炎性疼痛的其他药物。

本发明的另一实施方案涉及治疗炎性疼痛的方法，所述方法包括联合给予需要此等治疗患者有效量的至少一种式II化合物和至少一种治疗炎性疼痛的其他药物。同时或序贯给予式II化合物和治疗炎性疼痛的其他药物。

本发明的另一实施方案涉及治疗炎性疼痛的方法，所述方法包括联合给予需要此等治疗患者有效量的至少一种式IIA化合物和至少一种治疗炎性疼痛的其他药物。同时或序贯给予式IIA化合物和治疗炎性疼痛的其他药物。

本发明的另一实施方案涉及治疗炎性疼痛的方法，所述方法包括联合给予需要此等治疗患者有效量的至少一种式IIB化合物和至少一种治疗炎性疼痛的其他药物。同时或序贯给予式IIB化合物和治疗炎性疼痛的其他药物。

本发明的另一实施方案涉及用于治疗慢性疼痛的方法，所述方法包括联合给予需要此等治疗患者有效量的至少一种式IA化合物和至少一种用于治疗慢性疼痛的其他药物。同时或序贯给予式IA化合物和用于治疗慢性疼痛的其他药物。

本发明的另一实施方案涉及用于治疗慢性疼痛的方法，所述方法包括联合给予需要此等治疗患者有效量的至少一种式IB化合物和至少一种用于治疗慢性疼痛的其他药物。同时或序贯给予式IB化合物和用于治疗慢性疼痛的其他药物。

本发明的另一实施方案涉及用于治疗慢性疼痛的方法，所述方法包括联合给予需要此等治疗患者有效量的至少一种式II化合物和至少一种用于治疗慢性疼痛的其他药物。同时或序贯给予式II化合物和用于治疗慢性疼痛的其他药物。

本发明的另一实施方案涉及用于治疗慢性疼痛的方法，所述方法包括联合给予需要此等治疗患者有效量的至少一种式IIA化合物和至少一种用于治疗慢性疼痛的其他药物。同时或序贯给予式IIA化合物和用于治疗慢性疼痛的其他药物。

本发明的另一实施方案涉及用于治疗慢性疼痛的方法，所述方法包括联合给予需要此等治疗患者有效量的至少一种式IIB化合物和至少一种用于治疗慢性疼痛的其他药物。同时或序贯给予式IIB化合物和用于治疗慢性疼痛的其他药物。

本发明的另一实施方案涉及治疗神经性疼痛的方法，所述方法包括联合给予需要此等治疗患者有效量的至少一种式IA化合物和至少一种用于治疗神经性疼痛的其他药物。同时或序贯给予式IA化合物和用于治疗神经性疼痛的其他药物。

本发明的另一实施方案涉及治疗神经性疼痛的方法，所述方法包括联合给予需要此等治疗患者有效量的至少一种式IB化合物和至少一种用于治疗神经性疼痛的其他药物。同时或序贯给予式IB化合物和用于治疗神经性疼痛的其他药物。

本发明的另一实施方案涉及治疗神经性疼痛的方法，所述方法包括联合给予需要此等治疗患者有效量的至少一种式II化合物和至少一种用于治疗神经性疼痛的其他药物。同时或序贯给予式II化合物和用于治疗神经性疼痛的其他药物。

本发明的另一实施方案涉及治疗神经性疼痛的方法，所述方法包括联合给予需要此等治疗患者有效量的至少一种式IIA化合物和至少一种用于治疗神经性疼痛的其他药物。同时或序贯给予式IIA化合物和用于治疗神经性疼痛的其他药物。

本发明的另一实施方案涉及治疗神经性疼痛的方法，所述方法包括联合给予需要此等治疗患者有效量的至少一种式IIB化合物和至少一种用于治疗神经性疼痛的其他药物。同时或序贯给予式IIB化合物和用于治疗神经性疼痛的其他药物。

本发明的式I化合物(例如至少一种式IA、IB、II、IIA或IIB化合物)为NPC1L1拮抗剂并因此用于治疗脂类代谢疾病，特别是用于抑制胆固醇的吸收。

本发明的化合物可用于治疗脂类代谢疾病。本发明的化合物是NPC1L1拮抗剂。在一个实施方案中，本发明化合物由此可用于治疗脂类代谢疾病，特别是抑制胆固醇吸收。应理解当为了抑制患者的胆固醇吸收而给予本发明化合物时，抑制可以是部分或完全的。因此，在一个实施方案中，部分抑制患者的胆固醇吸收。在另一个实施方案中，完全抑制患者的胆固醇吸收。

治疗脂类代谢疾病的方法包括治疗高脂血症，高胆固醇血症，高甘油三酯血症，谷固醇血症和动脉硬化症状；抑制由肠道的胆固醇吸收；降低LDL胆固醇的血浆或血清浓度；降低血浆或血清的胆固醇和胆固醇酯浓度；降低C反应蛋白(CRP)的血浆或血清浓度；降低甘油三酯的血浆或血清浓度；降低载脂蛋白B的血浆或血清浓度；增加高密度脂蛋白(HDL)胆固醇的血浆或血清浓度；增加胆固醇随粪便排出；治疗有胆固醇吸收抑制剂适应症的临床疾病；降低心血管疾病相关事件的发病率；降低至少一种非胆固醇甾醇或5α-甾烷醇(stanol)的血浆或组织浓度；治疗或预防血管炎症；预防，治疗或缓解阿尔茨海默病的症状；调节患者血流和/或脑内至少一种淀粉样蛋白β肽的产生或水平；调节血流和/或脑内ApoE同工型4的量；预防和/或治疗肥胖；和预防或降低黄瘤的发病率。

治疗脂类代谢疾病的方法包括给予式I的胆固醇吸收抑制剂(如至少一种IA、IB、II、IIA或IIB化合物)。

治疗脂类代谢疾病的其他药物包括胆固醇吸收抑制剂(如NPC1L1拮抗剂，如依泽替米贝(如商标为

的依泽替米贝))，胆固醇生物合成抑制剂，包括但不限于HMG CoA还原酶抑制剂(如他汀类，如辛伐他汀(如商标为

的辛伐他汀)，阿托伐他汀钙(如商标为

的阿托伐他汀钙)和罗苏伐他汀钙(如商标为的罗苏伐他汀钙))，胆固醇生物合成抑制剂，胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂(如妥西卓比)，胆汁酸螯合剂，烟酸受体激动剂如烟酸或其衍生物(如Niacin(烟酸)，以及商标为

的烟酸延时释放片剂)，过氧化物酶体增殖物-激活物受体(PPAR)α激动剂或激活剂，酰辅酶A：胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂；控制肥胖的药物，降血糖药，抗氧化剂，降压药，回肠胆汁酸转运(＂IBAT＂)抑制剂(或顶端钠互相依赖胆汁酸转运(＂ASBT＂)抑制剂，普罗布考或其衍生物；低密度脂蛋白(＂LDL＂)受体激活剂；ω3脂肪酸(＂3-PUFA＂)；天然水溶性纤维；植物甾醇，和植物甾烷醇和/或植物甾烷醇的脂肪酸酯。

2005年12月20日提交的美国临时申请60/752710和2006年3月29日提交的美国临时申请60/77048公开胆固醇吸收抑制剂的用途。

在本发明方法中用于治疗脂类代谢疾病的胆固醇降低剂的种类包括下列非限制性种类的药物：NCP1L1抑制剂如依泽替米贝；HMG-CoA还原酶抑制剂；胆汁酸螯合剂；PPAR激动剂或激活剂；回肠胆汁酸转运(＂IBAT＂)抑制剂(或顶端钠互相依赖胆汁酸转运(＂ASBT＂)抑制剂；烟酸(niacin)和/或烟酸受体激动剂；酰辅酶A：胆固醇O-酰基转移酶(＂ACAT＂)抑制剂；胆固醇酯转运蛋白(＂CETP＂)抑制剂；普罗布考或其衍生物；低密度脂蛋白(＂LDL＂)受体激活剂；ω3脂肪酸(＂3-PUFA＂)；天然水溶性纤维；植物甾醇，以及植物甾烷醇和/或植物甾烷醇的脂肪酸酯。

适合用于本发明方法的胆固醇生物合成抑制剂的非限制性实例包括HMG-CoA还原酶(胆固醇生物合成中的限速步骤)的竞争性抑制剂，角鲨烯合酶抑制剂，角鲨烯环氧酶抑制剂及其混合物。适合用于本发明方法的HMG-CoA还原酶抑制剂的非限制性实例包括他汀类，如洛伐他汀，普伐他汀，氟伐他汀，辛伐他汀，阿托伐他汀，西立伐他汀，CI-981，瑞苏伐他汀(resuvastatin)，利伐他汀和匹伐他汀，罗苏伐他汀；HMG-CoA还原酶抑制剂，如L-659,699((E，E)-11-[3’R-(羟基-甲基)-4’-氧代-2’R-氧杂环丁烷基]-3，5，7R-三甲基-2，4-十一碳二烯酸；角鲨烯合成抑制剂，如角鲨抑素(squalestatin)1；和角鲨烯环氧酶抑制剂，如NB-598((E)-N-乙基-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-3-[(3，3′-双噻吩-5-基)甲氧基]苯-甲胺盐酸盐)及其他甾醇生物合成抑制剂如DMP-565。优选HMG-CoA还原酶抑制剂包括洛伐他汀，普伐他汀和辛伐他汀。最优选HMG-CoA还原酶抑制剂是辛伐他汀。

通常，胆固醇生物合成抑制剂的总日剂量可以是每天约0.1-约160mg。在一个实施方案中，剂量是约0.2-约80mg/天，单剂量给药或分2-3个剂量给药。

胆汁酸螯合剂与胆汁酸在肠内结合，阻断胆汁酸的肠肝循环，增加类固醇随粪便排出。

适合用于本发明方法的胆汁酸螯合剂的非限制性实例包括考来烯胺(含有能够结合胆汁酸的季铵阳离子基团的苯乙烯-二乙烯苯共聚物，如购自Bristol-Myers Squibb的

或QUESTRAN

考来烯胺)，考来替泊(二乙烯三胺和1-氯代-2，3-环氧丙烷的共聚物，如购自Pharmacia的

片剂)，盐酸考来维仑(如购自Sankyo的

Tablets(与表氯醇交联且用1-溴癸烷和(6-溴己基)-三甲基溴化铵烷化的聚(烯丙胺盐酸盐))，水溶性衍生物如3，3-ioene，N-(环烷基)烷基胺和聚氨葡糖(poliglusam)，不溶性季铵化聚苯乙烯，皂苷及其混合物。合适的无机胆固醇螯合剂包括水杨酸铋加蒙脱石粘土，氢氧化铝和碳酸钙抗酸药。

PPAR的激活剂或激动剂发挥过氧化物酶体增殖物-激活受体激动剂的作用。已鉴定三种PPAR亚型，指定为过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)，过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)和过氧化物酶体增殖物激活受体δ(PPARδ)。应指出在文献中PPARδ也称为PPARβ和NUCl，这些名称每一种指的都是同一种受体。

PPARα调节脂类代谢。PPARα由纤维酸酯(fibrate)和多种中链和长链脂肪酸激活，涉及刺激脂肪酸的β-氧化。PPARγ受体亚型参予激活脂肪细胞分化的过程，不参予刺激肝脏内过氧化物酶体增殖。已确定PPARδ有效增加人体内高密度脂蛋白(HDL)水平。参阅如WO97/28149。

PPARα激活剂化合物可用于例如降低甘油三酯，适当降低LDL水平和增加HDL水平。有用的PPARα激活剂实例包括纤维酸酯。

适合用于本发明方法的纤维酸衍生物(＂纤维酸酯＂)的非限制性实例包括氯贝丁酯；吉非罗齐；环丙贝特；苯扎贝特；克利贝特；比尼贝特；利非贝罗；非诺贝特及其混合物。可使用各种形式的这些化合物，包括但不限于酸形式，盐形式，外消旋化合物，对映体，两性离子和互变异构体形式。

可用于本发明方法的其他PPARα激活剂实例包括公开于通过引用结合到本文中的U.S.No.6,028,109的合适的氟苯基化合物；公开于通过引用结合到本文中的WO 00/75103的某些取代的苯基丙酸化合物；和公开于通过引用结合到本文中的WO 98/43081的PPARα激活剂化合物。

适合用于本发明方法的PPARγ激活剂的非限制性实例包括格列酮或噻唑烷二酮的衍生物，如曲格列酮，罗格列酮和吡格列酮。其他有用的噻唑烷二酮包括环格列酮，恩格列酮，达格列酮和公开于WO98/05331的BRL49653，其通过引用结合到本文中；公开于通过引用结合到本文中的WO 00/76488的PPARγ激活剂化合物；和公开于通过引用结合到本文中的美国专利号5,994,554的PPARγ激活剂化合物。

可用于本发明方法的其他有用的PPARγ激活剂化合物包括公开于美国专利号5,859,051的某些乙酰酚类，其通过引用结合到本文中；公开于WO 99/20275的某些喹啉苯基化合物，其通过引用结合到本文中；公开于WO 99/38845的芳基化合物，其通过引用结合到本文中；公开于WO 00/63161的某些1，4-二取代的苯基化合物；公开于WO01/00579的某些芳基化合物，其通过引用结合到本文中；公开于WO01/12612和WO 01/12187的苯甲酸化合物，其通过引用结合到本文中；和公开于WO 97/31907的取代的4-羟基-苯基阿康酸(phenylalconicacid)化合物，其通过引用结合到本文中。

PPARδ化合物可用于例如降低甘油三酯水平或升高HDL水平。可用于本发明方法的PPARδ激活剂的非限制性实例包括合适的噻唑和噁唑衍生物，如C.A.S.Registry No.317318-32-4，如公开于WO01/00603，其通过引用结合到本文中)；公开于WO 97/28149的某些氟代，氯代或硫代苯氧基苯基乙酸，其通过引用结合到本文中；公开于美国专利号5,093,365的合适的非-β-氧化性脂肪酸类似物，其通过引用结合到本文中；和公开于WO 99/04815的PPARδ化合物，其通过引用结合到本文中。

而且，具有激活PPARα，PPARγ和PPARδ各种组合的多种官能的化合物也可用于本方法。非限制性实例包括某些取代的芳基化合物，如公开于美国专利号6,248,781；WO 00/23416；WO 00/23415；WO 00/23425；WO 00/23445；WO 00/23451；和WO 00/63153，其全部通过引用结合到本文中，被描述为有用的PPARα和/或PPARγ激活剂化合物。有用的PPARα和/或PPARγ激活剂化合物的其他非限制性实例包括公开于WO97/25042的激活剂化合物，其通过引用结合到本文中；公开于WO 00/63190的激活剂化合物，其通过引用结合到本文中；公开于WO 01/21181的激活剂化合物，其通过引用结合到本文中；公开于WO 01/16120的联芳基-噁(噻)唑化合物，其通过引用结合到本文中；公开于WO 00/63196和WO 00/63209的化合物，其通过引用结合到本文中；公开于美国专利号6,008,237的取代的5-芳基-2，4-噻唑烷二酮化合物，其通过引用结合到本文中；公开于WO 00/78312和WO 00/78313G的芳基噻唑烷二酮和芳基噁唑烷二酮化合物，其通过引用结合到本文中；公开于WO 98/05331的GW2331或(2-(4-[二氟苯基]-1庚基脲基)乙基]苯氧基)-2-甲基丁酸化合物，其通过引用结合到本文中；公开于美国专利号6,166,049的芳基化合物，其通过引用结合到本文中；公开于WO 01/17994的噁唑化合物，其通过引用结合到本文中；和公开于WO 01/25225和WO 01/25226的二硫戊环化合物，其通过引用结合到本文中。

用于本发明方法的其他有用的PPAR激活剂化合物包括如取代的苄基噻唑烷-2，4-二酮化合物，如公开于WO 01/14349，WO 01/14350和WO/01/04351，其通过引用结合到本文中；公开于WO 00/50392的巯基羧酸化合物，其通过引用结合到本文中；公开于WO 00/53563的壳二孢呋喃酮化合物，其通过引用结合到本文中；公开于WO99/46232的羧酸化合物，其通过引用结合到本文中；公开于WO99/12534的化合物，其通过引用结合到本文中；公开于WO 99/15520的苯化合物，其通过引用结合到本文中；公开于WO 01/21578的o-茴香酰胺化合物，其通过引用结合到本文中；和公开于WO 01/40192的PPAR激活剂化合物，其通过引用结合到本文中。

给予治疗有效量的过氧化物酶体增殖物激活受体激活剂以治疗具体疾病，如日剂量优选每天约50-约3000mg。在一个实施方案中，日剂量为每天约50-约2000mg，单剂量给药或分2-4个剂量给药。但是，精确剂量由主治医生决定，取决于例如所给化合物的功效，患者年龄，体重，疾病和反应等因素。

在备选实施方案中，本发明包括一种或多种IBAT抑制剂或ASBT抑制剂的用途。IBAT抑制剂可抑制胆汁酸转运以降低LDL胆固醇水平。适合用于本发明方法的IBAT抑制剂的非限制性实例包括苯并硫杂环庚烯(benzothiepine)如包含2，3，4，5-四氢-1-苯并硫杂环庚烯1，1-二氧化物结构的治疗化合物，如公开于PCT专利申请WO00/38727，其通过引用结合到本文中。

通常，IBAT抑制剂的总日剂量可以是约0.01-约1000mg/天。在一个实施方案中，剂量是约0.1-约50mg/天，单剂量给药或分2-4个剂量给药。

在另一个备选实施方案中，本发明的方法还可包含烟酸(niacin)和/或烟酸受体(＂NAR＂)激动剂作为脂类降低剂。

用于本文时，＂烟酸受体激动剂＂指将充当烟酸受体激动剂的任何化合物。化合物包括具有吡啶-3-羧酸酯结构或吡嗪-2-羧酸酯结构的化合物，根据需要包括酸形，盐，酯，两性离子和互变异构体。用于本发明方法的烟酸受体激动剂实例包括戊四烟酯，尼可呋糖和阿西莫司。烟酸和NAR激动剂抑制肝脏生成VLDL及其代谢物LDL，增加HDL和apo A-1水平。合适的烟酸商品实例是

(烟酸延时释放片剂)，购自Kos Pharmaceuticals，Inc.(Cranbury，NJ)。

通常，烟酸的总日剂量可为约500-约10,000mg/天。在一个实施方案中，剂量为约1000-约8000mg/天。在另一个实施方案中，剂量为约3000-约6000mg/天，单剂量给药或分几个剂量给药。通常，NAR激动剂的总日剂量为约1-约100mg/天。

在另一个备选实施方案中，本发明的方法还可包含一种或多种ACAT抑制剂作为脂类降低剂。ACAT抑制剂降低LDL和VLDL水平。ACAT是负责酯化过量的细胞内胆固醇的酶，可减少胆固醇酯化产物VLDL的合成，减少含有apo B-100的脂蛋白的过度产生。

用于本发明方法的有用的ACAT抑制剂的非限制性实例包括阿伐麦布，HL-004，来西贝特和CL-277082(N-(2，4-二氟苯基)-N-[[4-(2，2-二甲基丙基)苯基]-甲基]-N-庚基脲)。参阅P.Chang等，＂Current，Newand Future Treatments in Dyslipidaemia and Atherosclerosis(血脂异常和动脉粥样硬化的目前，创新和未来的治疗)＂，Drugs 2000 Jul；60(1)；55-93，其通过引用结合到本文中。

通常，ACAT抑制剂的总日剂量可以是约0.1-约1000mg/天，单剂量给药或分2-4个剂量给药。

在另一个备选实施方案中，用于本发明方法的组合物还可包含一种或多种胆固醇酯转运蛋白(＂CETP＂)抑制剂，其与一种或多种螺环氮杂环丁酮化合物同时给药或组合给药。CETP负责携带VLDL中HDL和甘油三酯的胆固醇酯的交换和转运。

用于本发明方法的合适的CETP抑制剂的非限制性实例公开于PCT专利申请号WO 00/38721和美国专利号6,147,090，其通过引用结合到本文中。也可同时给予或组合给予胰腺胆固醇酯水解酶(pCEH)抑制剂如WAY-121898和上文讨论的纤维酸衍生物和甾醇吸收抑制剂。

通常，CETP抑制剂的总日剂量可为约0.01-约1000mg/天，优选约0.5-约20mg/kg体重/天，单剂量给药或分2剂量或多剂量给药。

在另一个备选实施方案中，本发明的方法还可包含可降低LDL和HDL水平的普罗布考或其衍生物(如AGI-1067及公开于美国专利号6,121,319和6,147,250的其他衍生物)，作为胆固醇降低剂。

通常，普罗布考或其衍生物的总日剂量可为约10-约2000mg/天。在一个实施方案中，剂量是约500-约1500mg/天，单剂量给药或分2-4个剂量给药。

在另一个备选实施方案中，本发明的方法还可包含一种或多种低密度脂蛋白(LDL)受体激活剂作为脂类降低剂。适合用于本发明方法的LDL-受体激活剂的非限制性实例包括HOE-402，一种直接刺激LDL受体活性的咪唑烷基-嘧啶衍生物。参阅M.Huettinger等，＂Hypolipidemic activity of HOE-402 is Mediated by Stimulation of theLDL Receptor Pathway(通过刺激LDL受体途径介导HOE-402的降脂活性)＂，Arterioscler.Thromb.1993；13：1005-12。

通常，LDL受体激活剂的总日剂量可为约1-约1000mg/天，单剂量给药或分2-4个剂量给药。

在另一个备选实施方案中，本发明的方法还可包含鱼油(含有可降低VLDL和甘油三酯水平的ω3脂肪酸(3-PUFA))作为脂类降低剂。通常，鱼油或ω3脂肪酸的总日剂量可为每天约1-约30克，单剂量给药或分2-4个剂量给药。

在另一个备选实施方案中，本发明的方法还可包含降低胆固醇水平的天然水溶性纤维，如车前子，瓜尔胶，燕麦和果胶。通常，天然水溶性纤维的总日剂量可为每天约0.1-约10克，单剂量给药或分2-4个剂量给药。

在另一个备选实施方案中，本发明的方法还可包含植物甾醇，植物甾烷醇和/或植物甾烷醇的脂肪酸酯，如用于

人造黄油的谷甾烷醇酯，可降低胆固醇水平。通常，植物甾醇，植物甾烷醇和/或植物甾烷醇的脂肪酸酯的总日剂量可为每天约0.5-约20克，单剂量给药或分2-4个剂量给药。

因此，本发明的另一实施方案涉及胆固醇吸收的抑制，其包括给予需要此等治疗患者有效量的至少一种式IA化合物。

本发明的另一实施方案涉及胆固醇吸收的抑制，其包括联合给予需要此等治疗患者有效量的至少一种式IB化合物。

本发明的另一实施方案涉及胆固醇吸收的抑制，其包括联合给予需要此等治疗患者有效量的至少一种式II化合物。

本发明的另一实施方案涉及胆固醇吸收的抑制，其包括联合给予需要此等治疗患者有效量的至少一种式IIA化合物。

本发明的另一实施方案涉及胆固醇吸收的抑制，其包括联合给予需要此等治疗患者有效量的至少一种式IIB化合物。

本发明的另一实施方案涉及胆固醇吸收的抑制，其包括联合给予需要此等治疗患者有效量的至少一种式IA化合物和有效量的至少一种用于治疗脂类代谢疾病的其他药物。

本发明的另一实施方案涉及胆固醇吸收的抑制，其包括联合给予需要此等治疗患者有效量的至少一种式IB化合物和有效量的至少一种用于治疗脂类代谢疾病的其他药物。

本发明的另一实施方案涉及胆固醇吸收的抑制，其包括联合给予需要此等治疗患者有效量的至少一种式II化合物和有效量的至少一种用于治疗脂类代谢疾病的其他药物。

本发明的另一实施方案涉及胆固醇吸收的抑制，其包括联合给予需要此等治疗患者有效量的至少一种式IIA化合物和有效量的至少一种用于治疗脂类代谢疾病的其他药物。

本发明的另一实施方案涉及胆固醇吸收的抑制，其包括联合给予需要此等治疗患者有效量的至少一种式IIB化合物和有效量的至少一种用于治疗脂类代谢疾病的其他药物。

本发明的另一实施方案涉及胆固醇吸收的抑制，其包括联合给予需要此等治疗患者有效量的至少一种式IA化合物和有效量的至少一种烟酸受体激动剂(例如烟酸)。

本发明的另一实施方案涉及胆固醇吸收的抑制，其包括联合给予需要此等治疗患者有效量的至少一种式IB化合物和有效量的至少一种烟酸受体激动剂(例如烟酸)。

本发明的另一实施方案涉及胆固醇吸收的抑制，其包括联合给予需要此等治疗患者有效量的至少一种式II化合物和有效量的至少一种烟酸受体激动剂(例如烟酸)。

本发明的另一实施方案涉及胆固醇吸收的抑制，其包括联合给予需要此等治疗患者有效量的至少一种式IIA化合物和有效量的至少一种烟酸受体激动剂(例如烟酸)。

本发明的另一实施方案涉及胆固醇吸收的抑制，其包括联合给予需要此等治疗患者有效量的至少一种式IIB化合物和有效量的至少一种烟酸受体激动剂(例如烟酸)。

本发明的另一实施方案涉及胆固醇吸收的抑制，其包括联合给予需要此等治疗患者有效量的至少一种式IA化合物和有效量的至少一种HMG-CoA还原酶抑制剂(例如他汀类，例如辛伐他汀、阿托伐他汀钙和罗苏伐他汀钙)。

本发明的另一实施方案涉及胆固醇吸收的抑制，其包括联合给予需要此等治疗患者有效量的至少一种式IB化合物和有效量的至少一种HMG-CoA还原酶抑制剂(例如他汀类，例如辛伐他汀、阿托伐他汀钙和罗苏伐他汀钙)。

本发明的另一实施方案涉及胆固醇吸收的抑制，其包括联合给予需要此等治疗患者有效量的至少一种式II化合物和有效量的至少一种HMG-CoA还原酶抑制剂(例如他汀类，例如辛伐他汀、阿托伐他汀钙和罗苏伐他汀钙)。

本发明的另一实施方案涉及胆固醇吸收的抑制，其包括联合给予需要此等治疗患者有效量的至少一种式IIA化合物和有效量的至少一种HMG-CoA还原酶抑制剂(例如他汀类，例如辛伐他汀、阿托伐他汀钙和罗苏伐他汀钙)。

本发明的另一实施方案涉及胆固醇吸收的抑制，其包括给予需要此等治疗患者有效量的至少一种式IIB化合物和有效量的至少一种HMG-CoA还原酶抑制剂(例如他汀类，例如辛伐他汀、阿托伐他汀钙和罗苏伐他汀钙)。

本发明的另一实施方案涉及胆固醇吸收的抑制，其包括联合给予需要此等治疗患者有效量的至少一种式IA化合物和有效量的至少一种CETP抑制剂(例如托塞匹布)。

本发明的另一实施方案涉及胆固醇吸收的抑制，其包括联合给予需要此等治疗患者有效量的至少一种式IB化合物和有效量的至少一种CETP抑制剂(例如托塞匹布)。

本发明的另一实施方案涉及胆固醇吸收的抑制，其包括联合给予需要此等治疗患者有效量的至少一种式II化合物和有效量的至少一种CETP抑制剂(例如托塞匹布)。

本发明的另一实施方案涉及胆固醇吸收的抑制，其包括联合给予需要此等治疗患者有效量的至少一种式IIA化合物和有效量的至少一种CETP抑制剂(例如托塞匹布)。

本发明的另一实施方案涉及胆固醇吸收的抑制，其包括联合给予需要此等治疗患者有效量的至少一种式IIB化合物和有效量的至少一种CETP抑制剂(例如托塞匹布)。

本发明的另一实施方案涉及胆固醇吸收的抑制，其包括联合给予需要此等治疗患者有效量的至少一种式IA化合物和有效量的至少一种NPC1L1拮抗剂(例如依泽替米贝，如商品名为Zetia

的依泽替米贝)。

本发明的另一实施方案涉及胆固醇吸收的抑制，其包括联合给予需要此等治疗患者有效量的至少一种式IB化合物和有效量的至少一种NPC1L1拮抗剂(例如依泽替米贝，如商品名为Zetia

的依泽替米贝)。

本发明的另一实施方案涉及胆固醇吸收的抑制，其包括联合给予需要此等治疗患者有效量的至少一种式II化合物和有效量的至少一种NPC1L1拮抗剂(例如依泽替米贝，如商品名为Zetia

的依泽替米贝)。

本发明的另一实施方案涉及胆固醇吸收的抑制，其包括联合给予需要此等治疗患者有效量的至少一种式IIA化合物和有效量的至少一种NPC1L1拮抗剂(例如依泽替米贝，如商品名为Zetia

的依泽替米贝)。

本发明的另一实施方案涉及胆固醇吸收的抑制，其包括联合给予需要此等治疗患者有效量的至少一种式IIB化合物和有效量的至少一种NPC1L1拮抗剂(例如依泽替米贝，如商品名为Zetia

的依泽替米贝)。

本发明的另一实施方案涉及胆固醇吸收的抑制，其包括联合给予需要此等治疗患者有效量的至少一种式I化合物(例如式IA、IB、II、IIA或IIB化合物)、有效量的至少一种HMG-CoA还原酶抑制剂(例如他汀类，例如辛伐他汀、阿托伐他汀钙和罗苏伐他汀钙)和有效量的至少一种NPC1L1拮抗剂(例如依泽替米贝，如商品名为

的依泽替米贝)。可用于该实施方案的包含HMG-CoA还原酶和NPC1L1拮抗剂的组合的药物的实例为依泽替米贝和辛伐他汀的组合物(商品名为

本发明的另一实施方案涉及式IA化合物的药学上可接受的盐。

本发明的另一实施方案涉及式IB化合物的药学上可接受的盐。

另一实施方案涉及式II化合物的药学上可接受的盐。

本发明的另一实施方案涉及式IIA化合物的药学上可接受的盐。

本发明的另一实施方案涉及式IIB化合物的药学上可接受的盐。

本发明的另一实施方案涉及式IA化合物的溶剂合物。

本发明的另一实施方案涉及式IB化合物的溶剂合物。

本发明的另一实施方案涉及式II化合物的溶剂合物。

本发明的另一实施方案涉及式IIA化合物的溶剂合物。

本发明的另一实施方案涉及式IIB化合物的溶剂合物。

本发明的另一实施方案涉及式IA化合物的立体异构体。

本发明的另一实施方案涉及式IB化合物的立体异构体。

本发明的另一实施方案涉及式II化合物的立体异构体。

本发明的另一实施方案涉及式IIA化合物的立体异构体。

本发明的另一实施方案涉及式IIB化合物的立体异构体。

本发明的另一实施方案涉及纯化和分离形式的式IA化合物。

本发明的另一实施方案涉及纯化形式的式IA化合物。

本发明的另一实施方案涉及分离形式的式IA化合物。

本发明的另一实施方案涉及纯化和分离形式的式IB化合物。

本发明的另一实施方案涉及纯化形式的式IB化合物。

本发明的另一实施方案涉及分离形式的式IB化合物。

本发明的另一实施方案涉及纯化和分离形式的式II化合物。

本发明的另一实施方案涉及纯化形式的式II化合物。

本发明的另一实施方案涉及分离形式的式II化合物。

本发明的另一实施方案涉及纯化和分离形式的式IIA化合物。

本发明的另一实施方案涉及纯化形式的式IIA化合物。

本发明的另一实施方案涉及分离形式的式IIA化合物。

本发明的另一实施方案涉及纯化和分离形式的式IIB化合物。

本发明的另一实施方案涉及纯化形式的式IIB化合物。

本发明的另一实施方案涉及分离形式的式IIB化合物。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，所述组合物包括有效量的至少一种(例如一种)式IA化合物和药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，所述组合物包括有效量的式IA化合物和药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，所述组合物包括有效量的至少一种(例如一种)式IB化合物和药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，所述组合物包括有效量的式IB化合物和药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，所述组合物包括有效量的至少一种(例如一种)式II化合物和药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，所述组合物包括有效量的式II化合物和药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，所述组合物包括有效量的至少一种(例如一种)式IIA化合物和药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，所述组合物包括有效量的式IIA化合物和药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，所述组合物包括有效量的至少一种(例如一种)式IIB化合物和药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，所述组合物包括有效量的式IIB化合物和药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，所述组合物包括有效量的至少一种(例如一种)式IA化合物、有效量的至少一种(例如一种)用于治疗疼痛的其他药物和药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，所述组合物包括有效量的至少一种(例如一种)式IA化合物、有效量的至少一种(例如一种)治疗炎性疼痛的其他药物和药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，所述组合物包括有效量的至少一种(例如一种)式IA化合物、有效量的至少一种(例如一种)用于治疗慢性疼痛的其他药物和药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，所述组合物包括有效量的至少一种(例如一种)式IA化合物、有效量的至少一种(例如一种)用于治疗神经性疼痛的其他药物和药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，所述组合物包括有效量的至少一种(例如一种)式IB化合物、有效量的至少一种(例如一种)用于治疗疼痛的其他药物和药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，所述组合物包括有效量的至少一种(例如一种)式IB化合物、有效量的至少一种(例如一种)治疗炎性疼痛的其他药物和药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，所述组合物包括有效量的至少一种(例如一种)式IB化合物、有效量的至少一种(例如一种)用于治疗慢性疼痛的其他药物和药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，所述组合物包括有效量的至少一种(例如一种)式IB化合物、有效量的至少一种(例如一种)用于治疗神经性疼痛的其他药物和药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，所述组合物包括有效量的至少一种(例如一种)式II化合物、有效量的至少一种(例如一种)用于治疗疼痛的其他药物和药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，所述组合物包括有效量的至少一种(例如一种)式II化合物、有效量的至少一种(例如一种)治疗炎性疼痛的其他药物和药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，所述组合物包括有效量的至少一种(例如一种)式II化合物、有效量的至少一种(例如一种)用于治疗慢性疼痛的其他药物和药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，所述组合物包括有效量的至少一种(例如一种)式II化合物、有效量的至少一种(例如一种)用于治疗神经性疼痛的其他药物和药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，所述组合物包括有效量的至少一种(例如一种)式IIA化合物、有效量的至少一种(例如一种)用于治疗疼痛的其他药物和药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，所述组合物包括有效量的至少一种(例如一种)式IIA化合物、有效量的至少一种(例如一种)治疗炎性疼痛的其他药物和药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，所述组合物包括有效量的至少一种(例如一种)式IIA化合物、有效量的至少一种(例如一种)用于治疗慢性疼痛的其他药物和药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，所述组合物包括有效量的至少一种(例如一种)式IIA化合物、有效量的至少一种(例如一种)用于治疗神经性疼痛的其他药物和药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，所述组合物包括有效量的至少一种(例如一种)式IIB化合物、有效量的至少一种(例如一种)用于治疗疼痛的其他药物和药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，所述组合物包括有效量的至少一种(例如一种)式IIB化合物、有效量的至少一种(例如一种)治疗炎性疼痛的其他药物和药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，所述组合物包括有效量的至少一种(例如一种)式IIB化合物、有效量的至少一种(例如一种)用于治疗慢性疼痛的其他药物和药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，所述组合物包括有效量的至少一种(例如一种)式IIB化合物、有效量的至少一种(例如一种)用于治疗神经性疼痛的其他药物和药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案涉及式I化合物(例如式IA、IB、II、IA和IIB化合物)，其中R¹选自：(A)C₁-C₆烷基(如C₁-C₄烷基，例如异丙基)，(B)C₃-C₆环烷基(例如环丙基)，(C)苯基，和(D)被1-3个(例如1或2个)独立选择的卤原子(例如其中所述卤素选自：Cl、F和Br)取代的苯基。

本发明的另一个实施方案涉及式I化合物，其中R¹为C₁-C₆烷基(如C₁-C₄烷基，例如异丙基)。

本发明的另一个实施方案涉及式IA化合物，其中R¹为C₁-C₆烷基(如C₁-C₄烷基，例如异丙基)。

本发明的另一个实施方案涉及式IB化合物，其中R¹为C₁-C₆烷基(如C₁-C₄烷基，例如异丙基)。

本发明的另一个实施方案涉及式II化合物，其中R¹为C₁-C₆烷基(如C₁-C₄烷基，例如异丙基)。

本发明的另一个实施方案涉及式IIA化合物，其中R¹为C₁-C₆烷基(如C₁-C₄烷基，例如异丙基)。

本发明的另一个实施方案涉及式IIB化合物，其中R¹为C₁-C₆烷基(如C₁-C₄烷基，例如异丙基)。

本发明的另一个实施方案涉及式I化合物，其中R¹为C₃-C₆环烷基(例如环丙基)。

本发明的另一个实施方案涉及式IA化合物，其中R¹为C₃-C₆环烷基(例如环丙基)。

本发明的另一个实施方案涉及式IB化合物，其中R¹为C₃-C₆环烷基(例如环丙基)。

本发明的另一个实施方案涉及式II化合物，其中R¹为C₃-C₆环烷基(例如环丙基)。

本发明的另一个实施方案涉及式IIA化合物，其中R¹为C₃-C₆环烷基(例如环丙基)。

本发明的另一个实施方案涉及式IIB化合物，其中R¹为C₃-C₆环烷基(例如环丙基)。

本发明的另一个实施方案涉及式I化合物，其中R¹为苯基。

本发明的另一个实施方案涉及式IA化合物，其中R¹为苯基。

本发明的另一个实施方案涉及式IB化合物，其中R¹为苯基。

本发明的另一个实施方案涉及式II化合物，其中R¹为苯基。

本发明的另一个实施方案涉及式IIA化合物，其中R¹为苯基。

本发明的另一个实施方案涉及式IIB化合物，其中R¹为苯基。

本发明的另一个实施方案涉及式I化合物，其中R¹为被1-3个(例如1或2个)独立选择的卤原子(例如其中所述卤素选自：Cl、F和Br)取代的苯基。

本发明的另一个实施方案涉及式IA化合物，其中R¹为被1-3个(例如1或2个)独立选择的卤原子(例如其中所述卤素选自：Cl、F和Br)取代的苯基。

本发明的另一个实施方案涉及式IB化合物，其中R¹为被1-3个(例如1或2个)独立选择的卤原子(例如其中所述卤素选自：Cl、F和Br)取代的苯基。

本发明的另一个实施方案涉及式II化合物，其中R¹被1-3个(例如1或2个)独立选择的卤原子(例如其中所述卤素选自：Cl、F和Br)取代的苯基。

本发明的另一个实施方案涉及式IIA化合物，其中R¹为被1-3个(例如1或2个)独立选择的卤原子(例如其中所述卤素选自：Cl、F和Br)取代的苯基。

本发明的另一个实施方案涉及式IIB化合物，其中R¹为被1-3个(例如1或2个)独立选择的卤原子(例如其中所述卤素选自：Cl、F和Br)取代的苯基。

本发明的另一个实施方案涉及式I化合物(例如式IA、IB、II、IIA或IIB化合物)，其中R¹选自：(1)烷基(例如异丙基、甲基、-(CH₂)₂CH(CH₃)₂)和-CH₂CH(CH₃)₂)，(2)链烯基(例如-CH₂CH＝CH₂)，(3)环烷基(例如环丙基)，(4)芳基(例如苯基)，(5)卤素取代的苯基(例如p-氟苯基)，(6)-C(O)NQ^B，其中Q^B为取代的苯基(例如被卤素取代的苯基，例如o，p-二氟苯基)，(6)取代的芳基烷基(例如卤素取代的苯基烷基-，例如o，p-二氟苄基、o-氯苄基和o，p-二氟苄基)，(7)取代的芳基(例如(a)烷基取代的苯基，例如p-甲基苯基；(b)烷氧基取代的苯基，例如p-甲氧基苯基和m-甲氧基苯基；和(c)卤代烷基取代的苯基，例如p-三氟甲基-苯基)，(8)环烷基烷基(例如环丙基-CH₂-)，和(9)-CR^A(芳基)_w(例如-CH(苯基)₂)；

本发明的另一个实施方案涉及式I化合物，其中R¹选自：

本发明的另一个实施方案涉及式IA化合物，其中R¹选自：

本发明的另一个实施方案涉及式IB化合物，其中R¹选自：

本发明的另一个实施方案涉及式II化合物，其中R¹选自：

本发明的另一个实施方案涉及式IIA化合物，其中R¹选自：

本发明的另一个实施方案涉及式IIB化合物，其中R¹选自：

本发明的另一个实施方案涉及式I化合物(例如式IA、IB、II、IIA或IIB化合物)，其中R³选自：(1)取代的苯基(例如(a)卤素取代的苯基(例如p-氯苯基、p-溴苯基、p-氟苯基和o，p-二氟苯基)；(b)-苯基-苯基；(c)被杂芳基取代的苯基(例如p-吡啶基-苯基-)；和(d)p-氰基-苯基)，(2)杂芳基(例如吡啶基，例如m-吡啶基，还有例如o-吡啶基)，(3)H，和(4)芳基(例如苯基)。

本发明的另一个实施方案涉及式I化合物(例如式IA、IB、II、IIA或IIB化合物)，其中R³选自：呋喃基、噻吩基、噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基(o-、m-或p-吡啶基)、嘧啶基和吡嗪基以及苯稠合的杂芳环(即与杂芳环稠合的苯基，例如苯并咪唑基-、喹唑啉基、异喹啉基和喹啉基)，所述杂芳基部分的实例例如包括：

和

本发明的另一个实施方案涉及式I化合物(例如式IA、IB、II、IIA或IIB化合物)，其中R³选自：吡啶基(o-、m-或p-吡啶基)、嘧啶基和吡嗪基以及苯稠合的杂芳环(即与杂芳环稠合的苯环，例如苯并咪唑基-、喹唑啉基、异喹啉基和喹啉基)，所述杂芳基部分的实例例如包括：

和

和

本发明的另一个实施方案涉及式I化合物(例如式IA、IB、II、IIA或IIB化合物)，其中R³选自取代的杂芳基，例如：

(1)取代的单环杂芳环，例如取代的呋喃基、取代的噻吩基、取代的噻唑基、取代的噻二唑基、取代的噁二唑基、取代的吡啶基(例如o-、m-或p-吡啶基)、取代的嘧啶基和取代的吡嗪基，且

(2)取代的苯稠合的杂芳环(即与杂芳环稠合的苯环，其中苯环或杂芳环被取代，或苯环和杂芳环均被取代，例如取代的苯并咪唑基、取代的嘧啶基、取代的吡嗪基、取代的喹唑啉基、取代的异喹啉基和取代的喹啉基)，且

其中所述R³取代的杂芳基被1-3个(或1-2个，或1个)独立选自以下的取代基取代：烷基(例如C₁-C₄烷基，例如甲基)、卤素(例如Cl、F和Br)、CN、-CF₃和烷氧基(例如(C₁-C₄)烷氧基，例如-OCH₃)，其中所述R³取代的杂芳基的实例包括例如

和

其中对于(a)至(g)、(h1)和(i1)，存在优选1或2个独立选择的X¹取代基且更优选1个X¹取代基，其中各X¹取代基选自：烷基(例如C₁-C₄烷基，例如甲基)、卤素(例如Cl、F和Br)、CN、-CF₃和烷氧基(例如(C₁-C₄)烷氧基，例如-OCH₃)，且其中苯并咪唑基-部分(d)中的X²选自：H和烷基(例如C₁-C₄烷基，例如甲基)。

本发明的另一个实施方案涉及式I化合物(例如式IA、IB、II、IIA或IIB化合物)，其中R³选自：

和

其中X¹和X²如前所述。

本发明的另一个实施方案涉及式I化合物(例如式IA、IB、II、IIA或IIB化合物)，其中R³选自：取代的杂芳基(例如取代的单环杂芳环，例如取代的吡啶基(例如o-、m-或p-吡啶基)、取代的嘧啶基和取代的吡嗪基以及取代的苯稠合的杂芳环(即与杂芳环稠合的苯环，其中苯环或杂芳环被取代，或苯环和杂芳环均被取代，例如取代的苯并咪唑基、取代的嘧啶基、取代的吡嗪基、取代的喹唑啉基、取代的异喹啉基和取代的喹啉基)，其中所述R³取代的杂芳基被1-3个(或1-2个，或1个)独立选自以下的取代基取代：烷基(例如C₁-C₄烷基，例如甲基)、卤素(例如Cl、F和Br)、CN、-CF₃和烷氧基(例如(C₁-C₄)烷氧基如-OCH₃)。

和

其中存在优选1或2个独立选择的X¹取代基且更优选1个X¹取代基，其中各X¹取代基选自：烷基(例如C₁-C₄烷基如甲基)、卤素(例如Cl、F和Br)、CN、-CF₃和烷氧基(例如(C₁-C₄)烷氧基，如-OCH₃)，且其中苯并咪唑基-部分(d)中的X²选自：H和烷基(例如C₁-C₄烷基如甲基)。

其中X¹和X²如前所述。

和

其中X¹和X²如前所述，而其中所述d1部分的实例例如包括：

其中X¹和X²如前所述(即各X¹独立选择)。

本发明的另一个实施方案涉及式I化合物，其中R³选自：

(A)卤素取代的芳基，例如卤素取代的苯基，例如氯代苯基(例如p-氯苯基)；

(B)杂芳基，例如单环杂芳环，例如呋喃基、噻吩基、噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基(o-、m-或p-吡啶基)、嘧啶基和吡嗪基以及苯稠合的杂芳环(即与杂芳环稠合的苯环，例如苯并咪唑基-、喹唑啉基、异喹啉基和喹啉基)，所述杂芳基部分的实例例如包括：

和和

(C)取代的杂芳基(例如取代的单环杂芳环，例如取代的吡啶基(例如o-、m-或p-吡啶基)、取代的嘧啶基和取代的吡嗪基以及取代的苯稠合的杂芳环(即与杂芳环稠合的苯环，其中苯环或杂芳环被取代，或苯环和杂芳环均被取代，例如取代的苯并咪唑基、取代的嘧啶基、取代的吡嗪基、取代的喹唑啉基、取代的异喹啉基和取代的喹啉基)，其中所述R³取代的杂芳基被1-3个(或1-2个，或1个)独立选自以下的取代基取代：烷基(例如C₁-C₄烷基，例如甲基)、卤素(例如Cl、F和Br)、CN、-CF₃和烷氧基(例如(C₁-C₄)烷氧基，例如-OCH₃)，且其中所述R³取代的杂芳基的实例例如包括

和

其中对于(a)至(i)，存在优选1或2个独立选择的X¹取代基且更优选1个X¹取代基，其中各X¹取代基选自：烷基(例如C₁-C₄烷基，例如甲基)、卤素(例如Cl、F和Br)、CN、-CF₃和烷氧基(例如(C₁-C₄)烷氧基，例如-OCH₃)，且其中苯并咪唑基-部分(d)中的X²选自：H和烷基(例如C₁-C₄烷基，例如甲基)，其中所述R³取代的杂芳基的实例例如包括

和

其中X¹和X²如前所述，且其中所述d部分的实例例如包括：

其中X¹和X²如前所述(即各X¹独立选择)。

本发明的另一个实施方案涉及式I化合物，其中R³选自：

(A)卤素取代的芳基，例如卤素取代的苯基，例如卤代苯基，例如p-氯苯基；

和和

(C)取代的杂芳基(例如取代的单环杂芳环，例如取代的吡啶基(例如o-、m-或p-吡啶基)、取代的嘧啶基和取代的吡嗪基以及取代的苯稠合的杂芳环(即与杂芳环稠合的苯环，其中苯环或杂芳环被取代，或苯环和杂芳环均被取代，例如取代的苯并咪唑基、取代的嘧啶基、取代的吡嗪基、取代的喹唑啉基、取代的异喹啉基和取代的喹啉基)，其中所述R³取代的杂芳基被1-3个(或1-2个，或1个)独立选自以下的取代基取代：烷基(例如C₁-C₄烷基，例如甲基)、卤素(例如Cl、F和Br)、CN、-CF₃和烷氧基(例如(C₁-C₄)烷氧基，例如-OCH₃)，其中所述R³取代的杂芳基的实例例如包括：

和

其中，存在优选1或2个独立选择的X¹取代基且更优选1个X¹取代基，其中各X¹取代基选自：烷基(例如C₁-C₄烷基，如甲基)、卤素(例如Cl、F和Br)、CN、-CF₃和烷氧基(例如(C₁-C₄)烷氧基，如-OCH₃)，且其中苯并咪唑基-部分(d)中的X²选自：H和烷基(例如C₁-C₄烷基，如甲基)，其中所述R³取代的杂芳基的实例例如包括：

其中X¹和X²如前所述，其中所述R³取代的杂芳基的实例例如包括：

和

其中X¹和X²如前所述，且其中所述d1部分的实例例如包括：

其中X¹和X²如前所述(即各X¹独立选择)。

本发明的另一个实施方案涉及式I化合物，其中R³为卤素取代的芳基，例如卤素取代的苯基，例如氯代苯基，例如p-氯苯基。

本发明的另一个实施方案涉及式IA化合物，其中R³选自：(A)卤素取代的芳基，(B)杂芳基，和(C)取代的杂芳基，其中所述(A)、(B)和(C)基团如在以上涉及式I化合物的实施方案中对于R³的(A)、(B)、(C)基团的定义。

本发明的另一个实施方案涉及式IA化合物，其中R³为卤素取代的芳基，例如卤素取代的苯基，例如氯代苯基，例如p-氯苯基。

本发明的另一个实施方案涉及式IB化合物，其中R³选自：(A)卤素取代的芳基，(B)杂芳基，和(C)取代的杂芳基，其中所述(A)、(B)和(C)基团如在以上涉及式I化合物的实施方案中对于R³的(A)、(B)、(C)基团的定义。

本发明的另一个实施方案涉及式IB化合物，其中R³为卤素取代的芳基，例如卤素取代的苯基，例如氯代苯基，例如p-氯苯基。

本发明的另一个实施方案涉及式II化合物，其中R³选自：(A)卤素取代的芳基，(B)杂芳基，和(C)取代的杂芳基，其中所述(A)、(B)和(C)如在以上涉及式I化合物的实施方案中对于R³的(A)、(B)、(C)基团的定义。

本发明的另一个实施方案涉及式II化合物，其中R³为卤素取代的芳基，例如卤素取代的苯基，例如氯代苯基，例如p-氯苯基。

本发明的另一个实施方案涉及式IIA化合物，其中R³选自：(A)卤素取代的芳基，(B)杂芳基，和(C)取代的杂芳基，其中所述(A)、(B)和(C)如在以上涉及式I化合物的实施方案中对于R³的(A)、(B)、(C)基团的定义。

本发明的另一个实施方案涉及式IIA化合物，其中R³为卤素取代的芳基，例如卤素取代的苯基，例如氯代苯基，例如p-氯苯基。

本发明的另一个实施方案涉及式IIB化合物，其中R³选自：(A)卤素取代的芳基，(B)杂芳基，和(C)取代的杂芳基，其中所述(A)、(B)和(C)如在以上涉及式I化合物的实施方案中对于R³的(A)、(B)、(C)基团的定义。

本发明的另一个实施方案涉及式IIB化合物，其中R³为卤素取代的芳基，例如卤素取代的苯基，例如氯代苯基，例如p-氯苯基。

另一实施方案涉及式I化合物，其中R³为氯代苯基。

本发明的另一个实施方案涉及式I化合物，其中R³为p-氯苯基。

另一实施方案涉及式IA化合物，其中R³为氯代苯基。

本发明的另一个实施方案涉及式IA化合物，其中R³为p-氯苯基。

另一实施方案涉及式IB化合物，其中R³为氯代苯基。

本发明的另一个实施方案涉及式IB化合物，其中R³为p-氯苯基。

另一实施方案涉及式II化合物，其中R³为氯代苯基。

本发明的另一个实施方案涉及式II化合物，其中R³为p-氯苯基。

另一实施方案涉及式IIA化合物，其中R³为氯代苯基。

本发明的另一个实施方案涉及式IIA化合物，其中R³为p-氯苯基。

另一实施方案涉及式IIB化合物，其中R³为氯代苯基。

本发明的另一个实施方案涉及式IIB化合物，其中R³为p-氯苯基。

本发明的另一个实施方案涉及式I化合物，其中R²为选自以下的杂芳基：吡咯基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基、吡啶基(o-、m-或p-吡啶基)、嘧啶基和吡嗪基。

本发明的另一个实施方案涉及式I化合物，其中R²为杂芳基，其中所述杂芳基为苯稠合的杂芳基(即与杂芳环稠合的苯环，例如苯并咪唑基-、喹唑啉基、异喹啉基和喹啉基)。

本发明的另一个实施方案涉及式I化合物，其中R²为选自以下的取代的杂芳基：取代的吡咯基、取代的噻吩基、取代的呋喃基、取代的噻唑基、取代的噁唑基、取代的咪唑基、取代的噁二唑基、取代的三唑基、取代的四唑基、取代的三嗪基、取代的吡啶基(o-、m-或p-取代的吡啶基)、取代的嘧啶基、取代的吡嗪基、取代的苯稠合的杂芳基(即与杂芳环稠合的苯环，其中苯环为被取代的或杂芳环为被取代的，或苯环和杂芳环均为被取代的)，例如取代的苯并咪唑基-、取代的喹唑啉基、取代的异喹啉基和取代的喹啉基)，其中所述R²取代的杂芳基被1-3个(或1-2个，或1个)独立选自以下的取代基取代：烷基(例如C₁-C₄烷基，例如甲基)、卤素(例如Cl、F和Br，且在另一实例中为F)、CN、-CF₃、烷氧基(例如(C₁-C₄)烷氧基，例如-OCH₃)、卤素取代的烷氧基(例如卤素取代的(C₁-C₄)烷氧基，例如-OCF₃)、环烷基(例如C₃-C₆环烷基，例如环丙基)和卤素取代的烷基(例如卤素取代的C₁-C₄烷基，例如-CF₂CH₃)。

本发明的另一个实施方案涉及式I化合物，其中R²选自：

和

本发明的另一个实施方案涉及式I化合物，其中R²选自：

和

其中X³各自独立地选自：烷基(例如C₁-C₄烷基，例如甲基)、卤素(例如Cl、F和Br，在另一实例中为F)、CN、-CF₃、烷氧基(例如(C₁-C₄)烷氧基，例如-OCH₃)、卤素取代的烷氧基(例如卤素取代的(C₁-C₄)烷氧基，例如-OCF₃)、环烷基(例如C₃-C₆环烷基，例如环丙基)和卤素取代的烷基(例如卤素取代的C₁-C₄烷基，例如-CF₂CH₃)，且其中X²的定义与R²基团定义相同。

本发明的另一个实施方案涉及式I化合物，其中R²选自：

和

其中X³和X²如前定义。

本发明的另一个实施方案涉及式I化合物，其中R²选自：单环杂芳环，例如吡啶基(o-、m-或p-吡啶基)、嘧啶基和吡嗪基以及苯稠合的杂芳环(即与杂芳环稠合的苯环，例如苯并咪唑基-、喹唑啉基、异喹啉基和喹啉基)，所述杂芳基部分的实例例如包括：

和

本发明的另一个实施方案涉及式I化合物，其中R²为取代的杂芳基(例如取代的单环杂芳环，例如取代的吡啶基(例如o-、m-或p-吡啶基)、取代的嘧啶基和取代的吡嗪基以及取代的苯稠合的杂芳环(即与杂芳环稠合的苯环，其中苯环或杂芳环被取代，或苯环和杂芳环均被取代，例如取代的吡啶基(取代的o-、m-或p-吡啶基)、取代的嘧啶基、取代的吡嗪基、取代的喹唑啉基、取代的异喹啉基和取代的喹啉基)，其中所述R²取代的杂芳基被1-3个(或1-2个，或1个)独立选自以下的取代基取代：烷基(例如C₁-C₄烷基，例如甲基)、卤素(例如Cl、F和Br，且在另一实例中，为F)、CN、-CF₃、烷氧基(例如(C₁-C₄)烷氧基，例如-OCH₃)、卤素取代的烷氧基(例如卤素取代的(C₁-C₄)烷氧基，例如-OCF₃)、环烷基(例如C₃-C₆环烷基，例如环丙基)和卤素取代的烷基(例如卤素取代的C₁-C₄烷基，例如-CF₂CH₃)。

本发明的另一个实施方案涉及式I化合物，其中R²选自：

其中，存在优选1或2个独立选择的X³取代基且更优选1个X³取代基，其中各X³取代基独立地选自：烷基(例如C₁-C₄烷基，如甲基)、卤素(例如Cl、F和Br，且在另一实例中，为F)、CN、-CF₃、烷氧基(例如(C₁-C₄)烷氧基，例如-OCH₃)、卤素取代的烷氧基(例如卤素取代的(C₁-C₄)烷氧基，例如-OCF₃)、环烷基(例如C₃-C₆环烷基，例如环丙基)和卤素取代的烷基(例如卤素取代的C₁-C₄烷基，例如-CF₂CH₃)，且其中苯并咪唑基-部分(k)中的X²如前定义，即X²选自：H和烷基(例如C₁-C₄烷基，例如甲基)。

本发明的另一个实施方案涉及式I化合物，其中R²选自：

其中X³和X²如前所述。

本发明的另一个实施方案涉及式I化合物，其中R²选自：

其中X³和X²如前所述。

本发明的另一个实施方案涉及式I化合物，其中R²的k1部分为：

其中X³和X²如前所述(即各X³独立选择)，其中所述k2部分的实例例如包括

和

本发明的另一个实施方案涉及式I化合物，其中R²选自：部分(h)、(i)、(j)、(k)、(l)、(m)、(n)、(h1)、(i1)、(j1)、(k1)、(l1)、(m1)、(n1)、(h2)、(i2)、(j2)和(k2)，其中各X³独立地选自：Cl、F、-CF₃、-OCH₃和-CN，且X²选自：H和-CH₃。

本发明的另一个实施方案涉及式I化合物，其中R²选自：部分(h2)、(i2)、(j2)、(k2)、(l1)、(m1)和(n1)，其中各X³独立地选自：Cl、F、Br、-CF₃、-OCH₃、环丙基、-OCF₃、-CF₂CH₃和-CN，且X²选自：H和-CH₃。

本发明的另一个实施方案涉及式I化合物，其中R²为下式的取代的环丁烯二酮：

其中所述取代的杂芳基部分各自独立地被一个或多个(即至少一个，例如1-3个)独立选自以下基团的取代基取代：(a)-(C＝N-O-烷基)CH₃，(b)-NC(O)NH₂，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)₂，(e)-SO₂NH₂，(f)-SO₂NH(烷基)，(g)-SO₂N(烷基)₂，(h)-CF₃，(i)-OH，(j)-卤素，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO₂-烷基，(p)-P(O)(O-烷基)₂，和(q)烷基。

本发明的另一个实施方案涉及式II化合物，其中R²为以上所述的取代的环丁烯二酮。

本发明的另一个实施方案涉及式IIA化合物，其中R²为以上所述的取代的环丁烯二酮。

本发明的另一个实施方案涉及式IIB化合物，其中R²为以上所述的取代的环丁烯二酮。

本发明的另一个实施方案涉及式I化合物，其中R²为下式噻二唑：

其中所述取代的芳基部分各自独立地被一个或多个(即至少一个，例如1-3个)独立选自以下基团的取代基取代：(a)-(C＝N-O-烷基)CH₃，(b)-NC(O)NH₂，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)₂，(e)-SO₂NH₂，(f)-SO₂NH(烷基)，(g)-SO₂N(烷基)₂，(h)-CF₃，(i)-OH，(j)-卤素，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO₂-烷基，(p)-P(O)(O-烷基)₂，和(q)烷基。

本发明的另一个实施方案涉及式II化合物，其中R²为以上所述的噻二唑。

本发明的另一个实施方案涉及式IIA化合物，其中R²为以上所述的噻二唑。

本发明的另一个实施方案涉及式IIB化合物，其中R²为以上所述的噻二唑。

本发明的另一个实施方案涉及式I化合物，其中R²为以上确定的噻二唑化合物，其中m为0。

本发明的另一个实施方案涉及式II化合物，其中R²为以上确定的噻二唑化合物，其中m为0。

本发明的另一个实施方案涉及式IIA化合物，其中R²为以上确定的噻二唑化合物，其中m为0。

本发明的另一个实施方案涉及式IIB化合物，其中R²为以上确定的噻二唑化合物，其中m为0。

本发明的另一个实施方案涉及式I化合物，其中R²为以上确定的噻二唑化合物，其中m为1。

本发明的另一个实施方案涉及式II化合物，其中R²为以上确定的噻二唑化合物，其中m为1。

本发明的另一个实施方案涉及式IIA化合物，其中R²为以上确定的噻二唑化合物，其中m为1。

本发明的另一个实施方案涉及式IIB化合物，其中R²为以上确定的噻二唑化合物，其中m为1.

本发明的另一个实施方案涉及式I化合物，其中R²为以上确定的噻二唑化合物，其中m为2。

本发明的另一个实施方案涉及式II化合物，其中R²为以上确定的噻二唑化合物，其中m为2。

本发明的另一个实施方案涉及式IIA化合物，其中R²为以上确定的噻二唑化合物，其中m为2。

本发明的另一个实施方案涉及式IIB化合物，其中R²为以上确定的噻二唑化合物，其中m为2。

本发明的另一个实施方案涉及式I化合物，其中R²选自：

(A)杂芳基，例如单环杂芳环，例如吡啶基(o-、m-或p-吡啶基)、嘧啶基和吡嗪基以及苯稠合的杂芳环(即与杂芳环稠合的苯环，例如苯并咪唑基-、喹唑啉基、异喹啉基和喹啉基)，所述杂芳基部分的实例例如包括：

和

和

(B)取代的杂芳基(例如取代的单环杂芳环，例如取代的吡啶基(例如o-、m-或p-吡啶基)、取代的嘧啶基和取代的吡嗪基以及取代的苯稠合的杂芳环(即与杂芳环稠合的苯环，其中苯环或杂芳环被取代，或苯环和杂芳环均被取代，例如取代的吡啶基(取代的o-、m-或p-吡啶基)、取代的嘧啶基、取代的吡嗪基、取代的喹唑啉基、取代的异喹啉基和取代的喹啉基)，其中所述R²取代的杂芳基被1-3个(或1-2个，或1个)独立选自以下的取代基取代：烷基(例如C₁-C₄烷基，例如甲基)、卤素(例如Cl、F和Br，且在另一实例中，为F)、CN、-CF₃、烷氧基(例如(C₁-C₄)烷氧基，例如-OCH₃)、卤素取代的烷氧基(例如卤素取代的(C₁-C₄)烷氧基，例如-OCF₃)、环烷基(例如C₃-C₆环烷基，例如环丙基)和卤素取代的烷基(例如卤素取代的C₁-C₄烷基，例如-CF₂CH₃)，其中所述R²取代的杂芳基的实例例如包括：

和

其中存在优选1或2个独立选择的X³取代基且更优选1个X³取代基，其中各X³取代基独立地选自：烷基(例如C₁-C₄烷基，例如甲基)、卤素(例如Cl、F和Br，且在另一实例中，为F)、CN、-CF₃、烷氧基(例如(C₁-C₄)烷氧基，例如-OCH₃)、卤素取代的烷氧基(例如卤素取代的(C₁-C₄)烷氧基，例如-OCF₃)、环烷基(例如C₃-C₆环烷基，例如环丙基)和卤素取代的烷基(例如卤素取代的C₁-C₄烷基，例如-CF₂CH₃)，且其中苯并咪唑基-部分(k)中的X²如前定义，即X²选自：H和烷基(例如C₁-C₄烷基，例如甲基)，其中所述R²取代的杂芳基的实例例如包括

和

其中X³和X²如前所述，其中所述R²取代的杂芳基的实例例如包括：

和

其中X³和X²如前所述，且其中所述k1部分的实例例如包括：

其中X³和X²如前所述(即各X³独立选择)，且其中所述k2部分的实例例如包括

和

且其中所述R²基团的实例包括其中R²选自以下的部分：(h)、(i)、(j)、(k)、(l)、(m)、(n)、(h1)、(i1)、(j1)、(k1)、(l1)、(m1)、(n1)、(h2)、(i2)、(j2)和(k2)，其中各X³独立地选自：Cl、F、-CF₃、-OCH₃和-CN，且X²选自：H和-CH₃；且其中所述R²基团的实例包括其中R²选自以下的部分：(h2)、(i2)、(j2)、(k2)、(l1)、(m1)和(n1)，其中各X³独立地选自：Cl、F、Br、-CF₃、-OCH₃、环丙基、-OCF₃、-CF₂CH₃和-CN，且X²选自：H和-CH₃。

本发明的另一个实施方案涉及式I化合物，其中R²选自：

和

和

(B)取代的杂芳基(例如取代的单环杂芳环，例如取代的吡啶基(例如o-、m-或p-吡啶基)、取代的嘧啶基和取代的吡嗪基以及取代的苯稠合的杂芳环(即与杂芳环稠合的苯环，其中苯环或杂芳环被取代，或苯环和杂芳环均被取代，例如取代的吡啶基(取代的o-、m-或p-吡啶基)、取代的嘧啶基、取代的吡嗪基、取代的喹唑啉基、取代的异喹啉基和取代的喹啉基)，其中所述R²取代的杂芳基被1-3个(或1-2个，或1个)独立选自以下的取代基取代：烷基(例如C₁-C₄烷基，例如甲基)、卤素(例如Cl、F和Br，且在另一实例中，为F)、CN、-CF₃、烷氧基(例如(C₁-C₄)烷氧基，例如-OCH₃)、卤素取代的烷氧基(例如卤素取代的(C₁-C₄)烷氧基，例如-OCF₃)、环烷基(例如C₃-C₆环烷基，例如环丙基)和卤素取代的烷基(例如卤素取代的C₁-C₄烷基，例如-CF₂CH₃)，其中所述R²取代的杂芳基的实例包括例如：

和

其中存在优选1或2个独立选择的X³取代基且更优选1个X³取代基，其中各X³取代基选自：烷基(例如C₁-C₄烷基，例如甲基)、卤素(例如Cl、F和Br，且在另一实例中，为F)、CN、-CF₃、烷氧基(例如(C₁-C₄)烷氧基，例如-OCH₃)、卤素取代的烷氧基(例如卤素取代的(C₁-C₄)烷氧基，例如-OCF₃)、环烷基(例如C₃-C₆环烷基，例如环丙基)和卤素取代的烷基(例如卤素取代的C₁-C₄烷基，例如-CF₂CH₃)，且其中苯并咪唑基-部分(k)中的X²如前定义，即X²选自：H和烷基(例如C₁-C₄烷基，例如甲基)，其中所述R²取代的杂芳基的实例例如包括

和

和

其中X³和X²如前所述，且其中所述k1部分的实例包括，例如：

和

且其中所述R²基团的实例包括其中R²选自以下的部分：(h)、(i)、(j)、(k)、(l)、(m)、(n)、(h1)、(i1)、(j1)、(k1)、(l1)、(m1)、(n1)、(h2)、(i2)、(j2)和(k2)，其中各X³独立地选自：Cl、F、-CF₃、-OCH₃和-CN，且X²选自：H和-CH₃；且其中所述R²基团的实例包括其中R²选自以下的部分：(h2)、(i2)、(j2)、(k2)、(l1)、(m1和(n1)，其中各X³独立地选自：Cl、F、Br、-CF₃、-OCH₃、环丙基、-OCF₃、-CF₂CH₃和-CN，且X²选自：H和-CH₃。

本发明的另一个实施方案涉及式IA化合物，其中R²选自：(A)杂芳基和(B)取代的杂芳基，其中所述(A)和(B)基团如在以上涉及式I化合物的实施方案中对于R²的(A)和(B)基团的定义。

本发明的另一个实施方案涉及式IB化合物，其中R²选自：(A)杂芳基和(B)取代的杂芳基，其中所述(A)和(B)基团如在以上涉及式I化合物的实施方案中对于R²的(A)和(B)基团的定义。

本发明的另一个实施方案涉及式II化合物，其中R²选自：(A)杂芳基和(B)取代的杂芳基，其中所述(A)和(B)基团如在以上涉及式I化合物的实施方案中对于R²的(A)和(B)基团的定义。

本发明的另一个实施方案涉及式IIA化合物，其中R²选自：(A)杂芳基和(B)取代的杂芳基，其中所述(A)和(B)基团如在以上涉及式I化合物的实施方案中对于R²的(A)和(B)基团的定义。

本发明的另一个实施方案涉及式IIB化合物，其中R²选自：(A)杂芳基和(B)取代的杂芳基，其中所述(A)和(B)基团如在以上涉及式I化合物的实施方案中对于R²的(A)和(B)基团的定义。

本发明的另一个实施方案涉及式I、IA、IB、II、IIA或IIB化合物中的任一种，其中R²为部分(k2)，X³如前定义和X²如前定义。

本发明的另一个实施方案涉及式I、IA、IB、II、IIA或IIB化合物中任一种，其中R²为部分(k2)，X³选自：Cl、F、Br、-CF₃、-OCH₃、环丙基、-OCF₃、-CF₂CH₃和-CN，且X²如前定义。

本发明的另一个实施方案涉及式I、IA、IB、II、IIA或IIB化合物中任一种，其中R²为部分(k2)，X³选自：Cl、F、Br、-CF₃、-OCH₃、环丙基、-OCF₃、-CF₂CH₃和-CN，且X²选自：H和甲基。

本发明的另一个实施方案涉及式IIA化合物，其中R²为部分(k2)，X³如前定义，且X²如前定义。

本发明的另一个实施方案涉及式IIA化合物，其中R²为部分(k2)，X³选自：Cl、F、Br、-CF₃、-OCH₃、环丙基、-OCF₃、-CF₂CH₃和-CN，且X²如前定义。

本发明的另一个实施方案涉及式IIA化合物，其中R²为部分(k2)，X³选自：Cl、F、Br、-CF₃、-OCH₃、环丙基、-OCF₃、-CF₂CH₃和-CN，且X²选自：H和甲基。

本发明的另一个实施方案涉及式IIB化合物，其中R²为部分(k2)，X³如前定义，且X²如前定义。

本发明的另一个实施方案涉及式IIB化合物，其中R²为部分(k2)，X³选自：Cl、F、Br、-CF₃、-OCH₃、环丙基、-OCF₃、-CF₂CH₃和-CN，且X²如前定义。

本发明的另一个实施方案涉及式IIB化合物，其中R²为部分(k2)，X³选自：Cl、F、Br、-CF₃、-OCH₃、环丙基、-OCF₃、-CF₂CH₃和-CN，且X²选自：H和甲基。

本发明的另一个实施方案涉及式I、IA、IB、II、IIA或IIB化合物中任一种，其中R²选自：

和

本发明的另一个实施方案涉及式I、IA、IB、II、IIA或IIB化合物中任一种，其中R²为

本发明的另一个实施方案涉及式IIA化合物中任一种，其中R²选自：

和

本发明的另一个实施方案涉及式IIA化合物，其中R²为

本发明的另一个实施方案涉及式IIB化合物中任一种，其中R²选自：

和

本发明的另一个实施方案涉及式IIB化合物，其中R²为

本发明的另一个实施方案涉及式I、IA、IB、II、IIA或IIB化合物中任一种，其中R²为吡啶基。

本发明的另一个实施方案涉及式IIA化合物，其中R²为吡啶基。

本发明的另一个实施方案涉及式IIB化合物，其中R²为吡啶基。

本发明的另一个实施方案涉及式I、IA、IB、II、IIA或IIB化合物中任一种，其中R²为：

本发明的另一个实施方案涉及式IIA化合物，其中R²为：

本发明的另一个实施方案涉及式IIB化合物，其中R²为：

本发明的另一个实施方案涉及式I、IA、IB、II、IIA或IIB化合物中的任一种，其中R²选自：(h)、(h1)和(h2)，且其中X³如前定义。

本发明的另一个实施方案涉及式IIA化合物，其中R²选自：(h)、(h1)和(h2)，且其中X³如前定义。

本发明的另一个实施方案涉及式IIB化合物，其中R²选自：(h)、(h1)和(h2)，且其中X³如前定义。

本发明的另一个实施方案涉及式I、IA、IB、II、IIA或IIB化合物中的任一种，其中R²选自：(h)、(h1)和(h2)，且其中各X³独立地选自：Cl、F、Br、-CF₃、-OCH₃、环丙基、-OCF₃、-CF₂CH₃和-CN。

本发明的另一个实施方案涉及式IIA化合物，其中R²选自：(h)、(h1)和(h2)，且其中各X³独立地选自：Cl、F、Br、-CF₃、-OCH₃、环丙基、-OCF₃、-CF₂CH₃和-CN。

本发明的另一个实施方案涉及式IIB化合物，其中R²选自：(h)、(h1)和(h2)，且其中各X³独立地选自：Cl、F、Br、-CF₃、-OCH₃、环丙基、-OCF₃、-CF₂CH₃和-CN。

本发明的另一个实施方案涉及式IIA化合物，其中R²为(h2)，且其中X³如前定义。

本发明的另一个实施方案涉及式IIB化合物，其中R²为(h2)，且其中X³如前定义。

本发明的另一个实施方案涉及式IIA化合物，其中R²为(h2)，且其中X³选自：Cl、F、Br、-CF₃、-OCH₃、环丙基、-OCF₃、-CF₂CH₃和-CN。

本发明的另一个实施方案涉及式IIB化合物，其中R²为(h2)，且其中X³选自：Cl、F、Br、-CF₃、-OCH₃、环丙基、-OCF₃、-CF₂CH₃和-CN。

本发明的另一个实施方案涉及式I、IA、IB、II、IIA或IIB化合物中的任一种，其中R²为嘧啶基。

本发明的另一个实施方案涉及式IIA化合物，其中R²为嘧啶基。

本发明的另一个实施方案涉及式IIB化合物，其中R²为嘧啶基。

本发明的另一个实施方案涉及式I、IA、IB、II、IIA或IIB化合物中的任一种，其中R²为：

本发明的另一个实施方案涉及式IIA化合物，其中R²为：

本发明的另一个实施方案涉及式IIB化合物，其中R²为：

本发明的另一个实施方案涉及式I、IA、IB、II、IIA或IIB化合物中的任一种，其中R²选自：(i)、(i1)和(i2)，且其中X³如前定义。

本发明的另一个实施方案涉及式IIA化合物，其中R²选自：(i)、(i1)和(i2)，且其中X³如前定义。

本发明的另一个实施方案涉及式IIB化合物，其中R²选自：(i)、(i1)和(i2)，且其中X³如前定义。

本发明的另一个实施方案涉及式I、IA、IB、II、IIA或IIB化合物中的任一种，其中R²选自：(i)、(i1)和(i2)，且其中各X³独立地选自：Cl、F、Br、-CF₃、-OCH₃、环丙基、-OCF₃、-CF₂CH₃和-CN。

本发明的另一个实施方案涉及式IIA化合物，其中R²选自：(i)、(i1)和(i2)，且其中各X³独立地选自：Cl、F、Br、-CF₃、-OCH₃、环丙基、-OCF₃、-CF₂CH₃和-CN。

本发明的另一个实施方案涉及式IIB化合物，其中R²选自：(i)、(i1)和(i2)，且其中各X³独立地选自：Cl、F、Br、-CF₃、-OCH₃、环丙基、-OCF₃、-CF₂CH₃和-CN。

本发明的另一个实施方案涉及式IIA化合物，其中R²为(i2)，且其中X³如前定义。

本发明的另一个实施方案涉及式IIB化合物，其中R²为(i2)，且其中X³如前定义。

本发明的另一个实施方案涉及式IIA化合物，其中R²为(i2)，且其中X³选自：Cl、F、Br、-CF₃、-OCH₃、环丙基、-OCF₃、-CF₂CH₃和-CN。

本发明的另一个实施方案涉及式IIB化合物，其中R²为(i2)，且其中X³选自：Cl、F、Br、-CF₃、-OCH₃、环丙基、-OCF₃、-CF₂CH₃和-CN。

本发明的另一个实施方案涉及式I、IA、IB、II、IIA或IIB化合物中的任一种，其中R²为吡嗪基。

本发明的另一个实施方案涉及式IIA化合物，其中R²为吡嗪基。

本发明的另一个实施方案涉及式IIB化合物，其中R²为吡嗪基。

本发明的另一个实施方案涉及式IIA化合物，其中R²为：

本发明的另一个实施方案涉及式IIB化合物，其中R²为：

本发明的另一个实施方案涉及式I、IA、IB、II、IIA或IIB化合物中的任一种，其中R²选自：(j)、(j1)和(j2)，且其中X³如前定义。

本发明的另一个实施方案涉及式IIA化合物，其中R²选自：(j)、(j1)和(j2)，且其中X³如前定义。

本发明的另一个实施方案涉及式IIB化合物，其中R²选自：(j)、(j1)和(j2)，且其中X³如前定义。

本发明的另一个实施方案涉及式I、IA、IB、II、IIA或IIB化合物中的任一种，其中R²选自：(j)、(j1和(j2)，且其中各X³独立地选自：Cl、F、Br、-CF₃、-OCH₃、环丙基、-OCF₃、-CF₂CH₃和-CN。

本发明的另一个实施方案涉及式IIA化合物，其中R²选自：(j)、(j1)和(j2)，且其中各X³独立地选自：Cl、F、Br、-CF₃、-OCH₃、环丙基、-OCF₃、-CF₂CH₃和-CN。

本发明的另一个实施方案涉及式IIB化合物，其中R²选自：(j)、(j1)和(j2)，且其中各X³独立地选自：Cl、F、Br、-CF₃、-OCH₃、环丙基、-OCF₃、-CF₂CH₃和-CN。

本发明的另一个实施方案涉及式IIA化合物，其中R²为(j2)，且其中X³如前定义。

本发明的另一个实施方案涉及式IIB化合物，其中R²为(j2)，且其中X³如前定义。

本发明的另一个实施方案涉及式IIA化合物，其中R²为(j2)，且其中X³选自：Cl、F、Br、-CF₃、-OCH₃、环丙基、-OCF₃、-CF₂CH₃和-CN。

本发明的另一个实施方案涉及式IIB化合物，其中R²为(j2)，且其中X³选自：Cl、F、Br、-CF₃、-OCH₃、环丙基、-OCF₃、-CF₂CH₃和-CN。

本发明的另一个实施方案涉及式I、IA、IB、II、IIA或IIB化合物中的任一种，其中R²为喹唑啉基。

本发明的另一个实施方案涉及式IIA化合物，其中R²为喹唑啉基。

本发明的另一个实施方案涉及式IIB化合物，其中R²为喹唑啉基。

本发明的另一个实施方案涉及式IIA化合物，其中R²为：

本发明的另一个实施方案涉及式IIB化合物，其中R²为：

本发明的另一个实施方案涉及式I、IA、IB、II、IIA或IIB化合物中的任一种，其中R²选自：(l)、(l1)和(l2)，且其中X³如前定义。

本发明的另一个实施方案涉及式IIA化合物，其中R²选自：(l)、(l1)和(l2)，且其中X³如前定义。

本发明的另一个实施方案涉及式IIB化合物，其中R²选自：(l)、(l1)和(l2)，且其中X³如前定义。

本发明的另一个实施方案涉及式I、IA、IB、II、IIA或IIB化合物中的任一种，其中R²选自：(l)、(l1)和(l2)，且其中各X³独立地选自：Cl、F、Br、-CF₃、-OCH₃、环丙基、-OCF₃、-CF₂CH₃和-CN。

本发明的另一个实施方案涉及式IIA化合物，其中R²选自：(l)、(l1)和(l2)，且其中各X³独立地选自：Cl、F、Br、-CF₃、-OCH₃、环丙基、-OCF₃、-CF₂CH₃和-CN。

本发明的另一个实施方案涉及式IIB化合物，其中R²选自：(l)、(l1)和(l2)，且其中各X³独立地选自：Cl、F、Br、-CF₃、-OCH₃、环丙基、-OCF₃、-CF₂CH₃和-CN。

本发明的另一个实施方案涉及式IIA化合物，其中R²为(l2)，且其中X³如前定义。

本发明的另一个实施方案涉及式IIB化合物，其中R²为(l2)，且其中X³如前定义。

本发明的另一个实施方案涉及式IIA化合物，其中R²为(l2)，且其中X³选自：Cl、F、Br、-CF₃、-OCH₃、环丙基、-OCF₃、-CF₂CH₃和-CN。

本发明的另一个实施方案涉及式IIB化合物，其中R²为(l2)，且其中X³选自：Cl、F、Br、-CF₃、-OCH₃、环丙基、-OCF₃、-CF₂CH₃和-CN。

本发明的另一个实施方案涉及式I、IA、IB、II、IIA或IIB化合物中的任一种，其中R²为异喹啉基。

本发明的另一个实施方案涉及式IIA化合物，其中R²为异喹啉基。

本发明的另一个实施方案涉及式IIB化合物，其中R²为异喹啉基。

本发明的另一个实施方案涉及式IIA化合物，其中R²为：

本发明的另一个实施方案涉及式IIB化合物，其中R²为：

本发明的另一个实施方案涉及式I、IA、IB、II、IIA或IIB化合物中的任一种，其中R²选自：(m)、(m1)和(m2)，且其中X³如前定义。

本发明的另一个实施方案涉及式IIA化合物，其中R²选自：(m)、(m1)和(m2)，且其中X³如前定义。

本发明的另一个实施方案涉及式IIB化合物，其中R²选自：(m)、(m1)和(m2)，且其中X³如前定义。

本发明的另一个实施方案涉及式I、IA、IB、II、IIA或IIB化合物中的任一种，其中R²选自：(m)、(m1)和(m2)，且其中各X³独立地选自：Cl、F、Br、-CF₃、-OCH₃、环丙基、-OCF₃、-CF₂CH₃和-CN。

本发明的另一个实施方案涉及式IIA化合物，其中R²选自：(m)、(m1)和(m2)，且其中各X³独立地选自：Cl、F、Br、-CF₃、-OCH₃、环丙基、-OCF₃、-CF₂CH₃和-CN。

本发明的另一个实施方案涉及式IIB化合物，其中R²选自：(m)、(m1)和(m2)，且其中各X³独立地选自：Cl、F、Br、-CF₃、-OCH₃、环丙基、-OCF₃、-CF₂CH₃和-CN。

本发明的另一个实施方案涉及式IIA化合物，其中R²为(m2)，且其中X³如前定义。

本发明的另一个实施方案涉及式IIB化合物，其中R²为(m2)，且其中X³如前定义。

本发明的另一个实施方案涉及式IIA化合物，其中R²为(m2)，且其中X³选自：Cl、F、Br、-CF₃、-OCH₃、环丙基、-OCF₃、-CF₂CH₃和-CN。

本发明的另一个实施方案涉及式IIB化合物，其中R²为(m2)，且其中X³选自：Cl、F、Br、-CF₃、-OCH₃、环丙基、-OCF₃、-CF₂CH₃和-CN。

本发明的另一个实施方案涉及式I、IA、IB、II、IIA或IIB化合物中的任一种，其中R²为喹啉基。

本发明的另一个实施方案涉及式IIA化合物，其中R²为喹啉基。

本发明的另一个实施方案涉及式IIB化合物，其中R²为喹啉基。

本发明的另一个实施方案涉及式IIA化合物，其中R²为：

本发明的另一个实施方案涉及式IIB化合物，其中R²为：

本发明的另一个实施方案涉及式I、IA、IB、II、IIA或IIB化合物中的任一种，其中R²选自：(n)、(n1)和(n2)，且其中X³如前定义。

本发明的另一个实施方案涉及式IIA化合物，其中R²选自：(n)、(n1)和(n2)，且其中X³如前定义。

本发明的另一个实施方案涉及式IIB化合物，其中R²选自：(n)、(n1)和(n2)，且其中X³如前定义。

本发明的另一个实施方案涉及式I、IA、IB、II、IIA或IIB化合物中的任一种，其中R²选自：(n)、(n1)和(n2)，且其中各X³独立地选自：Cl、F、Br、-CF₃、-OCH₃、环丙基、-OCF₃、-CF₂CH₃和-CN。

本发明的另一个实施方案涉及式IIA化合物，其中R²选自：(n)、(n1)和(n2)，且其中各X³独立地选自：Cl、F、Br、-CF₃、-OCH₃、环丙基、-OCF₃、-CF₂CH₃和-CN。

本发明的另一个实施方案涉及式IIB化合物，其中R²选自：(n)、(n1)和(n2)，且其中各X³独立地选自：Cl、F、Br、-CF₃、-OCH₃、环丙基、-OCF₃、-CF₂CH₃和-CN。

本发明的另一个实施方案涉及式IIA化合物，其中R²为(n2)，且其中X³如前定义。

本发明的另一个实施方案涉及式IIB化合物，其中R²为(n2)，且其中X³如前定义。

本发明的另一个实施方案涉及式IIA化合物，其中R²为(n2)，且其中X³选自：Cl、F、Br、-CF₃、-OCH₃、环丙基、-OCF₃、-CF₂CH₃和-CN。

本发明的另一个实施方案涉及式IIB化合物，其中R²为(n2)，且其中X³选自：Cl、F、Br、-CF₃、-OCH₃、环丙基、-OCF₃、-CF₂CH₃和-CN。

本发明的另一个实施方案涉及式I化合物(例如式IA、IB、II、IIA或IIB化合物)，其中R¹如上述任一实施方案中定义，R²如上述任一实施方案中定义，且R³如上述任一实施方案中定义。

本发明的另一个实施方案涉及式I化合物(例如式IA、IB、II、IIA和IIB化合物)，其中

(A)R¹选自：(1)C₁-C₆烷基(如C₁-C₄烷基，例如异丙基)，(2)C₃-C₆环烷基(例如环丙基)，(3)苯基，和(4)被1-3个(例如1或2个)独立选择的卤原子(例如其中所述卤原子选自：Cl、F和Br)取代的苯基；

(B)R²选自：

(1)杂芳基，例如单环杂芳环例如吡啶基(o-、m-或p-吡啶基)、嘧啶基和吡嗪基以及苯稠合的杂芳环(即与杂芳环稠合的苯环，例如苯并咪唑基-、喹唑啉基、异喹啉基和喹啉基)，所述杂芳基部分的实例例如包括：

和

和

(2)取代的杂芳基(例如取代的单环杂芳环，例如取代的吡啶基(例如o-、m-或p-吡啶基)、取代的嘧啶基和取代的吡嗪基以及取代的苯稠合的杂芳环(即与杂芳环稠合的苯环，其中苯环或杂芳环被取代，或苯环和杂芳环均被取代，例如取代的吡啶基(取代的o-、m-或p-吡啶基)、取代的嘧啶基、取代的吡嗪基、取代的喹唑啉基、取代的异喹啉基和取代的喹啉基)，其中所述R²取代的杂芳基被1-3个(或1-2个，或1个)独立选自以下的取代基取代：烷基(例如C₁-C₄烷基，例如甲基)、卤素(例如Cl、F和Br，且在一个实例中为F)、CN、-CF₃、烷氧基(例如(C₁-C₄)烷氧基，例如-OCH₃)、卤素取代的烷氧基(例如卤素取代的(C₁-C₄)烷氧基，例如-OCF₃)、环烷基(例如C₃-C₆环烷基，例如环丙基)和卤素取代的烷基(例如卤素取代的C₁-C₄烷基，例如-CF₂CH₃)，且其中所述R²取代的杂芳基的实例例如包括：

和

其中存在优选1或2个独立选择的X³取代基且更优选1个X³取代基，其中各X³取代基独立地选自：烷基(例如C₁-C₄烷基，例如甲基)、卤素(例如Cl、F和Br，且在一个实例中为F)、CN、-CF₃、烷氧基(例如(C₁-C₄)烷氧基，例如-OCH₃)、卤素取代的烷氧基(例如卤素取代的(C₁-C₄)烷氧基，例如-OCF₃)、环烷基(例如C₃-C₆环烷基，例如环丙基)和卤素取代的烷基(例如卤素取代的C₁-C₄烷基，例如-CF₂CH₃)，且其中苯并咪唑基-部分(k)中的X²如前定义，即X²选自：H和烷基(例如C₁-C₄烷基，例如甲基)，其中所述R²取代的杂芳基的实例包括，例如

和

其中X³和X²如前所述，且其中所述R²取代的杂芳基的实例例如包括：

其中X³和X²如前所述，且其中所述k1部分的实例例如包括：

和

且其中所述R²基团的实例包括其中R²选自以下的部分：(h)、(i)、(j)、(k)、(l)、(m)、(n)、(h1)、(i1)、(j1)、(k1)、(l1)、(m1)、(n1)、(h2)、(i2)、(j2)和(k2)的，其中各X³独立地选自：Cl、F、-CF₃、-OCH₃和-CN，且X²选自：H和-CH₃；且其中所述R²基团的实例包括其中R²选自以下的部分：(h2)、(i2)、(j2)、(k2)、(l1)、(m1)和(n1)，其中各X³独立地选自：Cl、F、Br、-CF₃、-OCH₃、环丙基、-OCF₃、-CF₂CH₃和-CN，且X²选自：H和-CH₃；和

(C)R³选自：

(1)卤素取代的芳基，例如卤素取代的苯基，例如氯代苯基，例如p-氯苯基；和

(2)杂芳基，例如单环杂芳环，例如吡啶基(o-、m-或p-吡啶基)、嘧啶基和吡嗪基以及苯稠合的杂芳环(即与杂芳环稠合的苯环，例如苯并咪唑基-、喹唑啉基、异喹啉基和喹啉基)，所述杂芳基部分的实例例如包括：

和和

(3)取代的杂芳基(例如取代的单环杂芳环，例如取代的吡啶基(例如o-、m-或p-吡啶基)、取代的嘧啶基和取代的吡嗪基以及取代的苯稠合的杂芳环(即与杂芳环稠合的苯环，其中苯环或杂芳环被取代，或苯环和杂芳环均被取代，例如取代的吡啶基(取代的o-、m-或p-吡啶基)、取代的嘧啶基、取代的吡嗪基、取代的喹唑啉基、取代的异喹啉基和取代的喹啉基)，其中所述R³取代的杂芳基被1-3个(或1-2个，或1个)独立选自以下的取代基取代：烷基(例如C₁-C₄烷基，例如甲基)、卤素(例如Cl、F和Br)、CN、-CF₃和烷氧基(例如(C₁-C₄)烷氧基，例如-OCH₃)，其中所述R³取代的杂芳基的实例例如包括：

和

其中存在优选1或2个独立选择的X¹取代基且更优选1个X¹取代基，其中各X¹取代基选自：烷基(例如C₁-C₄烷基，例如甲基)、卤素(例如Cl、F和Br)、CN、-CF₃和烷氧基(例如(C₁-C₄)烷氧基，例如-OCH₃)，且其中苯并咪唑基-部分(d)中的X²选自：H和烷基(例如C₁-C₄烷基，例如甲基)，其中所述R³取代的杂芳基的实例例如包括

其中X¹和X²如前所述，且其中所述R³取代的杂芳基的实例例如包括：

和

其中X¹和X²如前所述，且其中所述d1部分的实例例如包括：

其中X¹和X²如前所述(即各X¹独立选择)。

本发明的另一个实施方案涉及式II化合物，其中：

(A)R¹选自：(1)C₁-C₆烷基(如C₁-C₄烷基，例如异丙基)，(2)C₃-C₆环烷基(例如环丙基)，(3)苯基，和(4)被1-3个(例如1或2个)独立选择的卤原子取代的苯基(例如其中所述卤原子选自：Cl、F和Br)；

(B)R²选自：

(1)杂芳基，例如单环杂芳环，例如吡啶基(o-、m-或p-吡啶基)、嘧啶基和吡嗪基以及苯稠合的杂芳环(即与杂芳环稠合的苯环，例如苯并咪唑基-、喹唑啉基、异喹啉基和喹啉基)，所述杂芳基部分的实例例如包括：

和

和

(2)取代的杂芳基(例如取代的单环杂芳环，例如取代的吡啶基(例如o-、m-或p-吡啶基)、取代的嘧啶基和取代的吡嗪基以及取代的苯稠合的杂芳环(即与杂芳环稠合的苯环，其中苯环或杂芳环被取代，或苯环和杂芳环均被取代，例如取代的吡啶基(取代的o-、m-或p-吡啶基)、取代的嘧啶基、取代的吡嗪基、取代的喹唑啉基、取代的异喹啉基和取代的喹啉基)，其中所述R²取代的杂芳基被1-3个(或1-2个，或1个)独立选自以下的取代基取代：烷基(例如C₁-C₄烷基，例如甲基)、卤素(例如Cl、F和Br，且在一个实例中为F)、CN、-CF₃、烷氧基(例如(C₁-C₄)烷氧基，例如-OCH₃)、卤素取代的烷氧基(例如卤素取代的(C₁-C₄)烷氧基，例如-OCF₃)、环烷基(例如C₃-C₆环烷基，例如环丙基)和卤素取代的烷基(例如卤素取代的C₁-C₄烷基，例如-CF₂CH₃)，其中所述R²取代的杂芳基的实例例如包括：

和

其中存在优选1或2个独立选择的X³取代基且更优选1个X³取代基，其中各X³取代基选自：烷基(例如C₁-C₄烷基，例如甲基)、卤素(例如Cl、F和Br，且在一个实例中为F)、CN、-CF₃、烷氧基(例如(C₁-C₄)烷氧基，例如-OCH₃)、卤素取代的烷氧基(例如卤素取代的(C₁-C₄)烷氧基，例如-OCF₃)、环烷基(例如C₃-C₆环烷基，例如环丙基)和卤素取代的烷基(例如卤素取代的C₁-C₄烷基，例如-CF₂CH₃)，且其中苯并咪唑基-部分(k)中的X²如前定义，即X²选自：H和烷基(例如C₁-C₄烷基，例如甲基)，其中所述R²取代的杂芳基的实例例如包括

和

其中X³和X²如前所述，且其中所述k1部分的实例例如包括：

和

且其中所述R²基团的实例包括其中R²选自以下的部分：(h)、(i)、(j)、(k)、(l)、(m)、(n)、(h1)、(i1)、(j1)、(k1)、(l1)、(m1)、(n1)、(h2)、(i2)、(j2)和(k2)，其中各X³独立地选自：Cl、F、-CF₃、-OCH₃和-CN，且X²选自：H和-CH₃；且其中所述R²基团的实例包括其中R²选自以下的部分：(h2)、(i2)、(j2)、(k2)、(l1)、(m1)和(n1)，其中各X³独立地选自：Cl、F、Br、-CF₃、-OCH₃、环丙基、-OCF₃、-CF₂CH₃和-CN，且X²选自：H和-CH₃；和

(C)R³选自：

和

和

和

和

其中X¹和X²如前所述，且其中所述d1部分的实例例如包括：

其中X¹和X²如前所述(即各X¹独立选择)。

本发明的另一个实施方案涉及式IIA化合物，其中：

(B)R²选自：

和

和

和

和

其中X³和X²如前所述，且其中所述k1部分的实例例如包括：

和

(C)R³选自：

(2)杂芳基，例如单环杂芳环例如吡啶基(o-、m-或p-吡啶基)、嘧啶基和吡嗪基以及苯稠合的杂芳环(即与杂芳环稠合的苯环，例如苯并咪唑基-、喹唑啉基、异喹啉基和喹啉基)，所述杂芳基部分的实例例如包括：

和

和

和

和

和

其中X¹和X²如前所述，且其中所述d1部分的实例例如包括：

其中X¹和X²如前所述(即各X¹独立选择)。

本发明的另一个实施方案涉及式IIB化合物，其中：

(B)R²选自：

和

和

和

和

其中X³和X²如前所述，且其中所述k1部分的实例例如包括：

和

(C)R³选自：

(1)卤素取代的芳基，例如卤素取代的苯基，例如氯代苯基，例如p-氯苯基；

和和

和

和

和

其中X¹和X²如前所述，且其中所述d1部分的实例例如包括：

其中X¹和X²如前所述(即各X¹独立选择)。

本发明的另一个实施方案涉及式I化合物(例如式IA、IB、II、IIA或IIB化合物)，其中：

(A)R¹选自：(1)烷基(例如异丙基)，(2)C₃-C₆环烷基(例如环丙基)，(3)苯基，和(4)被1-3个(例如1或2个)独立选择的卤原子取代的苯基(例如其中所述卤原子选自：Cl、F和Br)，例如

和

(B)R²选自：吡啶基(例如o-吡啶基)、嘧啶基、吡嗪基、苯并咪唑基、喹唑啉基、异喹啉基、喹啉基、取代的吡啶基(例如取代的o-吡啶基)、取代的嘧啶基、取代的吡嗪基、取代的苯并咪唑基、取代的喹唑啉基、取代的异喹啉基和取代的喹啉基，其中所述取代的基团被1-3个选自以下的取代基取代：烷基(例如C₁-C₄烷基，例如甲基)、卤素(例如Cl、F和Br，且在一个实例中为F)、CN、-CF₃、烷氧基(例如(C₁-C₄)烷氧基，例如-OCH₃)、卤素取代的烷氧基(例如卤素取代的(C₁-C₄)烷氧基，例如-OCF₃)、环烷基(例如C₃-C₆环烷基，例如环丙基)和卤素取代的烷基(例如卤素取代的C₁-C₄烷基，例如-CF₂CH₃)，且

(C)R³选自：卤素取代的苯基(例如氯代苯基，例如p-氯苯基)、吡啶基(例如o-吡啶基)、嘧啶基、吡嗪基、苯并咪唑基、喹唑啉基、异喹啉基、喹啉基、取代的吡啶基(例如取代的o-吡啶基)、取代的嘧啶基、取代的吡嗪基、取代的苯并咪唑基、取代的喹唑啉基、取代的异喹啉基和取代的喹啉基，其中所述取代的基团被1-3个(例如1-2个，或1个)独立选自以下的取代基取代：烷基(例如C₁-C₄烷基，例如甲基)、卤素(例如Cl、F和Br)、CN、-CF₃和烷氧基(例如(C₁-C₄)烷氧基，例如-OCH₃)。

本发明的另一个实施方案涉及式II化合物，其中：

本发明的另一个实施方案涉及式IIA化合物，其中：

本发明的另一个实施方案涉及式IIB化合物，其中：

(B)R²选自：

(h2)、i(2)、j(2)、(k2)、(l1)、(m1)和(n1)，其中各X³独立地选自：烷基(例如C₁-C₄烷基，例如甲基)、卤素(例如Cl、F和Br，且在一个实例中为F)、CN、-CF₃、烷氧基(例如(C₁-C₄)烷氧基，例如-OCH₃)、卤素取代的烷氧基(例如卤素取代的(C₁-C₄)烷氧基，例如-OCF₃)、环烷基(例如C₃-C₆环烷基，例如环丙基)和卤素取代的烷基(例如卤素取代的C₁-C₄烷基，例如-CF₂CH₃)，且X²选自：H和烷基(例如C₁-C₄烷基，例如甲基)，且

(C)R³选自：

、(b2)、c(2)、(d2)、(e1)、(f1)和(g1)，其中各X¹独立地选自：烷基(例如C₁-C₄烷基，例如甲基)、卤素(例如Cl、F和Br)、CN、-CF₃和烷氧基(例如(C₁-C₄)烷氧基，例如-OCH₃)，且X²选自：H和烷基(例如C₁-C₄烷基，例如甲基)。

本发明的另一个实施方案涉及式II化合物，其中：

(B)R²选自：

、i(2)、j(2)、(k2)、(l1)、(m1)和(n1)，其中各X³独立地选自：烷基(例如C₁-C₄烷基，例如甲基)、卤素(例如Cl、F和Br，且在一个实例中为F)、CN、-CF₃、烷氧基(例如(C₁-C₄)烷氧基，例如-OCH₃)、卤素取代的烷氧基(例如卤素取代的(C₁-C₄)烷氧基，例如-OCF₃)、环烷基(例如C₃-C₆环烷基，例如环丙基)和卤素取代的烷基(例如卤素取代的C₁-C₄烷基，例如-CF₂CH₃)，且X²选自：H和烷基(例如C₁-C₄烷基，例如甲基)，且

(C)R³选自：

本发明的另一个实施方案涉及式IIA化合物，其中：

(B)R²选自：

、i(2)、j(2)、(k2)、(l1)、(m1)和(n1)，其中各X³独立地选自：烷基(例如C₁-C₄烷基，例如甲基)、卤素(例如Cl、F和Br，且在一个实例中为F)、CN、-CF₃、烷氧基(例如(C₁-C₄)烷氧基，例如-OCH₃)，卤素取代的烷氧基(例如卤素取代的(C₁-C₄)烷氧基，例如-OCF₃)、环烷基(例如C₃-C₆环烷基，例如环丙基)和卤素取代的烷基(例如卤素取代的C₁-C₄烷基，例如-CF₂CH₃)，且X²选自：H和烷基(例如C₁-C₄烷基，例如甲基)，且

(C)R³选自：

本发明的另一个实施方案涉及式IIB化合物，其中：

(B)R²选自：

(C)R³选自：

对于式I化合物(例如式IA和IB化合物)，R⁴和R⁵优选各自为-CH₂-且u和v优选各自为2，即R⁴和R⁵优选各自为-CH₂-CH₂-。

除非另有说明，否则如上所用和整个该公开所用以下术语应理解为具有以下含义：

“至少一种”式I化合物意指1、2、3或4种不同的化合物，但优选在要求保护的方法中使用一种式I化合物。类似的，当“至少一种”与用于组合的其他药物结合使用时，可考虑1、2、3或4种其他药物，但优选使用1或2种、优选1种其他药物。

＂患者＂包括人和动物。“患者”为人或非人哺乳动物。在一个实施方案中，患者为人。在另一个实施方案中，患者为非人的哺乳动物，包括但不限于猴、犬、狒狒、恒河猴、小鼠、大鼠、马、猫或兔。在另一个实施方案中，患者为伴侣动物，包括但不限于犬、猫、兔、马或雪貂。在一个实施方案中，患者为狗。在另一个实施方案中，患者为猫。

“PG”意指保护基团。

“哺乳动物”意指人和其他哺乳动物。

＂烷基＂意指脂族烃基，所述基团可为直链或支链且在链中包含约1至约20个碳原子。优选的烷基基团在链中包含约1至约12个碳原子。更优选的烷基基团在链中包含约1至约6个碳原子。支链意指一个或多个低级烷基(如甲基、乙基或丙基)与直链烷基链连接。＂低级烷基＂意指链中具有约1至约6个碳原子的基团，其可为直链或支链的。适宜的烷基的非限定性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基和叔丁基。

“链烯基”意指含至少一个碳-碳双键的脂族烃基，所述基团可以为直链或支链并在链中含有约2-约15个碳原子。优选的链烯基在链中含有约2-约12个碳原子；且更优选在链中含约2-约6个碳原子；支链意指一个或多个低级烷基(例如甲基、乙基或丙基)与直链链烯基连接；“低级链烯基”意指在链中含约2-约6个碳原子的链烯基，该链可以是直链或支链；适宜的链烯基的非限制性实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。

“亚烷基”意指通过移除以上定义的烷基中的氢原子得到的双功能基团。亚烷基基团的非限定性实例包括亚甲基、亚乙基和亚丙基。

“亚烯基”意指通过移除以上定义的链烯基中的氢原子得到的双功能基团。亚烯基基团的非限定性实例包括-CH＝CH-、-C(CH₃)＝CH-和-CH＝CHCH₂-。

＂炔基＂意指含至少一个碳-碳叁键的脂族烃基，所述基团可为直链或支链且链中包含约2至约15个碳原子。优选的炔基基团在链中具有约2至约12个碳原子；且更优选在链中具有约2至约4个碳原子。支链意指一个或多个低级烷基(如甲基、乙基或丙基)与直链炔基链连接。＂低级炔基＂意指链中具有约2至约6个碳原子的基团，其可为直链或支链的。适宜的炔基基团的非限定性实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基和3-甲基丁炔基。

＂芳基＂意指包含约6至约14个碳原子、优选约6至10个碳原子的芳族单环或多环环系。所述芳基可被一个或多个可相同或不同且如文中定义的＂环系取代基＂任选取代。适宜的芳基基团的非限定性实例包括苯基和萘基。

“杂芳基”意指含约5-约14个环原子、优选约5-约10个环原子的芳族单环或多环环系，其中一个或多个环原子是非碳元素，例如单独或组合的氮、氧或硫。优选的杂芳基含约5-约6个环原子；“杂芳基”可被一个或多个可相同或不同且如文中定义的＂环系取代基＂任选取代。杂芳基词根名前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别意指存在至少一个作为环原子的氮、氧或硫原子。杂芳基的氮原子可任选氧化为相应的N-氧化物；“杂芳基”还可包括与如上定义的芳基稠合的如上定义的杂芳基。适宜的杂芳基的非限定性实例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括N-取代的吡啶酮)、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、羟吲哚基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并噻二唑基、苯并氮杂吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。术语“杂芳基”还指部分饱和的杂芳基部分，例如四氢异喹啉基、四氢喹啉基等。

＂芳烷基＂或“芳基烷基”意指芳基-烷基-基团，其中芳基和烷基如前所述。优选的芳烷基包括低级烷基。适宜的芳烷基的非限定性实例包括苄基、2-苯乙基和萘基甲基。通过烷基与母体部分键合。

＂环烷基＂意指包含约3至约10个碳原子、优选约5至约10个碳原子的非芳族单或多环环系。优选的环烷基环包含约5至约7个环原子。所述环烷基可被一个或多个可相同或不同且如上定义的＂环系取代基＂任选取代。适宜的单环环烷基的非限定性实例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。适宜的多环环烷基的非限定性实例包括1-十氢萘基、降冰片基、金刚烷基等。

“环烷基烷基”意指经烷基部分(以上已定义)与母核连接的如上定义的环烷基部分。适宜的环烷基烷基的非限定性实例包括环己基甲基、金刚烷基甲基等。

＂环烯基＂意指包含约3至约10个碳原子、优选约5至约10个碳原子的非芳族单或多环环系，其包含至少一个碳-碳双键。优选的环烯基环包含约5至约7个环原子。所述环烯基可被一个或多个可相同或不同且如上定义的＂环系取代基＂任选取代。适宜的单环环烯基的非限定性实例包括环戊烯基、环己烯基、环庚-1，3-二烯基等。适宜的多环环烯基的非限定性实例为降冰片烯基。

“环烯基烷基”意指经烷基部分(以上已定义)与母核连接的如上定义的环烯基部分。适宜的环烯基烷基的非限定性实例包括环戊烯基甲基、环己烯基甲基等。

“苯稠合的环烷基”、“苯稠合的环烯基”、“苯稠合的杂环烷基”和“苯稠合的杂环烯基”意指在非芳族环的两个相邻碳原子上与苯环稠合的环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环链烯基环，例如：

和

该环通过连接非芳族环的键与分子剩余部分连接。

“卤素”意指氟、氯、溴或碘。优选为氟、氯和溴。

＂环系取代基＂意指与芳族或非芳族环系连接的取代基，例如其置换环系上可用的氢。环系取代基可相同或不同，各自独立选自烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、杂芳烷基、杂芳基链烯基、杂芳基炔基、烷基杂芳基、羟基、羟基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤素、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳烷硫基、杂芳烷硫基、环烷基、杂环基、-O-C(O)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-环烷基、-C(＝N-CN)-NH₂、-C(＝NH)-NH₂、-C(＝NH)-NH(烷基)、Y₁Y₂N-、Y₁Y₂N-烷基-、Y₁Y₂NC(O)-、Y₁Y₂NSO₂-和-SO₂NY₁Y₂，其中Y₁和Y₂可相同或不同且独立选自氢、烷基、芳基、环烷基和芳烷基。“环系取代基”还可意指单一部分，其同时置换环系上两邻近碳原子上的两个可用氢(每个碳上一个H)。这类部分实例为-(CH₂)₃-、-(CH₂)₄-、-O-CH₂-O-、-O(CH₂)₂-O、-O(CH₂)₃-O、-NH-NH-NH-、-NH-S-NH-、-NH-O-NH-或-NH-NH-C(O)-等，其形成如下部分：

和

当R¹、R²和/或R³为芳基或杂芳环时，环系取代基还可为糖、多元醇、葡萄糖苷酸或糖氨基甲酸酯(sugar carbamate)。

“杂芳基烷基”意指经烷基部分(以上已定义)与母核连接的如上定义的杂芳基部分。适宜的杂芳基的非限定性实例包括2-吡啶基甲基、喹啉基甲基等。

“杂环基”或“杂环烷基”意指含约3-约10个环原子、优选约5-约10个环原子的非芳族饱和单环或多环系统，其中环系的一个或多个原子是非碳元素，例如单独或组合的氮、氧或硫。环系中没有相邻的氧和/或硫原子。优选的杂环基含约5或6个环原子。杂环基词根名前的前缀氮杂、氧杂或硫杂代表分别存在至少一个作为环原子的氮、氧或硫原子。杂环基环中的任何-NH可以保护形式存在，例如-N(Boc)、-N(CBz)、-N(Tos)基团等；这些保护也被认为是本发明的一部分。所述杂环基可被一个或多个可相同或不同且如文中定义的“环系取代基”任选取代。杂环基的氮原子或硫原子可任选氧化成相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。适宜的单环杂环基环的非限定性实例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1，4-二氧杂环己烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、内酰胺、内酯等。“杂环基”或“杂环烷基”还可被同时置换环系同一碳原子上的两个可用氢的部分取代(例如羰基)。这些部分的实例为：

“杂环基烷基”或“杂环烷基烷基”意指经烷基部分(以上已定义)与母核连接的如上定义的杂环基部分。适宜的杂环基烷基的非限定性实例包括哌啶基甲基、哌嗪基甲基等。

“杂环烯基”或“杂环基烯基”意指含约3-约10个环原子、优选约5-约10个环原子的非芳族单环或多环系统，其中环系中的一个或多个原子是非碳元素，例如单独或组合的氮、氧或硫，且该系统含有至少一个碳-碳双键或碳-氮双键。环系中不存在相邻的氧和/或硫原子。优选的杂环烯基环含5-6个环原子。杂环烯基词根名前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别代表存在至少一个作为环原子的氮、氧或硫原子。杂环烯基可被一个或多个环系取代基任选取代，其中“环系取代基”如上定义。杂环烯基的氮或硫原子可任选氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。适宜的杂环烯基的非限制性实例包括1，2，3，4-四氢吡啶、1，2-二氢吡啶基、1，4-二氢吡啶基、1，2，3，6-四氢吡啶、1，4，5，6-四氢嘧啶、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、二氢咪唑基、二氢噁唑基、二氢噁二唑基、二氢噻唑基、3，4-二氢-2H-吡喃基、二氢呋喃基、氟代二氢呋喃基、7-氧杂双环[2.2.1]庚烯基、二氢噻吩基、二氢噻喃基等。“杂环烯基”还可被同时置换环系上同一碳原子上的两个可用氢的部分(例如羰基)取代。这类部分的实例有：

“杂环烯基烷基”意指通过烷基部分(以上已定义)与母核连接的如上定义的杂环烯基部分。

应当注意的是在本发明的含杂原子的环系中，与N、O或S邻近的碳原子上无羟基，并且在与另一个杂原子相邻的碳上无N或S基团。因此，例如在以下环中：

在标号为2和5的碳上无直接连接的-OH。

应当注意的是互变异构体形式，例如部分：

知

在本发明的某些实施方案中被认为是等同的。

“杂芳烷基”或“杂芳基烷基”意指杂芳基-烷基-基团，其中杂芳基和烷基如前所述。优选的杂芳烷基包含低级烷基。适宜的芳烷基基团的非限定性实例包括吡啶基甲基和喹啉-3-基甲基。通过烷基与母体部分键合。

“羟基烷基”意指HO-烷基-基团，其中烷基如前定义。优选的羟基烷基包含低级烷基。适宜的羟基烷基基团的非限定性实例包括羟基甲基和2-羟基乙基。

“酰基”意指H-C(O)-、烷基-C(O)-或环烷基-C(O)-基团，其中各基团如前所述。通过羰基与母体部分键合。优选的酰基包含低级烷基。适宜的酰基基团的非限定性实例包括甲酰基、乙酰基和丙酰基。

“芳酰基”意指芳基-C(O)-基团，其中芳基如前所述。通过羰基与母体部分键合。适宜的基团的非限定性实例包括苯甲酰基和1-萘甲酰基。

“烷氧基”意指烷基-O-基团，其中烷基如前所述。适宜的烷氧基基团的非限定性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和正丁氧基。通过醚氧与母体部分键合。

“芳氧基”意指芳基-O-基团，其中芳基如前所述。适宜的芳氧基基团的非限定性实例包括苯氧基和萘氧基。通过醚氧与母体部分键合。

“芳烷基氧基”意指芳烷基-O-基团，其中芳烷基如前所述。适宜的芳烷基氧基基团的非限定性实例包括苄氧基和1-或2-萘甲氧基。通过醚氧与母体部分键合。

“烷硫基”意指烷基-S-基团，其中烷基如前所述。适宜的烷硫基基团的非限定性实例包括甲硫基和乙基硫基。通过硫与母体部分键合。

“芳硫基”意指芳基-S-基团，其中芳基如前所述。适宜的芳硫基基团的非限定性实例包括苯硫基和萘硫基。通过硫与母体部分键合。

“芳烷硫基”意指芳烷基-S-基团，其中芳烷基如前所述。适宜的芳烷硫基基团的非限定性实例为苄硫基。通过硫与母体部分键合。

“烷氧基羰基”意指烷基-O-CO-基团。适宜的烷氧基羰基基团的非限定性实例包括甲氧基羰基和乙氧基羰基。通过羰基与母体部分键合。

“芳氧基羰基”意指芳基-O-C(O)-基团。适宜的芳氧基羰基基团的非限定性实例包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。键通过羰基与母体部分键合。

“芳烷氧基羰基”意指芳烷基-O-C(O)-基团。适宜的芳烷氧基羰基基团的非限定性实例为苄氧基羰基。通过羰基与母体部分键合。

“烷基磺酰基”意指烷基-S(O₂)-基团。优选其中烷基为低级烷基的基团。通过磺酰基与母体部分键合。

“芳基磺酰基”意指芳基-S(O₂)-基团。通过磺酰基与母体部分键合。

“多元醇”意指具有多个-OH基团的化合物或残基；特别地，多元醇为其中多个C-H键被C-OH键置换的烷基。典型的多元醇包括甘油、赤藓醇、山梨醇、木糖醇、甘露醇和肌醇。直链多元醇残基通常具有经验化学式-C_yH_2y+1O_y，环状多元醇残基通常具有式-C_yH_2y-1O_y-。优选其中y为3、4、5或6的多元醇。环状多元醇还包括还原糖如葡糖醇。

“糖”意指包含一个或两个蔗糖基团的碳水合物。单糖糖类也称为单糖，由2-7个碳原子的链组成，其中一个碳带有醛氧或酮氧，其可以缩醛或缩酮形式结合。剩余碳通常具有氢原子和羟基，或羟基的保护基团，如乙酸酯。本发明中考虑的典型单糖为阿拉伯糖、核糖、木糖、木酮糖、脱氧核糖、半乳糖、葡萄糖、甘露糖、果糖、山梨糖、塔格糖、岩藻糖、奎诺糖、鼠李糖、甘露庚酮糖和景天庚酮糖(sedohepulose)。典型二糖为蔗糖、乳糖、麦芽糖和纤维二糖。除非另有特别修饰，否则术语“糖”是指D-糖和L-糖。所述糖可被保护。所述糖可通过氧或碳连接。

还原的C-连接的糖或C-糖基化合物也包括在本发明内。还原糖(例如山梨醇)可归为多元醇或糖，也称为糖醇。糖醇为具有通式HOCH₂[CH(OH)]_xCH₂OH的多元醇。

“萄糖苷酸”意指葡萄糖醛酸的糖苷。

“糖氨基甲酸酯”意指单-、二-或低聚-糖，其中一个或多个羟基被衍生为氨基甲酸酯，特别为氨基甲酸苯酯或取代的氨基甲酸苯酯。

术语“取代的”意指指定原子上的一个或多个氢被选择的指定基团置换，前提条件是不超过现有条件下特定原子的正常价，并且取代得到稳定化合物。只有此类组合导致形成稳定化合物时，才允许取代基和/或可变量组合。“稳定的化合物”或“稳定的结构”是指具有足够稳定性以便从反应混合物分离至有效纯度并配制成有效治疗药物的化合物。

术语“任选取代的”是指用特定基团、原子团(radical)或部分任选取代。

对于化合物术语“纯的”、“纯化形式”或“分离和纯化形式的”是指通过从合成过程(例如从反应混合物中)或天然来源或其组合分离后，所述化合物的物理状态。因此，对于化合物术语“纯的”、“纯化形式”或“分离的和纯化形式”是指由纯化过程或本文中所述或本领域技师熟知的过程(例如色谱、重结晶等)后得到的所述化合物的物理状态，具有足够的可通过本文中所述或本领域技师熟知的标准分析技术技术表征的纯度。

还应注意的是在文中正文、流程、实施例和任何表格中具有不满足化学价的任何碳或杂原子应视为具有足够数量的氢原子使化学价满足。

当称化合物的官能团“被保护”时，此时代表该基团为修饰形式，当化合物进行反应时，用于在保护部位排除不需要的副反应。本领域普通技术人员或通过参考标准教材例如T.W.Greene等有机合成中的保护基团(Protective Groups in organic Synthesis)(1991)，Wiley，NewYork会认识到适宜的保护基团。

当任何可变基团(例如芳基、杂环、R²等)在任何部分或在式I或II中出现一次以上时，它每次出现时的定义独立于它在另外每次出现时的定义。

本文中使用的术语“组合物”意欲包括含特定量的特定成分的产物，且由特定量的特定成分组合直接或间接形成的任何产物。

本发明还包括本发明化合物的前药及溶剂合物。有关前药的论述参见T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugsasNovel Delivery Systems(作为新递药体系的前药)(1987)，A.C.S.专题论文系列第14卷；和AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press，Edward B.Roche编辑的Bioreversible Carriers in Drug Design(药物设计中的生物可逆性载体)(1987)。术语“前药”是指在体内转化为式(I)化合物或该化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物的化合物(例如药物前体)。可通过不同的机制(例如代谢过程或化学过程)产生这种转化，例如通过血液中的水解。关于前药用途的论述参见T.Higuchi和W.Stella的Pro-drugs as Novel Delivery Systems(作为新递药体系的前药)(1987)，A.C.S.专题论文系列第14卷；和American Pharmaceutical Associationand Pergamon Press，Edward B.Roche编辑的Bioreversible Carriers inDrug Design(药物设计中的生物可逆性载体)，1987。

例如如果式I化合物或该化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物含有羧酸官能团，则前药可包含该酸基团的氢原子被例如以下基团置换所形成的酯：(C₁-C₈)烷基、(C₂-C₁₂)烷酰氧基甲基、具有4-9个碳原子的1-(烷酰氧基)乙基、具有5-10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)-乙基、具有3-6个碳原子的烷氧基羰基氧基甲基、具有4-7个碳原子的1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有5-8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有3-9个碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基、具有4-10个碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆内酯基(crotonolactonyl)、γ-丁内酯-4-基、二-N，N-(C₁-C₂)烷基氨基(C₂-C₃)烷基(例如β-二甲氨基乙基)、氨基甲酰基-(C₁-C₂)烷基、N，N-二(C₁-C₂)烷基氨基甲酰基-(C₁-C₂)烷基和哌啶子基-、吡咯烷子基-或吗啉代(C₂-C₃)烷基等。

同样，如果式I化合物含有醇官能团，则可通过用例如以下的基团置换醇基的氢原子来形成前药：(C₁-C₆)烷酰氧基甲基、1-((C₁-C₆)烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C₁-C₆)烷酰氧基)乙基、(C₁-C₆)烷氧基羰基氧基甲基、N-(C₁-C₆)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C₁-C₆)烷酰基、α-氨基(C₁-C₄)烷基、芳基酰基和α-氨基酰基或α-氨基酰基-α-氨基酰基，其中各α-氨基酰基独立选自天然存在的L-氨基酸、P(O)(OH)₂、-P(O)(O(C₁-C₆)烷基)₂或糖基(由半缩醛形式的糖去掉羟基产生的基团)等。

如果式I化合物含有胺基官能团，则可通过用例如以下基团置换胺基的氢原子来形成前药：R-羰基、RO-羰基、NRR’-羰基(其中R和R’各自独立地为(C₁-C₁₀)烷基、(C₃-C₇)环烷基、苄基，或者R-羰基为天然的α-氨基酰基或天然的α-氨基酰基)、-C(OH)C(O)OY¹(其中Y¹为H、(C₁-C₆)烷基或苄基)、-C(OY²)Y³(其中Y²为(C₁-C₄)烷基，Y³为(C₁-C₆)烷基、羧基(C₁-C₆)烷基、氨基(C₁-C₄)烷基、单-N-(C₁-C₆)烷基氨基烷基或二-N，N-(C₁-C₆)烷基氨基烷基)、-C(Y⁴)Y⁵(其中Y⁴为H或甲基，Y⁵为单-N-(C₁-C₆)烷基氨基吗啉代、二-N，N-(C₁-C₆)烷基氨基吗啉代、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基)等。

本发明的一种或多种化合物可以非溶剂合物形式和与药学上可接受的溶剂(如水、乙醇等)形成的溶剂合物形式存在，且本发明意欲既包括溶剂合物形式又包括非溶剂合物形式。“溶剂合物”是指本发明化合物与一种或多种溶剂分子的物理缔合。这种物理缔合包括不同程度的离子键结合和共价键结合(包括氢键结合)。在某些情况下，例如当一个或多个溶剂分子掺到结晶固体的晶格中时，能够分离出溶剂合物。“溶剂合物”既包括溶液相溶剂合物又包括可分离的溶剂合物。适宜的溶剂合物的非限制性实例包括乙醇化物、甲醇化物等。“水合物”是指其中溶剂分子是水的溶剂合物。

本发明的一种或多种化合物可任选转化为溶剂合物。溶剂合物的制备方法广为人知。因此，例如M.Caira等，J.Pharmaceutical Sci.，93(3)、601-611(2004)描述了用乙酸乙酯和水制备抗真菌药氟康唑的溶剂合物、半溶剂合物、水合物等的类似制备法可参见E.C.vanTonder等，AAPS PharmSciTech.，5(1)，第12篇论文(2004)；和A.LBingham等，Chem.Commun.，603-604(2001)。典型的非限制性方法包括在高于环境温度的温度下，将本发明的化合物溶于所需量的所需溶剂(有机溶剂或水或其混合物)中，用足以形成晶体的速度使溶液冷却，然后用标准方法分离出晶体。分析技术(例如红外光谱法)显示，在呈溶剂合物(或水合物)的晶体中存在溶剂(或水)。

“有效量(的)”或“治疗有效量(的)”是指本发明的化合物或组合物有效地抑制上述疾病，从而产生所需的治疗、改善、抑制或预防效果的量。

式I化合物形成的盐也包括在本发明范围内。就文中式I化合物而言，应理解的是除非另有说明，否则包括其盐。本文使用的术语“盐”是指与无机酸和/或有机酸形成的酸加成盐以及与无机碱和/或有机碱形成的碱加成盐。此外，当式I化合物包括碱性部分(例如但不限于吡啶或咪唑)以及酸性部分(例如但不限于羧酸)时，则可以形成两性离子(“内盐”)，这些盐也包括在本文使用的术语“盐”中。尽管其他的盐也是有用的，但是优选药学上可接受的(即无毒的生理上可接受的)盐。例如式I化合物的盐可以如下形成：使式I化合物与一定量(例如等当量)的酸或碱在介质(例如盐在其中析出的介质)中反应，或者在水性介质中反应后冷冻干燥。

酸加成盐的实例包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、延胡索酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(还称为甲苯磺酸盐)等。此外，多个文献中论述了通常认为适于与碱性药物化合物形成药学上可用盐的酸，例如P.Stahl等，Camille G.(编辑)Handbookof Pharmaceutical Salts.Properties、Selection and Use(药用盐手册：性质、选择和用途).(2002)Zurich：Wiley-VCH；S.Berge等，Journal ofPharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.ofPharmaceutics(1986)33 201-217；Anderson等，The Practice ofMedicinal Chemistry(1996)，Academic Press、New York；和The OrangeBook(Food & Drug Administration，Washington、D.C.的网页)。这些文献的内容都通过引用结合到本文中。

碱加成盐的实例包括铵盐、碱金属盐(如钠、锂或钾盐)、碱土金属盐(如钙盐和镁盐)、与有机碱(例如有机胺)如二环己基胺、叔丁基胺形成的盐和与氨基酸(如精氨酸、赖氨酸等)形成的盐。碱性含氮基团可用试剂如低级烷基卤化物(例如甲基、乙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯和硫酸二丁酯)、长链卤化物(例如癸基、月桂基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(例如苄基和苯乙基的溴化物)和其他进行季铵化。

所有这些酸加成盐及碱加成盐都是本发明范围内的药学上可接受的盐，对于本发明目的而言，所有的酸式盐及碱式盐均被视为等同于相应化合物的游离形式。

本发明化合物的药学上可接受的酯包括以下类型：(1)由羟基酯化所获得的羧酸酯，其中酯基中羧酸部分的非羰基部分选自直链或支链烷基(例如乙酰基、正丙基、叔丁基或正丁基)、烷氧基烷基(例如甲氧基甲基)、芳烷基(例如苄基)、芳氧基烷基(例如苯氧基甲基)、芳基(例如被例如卤素、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基或氨基任选取代的苯基)；(2)磺酸酯，例如烷基磺酰酯或芳烷基磺酰酯(例如甲磺酸酯)；(3)氨基酸酯(例如L-缬氨酰或L-异亮氨酰)；(4)膦酸酯和(5)单磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯。磷酸酯可进一步用例如C_1-20醇或其反应性衍生物或者用2，3-二(C_6-24)酰基甘油酯化。

式I化合物及其盐、溶剂合物、酯和前药可以其互变异构形式(例如为酰胺或亚胺醚)存在。所有这些互变异构体在本文中都视为本发明的一部分。

式I化合物可包含不对称或手性中心，并因此存在不同的立体异构形式。式I化合物的所有立体异构形式及其混合物(包括外消旋混合物)形成本发明的一部分。此外，本发明包括所有几何异构体和位置异构体。例如如果式I化合物包含双键或稠环，则顺-和反-形式及其混合物均包括在本发明范围内。

可以通过本领域技术人员熟知的方法(例如色谱法和/或分级结晶法)，根据非对映体的理化差异，将非对映体混合物分离成各个非对映体。可按以下方法分离对映体：使对映体混合物与适宜的旋光化合物(例如手性醇或Mosher酰氯等手性助剂)反应，将对映体混合物转化成非对映体混合物后，分离非对映体，并将各个非对映体转化(例如水解)成相应的纯对映体。同样，一些式I化合物可以是阻转异构体(例如取代的联芳基物(biaryls))，被视为本发明的部分。还可使用手性HPLC柱分离对映体。

本发明化合物(包括化合物的盐、溶剂合物、酯和前药以及前药的盐、溶剂合物和酯)的所有立体异构体(例如几何异构体、旋光异构体等)，例如因各种取代基上的不对称碳而可存在的那些，它们包括对映异构体(甚至没有不对称碳它也能存在)、旋转异构体、阻转异构体和非对映异构体均应视为在本发明范围内，同样还有位置异构体(例如4-吡啶基和3-吡啶基)。(例如如果式I化合物包含双键或稠环，则顺式和反式及其混合物均包括在本发明范围内。同样，例如化合物的所有酮-烯醇和亚胺-烯胺包括在本发明内)。

本发明化合物的各立体异构体可例如基本上不含其他异构体，或可混合为例如外消旋体，或与所有其他或其他选择的立体异构体混合。本发明的手性中心可具有由IUPAC 1974 Recommendations(指南)定义的S或R构型。术语“盐”、“溶剂合物”、“酯”、“前药”等的使用应同样适用于本发明化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋体或前药的盐、溶剂合物、酯和前药。

本发明还包括同位素标记的本发明化合物，该化合物与本文所述化合物相同，只是一个或多个原子被原子质量或质量数不同于天然存在的原子质量或质量数的原子置换。可掺入到本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分别为²H、³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F和³⁶Cl。

某些同位素标记的式I化合物(例如用³H和¹⁴C标记的化合物)用于化合物和/或底物组织分布测定。氚(即³H)和碳-14(即¹⁴C)同位素因其易于制备并具有可检测性，故是特别优选的。此外，用较重同位素例如氘(即²H)取代，由于更高的代谢稳定性(例如体内半衰期延长或剂量需求减少)，从而可提供某些治疗优势，因此在某些情况下可能是优选的。通常可根据类似于本文以下流程和/或实施例中所公开的方法，用适宜的同位素标记的试剂置换非同位素标记的试剂，来制备同位素标记的式I化合物。

式I化合物的多晶型形式和式I化合物的盐、溶剂合物、酯和前药的多晶型物意欲包括在本发明中。

本领域的技术人员应理解的是，对于一些式I化合物，一种异构体将表现出较其他异构体更强的药理学活性。

在本发明方法中可给予1-3种、优选1种式I化合物。

对于在本发明方法中使用由所述化合物制备的药物组合物，药学上可接受的惰性载体可为固体或液体。固体形式的制剂包括散剂、片剂、可分散颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。散剂和片剂可包括约5％至约70％的活性成分。适宜的固体载体为本领域所知，例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖或乳糖。片剂、散剂、扁囊剂和胶囊剂可用作适于口服给药的固体剂型。

制备栓剂时，首先将低熔点蜡如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔化，随后通过搅拌将活性成分均匀分散在其中。随后将熔化的均匀化合物倾入合宜大小的模具中，让其冷却固化。

液体形式的制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂。作为例子可提及的有用于胃肠外注射的水或水-丙二醇溶液。

液体形式的制剂还可包括用于鼻内给药的溶液。

适合吸入的气雾剂制剂可包括溶液和粉末形式的固体，其可与药学上可接受的载体(如惰性压缩气体)混合。

还包括固体形式的制剂，在临用前将其转化为用于口服或非胃肠道给予的液体形式制剂。这些液体形式包括溶液剂、混悬剂和乳剂。

本发明使用的化合物还可透皮递药。透皮给予组合物可为乳膏剂、洗剂、气雾剂和/或乳剂形式并就该目的而言，本领域中常规包括基质或储库类型的透皮贴剂。

优选口服给予式I化合物。

优选药物制剂为单位剂量形式。在该形式中，将该制剂再细分成含合适量的活性组分的单位剂量，例如获得所需目地的有效量。

在单位剂量制剂中活性式I化合物的量可根据具体的应用在约0.1mg至1000mg、更优选约1mg至300mg间变化或调节。

实际使用的剂量可根据患者的需求和所治病症的严重程度变化。根据具体情况来确定合适剂量在本领域技术人员的能力范围内。一般而言，起初用较小剂量的化合物进行治疗，其低于最佳化合物剂量。此后，剂量慢慢逐步增加直至在该情况下获得最佳效果。为了方便起见，如果需要，总日剂量可分开，在一天内分几次给予。

式I化合物的给药量和给药频率，将根据主治临床医师对患者的年龄、状况和体重以及待治疗症状的严重程度等因素的判断进行调整。对于口服给予式I化合物，一般推荐的剂量方案可介于约10mg/天至约2000mg/天、优选10mg/天至1000mg/天之间，按2-4次分剂量给予来缓解上列疾病或病症。

临床主治医师将根据包装说明书中核准的剂量和给药方案并考虑患者的年龄、性别、状况和疾病的严重程度确定治疗上列疾病或病症中使用的其他药物的剂量和给药方案。当联合给药时，一种或多种式I化合物和一种或多种其他药物可同时或序贯给予用于治疗上列疾病或病症。当组合的组分优选以不同给药方案给予时，例如一种组分每日给予一次而其他每6小时给予一次，或当优选的药物组合物不同时，例如一种优选为片剂而另一种优选为胶囊剂，这是特别有用的。因此包含分开剂量形式的药盒是有优势的。

用于治疗疼痛的其他药物包括非阿片类(也称为非甾体抗炎药)镇痛药如乙酰水杨酸、三水杨酸胆碱镁、对乙酰氨基酚、布洛芬、非诺洛芬、二氟尼柳和萘普生；阿片类镇痛药如吗啡、氢吗啡酮、美沙酮、左啡诺、芬太尼、羟考酮和羟吗啡酮；类固醇类如泼尼松龙、氟替卡松、曲安西龙、倍氯米松、莫米松、布地奈德、倍他米松、地塞米松、泼尼松、氟尼缩松和可的松；COX-I抑制剂如阿司匹林和吡罗昔康；COX-II抑制剂如罗非考昔、塞来考昔、伐地考昔和艾托考昔；治疗炎性肠病的药物如IL-10、类固醇类和柳氮磺吡啶；和用于治疗类风湿性关节炎的药物如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环磷酰胺、类固醇类和麦考酚酸酯。

特别优选的用于治疗神经性疼痛的药物为阿片类和非阿片类镇痛药，包括乙酰水杨酸、三水杨酸胆碱镁、对乙酰氨基酚、布洛芬、非诺洛芬、二氟尼柳、萘普生、吗啡、氢吗啡酮、美沙酮、左啡诺、芬太尼、羟考酮和羟吗啡酮。特别优选的治疗炎性疼痛的药物为类固醇类和非阿片类镇痛药。

本发明化合物可按照下述方法制备。在以下实施例中还举例说明了本发明化合物，这些实施例不应解释为对该公开的范围的限制。在本发明范围内备选的机理路线和类似结构对于本领域技术人员显而易见。

通用方法

除非另有说明，否则在以下实施例中使用本段中所述的通用方法。所有的溶剂和试剂都原样使用。使用Varian XL-400(400MHz)仪器得到NMR质谱并以距Me₄Si低磁场每百万分数(ppm)记录。使用配备Shimadzu SCL-10A LC柱(Altech platinum C18，3μm，33mm x 7mm ID)的Applied Biosystems API-100质谱进行LCMS分析，梯度洗脱：0分钟，10％CH₃CN；5分钟，95％CH₃CN；7分钟，95％CH₃CN；7.5分钟，10％CH₃CN；9分钟，停止。使用Selecto Scientiic快速硅胶(32-63目)进行快速柱层析。使用Analtech Silicagel GF板进行分析和制备TLC。使用配备Chiralpak OD柱(Chiral Technologies)的Varian PrepStar系统进行手性HPLC。

在以下流程和实施例中，使用以下缩写：DMED(二甲基乙二胺)；Ac(乙酰基)；Me(甲基)；Et(乙基)；Ph(苯基)；Bn(苄基)；Boc(叔丁氧基羰基)；DCE(二氯乙烷)；DMSO(d₆-二甲基亚砜)；DIPEA(二异丙基乙基胺)；二噁烷(1，4-二噁烷)；EtOAc(乙酸乙酯)；EtOH(乙醇)；乙醚(二乙基醚)；HOBT(1-羟基苯并三唑水合物)；IPA(异丙基乙醇)；LCMS(液相层析质谱)；LDA(二异丙基氨基锂)；LHMSD(六甲基二甲硅烷基氨基锂)；MeOH(甲醇)；RT(室温，约25℃)；SiO₂(快速层析用硅胶)；TFA(三氟醋酸)；TLC(薄层层析)；THF(四氢呋喃)。

流程1(方法A)

在溶剂(如甲苯或异丙醇)中的式A1化合物可用式A2化合物处理，得到式A3化合物。式A4化合物(其中X1为卤素或烷氧基如OEt)可用碱(如LDA或LHMDDS)在-78℃下处理，随后在室温下用式A3化合物处理，得到式A5化合物。通过脱除保护基团(例如在PG＝Boc的情况下，通过用HCl-二鎓烷处理)，可将式A5化合物转化为式A6化合物。式A6化合物通过用式A7化合物处理可转化为式A8化合物。

此外，使用相关方法B(流程2)可制备本发明化合物，其中制备未取代的内酰胺(如化合物2)且将其转化为化合物3来引入适当的R¹基团。随后根据步骤3、4和5使3反应将得到所需化合物6。

流程2(方法B)

此外，通过方法B中的步骤4的条件可将式3化合物(见流程2)转化为化合物7，接着可使其经方法B中的步骤5的反应条件，得到如以下流程3所示的式8化合物。

流程3(方法C)

按照流程4中所列方法可制备本发明的其他实施例。因此，胺5.1用环丁烯二酮衍生物如5a处理，得到化合物如6.1.随后在碱性条件下用其他的胺(NH(R^B)₂)处理将得到化合物如7.1。

流程4

按照流程5中所列方法可制备本发明的其他实施例。因此胺5.1用噻二唑化合物如5b处理得到化合物如8.1。随后在碱性条件下用其他的胺(NH(R^B)₂)处理将得到化合物如9.1.化合物9.1可通过用CCl₄/PPh₃处理转化为化合物10.1。

流程5

本领域的技术人员将理解的是，用不同大小的环代替起始原料(例如在方法A中的A4和在方法B中的化合物1)将得到化合物如：

和

实施例1

制备2-(3-氯-4-氟苯基)-7-[5-氟-6-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-3-(2-吡啶基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬-1-酮(8B)

步骤1：制备(3-氯-4-苯基)吡啶-2-基亚甲基胺(3B)

在35℃下将在异丙醇(75mL)中的2-吡啶甲醛(5.35g)和3-氯-4-氟苯胺(7.28g)搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温，得到晶状固体。将该固体溶解在CH₂Cl₂中，随后真空浓缩，得到浅灰色固体状的标题化合物(4.13g)。将滤液真空浓缩，得到额外的浅灰色固体状的标题化合物(7.12g)。

步骤2：制备2-(3-氯-4-氟苯基)-1-氧代-3-吡啶-2-基-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(5B)

将二异丙基胺(6mL)在THF(10mL)中的溶液冷却至0至-10℃。通过滴加2.5M正丁基锂溶液(16mL)来处理。在1小时后，将反应混合物冷却至-78℃，并滴加哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙基酯(10g)在THF(20mL)中的溶液。在-78℃下将得到的混合物搅拌1.5小时。加入在THF(20mL)中的(3-氯-4-苯基)吡啶-2-基亚甲基胺(3B)(9.30g)并在该温度下搅拌1小时。将反应混合物升至室温并在室温下搅拌过夜。反应混合物用饱和的氯化铵溶液猝灭，随后用EtOAc萃取。将干燥的(MgSO₄)EtOAc溶液真空浓缩，得到琥珀色的残余物(18.57g)。将该残余物吸收在Puracil 60A(230-400目)(30ml)上并置于针筒中并用己烷经15分钟洗脱至Redi Sep Normal Phase Disposable Flash柱(330g，ISCO)上；随后梯度洗脱：经10分钟至10％EtOAc；经20分钟至40％EtOAc并持续洗脱来收集为琥珀色残余物的标题化合物(9.0g)。该残余物用己烷:EtOAc(98:2)研磨，得到灰白色残余物的标题化合物(7.89g)。

步骤3：制备2-(3-氯-4-氟苯基)-1-氧代-3-吡啶-2-基-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷(6B)

将2-(3-氯-4-氟苯基)-1-氧代-3-吡啶-2-基-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(5B)(1.05g)溶解在CH₂Cl₂(6mL)中，随后用TFA(6mL)处理。在室温下将得到的混合物搅拌1小时。随后，将反应混合物真空浓缩，得到浅琥珀色的油状物。将该油状物溶解在CH₂Cl₂中并用饱和K₂CO₃溶液分配。将无水(K₂CO₃)CH₂Cl₂溶液真空浓缩，得到浅琥珀色泡沫状的标题化合物(0.84g)。

步骤4：制备2-(3-氯-4-氟苯基)-1-氧代-3-吡啶-2-基-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷(6B)(异构体A和异构体B)

将在异丙醇(7mL)和己烷(3mL)中的由步骤3(0.824g)得到的产物置于制备Chiralcel OD(5 x 50cm，20μ)上并用15％异丙醇/己烷洗涤(5次)，得到黄色固体状的异构体A(1.13g)和黄色固体状的异构体B(1.80g)。

步骤5A：制备2-(3-氯-4-氟苯基)-7-[5-氟-6-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-3-(2-吡啶基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬-1-酮(8B，异构体A)

将(2-氯-4-氟-6-三氟甲基)-1H-苯并咪唑(53.8mg)和异构体B(步骤4，56mg)、无水乙醇(500μL)和二异丙基胺(68μL)置于微波管中，用氩气吹扫并加盖。将微波管置于微波中并在175℃、正常功率下加热1800秒。将管中的内容物置于硅胶板(2，1000u)上，并用乙腈:二氯甲烷(10:90)洗脱，得到棕褐色固体(45mg)。将该物质置于硅胶板(4，1000u)上并如上洗脱，得到白色固体状的标题化合物(43mg)(OD分析柱保留时间为11.2分钟)。

步骤5B：制备2-(3-氯-4-氟苯基)-7-[5-氟-6-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-3-(2-吡啶基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬-1-酮(8B，异构体B)

将(2-氯-4-氟-6-三氟甲基)-1H-苯并咪唑(56mg)和异构体A(步骤4，61mg)、无水乙醇(500μL)和二异丙基胺(72μL)置于微波管中，用氩气吹扫并加盖。将微波管置于微波中并在175℃、正常功率下加热1800秒。将管中的内容物置于硅胶板(2，1000u)上，并用乙腈:二氯甲烷(10:90)洗脱，得到标题化合物(43mg)(OD分析柱保留时间为14.4分钟)。

实施例2

制备1-(4-氯苯基)-7-[5-氟-6-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-(1-甲基乙基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷

步骤1：制备1-氧代-3-(4-氯苯基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸1，1-二甲基乙酯

在干燥的250mL三颈烧瓶中加入4-氯苯甲醛(6.51g)和无水THF(20mL)并冷却至-30℃。滴加在THF(47mL)中的1M六甲基二甲硅烷基氨基锂并保持温度在约30℃下。随后将反应混合物升至0℃并保持30分钟。(溶液A)

在干燥250mL烧瓶中、氮气气氛下，加入二异丙基胺(6.1mL)和无水THF(10mL)并冷却至0℃。滴加在己烷中的2.5M正丁基锂(17.4mL，43.5mmol)并让其在-60℃下搅拌25分钟。随后滴加1-叔丁氧基羰基哌啶-4-甲酸乙酯(9.3g)在无水THF(10mL)中的溶液并将其在-65至-55℃保持90分钟(溶液B)。

往溶液B中滴加溶液A并将其在-65至-55℃的温度下保持2.5小时。升至室温并搅拌过夜。在25-30℃下通过滴加饱和NH₄Cl(50mL)使之猝灭。用EtOAc分配。将干燥(MgSO₄)的EtOAc溶液真空干燥，得到琥珀色泡沫状物质(14.72g)。在约55℃下将琥珀色泡沫溶解在EtOAc(15mL)中。随后加入己烷(3 x 10mL)并让其静置过夜。收集晶体并在真空干燥箱中干燥，得到黄色固体状的标题化合物(7.67g)。

步骤2：制备1-氧代-3-(4-氯苯基)-2-异丙基-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸1，1-二甲基乙酯

往干燥的100mL三颈烧瓶中加入1-氧代-3-(4-氯苯基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸1，1-二甲基乙酯(7.0g)和无水DMF(50mL)并冷却至约2℃。分批加入在60％氢化钠的油分散体(1.10g)并将温度保持在2-5℃。在5分钟后，分批加入2-溴丙烷(2.6mL)并将温度保持在3-8℃。将该混合物升温至50℃。在4.5小时后，将其冷却至约20℃并加入冰水(400mL)。用EtOAc(2 x 499mL)萃取。EtOAc用盐水(50mL)萃取。将干燥(MgSO₄)的EtOAc真空浓缩，得到琥珀色油状的标题化合物(8.80g)。加入EtOAc:己烷(1:2，20mL)并在室温下保持过夜，得到黄色固体状的标题化合物(5.75g)。

步骤3：制备1-(4-氯苯基)-2-异丙基-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸1，1-二甲基乙酯

在氮气气氛下，往干燥的500mL三颈烧瓶中加入LiAlH₄(0.87g)和THF(经分子筛干燥)(96mL)并冷却至10℃(冰浴)。分批加入AlCl₃(3.33g)并将温度保持在约10℃。加热至50-60℃并保持30分钟，随后冷却至-40至-50℃。加入1-氧代-3-(4-氯苯基)-2-异丙基-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸1，1-二甲基乙酯(5.75g，在150mL无水THF中)。将反应混合物升至-20℃并每间隔15分钟监测一次，直至原料消耗(约60分钟)。在-30℃下，反应混合物用在约-30℃下的10％NaOH猝灭，随后升温至室温。用乙醚(2 x 300mL)萃取。用盐水萃取乙醚。将干燥(MgSO₄)的Et₂O真空浓缩，得到粘稠油状的标题化合物(9.79g)。加入EtOAc(5mL)和己烷(25ml)并让其在室温静置，得到白色固体状的标题化合物(0.031g)。在EtOAc(30mL)和己烷(30mL)中的滤液(4.47g)，另得到化合物(3.56g)，将其置于Analogix系统上：硅胶柱(115g)并用己烷/EtOAc洗脱，收集20mL流分。将流分浓缩54-145，得到白色固体状的标题化合物(2.94g)。

步骤4：制备1-(4-氯苯基)-2-异丙基-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷

在室温、氮气气氛下，用三氟醋酸(2x5mL)处理在无水CH₂Cl₂(10mL)中的1-(4-氯苯基)-2-异丙基-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸1，1-二甲基乙酯(2.74g)45分钟。将反应混合物真空浓缩。加入CH₂Cl₂(10mL)并真空浓缩(三次)，得到粘稠无色的油状物(5.76g)。使其在CH₂Cl₂和1N NaOH间分配。将干燥(MgSO₄)的CH₂Cl₂溶液真空浓缩，得到粘稠油状的标题化合物(1.37g)。

步骤5a：制备1-(4-氯苯基)-7-[5-氟-6-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-(1-甲基乙基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷

在90℃下将在DMF(2ml)中的哌啶A(25mg，0.09mmol)、(2-氯-3三氟甲基-4-氟-苯并咪唑)(40mg，0.11mmol)和碳酸钾(50mg，0.36mmol)加热过夜。反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。有机层用水和盐水洗涤，随后在旋转蒸发仪上浓缩。残余物经快速硅胶层析纯化(用乙酸乙酯和己烷洗脱)，将产物流分浓缩并将该物质直接用于下一步骤。

得自以上的SEM保护的中间体用在THF中的1N HCl(水溶液)(10mL:10mL)处理并在65℃下加热过夜。该反应用乙酸乙酯稀释并用碳酸氢钠猝灭。水相用乙酸乙酯萃取两次并浓缩。粗制残余物经硅胶层析纯化(用含1％NH₄OH的二氯甲烷和甲醇洗脱)，得到无色固体状化合物B:M+1＝481。

实施例3

制备1-(4-氯苯基)-2-(1-甲基乙基)-7-(2-吡啶基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷·甲酸盐

往得自实施例2步骤1-4的1-(4-氯苯基)-2-(1-甲基乙基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷(20mg，0.072mmol)、三(二苄叉基丙酮)合二钯[0](7mg，0.00648mmol)、2-(二叔丁基膦基)联苯(9.0mg，0.030mmol)和2-溴吡啶(8.5μL，0.09mmol)在无水THF(1.0ml)中的溶液中加入1M六甲基二甲硅烷基氨基锂/THF(180μL，0.180mmol)。用氩气吹扫，加盖并在65℃下加热18小时。加入水(10ml)并用乙酸乙酯(2 x 10ml)萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，随后蒸发，得到粗品(40.9mg)。加载在硅胶板上(20 x 20cm，1，1000u)并用二氯甲烷:甲醇(95:5)洗脱。收集比移值为～0.4的区带，得到粗品(18.7mg)。将该产物置于带有Sunfire prep C18柱(19 x 50mm)的制备LCMS上(Watersmicromass ZQ)并用A0.1％甲酸/水和B0.1％甲酸/乙腈(经7分钟5％B至95％B梯度)洗脱。收集经检测M+1为356的产物，得到标题化合物(7.9mg)。LC/MS M+1356，2.12分钟

实施例4

制备1-(4-氯苯基)-2-(1-甲基乙基)-7-(2-嘧啶基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷·甲酸盐

往得自实施例1步骤1-4的1-(4-氯苯基)-2-(1-甲基乙基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷(20mg，0.072mmol)、三(二亚苄基丙酮)合二钯[0](7mg，0.00648mmol)、2-(二叔丁基膦基)联苯(9.0mg，0.030mmol)和2-溴嘧啶(14.3mg，0.09mmol)在无水THF(1.0ml)中的溶液中加入1M六甲基二甲硅烷基氨基锂/THF(180μL，0.180mmol)。用氩气吹扫，加盖并在65℃下加热18小时。加入水(10ml)并用乙酸乙酯(2 x 10ml)萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，随后蒸发，得到粗品(17.8mg)。负载在硅胶板上(20 x 20cm，1，1000μ)并用二氯甲烷:甲醇(95:5)洗脱。收集比移值为～0.4的区带，得到粗品(4.1mg)。将该产物置于带有Sunfire prep C18柱(19 x 50mm)的制备LCMS上(Watersmicromass ZQ)并用A0.1％甲酸/水和B0.1％甲酸/乙腈(经7分钟5％B至95％B梯度)洗脱。收集经检测M+1为357的产物，得到标题化合物(1.2mg)。LC/MS M+1357，2.44分钟。

采用文中所述的流程和实施例，制备实施例5至32的化合物(下表1)。在以下条件下得到LCMS保留时间：C18柱(4.6 x 50mm)，流速1mL/分钟，5分钟梯度洗脱：(90％水，10％乙腈)至(5％水，95％乙腈)水和含0.05％TFA的乙腈。在Chiral OD柱上测定实施例5-14和17-32的保留时间的条件为15％在己烷中的异丙醇，流速1mL/分钟。在Chiral OD柱上测定实施例15和16的保留时间的条件为10％在己烷中的异丙醇，流速1mL/分钟。

表1

分析

评价对离子通道的功能效应的方法

使用电压门控离子通道的功能性评估来测定专利性化合物的效力和/或单一浓度有效性。用两种不同的方法测定离子电流：利用96-孔化合物板的中等通量电压钳筛选平台IonWorks HT(MolecularDevices，Sunnyvale，CA)，用于较低通量、较高精度重现测定的常规全细胞膜片钳。

细胞系

将HEK细胞短暂转染，随后将其选择用于感兴趣的不同通道蛋白的稳定异源性表达。钙通道细胞系表达电压门控钙通道的静止钾电流，人K_ir2.1，与成孔α-亚单位。在Ca_V2.1细胞的情况下，还表达辅助亚单位β₂a。用于产生该文献中数据的钙通道系表达人Ca_V3.2、大鼠Ca_V3.2或人Ca_V2.1。人心脏钠通道，hNa_V1.5，在CHO细胞中稳定表达。这些细胞经Pennsylvania大学许可。

让细胞系在37℃下、加湿的培养器中生长，用95％空气/5％CO₂平衡。让CHO细胞在Ham’s F-12培养基中生长。让HEK细胞在DMEM中生长。所有的培养基中补充有10％热灭活胎牛血清、青霉素、链霉素和适当选择的抗生素(zeocin、遗传霉素和/或潮霉素)。当80％融合或更少时，将细胞传代。

hCaV3.2的IonWorks筛选

用于用本仪器试验的细胞外缓冲液含以下成分(mM)(NaCl 125，HEPES 10，KCl 5.4，CaCl₂ 1.8，MgCl₂ 1.8，0.2 BaCl₂，pH 7.35)。IonWorks使用两性霉素来获得至细胞内部的电入口(electrical access)。内部溶液包含(mM浓度)：130K-葡萄糖酸盐、20KCl、5HEPES-KOH(pH7.25)、2CaCl₂、1MgCl₂。当存在时，两性霉素以5mg/65ml加入(在650μl DMSO中)。所有用于该试验的内部和外部溶液包含1％DMSO。在T-75烧瓶中使细胞剧烈地胰蛋白酶化并以2 x 10⁵个细胞/ml的密度重新悬浮在细胞外缓冲液中。

在室温下进行试验。在进行电压方案之前，跨膜电位在-100mV下保持5秒。在此期间，漏流在至-110mV的步阶期间(200毫秒)测定。T型钙电流用250毫秒步阶至-20mV来激活。该去极化步阶以1秒的脉冲间间隔重复总共10次脉冲。如果不符合以下接受标准，则将数据排除：化合物前扫描(pre-compound scan)的总电阻>65MΩ，化合物前电流>250pA，化合物后总电阻>50MΩ。

用峰内向电流减去在达到-20mV的250毫秒步阶结束时的电流来测定T-型电流。在记录构型建立后，进行电流振幅的化合物前测定。化合物以含有1％DMSO的3X溶液添加。在与化合物一起温育10分钟后，再一次测定电流。化合物加入后的电流幅度除以脉冲10的化合物前电流来测定化合物加入后残留的电流分数。对各化合物，8-点浓度-作用关系用1/2对数连续稀释测定。随后将这些数据转移至GradhPad Prism(v4)中并使用非线性回归分析来评估各试验化合物的IC₅₀。

常规的全细胞膜片钳

将细胞在适宜的生长培养基中接种至直径9mm的圆形盖玻片上并置于37℃培养箱中直至使用。在室温下使用常规方法进行全细胞膜片钳研究。将PCLAMP软件(v8或9)与可兼容A/D D/A板、PentiumIII个人电脑一起使用并使用Multiclamp700或AxoPatch1D放大器产生电压钳方案，得到数据并测定电流。

在研究时，将附着细胞的盖玻片转移至倒置显微镜台上的记录室中并建立膜片钳的全细胞构型。记录室用细胞外溶液以约3ml/分钟的流速重力灌注。当用溶液移液管填充时，膜片电极的电阻为2-3MΩ。细胞外溶液为HEPES-缓冲盐水(149 NaCl、10 HEPES-NaOH(pH7.4)，10葡萄糖，5 CsCl，2 MgCl₂，5 CaCl₂；浓度单位为mM)。移液管溶液含(mM浓度)115 CsCl、10 HEPES-CsOH(pH7.3)、4 MgATP、10EGTA；蔗糖同渗浓度为310mM)。所有溶液包含0.1％DMSO。

对于所有方案，维持电位(holding potential)为-100mV。脉冲间隔为15秒。hCa_V3.2或rCa_V3.2电流的时间过程以200毫秒试验脉冲至-35mV检验。在电压逐步至-35mV后，在峰电流10-30毫秒处测定Ca_V3.2电流。使用P/N 4漏减。将放大器低通滤波器设定为10kHz并在10kHz下采集数据。使用Gaussian滤波器以280Hz的-3dB截止(cutoff)脱机过滤数据。hCaV2.1电流的电压方案仅在去极化试验电位的电压方面不同。对于hCa_v2.1电流，以200毫秒步阶激活至0mV。在步阶至0mV后，hCa_V2.1电流由漏减迹线(leak-subtracted trace)测得为190与200毫秒间的平均电流。钠电流的电压方案包括150毫秒超极化脉冲至-140mV使通道利用度最佳化，随后以20毫秒测试脉冲至-20mV。钠电流由漏减迹线测得为峰瞬时内向电流。

在获得稳态效应后测定所有药物效应。通过将各细胞仅暴露于单一浓度的试验物而得出浓度-效应关系。对于非线性回归分析，将各细胞的化合物后电流幅度按化合物前电流幅度标准化。如果在浓度为10μM或更低下指定电流被抑制>50％，则将化合物的多个浓度和相应载体和时间对照细胞(time control cell)的数据输入GraphPad Prism(v4)中，用于通过非线性回归分析来测定IC₅₀。

实施例2的最终化合物在CaV3.2测定中的IC₅₀为212nM。实施例3的最终化合物在CaV3.2测定中的IC₅₀为4987nM。实施例4的最终化合物在CaV3.2测定中的IC₅₀为8633nM。

实施例5、7至13和15至32的化合物在CaV3.2测定中的IC₅₀介于29nM至1197nM间。

式I化合物治疗或预防疼痛的作用可用各种动物模型来评价，例如通过以下试验来评价：

福尔马林试验：将小鼠温知地加以约束并使用具右27号针头的微量注射器皮下注射30μl福尔马林溶液(1.5％，在盐水中)至小鼠右后爪跖面。在注射福尔马林后，立即将小鼠放回Plexiglas观察箱(30x20 x 20cm)中并观察动物对福尔马林注射的伤害感受反应60分钟。记录注射过的爪的舔舐和退缩的延续时间。在整个观察期内每间隔5分钟定量1次。立即开始记录前期(第一期)并持续5分钟。在福尔马林注射约10-15分钟后开始后期(第二期)。

坐骨神经的L5和L6脊神经结扎(神经性疼痛模型)：按照Kim和Chung(1992)的现有方法，通过结扎右侧坐骨神经的L5和L6脊神经产生外周神经病。简而言之，大鼠用氯醛水合物(400mg/kg，i.p.)麻醉，俯卧放置，将右边脊柱旁肌肉在L4-S2水平上自棘突分离。使用小骨钳小心移除L5横突，以确认L4-L5脊神经。将右侧L5和L6脊神经分离并用7/0丝线紧紧结扎。确定完全止血并缝合伤口。

坐骨神经的慢性压迫性损伤(CCI)(神经性疼痛模型)：采用Bennett & Xie(1987)所述方法进行手术。大鼠用氯醛水合物(400mg/kg，腹腔内)麻醉，并使共同坐骨神经在大腿中部水平暴露。以近端方式，在离神经三叉部约1cm处，围绕该神经结扎4个间隔1mm的疏松结(4/0丝线)。结扎延迟，但不阻止表浅神经外血管(epineuralvasculature)的循环。在第二组动物中进行相同的操作，但不结扎(假手术)。

角叉菜胶(炎性疼痛模型)：将0.1mL角叉菜胶注射在各动物的右后爪跖底水平(25GA针)。预试验在给予角叉菜胶或药物之前测定。在后治疗(POST-TREATMENT)方案中，在用角叉菜胶处理后3小时对大鼠进行试验，确定痛觉过敏的存在，随后在给药后不同时间进行试验。在前治疗(PRE-TREATMENT)方案中，在给药后1小时，大鼠用角叉菜胶处理并在此3小时之后开始试验。

佛氏(Freund’s)佐剂诱导的关节炎模型(炎性疼痛模型)：动物接受单次足底注射100mL在石蜡油和乳化剂(甘露糖醇单油酸酯)的混合物中的500mg剂量的经热灭菌并干燥的结核病分枝杆菌(H37Ra，Difco Laboratories，Detroit，MI，USA)(完全佛氏佐剂)。注射给予对照动物0.1mL矿物油(不完全佛氏佐剂)。

触觉异常性疼痛的测定(行为测试)：行为测试由对该处理不知情的观察者在亮循环(light cycle)期间进行，以避免昼夜节律波动。使用一系列的校正的Semmes-Weinstein(Stoelting，IL)冯·弗莱细丝(vonFrey filaments)(弯曲力范围为0.25-15g)来评价触觉敏感性。将大鼠置于装有金属网孔底部的透明塑料箱中并在试验开始前让大鼠习惯该环境。将冯·弗莱细丝(von Frey filaments)垂直地用于同侧后爪的跖面中部并通过随后连续增加和降低刺激强度(纤丝呈“上下”模式)来测定机械异常性疼痛。数据用Dixon非参数试验(Chaplan等，1994)分析。在刺激后舔爪或剧烈震颤被视为疼痛样反应。

热痛觉过敏(行为测试)：对辐射热的热痛觉过敏通过作为热伤害感受指标的退缩反应时间(wjthdrawal latency)来评价(Hargreaves等，1998)。选择足底试验(plantar test)(Basile，Comerio，意大利)的原因在于其对痛觉过敏的敏感性。简而言之，该试验包括置于玻璃板下的可移动红外线光源，将大鼠放置在玻璃板上。用三个独立的有机玻璃箱来同时测试三只大鼠。将红外线光源置于后爪跖面的正下方并将缩爪反应时间(PWL)定义为大鼠将其后爪从热源移开的时间。对各个大鼠的两个后足测定三次并且各足的平均值表示大鼠的热痛阈值。调节放射热源得到10-12秒的基线反应时间。将仪器断开设定在21秒以防止组织损伤。

承重(行为测试)：使用双足平衡法测痛仪(incapacitance tester)测定后爪重量分布。将大鼠置于倾斜放置的有机玻璃箱中，以致各后足放置在单独的测力板上。承重测试表示在不施加任何压力或刺激下对关节炎大鼠病理学症状的直接测定，因此该试验测定了动物的自发性疼痛行为。

为测定NPC1L1，使用以下结合测定：

可将表达NPC1L1的HEK-293细胞接种在384-孔黑色/透明板(BDBiosciences，Bedford MA)中用于第二天的结合试验。可将细胞生长培养基(DMEM，10％胎牛血清，1mg/ml遗传霉素，100单位/ml青霉素)吸出。可往各孔中加入含250nM BODIPY-标记的糖脂化的依泽替米贝的细胞生长培养基(20ml)。随后可往孔中加入含指定浓度化合物的细胞生长培养基(20ml)。可用未标记的糖脂化的依泽替米贝(100mM)于测定非特异性结合。可让结合反应在37℃下进行4小时。随后可吸出细胞生长培养基并可用PBS洗涤细胞一次。使用FlexStation读板仪(Molecular Devices，Sunnyvale CA)测定荧光强度来定量检测与细胞结合的残留荧光标记的糖脂化依泽替米贝。使用Prism and Activity Base软件由竞争结合曲线可测定Ki值(对于各点n＝4)。

为测定胆固醇吸收的抑制，使用以下体内测定方法

可经口管饲给予雄性大鼠0.25ml玉米油或在玉米油中的化合物；在0.5小时后，各大鼠可口服给予含2μCi ¹⁴C-胆固醇的1.0mg冷胆固醇的0.25ml玉米油。

在2小时后，大鼠可用100mg/kg腹膜内给予Inactin麻醉，随后可从腹部主动脉收集10ml血样。可将小肠移出，分为3段，各段用15ml冷盐水洗涤。可收集洗涤液。可将肝移出，称重，并可将三个约350mg等份移除。可往各肠片段中加入5ml 1N NaOH，往各等份肝脏中加入1ml 1N NaOH使之溶解将其在40℃下保持过夜。2 x 1ml等份的SI消化液和肝消化液可用0.25ml 4N HCl中和并计数。可将2 x 1ml等份血浆和肠洗涤液计数。

虽然结合上述具体实施方案阐述了本发明，但多种备选方案、其修饰和改进对本领域普通技术人员而言是显而易见的。所有此类选择、修饰和改进均应在本发明的精神和范围内。

Claims

1.下式化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、酯、前药或立体异构体：

其中：

Z¹选自：-CH₂-或-C(O)-；

R¹选自：

(1)H，

(2)烷基，

(3)取代的烷基，

(4)-CR^A(芳基)_w，其中w为2或3，其中各芳基独立选择，且其中R^A选自：F、-OH、H和低级烷基，

(5)-CR^A(取代的芳基)_w，其中w为2或3，其中各取代的芳基独立选择，且其中R^A选自：F、-OH、H和低级烷基，

(6)芳基，

(7)取代的芳基，

(8)芳基烷基-，

(9)取代的芳基烷基-，

(10)杂芳基，

(11)杂芳基烷基，

(12)环烷基，

(13)环烷基烷基，

(14)链烯基，

(15)-C(O)NQ^AQ^B，且

(16)取代的杂芳基；

其中所述取代的烷基部分各自独立地被一个或多个独立选自以下的取代基取代：(a)-(C＝N-O-烷基)CH₃，(b)-NC(O)NH₂，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)₂，(e)-SO₂NH₂，(f)-SO₂NH(烷基)，(g)-SO₂N(烷基)₂，(h)-CF₃，(i)-OH，(j)-卤素，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO₂-烷基，和(p)-P(O)(O-烷基)₂；

其中所述取代的芳基部分各自独立地被一个或多个独立选自以下的取代基取代：(a)-(C＝N-O-烷基)CH₃，(b)-NC(O)NH₂，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)₂，(e)-SO₂NH₂，(f)-SO₂NH(烷基)，(g)-SO₂N(烷基)₂，(h)-CF₃，(i)-OH，(j)-卤素，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO₂-烷基，(p)-P(O)(O-烷基)₂，和(q)烷基；和

其中所述取代的杂芳基部分各自独立地被一个或多个独立选自以下的取代基取代：(a)-(C＝N-O-烷基)CH₃，(b)-NC(O)NH₂，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)₂，(e)-SO₂NH₂，(f)-SO₂NH(烷基)，(g)-SO₂N(烷基)₂，(h)-CF₃，(i)-OH，(j)-卤素，(k)-CN，(l-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO₂-烷基，(p)-P(O)(O-烷基)₂，和(q)烷基；

Q^A选自：H和烷基；

Q^B选自：

(1)芳基，和

(2)取代的芳基，其中所述取代的芳基被一个或多个独立选自以下的取代基取代：(a)-(C＝N-O-烷基)CH₃，(b)-NC(O)NH₂，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)₂，(e)-SO₂NH₂，(f)-SO₂NH(烷基)，(g)-SO₂N(烷基)₂，(h)-CF₃，(i)-OH，(j)-卤素，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO₂-烷基，(p)-P(O)(O-烷基)₂，和(q)烷基；

R²选自：

(1)杂芳基，

(2)杂环烯基，

(3)下式的取代的环丁烯二酮：

其中各R^B独立地选自：H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基，前提条件是至少一个R^B不为H，且

其中所述取代的杂芳基部分各自独立地被一个或多个独立选自以下的取代基取代：(a)-(C＝N-O-烷基)CH₃，(b)-NC(O)NH₂，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)₂，(e)-SO₂NH₂，(f)-SO₂NH(烷基)，(g)-SO₂N(烷基)₂，(h)-CF₃，(i)-OH，(j)-卤素，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO₂-烷基，和(p)-P(O)(O-烷基)₂；

(4)下式的噻二唑：

其中各R^B独立地选自：H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基，前提条件是至少一个R^B不为H，且m为0、1或2，且

其中所述取代的杂芳基部分各自独立地被一个或多个独立选自以下的取代基取代：(a)-(C＝N-O-烷基)CH₃，(b)-NC(O)NH₂，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)₂，(e)-SO₂NH₂，(f)-SO₂NH(烷基)，(g)-SO₂N(烷基)₂，(h)-CF₃，(i)-OH，(j)-卤素，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO₂-烷基，(p)-P(O)(O-烷基)₂，和(q)烷基；和

(5)取代的杂芳基，其中所述取代的杂芳基部分各自独立地被一个或多个独立选自以下的取代基取代：(a)-(C＝N-O-烷基)CH₃，(b)-NC(O)NH₂，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)₂，(e)-SO₂NH₂，(f)-SO₂NH(烷基)，(g)-SO₂N(烷基)₂，(h)-CF₃，(i)-OH，(j)-卤素，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO₂-烷基，(p)-P(O)(O-烷基)₂，和(q)烷基；

R³选自：

(1)烷基，

(2)取代的烷基，

(3)芳基，

(4)取代的芳基，

(5)芳基-芳基-，

(6)取代的芳基-芳基-，

(7)杂芳基-芳基-，

(8)杂芳基-(取代的芳基)-，

(9)芳基烷基-，

(10)取代的芳基烷基-，

(11)芳基链烯基-，

(12)取代的芳基链烯基-，

(13)芳基炔基-，

(14)取代的芳基炔基-，

(15)芳基烷基-NH-，

(16)取代的芳基烷基-NH-，

(17)芳基烷氧基-，

(18)取代的芳基烷氧基-，

(19)芳基羰基-，

(20)取代的芳基羰基-，

(21)杂芳基，

(22)杂芳基烷基-，

(23)杂芳基链烯基-，

(24)杂芳基炔基-，和

(25)H，和

(26)取代的杂芳基；

其中所述取代的芳基部分各自独立地被一个或多个独立选自以下的取代基取代：(a)-(C＝N-O-烷基)CH₃，(b)-NC(O)NH₂，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)₂，(e)-SO₂NH₂，(f)-SO₂NH(烷基)，(g)-SO₂N(烷基)₂，(h)-CF₃，(i)-OH，(j)-卤素，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO₂-烷基，(p)-P(O)(O-烷基)₂，和(q)烷基；

其中所述取代的杂芳基部分各自独立地被一个或多个独立选自以下的取代基取代：(a)-(C＝N-O-烷基)CH₃，(b)-NC(O)NH₂，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)₂，(e)-SO₂NH₂，(f)-SO₂NH(烷基)，(g)-SO₂N(烷基)₂，(h)-CF₃，(i)-OH，(j)-卤素，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO₂-烷基，(p)-P(O)(O-烷基)₂，和(q)烷基；

在每次出现时，R⁴独立选自：-CH₂-、-CH(烷基)-、-C(烷基)₂-、-C(O)-、-CH(取代的烷基)-、-C(取代的烷基)₂-，各烷基独立选择，且各取代的烷基独立选择，和

在每次出现时，R⁵独立选自：-CH₂-、-CH(烷基)-、-C(烷基)₂-、-C(O)-、-CH(取代的烷基)-、-C(取代的烷基)₂-，各烷基独立选择，且各取代的烷基独立选择，且

其中所述取代的烷基部分各自独立地被一个或多个独立选自以下的取代基取代：(a)-(C＝N-O-烷基)CH₃，(b)-NC(O)NH₂，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)₂，(e)-SO₂NH₂，(f)-SO₂NH(烷基)，(g)-SO₂N(烷基)₂，(h)-CF₃，(i)-OH，(j)-卤素，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO₂-烷基，和(p)-P(O)(O-烷基)₂；或者

R⁴和R⁵如上定义，且R⁴的一个环碳与R⁵的一个环碳通过-CH₂-CH₂-基团连接；

u为0-3的整数；和

v为0-3的整数，使得u和v的总和为3-5。

2.权利要求1的化合物，其中：R¹选自：(1)H；(2)烷基，选自：异丙基、甲基、-(CH₂)₂CH(CH₃)₂)和-CH₂CH(CH₃)₂；(3)取代的烷基，其中所述取代的烷基为被芳基取代的烷基；(4)链烯基，其中所述链烯基为-CH₂CH＝CH₂；(5)芳基，其中所述芳基选自：(a)苯基，(b)卤素取代的苯基，(c)烷基取代的苯基，(d)烷氧基取代的苯基和(e)卤代烷基取代的苯基；(6)芳基烷基，选自：苄基和卤素取代的苯基烷基-；(7)杂芳基；(8)杂芳基烷基；(9)环烷基；(10)环烷基烷基；(11)-C(O)NQ^AQ^B；和(12)取代的杂芳基。

3.权利要求2的化合物，其中：所述芳基取代的烷基为-CH(苯基)₂)，所述链烯基为-CH₂CH＝CH₂；所述芳基选自：苯基、p-氟苯基、p-甲基苯基、p-甲氧基苯基、m-甲氧基苯基和p-三氟甲基苯基；所述芳基烷基-选自：苄基、o，p-二氟苄基、o-氯苄基和o，p-二氟苄基；所述环烷基为环丙基；和所述Q^B选自苯基和o，p-二氟苯基。

4.权利要求1的化合物，其中R²选自：吡啶基、嘧啶基和苯并咪唑基-。

5.权利要求1的化合物，其中所述R³芳基选自：苯基、p-氯苯基、p-溴苯基和p-氟苯基。

6.权利要求1的化合物，所述化合物具有下式：

7.权利要求1的化合物，所述化合物具有下式：

8.权利要求1的化合物，所述化合物具有下式：

9.权利要求1的化合物，所述化合物具有下式：

10.权利要求1的化合物，所述化合物具有下式：

11.权利要求1的化合物，其中R¹选自：(A)C₁-C₆烷基，(B)C₃-C₆环烷基，(C)苯基，和(D)被1-3个独立选择的卤原子取代的苯基。

12.权利要求11的化合物，其中R¹烷基为异丙基和所述环烷基为环丙基。

13.权利要求9的化合物，其中R¹选自：(A)C₁-C₆烷基，(B)C₃-C₆环烷基，(C)苯基，和(D)被1-3个独立选择的卤原子取代的苯基。

14.权利要求13的化合物，其中R¹烷基为异丙基和所述环烷基为环丙基。

15.权利要求10的化合物，其中R¹选自：(A)C₁-C₆烷基，(B)C₃-C₆环烷基，(C)苯基，和(D)被1-3个独立选择的卤原子取代的苯基。

16.权利要求15的化合物，其中R¹烷基为异丙基和所述环烷基为环丙基。

17.权利要求1的化合物，其中R¹选自：

和

18.权利要求9的化合物，其中R¹选自：

和

19.权利要求10的化合物，其中R¹选自：

和

20.权利要求1的化合物，其中：R³选自：(A)卤素取代的芳基；(B)杂芳基；和(C)取代的杂芳基。

21.权利要求1的化合物，其中：R³选自：卤素取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯并咪唑基-、喹唑啉基、异喹啉基、喹啉基、取代的吡啶基、取代的嘧啶基、取代的吡嗪基、取代的苯并咪唑基、取代的喹唑啉基、取代的异喹啉基和取代的喹啉基；且其中所述取代的吡啶基、取代的嘧啶基、取代的吡嗪基、取代的苯并咪唑基、取代的喹唑啉基、取代的异喹啉基和取代的喹啉基被1-3个独立选自以下的取代基取代：烷基、卤素、CN、-CF₃和烷氧基。

22.权利要求21的化合物，其中R³为p-氯苯基。

23.权利要求9的化合物，其中R³选自：(A)卤素取代的芳基；(B)杂芳基；和(C)取代的杂芳基。

24.权利要求23的化合物，其中R³选自：卤素取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯并咪唑基-、喹唑啉基、异喹啉基、喹啉基、取代的吡啶基、取代的嘧啶基、取代的吡嗪基、取代的苯并咪唑基、取代的喹唑啉基、取代的异喹啉基和取代的喹啉基；且其中所述取代的吡啶基、取代的嘧啶基、取代的吡嗪基、取代的苯并咪唑基、取代的喹唑啉基、取代的异喹啉基和取代的喹啉基被1-3个独立选自以下的取代基取代：烷基、卤素、CN、-CF₃和烷氧基。

25.权利要求24的化合物，其中R³为p-氯苯基。

26.权利要求10的化合物，其中R³选自：(A)卤素取代的芳基；(B)杂芳基；和(C)取代的杂芳基。

27.权利要求26的化合物，其中R³选自：卤素取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯并咪唑基-、喹唑啉基、异喹啉基、喹啉基、取代的吡啶基、取代的嘧啶基、取代的吡嗪基、取代的苯并咪唑基、取代的喹唑啉基、取代的异喹啉基和取代的喹啉基；且其中所述取代的吡啶基、取代的嘧啶基、取代的吡嗪基、取代的苯并咪唑基、取代的喹唑啉基、取代的异喹啉基和取代的喹啉基被1-3个独立选自以下的取代基取代：烷基、卤素、CN、-CF₃和烷氧基。

28.权利要求27的化合物，其中R³为p-氯苯基。

29.权利要求1的化合物，其中R²选自：(A)杂芳基；和(B)取代的杂芳基。

30.权利要求29的化合物，其中R²选自：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯并咪唑基-、喹唑啉基、异喹啉基、喹啉基、取代的吡啶基、取代的嘧啶基、取代的吡嗪基、取代的苯并咪唑基、取代的喹唑啉基、取代的异喹啉基和取代的喹啉基；且其中所述取代的基团被1-3个独立选自以下的取代基取代：烷基、卤素、CN、-CF₃、烷氧基、卤素取代的烷氧基、环烷基和卤素取代的烷基。

31.权利要求30的化合物，其中所述取代基团上的所述取代基选自：Cl、F、Br、-CF₃、-OCH₃、环丙基、-OCF₃、-CF₂CH₃和-CN。

32.权利要求1的化合物，其中R²选自：

和

33.权利要求9的化合物，其中R²选自：(A)杂芳基；和(B)取代的杂芳基。

34.权利要求33的化合物，其中R²选自：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯并咪唑基-、喹唑啉基、异喹啉基、喹啉基、取代的吡啶基、取代的嘧啶基、取代的吡嗪基、取代的苯并咪唑基、取代的喹唑啉基、取代的异喹啉基和取代的喹啉基；且其中所述取代的基团被1-3个独立选自以下的取代基取代：烷基、卤素、CN、-CF₃、烷氧基、卤素取代的烷氧基、环烷基和卤素取代的烷基。

35.权利要求34的化合物，其中所述取代的基团上的所述取代基选自：Cl、F、Br、-CF₃、-OCH₃、环丙基、-OCF₃、-CF₂CH₃和-CN。

36权利要求9的化合物，其中R²选自：

和

37.权利要求10的化合物，其中R²选自：(A)杂芳基；和(B)取代的杂芳基。

38.权利要求37的化合物，其中R²选自：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯并咪唑基-、喹唑啉基、异喹啉基、喹啉基、取代的吡啶基、取代的嘧啶基、取代的吡嗪基、取代的苯并咪唑基、取代的喹唑啉基、取代的异喹啉基和取代的喹啉基；且其中所述取代的基团被1-3个独立选自以下的取代基取代：烷基、卤素、CN、-CF₃、烷氧基、卤素取代的烷氧基、环烷基和卤素取代的烷基。

39.权利要求38的化合物，其中所述取代的基团上的所述取代基选自：Cl、F、Br、-CF₃、-OCH₃、环丙基、-OCF₃、-CF₂CH₃和-CN。

40.权利要求10的化合物，其中R²选自：

和

41.权利要求1的化合物，其中：

R¹选自：(A)C₁-C₆烷基，(B)C₃-C₆环烷基，(C)苯基，和(D)被1-3个独立选择的卤原子取代的苯基；

R³选自：(A)卤素取代的芳基；(B)杂芳基；和(C)取代的杂芳基；和

R²选自：(A)杂芳基；和(B)取代的杂芳基。

42.权利要求1的化合物，其中：

R¹选自：异丙基、环丙基、

R³选自：卤素取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯并咪唑基-、喹唑啉基、异喹啉基、喹啉基、取代的吡啶基、取代的嘧啶基、取代的吡嗪基、取代的苯并咪唑基、取代的喹唑啉基、取代的异喹啉基和取代的喹啉基；且其中所述取代的吡啶基、取代的嘧啶基、取代的吡嗪基、取代的苯并咪唑基、取代的喹唑啉基、取代的异喹啉基和取代的喹啉基被1-3个独立选自以下的取代基取代：烷基、卤素、CN、-CF₃和烷氧基；和

R²选自：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯并咪唑基-、喹唑啉基、异喹啉基、喹啉基、取代的吡啶基、取代的嘧啶基、取代的吡嗪基、取代的苯并咪唑基、取代的喹唑啉基、取代的异喹啉基和取代的喹啉基；且其中所述取代的基团被1-3个独立选自以下的取代基取代：烷基、卤素、CN、-CF₃、烷氧基、卤素取代的烷氧基、环烷基和卤素取代的烷基。

43.权利要求42的化合物，其中所述取代的R²基团上的所述取代基选自：Cl、F、Br、-CF₃、-OCH₃、环丙基、-OCF₃、-CF₂CH₃和CN。

44.权利要求42的化合物，其中R²选自：

和

45.权利要求42的化合物，其中R³为p-氯苯基。

46.权利要求9的化合物，其中：

R²选自：(A)杂芳基；和(B)取代的杂芳基。

47.权利要求9的化合物，其中：

R¹选自：异丙基、环丙基、

48.权利要求47的化合物，其中所述取代的R²基团上的所述取代基选自：Cl、F、Br、-CF₃、-OCH₃、环丙基、-OCF₃、-CF₂CH₃和-CN。

49.权利要求47的化合物，其中R²选自：

和

50.权利要求47的化合物，其中R³为p-氯苯基。

51.权利要求10的化合物，其中：

R²选自：(A)杂芳基；和(B)取代的杂芳基。

52.权利要求10的化合物，其中：

R¹选自：异丙基、环丙基、

53.权利要求52的化合物，其中所述取代的R²基团上的所述取代基选自：Cl、F、Br、-CF₃、-OCH₃、环丙基、-OCF₃、-CF₂CH₃和-CN。

54.权利要求52的化合物，其中R²选自：

和

55.权利要求52的化合物，其中R³为p-氯苯基。

56.一种化合物，所述化合物选自实施例1-32的最终化合物。

57.一种药物组合物，所述组合物包括有效量的至少一种权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。

58.一种药物组合物，所述组合物包括有效量的至少一种权利要求9的化合物和药学上可接受的载体。

59.一种药物组合物，所述组合物包括有效量的至少一种权利要求10的化合物和药学上可接受的载体。

60.一种药物组合物，所述组合物包括有效量的至少一种权利要求56的化合物和药学上可接受的载体。

61.至少一种权利要求1的化合物在制备用于治疗疼痛的药物中的用途。

62.至少一种权利要求9的化合物在制备用于治疗疼痛的药物中的用途。

63.至少一种权利要求10的化合物在制备用于治疗疼痛的药物中的用途。

64.权利要求61的用途，其中所述疼痛选自：炎性疼痛、慢性和神经性疼痛。

65.权利要求62的用途，其中所述疼痛选自：炎性疼痛、慢性和神经性疼痛。

66.权利要求63的用途，其中所述疼痛选自：炎性疼痛、慢性和神经性疼痛。

67.至少一种权利要求1的化合物在制备用于治疗疼痛的药物中的用途，所述药物与至少一种其他治疗疼痛的药物联用。

68.权利要求67的用途，其中所述用于治疗疼痛的其他药物选自：非阿片类镇痛药和阿片类镇痛药。

69.权利要求67的用途，其中所述用于治疗疼痛的其他药物选自：皮质激素、非甾体抗炎药、COX-I和COX-II抑制剂、用于治疗炎性肠病的药物和用于治疗类风湿性关节炎的药物。

70.权利要求67的用途，其中所述用于治疗疼痛的其他药物选自：

(A)非阿片类镇痛药，选自：乙酰水杨酸、三水杨酸胆碱镁、对乙酰氨基酚、布洛芬、非诺洛芬、二氟尼柳和萘普生；

(B)阿片类镇痛药，选自：吗啡、氢吗啡酮、美沙酮、左啡诺、芬太尼、羟考酮和羟吗啡酮；

(C)类固醇类，选自：泼尼松龙、氟替卡松、曲安西龙、倍氯米松、莫米松、布地奈德、倍他米松、地塞米松、泼尼松、氟尼缩松和可的松；

(D)COX-I抑制剂，选自：阿司匹林和吡罗昔康；

(E)COX-II抑制剂，选自：罗非考昔、塞来考昔、伐地考昔和艾托考昔；

(F)用于治疗炎性肠病的药物，选自：IL-10、类固醇类和柳氮磺吡啶；和

(G)用于治疗类风湿性关节炎的药物，选自：甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环磷酰胺、类固醇类和麦考酚酸酯。

71.权利要求67的用途，其中所述用于治疗疼痛的其他药物选自：乙酰水杨酸、三水杨酸胆碱镁、对乙酰氨基酚、布洛芬、非诺洛芬、二氟尼柳、萘普生、吗啡、氢吗啡酮、美沙酮、左啡诺、芬太尼、羟考酮和羟吗啡酮。

72.权利要求67的用途，其中所述用于治疗疼痛的其他药物选自：

(A)类固醇类，选自：泼尼松龙、氟替卡松、曲安西龙、倍氯米松、莫米松、布地奈德、倍他米松、地塞米松、泼尼松、氟尼缩松和可的松；和

(B)非阿片类镇痛药，选自：乙酰水杨酸、三水杨酸胆碱镁、对乙酰氨基酚、布洛芬、非诺洛芬、二氟尼柳和萘普生。

73.一种治疗疼痛的用途，所述用途包括联合给予需要此等治疗患者有效量的至少一种权利要求9的化合物和至少一种用于治疗疼痛的其他药物。

74.权利要求73的用途，其中所述用于治疗疼痛的其他药物选自：非阿片类镇痛药和阿片类镇痛药。

75.权利要求73的用途，其中所述用于治疗疼痛的其他药物选自：皮质激素、非甾体抗炎药、COX-I和COX-II抑制剂、治疗炎性肠病的药物和用于治疗类风湿性关节炎的药物。

76.权利要求73的用途，其中所述用于治疗疼痛的其他药物选自：

(D)COX-I抑制剂，选自：阿司匹林和吡罗昔康；

77.权利要求73的用途，其中所述用于治疗疼痛的其他药物选自：乙酰水杨酸、三水杨酸胆碱镁、对乙酰氨基酚、布洛芬、非诺洛芬、二氟尼柳、萘普生、吗啡、氢吗啡酮、美沙酮、左啡诺、芬太尼、羟考酮和羟吗啡酮。

78.权利要求73的用途，其中所述用于治疗疼痛的其他药物选自：

79.一种治疗疼痛的用途，所述用途包括联合给予需要此等治疗患者有效量的至少一种权利要求9的化合物和至少一种用于治疗疼痛的其他药物。

80.权利要求79的用途，其中所述用于治疗疼痛的其他药物选自：非阿片类镇痛药和阿片类镇痛药。

81.权利要求79的用途，其中所述用于治疗疼痛的其他药物选自：皮质激素、非甾体抗炎药、COX-I和COX-II抑制剂、用于治疗炎性肠病的药物和用于治疗类风湿性关节炎的药物。

82.权利要求79的用途，其中所述用于治疗疼痛的其他药物选自：

(D)COX-I抑制剂，选自：阿司匹林和吡罗昔康；

83.权利要求79的用途，其中所述用于治疗疼痛的其他药物选自：乙酰水杨酸、三水杨酸胆碱镁、对乙酰氨基酚、布洛芬、非诺洛芬、二氟尼柳、萘普生、吗啡、氢吗啡酮、美沙酮、左啡诺、芬太尼、羟考酮和羟吗啡酮。

84.权利要求79的用途，其中所述用于治疗疼痛的其他药物选自：

85.一种用于抑制胆固醇吸收的用途，所述用途包括给予需要此等治疗患者有效量的至少一种权利要求1的化合物。

86.一种用于抑制胆固醇吸收的用途，所述用途包括联合给予需要此等治疗患者有效量的至少一种权利要求1的化合物和有效量的至少一种用于治疗脂类代谢疾病的其他药物。

87.一种用于抑制胆固醇吸收的用途，所述用途包括联合给予需要此等治疗患者有效量的至少一种权利要求1的化合物和有效量的至少一种烟酸受体激动剂。

88.一种用于抑制胆固醇吸收的用途，所述用途包括联合给予需要此等治疗患者有效量的至少一种权利要求1的化合物和有效量的至少一种HMG-CoA还原酶抑制剂。

89.一种用于抑制胆固醇吸收的用途，所述用途包括联合给予需要此等治疗患者有效量的至少一种权利要求1的化合物和有效量的至少一种CETP抑制剂。

90.一种用于抑制胆固醇吸收的用途，所述用途包括联合给予需要此等治疗患者有效量的至少一种权利要求1的化合物和有效量的至少一种NPC1L1拮抗剂。

91.一种用于抑制胆固醇吸收的用途，所述用途包括联合给予需要此等治疗患者有效量的至少一种权利要求1的化合物、有效量的至少一种HMG-CoA还原酶抑制剂和有效量的至少一种NPC1L1拮抗剂。