TW200820969A

TW200820969A - Azetidine and azetidone derivatives useful in treating pain and disorders of lipid metabolism

Info

Publication number: TW200820969A
Application number: TW096134363A
Authority: TW
Inventors: Brian A Mckittrick; Elizabeth M Smith; Chad E Bennett; Duane A Burnett; Chad E Knutson
Original assignee: Schering Corp
Priority date: 2006-09-15
Filing date: 2007-09-14
Publication date: 2008-05-16
Also published as: MX2009002919A; JP2010503673A; US20080070888A1; CN101534818A; CA2663947A1; AR062789A1; EP2066316A1; WO2008033447A1

Description

200820969 九、發明說明：【先前技術】慢性疼痛，特別是炎性與神經病原性疼痛，其治療係為高度未達到醫療需求之領域。神經病原性疼痛為神經損傷，造成涉及疼痛感覺之神經元之過度應激性。τ-電流係存在於疼痛途徑之神經元中。τ型鈣通道阻斷劑在神經病原性疼痛之臨証前模式中係為有效。

Niemann-Pick C1-類似物（NPC1L1)已被確認為膽固醇吸收之重要介體。已測定出膽固醇吸收抑制劑也吉提麥伯（ezetimibe) 係以NPC1L1為標的。脂質代謝作用之病症、糖尿病、血管症狀、髓鞘脫失及非酒精性脂肪肝疾病以螺環狀氮雜環丁酮衍生物之治療已被揭示。會抑制小腸中膽固醇吸收之螺環狀氮雜環丁酮衍生物係為此項技藝中所習知，且係描述於例如US RE 37,721 ; US 5,631，356 ; US 5,767，115 ; US 5,846,966 ; US 5,698,548 ; US 5,633,246 ; US 5,656,624 ; US 5,624,920 ; US 5,688,787 ; US 5,756,470 ;美國專利公報案號 2002/0137689 ; WO 02/066464 ; WO 95/08522及WO 96/19450中。各前文所提及之公報係併入供參考。此項技藝指出此等化合物可用於治療例如動脈粥瘤硬化性冠狀疾病，無論是藉由單獨投予此等化合物，或伴隨著第二種化合物，譬如膽固醇生物合成抑制劑。 WO 2005/000217係描述用於治療脂血症障礙之組合療法，其包括投予抗肥胖劑與抗脂血症障礙劑之組合。WO 2004/110375係描述用於治療糖尿病之組合療法，其包括投予 124311 200820969 抗肥胖刻與抗糖尿病劑之組合。仍細樣22〇33係描述用於二療肥胖之組合療法，其包括投予食慾抑制劑及/或代謝速率乓強劑及/或營養物吸收抑制劑之組合。us 2⑽携2M844 係描述用於治療動脈粥瘤硬化之組合療法，其包括投予菸鹼酸或另一種菸鹼酸受體催動劑與Dp受體拮抗劑之組合。亦已知者為一種在哺乳動物中治療非酒精性脂肪肝疾病之方法，其方式是投予有效量之治療組合物，其包含至少一種膽口知降低劑及/或至少一種玛受體拮抗劑/逆催動劑。【發明内容】本發明係提供式I化合物·· R2\ N一(R4)v (I) 、水合物、酯、前體藥

Z1-N R1 或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物物或立體異構物，其中·· Z1係選自包括：-ch2_*_c(0)_ R1係選自包括： ⑴Η， (2) 烧基（例如異-丙基、曱基、-(CH2)2cH(CH3)2)、 -CH2CH(CH3)2， (3) 經取代之烷基， (4) -CRA(芳基，其中〜為2或3，且其中各芳基係獨立經選擇，及其中ra係選自包括：F、_〇H、H及低碳烷基， 124311 200820969 且其中該-CRa(芳I )你之實例包括例如_CH(芳基）2,例如 -CH(苯基)2， (5) -CRA(經取代之芳基）〆其中〜為2或3，且其中各經取代之芳基係獨立經選擇，及其中#係選自包括：f、 -OH、Η及低碳烷基，且其中該·crA(經取代之芳基^之實例包括例如-CH(經取代之芳基，例如·CH(經取代之苯基^， (6) 芳基（例如苯基）， (7) 經取代之芳基（例如經取代之苯基）（經取代芳基之貝例包括例如（i)鹵基取代之苯基，例如對_F•苯基，⑼烷氧基取代之苯基（例如對·甲氧苯基與間-甲氧苯基，（邱/巧取代之苯基，例如對_邙3苯基，及（iv)烷基取代之苯基，例如對·甲基苯基-)， ⑻芳烧基-(例如苄基）， (9) 經取代之芳烷基-，其中該經取代之芳烷基包括例如（a)(經取代之芳基）_烷基-，（b)芳基_(經取代之烷基）_，及 ⑹（經取代之芳基）-(經取代之烷基）-，且其中該經取代芳烷基之實例包括例如經取代之苯基烷基，例如經取代之芊基，例如經_基取代之苄基，例如鄰，對·二_F•苄基、鄰-cl_爷基及鄰，對·二_F-苄基）， (10) 雜芳基， (11) 雜芳烷基， (12) 環烧基（例如環丙基）， (13) 環烷基烷基（例如環丙基-CH2-)， (Η)烯基（例如-ch2 CH=CH2)， 124311 200820969 (15) -C(0)NQaQb， (16) 經取代之雜芳基；且其中經取代之烷基部份基團係各獨立被一或多個（意即至少一個，例如1至3個）取代基取代，取代基獨立選自包括：（a) -(ON-0-烷基）CH3，（b) -NC(0)NH2，（c) -NC(0)NH(烷基），⑷-NC(0)N(烷基）2，（e) -S02NH2，（f) -S02NH(烷基），（g) -S02N(烷基)2，⑻-CF3，（i)-OH，（j)-鹵基，（k)-CN，（1)-烷氧基，（m) -C(0)0-烷基，（n) -S(O)烷基，⑹-S02-烷基，及（p) -P(0)(0-( 烧基）2 ; 其中經取代之芳基部份基團係各獨立被一或多個（意即至少一個，例如1至3個）取代基取代，取代基獨立選自包括：⑻-(C=N-0-烷基）CH3，（b) -NC(0)NH2，（c) -NC(0)NH(烷基），（d) -NC(0)N(烷基）2，（e) -S02NH2，（f) -S02NH(烷基），（g) -S02N(烷基)2，（h)-CF3，（i)-OH，（j)-鹵基，（k)-CN，（1)-烷氧基，（m)-C(0)0-烷基，⑻-S(O)烷基，（o)-S02-烷基，（p)-P(0)(0-烧基）2 ’及（q)烧基，且 i / 其中經取代之雜芳基部份基團係各獨立被一或多個 (意即至少一個，例如1至3個）取代基取代，取代基獨立選自包括：（a) -(ON-0-烷基）CH3，（b) -NC(0)NH2，（c) _NC(0)NH(烷基），（d) -NC(0)N(烷基）2，（e) -S02NH2，（f) -S02NH(烷基），（g) -S02N(烷基）2，⑻-CF3，（i)-OH，（j)-鹵基，（k)-CN，（1)-烷氧基，（m)-C(0)0-烷基，⑻-S(O)烷基，（o)-S02-烷基，（ρ)·Ρ(0)(0-烧基）2，及⑷烧基； QA係選自包括：Η與烷基（例如(^至仏烷基）； 124311 -9- 200820969 QB係選自包括： (1) 芳基（例如苯基），與 (2) 經取代之芳基，其中該經取代之芳基係被一或多個 (意即至少一個，例如1至3個）取代基取代，取代基獨立選自包括：（a) -(C=N_0-烷基）CH3，（b) -NC(0)NH2，（c) -NC(0)NH(烷基），（d) -NC(0)N(烷基）2，（e) _S02NH2，（f) -S02NH(烷基），（g) -S02N(烷基)2，（h)-CF3，（i)-〇H，（j)-鹵基，（k)-CN，（1)_烷氧基，（m)-C(0)0·烷基，⑻ _S(0)烷基，⑻ _s〇2_烧基，⑹·ρ(〇χ〇· 烷基）2，及（q)烷基，且其中該經取代芳基部份基團之實例包括例如經取代之苯基，例如鹵基取代之苯基，例如鄰，對 -二-F-苯基， R2係選自包括： (1)雜芳基（例如吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑基—及經取代之雜芳基（例如，被一或多個如本文定義之環系統取代基取代之雜芳基）)，

(2)雜環烯基（例如二氫隹唾基、二氫号吐基及經取代之雜環稀基（例如被一或多個如本文定義之環系統取代基取代之雜環烯基））； (3)下式之經取代環丁烯二酮：

其中各RB係獨立選自包括：Η、烷基（例如(^至心烷基或q 至A烷基或(^至(^2烷基）、經取代之烷基（例如(^至(：6經取 124311 -10· 200820969 代之烷基或Ci至C4經取代之烷基或Ci至c2經取代之烷基）、芳基、經取代之芳基、雜芳基及經取代之雜芳基，其條件是至少一個RB不為Η，且其中經取代之烷基部份基團係各獨立被一或多個（意即至少一個，例如1至3個）取代基取代，取代基獨立選自包括：（a) -(C=N-0-烷基）CH3，（b) -NC(0)NH2，（c) -NC(0)NH(烷基），⑷-NC(0)N(烷基）2，（e) -S02NH2，（f) -S02NH(烷基），（g) -S02N(烷基）2，⑻-CF3，（i)-OH，⑴-鹵基，（k)-CN，（1)-烷氧 i 基，（m) -C(0)0-烷基，⑻-S(O)烷基，（o) -S02 -烷基，及（p) ·Ρ(0)(0)_ 烷基）2 ; 其中經取代之芳基部份基團係各獨立被一或多個（意即至少一個，例如1至3個）取代基取代，取代基獨立選自包括：（a) -(C=N-0·烷基）CH3，（b) -NC(0)NH2，（c) -NC(0)NH(烷基），（d) -NC(0)N(烷基)2，（e) -S02NH2，（f) -S02NH(烷基），（g) -S02N(烷基)2，⑻-CF3，（i)-OH，（j)-鹵基，（k)-CN，（1)-烷氧基，（m)-C(0)0-烷基，⑻-S(O)烷基，（o)-S02-烷基，（p)-P(0)(0-烷基）2，及（q)烷基；且其中經取代之雜芳基部份基團係各獨立被一或多個 (意即至少一個，例如1至3個）取代基取代，取代基獨立選自包括：（a)-(C=N-0-烷基）CH3，（b) -NC(0)NH2，（c) -NC(0)NH(烷基），⑷-NC(0)N(烷基）2，（e) -S02NH2，（f) -S02NH(烷基），（g) -S02N(烷基)2，（h) -CF3，（i) -OH，①-鹵基，（k) -CN，（1)-烷氧基，（m)-C(0)0-烷基，⑻-S(O)烷基，（o)-S02-烷基，（p)-P(0)(0-烷基）2，及（q)烷基； 124311 -11 - 200820969 ⑷下式p塞二嗤：

其中各妒係獨立選自包括：Η、烷基（例如(^至（：6烷基或q 至A烷基或<^至(：2烷基）、經取代之烷基（例如（^至仏經取代之烷基或C〗至c4經取代之烷基或Ci至c2經取代之烷基）、芳基、經取代之芳基'雜芳基及經取代之雜芳基，其條件是至少一個RB不為Η，且m為0, 1或2，且其中經取代之烷基部份基團係各獨立被一或多個（意即至少一個，例如1至3個）取代基取代，取代基獨立選自包括：（a) -(C=N-0·烷基）CH3，（b) -NC(0)NH2，（c) -NC(0)NH(烷基），（d) -NC(0)N(烷基)2，（e) -S02NH2，（f) -S02NH(烷基），（g) -S02N(烷基)2，（h)-CF3，（i)-OH，①-鹵基，（k)-CN，（1)-烷氧基，（m) -C(0)0-烧基，⑻ _S(0)烧基，（o) -S02-烧基，及（p) -P(0)(0)-烧基)2，其中經取代之芳基部份基團係各獨立被一或多個（意即至少一個，例如1至3個）取代基取代，取代基獨立選自包括：（a) -(ON-0-烷基)CH3，（b) -NC(0)NH2，（c) -NC(0)NH(烷基），（d) -NC(0)N(烷基)2，（e) -S02NH2，（f) -S02NH(烷基），（g) S02N(烷基)2，（h) -CF3，（i) -OH，（j)-鹵基，（k) -CN，（1)-烷氧基，（m)-C(0)0-烷基，⑻-S(O)烧基，（o)-S02-烷基，（p)-P(0)(0-烷基）2，及⑷烷基；且其中經取代之雜芳基部份基團係各獨立被一或多個 124311 •12- 200820969 (意即至少一個，例如1至3個）取代基取代，取代基獨立選自包括：（a) -(C=N-0-烷基）CH3，（b) ·Ν(：(0)ΝΗ2，（c) _NC(0)NH(烷基），⑷-NC(0)N(烷基）2，（e) -S02NH2，（f) -S02NH(烷基），（g) -S02N(烷基)2，（h)-CF3，（i)-OH，（j)-鹵基，（k)-CN，（1)-烷氧基，（m)_C(0)0-烷基，⑻-S(O)烷基，（o)-S02-烷基，（p)-P(0)(0-烷基）2，及（q)烷基；且 (5)經取代之雜芳基，該經取代之雜芳基係被一或多個 (意即至少一個，例如1至3個）取代基取代，取代基獨立選 C 自包括··（a)-(ON-O-烷基）CH3，（b) -NC(0)NH2，（c) -NC(0)NH(烷基），（d) -NC(0)N(烷基)2，（e) -S02NH2，（f) _S02NH(烷基），（g) -S02N(烷基）2，（h)-CF3，（i)_0H，（j)-鹵基，（k)-CN，（1)-烷氧基，（m)-C(0)0-烷基，⑻-S(0)烷基，（o)-S02-烷基，（ρ)-Ρ(0)(0· 院基）2 ’及⑹烧基； R3係選自包括： (1)烷基， ⑺經取代之烧基， (3) 芳基（例如苯基）， (4) 經取代之芳基，包括例如（a)鹵基取代之苯基（例如對-C1-苯基、對-Br-苯基及對苯基），與（b)被CN取代之苯基 (例如對-CN-苯基）， (5) 芳基-芳基-’例如苯基-苯基-’ (6) 經取代之芳基-芳基-(其中一或兩個芳基部份基團係經取代），譬如經取代之苯基_苯基-， (7) 雜芳基-芳基-，例如雜芳基-苯基-，例如吡啶基- 124311 -13 - 200820969 苯基-， (8) 雜芳基-(經取代之芳基，例如雜芳基_(經取代之苯基）-’例如吡啶基_(經取代之苯基）_， (9) 芳烷基·， g〇)經取代之芳烷基-(其中該經取代之芳烷基包括（a) (經取代之芳基）-烷基-，（b)芳基-(經取代之烷基）-，及（c)(經取代之芳基）-(經取代之烷基>， (11) 芳烯基-， (12) 經取代之芳烯基-， (13) 芳基炔基-， (14) 經取代之芳基炔基-， (15) 方院基， (16) 經取代之芳烷基-NH_， (17) 芳基烷氧基-， (18) 經取代之芳基烷氧基-， (19) 芳基魏基-， (20) 經取代之芳基羰基—， (21) 雜方基（例如说σ定基）， (22) 雜方烧基-， (23) 雜芳基烯基—， (24) 雜芳基快基-，及 (25) Η， (26)經取代之雜芳基；且其中經取代之烷基部份基團係各獨立被一或多個（意 124311 •14- 200820969 即至少一個，例如1至3個）取代基取代，取代基獨立選自包括：（a) -(ON-0-烷基）CH3，（b) -NC(0)NH2，（c) -NC(0)NH(烷基），（d) -NC(0)N(烷基）2，（e) -S02NH2，（f) -S02NH(烷基），（g) -S02N(烷基)2，（h)-CF3，（i)-OH，（j)-鹵基，（k)-CN，（1)-烷氧基，（m) -C(0)O烷基，（n) -S(O)烷基，（o) -S02 •烷基，及（p) -P(0)(0-烧基）2 ; 其中經取代之芳基部份基團係各獨立被一或多個（意即至少一個，例如1至3個）取代基取代，取代基獨立選自包括：（a) -(ON-0-烷基）CH3，（b) -NC(0)NH2，（c) -NC(0)NH(烷基），（d) _NC(0)N(烷基)2，（e) ·802ΝΗ2，（f) -S02NH(烷基），（g) -S02N(烷基)2，（h)-CF3，（i)-OH，（j)·鹵基，（k)-CN，（1)-烷氧基，（m)-C(0)0-烷基，⑻-S(O)烷基，（o)-S02-烷基，（ρ)-Ρ(0)(0· 烧基）2，及（q)烧基；且其中經取代之雜芳基部份基團係各獨立被一或多個 (意即至少一個，例如1至3個）取代基取代，取代基獨立選自包括··（a) -(C=N-0·烷基）CH3，（b) -NC(0)NH2，（c) -NC(0)NH(烷基），（d) -NC(0)N(烷基）2，（e) -S02NH2，（f) -S02NH(烷基），（g) S02N(烷基）2，⑻-CF3，（i)-OH，（j)-鹵基，（k)-CN，（1)·烷氧基，（m)-C(0)0-烷基，⑻-S(O)烷基，（o)-S02-烷基，（p)-P(0)(0-烧基）2，及⑷烧基； R4之各存在處係：獨立選自包括·· -CH2-、-CH(烷基）-、-C(烷基)2-、-C(O)-、 -CH(經取代之烷基）_、-C(經取代之烷基）2-，且各烷基係獨立經選擇，及各經取代之烷基係獨立經選擇，且該烷基部 124311 -15- 200820969 份基團之實例包括例如^至仏貌基與，而該經取代烷基部份基團之實例包括例如經取代之Ci至c4烷基與經取代之(^至心烷基，且 R4之各存在處較佳係選自包括：_CH2_、_CH(烷基>、 -C(烷基）2及-C(O)-，且更佳情況是，當v為1，2或3時，有〇至1個-c(0)-部份基團’且較佳為沒有·(：(0)-部份基團，而當該·〇〇>係存在時’该-C(O)-部份基團較佳係鄰近環氮，且 f 其中經取代之烷基部份基團係各獨立被一或多個（意即至少一個，例如1至3個）取代基取代，取代基獨立選自包括：（a) -(ON-0-烷基）CH3，（b)-NC(0)NH2，（c) -NC(0)NH(烷基），⑷-NC(0)N(烷基)2，（e) -S〇2NH2，（f) -S02NH(烷基），（g) -S02N(烷基)2，（h)-CF3，（i)-〇H，（j)-鹵基，（k)-CN，（1)-烷氧基，（m) -C(0)0•烷基，⑻-s(0)烷基，（〇) -S02-烷基，及（p) -P(0)(0-烧基)2 ; , R5之各存在處係：獨立選自包括：-CH2-、-CH(烷基）-、-C(烷基）2-、-C(O)·、 -CH(經取代之烷基）-、-C(經取代之烷基）2-，且各烷基係獨立經選擇，及各經取代之烷基係獨立經選擇，且該烷基部份基團之實例包括例如q至C4烷基與q至C2烷基，而該經取代烷基部份基團之實例包括例如經取代之q至C4烷基與經取代之CiSC2烷基，且 R5之各存在處較佳係選自包括：-CH2 -、-CH(烧基）-、 -C(烷基）2及·C(O)-，且 124311 -16- 200820969 更佳情況是，當V為1，2或3時，有〇至i個-C(〇)_部份基團，且較佳為沒有-C(0)-部份基團，而當該毛(〇>係存在時，該-C(O)-部份基團較佳係鄰近環氮，且其中經取代之烧基部份基團係各獨立被一或多個（意即至少一個’例如1至3個）取代基取代，取代基獨立選自包括·（a) -(C=N-0-烧基）CH3 ’（b) -NC(0)NH2，（c) _NC(0)NH(烧基）’⑷-NC(0)N(烧基）2 ’（e) -S02NH2，（f) _s〇2NH(烧基），（g) n

-S02N(烧基)2 ’（h) -CF3 ’（i) _0H，①·鹵基，（k) _CN，①·烧氧基，㈣ _C(0)0-烷基，⑻-S(0)烷基，（〇) _S〇2_燒基，及（p) _Ρ(0)(α 烷》基）2 ;或 R4與R5均如上文定義，且R4之一個環碳與R5之一個環碳係藉由-0¾ -CH2 -基團結合在一起（意即有c2橋基接合R4環石反與R5環碳，且熟諳此藝者將明瞭的是，R4與R5之經橋接碳各獨立選自包括·· -CH-、_C(烷基）-及-C(經取代之烷基）_，其中烷基與經取代之烷基均如R4與R5中之定義）； U為整數〇至3 ;及 V為整數0至3，以致！1與¥之總和為3至5。本發明之一項具體實施例係針對具有式IA之式I化合物： (R5)u- / V -> -N ,R3 (ΙΑ) R1 (意即在式I中之Ζ1為_ch2_)，其中所有取代基均如關於式I 之定義。 124311 -17- 200820969 本毛明之另一項具體實施例係針對具有式IB之式ϊ化合物·· 〇

'Ν-(R4)v (R5)u- > 1 --Ν ,R3 O (IB) 、R1 (“ P在式I中之21為_c(〇)_)，其中所有取代基均之定義。本發明之另一項具體實施例係針對具有式ΠΑ

如關於式I 物之式I化合

A

R3 (II) R1 其中R1、R2、R3及Z1均如關於式I之定義。本發明之另一項具體實施例係針對具有式IIA之式I化合物：

R2N r '

V. ,r3 (IIA) -N、，

Ri 其中R1、R2及R3均如關於式I之定義。本發明之另一項具體實施例係針對具有式IIB之式I化合物：

〇 R1 f3 (IIB) 124311 -18- 200820969 其中R1、R2及R3均如關於式I之定義。另一項具體實施例係針對實例1至32之最後化合物。另一項具體實施例係針對式I化合物之藥學上可接受鹽 (例如式IA、IB、II、IIA或IIB化合物之藥學上可接受鹽）。本發明之另一項具體實施例係針對式I化合物之溶劑合物（例如式IA、IB、II、IIA或ΠΒ化合物之溶劑合物）。本發明之另一項具體實施例係針對式I化合物（例如式 IA、IB、II、ΠΑ或ΠΒ化合物），呈純與單離形式。本發明之另一項具體實施例係針對式I化合物（例如式 IA、IB、II、ΠΑ或ΠΒ化合物），呈純形式。本發明之另一項具體實施例係針對式I化合物（例如式 IA、IB、II、ΠΑ或IIB化合物），呈單離形式。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之至少一種（例如一種）式I化合物（例如至少_ 種式IA、IB、II、IIA或ΠΒ化合物），及藥學上可接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之式I化合物（例如式IA、IB、II、IIA或ΠΒ化合物），及藥學上可接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之至少一種（例如一種）式I化合物（例如至少一種式IA、IB、II、ΠΑ或ΠΒ化合物），有效量之至少一種（例如一種）其他醫藥活性成份（意即藥劑）（例如至少一種用於治療疼痛譬如炎性疼痛、慢性疼痛或神經病原性疼痛之其 124311 -19- 200820969 他藥劑），及藥學上可接受之載劑。本發明化合物為T型鈣通道阻斷劑。式τ ..Α < 通道阻斷別化5物（例如式认、ΙΒ、π、ΙΙΑΜΙΒ化合物）可用於疼痛（例如炎性疼痛、慢性及神經病原性疼痛）。 ’、因此，本發明之另一項具體實施例係針對_種户療疼； (例如炎性疼痛、慢性或神經病原性疼痛 /σ 0、疼痛 7人乃法，其包枯對需要此種治療之病患投予有效量之 / y ,， —種式I化合物 f (例如至少一種式IA、、Π、ΠΑ4ΠΒ化合物）。，發明之另一項具體實施例係針對—種治療疼痛(例如火性疼痛、慢性疼痛或神經病原性疼痛）之方法，直包需要此種治療之病患投予有效量之幻化合物⑼m ®、II、IIA或ΠΒ化合物）。

本發明之另-項具时施例係針對—種治療慢性疼方法’其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少〜種(例如-種)式I化合物(例如至少一種式IA、βn二或IIB化合物）。 UA 本發明之另—項具时施㈣針對_種治療炎性疼方法’其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少〜種（例如-種⑷化合物（例如至少一種式ia、m、

或肋化合物）。 UA 皮本發明之另一項具體實施例係針對-種治療神經病原性疼痛之方法，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種(例如一種)式1化合物(例如至少-種式u、IB、 II、IIA或IIB化合物）。】24311 •20- 200820969 本么明之另一項具體實施例係針對一種治療神經病原性疼痛之方法，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種（例如一種）式Ϊ化合物（例如至少一種式IA、IB、 II、IIA或IIB化合物）。本^月之另一項具體實施例係針對一種阻斷T-約通道之方去，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種（例如一種）式1化合物（例如至少一種式IA、ro、II、IIA 或IIB化合物）。

本I月之另一項具體實施例係針對一種治療疼痛之方法其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種 =I化cr物（例如至少一種式认、出、η、nA或ΠΒ化合物）與至少-種用於治療疼痛之其他藥劑之組合。、I月之另一項具體實施例係針對一種治療慢性疼痛之去其包括肖需要此種治療之病患投予有纟量之至少一與式丨化σ物（例如至少一種式认、IB、n、πα或化合物）至夕種用於治療慢性疼痛之其他藥劑之組合。本發明之另_百方去i 一項具體實施例係針對一種治療炎性疼痛之 4括對需要此種治療之病患投予有效量之至少- 盘:丨°物（例如至少一種式1八、瓜、11、11八或耶化合物）與至少一種用於、;Λ癢* & # + ) w口療火性疼痛之其他藥劑之組合。本發明之另_ n 1 疼痛之方法員/、體實施例係針對一種治療神經病原性至少一其包括對需要此種治療之病患投予有效量之

化：物二t物(例如至少"'種式IA、IB、11、IIA或IIB 夕種用於治療炎性疼痛或神經病原性疼痛 124311 -21 - 200820969 之其他藥劑之組合。本發明之另一項具體實施例係針對/種治療脂質代謝病症之方法，JL句虹、， ^ 、對需要此種治療之病患投予有效量之至、化a物（例如至少一種式IA、IB、II、ΠΑ或ΠΒ化合物）之組合。本發明之另—馆„

員具體實施例係針對一種抑制膽固醇吸收 '，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少弋化口物（例如至少一種式ΙΑ、ΙΒ、Ή或化合物）0 本發明之g 員具體實施例係針對一種抑制膽固醇吸收之方法，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少種式I之NPC1L1拮抗劑化合物（例如至少_種式认、、 π、ΙΙΑ或ΙΙΒ化合物）。本發明之另—項具體實施例係針對—種抑制膽固醇吸收之方法，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式1化合物（例如至少一種式1A、ΙΒ ' Η、IIA或IIB化合物），^併用有效量之至少—種可用於治療脂質代謝病症之其他藥劑(譬如至少一種可用於降低膽固醇之其他藥劑卜本發明之另—項具體實施例係針對一種抑制膽固醇吸收之方法，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式I之NPC1L1拮抗劑化合物（例如至少—種式认、迅、 Π、ΙΙΑ或ΠΒ化合物），且併用有效量之至少一種可用於治療脂質代謝病症之其他藥劑（譬如至少_種可用於固醇之其他藥劑）。、-吞 124311 -22- 200820969 本發明之另一項具體實施例係針對膽固醇吸收之抑制，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式I 化合物（例如至少一種式ΙΑ、ΙΒ、Η、ΠΑ或ΠΒ化合物），且併用有效量之至少一種hmG_c〇a還原酶抑制劑（例如制菌素’例如辛伐制菌素（simvastatin)、阿托瓦制菌素（atorvastatin) 轉及洛蘇伐制菌素（rosuvas如in)約）。本發明之另一項具體實施例係針對膽固醇吸收之抑制，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式I 化合物（例如至少一種式ΙΑ、ΙΒ、π、ΠΑ或IIB化合物），且併用有效量之至少一種菸鹼酸受體催動劑（例如菸鹼酸）。本發明之另一項具體實施例係針對膽固醇吸收之抑制，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式I 化合物（例如至少一種式IA、IB、Π、ΠΑ或ΠΒ化合物），且併用有效量之至少一種CETP抑制劑（例如妥西卓比 (torcetrapib)) 〇本發明之另一項具體實施例係針對膽固醇吸收之抑制，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式I 化合物（例如至少一種式IA、ro、II、IIA或IIB化合物），且併用有效量之至少一種NPC1L1拮抗劑（例如也吉提麥伯 (ezetimibe)，譬如zetia㊣品牌之也吉提麥伯（ezetimibe))。本發明之另一項具體實施例係針對膽固醇吸收之抑制，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式I 化合物（例如式IA、IB、II、ΠΑ或ΠΒ化合物），且併用有效量之至少一種HMG-CoA還原酶抑制劑（例如制菌素，例如辛 124311 -23- 200820969 伐制菌素（simvastatin)、阿托瓦制菌素（atorvastatin)約及洛蘇伐制菌素（rosuvastatin)妈），及併用有效量之至少一種NPC1L1拮抗劑（例如也吉提麥伯（ezetimibe)，譬如Zetia®品牌之也吉提麥伯（ezetimibe))。已包含可用於此項具體實施例中之HMG-C〇A 還原酶與NPC1L1拮抗劑之組合之藥劑，其實例為Vyt〇rin®品牌之也吉提麥伯（ezetimibe)與辛伐制菌素（Simvastatin)之組合。

本發明之另一項具體實施例係針對一種套件，其在單一包裝中包含至少一種式I化合物（例如至少一種式IA、、 II、IIA或IIB化合物）在醫藥組合物中，與至少一種個別醫藥組合物，其包含至少一種其他治療劑（例如至少一種可用於治療疼痛之其他藥劑）或至少—種可用於治療脂質病症之其他藥劑（譬如至少一種可用於降低膽固醇之其他藥劑）。詳細說明 -…w T m挽供部份減輕，而在其他病患中係為無論是不容許或無效。慢性疼痛 =::=二!感染(，，帶狀_、直接組織傷 .成卜知之、，，。果而發生，由於化學療法（例如紅春新鹼）所造成，中樞神姊季 y 、子甲、、二糸、，先之知傷（例如中於糖尿病之結果。當慢性疼痛係與躺體或 $ 關聯時，病徵經常包# M 一蜮、、且織傷害有痛（經常被描述為刺痛、灼痛、似電、、徵為自發性疼疼痛刺激之過度增大门* α、寻動）、痛覺過敏（對覺成為疼痛）。於人類有害刺激之知病患中之盛行徵候包括冷痛覺過敏、 124311 -24 - 200820969 觸覺感覺異常及較不尋常之熱痛覺過敏。徵候可以隔離或組合存在，且經常在與不同疾病狀態有關聯之徵候學上，及典型上在以相同症狀呈現之病患之間，有少許變異。在軀體或内臟組織傷害/疾病之情況中，此等失真感官知覺已在神、、二支配叉感染區域之末梢神經中，被連結至不適當活 f生（病理學過度應激性）。神經元過度應激性可源自於經改臭之離子通道功能或活性之結果。反性疼痛為-種真實疾病。咸認至少部份為在感受傷害處理中心内，於胞突接合處之可塑性之結果，為一種被稱為"中樞敏化作用"之現象，其包括脊髓背側角神經元之經 ^加應激性。中樞敏化作用之維修咸認需要在感官傳入神經中持績之末梢神經元活性（過度應激性），且此種活性可 :於異位病灶之結果而產生。大的τ型妈電流可被發現於背側根部神經節(DRG)之感官傳入神經元中。Τ型鈣通道已被牽連為在建立此種異常過度應激性上之致病因子，此係 =於j已知充作神經元起搏點之能力所致。藥理學與反有〜義寡核甘酸siE據係支持關於慢性疼痛之了型約通道臨証前模式之一項關鍵角色。 6 Ti鈣通道為電壓選通之通道，其可以來自易激細胞之靜止電位之相對較小去極化作用打開。關於τ型鈣電流有二種不同基因’其係對Cav31、Cav32及Cav33編碼。個別亞型具有獨特分佈型式，且係被表現於疼錢徑之末梢與 j P知中τ型飼通道係被發現於小與中等大小之drg 神經元（Cav3.2)，及涉及疼痛處理之cns區域卜包括脊髓 124311 -25- 200820969 之背側角與丘腦（Talley 等人，1999, 19 : 1895-1911)。Τ 型鈣電流已被証實係在神經元發射觸發中，經由允許快速發射神經元作用電位之低限鈣尖峰，扮演一項角色（Suzuki 與 Rogwoski，Proc Natl Acad Sci USA，1989, 86 : 7228-7232 ; White 等人，Prac Ato/ dc沉/ 5W 1989, 86 : 6802-6806)。於活體内經過無論是利用藥理學阻斷劑或反有意義寡核甞酸所媒介之打倒作用以抑制T型鈣通道功能，係強烈地使T型通道在正常與病理學疼痛處理上產生牵連。米貝弗拉地(Mibefradil)及/或乙琥胺係對T型鈣通道具選擇性，且已被註實在許多臨言正前疼痛模式中有效，包括：福馬林模式之急性熱與機械疼痛階段I與II，大白鼠脊髓神經連接模式，辣椒素所引致之機械性痛覺過敏，大白鼠尾部輕彈，培克里他索（paclitaxil)-與長春新驗-所引致之化療神經病 (Barton 等人，五w c/ 2005，521 : 79_8 ; Dogml 等人，尸仍>?， 2003, 105 : 159 : 168 ; Flatters 與 Bennett，2004, 109 : 150-161 ; Todorovic 等人，jBrak 及以，2002, 951 : 336-340)。回應乙琥胺之疼痛減輕可歸因於無論是中樞或末梢作用。但是，回應米貝弗拉地（mibefradil)之功效可歸屬於末梢作用，有兩項理由。首次系統地投予之米貝弗拉地不會進入腦部。此外，米貝弗拉地之鞘内投藥係為無效(；Dogml等人，Ak，2003, 105 ·· 159 : 168)。支持來自阻斷末梢T型通道之功效之進一步証據，係得自以反有意義募核棼酸之研究，其係針對抵抗T型通道之一種類型Cav3.2。hCaV 3.2專一寡核苷酸之鞘内注射，會降低DRG神經元中之T型鈣電流，並 124311 -26- 200820969 產生抗感受傷害、抗痛覺過敏及抗感覺異常作用。在此等研究中，寡核甞酸之攝取與反有意義劑所媒介τ型電流之打倒作用，係發生在接近注射位置之DRG神經元中，而非在脊髓中（Bcmrinet 等人，五施0 J，2005 24 ·· 315·324)。本發明之式I化合物為Τ型鈣通道阻斷劑。因此，本發明化合物可用於治療或預防可藉由投予τ型鈣通道阻斷劑所治療或預防之症狀。此種症狀包括神經病原性疼痛之治療或預防。於本文中使用之神經病原性疼痛係指疼痛感覺之異常狀態，其中疼痛閥值之降低等係持續著，此係由於伴隨著神經、神經叢或神經周圍柔軟組織之傷害或退化之功能性異常所致，其係因受傷（例如裂傷、挫傷、神經撕除傷害、肢體之截肢）、壓縮（腕隧道徵候簇、三叉神經痛、腫瘤活動）、感染、癌症、絕血等或代謝病症譬如糖尿病等所造成。神、，二病原丨生疼痛包括因無論是中樞或末梢神經傷害所造成之疼痛。其’亦包括因無論是單神經病或多#經病戶斤造成之疼痛。在-些具體實施例中，神經病原性疼痛係因糖尿病所引致。中樞疼痛、分娩疼痛、心肌梗塞疼痛、可藉由本發明化合物治療或預ρ方之神經病原性疼痛之其他實例，包括但不限於感覺異常(因正常情況下不會誘發疼痛之機械或熱刺激所引致之疼痛感覺）、痛覺過敏（對正常情況下會疼叙刺激之過度喊）、«㈣（對接觸刺激之過度回應）、糖尿病多神經病、捕獲神經病、癌症疼痛、中風後疼痛、胰疼 124311 -27- 200820969 f 痛^痛、肌肉疼痛、手術後疼痛、中風後疼痛、與巴金生氏病有關聯之疼痛、與加護有關聯之疼痛、與齒周膜疾扃(包括齒齦炎與齒周膜炎)有關聯之疼痛、月經疼痛、偏頭1疼痛、持績性頭痛（例如群集頭痛或慢性緊張頭痛）、持、只疼痛狀悲（例如纖維肌痛或肌筋膜疼痛）、三又神經痛、癌錢神_、滑囊炎、與侧㈣聯之疼痛、與多發性硬化有關聯之疼痛、由於㈣損傷及/或退化所致之疼痛灼知疼痛、牵涉性疼痛、提高疼痛之記憶以及涉及抗 2疼痛之神經兀機制。炎性疼痛可源自於柔軟組織損傷之、、。果’包括涉及肌（肌炎）與内臟（結腸炎與炎性腸疾病、騰腺炎、膀胱炎、迴腸炎、克隆氏病）、神經（神經炎、神經根病、脊神經根與神經節炎）、關冑炎症狀（例如風濕性疾病，相關症狀，譬如關節黏連脊椎炎）、關節疾病（包括骨關即炎）。本發明化合物係特別可用於治療或預防感覺與痛覺過敏。用於治療神經病原性疼痛之其他藥劑，包括非類阿片止痛J類阿片止痛劑、抗偏頭痛劑、c〇X_n抑制劑、止吐藥、歸上腺素能阻斷劑、抗搐搦藥、抗抑蠻劑、其他^2+_通道阻斷劍、納通道崎劑、抗癌劑、治療或預防切之藥劑、治療高血屡之藥劑、治療或預防心狡痛之藥劑、治療、:房纖維顫動m療失眠症之_、治療f衰竭之藥劑、治療阿耳滋海默氏病之藥劑、治療或預防邮之藥κ療或預議之藥劍、治療巴金生氏病與巴金生氏徵候:蔟：藥劑、治療焦慮之藥齊卜治療癲癇之藥劑、治療中風之藥劍^ 124311 -28- 200820969 治療精神病夕越十，之藥南丨之表埘、治療亨丁頓氏舞蹈症之藥劑、治療ALS 鬱：二冶療唱吐之藥劑、治療動時感痛之藥劍及治療抑 /口療神經病原性疼痛之較佳其他藥劑包括選自包括以下者·非類阿片止痛劑與類阿片止痛劑。 ⑺療炎性疼痛之其他藥劑包括皮質類固醇、非類固醇消炎劑、COX-I與COX-n抑制齊J、可用於治療炎性腸疾病之藥劑及可用於治療風濕性關節炎之藥劑。 / 本發明之另一項具體實施例係針對一種治療疼痛（例如炎性疼痛、慢性或神經病原性疼痛）之方法，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種（例如一種）式认化合物。本發明之另一項具體實施例係針對一種治療疼痛（例如炎性疼痛、慢性或神經病原性疼痛）之方法，其包括對需要此種治療之病心彳又予有效量之至少一種（例如一種）式IB化合物。本發明之另員八體κ施例係針對一種治療疼痛（例如炎性疼痛、懞性或神經病原性疼痛）之方法，其包括對需要此種治療之病心技予有效量之至少一種（例如一種）式II化合物。本發明之另項〃體實^例係針對一種治療疼痛（例如炎性疼痛、懞性或神經病原性疼痛）之方法，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種（例如一種）式ΙΙΑ 化合物。 124311 -29- 200820969 本發明之另一項具體實施例係針對一種治療疼痛（例如炎性疼痛、慢性或神經病原性疼痛）之方法，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種（例如一種）式πβ 化合物。本發明之另一項具體實施例係針對一種治療炎性疼痛之方法，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種（例如一種）式ΙΑ化合物。本發明之另一項具體實施例係針對一種治療炎性疼痛之方法，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種（例如一種）式ΙΒ化合物。本發明之另一項具體實施例係針對一種治療炎性疼痛之方法’其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種（例如一種）式η化合物。本發明之另一項具體實施例係針對一種治療炎性疼痛之方法’其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種（例如一種）式ΙΙΑ化合物。本發明之另一項具體實施例係針對一種治療炎性疼痛之方法’其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種（例如一種）式ΠΒ化合物。本發明之另一項具體實施例係針對一種治療慢性疼痛之 $ & ’其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種（例如一種）式ΙΑ化合物。 t發日月之另一項具體實施例係針對一種治療慢性疼痛之 $法’其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一 124311 -30- 200820969 種（例如一種）式IB化合物。本發明之另一項具體實施例係針對—種治療慢性疼痛之方法，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少— 種（例如一種）式II化合物。本發明之另-項具體實施例係針對—種治療慢性疼痛之方法，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少— 種（例如一種）式ΠΑ化合物。本發明之另一項具體實施例係針對—種治療慢性疼痛之方法其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少— 種（例如一種）式ΠΒ化合物。本發明之另-項具體實施例係針對1治療神經病原性疼痛之方法’丨包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種（例如一種）式ΙΑ化合物。本發明之另—項具體實施例係針對_種治療神經病原性疼痛之方法’丨包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種（例如一種）式ΙΒ化合物。本發明之另—項具體實施例係針對-種治療神經病原性疼痛之方法，丨包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種（例如一種）式Η化合物。本發明之另-項具體實施例係針對—種治療神經病原性疼痛之方法，丨包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種（例如一種）式ΙΙΑ化合物。本發明之另-項具體實施例係針對—種治療神經病原性痛之方法，*包括對需要此種治療之病患投予有效量之 124311 -31 - 200820969 至少一種（例如一種）式ΠΒ化合物。本發明之另一項具體實施例係針對一種阻斷酬道之，’其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種（例如一種）式IΑ化合物。本發明之另-項具體實施例係針對一種阻斷τ_妈通道之方法’其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種（例如一種）式ΙΒ化合物。

本發明之另-項具體實施例係針對_種阻斷Μ通道之 H其包括對需要此種治療之病患投種（例如一種）式Π化合物。 X月之3 3¾具體實施例係針對—種阻斷以弓通道之方法，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種（例如一種）式IIA化合物。 X月之另g具體貝施例係針對_種阻斷Μ通道之方法’其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種（例如一種）式ΙΙΒ化合物。、本發明之另—項具體實施例係針對—種治療疼痛之方法’其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式ΙΑ化合物與至少—種用於治療疼痛之其他藥劑之組合。式认化合物與用於治療疼痛之其他藥劑係同時或相繼地投本發明之另-項具體實施例係針對—種治療疼痛之方法，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式ΙΒ化合物與至少一種用於治療疼痛之其他藥劑之組合。 124311 -32- 200820969 式IB化合物與用於治療疼痛之其他藥劑係同時或相繼地投〇本發月之另一項具體實施例係針對一種治療疼痛之方法’其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式II化a物與至少一種用於治療疼痛之其他藥劑之組合。式II化合物與用於治療疼痛之其他藥劑係同時或相繼地投〇本發明之另一項具體實施例係針對一種治療疼痛之方法，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式IIA化a物與至少一種用於治療疼痛之其他藥劑之組合。式IIA化合物與用於治療疼痛之其他藥劑係同時或相繼地投予。本發明之另一項具體實施例係針對一種治療疼痛之方法，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式IIB化合物與至少一種用於治療疼痛之其他藥劑之組合。式ΠΒ化合物與用於治療疼痛之其他藥劑係同時或相繼地投予。本發明之另-項具體實施例係針對—種治療炎性疼痛之方法，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式IA化合物與至少—種用於治療炎性疼痛之其他藥劑之組合。式IA化合物與用於治療炎㈣痛之其他藥劑係同時或相繼地投予。本發明之另-項具體實施例係針對—種治療炎性疼痛之方法’其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至小— 124311 -33 - 200820969 種式1B化合物與至少—種用於治療炎性疼痛之其他藥劑之組合。式m化合物與用於治療炎性疼痛之其他藥劑或相繼地投予。 f 本發明之另-項具體㈣㈣針對_種治療炎性疼痛之方法’其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式η化合物與至少—種用於治療炎性㈣之其他率劑之組合。式Π化合物與用於治療炎性疼痛之其他藥劑係同時或相繼地投予。 Τ f 、本發明之另-項具體實施例係針對治療炎性疼痛之方法’其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少—種式ΠΑ化合物與至少—種用於治療炎性疼痛之其他藥劑之組合。式HA化合物與用於治療炎性疼痛之其他藥劑係同時或相繼地投予。本發明之另-項具體實補係針對—種治療炎性疼痛之方法’其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式ΠΒ化合物與至少—種用於治療炎性疼痛之其他藥劑之組合。式ΙΙΒ化合物與用於治療炎性疼痛之其時或相繼地投予。本發明之另-項具體實施例係針對—種治療慢性疼痛之方法’其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式ΙΑ化合物與至少―㈣於治療慢性疼痛之其他藥劑之組合° UA化合物與用於治療慢性疼痛之其他藥劑係同時或相繼地投予。本發明之另_項具體實施例係針對_種治療慢性疼痛之 124311 -34 - 200820969 方法，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式IB化合物與至少—種用於治療慢性疼痛之其他藥劑之組合。式IB化合物與用於治療慢性疼痛之其他藥劑係同時或相繼地投予。 ^ 本發明之另一項具體實施例係針對一種治療慢性疼痛之方法，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式II化合物與至少-種用於治療慢性疼痛之其他藥劑之

組合。式II化合物與用於治療慢性疼痛之其他藥劑係二時或相繼地投予。本發明之另一項具體實施例係針對一種治療慢性疼痛之方法，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式IIA化合物與至少―種用於治療慢性疼痛之其他藥劑之組合。式IIA化合物與用於治療慢性疼痛之其他藥劑係同時或相繼地投予。本發明之另一項具體實施例係針對一種治療慢性疼痛之方法，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式IIB化合物與至少—種用於治療慢性疼痛之其他藥劑之組合。式IIB化合物與用於治療慢性疼痛之其他藥劑係同時或相繼地投予。本發明之另-項具體實施例係針對—種治療神經病原性疼痛之方法，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少-種式IA化合物與至少—種用於治療神經病原性疼痛之其他藥劑之組合。式认化合物與用於治療神經病原性疼痛之其他藥劑係同時或相繼地投予。、 124311 -35- 200820969 本發明之另一項具體實施例係針對一種治療神經病原性 %痛之方去，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至夕種式1B化合物與至少一種用於治療神經病原性疼痛之其他藥劑之組合。式1B化合物與用於治療神經病原性疼痛之其他藥劑係同時或相繼地投予。本發明之另一項具體實施例係針對一種治療神經病原性疼痛之方法，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至乂種式11化合物與至少一種用於治療神經病原性疼痛之其他藥劑之組合。式π化合物與用於治療神經病原性疼痛之其他藥劑係同時或相繼地投予。本發明之另一項具體實施例係針對一種治療神經病原性疼痛之方法，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式ΙΙΑ化合物與至少一種用於治療神經病原性疼痛之其他藥劑之組合。式ΙΙΑ化合物與用於治療神經病原性疼痛之其他藥劑係同時或相繼地投予。本發明之另一項具體實施例係針對一種治療神經病原性疼痛之方法，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式ΠΒ化合物與至少一種用於治療神經病原性疼痛之其他藥劑之組合。式ΙΙΒ化合物與用於治療神經病原性疼痛之其他藥劑係同時或相繼地投予。本發明之式I化合物（例如至少一種式ΙΑ、ΙΒ、π、πα或 ΠΒ化合物）為NPC1L1拮抗劑，且因此可用於治療脂質代謝作用之病症，特別是用於抑制膽固醇之吸收。本發明化合物可用於治療脂質代謝作用之病症。本發明 124311 -36- 200820969 化合物為NPC1L1拮抗劑。於一項具體實施例中，本發明化合物因此可用於治療脂質代謝仙之病症，㈣是用於抑制膽固醇之吸收。應明瞭的是，#本發明化合物係在病患中被投予以抑制膽固醇之吸收時，此抑制可為部份或完全。因此’於-項具體實施例中，膽固醇在病患中之吸收為部份抑制。於另-項具體實施例中，膽固醇在病患中之吸收為完全抑制。治療脂質代謝病症之方法包括治療血脂肪過多、高血膽固醇症、血甘油三醋過多、麥胚脂醇血症及動脈硬化病徵; 抑制膽固醇自腸之吸收；降低咖膽固醇之Μ或血清濃度；降低膽固醇與膽固醇酯在血漿或血清中之濃度；降低 C-反應性蛋白f(CRp)之Μ或血清漢度；降低三酸甘油醋之血漿或血清濃度；降低載脂蛋白Β之血漿或血清濃度；增力:高密度脂蛋白(HDL)膽固_之血聚或血清濃度;增加膽口醇之糞便排泄，治療需要膽固醇吸收抑制劑之臨床症狀；減少心血管疾病相關事件之發生率；降低至少一種非膽固醇固醇或5α_史坦醇（stan〇1)之血裝或組織濃度，·治療或笞發k，預防、治療或改善阿耳滋海默氏病之病徵；在病患之血流及/或腦部中調節至少一種澱粉狀蛋白万肽之f生或含量，·在血流及/或腦部中調節ApoE異構重組物4 之ϊ ;預防及/或治療肥胖；及預防或降低黃色瘤之發生率。一種治療脂質代謝病症之方法係包括投予式丨之膽固醇吸收抑制劑（例如至少—種式ΙΑ、ΙΒ、π ' Μ或耶化合物）。用於’σ療脂質代謝病症之其他藥劑，包括膽固醇吸收之 124311 -37- 200820969 抑制劑（例如NPC1L1拮抗劑，例如也吉提麥伯（ezetimibe)(譬如Zetia®品牌之也吉提麥伯（ezetimibe)))，膽固醇生物合成之抑制劑，包括但不限於HMG CoA還原酶抑制劑（譬如制菌素，例如辛伐制菌素（simvastatin)(譬如Zocor®品牌之辛伐制菌素 (simvastatin))、阿托瓦制菌素（atorvastatin)鈣（譬如 Lipitor® 品牌之阿托瓦制菌素（atorvastatin)約）及洛蘇伐制菌素（rosuvastatin)妈 (譬如Crestor®品牌之洛蘇伐制菌素（rosuvastatin)鈣）），膽固醇生物合成之抑制劑、膽固醇酯轉移蛋白質（CETP)抑制劑（例如妥西卓比（torcetrapib))、膽汁酸多價螯合劑，菸鹼酸受體催動劑，譬如菸鹼酸或其衍生物（例如尼克酸（菸鹼酸）與 Niaspan®品牌之尼克酸長期釋出片劑），過氧化物酶體增生物-活化劑受體（PPAR) α催動劑或活化劑，酿基辅酶A:膽固醇醯基轉移酶（AC AT)抑制劑；肥胖控制藥物、降血糖劑、抗氧化劑、抗高血壓劑、迴腸膽汁酸輸送（’ΊΒΑΤ")抑制劑（或頂端鈉共依賴性膽汁酸輸送（”ASBTn)抑制劑、普洛布可 (probucol)或其衍生物；低密度脂蛋白（”LDLn)受體活化劑；ω 3脂肪酸類（"3-PUFA”）；天然水可溶性纖維；植物固醇與植物史坦醇（stanol)及/或植物史坦醇之脂肪酸酯類。 2005年12月20日提出申請之美國專利臨時申請案 60/752710與2006年3月29日提出申請之美國專利臨時申請案 60/77048，係揭示膽固醇吸收抑制劑之用途。可用於本發明方法中以治療脂質代謝病症之膽固醇降低劑種類，包括下述非限制性藥劑種類：NCP1L1抑制劑，譬如也吉提麥伯（ezetimibe); HMG-CoA還原酶抑制劑；膽汁酸多 124311 • 38 · 200820969 價螯合劑；PPAR催動劑或活化劑；迴腸膽汁酸輸送（，，ibat，，) 抑制劑（或頂端鈉共依賴性膽汁酸輸送（”ASBT”）抑制劑；終驗酸（尼克酸）及/或菸鹼酸受體催動劑；醯基C〇A ··膽固醇 0-醯基轉移酶（"ACAT”）抑制劑；膽固醇酯轉移蛋白質 (CETP”）抑制劑；普洛布可（pr〇buc〇1)或其衍生物；低密度脂蛋白（’’LDL")受體活化劑；ω 3脂肪酸類（”3_ρυρΑ。；天然水可溶性纖維，植物固醇、植物史坦醇（stan〇l)及/或植物史坦醇之脂肪酸酯類。 f

可用於本發明方法中之適當膽固醇生物合成抑制劑之非限制性實例，包括HMG-CoA還原酶之競爭性抑制劑、膽固醇生物合成中之速率限制步驟、角鯊烯合成酶抑制劑、角鯊烯環氧化酶抑制劑，及其混合物。可用於本發明方法中之適當HMG-CoA還原酶抑制劑之非限制性實例包括制菌素’譬如洛伐制菌素（l〇vastatin)、普拉伐制菌素(ρ__η)、弗伐制菌素（fluvastatin)、辛伐制菌素（simvastatin)、阿托瓦制菌素（atorvastatin)、些利伐制菌素（cerivastatin)、CI_981、瑞蘇伐制菌素（resuvastatin)、利伐制菌素（rivastatin)與皮塔伐制菌素 (pitavastatm)、洛蘇伐制菌素（rosuvastatin);刪&匸认還原矿制劑，例如1659,699 ((邱)-11-[3，叫羥基-甲基）_4，_酮基_2，1^2 丙烧基]W·三曱基-2,4·十—碳二稀酸）；角^合成= 劑，例如角1烯制菌素1;及角1烯環氧化酶抑制劑，例如 ΝΒ·598 ((Ε)-Ν-乙基-Ν-(6,6-二甲基-2-庚烯斗炔基)_3·[(3,3，_雙嘍吩 -5-基）甲氧基]苯-曱胺鹽酸鹽），及其他固醇生物合成^吩劑，譬如DMP-565。較佳HMGCoA還原酶抑制劑包:洛^ 124311 -39- 200820969 菌素（lovastatin)、普拉伐制菌素（pravastatin)及辛伐制菌素 (simvastatin)。最佳HMG-CoA還原酶抑制劑為辛伐制菌素 (simvastatin)。一般而言，膽固醇生物合成抑制劑之總日服劑量，其範圍可涵蓋從每天約0.1至約160毫克。於一項具體實施例中，劑量為約0.2至約80毫克/天，以單一劑量或以2-3個分離劑量投予。膽汁酸多價螯合劑會結合腸中之膽汁酸類，中斷膽汁酸之腸肝循環，及造成增加類固醇之糞便排泄。可用於本發明方法中之適當膽汁酸多價螯合劑之非限制性實例包括消膽胺（cholestyramine)(苯乙烯-二乙浠基苯共聚物，含有能夠結合膽汁酸類之四級銨陽離子性基團，譬如 QUESTRAN®或QUESTRAN LIGHT®消膽胺，其可得自 Bristol-Myers Squibb)、可列斯替保（colestipol)(二乙三胺與 1-氯基 -2,3-環氧丙烷之共聚物，譬如COLESTID®片劑，其可得自 Pharmacia)、可列西威蘭（colesevelam)鹽酸鹽（譬如WelChol®片劑 (以環氧氯丙烷交聯，且以1-溴基癸烷及（6-溴基己基）-三甲基溴化銨烷基化之聚（烯丙基胺鹽酸鹽）），其可得自Sankyo)，水溶性衍生物，譬如3,3-愛爾恩（ioene)、N-(環烷基）烷基胺類及波利葛散（poliglusam)、不溶性四級化聚苯乙烯、皂角甞，及其混合物。適當無機膽固醇多價螯合劑包括柳酸鉍加上蒙脫土、氫氧化鋁及碳酸鈣抗酸藥。 PPAR之活化劑或催動劑係充作過氧化物酶體增生物活化受體之催動劑。PPAR之三種亞型已被確認，且其係被稱 124311 -40- 200820969 為過氧化物酶體增生物活化受體〇: (PPARa)、過氧化物酶體增生物活化受體r (PPARr)及過氧化物酶體增生物活化受體5 (PPAR5)。應注意的是，PPAR5亦在文獻中被稱為PPAR 冷與NUC1，而各此等名稱係指相同受體。 PPARa會調節脂質之新陳代謝作用。PPARa係被纖維酸酯及多種中等與長鏈脂肪酸類活化，且其係涉及刺激脂肪酸類之/3-氧化作用。PPARr受體亞型係涉及活化脂肪細胞分化之程序，而未涉及刺激肝臟中之過氧化物酶體增生。 PPAR δ已被確認為可用於增加人類中之高密度脂蛋白 (HDL)含量。參閱，例如WO 97/28149。 PPARa活化劑化合物特別可用於降低三酸甘油酯、適度地降低LDL含量及增加HDL含量。PPARa活化劑之可用實例包括纖維酸酯。可用於本發明方法中之適當纖維酸衍生物（π纖維酸酯’’）之非限制性實例，包括氯苯丁酯（clofibrate);傑非布洛吉 (gemfibrozil);西普纖酸醋（ciprofibrate);苯雜纖酸 _ (bezafibrate); 可利諾纖酸_ (clinofibrate);必尼纖酸S旨（binifibrate);利纖醇 (lifibrol);非諾纖酸酯（fenofibrate)及其混合物。此等化合物可以多種形式使用，包括但不限於酸形式、鹽形式、外消旋物、對掌異構物、兩性離子及互變異構物。

可用於本發明方法中之PPARa活化劑之其他實例，包括適當氟苯基化合物，如在美國專利案號6,028，109中所揭示者，其係併於本文供參考；某些經取代之苯基丙酸化合物，如在W0 00/75103中所揭示者，其係併於本文供參考；及PPAR 124311 -41 - 200820969 α活化劑化合物，如在WO 98/43081中所揭示者，其係併於本文供參考。可用於本發明方法中之適當PPARt活化劑之非限制性實例包括葛塔宗類（glitazones)或隹峻唆二酮類之衍生物，譬如卓葛塔宗（troglitazone);若西葛塔宗（rosiglitazone)及皮歐葛塔宗 (pioglitazone)。其他可用嘧唑啶二酮類包括西葛塔宗 (ciglitazone)、恩葛塔宗（englitazone)、達葛塔宗（darglitazone)及 BRL 49653，如在WO 98/05331中所揭示者，其係併於本文供參考；揭示於WO 00/76488中之PPARt活化劑化合物，其係併於本文供參考；及揭示於美國專利5,994,554中之PPARt活化劑化合物，其係併於本文供參考。可用於本發明方法中之其他可用PPAR7活化劑化合物包括某些乙醯基酚類，如在美國專利5,859,051中所揭示者，其係併於本文供參考；某些喳啉苯基化合物，如在WO 99/20275 中所揭示者，其係併於本文供參考；芳基化合物，如由WO 99/38845所揭示者，其係併於本文供參考；某些1，4-二取代苯基化合物，如在WO 00/63161中所揭示者；某些芳基化合物，如在WO 01/00579中所揭示者，其係併於本文供參考；苯甲酸化合物，如在WO 01/12612 & WO 01/12187中所揭示者，其係併於本文供參考；及經取代之4-羥基-苯基阿康酸化合物，如在WO 97/31907中所揭示者，其係併於本文供參考。 PPAR δ化合物特別可用於降低三酸甘油酯含量或提升 HDL含量。可用於本發明方法中之PPAR5活化劑之非限制性實例包括適當ρ塞峻與ρ号唾衍生物，譬如C.A.S.登入號 124311 •42- 200820969 317318-32-4，如在WO 01/00603中所揭示者，其係併於本文供參考；某些氟基、氯基或硫代笨氧基苯基醋酸，如在WO 97/28149中所揭示者，其係併於本文供參考；適當非尽可氧化脂肪酸類似物，如在美國專利5,093,365中所揭示者，其係併於本文供參考；及PPAR (5化合物，如在WO 99/04815中所揭示者，其係併於本文供參考。再者，具有多重官能性用於使PPARa、PPARy &PPAR5之各種組合活化之化合物，亦可用於本發明方法中。非限制〇性實例包括某些經取代之芳基化合物，如在美國專利 6,248,781 ； WO 00/23416； WO 00/23415 ； WO 00/23425 ； WO 00/23445 ； WO 00/23451 ;及WO 00/63153中所揭示者，其全部均併於本文供參考，其係被描述為可用之PPARa及/或PPARr活化劑化合物。可用PPARa及/或PPARr活化劑化合物之其他非限制性實例包括如在WO 97/25042中所揭示之活化劑化合物，其係併於本文供參考；如在WO 00/63190中所揭示之活化劑化合物，其係併於本文供參考；如在WO 01/21181中所揭示之 i) 活化劑化合物，其係併於本文供參考；如在WO 01/16120中所揭示之聯芳基（噻）峻化合物，其係併於本文供參考；如在WO 00/63196與WO 00/63209中所揭示之化合物，其係併於本文供參考；經取代之5-芳基-2,4^塞唑啶二酮化合物，如在美國專利6,008,237中所揭示者，其係併於本文供參考；芳基嘧唑啶二酮與芳基哼唑啶二酮化合物，如在WO 00/78312 與WO 00/78313G中所揭示者，其係併於本文供參考；GW2331 或（2-(4-[二氟苯基]-1-庚基脲基）乙基]苯氧基>2-甲基丁酸化合 124311 -43- 200820969 物，如在WO 98/05331中所揭示者，其係併於本文供參考；如在美國專利6，166,049中所揭示之芳基化合物，其係併於本文供參考；如在WO 01/17994中所揭示之嘮唑化合物，其係併於本文供參考；及如在WO 01/25225與WO 01/25226中所揭示之二硫伍圜化合物，其係併於本文供參考。可用於本發明方法中之其他可用PPAR活化劑化合物包括經取代之苄基嘧唑啶-2,4-二酮化合物，如在WO 01/14349、 WO 01/14350及WO /01/04351中所揭示者，其係併於本文供參考；Μ基羧酸化合物，如在WO 00/50392中所揭示者，其係併於本文供參考；阿斯可吱喃酮（ascofUranone)化合物，如在 WO 00/53563中所揭示者，其係併於本文供參考；羧化合物，如在WO 99/46232中所揭示者，其係併於本文供參考；如在 WO 99/12534中所揭示之化合物，其係併於本文供參考；如在WO 99/15520中所揭示之苯化合物，其係併於本文供參考；鄰-茴香醯胺化合物，如在WO 01/21578中所揭示者，其係併於本文供參考；及如在WO 01/40192中所揭示之PPAR活化劑化合物，其係併於本文供參考。過氧化物酶體增生物活化之受體活化劑係以治療上有效量投予，以治療特定症狀，例如在日服劑量中，較佳範圍為每天約50至約3000毫克。於一項具體實施例中，日服劑量為每天約50至約2000毫克，以單一劑量或以2-4個分離劑量投予。但是，確實劑量係由負責臨床師決定，且依一些因素而定，譬如所投予化合物之功效，病患之年齡、體重、症狀及回應。 124311 -44- 200820969 在一項替代具體實施例中，本發明係包括利 IBAT抑制劑或ASBT抑制劑。ffiAT抑制劑可抑制膽汁酸輪迗，以降低LDL膽固醇含量。可用於本發明方法中之適2 丽抑㈣11之非限制性實例，包括苯并硫七圜^ υ έ 2,3,4,5-四氫-；μ苯并硫七圜烯u•二氧化物結構之治療化合物，譬如係揭示於PCT專利申請案1〇〇〇/38727中，其<'、、，於本文供參考。 ' #

一般而言，ΙΒΑΤ抑制劑之總日服劑量，其範圍可涵蓋從約〇·〇1至約1000毫克/天。於一項具體實施例中，劑量為= 0.1至約50毫克/天，以單一劑量或以2-4個分離劑量投予。於另一項替代具體實施例中，本發明之方法可進一步包括於驗酸（尼克酸）及/或菸鹼酸受體（"NAR”）催動劑，作為月匕質降低劑。 9 於本文中使用之”菸鹼酸受體催動劑”係意謂包含將對菸鹼酸受體充作催動劑之任何化合物。化合物包括具有峨唆 -3-羧酸酯結構或吡畊-2-羧酸酯結構者，包括酸形式、鹽、酯、兩性離子及互變異構物，在可取得之情況下。可用於本發明方法中之菸鹼酸受體催動劑之實例，包括於酸戍四醇_、於驗咬喃糖及阿西皮莫克斯（acipimox)。菸鹼酸與nar 催動劑會抑制VLDL及其新陳代謝產物LDL之肝產生，且增加HDL與脫辅基A_1含量。適當菸鹼酸產物之實例為 NIASPAN^^尼克酸長期釋出片劑），其可得自K〇s醫藥公司 (Cranbury, NJ) ° 一般而言，菸鹼酸之總日服劑量，其範圍可涵蓋從約5〇〇 124311 -45- 200820969 至約10,000毫克/天。於一項具體實施例中，劑量為約1〇〇〇至約8000毫克/天。於另一項具體實施例中，劑量為約3〇〇〇至約6000宅克/天，以單一劑量或以分離劑量投予。一般而吕’ NAR催動劑之總日服劑量，其範圍可涵蓋從約1至約1〇〇毫克/天。於另一項替代具體實施例中，本發明之方法可進一步包含一或多種ACAT抑制劑，作為脂質降低劑。ACAT抑制劑會降低LDL與VLDL含量。ACAT為一種負責酯化過量胞内膽固醇之酵素，並可降低VLDL之合成，該VLDL為膽固醇酯化作用之產物，及含脫輔基B-100脂蛋白之過度產生。可用於本發明方法中之可用ACAT抑制劑之非限制性實例’包括亞發西米貝（avasimibe)、HL-004、列西米拜（iecimibide) 及（^-277082 (1^(2+二氟苯基）-：^[[4-(2,2-二甲基丙基）苯基]_甲基]-正-庚基脲）。參閱P· Chang等人，，，於脂血症障礙與動脈粥瘤硬化上之現行、新穎及未來治療法”，藥物2〇〇〇 Jul; 6〇⑴； 55-93，其係併於本文供參考。一般而言，ACAT抑制劑之總曰服劑量，其範圍可涵蓋從約〇·1至約1000毫克/天，以單一劑量或以2_4個分離劑量投〇於另一項替代具體實施例中，使用於本發明方法中之組合物可進一步包含一或多種膽固醇酯轉移蛋白質（，，CETP,，）抑制劑，共同投予或併用一或多種螺環狀氮雜環丁 _化合物。CETP係負責交換或轉移帶有HDL之膽固醇酯及在vldl 中之三酸甘油酯。 124311 -46- 200820969 可用於本發明方法中之適當CETP抑制劑之非限制性實例係揭示於PCT專利申請案WO 00/38721與美國專利6，147,090 中，其係併於本文供參考。胰膽固醇基酯水解酶（pCEH)抑制劑，譬如WAY-121898，亦可共同投予或併用上文所討論之纖維酸衍生物與固醇吸收抑制劑。一般而言，CETP抑制劑之總曰服劑量，其範圍可涵蓋從約0.01至約1000毫克/天，且較佳為約0.5至約20毫克/公斤體重/天，以單一劑量或以2或更多個分離劑量投予。於另一項替代具體實施例中，本發明之方法可進一步包括普洛布可（probucol)或其衍生物（譬如AGI-1067及揭示於美國專利6，121，319與6，147,250中之其他衍生物），其可降低LDL 與HDL含量，作為膽固醇降低劑。一般而言，普洛布可（probucol)或其衍生物之總日服劑量，其範圍可涵蓋從約10至約2000毫克/天。於一項具體實施例中，劑量為約500至約1500毫克/天，以單一劑量或以2-4個分離劑量投予。於另一項替代具體實施例中，本發明之方法可進一步包括一或多種低密度脂蛋白（LDL)受體活化劑，作為脂質降低劑。可用於本發明方法中之適當LDL-受體活化劑之非限制性實例，包括HOE-402，一種四氫咪唑基-嘧啶衍生物，其係直接刺激LDL受體活性。參閱M. Huettinger等人，"HOE-402之血脂肪過少活性係藉由LDL受體途徑之刺激所媒介”， jrieWosr/er· 772ram6. 1993 ; 13 : 1005-12 〇一般而言，LDL受體活化劑之總日服劑量，其範圍可涵 124311 • 47- 200820969 蓋從約1至約1000毫克/天，以單一劑量或以2_4個分離劑量投予。於另一項替代具體實施例中，本發明之方法可進一步包括魚油’其含有ω 3脂肪酸類（3-PUFA)，其可降低VLDL與三酸甘油酯含量，作為脂質降低劑。一般而言，魚油或〇 3 脂肪酸類之總日服劑量，其範圍可涵蓋從每天約丨至約3〇克’以單一劑量或以2-4個分離劑量投予。 p 於另一項替代具體實施例中，本發明之方法可進一步包括天然水可溶性纖維，譬如葉蝨蠟、瓜爾膠、燕麥及果膠，其可降低膽固醇含量。一般而言，天然水可溶性纖維之總曰服劑置，其範圍可涵蓋從每天約0.1至約10克，以單一劑量或以2-4個分離劑量投予。於另一項替代具體實施例中，本發明之方法可進一步包物口醇植物史坦醇（stanol)及/或植物史坦醇之脂肪酸酯類，譬如被使用於BENEC〇L®人造酪中之二氫谷崔醇酯， (S可降低膽固醇含量。一般而言，植物固醇、植物史坦醇 (1)及/或植物史坦醇之脂肪酸酯類之總日服劑量，其範圍可涵蓋從每天約0·5至約20克，以單一劑量或以2-4個分離劑量投予。口此本發明之另一項具體實施例係針對膽固醇吸收之抑制其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式IA化合物。

本毛明之另一項具體實施例係針對膽固醇吸收之抑制，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少-種式IB 124311 -48 - 200820969 化合物。本發明之另一項具體實施例係針對膽固醇吸收之抑制，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式η 化合物。本發明之另一項具體實施例係針對膽固醇吸收之抑制，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式 ΙΙΑ化合物。 , 本發明之另一項具體實施例係針對膽固醇吸收之抑制，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式 ΠΒ化合物。本發明之另一項具體實施例係針對膽固醇吸收之抑制，八匕括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式ΙΑ -物，且併用有效量之至少一種其他藥劑，以治療脂質代謝作用之病症。本發明之另一項具體實施例係針對膽固酵吸收之抑制，、一 I括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式ΙΒ σ物，且併用有效量之至少一種其他藥劑，以治療脂質代謝作用之病症。本I明之另一項具體實施例係針對膽固醇吸收之抑制， it I括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式11 口物’且併用有效量之至少一種其他藥劑，以治療脂質代謝作用之病症。其勹t月之另一項具體實施例係針對膽固醇吸收之抑制， I括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式 ^4311 -49- 200820969 ΠΑ化合物，且併用有效量之至少一種其他藥劑以治療脂貝代謝作用之病症。本發明之另一項具體實施例係針對膽固醇吸收之抑制，八匕括對舄要此種治療之病患投予有效量之至少一種式 ΠΒ化合物，且併用有效量之至少一種其他藥劑，以治療脂質代謝作用之病症。本發明之另一項具體實施例係針對膽固醇吸收之抑制，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式ΙΑ 化口物，且併用有效量之至少一種菸鹼酸受體催動劑（例如菸鹼酸）。本發明之另一項具體實施例係針對膽固醇吸收之抑制， -包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式ΙΒ 化合物，且併用有效量之至少一種菸鹼酸受體催動劑（例如菸鹼酸）。本發明之另一項具體實施例係針對膽固醇吸收之抑制，

/匕括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式II 化合物，且併用有效量之至少一種菸鹼酸受體催動劑（例如菸鹼酸）。本务明之另一項具體實施例係針對膽固醇吸收之抑制，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式 ΠΑ化合物，且併用有效量之至少一種菸鹼酸受體催動劑 (例如菸鹼酸）。本發明之另一項具體實施例係針對膽固醇吸收之抑制，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式 124311 -50- 200820969 IIB化合物，且併用有效量之至少一種於驗酸受體催動劑 (例如於驗酸）。本發明之另一項具體實施例係針對膽固醇吸收之抑制，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式ΙΑ 化合物，且併用有效量之至少一種HMG-CoA還原酶抑制劑 (例如制菌素，例如辛伐制菌素（simvastatin)、阿托瓦制菌素 (atorvastatin) #5 及洛蘇伐制菌素（rosuvastatin) #5 )。本發明之另一項具體實施例係針對膽固醇吸收之抑制，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式ro 化合物，且併用有效量之至少一種HMG-CoA還原酶抑制劑 (例如制菌素，例如辛伐制菌素（simvastatin)、阿托瓦制菌素 (atorvastatin)約及洛蘇伐制菌素（rosuvastatin)妈）。本發明之另一項具體實施例係針對膽固醇吸收之抑制，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式II 化合物，且併用有效量之至少一種HMG-CoA還原酶抑制劑 (例如制菌素，例如辛伐制菌素（simvastatin)、阿托瓦制菌素 (atorvastatin)姜弓及洛蘇伐制菌素（rosuvastatin)妈）。本發明之另一項具體實施例係針對膽固醇吸收之抑制，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式 IIA化合物，且併用有效量之至少一種HMG-CoA還原酶抑制劑（例如制菌素，例如辛伐制菌素（simvastatin)、阿托瓦制菌素（atorvastatin)妈及洛蘇伐制菌素（rosuvastatin)妈）。本發明之另一項具體實施例係針對膽固醇吸收之抑制，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式 124311 -51 - 200820969 ΠΒ化合物，且併用有效量之至少一種還原酶抑制劑（例如制菌素，例如辛伐制菌素（simvastatin)、阿托瓦制菌素（at〇rvastatin)鈣及洛蘇伐制菌素（r〇suvastatin)鈣）。本發明之另一項具體實施例係針對膽固醇吸收之抑制，

其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式IA 化合物，且併用有效量之至少一種CETP抑制劑（例如妥西卓比（torcetrapib))。本發明之另一項具體實施例係針對膽固醇吸收之抑制，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式化合物’且併用有效量之至少一種CETP之抑制劑（例如妥西卓比（torcetrapib))。本發明之另一項具體實施例係針對膽固醇吸收之抑制，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式π 化合物’且併用有效量之至少一種CETP之抑制劑（例如妥西卓比（torcetrapib))。本發明之另一項具體實施例係針對膽固醇吸收之抑制，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式 ΠΑ化合物，且併用有效量之至少一種CETP之抑制劑（例如女西卓比（torcetrapib))。本發明之另一項具體實施例係針對膽固醇吸收之抑制，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式 IIB化合物，且併用有效量之至少一種CETP之抑制劑（例如妥西卓比（torcetrapib))。本發明之另一項具體實施例係針對膽固醇吸收之抑制， 124311 -52- 200820969 其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式ΙΑ 化合物，且併用有效量之至少一種NPC1L1拮抗劑（例如也吉提麥伯（ezetimibe)，譬如Zetia®品牌之也吉提麥伯（ezetimibe))。本發明之另一項具體實施例係針對膽固醇吸收之抑制，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式IB 化合物，且併用有效量之至少一種NPC1L1拮抗劑（例如也吉提麥伯（ezetimibe)，譬如Zetia®品牌之也吉提麥伯（ezetimibe)) 〇本發明之另一項具體實施例係針對膽固醇吸收之抑制，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式II 化合物，且併用有效量之至少一種NPC1L1拮抗劑（例如也吉提麥伯（ezetimibe)，譬如Zetia®品牌之也吉提麥伯（ezetimibe)) 〇本發明之另一項具體實施例係針對膽固醇吸收之抑制，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式 IIA化合物，且併用有效量之至少一種NPC1L1拮抗劑（例如也吉提麥伯（ezetimibe)，譬如Zetia®品牌之也吉提麥伯 (ezetimibe))。本發明之另一項具體實施例係針對膽固醇吸收之抑制，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式 IIB化合物，且併用有效量之至少一種NPC1L1拮抗劑（例如也吉提麥伯（ezetimibe)，譬如Zetia®品牌之也吉提麥伯 (ezetimibe))。本發明之另一項具體實施例係針對膽固醇吸收之抑制，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式I 化合物（例如式IA、IB、II、IIA或IIB化合物），且併用有效 124311 -53· 200820969 量之至少一種HMG-CoA還原酶抑制劑（例如制菌素，例如辛伐制菌素（simvastatin)、阿托瓦制菌素（atorvastatin)約及洛蘇伐制菌素（rosuvastatin)飼），及併用有效量之至少一種NPC1L1拮抗劑（例如也吉提麥伯（ezetimibe)，譬如Zetia®品牌之也吉提麥伯（ezetimibe))。已包含可使用於此項具體實施例中之 HMG-CoA還原酶與NPC1L1拮抗劑之組合之藥劑，其實例為 Vytorin®品牌之也吉提麥伯（ezetimibe)與辛伐制菌素 (simvastatin)之、组合。本發明之另一項具體實施例係針對式IA化合物之藥學上可接受鹽。本發明之另一項具體實施例係針對式IB化合物之藥學上可接受鹽。另一項具體實施例係針對式II化合物之藥學上可接受鹽。本發明之另一項具體實施例係針對式IIA化合物之藥學上可接受鹽。本發明之另一項具體實施例係針對式IIB化合物之藥學上可接受鹽。本發明之另一項具體實施例係針對式IA化合物之溶劑合物。本發明之另一項具體實施例係針對式IB化合物之溶劑合物。本發明之另一項具體實施例係針對式II化合物之溶劑合物0 124311 -54- 200820969 本發明之另一項具體實施例係針對式IIA化合物之溶劑合物。本發明之另一項具體實施例係針對式ΠΒ化合物之溶劑合物。本發明之另一項具體實施例係針對式ΙΑ化合物之立體異構物。本發明之另一項具體實施例係針對式ΙΒ化合物之立體異構物。本發明之另一項具體實施例係針對式II化合物之立體異構物。本發明之另一項具體實施例係針對式ΙΙΑ化合物之立體異構物。本發明之另一項具體實施例係針對式ΙΙΒ化合物之立體異構物。本發明之另一項具體實施例係針對式ΙΑ化合物，呈純與單離形式。本發明之另一項具體實施例係針對式ΙΑ化合物，呈純形式。本發明之另一項具體實施例係針對式ΙΑ化合物，呈單離形式。本^明之另一項具體實施例係針對式ΙΒ化合物，呈純與單離形式。本&明之另一項具體實施例係針對式ΙΒ化合物，呈純形式。 124311 -55- 200820969 本發明之另一項具體實施例係針對式IB化合物，呈單離形式。本發明之另一項具體實施例係針對式Π化合物，呈純與單離形式。本發明之另一項具體實施例係針對式Π化合物’呈純形式。本發明之另一項具體實施例係針對式II化合物，呈單離形式。本發明之另一項具體實施例係針對式IIA化合物，呈純與單離形式。本發明之另一項具體實施例係針對式IIA化合物，呈純形式。本發明之另一項具體實施例係針對式IIA化合物，呈單離形式。本發明之另一項具體實施例係針對式ΠΒ化合物，呈純與單離形式。本發明之另一項具體實施例係針對式IIB化合物，呈純形式。本發明之另一項具體實施例係針對式ΠΒ化合物，呈單離形式。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之至少一種（例如一種）式IA化合物與藥學上可接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其 124311 -56- 200820969 包含有效量之式认化合物與藥學上可接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，复包含有效量之至少一種(例如-種)式m化合物與藥學上可接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之式见化合物與藥學上可接受之載劑。本發明之另—項具體實施例係針對-種醫藥組合物，盆包含有效量之至少一種(例如-種)式π化合物與藥學上可接受之載劑。本發明之另—項具體實施例係針對-種㈣組合物，1 包含有效量un化合物與藥學上可接受之載劑。本發明之另—項具體實施例係針對—種醫藥組合物，立包含有效量之至少-種（例如—種）式IIA化合物與藥學上可接受之載劑。本發明之另—項具體實施例係針對-種醫藥組合物，直包含有效量之式ΠΑ化合物與藥學上可接受之載劑。本發明之另—項具體實施例係針對—種醫藥組合物，盆包含有效量之至少一種(例如—種)式ΠΒ化合物與藥學上可接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效里之式ΠΒ化合物與藥學上可接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效篁之至少一種（例如一種）式认化合物，有效量之至少一種（例如一種）用於治療疼痛之其他藥劑，及藥學上 124311 -57- 200820969 可接受之栽劑。 ::明：另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其匕δ有夕文量之$ j、 . 一夕一種（例如一種）式ΙΑ化合物，有效量之 (例如一種)用於治療炎性疼痛之其他藥劑，及藥學上可接受之载劑。發明之另—項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其匕3 ^效量之至少__種（例如—種）植化合物，有效量之

^少-種（例如—種）用於治療慢性疼痛之其他藥劑，及藥予上可接受之載劑。 X月之另項具體實施例係針對—種醫藥組合物，其包含有效罝之至少-種(例如-種)式ΙΑ化合物，有效量之至少-種(例如一種)用於治療神經病原劑’及藥學上可接受之載劑。八他樂本毛明之另—項具體實施例係針對—種醫藥組合物，其包含有效量之至少-種（例如—種）心化合物，有效量: 至少-種（例如-種）用於治療疼痛之其他藥劑，及藥學上可接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之至少-種（例如—種）式18化合物，有效量之至少-種(例如一種)用於治療炎性疼痛之其他藥劑，及藥學上可接受之载劑。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之至少一種（例如一種）式18化合物，有效量之至少一種（例如一種）用於治療慢性疼痛之其他藥劑，及藥 124311 -58- 200820969 學上可接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包γ有效ϊ之至少一種（例如一種）式ib化合物，有效量之至少一種（例如一種）用於治療神經病原性疼痛之其他藥劑’及藥學上可接受之載劑。本么月之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，1 包=有效量之至少一種（例如—種）式〗〗化合物，有效量: 至）一種（例如一種）用於治療疼痛之其他藥劑，及藥學上可接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，豆包含有效量之至少一種(例如—種如化合物，有效量：至/種（例如-種）用於治療炎性疼痛之其他藥劑，及藥學上可接受之载劑。 ’、本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，立包含有效量之至少一種（例如—種）式立化合物，有效量二至少-種（例如一種）用於治療慢性疼痛之其他藥劑，學上可接受之載劑。本發明之另-項具體實施例係針對—種醫藥組合物，其包含有效量之至少一種(例如—種)式立化合物，有效量：至少一種(例如一種)用於治療神經病原性疼痛之其他藥劑，及藥學上可接受之載劑。 ” 本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，立包含有效*之至少一種（例如—種）式IIA化合物，有饮旦: 至少-種（例如-種）用於、冶療疼痛之其他藥劑，及^上 124311 -59- 200820969 可接受之載劑。本發明之另—項具體實施例係針對—種醫藥組合物，其包含有效量之至少一種(例如—種)式πα化合物，有效量之至乂種（例如-種）用於治療炎性疼痛之其他藥劑，及藥學上可接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之i少一種(例如—種)式ΠΑ化合物，有效量之至ν種（例如一種）用於治療慢性疼痛之其他藥劑，及藥學上可接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之至少一種（例如一種）式ΙΙΑ化合物，有效量之至少一種（例如一種）用於治療神經病原性疼痛之其他藥劑’及藥學上可接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之至少一種（例如一種）式ΙΙΒ化合物，有效量之至少一種（例如一種）用於治療疼痛之其他藥劑，及藥學上可接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之至少一種（例如一種）式ΙΙΒ化合物，有效量之至少一種（例如一種）用於治療炎性疼痛之其他藥劑，及藥學上可接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之至少一種（例如一種）式ΙΙΒ化合物，有效量之至少一種（例如一種）用於治療慢性疼痛之其他藥劑，及藥 124311 -60- 200820969 學上可接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之至少一種（例如一種）式ΠΒ化合物，有效量之至夕種（例如一種）用於治療神經病原性疼痛之其他藥劑’及藥學上可接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對式I化合物（例如式 ΙΑ、ΙΒ、Π、ΙΙΑ及Iffi化合物），其中Rl係選自包括：⑷& 至A烷基（譬如(^至仏烷基，例如異_丙基），（B)C3至Q環烷基（例如環丙基），（C)苯基，及被1至3個（例如1或2個）獨立經選擇之鹵原子（例如，其中該鹵基係選自包括：ci、 F及Br)取代之苯基。本發明之另一項具體實施例係針對式I化合物，其中Rj 為(^至。6烷基（譬如(^至(：4烷基，例如異-丙基）。本發明之另一項具體實施例係針對式IA化合物，其中ri 為（^至（：6烷基（譬如(^至仏烷基，例如異-丙基）。本發明之另一項具體實施例係針對式IB化合物，其中Ri 為<^至〇：6烷基（譬如(^至仏烷基，例如異-丙基）。本發明之另一項具體實施例係針對式η化合物，其中Rl 為<^至（：6烷基（譬如(^至^烷基，例如異-丙基）。本發明之另一項具體實施例係針對式IIA化合物，其中Ri 為Ci至C0烧基（譬如C!至C；4烧基，例如異·丙基）。本發明之另一項具體實施例係針對式ΠΒ化合物，其中R1 為Q至C6烷基（譬如C!至C4烷基，例如異-丙基）。本發明之另一項具體實施例係針對式I化合物，，其中Ri 124311 -61 - 200820969 為C；3至C6環烧基（例如環丙基）。本發明之另一項具體實施例係針對式IA化合物，其中R1 為C；3至c6環烧基（例如環丙基）。本發明之另一項具體實施例係針對式IB化合物，其中R! 為C：3至C6環烷基（例如環丙基）。本發明之另一項具體實施例係針對式II化合物，其中Ri 為C3至C0環烷基（例如環丙基）。本發明之另一項具體實施例係針對式IIA化合物，其中Ri 為A至C0環烷基（例如環丙基）。本發明之另一項具體實施例係針對式ΠΒ化合物，其中Ri 為A至C6環烷基（例如環丙基）。本發明之另一項具體實施例係針對式I化合物，其中Ri 為笨基。本發明之另一項具體實施例係針對式ZA化合物，其中Ri 為笨基。本發明之另一項具體實施例係針對式IB化合物，其中Ri 為苯基。本發明之另一項具體實施例係針對式Η化合物，其中Rl 為苯基。本發明之另一項具體實施例係針對式IIA化合物，其中Ri 為本基。本發明之另一項具體實施例係針對式IIB化合物，其中R1 為本基。本發明之另一項具體實施例係針對式I化合物，其中Ri !24311 -62- 200820969 為被1至3個（例如1或2個）獨立經選擇之鹵原子（例如甘中該鹵基係選自包括·· C1、F及埘取代之苯基。、、本發明之另1具體實施例係針對式IA化合物，其中r1 為被1至3個（例如1或2個）獨立經選擇之鹵原子（例如，盆中該鹵基係選自包括·· C1、F及Br)取代之苯基。八本發明之另一項具體實施例係針對式IB化合物，其中Rl 為被1至3個（例如丨或2個）獨立經選擇之鹵原子（例如，其中該鹵基係選自包括：C1、F及Br)取代之苯基。 /、本發明之另一項具體實施例係針對式π化合物，其中V 為被1至3個（例如丨或2個）獨立經選擇之鹵原子（例如，其中該lS基係選自包括：Cl、F及Br)取代之苯基。本發明之另一項具體實施例係針對式IIA化合物，其中… 為被1至3個（例如1或2個）獨立經選擇之鹵原子（例如，其中該鹵基係選自包括：Cl、F及Br)取代之苯基。本發明之另一項具體實施例係針對式ΠΒ化合物，其中Rl 為被1至3個（例如1或2個）獨立經選擇之鹵原子（例如，其中該鹵基係選自包括·· Cl、F及Br)取代之苯基。本發明之另一項具體實施例係針對式I化合物（例如式 ΙΑ、IB、Π、Πα或ΠΒ化合物），其中R1係選自包括··⑴烷基（例如異-丙基、甲基、-(CH2 )2 CH(CH3 )2)及-CH2 CH(CH3 )2 )， (2)稀基（例如_cH2 CH=CH2)，（3)環烧基（例如環丙基），⑷芳基（例如苯基），（5)鹵基取代之苯基（例如對苯基），⑹ -C(0)NQB，其中QB為經取代之苯基（例如被鹵基取代之苯基，例如鄰，對-二-F-苯基），（6’）經取代之芳烷基（例如鹵基 124311 -63- 200820969 取代之苯基烷基-，例如鄰，對-二-F-苄基、鄰Cl··节基及鄰，對-二苄基），（7)經取代之芳基（例如⑷烷基取代之苯基，例如對-甲基苯基，（b)烷氧基取代之苯基，例如對_甲氧苯基與間·甲氧苯基，及（c)鹵烧基取代之苯基，例如對_ 苯基），（8)環烷基烷基（例如環丙基-CH2-)，及（9) ·αΐΑ(芳基)W(例如-CH(苯基）2); 本發明之另一項具體實施例係針對式I化合物，其中Ri 係選自包括：

本發明之另一項具體實施例係針對式IA化合物，其中R1 係選自包括：

本發明之另一項具體實施例係針對式IB化合物，其中Ri 係選自包括：

本發明之另一項具體實施例係針對式II化合物，其中Ri 係選自包括：

本發明之另一項具體實施例係針對式IIA化合物，其中Ri 係選自包括： 124311 -64 - 200820969

本發明之另一項具體實施例係針對式IIB化合物，其中R1 係選自包括：

本發明之另一項具體實施例係針對式I化合物（例如式 IA、ro、π、IIA或ΠΒ化合物），其中R3係選自包括：⑴經取代之苯基（例如⑷鹵基取代之苯基（例如對_α_苯基、對 -Br-苯基、對-F-苯基及鄰，對-二苯基），（b)-苯基-苯基，⑻ 被雜务基取代之苯基（例如對比咬基_苯基_)，及⑷對苯基），（2)雜芳基（例如吡啶基，例如間〜比啶基，以及例如鄰-批啶基），（3) Η，及⑷芳基（例如苯基）。本發明之另一項具體實施例係針對式〗化合物（例如式 IA、IB、II、ΠA或ΠB化合物），其中R3係選自包括：呋喃基、嘧吩基、嘧唑基、嘧二唑基、呤二唑基、吡啶基（鄰_，間_ 或對+定基）m及μ基，以及苯并稠合之雜芳基環（意即經稠合至雜芳基環之苯環，例如苯并咪唑基_、喳嗤啉基、異喳啉基及喳啉基），該雜芳基部份基團之實例包括例如：

απ 124311 -65- 200820969

ν-ν

s' 0〆

.Μ?, K)

及本發明之另一項具體實施例係針對式I化合物（例如式 ΙΑ、ΙΒ、Π、ΙΙΑ或Iro化合物），其中r3係選自包括··咐咬基（鄰-，間-或對·峨唆基）、。密σ定基及说ρ井基，以及苯并祠合之雜芳基環（意即經稠合至雜芳基環之苯環，例如苯并咪 °坐基-、喳唑啉基、異喹啉基及喳啉基），該雜芳基部份基團之實例包括例如··

及本發明之另一項具體實施例係針對式I化合物（例如式 124311 -66 - 200820969 IA、、II、IIA或ΠΒ化合物），其中R3係選自包括：吡啶基（鄰·，間-或對_吡啶基）、嘧啶基及吡畊基，以及苯并稍合之雜芳基環（意即經稠合至雜芳基環之苯環，例如苯并味唑基_、喹唑啉基、異喳啉基及喹啉基），該雜芳基部份基團之實例包括例如：

f - 本發明之另一項具體實施例係針對式I化合物（例如式 IA、IB、II、IIA或ΠΒ化合物），其中R3係選自包括經取代之雜芳基，例如： ()、、’二取代之單環狀雜芳基環，例如經取代之吱喃基、、、二取代之p塞吩基、經取代之嘧唑基、經取代之噻二唑基、絰取代之3二唑基、經取代之吡啶基（例如鄰_，間-或對_ 吡啶基）、經取代之嘧啶基及經取代之吡畊基，與 (2)、、、呈取代之苯并稠合雜芳基環（意即經稠合至雜芳基 %之苯％，其中無論是苯環或雜芳基環係為經取代，或苯衣與雜芳S ί衣兩者係為經取代，^列#經取代之苯并味唑土、、二取代之街σ定基、經取代之吡畊基、經取代之P奎唑琳基、經取代之異喳啉基及經取代之喹啉基），且其中該R3取代之雜芳基係被1至3個（或1至2個，或1個）取代基取代，取代基獨立選自包括：烧基（例如Cl至C4炫 124311 -67- 200820969 基，例如甲基）、_基（例如C1、FABr)、CN、，及院氧基(例如(Cl_C4)烷氧基，例如細3)，且其中該代之雜芳基之實例包括例如

其中關於⑷至（g)，（hi)與（il)，較佳有1或2個獨立經選擇之 X1取代基’而更佳為1個χΐ取代基，且其中各义取代基係選自包括：烷基（例如q至C：4烷基，例如甲基）、鹵基（例如 Cl、F及Br) ' CN、-CF3及烷氧基（例如（Cl_c4)烷氧基，例如 -00¾)，且其中在苯并咪唑基-部份基團⑷中之$係選自包括：Η與烷基（例如q至Q烷基，例如甲基）。本發明之另一項具體實施例係針對式Ϊ化合物（例如式 124311 -68 - 200820969

Μλ, (ml) 其中X1與χ2均如前文所述。本發明之另一項具體實施例係針對式〗化合物（例如式 IA IB、II、IIA或ΠΒ化合物），其中R3係選自包括：經取代之雜芳基（例如經取代之單環狀㈣基環，例如經取=之 ^基（例如鄰-，間-或對心基）、經取代之㈣基及經取代之㈣基，以及經取代之苯并稠合雜芳基環（意即 124311 -69- 200820969 合至雜芳基環之苯環中無論是苯環或雜芳基環係為經取代，或苯環與雜芳基環兩者係為經取代，例如經取代之苯并咪唑基、經取代之嘧啶基、經取代之吡畊基、經取代之喹唑啉基、經取代之異喹啉基及經取代之喳啉基），其中該R取代之雜芳基係被1至3個（或丨至2個，或1個）取代基取代，取代基獨立選自包括··烷基（例如^至^烷基，例如甲基）、函基（例如a、F&Br)、CN、-Cf3及烷氧基（例如（Ci_C4) 烧氧基，例如-〇ch3 )。本發明之另一項具體實施例係針對式I化合物（例如式 IA、IB、II、ιΙΑ或ΠΒ化合物），其中R3係選自包括：

其中較佳有1或2個獨立經選擇之X1取代基，而更佳為⑽ X取代基’且其中各X1取代基係選自包括：烷基(例如q 至4烧基例如甲基）、鹵基（例如Cl、F及Br)、CN、-CF3 及烷氧基（例如（Cl_C4)烷氧基，例如_〇CHy，且其中在苯并㈣基部份基團⑷中之χ2係選自包括：Η與燒基（例如Ci 至C4娱:基，例如甲基）。本發明之另一項具體實施例係針對式I化合物（例如式 124311 -70- 200820969 ΙΑ、IB、II、ΠΑ或IIB化合物），其中R3係選自包括

(X1)l-3din (d)

1-3 其中X1與X2均如前文所述。本發明之另一項具體實施例係針對式I化合物（例如式 IA、ro、II、IIA或IIB化合物），其中R3係選自包括：

•aJ (a2)

X1 N^VX1 (b2) \ (〇2) 1 (Χ1)ΐ-2 (d1)

(Χ1)1-3

及 (e1) ’ (f1) 其中χΐ與X2均如前文所述，且其中該dl部份基團之實例包括例如：

其中X1與X2均如前文所述（意即各χΐ係獨立經選擇） 124311 -71 - 200820969 本發明之另-項具體實施例係針對式！化合物，係選自包括： ^ _ (A)齒基取代之芳基，例如函基取代之苯基，例如氯苯基，例如對-C1-苯基； (B)雜芳基，例如單環狀雜芳基環，例如呋喃義、隹吩基”塞嗤基”塞二嗤基”号二嗤基”比咬基(鄰、間- 或對-吡啶基）、嘧啶基及吡畊基，以及苯并稠合之雜芳基

環（意即經稠合至雜芳基環之笨環，例如苯并W基坐林基L林基及料基），該雜芳基部份基團之括例如： J匕

ΚΙ

,Η?. Κι

(C)經取代之雜芳基（例如環，例如經取代之吡啶基（例如鄰取代之嘧啶基及經取代之吡呼基，經取代之單環狀雜芳基 -，間-或對-吡啶基）、經以及經取代之苯并稠合 124311 -72- 200820969 雜芳基環（意即經稠合至雜芳基環之苯環，其中無論是苯環或雜芳基ί衣係為經取代，或苯環與雜芳基環兩者係為經取代例如、、二取代之苯并咪π坐基、經取代之。密σ定基、經取代之吡畊基、經取代之喹唑啉基、經取代之異喳啉基及經取代之喳啉基），其中該R3取代之雜芳基係被1至3個（或1至2 個，或1個）取代基取代，取代基獨立選自包括：烷基（例如 q至C4烧基’例如曱基）、鹵基（例如C1、F及Br)、CN、·％及烷氧基（例如（Ci-C4)烷氧基，例如_〇Ch3)，且其中該汉3取代之雜方基之實例包括例如

其中關於⑷至（i)，較佳有1或2個獨立經選擇之χΐ取代基， 124311 •73 - 200820969 而更佳為1個x1取代基，且直中，、T各X取代基係選自包括：烧基（例如Cl至C4烧基’例如审苴、μ.

W如甲基）、鹵基（例如C1、F&B CN、-CF3及烧氧基（例如（c匕ft盆 7 V 1 4)烷虱基，例如_〇ch3 )，且其中在苯并咪唑基-部份基團⑷中 2 甲之X係選自包括：H與烷基 (例如(^至（：4烷基，例如甲基），丁秦）且其中該R3取代之雜芳基之實例包括例如

W及KX (12) (ml) 其中均如前文所述’且其中該d部份基團之實例包 124311 -74- 200820969 括例如：

其中χ1與χ2均如前文所述（意即各X1係獨立經選擇）。本毛月之另—項具體實施例係針對式I化合物，其中R3 係選自包括： (A) _基取代之芳基，例如鹵基取代之苯基，例如氯苯基，例如對-C1-苯基； (B) 雜芳基，例如單環狀雜芳基環，例如呋喃基、嘧吩基、噻唑基、嘧二唑基、噚二唑基、吡啶基（鄰_，間、或對·峨啶基）、嘧啶基及吡畊基，以及苯并稠合之雜芳基環（意即經稠合至雜芳基環之苯環，例如苯并咪唑基_、喳唑啉基、異喳啉基及喹啉基），該雜芳基部份基團之實例包括例如：

(C)經取代之雜芳基（例如經取代之單環狀雜芳基環，例如經取代之吡啶基（例如鄰-，間-或對^比咬基）、經取代之哺咬基及經取代之p比啡基，以及經取代之苯并稠人雜芳基環（意即經稠合至雜芳基環之苯環，其中無論是苯環 124311 -75- 200820969 或雜芳基環係為經取代，或苯環與雜芳基環兩者係為經取代’例如經取代之苯并咪唾基、經取代之㈣基、經取代之^井基、經取代w林基、經取代之異料基及經取代之«基），其中該R3取代之雜芳基係被⑴個（或… 個，或！個）取代基取代，取代基獨立選自包括：烧基（例如 Cl至C4烷基，例如甲基)、幽基(例如a、F及Br)、CN、_CF3 及烧氧基(例如(Cl-C4)烧氧基，例如_〇CH3)，且其中該r、代之雜芳基之實例包括例如

、其中較佳有1或2個獨立經選擇之X1取代基，而更佳為⑽ X取代基，且其中各χΐ取代基係選自包括：烷基（例如q 至C：4烷基例如甲基）、鹵基（例如Cl、F及Br)、CN、_CI^ 及烷氧基（例如（q-c：4)烷氧基，例如-€〇13)，且其中在苯并米坐基邛伤基團⑷中之χ2係選自包括：h與烷基（例如& 至C4烧基>f列如甲基），且其中該r3取代之雜芳基之實例包括例如 124311 -76- 200820969

其中X1與X2均如前文所a，且丨中前3取代之雜芳基之實例包括例如：

其中X1與X2均如前文所述，且其中該dl部份基團之實例包括例如：

其中X1與X2均如前文所述（意即各义係獨立經選擇）。本發明之另一項具體實施例係針對式I化合物，其中RS 為鹵基取代之芳基，例如鹵基取代之苯基，例如氯苯美 124311 •77· 200820969 例如對-ci-苯基。本發明之另一項具體實施例係針對式认化合物，其中y 係選自包括：（八）^基取代之芳基，（B)雜芳基，及（c)經取代之雜芳基，其中該（A)、（B)及（c)基團均如上文針對式工化合物之具體實施例中之R3之（A)、（B)、（C)基團所定義。本發明之另一項具體實施例係針對式认化合物，其中R3 為函基取代之芳基’例如_基取代之苯基，例如氯苯基，例如對-C1-苯基。本發明之另一項具體實施例係針對式IB化合物，其中R3 係選自包括：（A)鹵基取代之芳基，（B)雜芳基，及（c)經取代之雜芳基，其中該（A)、（B)及（c)基團均如上文針對式“匕合物之具體實施例中之R3之（A) ' (B)、（C)基團所定義。本發明之另一項具體實施例係針對式IB化合物，其中R3 為鹵基取代之芳基，例如_基取代之苯基，例如氯苯基，例如對-C1-笨基。本發明之另一項具體實施例係針對式II化合物，其中r3 係選自包括：（A)鹵基取代之芳基，⑻雜芳基，及（c)經取代之雜芳基，其中該（A)、（B)及（C)基團均如上文針對式合物之具體實施例中之R3之（A)、（B)、（c)基團所定義。本發明之另一項具體實施例係針對式Π化合物，其中R3 為鹵基取代之芳基，例如鹵基取代之苯基，例如氯苯基，例如對-C1-苯基。本發明之另一項具體實施例係針對式Π A化合物，其中R3 係選自包括：（A)鹵基取代之芳基，（B)雜芳基，及（c)經取 124311 -78- 200820969 代之雜芳基，其中該（A)、（B)及（c)基團均如上文針對式^化合物之具體實施例中之R3之（A)、（B)、（c)基團所定義。

本發明之另一項具體實施例係針對式ΠΑ化合物，其中rS 為鹵基取代之芳基，例如鹵基取代之苯基，例如氯苯基，例如對-C1-苯基。本發明之另一項具體實施例係針對式ΠΒ化合物，其中RS 係選自包括：（A)鹵基取代之芳基，（B)雜芳基，及（c)經取代之雜芳基，其中該（A)、（B)及（c)基團均如上文針對式1化合物之具體實施例中之R3之（A)、（B)、（c)基團所定義。本發明之另一項具體實施例係針對式IIB化合物，其中R3 為_基取代之芳基，例如_基取代之苯基，例如氯苯基，例如對-C1-苯基。另一項具體實施例係針對式I化合物，其中R3為氯苯基。本發明之另一項具體實施例係針對式I化合物，其中R3 為對-C1-苯基。另一項具體實施例係針對式IA化合物，其中R3為氣苯基。本發明之另一項具體實施例係針對式IA化合物，其中R3 為對_C1_苯基。另一項具體實施例係針對式ro化合物，其中r3為氣苯基。本發明之另一項具體實施例係針對式ro化合物，其中R3 為對-ci-苯基。另一項具體實施例係針對式II化合物，其中R3為氣苯基。本發明之另一項具體實施例係針對式II化合物，其中R3 為對-Cl_苯基。 124311 •79- 200820969 另一項具體實施例係針對式IIA化合物，其中R3為氯苯基。、本發明之另一項具體實施例係針對式llA化合物，其中R3 為對-C1-苯基。另一項具體實施例係針對式ΠΒ化合物，其中R3為氯苯基。 ' 本發明之另一項具體實施例係針對式IIB化合物，其中r3 為對-C1-苯基。本發明之另一項具體實施例係針對式I化合物，其中R2 為雜务基’選自包括· P比洛基、p塞吩基、吱喃基、喧唾基、亏坐基米0坐基、口亏二0坐基、三嗤基、四唾基、三P井基、外匕咬基（鄰-，間-或對-吡啶基）、嘧啶基及吡畊基。本發明之另一項具體實施例係針對式I化合物，其中R2 為雜芳基，其中該雜芳基為苯并稠合之雜芳基（意即經稠合至雜芳基環之苯環，例如苯并咪唑基_ •、喹唑啉基、異喳啉基及P奎琳基）。本發明之另一項具體實施例係針對式I化合物，其中R2 為經取代之雜芳基’選自包括··經取代之料基、經取代之嘧吩基、經取代之呋喃基、經取代之嘧唑基、經取代之啰唑基、經取代之咪唑基、經取代之哼二唑基、經取代之三唑基、經取代之四唑基、經取代之三畊基、經取代之吡啶基（鄰-，間-或對-經取代之吡啶基）、經取代之嘧啶基、經取代之㈣基、經取代之苯并稠合雜芳基（意即經稠合至雜芳基環之苯環，纟中苯環係為經取代，或雜芳基環係為 124311 -80 - 200820969 =代，或本壞與雜芳基環兩者係為經取代），例如經取代之本开咪唾基、經取代之4㈣基、經取代之異心林基及經取代之如林基）’其中該R2取代之雜芳基係被⑴個（或 1至2個，或丨個）取代基取代，取代基獨立選自包括：烷基 (例如C!至C4烷基，例如甲基）、鹵基（例如C1、F及Br，而在另一項實例中為F)、CN、-CFS、烷氧基（例如（Cl_C4)燒氧基’例如-OCH3)、鹵基取代之烷氧基（例如鹵基取代之（Ci _C4) 烷氧基，例如_ocf3 )、環烷基（例如c3至c6環烷基，例如環 \ 丙基）及_基取代之烷基（例如鹵基取代之q -c4烷基，例如 -cf2ch3)。本發明之另一項具體實施例係針對式I化合物，其中R2

N—V N C N—N N—:\

124311 -81 - 200820969

本發明之另一項具體實施例係針對式i化合物，其中係選自包括： ix3^^ od rx3^ 〇 (χ3)ι-3

124311 -82 - 200820969

(X3)l-2

IT N (ac)

具w蜀立選自包括：烧基(例如W4炫基，例如甲基）、幽基（例如Cl、F&Br，而在另一項實例中為F)、CN、 -CF3、烷氧基（例如-C4)烷氧基，例如_〇CH3)、齒基取代之烷氧基（例如_基取代之（Cl_C4)烷氧基，例如_〇CF3)、環烧基（例如A至C6環烧基’例如環丙基）及鹵基取代之烧基 (例如鹵基取代之Ci -C4烷基，例如-CF2 CH3)，且其中X2係如同R2基團之定義。本發明之另一項具體實施例係針對式I化合物，其中R2 係選自包括：

-83 - 124311 200820969

其中X3與X2均如前文定義。本發明之另—項具體實施例係針對幻化合物，係選自包括：單環狀雜芳基環，例如切基（鄰·門、R2 心基)、㈣基刪基’以及苯并稠合之雜芳基二對_ 即經稍合至雜芳基環之苯環，例如苯并㈣基·、^二（忍異峻琳基及料基），該雜芳基部份基團之實例包•基、

ΆοςκΓ

124311 -84 - 200820969 基及經取代之M基’以及經取代之苯㈣合㈣基環（意即經稠合至雜芳基環之苯環，其中無論是苯環或雜芳基環係為經取代，或苯環與雜芳基環兩者係為經取代，例如經取代之吡啶基（經取代之鄰·，間_或對吡啶基）、經取代之 «基、經取代之t井基 ' 經取代之峻唾琳基、經取代之異4琳基及經取代之料基），其中該r2取代之雜芳基係被 1 至2個’或1個）取代基取代，取代基獨立選自

包括：烷基（例如4至〇：4烷基，例如甲基）、齒基（例如α、 F及Br，而在另一項實例中為F)、CN、％、烧氧基⑼如 A-Q)炫氧基’例如_3)、鹵基取代之烷氧基（例如豳基取代之（c】-C4)烷氧基，例如_〇α?3)、環烷基（例如。至。環烷基，例如環丙基）及齒基取代之烷基（例如_基取代之 Ci -C4 烧基，例如-CF2 ch3 )。本發明之另一項具體實施例係針對式I化合物，其中R2 係選自包括：

(k)

其中較佳有1或2個獨立經選擇之X3取代基，而更佳為1個 X3取代基，且其中各χ3取代基係獨立選自包括：烷基（例如 124311 -85- 200820969

Ci至C：4燒基，例如甲基）、鹵基（例如α、F&Br，而在另— 項實例中為F)、CN、-CF3、烷氧基（例如（CVC4)烷氧基，例如-00¾)、_基取代之烷氧基（例如鹵基取代之（Ci七4)烷氧基’例如-OCF3)、環烷基（例如（：3至（：6環烷基，例如環丙基）及i基取代之烷基（例如鹵基取代之Cl_c4烷基，例如 -CFsCH3)，且其中在苯并咪唑基_部份基團（k)中之π係如前文定義，意即，X2係選自包括：Η與烷基（例如(^至(：4烷基，例如甲基）。本發明之另一項具體實施例係針對式I化合物，其中R2 係選自包括：

其中X3與X2係如前文所述。本發明之另一項具體實施例係針對式I化合物，其中R2 係選自包括：

124311 •86· 200820969

(X3)i-3

(X3)l-3 (X3) XX3 (11) ’ (nil) (n1) 其中X3與X2係如前文所述。本發明之另一項具體實施例係針對式I化合物，其中關於 R2之kl部份基團為：及

其中X3與X2均如前文所述（意即各X3係獨立經選擇），且其中該k2部份基團之實例包括例如p3cXXnM αΧΧΗ Ο,Χ^Η Η (K3) Η (Κ4) Η (Κ5) Η (Κ6) ,χχΗ可丨及 (Κ7) ， (Κ8) (Κ9) NCXr： Η (Κ10) 本發明之另一項具體實施例係針對式I化合物，其中R2 係&自包括：部份基團（h)、（i)、0、（k)、①、⑽、（n)、（hi)、 (ll)、Gl)、（kl)、（11)、（ml)、（nl)、（h2)、⑼、（j2)及（k2)，其中各X3係獨立選自包括：Cl、F、-CF3、-〇CH3及-CN，且 124311 -87 - 200820969 X係選自包括：Η與-CH3。本發明之另一項具體實施例係針對式I化合物，其中R2 係選自包括部份基團（泣）、⑼、G2)、（k2)、（11)、（ml)及(nl)，其中各Χ3係獨立選自包括：Cl、F、Br、-CF3、-〇CH3、環丙基、-〇CF3、CF2CH3及-CN，且X2係選自包括：H與-CH3。本發明之另一項具體實施例係針對式I化合物，其中R2 為下式之經取代環丁烯二酮：

其中各妒係獨立選自包括：Η '烷基（例如(^至〇：6烷基或q 至A烷基或(^至仏烷基）、經取代之烷基（例如心至^經取代之燒基或q至c：4經取代之烷基或q至C2經取代之烷基）、芳基、經取代之芳基、雜芳基及經取代之雜芳基，其條件是至少一個RB不為η，且其中經取代之烧基部份基團係各獨立被一或多個（意即至少一個，例如1至3個）取代基取代，取代基獨立選自包括：（a) -(C=N-0_烷基）CH3，（b) -NC(0)NH2，（c) -NC(0)NH(烷基），（d) -NC(0)N(烷基)2，⑷ _S〇2Nh2，⑺-S〇2NH(烷基），（g) -S〇2N(烷基)2，（h)-CF3，（i)-〇H，①-鹵基，（k)-CN，（1)-燒氧基’（m) -C(0)0-烷基，⑻-s(〇)燒基，⑻_s〇2_烧基，及⑹_p(〇)(〇_ 燒基)2 ; 其中紅取代之方基部份基團係各獨立被^一或多個（意即至少一個，例如丨至3個）取代基取代，取代基獨立選自 124311 -88- 200820969 包括：（a) -(ON-0-烷基)CH3，（b) -NC(0)NH2，（c) -NC(0)NH(烷基），（d) -NC(0)N(烷基)2，（e) -S02NH2，（f) -S02NH(烷基），（g) -S02N(烷基)2，（h)-CF3，（i)-OH，（j)-鹵基，（k)-CN，（1)-烷氧基，（m)-C(0)0-烷基，⑻-S(O)烷基，（o)-S02 •烷基，（p)-P(0)(0-烧基）2，及（q)烧基，·且其中經取代之雜芳基部份基團係各獨立被一或多個 (意即至少一個，例如1至3個）取代基取代，取代基獨立選自包括：（a)-(C=N-0-烷基）CH3，（b) -NC(0)NH2，（c) -NC(0)NH(烷基），（d) -NC(0)N(烷基)2，（e) -S02NH2，（f) -S02NH(烷基），（g) -S02N(烷基)2，（h)-CF3，（i)_0H，（j)-鹵基，（k)_CN，（1)-烷氧基，（m)-C(0)0_烷基，（n)-S(O)烷基，（o)-S02-烷基，（p)-P(0)(0-烧基）2，及（q)烧基。本發明之另一項具體實施例係針對式π化合物，其中R2 為上述經取代之環丁烯二酮。本發明之另一項具體實施例係針對式IIA化合物，其中R2 為上述經取代之環丁烯二酮。本發明之另一項具體實施例係針對式IIB化合物，其中R2 為上述經取代之環丁烯二酮。本發明之另一項具體實施例係針對式I化合物，其中R2 為下式嘧二唑：

其中各RB係獨立選自包括：Η、烷基（例如(^至(：6烷基或q 124311 -89 - 200820969 至C4烷基或Ci至C2烷基）、經取代之烷基（例如Ci至c6經取代之烷基或Ci至C4經取代之烷基或Ci至c2經取代之烷基）、芳基、經取代之芳基、雜芳基及經取代之雜芳基，其條件是至少一個RB不為Η，且m為0、1或2，且其中經取代之烷基部份基團係各獨立被一或多個（意即至少一個，例如1至3個）取代基取代，取代基獨立選自包括：⑻-(C=N-0-烷基）CH3，（b) -NC(0)NH2，（c) -NC(0)NH(烷基），（d) -NC(0)N(烷基)2，（e) -S02NH2，（f) -S02NH(烷基），（g) -S02N(烷基)2，（h)-CF3，（i)-OH，（j)-鹵基，（k)-CN，（1)-烷氧基，（m) -C(0)0-烷基，⑻-S(O)烷基，（o) -S02-烷基，及（p) _P(0)(0-烧基）2 ; 其中經取代之芳基部份基團係各獨立被一或多個（意即至少一個，例如1至3個）取代基取代，取代基獨立選自包括：（a) -(ON-0-烷基）CH3，（b) _NC(0)NH2，（c) -NC(0)NH(烷基），（d) -NC(0)N(烷基）2，（e) _S02NH2，（f) -S02NH(烷基），（g) -S02N(烷基)2，⑻-CF3，（i)-OH，（j)-鹵基，（k)-CN，（1)-烷氧基，（m)-C(0)0-烷基，（n)-S(O)烷基，（o)-S02-烷基，（p)-P(0)(0-烷基）2，及（q)烷基；且其中經取代之芳基部份基團係各獨立被一或多個（意即至少一個，例如1至3個）取代基取代，取代基獨立選自包括：⑷-(C=N-0-烷基）CH3，（b) -NC(0)NH2，（c) -NC(0)NH(烷基），⑹-NC(0)N(烷基)2，（e) -S02NH2，（f) -S02NH(烷基），（g) -S02N(烷基)2，（h) -CF3，（i) -OH，（j)-鹵基，（k) -CN，（1)-烷氧基，（m)-C(0)0-烷基，⑻-S(O)烷基，（o)-S02-烷基，（p)-P(0)(0- 124311 -90- 200820969 烧基）2，及（q)烧基。本發明之另一項具體實施例係針對式Π化合物，其中R2 為上述隹二唾。本發明之另一項具體實施例係針對式π A化合物，其中R2 為上述喧二吐。本發明之另一項具體實施例係針對式ΠΒ化合物，其中R2 為上述p塞二ϋ坐。本發明之另一項具體實施例係針對式I化合物，其中R2 為上文所確認之Ρ塞二嗤，其中m為〇。本發明之另一項具體實施例係針對式II化合物，其中R2 為上文所確認之p塞二唑，其中m為〇。本發明之另一項具體實施例係針對式IIA化合物，其中R2 為上文所確認之1^塞二峻，其中m為0。本發明之另一項具體實施例係針對式IIB化合物，其中R2 為上文所確認之嘧二唑，其中m為0。本發明之另一項具體實施例係針對式I化合物，其中R2 為上文所確認之嘧二唑，其中m為1。本發明之另一項具體實施例係針對式II化合物，其中R2 為上文所確認之遠二峻，其中m為1。本發明之另一項具體實施例係針對式IIA化合物，其中R2 為上文所確認之嘧二唑，其中m為1。本發明之另一項具體實施例係針對式ΠΒ化合物，其中R2 為上文所確認之嘧二唑，其中m為1。本發明之另一項具體實施例係針對式I化合物，其中R2 124311 -91 - 200820969 為上文所確認之p塞二峻，其中m為2。本發明之另一項具體實施例係針對式Π化合物，其中R2 為上文所確認之嘧二唑，其中m為2。本發明之另一項具體實施例係針對式IIA化合物，其中R2 為上文所確認之嘍二唑，其中m為2。本發月之另項具體實施例係針對式ΠΒ化合物，其中r2 為上文所確認之噻二唑，其中m為2。本發月之另項具體實施例係針對式I化合物，其中R2 係選自包括： (A)雜芳基，例如單環狀雜芳基環，例如吡啶基（鄰_ 比咬基）、_基及㈣基，以及苯并稍合之雜芳二至:芳基環之苯環'例如苯并㈣-、及恤)’該雜芳基部份基團之實例

124311 -92- 200820969

(B)經取代之雜芳基（例如經取代之單環狀雜芳某環’例如經取代之吡啶基（例如鄰-，間-或對_峨唆基）、^ 取代之嘧啶基及經取代之吡畊基，以及經取代之苯并祠人雜芳基環（意即經稠合至雜芳基環之苯環，其中無論是苯^ 或雜芳基環係為經取代，或苯環與雜芳基環兩者係為經取代，例如經取代之吡啶基（經取代之鄰_，間_或對-吡啶基）、經取代之嘧啶基、經取代之吡畊基、經取代之喹唑林基經取代之異邊淋基及經取代之P奎琳基），其中該R2 取代之雜芳基係被丨至3個（或丨至2個，或丨個）取代基取代，取代基獨立選自包括：烷基（例如（^至^烷基，例如甲基）、鹵基（例如Cl、F及Br，而在另一項實例中為F)、CN、-CF3、烷氧基（例如（CrC4)烷氧基，例如_0Ch3)、鹵基取代之烷氧基（例如i基取代之（Cl_C4)烷氧基，例如-OCF3)、環烷基（例如C3至C6環烧基’例如環丙基）及_基取代之烷基（例如鹵基取代之q -C4烧基，例如-CF2CH3)，且其中該R2取代之雜芳基之實例包括例如 124311 -93- 200820969

⑻

(X3)l-2 N* Ν (ac) 其中較佳有1或2個獨立經選擇之X3取代基，而更佳為1個 124311 -94- 200820969 X3取代基’且其中各χ3取代基係選自包括：烷基（例如^ 至Q烧基，例如甲基）、鹵基（例如C1、？及玢，而在另一項實例中為F)、CN、_CF3、烷氧基（例如（Ci_C4)烷氧基，例如 -OCH3)、_基取代之烷氧基（例如鹵基取代之（Ci_C4)烷氧基，例如_0CF3)、環烷基（例如Q至C6環烷基，例如環丙基）及齒基取代之烧基（彳列如鹵基取代之q -C4烧基，例如CH3)，且其中在苯并咪唑基·部份基團（k)中之χ2係如前文定義，意即，X2係選自包括：Η與烷基（例如(^至^烷基，例如甲基）’且其中該R2取代之雜芳基之實例包括例如

124311 -95- 200820969

(aa)

其中X3與χ2均如前文所述，且其中該R2取代之雜芳基之實例包括例如：

1-3

及

其中X3與X2均如前文所述，且其中該kl部份基團之實例包括例如··

其中X3與X2均如前文所述（意即各X3係獨立經選擇），且其中該k2部份基團之實例包括例如 124311 -96- 200820969

Η (Κ10) 且其中該R2基團之實例包括部份基團，其中以係選自包括·· ⑻、(0、G)、(k)、(1)、㈣、⑻、(hl)、⑼、⑹、㈣、⑼、 (ml)、（ni)、⑽）、（i2)、说）及阳），其中各X3係獨立選自包括· a、F、-CF3、-〇CH3 及-CN，且 χ2 係選自包括·· Η與-ch3，及其中該R2基團之實例包括部份基團，其中R2係選自包括·（h2)、（i2)、（j2)、（k2)、（11)、（ml)及(nl)，其中各 χ3 係獨〔立選自包括：C1、F、扮、-CF3、-〇CH3、環丙基、_0CF3、 -CF2CH3及-CN，且X2係選自包括：H與-CH3。本發明之另一項具體實施例係針對式Ϊ化合物，其中R2 係選自包括： (A)雜芳基’例如單環狀雜芳基環，例如p比淀基（鄰· 間-或對-说啶基）、嘧啶基及吡畊基，以及苯并稠合之雜芳基環（意即經稠合至雜芳基環之苯環，例如苯并味唾基_、 4嗤啉基、異喳啉基及喳啉基），該雜芳基部份基團之實例包括例如·· 124311 •97- 200820969

(β)經取代之雜芳基（例如經取代之單環狀雜芳基環’例如經取代之毗啶基（例如鄰_，間-或對比啶基）、經取代之嘧啶基及經取代之吡畊基，以及經取代之苯并稍合雜芳基環（意即經稠合至雜芳基環之苯環，其中無論是苯環戈雜方基環係為經取代’或苯環與雜芳基環兩者係為經取代’例如經取代之吡啶基（經取代之鄰_，間-或對^比咬基）、經取代之嘧啶基、經取代之吡畊基、經取代之喹唑啦基、經取代之異喳啉基及經取代之喳啉基），其中該R2取代之雜芳基係被1至3個（或1至2個，或1個）取代基取代，取代基獨立選自包括：烷基（例如。至^烷基，例如甲基）、鹵基（例如Cl、F及Br，而在另一項實例中為F)、CN、_cF^、烷氧基（例如（q-c：4)烷氧基，例如_〇CH3)、_基取代之烷氧基（例如函基取代之(Cl _C4)烧氧基，例如_〇CF3)、戟基（例如C3至Q環院基，例如環丙基）及i基取代之院基（例如_ 基取代之(VC4院基’例如_CF2CH3)，且其中該料代之雜芳基之實例包括例如 124311 -98- 200820969

f 其中較佳有1或2個獨立經選擇之χ3取代基，而更佳為1個 X取代基’且其中各X3取代基係選自包括：燒基（例如q 至C4烧基，例如甲基）、鹵基（例如Cl、F及Br，而在另一項實例中為F)、CN、_CF3、烷氧基（例如（Ci_c4)烧氧基，例如 -〇CH3)、_基取代之烷氧基（例如鹵基取代之（C^CJ烷氧基，例如-OCF3)、環烷基（例如a至q環烷基，例如環丙基）及鹵基取代之烷基（例如鹵基取代之Cl _c4烷基，例如-CF2 CH3)，且其中在苯并咪唑基-部份基團（k)中之χ2係如前文定義，意即’ X2係選自包括：Η與烷基（例如(^至仏烷基，例如甲基）’且其中該R2取代之雜芳基之實例包括例如

124311 -99- 200820969 其中χ3與χ2均如前文所述’且其中該r2取代之雜芳基之實例包括例如： ^

其中X3與X2均如前文所述，且其中該kl部份基團之實例包括例如：

其中X3與X2均如前文所述（意即各X3係獨立經選擇），且其中该k2部份基團之實例包括例如

124311 -100- 200820969

Η (K10)

NC 且其中4 R基團之實例包括部份基團，其中r2係選自包括： (h) ' (1) ^ 〇) ' (k) ^ (1) ' (m) ^ (n) ^ (hi) > (il) > Gl) , (kl) > (ii). (ml) ' (nl)、⑽）、（i2卜⑼及㈣，其中各χ3係獨立選自包括· α、F、-CF3、_〇ch3 及 _CN，且 χ2係選自包括：H與 _CH3，及其中該R2基團之實例包括部份基團，其中R2係選自包括·（h2)、（ι2)、〇2)、⑽）、⑼、㈣）及⑻），其中各χ3係獨立選自包括：Cl、F ' Br、-CF3、-〇CH3、環丙基、-0CF3、 -CF2CH3及-CN，且χ2係選自包括：Η與-ch3。本發明之另一項具體實施例係針對式IA化合物，其中R2 係選自包括：（A)雜芳基，與（B)經取代之雜芳基，其中該（A) 與（B)基團均如上文針對式〗化合物之具體實施例中之R2之 (A)與（B)基團所定義。本發明之另一項具體實施例係針對式IB化合物，其中R2 係選自包括：（A)雜芳基，與(B)經取代之雜芳基，其中該（a) 與（B)基團均如上文針對式I化合物之具體實施例中之R2之 (A)與（B)基團所定義。本發明之另一項具體實施例係針對式II化合物，其中R2 係選自包括：（A)雜芳基，與（B)經取代之雜芳基，其中該（A) 與（B)基團均如上文針對式I化合物之具體實施例中之R2之 ⑷與（B)基團所定義。本發明之另一項具體實施例係針對式IIA化合物，其中R2 124311 -101 - 200820969 係選自包括：㈧雜芳基，與(B)經取代之雜芳基，其中該㈧與⑻基圈均如上文針對式！化合物之具體實施例中之^之 (A)與（B)基團所定義。本發明之另一項具體實施例係針對式ΠΒ化合物，其中r2 係選自包括：（A)雜芳基，與（B)經取代之雜芳基，其中該（a) 與（B)基團均如上文針對式j化合物之具體實施例中之r2之 (A)與（B)基團所定義。本發明之另一項具體實施例係針對式j、ΙΑ、ιβ、π、iia 或ΠΒ化合物之任一種，其中r2為部份基團⑽），而乂3係如前文定義，且X2係如前文定義。 ’ 本發明之另一項具體實施例係針對式I、ΙΑ、ΙΒ、η、IIA 或ΠΒ化合物之任一種，其中R2為部份基團（k2)，且义係選自包括· Cl、F、Br、-CF3、_OCH3、環丙基、〇Cf3、-CF2CH3 及-CN，及χ2係如前文定義。本發明之另一項具體實施例係針對式I、ΙΑ、ΙΒ、π、IIA 或ΠΒ化合物之任一種，其中R2為部份基團（k2)，且X3係選自包括· Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、環丙基、-〇CF3、_CF2 Ch3 及-CN ’及χ2係選自包括：h與甲基。本發明之另一項具體實施例係針對式ΙΙΑ化合物，其中R2 為部份基團（k2)，而X3係如前文定義，且X2係如前文定義。本發明之另一項具體實施例係針對式π A化合物，其中R2 為部份基團（k2)，且X3係選自包括·· c卜F、Br、-CF3、_OCH3、環丙基、-OCF3、-CF^Hs及-CN，及X2係如前文定義。本發明之另一項具體實施例係針對式ΠΑ化合物，其中r2 124311 200820969 為部份基團（k2)，且X3係選自包括· α、F、扮、_CF3、·〇εΗ3、 %丙基、-OCF3、-CFAH3及-CN，而X2係選自包括：H與甲基0 本發明之另一項具體實施例係針對式ΠΒ化合物，其中R2 為部份基團（k2)，而X3係如前文定義，且X2係如前文定義。本發明之另一項具體實施例係針對式ΠΒ化合物，其中R2 為部份基團（k2)，且X3係選自包括：Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、環丙基、-OCF3、-CF2CH3及-CN，及X2係如前文定義。本發明之另一項具體實施例係針對式ΠΒ化合物，其中R2 為部份基團（k2)，且X3係選自包括：a、F、Br、-CF3、-OCH3、環丙基、-OCF3、-CF2CH3及-CN，及X2係選自包括：H與甲基0

本發明之另一項具體實施例係針對式I、ΙΑ、IB、II、ΙΙΑ 或ΠΒ化合物之任一種，其中R2係選自包括：

F

NC

Η (Κ10) 124311 -103- 200820969 本發明之另一項具體實施例係針對式卜"、" 或IIB化合物之任一種，其中R2為 f3c

Η (k3) 本發明之另一項具體實施例係針對式IIA化合物之任種’其中R2係選自包括： f3c

N cc N - I H (K3)

Cl H (K4) H (K5) H (K6) H (K7) H (K8) H (K9) 及

本發明之另一項具體實施例係針對式IIA化合物，其中圮為 Η (k3) 本發明之另一項具體實施例係針對式ΠΒ化合物之任種，其中R2係選自包括： 124311 -104- 200820969

H (K6) 1 H H (K3) ，（K4) ， (K5)

本發明之另一項具體實施例係針對式ΠΒ化合物，其中R2為

:鄉 CIXX;H ,cxxH f

本發明之另一項具體實施例係針對式I、IA、IB、II、IIA 或IIB化合物之任一種，其中R2為吡啶基。本發明之另一項具體實施例係針對式IIA化合物，其中R2 為p比σ定基。本發明之另一項具體實施例係針對式ΙΙΒ化合物，其中R2 為p比基。本發明之另一項具體實施例係針對式I、IA、IB、II、IIA 或IIB化合物之任一種，其中R2為：

本發明之另一項具體實施例係針對式nA化合物，其中R2 124311 -105- 200820969

本發明之另一項具體實施例係針對式ΠΒ化合物，其中R2 為：

f ' 本發明之另一項具體實施例係針對式I、ΙΑ、IB、II、IIA \ 或IIB化合物之任一種，其中R2係選自包括：⑻、（Μ)及㈣），且其中X3係如前文定義。本發明之另一項具體實施例係針對式ΠΑ化合物，其中R2 係選自包括：（h)、（hi)及（h2)，且其中X3係如前文定義。本發明之另一項具體實施例係針對式ΠΒ化合物，其中R2 係選自包括：（h)、（hi)及（h2)，且其中X3係如前文定義。

本發明之另一項具體實施例係針對式I、IA、IB、n、IIA 1 或IIB化合物之任一種，其中R2係選自包括··（h)、（hi)及（h2)，且其中各X3係獨立選自包括：C1、F、Br、、_〇CH3、環丙基、-OCF3、-CF2CH3 及-CN。本發明之另一項具體實施例係針對式ΠΑ化合物，其中R2 係選自包括：（h)、（hi)及（h2)，且其中各X3係獨立選自包括： a、f、Br、-Cf3、_0Ch3、環丙基、_〇CF3、及·⑶。本發明之另一項具體實施例係針對式IIB化合物，其中R2 係選自包括：（h)、（hi)及（h2)，且其中各X3係獨立選自包括·· C卜 F、Br、-CF3、-0Ch3、環丙基、-〇CF广eh% 及謂。 124311 -106- 200820969 本發明之另一項具體實施例係針對式IIA化合物，其中R2 為（h2) ’且其中$係如前文定義。本發明之另一項具體實施例係針對式ΠΒ化合物，其中R2 為（h2) ’且其中$係如前文定義。本發明之另一項具體實施例係針對式ΠΑ化合物，其中R2 為（h2)，且其中 Χ3 係選自包括：C1、ρ、Br、-Cf3、·〇(：Η3 ' 環丙基、-〇CF3、-CF2CH3 及-CN。本發明之另一項具體實施例係針對式IIB化合物，其中R2 f ' 為（h2)，且其中 X3 係選自包括：Cl、F、Br、-CF3、-〇〇ί3、環丙基、_〇CF3、-CF2CH3 及-CN。本發明之另一項具體實施例係針對式I、ΙΑ、IB、π、IIA 或ΠΒ化合物之任一種，其中r2為嘧啶基。本發明之另一項具體實施例係針對式IIA化合物，其中R2 為嘧啶基。本發明之另一項具體實施例係針對式ΠΒ化合物，其中R2 , 為嘧啶基。 V / 本發明之另一項具體實施例係針對式I、IA、IB、II、IIA 或ΠΒ化合物之任一種，其中r2為··

本發明之另—項具體實施例係針對式IIA化合物，其中R2

124311 200820969 本發明之另一項具體實施例係針對式ΠΒ化合物，其中R2 為：

本發明之另一項具體實施例係針對式I、IA、IB、II、IIA 或ΠΒ化合物之任一種，其中R2係選自包括：（i)、（il)及（i2)，且其中X3係如前文定義。本發明之另一項具體實施例係針對式IIA化合物，其中R2 係選自包括：（i)、及（i2)，且其中X3係如前文定義。本發明之另一項具體實施例係針對式ΠΒ化合物，其中r2 係選自包括：（i)、（U)及（i2)，且其中χ3係如前文定義。本發明之另一項具體實施例係針對式I、ΙΑ、ΙΒ、η、ΙΙΑ 或ΙΙΒ化合物之任一種，其中R2係選自包括：（i)、（il)及（i2)，且其中各X3係獨立選自包括：Cl、F、、環丙基、-0CF3、-CF2CH3 及-CN。本發明之另一項具體實施例係針對式ΠΑ化合物，其中R2 係選自包括：（i)、（il)及（i2)，且其中各X3係獨立選自包括： c卜 F、Br、-CFs …〇Ch3、環丙基、〇CF3、_CF2CH3 及 _CN。本發明之另一項具體實施例係針對式ΠΒ化合物，其中R2 係選自包括··（i)、（il)及（i2)，且其中各π係獨立選自包括： Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、環丙基、_〇CF3、_CF2CH3 及 _CN。本發明之另一項具體實施例係針對式π A化合物，其中R2 為（i2) ’且其中X3係如前文定義。本發明之另一項具體實施例係針對式ΠΒ化合物，其中R2 124311 -108- 200820969 為（i2)，且其中χ3係如前文定義。本發明之另一項具體實施例係針對式π A化合物，其中R2 為（i2) ’且其中χ3係選自包括：q、ρ、价、_cp3、-0(]¾、環丙基、-〇CF3、-CF2CH3 及-CN。本發明之另一項具體實施例係針對式HB化合物，其中R2 為（i2) ’且其中χ3係選自包括：q、ρ、Br、-CF3、-OCH3、環丙基、-〇CF3、-CF2CH3 及-CN。本發明之另一項具體實施例係針對式i、IA、IB、η、IIA 或ΙΙΒ化合物之任一種，其中r2為峨ρ井基。本發明之另一項具體實施例係針對式IIΑ化合物，其中R2 為p比啡基。本發明之另一項具體實施例係針對式IIB化合物，其中R2 為峨P井基。本發明之另一項具體實施例係針對式I、ΙΑ、ΙΒ、Η、IIA 或IIB化合物之任一種，其中R2為··

本發明之另一項具體實施例係針對式π A化合物，其中R2

本發明之另一項具體實施例係針對式ΠΒ化合物，其中R2 124311 -109- 200820969 本發明之另—項具體實施例係針對式I、ΙΑ、IB、Π、IIA 或化口物之任_種，其中r2係選自包括⑴、⑼及⑼，且其中X3係如前文定義。本I月之另一項具體實施例係針對式IIA化合物，其中R2 係選自包括：ω、⑼及⑼，且其中X3係如前文定義。本毛明之另一項具體實施例係針對式ΙΙΒ化合物，其中R2 係選自包括：G)、及⑼，且其中”係如前文定義。本發明之另一項具體實施例係針對式I、IA、IB、II、IIA 或ΠΒ化合物之任一種，其中R2係選自包括：①、⑴）及⑽），且其中各X3係獨立選自包括：C1、F、Br、-Cf3、-〇CH3、環丙基、_〇CF3、-CF2CH3 及-CN。本發明之另一項具體實施例係針對式IIA化合物，其中R2 係選自包括：⑴、（jl)及（|2)，且其中各X3係獨立選自包括：

Cl、F、Br、-CF3、-0CH3、環丙基、-〇CF3、-CF2 CH3 及-CN。本發明之另一項具體實施例係針對式]gfB化合物，其中R2 係選自包括：⑴、（jl)及（j2)，且其中各X3係獨立選自包括：

Cl、F、Br、-CF3、-〇CH3、環丙基、-〇CF3、-CF2 CH3 及-CN。本發明之另一項具體實施例係針對式ΠΑ化合物，其中r2 為（j2)，且其中X3係如前文定義。本發明之另一項具體實施例係針對式ΠΒ化合物，其中R2 為(J2)，且其中X3係如前文定義。本發明之另一項具體實施例係針對式IIA化合物，其中r2 124311 -110- 200820969 F、Br、-CF3、-OCH3、為（j2)，且其中χ3係選自包括：α、壞丙基、-〇CF3、_CF2CH3 及-CN。本發明之另一項具體實施例係針對式IIB化合物，其中R2 為（j2) ’且其中χ3係選自包括：α、f、价、_C]p3、_〇CH3、環丙基、-〇CF3、_〇ρ2 eH3 及 _eN。本發明之另一項具體實施例係針對式I、ΙΑ、ffi、II、IIA 或IIB化合物之任一種，其中R2為喹唑啉基。本發明之另一項具體實施例係針對式IIA化合物，其中R2 為p奎ϋ坐p林基。本發明之另一項具體實施例係針對式ηΒ化合物，其中R2 為喹唑啉基。本發明之另一項具體實施例係針對式I、IA、IB、π、ΠΑ 或ΙΙΒ化合物之任一種，其中r2為：

本發明之另一項具體實施例係針對式Π A化合物，其中R2

本發明之另一項具體實施例係針對式ΠΒ化合物，其中R2

本發明之另一項具體實施例係針對式I、IA、IB、II、IIA 124311 -111 - 200820969 或im化合物之任一種，其中R2係選自包括：（ι)、（i i)及（i2)，且其中X3係如前文定義。本發明之另一項具體實施例係針對式ΠΑ化合物，其中R2 係選自包括：①、（11)及（12)，且其中X3係如前文定義。本發明之另一項具體實施例係針對化合物，其中R2 係選自包括：①、（11)及（12)，且其中X3係如前文定義。本發明之另一項具體實施例係針對式Σ、ΙΑ、ΙΒ、π、IIA 或ΠΒ化合物之任一種，其中R2係選自包括：（1)、（11)及（12)，且其中各χ3係獨立選自包括：Cl、F、Bf、_CF3…COi3、環丙基、-〇CF3、-CF2CH3 及-CN。本發明之另一項具體實施例係針對式IIA化合物，其中R2 係選自包括：（1)、（11)及（丨2)，且其中各X3係獨立選自包括··

Cl、F、Br、-CF3、-0CH3、環丙基、-〇cf3、-CF2 CH3 及-CN。本毛月之另一項具體貫施例係針對式IIB化合物，其中R2 係選自包括：（1)、（U)及（12)，且其中各X3係獨立選自包括：

Cl、F、Br、-CF3、-〇CH3、環丙基、-〇cf3、-CF2CH3 及-CN。本發明之另一項具體實施例係針對式IIA化合物，其中R2 為（12) ’且其中X3係如前文定義。本發明之另一項具體實施例係針對式ΠΒ化合物，其中R2 為（12) ’且其中X3係如前文定義。本發明之另一項具體實施例係針對式IIA化合物，其中R2 為（12)，且其中χ3係選自包括：Cl、F、Br、-CF3、-〇CH3、環丙基、-〇CF3、-CF2CH3 及-CN。本發明之另一項具體實施例係針對式IIB化合物，其中R2 124311 -112- 200820969 為（12)，且其中χ3係選自包括：C1、F、价、、_〇CH3、環丙基、-〇CF3、-CF2 CH3 及-CN。本發明之另一項具體實施例係針對式I、IA、IB、II、IIA 或ΠΒ化合物之任一種，其中R2為異喹啉基。本發明之另一項具體實施例係針對式ΠΑ化合物，其中R2 為異ρ奎琳基。本發明之另一項具體實施例係針對式ΠΒ化合物，其中R2 為異υ奎ρ林基。本發明之另一項具體實施例係針對式I、IA、IB、II、ΙΙΑ 或ΙΙΒ化合物之任一種，其中R2為：

本發明之另一項具體實施例係針對式ΙΙΑ化合物，其中R2

本發明之另一項具體實施例係針對式ΙΙΒ化合物，其中R2

本發明之另一項具體實施例係針對式I、IA、IB、II、ΙΙΑ 或ΙΙΒ化合物之任一種，其中R2係選自包括：（m)、（⑹）及 (m2)，且其中χ3係如前文定義。本發明之另一項具體實施例係針對式ΙΙΑ化合物，其中R2 124311 -113 - 200820969 係l自匕括.(m)、㈣及㈣，且其中又3係如前文定義。本&月之另—項具體實施例係針對式IIB化合物，其中R2 係選自包括：(m)、㈣及(m2) ’且其中又3係如前文定義。本發明之另-項具體實施例係針對式ι、认、ιβ、π、πΑ 或HB化合物之任一種，其中尺2係選自包括：㈣、㈣及 (^)，且其中各Χ3係獨立選自包括：Cl、F、Br、_CF3、_0CH3、環丙基、-ocf3、_〇ρ2α^κ：>ί。本毛明之另-項具體實施例係針對式ιια化合物，其中r2 係l自包括·（m)、（ml)及，且其中各$係獨立選自包括· Cl F、Br、-CF3、_〇CH3、環丙基、_〇α?3、巧阳及 -CN 〇本發明之另一項具體實施例係針對式ΠΒ化合物，其中圮係選自包括：㈣、（ml)及（m2)，且其中各X3係獨立選自包括.Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、環丙基、_0Cf3、_CF2Ch3及 _CN 〇本發明之另一項具體實施例係針對式IIA化合物，其中圮為（m2) ’且其中X3係如前文定義。本發明之另一項具體實施例係針對式ΠΒ化合物，其中r2 為（m2)，且其中X3係如前文定義。本發明之另一項具體實施例係針對式ΠΑ化合物，其中R2 為（m2) ’且其中Χ3係選自包括：〇、ρ、价、_CF3、a%、環丙基、·OCF3、-CF2CH3 及-CN。本發明之另一項具體實施例係針對式ΠΒ化合物，其中¥ 為（m2)，且其中χ3係選自包括：〇、ρ、价%、 124311 -114- 200820969 環丙基、-OCF3、_CF2CH3 及-CN。本發明之另一項具體實施例係針對式I、ΙΑ、IB、II、ΠΑ 或ΙΙΒ化合物之任一種，其中R2為峻琳基。本發明之另一項具體實施例係針對式ΠΑ化合物，其中R2 為ρ奎淋基。本發明之另一項具體實施例係針對式ΠΒ化合物，其中R2 為Ρ奎琳基。

本發明之另一項具體實施例係針對式I、IA、ffi、II、ΙΙΑ 或IIB化合物之任一種，其中R2為：

本發明之另一項具體實施例係針對式n A化合物，其中R2 為：

k 本發明之另一項具體實施例係針對式IIB化合物，其中R2 為·

本發明之另一項具體實施例係針對式I、IA、IB、π、IIA 或ΠΒ化合物之任一種，其中R2係選自包括：⑻、（nl)及（n2)，且其中X3係如前文定義。本發明之另一項具體實施例係針對式IIA化合物，其中R2 係選自包括··（n)、（nl)及（n2)，且其中X3係如前文定義。 124311 -115- 200820969 本發明之另一項具體實施例係針對式ΠΒ化合物，其中R2 係選自包括：⑻、（nl)及（n2)，且其中X3係如前文定義。本發明之另一項具體實施例係針對式I、IA、IB、II、IIA 或IIB化合物之任一種，其中R2係選自包括：⑻、（nl)及（n2)，且其中各X3係獨立選自包括：Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、環丙基、·<ΧΤ3、-CF2CH3 及-CN。本發明之另一項具體實施例係針對式π A化合物，其中R2 係選自包括：⑻、（nl)及（n2)，且其中各X3係獨立選自包括：

Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、環丙基、_〇CF3、-CF2CH3 及-CN。本發明之另一項具體實施例係針對式ΠΒ化合物，其中R2 係選自包括：⑻、（nl)及（n2)，且其中各X3係獨立選自包括：

Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、環丙基、-〇CF3、-CF2CH3 及-CN。本發明之另一項具體實施例係針對式ΠΑ化合物，其中R2 為（η2)，且其中X3係如前文定義。本發明之另一項具體實施例係針對式ΠΒ化合物，其中R2 為（n2) ’且其中$係如前文定義。本發明之另一項具體實施例係針對式ΠΑ化合物，其中R2 為（n2)，且其中X3係選自包括：Cl、F、Br、-CF3、-0CH3、環丙基、_〇CF3、-CF2CH3 及 _CN。本發明之另一項具體實施例係針對式ΠΒ化合物，其中R2 為（n2)，且其中 χ3 係選自包括：C1、ρ、Br、_CF3、·〇(：Η3、環丙基、_〇CF3、-CF2CH3 及 _CN。本發明之另一項具體實施例係針對式I化合物（例如式 ΙΑ、ΙΒ、π、IIA或IIB化合物），其中R1係如上述具體實施 124311 -116- 200820969 例任一項中之定義，R2係如上述具體實施例任一項中之定義，且R3係如上述具體實施例任一項中之定義。本發明之另一項具體實施例係針對式I化合物（例如式 IA、IB、II、ΠΑ及ΠΒ化合物），其中·· (八）化1係選自包括：（1)(：：1至(：：6烷基（譬如(：：1至(：：4烷基，例如異-丙基），（2) qsC6環烷基（例如環丙基），⑺苯基，及⑷被1至3個（例如1或2個）獨立經選擇之鹵原子（例如，其中該鹵基係選自包括·· C1、F及Br)取代之苯基； (B)R2係選自包括： (1)雜芳基，例如單環狀雜芳基環，例如吡啶基（鄰- 間-或對-吡啶基）、嘧啶基及吡畊基，以及苯并稠合之雜芳’ 基環（意即經稠合至雜芳基環之苯環，例如苯并咪唑基_、喹唑啉基、異喳啉基及喹啉基），該雜芳基部份基團之包括例如：

^ 1Λι 卢 h〜干蜋狀雜芳基裱，例如經取代之吡啶基（例如鄰_ ，間·或對-吡啶基）、經取代之嘧啶基及經取代之吡畊基， W M及絲代之苯并稠合雜方基環（意即經稠合至雜芳基環之 ^ ^ A - ^ ^ 衣，，、中無論是苯環 A雜方基裱係為經取代，或苯環盥雜 H、雜方基環兩者係為經取 124311 -117· 200820969 代，例如經取代之吡啶基（經取代之鄰_，間-或對_，比啶基）、經取代之嘧啶基、經取代之吡畊基、經取代之喹唑啉基、經取代之異喳啉基及經取代之喳啉基），其中該R2取代之雜芳基係被1至3個（或1至2個，或1個）取代基取代，取代基獨立選自包括：烷基（例如Clsc4烷基，例如甲基）、鹵基（例如Cl、F及Br，而在一項實例中為F)、CN、-CF3、烧氧基（例如（CrCJ烷氧基，例如-〇Ch3)、鹵基取代之烷氧基（例如鹵基取代之（C^q)烧氧基，例如-〇CF3)、環烷基（例如A至C6環烷基，例如環丙基）及鹵基取代之烷基（例如鹵基取代tq-C：4烷基，例如_CF2CH3)，且其中該R2取代之雜方基之實例包括例如

其3中較佳有1或2個獨立經選擇之^取代基，而更佳為1個 X3取代基，且其中各X3取代基係選自包括：烷基（例如A 至A烷基，例如甲基）、鹵基（例如α、f及价，而在一項實例中為F)、CN、_CF3、烧氧基（例如（C「C4)烧氧基，例如 -〇CH3)、鹵基取代之烷氧基（例如鹵基取代之（Cia成氧基，例如-OCF3)、環烷基（例如。至^環烷基，例如環丙基） 124311 200820969 及函基取代之烷基（例如鹵基取代之Ci -c4烷基，例如 •CF2CHS) ’且其中在苯并咪唑基_部份基團㈨中之X2係如前文定義，意即，X2係選自包括·· Η與烷基（例如烷基，例如甲基3) ’且其中該r2取代之雜芳基之實例包括例如 )1·3 W(X3)1·3 产-3 产3 (hi) (丨1) \ (Π) ， »2 ，

(k) y (Χ3)ι-3 〇Γ (Χ\ζ ΧΟ 及’tX5 (ml) (η1)

其中X3與X2均如前文所述，且其巾該r2取代之雜芳基之實例包括例如： K

(Χ3)1·2 (k1)

(χ3)ΐ-3 (X3)l-3 ΧΧ3 及 (丨 1) ’ _) 其中x3與x2均如前文所述，且其中該^部份基團 (X3) 1-3 括例如：之實例包

124311 -119- 200820969 f 其中X3與X2均#前文所述(意即各χ3係獨立中该k2部份基團之實例包括例如

經選擇），且其

(K5) , (Κ6)

XxH FXr： I Η (K7)

NCOcH Η (Κ8) Η (Κ9) 及 Η (Κ10) ，且其中該R2基目之實例包括部份基團，其中r2係選自包括㈨、①、①、(k)、①、㈣、(n)、㈣、⑴)、gi)、㈣、⑽ ㈣、㈣、㈣、⑼、⑼及㈣，其中各乂3係獨立選自包括.d、F、-Cf3、_0CH+CN，且χ2係選自包括：η盥 \ 及其中該圮基團之實例包括部份基團，其中_選自包立選自包括.C卜F、Br、_CF3、細3、環丙基、Ο%、 CRCH3及-CN，且X2係選自包括：H與偶；及 (C) R3係選自包括·· 产—（1)_基取代之芳基，例如_基取代之苯基，例如氯苯基，例如對-C1-苯基；與 (2)雜芳基，例如單環狀雜芳基環，例如吡啶基（鄰一，間或對-吡啶基）、嘧啶基及吡畊基，以及苯并稠合之雜芳 124311 200820969 基環（意即經稠合至雜芳基環之苯環，例如苯并咪唑基_、喹唑啉基、異喹啉基及喳啉基），該雜芳基部份基團之實例包括例如

(3)經取代之雜芳基（例如經取代之單環狀雜芳基環，例如經取代之吡啶基（例如鄰_，間-或對_吡啶基）、經取代之嘧啶基及經取代之吡畊基，以及經取代之苯并祠合雜芳基環（意即經稠合至雜芳基環之苯環，其中無論是苯環或雜芳基環係為經取代，或苯環與雜芳基環兩者係為經取代，例如經取代之吡啶基（經取代之鄰_，間-或對4比咬基）、經取代之嘧啶基、經取代之吡畊基、經取代之4唾琳基、 % 經取代之異P奎琳基及經取代之p奎p林基），其中該R3取代之雜芳基係被1至3個（或1至2個，或1個）取代基取代，取代基獨立選自包括：烷基（例如Q至C：4烷基，例如甲基）、_基（例如Cl、F及Br)、CN、-CF3及烷氧基（例如（q-Q)烧氧基，例如-OCH3)，且其中該R3取代之雜芳基之實例包括例如 124311 -121 - 200820969

其中較佳有1或2個獨立經選擇之X1取代基，而更佳為1個 X1取代基’且其中各χ1取代基係選自包括：烷基（例如q 至C4烧基’例如曱基）、ifi基（例如Cl、F及Br*)、CN、-CF3 及烷氧基（例如（Cl_C4腺氧基，例如_〇CHy，且其中在苯并味嗤基·部份基團⑹中之X2係選自包括：Η與烧基（例如Cl 至C4烧基，例如甲基），且其中該R3取代之雜芳基之實例包括例如

124311 -122- 200820969

括例如：

其中X1與X2均如前文所述（意即各χι係獨立經選擇）。本發明之另一項具體實施例係針對式η化合物，其中·· (A) R1係選自包括··⑴Ci至Q烷基（譬如Cl至q烷基， I 例如異-丙基）’（2) eg至C0環院基（例如環丙基），⑺苯基，及（4)被1至3個（例如1或2個）獨立經選擇之鹵原子（例如，其中該鹵基係選自包括·· Cl、F及Br)取代之苯基； ⑼H2係選自包括：、 /土、％列如吡啶基（鄰- 間-或對-吡啶基）、嘧啶基及吡畊基，以及苯并稠合之雜芳’ 基環（意即經稠合至雜芳基環之苯環，例如苯并咪唑基-方 ^坐琳基異如林基及料基），該雜芳基部份基團之勺括例如： 124311 -123 - 200820969

:與

i (2)經取代之雜芳基（例如經取代之單環狀雜芳基環，例如經取代之吡啶基（例如鄰_，間_或對-吡啶基）、經取代之嘧啶基及經取代之吡畊基，以及經取代之苯并稠: 雜芳基環（意即經稠合至雜芳基環之苯環，其中無論是苯環或雜芳基環係為經取代，或苯環與雜芳基環兩者係為經取代，例如經取代之吡啶基（經取代之鄰、間_或對-峨啶基卜經取代之嘧啶基、經取代之吡畊基、經取代之喳唑啉基、經取代之異喹啉基及經取代之喳啉基），其中該R2取代之雜芳基係被1至3個（或1至2個，或1個）取代基取代，取代基獨立選自包括：烷基（例如（^至^烷基，例如甲基）、_基（例如Cl、F及Br，而在一項實例中為F)、CN、-π]、烷氧基（例如（q-c：4)烷氧基，例如_0CH3)、鹵基取代之烷氧基（例如鹵基取代之（C^C4)烷氧基，例如_〇CF3)、環烷基（例如q至q 環烷基，例如環丙基）及齒基取代之烷基（例如齒基取代之 q-Q烷基，例如-CF2CHS)，且其中該圮取代之雜芳基之實例包括例如 124311 -124- 200820969

其中較佳有1或2個獨立經選擇之X3取代基，而更佳為1個 χ3取代基’且其中各X3取代基係選自包括··烷基（例如q 至C4燒基，例如曱基）、鹵基（例如Cl、F及Br，而在一項實例中為F)、CN ' -CF3、烷氧基（例如（Ci_c4)烷氧基，例如 _〇CH3)、_基取代之烷氧基（例如鹵基取代之-C4)烧氧基’例如e〇CF3)、環烷基（例如C3至C6環烷基，例如環丙基）及齒基取代之烷基（例如i基取代之Ci -C4烷基，例如

_CF2CH3) ’且其中在苯并咪唑基-部份基團（k)中之X2係如前文疋義，意即，X2係選自包括·· Η與烷基（例如烷基，例如曱基）’且其中該&2取代之雜芳基之實例包括例如

124311 -125- 200820969 之實八中X與X2均如前文所述，且其中該R2取代之雜芳基例包括例如：

括例如：

V. 其中X3與X2均如前文所述（意即各X3係獨立經選擇），且其中該k2部份基團之實例包括例如

f3c Η (K3) Η (Κ4) Η (Κ5)

I Η (Κ6) 124311 -126- 200820969 NCw

H (K10) ， -中U R基團之Λ例包括部份基團，其中y係選自包括： (斗㈣、㈣、⑼、⑼及㈣，其中各乂3係獨立選自包括.Cl、F、-CF3、_0CH^_CN，且 χ2係選自包括：_-CH3，及其中該R2基團之實例包括部份基團，其中㈣選自包 ^：^)^i2).G2).(k2).(11).(ml)A(ni)^^x3^^ 立選自包括：a、F、Br、，、細3、環丙基、_〇cF3、化吗及-CN ’且$係選自包括：叫偶：及 (C) R3係選自包括： … （1)齒基取代之芳基’例如-基取代之苯基，例如氯苯基，例如對-C1-苯基；與 (2)雜芳基，例如單環狀雜芳基環，例如_基（鄰· k. 間-或對+定基）、射基及^井基，以及笨并稠合之雜芳基環（意即經稠合至雜芳基環之苯環’例如苯并味唑基 ❹《、異料基及料基），該雜芳基部份 / 包括例如： Μ

avs 124311

及

;及 200820969 (3)經取代之雜芳基（例如經取代之單環狀雜芳美環，例如經取代之毗啶基（例如鄰_，間_或對比啶基）、= 取代之嘴啶基及經取代之吡畊基，以及經取代之苯并祠Z 雜芳基環（意即經稠合至雜芳基環之苯環，其中無論是苯環或雜芳基環係為經取代，或苯環與雜芳基環兩者係為經= 代，例如經取代之吡啶基（經取代之鄰、間_或對_峨啶基卜經取代之嘧啶基、經取代之吡畊基、經取代之喳唑啉基、經取代之異喹啉基及經取代之喹啉基），其中該RS取代之雜芳基係被1至3個（或1至2個，或1個）取代基取代，取代基獨立選自包括：烷基（例如Cl至q烷基，例如甲基）、_基（例如Cl、F及Br)、CN…eh及烷氧基（例如（CVC4)烷氧基，例如-OCH3)，且其中該R3取代之雜芳基之實例包括例如

其中較佳有1或2個獨立經選擇之χι取代基，而更佳為i個 X取代基且其中各X1取代基係選自包括：烧基（例如q 至C4烷基’例如甲基）、鹵基（例如C1、F及Br)、CN、-CF3 及烷氧基（例如（q-C4)烷氧基，例如_0CH3)，且其中在苯并咪唑基-部份基團⑷中之X2係選自包括：H與烷基（例如q 124311 200820969 至<:4烷基括例如

例如甲基），且其中該以3取代之雜芳基之實例包

其中X與X均如前文所述’且其中該尺3取代之雜芳基之實例包括例如： κ

(d1)

(d2) 其中X1與X2均如前文所述（意即各Xl係獨立經選擇）。本發明之另一項具體實施例係針對式IIΑ化合物，其中·· 124311 -129- 200820969 (八）&1係選自包括：（1)(：1至(：：6烷基（譬如（：1至（：4烷基，例如異-丙基）’（2) C3至C6環烧基（例如環丙基），（3)苯基，及⑷被1至3個（例如1或2個）獨立經選擇之鹵原子（例如，其中該鹵基係選自包括：Cl、F及Br)取代之苯基； (B)R2係選自包括： (1)雜芳基，例如單環狀雜芳基環，例如吡啶基（鄰_ 間-或對-吡啶基）、嘧啶基及吡畊基，以及苯并稠合之雜芳基環（意即經稠合至雜芳基環之苯環，例如苯并咪唑基_、 % 喹唑啉基、異喹啉基及喹啉基），該雜芳基部份基團之實例包括例如：

(2)經取代之雜芳基（例如經取代之單環狀雜芳美環，例如經取代之吡啶基（例如鄰_，間·或對_吡啶基）、經取代之°密σ定基及經取代之吡畊基，以及經取代之苯并稠合雜芳基環（意即經稠合至雜芳基環之苯環，其中無論是苯環或雜芳基環係為經取代，或苯環與雜芳基環兩者係為經取代，例如經取代之吡啶基（經取代之鄰·，間-或對·吡啶基卜經取代之嘧啶基、經取代之吡畊基、經取代之喳唑啉1、經取代之異，奎淋基及經取代之喳啉基），其中該R2取代之雜芳基係被1至3個（或1至2個，或1個）取代基取代，取代基 124311 -130- 200820969 獨立選自包括··烷基（例如（^至^烷基，例如曱基）、鹵基（例如Cl、F及Br，而在一項實例中為F)、CN、_CFg、烷氧基（例如-C4)烷氧基，例如_0CH3)、鹵基取代之烷氧基（例如鹵基取代之（(VC4)烷氧基，例如_0CF3)、環烷基（例如。至^ 環烷基，例如環丙基）及鹵基取代之烷基（例如_基取代之 CVC4烷基，例如-O^CH3)，且其中該反2取代之雜芳基之實例包括例如

其中較佳有1或2個獨立經選擇之X3取代基，而更佳為1個 X3取代基，且其中各X3取代基係選自包括··烷基（例如q 至A烷基，例如甲基）、鹵基（例如ci、ρ及Br，而在一項實例中為F)、CN、-CF3、烷氧基（例如（q -C4)烧氧基，例如 -OCH3)、_基取代之烷氧基（例如鹵基取代之（Ci_C4)烷氧基，例如-OCF3)、環烷基（例如（：3至(：6環烷基，例如環丙基）及鹵基取代之烷基（例如鹵基取代之q -C4烷基，例如-CF2 CH3)，且其中在苯并咪唑基部份基團⑻中之X2係如前文定義，意即，X2係選自包括：Η與烷基（例如(^至(：4烷基，例如甲基）’且其中該R2取代之雜芳基之實例包括例如 124311 -131 - 200820969

其中X3與X2均如前文所述，且其中該R2取代之雜芳基之實例包括例如：

其中X3與X2均如前文所述，且其中該ki部份基團之實例包括例如：

其中X3與X2均如前文所述（意即各X3係獨立經選擇），且盆中該k2部份基團之實例包括例如 124311 -132- 200820969 :坪α得:靡 (K3)， (-) , (Κ5) , fK6)

χςθ ja：H FXXH Η (Κ7) Η (Κ8) Η (Κ9) 及

NCXXH Η (Κ10), '、中"亥R基團之貫例包括部份基團，其中R2係選自包括： (h) (1)、①、(k)、(1)、㈣、⑻、(hi)、(il)、G1)、(kl)、(u)、 (ml) (nl)、（h2)、（i2)、似）及（k2)，其中各X3係獨立選自包 F CF3、_〇CH3及-CN，且X2係選自包括：H與_CH3，及其中該R2基團之實例包括部份基團，其中汉2係選自包 ()(12) 〇2)、（k2)、（11)、（ml)及（nl)，其中各 3 立選自包括·.am細3、環丙基、柳3、 -cf2ch3及-CN，且乂2係選自包括· h與偶；及 (C) R3係選自包括·· 一 (1)_基取代之芳基，例如齒基取代之苯基，例如氯苯基，例如對-C1-苯基；與 (2)雜芳基，例如單環狀雜芳基環，例如Μ基（鄰· 1或對-咐咬基）、㈣基及t井基，以及苯并祠合之雜芳土％(意即經稠合至雜芳基環之笨環，例如苯并料基_、 124311 -133- 200820969 喹唑啉基、異喹啉基及喳啉基），該雜芳基部份基團之實例包括例如：

及

:及

(3)經取代之雜芳基（例如經取代之單環狀雜芳基環’例如經取代之吡啶基（例如鄰-，間-或對_峨咬基）、經取代之嘧啶基及經取代之吡畊基，以及經取代之笨并祠人雜方基ί辰（意即經稠合至雜方基環之苯環，其中無論是苯環或雜芳基環係為經取代，或苯環與雜芳基環兩者係為經取代，例如經取代之吡啶基（經取代之鄰_，間-或對比咬基）、經取代之嘧啶基、經取代之吡畊基、經取代之ρ奎唾淋基、經取代之異喹啉基及經取代之喳啉基），其中該R3取代之雜芳基係被1至3個（或1至2個，或1個）取代基取代，取代基獨立選自包括：烷基（例如(^至心烷基，例如甲基）、_基（例如Cl、F&Br)、CN、_CF3及烷氧基（例如（Ci_Q)烷氧基，例如-OCH3)，且其中該R3取代之雜芳基之實例包括例如

124311 -134- 200820969

八中較彳土有1或2個獨立經選擇之χ1取代基，而更佳為J個 X取代基，且其中各χ1取代基係選自包括：烷基（例如q 至C4烷基例如甲基）、鹵基（例如Cl、F及Br)、CN、-CF3 及烧氧基（例如（Ci-C4)燒氧基’例如.〇CH3)，且其中在苯并味吐基部份基_中之χ2係選自包括：h與燒基（例如^ 至C4烧基，例如甲基），且其中該R3取代之雜芳基之實例包

1-3 C N 产

及其中X1與X2均如前文所述，且其中例包括例如：

該反3取代之雜芳基之實

124311 -135 - 200820969

其中x1與x2均如前文所述，且其中該di部份基團之實例包括例如：

其中X1與X2均如前文所述（意即各χΐ係獨立經選擇）。本發明之另一項具體實施例係針對式ΠΒ化合物，其中： (句以1係選自包括：（1)<：1至(：：6烷基（譬如(：：1至（：4烷基，例如異-丙基）’（2) c；3至C6環烧基（例如環丙基），（3)苯基，及（4)被1至3個（例如1或2個）獨立經選擇之鹵原子（例如，其中该鹵基係選自包括：Cl、F及Br)取代之苯基· (B) R2係選自包括： (1)雜芳基’例如單環狀雜芳基環，例如吡啶基（鄰_，間-或對-吡啶基）、嘧啶基及吡畊基’以及苯并稠合之雜芳基環（意即經稍合至雜芳基環之苯環，例如苯并β米吐基_、喳唑啉基、異喹啉基及喹啉基），該雜芳基部份基團之i實例包括例如：

124311 -136- 200820969

f

(2)經取代之雜芳基（例如經取代之單環狀雜芳某 %，例如經取代之吡啶基（例如鄰_，間-或對-吡啶基）、妳取代之―基及經取代之,㈣基，以及經取代之苯并稠: 雜芳基環（意即經稠合至雜芳基環之苯環，其中無論是苯環或雜芳基環係為經取代，或苯環與雜芳基環兩者係為經取代，例如經取代之吡啶基（經取代之鄰_，間-或對-峨咬基）、經取代之嘧啶基、經取代之吡啡基、經取代之喳唑啉基、經取代之異喹啉基及經取代之喳啉基），其中該r2取代之雜芳基係被！至3個（或丨至2個，或丨個）取代基取代，取代基獨立選自包括：烷基（例如^至^烷基，例如甲基）、鹵基（例如Cl、F及Br，而在一項實例中為F)、CN、_Cf3、烷氧基（例如（q-c：4)烧氧基，例如_OCH3)、鹵基取代之烷氧基（例如鹵基取代之（q-c：4)烷氧基，例如_οα?3)、環烷基（例如A至C6環烷基，例如環丙基）及齒基取代之烷基（例如鹵基取代之心-仏烷基，例如_CF2CH3)，且其中該尺2取代之雜芳基之實例包括例如 124311

(k) -137- 200820969

其中較佳有1或2個獨立經選擇之X3取代基，而更佳為1個 X3取代基，且其中各X3取代基係選自包括：烷基（例如q 至A烷基，例如甲基）、鹵基（例如C1、f及Br，而在一項實例中為F)、CN、_CF3、烷氧基（例如（CrQ)烷氧基，例如 _〇CH3)' _基取代之烷氧基（例如鹵基取代之（Ci_C4)烷氧基，例如-〇CF3)、環烷基（例如Q至Q環烷基，例如環丙基）及齒基取代之烷基（例如鹵基取代之烷基，例如_CF2CH3)，且其中在苯并咪唑基-部份基團（k)中之X2係如前文定義，意即，X2係選自包括：Η與烷基（例如（^至仏烷基，例如甲基）’且其中該R2取代之雜芳基之實例包括例如

其中X3與X2均如前文所述，例包括例如：且其中該R2取代之雜芳基 124311 -138- 200820969

.aJ X3

(12) X3 (h2)

3 (Χ3)[2XT：改> \ 〇·2) I (k1)

(X3)l-3 (X3)l-3 f'"" xg及切 (m1) (n1) 其中X3與X2均如前文所述，且其中該kl部份基 (X3)l-3 括例如：團之實例包 χΧΧΉ (k2) 其中χ3與χ2均如前文所述（意即各χ3係獨立經選擇），且其中該k2部份基團之實例包括例如八

F3C

N N I Η

Cl

FjCXXH I»H (K3) H (K4) H (K5) H (K6)

鄉輝FXXH

Η Η I (K9) 及 (K7) , (K8) ^ XXh

H (K10) 1其中m團之實例包括部份基團，其中r2係選自包括： 124311 ' 139- 200820969 (h)、(i)、①、(k)、(1)、(m)、⑻、(hl)、(il)、⑼、(kl)、(11)、 (ml)、（nl)、（h2)、（i2)、（j2)及⑽），其中各X3係獨立選自包括· a、F、-CF3、-〇CH3 及-CN，且 x2 係選自包括：H 與-CH3，及其中該R2基團之實例包括部份基團，其中R2係選自包括·（h2)、（i2)、（]2)、（k2)、（11)、（ml)及(nl)，其中各χ3 係獨立選自包括：Cl、F、Br、_CF3、-〇CH3、環丙基、-0CF3、 -CF2CH3及-CN，且χ2係選自包括：H與偶；及 (C) R3係選自包括： (1) _基取代之芳基，例如齒基取代之苯基，例如氯苯基，例如對-C1-苯基； (2)雜芳基，例如單環狀雜芳基環，例如吡啶基（鄰_，間-或對-吡啶基）、嘧啶基及吡畊基，以及苯并稠合之雜芳基環（意即經稠合至雜芳基環之苯環，例如苯并咪唑基_、喳唑啉基、異喳啉基及喹啉基），該雜芳基部份基團之實例包括例如：

%

()經取代之雜芳基（例如經取代之單環狀雜環，例如經取代之,比咬基（例㈣、『或H定基卜= 取代之㈣基及經取代之㈣基，以及經取代之苯并祠合雜芳基環（意即經稠合至雜芳基環之苯環，其中無論是苯環 124311 -140- 200820969 或雜芳基環係為經取代，或苯環與雜芳基環兩者係為經取代’例如經取代之0比σ定基（經取代之鄰_，間-或對^比σ定基）、經取代之嘧啶基、經取代之吡畊基、經取代之哇唾琳基、經取代之異喹啉基及經取代之喳啉基），其中該R3取代之雜芳基係被1至3個（或1至2個，或1個）取代基取代，取代基獨立選自包括：烧基（例如q至c4烧基，例如甲基）、鹵基（例如Cl、F及Br)、CN、-CF3及烷氧基（例如（c! -c4)烷氧基’例如-OCH3)，且其中該R3取代之雜芳基之實例包括例如

中較佳有1或2個獨立經選擇之χι取代基，而更佳為i個 X取代基，且其中各χι取代基係選自包括：烷基（例如Cl 至C：4烧基例如甲基）、鹵基（例如ci、F及Br)、CN、-CF3 及烷氧基（例如（Cl_C4)烷氧基，例如_〇cH3)，且其中在苯并米坐基^ f刀基團⑷中之χ2係選自包括：Η與烧基（例如& 至c4烧基μ如甲基）’且其中該尺3取代之雜芳基之實例包括例如 124311 -141 - 200820969

(f1)

其中X與χ2均如前文所述例包括例如：且其中該R3取代之雜芳基之實

(d1)

(d2) 其中X1與X2均如前文所述（意即各χι係獨立經選擇）。本發明之另一項具體實施例係針對式Z化合物（例如式 IA、ro、II、ΠΑ或ΠΒ化合物），其中： 124311 -142- 200820969 (A) R1係選自包括··⑴烷基 •⑴烷基（例如異-丙基），（2) C3至C6

Cl、F及Br)取代之苯基，例如

(B) R2係選自包括··吡啶基（例如鄰比啶基）、嘧啶基、吡畊基、苯并咪唑基、喹唑啉基、異喳啉、喹啉基、經取代之吡啶基（例如經取代之鄰_吡啶基）、經取代之嘧啶基、經取代之吡畊基、經取代之苯并咪唑基、經取代之喳唑啉基、經取代之異峻琳基及經取代之p奎琳基，其中該經取代之基團係被1至3個取代基取代，取代基選自包括：烷基（例如C〗至C4烷基，例如甲基）、鹵基（例如ci、F及Br，而在一項實例中為F)、CN、-CFS、烷氧基（例如（q-q)燒氧基，例如-OCH3)、鹵基取代之烷氧基（例如鹵基取代之（Ci_c4)烷氧基’例如-OCF3)、環烷基（例如(：3至06環烷基，例如環丙基）及鹵基取代之烷基（例如鹵基取代之Ci-Cj烷基，例如 -cf2ch3)，及 (C) R3係選自包括：鹵基取代之苯基（例如氯苯基，例如對-C1-苯基）、吡啶基（例如鄰-吡啶基）、嘧啶基、吡畊基、本并咪嗤基、峻σ坐啦基、異ϊτ奎p林、p奎淋基、經取代之峨σ定基（例如經取代之鄰4比啶基）、經取代之嘧啶基、經取代之吡畊基、經取代之苯并咪唑基、經取代之喹唑啉基、經取代之異喳啉基及經取代之喳啉基，其中該經取代之基團係 124311 • 143- 200820969 被1至3個（例如丨至2個，或1個）取代基取代，取代基獨立選自包括··烷基（例如(^至仏烷基，例如甲基）、鹵基（例如 Cl、F及Br)、CN、-CF3及烷氧基（例如（Cl-C4)烧氧基，例如 -OCH3)。本發明之另一項具體實施例係針對式π化合物，其中： (A) R係選自包括：⑴烧基（例如異·丙基），（2) q至q 環烧基（例如環丙基），（3)苯基，及⑷被i至3個（例如}或2 個）獨立經選擇之鹵原子（例如，其中該鹵基係選自包括： Cl、F及Br)取代之苯基，例如

(B) R係選自包括· P比σ定基（例如鄰-p比咬基）、♦ σ定基、叶匕17井基、苯并味ti坐基、ΤΤ奎β坐琳基、異峻琳、0奎琳基、經取代之吡啶基（例如經取代之鄰-吡啶基）、經取代之嘧啶基、經取代之吡啡基、經取代之苯并咪唑基、經取代之喹唑琳基、經取代之異喳啉基及經取代之喳啉基，其中該經取代之基團係被1至3個取代基取代，取代基選自包括：烷基（例如Q至C4烷基，例如甲基）、鹵基（例如Cl、F及Br，而在一項實例中為F)、CN、-CF3、烷氧基（例如（CVC4)烧氧基，例如-OCH3)、鹵基取代之烷氧基（例如鹵基取代之（q _c4)烷氧基’例如-OCF3)、環烧基（例如C3至C6環烧基，例如環丙基）及鹵基取代之烷基（例如鹵基取代之q -C4烷基，例如 -CF2CH3)，及 (C) R3係選自包括：鹵基取代之苯基（例如氣苯基，例 124311 -144- 200820969 如對-ci-苯基）、吡啶基（例如鄰-峨啶基卜嘧啶基、吡畊基、苯并咪唑基、喹唑啉基、異喹啉、喳啉基、經取代之吡啶基（例如經取代之鄰比啶基）、經取代之嘧啶基、經取代之峨啡基、經取代之苯并咪唑基、經取代之喹唑啉基、經取代之異4琳基及經取代之喳啉基，其中該經取代之基團係被1至3個（例如1至2個，或1個）取代基取代，取代基獨立選自包括：烷基（例如(^至仏烷基，例如甲基）、鹵基（例如〇、F及Br)、CN、_CF3及烷氧基（例如（Cl_C4膝氧基，例如 -OCH3)。本發明之另一項具體實施例係針對式Π A化合物，其中： (A) R1係選自包括：⑴烷基（例如異-丙基），⑺Q至q 環烷基（例如環丙基），（3)苯基，及（4)被1至3個（例如1或2 個）獨立經選擇之鹵原子（例如，其中該鹵基係選自包括： Cl、F及Br)取代之苯基，例如

(B) R2係選自包括：吡啶基（例如鄰-吡啶基）、嘧啶基、吡畊基、苯并咪唑基、喳唑啉基、異喳啉、喳啉基、經取代之吡啶基（例如經取代之鄰-峨啶基）、經取代之嘧啶基、經取代之吡畊基、經取代之苯并咪唑基、經取代之喹唑啉基、經取代之異喹啉基及經取代之喹啉基，其中該經取代之基團係被1至3個取代基取代，取代基選自包括：烷基（例如(^至心烷基，例如甲基）、鹵基（例如Cl、F及Br，而在一項實例中為F)、CN、-CF3、烷氧基（例如（C! -C4)燒氧基，例 124311 -145- 200820969 如-OCH3)、鹵基取代之烧氧基（例如鹵基取代之（q七4)烧氧基’例如-OCF3)、環烧基（例如C3至C6環烧基，例如環丙基）及鹵基取代之烷基（例如鹵基取代之Ci -C：4烷基，例如 -cf2ch3)，及 (C)R3係選自包括：鹵基取代之苯基（例如氯苯基，例如對-C1-苯基）、0比σ定基（例如鄰-T?比咬基）、。密σ定基、咐p井基、苯并味σ坐基、Ρ查吐琳基、異4琳、ρ奎琳基、經取代之Ρ比咬基（例如經取代之鄰比唆基）、經取代之嘴唆基、經取代之吡畊基、經取代之苯并咪唑基、經取代之喳唑啉基、經取代之異喳啉基及經取代之喳啉基，其中該經取代之基團係被1至3個（例如1至2個，或1個）取代基取代，取代基獨立選自包括：烷基（例如(^至匸4烷基，例如曱基）、鹵基（例如 Cl、F及Br)、CN、-CF3及烷氧基（例如（Cl-C4)烧氧基，例如 -OCH3) 〇本發明之另一項具體實施例係針對式ΠΒ化合物，其中： (A) R1係選自包括：⑴烷基（例如異_丙基），⑺C3至^ 環烷基（例如環丙基），（3)苯基，及（4)被1至3個（例如1或2 個）獨立經選擇之鹵原子（例如，其中該_基係選自包括·· Cl、F及Br)取代之苯基，例如

(B) R2係選自包括：峨σ定基（例如鄰^比唆基）、0密咬基、说畊基、苯并咪唑基、喹唑啉基、異喳啉、喳啉基、經取代之咐咬基（例如經取代之鄰^比咬基）、經取代之。密咬基、 124311 -146- 200820969 經取代之吡畊基、經取代之苯并咪唑基、經取代之喳唑啉基、經取代之異喹啉基及經取代之喹啉基，其中該經取代之基團係被1至3個取代基取代，取代基選自包括：烷基（例如Q至A燒基，例如甲基）、鹵基（例如C1、f及Br，而在一項實例中為F)、CN、-CF3、烷氧基（例如-C4)烷氧基，例如-0CH3)、鹵基取代之烷氧基（例如齒基取代之（Ci_c4)烷氧基’例如-〇CF3)、環烷基（例如（：3至(：6環烷基，例如環丙基）、及鹵基取代之烷基（例如鹵基取代之q -C4烷基，例如 f -CF2CH3)，及 (c) R3係選自包括：鹵基取代之苯基（例如氯苯基，例如對-C1-苯基）、说咬基（例如鄰比咬基）、β密唆基、咐p井基、本并u米嗤基、4唾琳基、異P奎琳、P奎淋基、經取代之p比淀基（例如經取代之鄰-吨啶基）、經取代之嘧啶基、經取代之叶匕畊基、經取代之苯并咪唑基、經取代之p奎β坐淋基、經取代之異喳啉基及經取代之喳啉基，其中該經取代之基團係〇被1至3個（例如1至2，或1個）取代基取代，取代基獨立選自包括··烷基（例如Ci至C4烷基，例如甲基）、鹵基（例如C1、 F及Br)、CN、-CF3及烷氧基（例如（CVC4)烷氧基，例如 -OCH3) 〇本發明之另一項具體實施例係針對式I化合物（例如式 IA、IB、II、ΠΑ或ΠΒ化合物），其中： (A) R1係選自包括：（1)烷基（例如異·丙基），（2) C3至C6 環烷基（例如環丙基），（3)苯基，及⑷被1至3個（例如1或2 個）獨立經選擇之鹵原子（例如，其中該鹵基係選自包括·· 124311 -147- 200820969

Cl、F及Br)取代之苯基，例

(B)R2係選自包括：

(h2)、i(2)、j(2)、（k2)、（11)、（ml)及（nl)，其中各 χ3 係獨立選自包括：烷基（例如Q至C4烷基，例如甲基）、_基（例如C1、 F及Br，而在一項實例中為f)、cn、CF3、烷氧基（例如（Ci_C4) 烧氧基’例如-00¾ )、鹵基取代之烷氧基（例如鹵基取代之 (q-Q)烷氧基，例如_〇CF3)、環烷基（例如^至仏環烷基，例如環丙基）及幽基取代之烷基（例如鹵基取代之q 烷基’例如-CF2CH3)，且X2係選自包括：η與烷基（例如〇1至 C4烷基，例如甲基），及 (C)R3係選自包括：

立 (a2)、（b2)、C(2)、（d2)、（el)、（fl)及（gl)，其中各 χ1 係獨 124311 -148- 200820969 選自包括：烷基（例如C!至Q烷基，例如曱基）、_基（例如 Cl、F及Br)、CN、-CF3及烷氧基（例如（CrC4)烧氧基，例如 -OCH3)，且X2係選自包括：Η與烧基（例如q至Q烧基，例如甲基）。本發明之另一項具體實施例係針對式II化合物，其中： (A) R1係選自包括：⑴烷基（例如異·丙基），（2) Q至仏環烷基（例如環丙基），（3)苯基，及（4)被1至3個（例如1或2 個）獨立經選擇之鹵原子（例如，其中該鹵基係選自包括： Cl、F及Br)取代之苯基，例如

⑽）、1(2)、抑、⑽）、（11)、㈣）及（nl)，其中各X3係獨立選自包括：燒基（例如CdC4烷基，例如曱基）、鹵基（例如C1、 F及Br，而在一項實例中為1〇、（^、_邙3、烷氧基（例如％^4) 烷氧基，例如-OCH3)、鹵基取代之烷氧基（例如鹵基取代之 (Cl C4)烷氧基，例如-OCF3)、環烷基（例如(^至^環烷基，例如％丙基）及_基取代之烷基（例如鹵基取代之Cl -C4烷土例如-Ci^CH3)，且X2係選自包括：H與烷基（例如(^至 124311 -149- 200820969 q燒基’例如甲基），及 (C) R3係選自包括：

(a2)、（b2)、c(2)、（d2)、（el)、（fl)及（gl)，其中各 X1係獨立選自包括：烧基（例如q至C4炫基’例如甲基）、鹵基（例如ci、 F及Br)、CN、-CF3及烷氧基（例如（CVQ)烷氧基，例如 -00¾)，且X2係選自包括：Η與烷基（例如q至C4烷基，例如甲基）。本發明之另一項具體實施例係針對式HA化合物，其中： (A) R1係選自包括：（1)烷基（例如異_丙基），⑺q至G 裱烷基（例如％丙基），（3)苯基，及（4)被i至3個（例如i或2

Cl、F及Br)取代之苯基，例如

(B) R2係選自包括：

124311 -15〇 - 200820969

(h2) ' 1(2)、j(2)、（k2)、（11)、（ml)及（nl)，其中各 X3 係獨立選自包括·烧基（例如ci至C4烷基，例如甲基）、鹵基（例如ci、 F及Br，而在一項實例中為F)、CN、-CF3、烷氧基（例如-C4) 燒氧基’例如-〇CH3)、鹵基取代之烷氧基（例如_基取代之 (C1-C4)烧氧基，例如_〇CF3)、環烷基（例如q至仏環烷基，例如環丙基）及鹵基取代之烷基（例如鹵基取代之q &烷基’例如-CFsCH3)，且X2係選自包括：η與烷基（例如(^至 A烧基，例如甲基），及 (c) R3係選自包括：

(a2)、（b2)、c(2)、（d2)、（el)、（fl)及（gl)，其中各 χΐ 係獨立選自包括：烧基（例如Ci至C4烧基，例如甲基）、鹵基（例如ci、 F及Br)、CN、-CF3及烷氧基（例如（Cl-C4)烷氧基，例如 -OCH3)，且X2係選自包括：H與烷基（例如（^至仏烷基，例如曱基）。

本發明之另一項具體實施例係針對式ΠΒ化合物，其中： (Α) Rl係選自包括··⑴烧基（例如異-丙基），（2) C3至C6 環烧基（例如環丙基），（3)苯基，及（4)被1至3個（例如1或2 124311 -151 - 200820969 個）獨立經選擇之鹵原子（例如，其中該鹵基係選自包括： Cl、F及Br)取代之苯基，例如

(h2)、i(2)、j(2)、（k2)、（11)、（ml)及（ni)，其中各 Χ3 係獨立選自包括：烷基（例如q至C4烷基，例如甲基）、鹵基（例如α、 F及Br，而在一項實例中為F)、CN、_CF3、烷氧基（例如（c厂Q) 烷氧基，例如-OCH3)、函基取代之烷氧基（例如鹵基取代之 (q -C4)烧氧基，例如-OCF3)、環烧基（例如c3至環烷基， (:例如環丙基）及鹵基取代之烷基（例如鹵基取代之01(4烷基，例如-ChCH3)，且X2係選自包括·· H與烷基（例如^至 C4烷基，例如甲基），及 (C) R3係選自包括：

124311 -152- 200820969 (a2)、㈣、C(2)、（d2)、（el)、（fl)及（gl)，其中各 χ1 係獨立選自包括：烷基（例如(^至仏烷基，例如甲基）、鹵基（例如 Cl、F及Br)、CN、-CF3及烷氧基（例如（Ci_Q)烷氧基，例如 -OCH3)，且X2係選自包括：H與烷基（例如。至。烷基，例如甲基）。關於式I化合物（例如式IA與IB化合物），圮與以5較佳係各為-CH2-，且較佳係各為2，意即，r^r5較佳係各為 -ch2-ch2-。

當於上文及在整個本揭示内容中使用時，下列術語，除非另有指出，否則應明瞭係具有下述意義： "至少一種”式I化合物係意謂i、2、3或4種不同式工化合物，但較佳為一種式〗化合物，係被使用於所請求之方法 +中。同樣地’當”至少一種，，係伴隨著組合中所使用之其他藥劑使用時，1、2、3或4種其他藥劑係意欲被涵蓋在内，但較佳係使用一或兩種，更佳為一種其他藥劑。病患為人類或非人類XI甫病患為人類。於另一項具 ”病患”包括人類與動物兩者乳動物。於一項具體實施例中包括但不限於猴子、馬、貓或兔子。於另體實施例中，病患為非人類哺乳動物狗、狒狒、恒河猴、老鼠、大白鼠、 —項具體實施例中’病患為伴倍動物，包括但不限於狗猶、兔子、馬或雪紹。於—項具體實施例中，病患為狗於另一項具體實施例中，病患為貓。 nPGn係意謂保護基。其他哺乳動物。哺乳動物”係意謂人類及 124311 -153 - 200820969 π烧基π係意謂脂族烴基，其可為直鏈或分枝狀，且在此鏈中包含約1至約20個碳原子。較佳烷基係在此鏈中含有約 1至約12個碳原子。更佳烷基係在此鏈中含有約1至約6個碳原子。分枝狀係意謂一或多個低碳烷基，譬如甲基、乙基或丙基，被連接至線性烷基鏈。”低碳烷基”係意謂在此鏈中具有約1至約6個碳原子之基團，其可為直鏈或分枝狀。適當烧基之非限制性實例，包括甲基、乙基、正-丙基、異丙基及第三-丁基。 π烯基π係意謂含有至少一個碳-碳雙鍵之脂族烴基，且其可為直鏈或分枝狀，並在此鏈中包含約2至約15個碳原子。較佳烯基係在此鏈中具有約2至約12個碳原子；且更佳為約 2至約6個碳原子在此鏈中。分枝狀係意謂一或多個低碳烷基，譬如甲基、乙基或丙基，被連接至線性烯基鏈。"低碳烯基”係意謂約2至約ό個碳原子在此鏈中，其可為直鏈或分枝狀。適當烯基之非限制性實例，包括乙烯基、丙稀基、正-丁烯基、3-甲基丁-2·烯基、正_戊烯基、辛烯基及癸烯基。 ’’次烷基”係意謂藉由從上文所定義之烷基移除一個氫原子所獲得之雙官能性基團。次烷基之非限制性實例，包括亞甲基、次乙基及次丙基。 "次烯基"係意謂藉由從上文所定義之烯基移除一個氫所獲仵之雙官能性基團。次烯基之非限制性實例，包括 -CH=CH-、-C(CH3 )=CH_ 及-CH=CHCH2 - 〇 "炔基"係意謂含有至少一個碳-碳參鍵之脂族烴基，且其可為直鏈或分枝狀，並在此鏈中包含約2至約15個碳原子。 124311 -154- 200820969 較佳炔基係在此鏈中具有約2至約12個碳原子；且更佳為約 2至約4個碳原子在此鏈中。分枝狀係意謂一或多個低碳烷基，譬如甲基、乙基或丙基，被連接至線性炔基鏈。”低碳炔基係思谓約2至約6個碳原子在此鍵中，其可為直鍵或分枝狀。適當炔基之非限制性實例，包括乙炔基、丙炔基、 2-丁炔基及3-甲基丁炔基。 π芳基”係意謂芳族單環狀或多環狀環系統，其包含約6 至約14個碳原子，較佳為約6至約1〇個碳原子。芳基可視情況被一或多個”環系統取代基”取代，其可為相同或不同，且均如本文疋義。適當芳基之非限制性實例，包括苯基與萘基。〃 % ”雜芳基"係意謂芳族單環狀或多環狀環系統，其包含約 5至約14個％原子，較佳為約5至約1〇個環原子，其中一或多個環原子為碳以外之元素，例如氮、氧或硫，單獨或併用、。較佳雜芳基含有約5至約6個環原子。"雜芳基”可視情況被-或多個"環系統取代基"取代，其可為相同或不同，且句如本文疋義。雜芳基字根名稱前之字首氮、氧或硫，係意謂至少—個氮、氧或硫原子個別存在作為環原子。雜方基之—個氮原子可視情況被氧化成其相應之Ν_氧化物。" ="亦可包括經稠合至如上文定義芳基之如上文定義其方土。適當雜芳基之非限制性實例，包括吡啶基、^井 ^夫南w基”塞吩基、㈣基”比咬酮（包括N-取代之被咬 '異Μ基' 異❹基、W基”塞唾基”比唾基、呋基”比嘻基”比哇基、三嗤基，塞二嗤基”"基、 124311 -155- 200820969 令畊基、喹喏啉基、呔畊基、嘮啕哚基、咪唑并[Ha]吡啶基、咪唑并[2，l-b]嘧唑基、苯并呋咭基、吲哚基、氮吲哚基、笨并咪唑基、苯并碟吩基、4琳基、咪唑基、p塞吩并吡啶基、喳唑啉基、嘍吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、異喹啉基、苯并嘧二唑基、苯并氮啕哚基、丨，2,4_三畊基、苯并噻唑基等。”雜芳基”一詞亦指部份飽和雜芳基部份基團’例如四氫異p奎琳基、四氫p奎淋基等。 "芳烷基”或’’芳基烷基"係意謂芳基-烧基-基團，其中芳基與烷基係如如文所述。較佳芳烷基係包含低碳烷基。適當芳烷基之非限制性實例，包括芊基、2_苯乙基及莕基甲基。對母體部份基團之鍵結係經過烷基。 π環烷基’’係意謂非芳族單_或多環狀環系統，其包含約3 至約10個碳原子，較佳為約5至約1〇個碳原子。較佳環烷基環含有約5至約7個環原子。環烷基可視情況被一或多個，，環系統取代基"取代，其可為相同或不同，且均如上文定義。；適當單環狀環烷基之非限制性實例，包括環丙基、環戊基、環己基、環庚基4。適當多環狀環燒基之非限制性實例，包括1-十氫萘基、正莅基、金鋼烷基等。 "環烷基烷基"係意謂如上文定義之環烷基部份基團，經由烷基部份基團（上文所定義）連結至母體核心。適當環烷基烷基之非限制性實例包括環己基甲基、金剛烷基甲基等。 π裱烯基π係意謂非芳族單或多環狀環系統，其包含約3 至約10個碳原子，較佳為約5至約1〇個碳原子，其含有至少一個碳-碳雙鍵。較佳環烯基環含有約5至約7個環原子。 124311 -156- 200820969 環烯基可視情況被一或多個"環系統取代基，，取代，其可為相同或不同，且均如上文定義。適當單環狀環烯基之非限制性實例，包括環戊烯基、環己烯基、環庚―丨口 _二烯基等。適當多環狀環烯基之非限制性實例為正蓓烯基。 "裱烯基烷基"係意謂如上文定義之環稀基部份基團，經由烷基部份基團（上文所定義）連結至母體核心。適當環烯基烷基之非限制性實例，包括環戊烯基甲基、環己烯基甲基等。

不开稠兮裱烷基”、”苯并稠合環烯基”、，，苯并稠合雜裱烷基”及”苯并稠合雜環烯基”係意謂環烷基、環烯基、雜裱烷基或雜環烯基環，經稠合至非芳族環之兩個相鄰碳原子上之苯環，例如：

該環係藉由對非芳族環之鍵結，接合至分子之其餘部份。 π鹵素”係意謂氟、氯' 溴或碘。較佳為氟、氯及溴。 %系統取代基”係意謂連接至芳族或非芳族環系統之取代基，其例如係置換環系統上之可取用氫。環系統取代基可為相同或不同，各獨立選自包括烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷基芳基、雜芳烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、烷基雜芳基、羥基、羥烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、醯基、芳醯基、_基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、烷硫基、芳基硫基、雜芳基硫 124311 •157- 200820969 基、芳烷硫基、雜芳烷基硫基、環烷基、雜環基、_〇_c(〇)_ 燒基、-o-c(o)-芳基、-0-C(0)_ 環烷基、_C(=N CN>NH2、 -C(=NH)_NH2、_C(=NH)_NH(烷基）、YlY2N_、Υιγ2Ν_烷基·、 1 y2nc(〇)-、Yl y2NS〇2 -及-S〇2NYl γ2，其中 Υι 與 Υ2 可為相同或不同，且獨立選自包括氫、烷基、芳基、環烷基及芳烷基。’’環系統取代基”亦可意謂單一部份基團，其同時在環系統之兩個相鄰碳原子上，置換兩個可取用氫（在每一個碳上之一個Η)。此種部份基團之實例為_(CH2)3_、_(CH2)4_、 -0-CH2-〇-、-0(CH2)2-0 ' -0(Ch2)3-0、-νη-νη.νη-、棚各肌、

或-NH-NH-CCO)-等，其係形成例如以下部份基團·· Γ〇 /

及〇田R R及/或R為芳基或雜芳基環時，此環系統取代基亦可為糖、多元醇、葡萄糖甞酸或糖胺基甲酸酯。 i. 雜芳烷基"係意謂如上文定義之雜芳基部份基團，經由烧基部份基團（上文所定義）連結至母體核心。適當雜芳基之非限制性實例包括2_吡啶基甲基 '喳啉基甲基等。 ”雜環基，，或”雜我基”係意謂㈣族飽和料狀或多環狀環系統’其包含約3至約1〇個環原子，較佳為約5至約 _環原子，丨中在此環系統中之—或多個原子為碳以外 :几素’例如乳、氧或硫，單獨或併用。於此環系統中沒相鄰氧及/或硫原子存在。較佳雜環基含有約$至約㈣ :原子。在雜環基字根名稱前之字首氮、氧或硫，係意謂至少-個氮、氧或硫原子個別存在作為環原子。雜環基環 124311 -158- 200820969 中之任何-NH可以被保護成例如-N(Boc)、-N(CBz)、-N(Tos)基團等而存在；此種保護亦被視為本發明之一部份。雜環基可視情況被一或多個，，環系統取代基”取代，其可為相同或不同，且均如本文定義。雜環基之氮或硫原子可視情況被氧化成其相應之N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。適當單環狀雜環基環之非限制性實例，包括六氫吡啶基、四氫峨咯基、六氫吡畊基、嗎福啉基、硫代嗎福啉基、p塞唑咬

基、1，4· 一氧陸圜基、四氫吱喃基、四氫硫苯基、内醯胺、内酯等。”雜環基”或”雜環烷基”亦可被部份基團取代，該基團同時置換環系統（例如羰基）之相同碳原子上之兩個可取用氫。此種部份基團之實例為： Η

f’雜環基烷基’，或"雜環烷基烷基”係意謂如上文定義之雜環基部份基團，經由烷基部份基團（上文所定義）連結至母體核心。適當雜環基烷基之非限制性實例，包括六^吡啶基甲基、六氫吡畊基甲基等。雜環烯基’’或”雜環狀烯基"係意謂非芳族單環狀或多環狀環系統’其包含約3至約1〇個環原子，較佳為約5至約 10個環原子’ |中在此環系統中之一或多個原子為碳以外之元素，例如氮、氧或硫原子，單獨或併用，且其含有少一個碳-碳雙鍵或碳-氮雙鍵。於此環系統中沒有=鄰^ 及/或硫原子存在。較佳雜環烯基環含有約5至約6個環1 124311 -159- 200820969 子。在雜環烯基字根名稱前之字首氮、氧或硫，係意謂至 ;一個虱、氧或硫原子個別存在作為環原子。雜環烯基可視/隋況被一或多個環系統取代基取代，其中，，環系統取代基係如上文定義。雜環烯基之氮或硫原子可視情況被氧化成其相應之N-氧化物、心氧化物或s，s-三氧化物。適當雜環稀基之非限制性實例’包括四氫吡啶基、ι，2•二氫吡啶基ι，4 一氫吡啶基、四氫吡啶基、ι，4,5,6_四氫嘧啶基、 2 —氫吡咯基、3_二氫吡咯基、2_二氫咪唑基、孓二氫吡唑基、二氫咪唑基、二氫啰唑基、二氫呤二唑基、二氫嘧唑基、3,4-二氫-2H_哌喃基、二氫呋喃基、氟基二氳呋喃基、 ^氧雙環并阳]㈣基、二氫硫苯基、三氫硫㈣喃基等。 ”雜環烯基”亦可被部份基團取代，該基團同時置換環系統 (例如碳基）之相同碳原子上之兩個可取用氫。此種部份基團之實例為： Η Ο 〇雜％烯基烷基”係意謂如上文定義之雜環烯基部份基團，經由烷基部份基團（上文所定義）連結至母體核心。應注意的是，於本發明含有雜原子之環系統中，沒有羥基在鄰近N、Q或S之碳原子上，以及沒有N*s基團在鄰近另一個雜原子之碳上。因此，例如，在以下環中： 4Λ2 124311 200820969 沒有-OH直接連接至經標示為2與5之碳。亦應注意的是’互變異構形式，例如以下部份基團：、N^O I Η 與

Ν

OH 在本發明之某些具體實施例中，被認為是相等的。 r ”雜芳烷基”或"雜芳基烷基”係意謂雜芳基-烷基_，其中雜芳基與烷基均如前文所述。較佳雜芳烷基係含有低碳烷基。適當芳烷基之非限制性實例，包括吡啶基甲基與喳啉 -3-基甲基。對母體部份基團之鍵結係經過烷基。 ’’羥烷基”係意謂Ηα烷基_，其中烷基係如前文定義。較佳羥烷基係含有低碳烷基。適當羥烷基之非限制性實例，包括羥甲基與2-羥乙基。酸基’’係意謂H_C(0)_、烷基-C(O)-或環烧基-C(〇)-基團，其中各種基團係如前文所述。對母體部份基團之鍵結係經過羰基。較佳醯基係含有低碳烷基。適當醯基之非限制性實例，包括甲醯基、乙醯基及丙醯基。 π芳醯基”係意謂芳基-(：(〇)_基團，其中芳基係如前文所述。對母體部份基團之鍵結係經過羰基。適當基團之非限制性實例，包括苯甲醯基與μ莕甲醯基。燒氧基係意謂燒基基團，其中烧基係如前文所述。適當烧氧基之非限制性實例，包括甲氧基、乙氧基、正_ 丙氧基、異丙氧基及正·丁氧基。對母體部份基團之鍵結係經過醚氧。 ”芳氧基’’係意謂芳基基團，其中芳基係如前文所述。 !24311 -161 - 200820969 適當芳氧基之非限制性實例，包括苯氧基與莕氧基。對母體部份基團之鍵結係經過醚氧。 π芳烷氧基’’係意謂芳烷基-〇-基團，其中芳烷基係如前文所述。適當芳烷氧基之非限制性實例，包括苄氧基與1-或 2-莕甲氧基。對母體部份基團之鍵結係經過醚氧。 ’’烷硫基”係意謂烷基-S-基團，其中烷基係如前文所述。適當烷硫基之非限制性實例，包括甲硫基與乙硫基。對母體部份基團之鍵結係經過硫。 ”芳基硫基”係意謂芳基-S-基團，其中芳基係如前文所述。適當芳基硫基之非限制性實例，包括苯硫基與莕基硫基。對母體部份基團之鍵結係經過硫。 ”芳烷硫基”係意謂芳烷基-S-基團，其中芳烷基係如前文所述。適當芳烷硫基之非限制性實例為苄硫基。對母體部份基團之鍵結係經過硫。 ”烷氧羰基”係意謂烷基-0-C0-基團。適當烷氧羰基之非限制性實例，包括甲氧羰基與乙氧羰基。對母體部份基團之鍵結係經過羰基。 ’’芳氧基羰基’’係意謂芳基-o-c(o)-基團。適當芳氧基羰基之非限制性實例，包括苯氧基羰基與茬氧基羰基。對母體部份基團之鍵結係經過羰基。 π芳烷氧基羰基π係意謂芳烷基-o-c(o)-基團。適當芳烷氧基羰基之非限制性實例為苄氧羰基。對母體部份基團之鍵結係經過羰基。 ”烷基磺醯基”係意謂烷基-s(o2)-基團。較佳基團為其中 124311 -162- 200820969 …土為低厌烷基者。對母體部份基團之鍵結係經過磺醯基。 "芳基續醯基"係意謂芳基_S(Q2>基團。料體部份基團之鍵結係經過磺醯基。 f 二多元醇”係意謂具有多個.基團之化合物或殘基"寺疋5之’多7L醇為其中多個C_H鍵結被C_〇H鍵結置換之烧基〃里夕兀醇包括甘油、赤絲蒸醇、花揪醇、木糖醇、甘露醇及肌醇。線性多元醇殘基一般具有實驗式 -CyH2y+1〇y，而環狀多元醇殘基_般具有式ί為-。其 :y為3、4、5或6之多it醇為較佳。環狀多元醇亦包括經還原糖類’譬如葡萄糖醇。 "糖"係意謂包含一或兩個蔗糖基團之碳水化合物。單醣類之糖，亦稱為簡單糖類，係由2_7個碳原子之鏈所組成，其中碳之-帶有㈣或酮性氧，其可以祕或縮酮形式合併。其餘碳通常具有氫原子與經基，或經基之保護基，譬如酉替酸酉旨。於本發明中姑$目也 “ 破視為糖類之典型單醣為阿拉伯糖、核糖、木糖、木_糖、脫氧核糖、半乳糖、葡萄糖、甘露糖、果糖、花楸糖、褡格糖、海藻糖、異鼠李糖、鼠李糖、甘露·庚酮糖及景夭#^ , 厅、天庚酮糖。典型雙醣為蔗糖、乳糖、麥牙糖及纖維二糖。险非姓2 “丄令丨示非特別地修正，否則”糖”一詞係指 D-糖類與Mt類兩者。糖可經保護。糖可經過氧或碳連接。經還原之C-連接糖類或C_糖基化合物亦被本發明所涵蓋。經還原之糖類(例如葡萄糖醇)可被分類為無論是多元醇類或糖類，i亦被稱為㈣類。㈣類為具有通式 ti〇CH2[CH(OH)]xCH2〇H之多元醇。 124311 -163 - 200820969 π葡萄糖苷酸’’係意謂醛糖酸之糖菩。糖胺基甲酸醋，，係意謂單_、二·或募釀，其中一或多個經基係被衍化成胺基甲酸醋類，特別是胺基甲酸苯醋類或經取代之胺基甲酸苯酯類。，，經取代"-詞係意謂在所指定原子上之—或多個氣係被選自所指示之基團取代，其條件是，不會超過所指定原子於存在情況下之正常價鍵，且此取代會造成安定化合物。取代基及/或變數之組合’只有在此種組合會造成安定化人物下才可允許。所謂"安定化合物”或"安定結構"，係咅：化合物足夠強健而自反應混合物中留存著，單離至有用度’及調配成有效治療劑。取代"一詞係意謂以特定基團、原子團或部份基團之選用取代。關於化合物之，，經純化，，、，,呈純化形式"或"呈單離化形式"術語，係指該化合物在自合成方法（例 = 合物)或天然來源或其組合軍離後之物理狀態。因此，關： =物之"經純化"、"呈純化形式"或"呈單離與純化形式" 紅，係指該化合物在得自純化方法或本文技師所習知之方法（例如層析、曰夂、、、’ 態，其係呈充分純度，可藉由本：：作用、？後之物理狀知之標準分析技術特徵鑒定。戶斤述或錢技師所習亦應注意的是，在本文任何具有未滿足價鍵之碳二：式;實例及表格中，夠數目之au及㈣子，係被假定為具有足。數目之虱原子’以滿足該價鍵。 124311 -164 - 200820969 “匕合物中之官能基被稱為"經保護，，時，這意謂該基團係呈：改質形式’以在化合物接受反應時，排除該經保護位置处之不想要副反應。適當保護基將由具有此項技藐一般技術者以及參考標準教科書㈣瞭，例如t. w. &_等人’才痛合及之媒護基（1991)，Wiley，New Y〇rk。當任何變數（例如芳基、雜環、R2等）在任何組成或式ι ('

或Π中出現超過—次時’其在各存在處之定義係與其在每一個其他存在處之定義無關。旦於本文中使用之"組合物詞，係意欲涵蓋—種以特定 2含特定成份之產物，以及直接或間接由特定成份以特定量組合所形成之任何產物。本發明化合物之前體藥物與溶劑合物，亦意欲被涵蓋於此處月，J體藥物之討論係提供於T· Higuchi與V· S她，歲邀廣场作4新蒺肩，絲（1987) A.cs·論集系列之14，及在藥勿费Μ之立# τ逆截1 (1987) Edward B· Roche編著，美國醫藥協會與pergamon出版社。”前體藥物”一詞係意謂會在活體内轉變而產生式（I)化合物或此化合物之藥學上可接受鹽、水合物或溶劑合物之化合物（例如藥物先質）。此轉變可藉由各種機制（例如藉由代謝或化學過程）發生，例如在血液中經過水解作用。前體藥物用途之討論，係由T· Higuchi與 W· Stella，”前體藥物作為新穎傳輸系統，，，A C S•論集系列之第 14卷，及在藥物設計中之生物可逆載劑，Edward b· R〇ck編著，美國醫藥協會與Pergamon出版社，1987中提供。例如，若式I化合物或此化合物之藥學上可接受鹽、水合 124311 -165- 200820969 物或溶劑合物含有羧酸官能基，則前體藥物可包括經由以一種基團置換該酸基之氫原子所形成之酯，該基團例如 (Ci-C8)烷基、烷醯氧基甲基、具有4至9個碳原子之 1-(烧醯氧基）乙基、具有5至1〇個碳原子之丨_甲基小(燒醯氧基）-乙基、具有3至6個碳原子之烷氧羰基氧基甲基、具有4 至7個碳原子之H烷氧羰基氧基）乙基、具有5至8個碳原子之1-甲基-1_(烧氧羰基氧基）乙基、具有3至9個碳原子之N•(烧氧羰基）-胺基甲基、具有4至10個碳原子之i_(N_(烷氧羰基）、胺基）乙基、3_酞基、4-巴豆内酯基、r•丁内酯冰基、二 -Ν，Ν-((^ -C2)烧胺基（C：2 -Cs)燒基（譬如尽二甲胺基乙基）、胺甲醯基呢-C2 )烧基、N，N-二（C! -C2)烧基胺甲醯基-(C1-C2)烷基，及六氳吡啶并·、四氫吡咯并_或嗎福啉并（C2_C3)烷基等。同樣地’若式I化合物含有醇官能基，則前體藥物可經由以一種基團置換該醇基之氫原子而形成，該基團例如 (Ci-Q)烧醯氧基甲基、1—((q-Q)烧醯氧基）乙基、μ甲基 ( 小((Cl_C6)烷醯氧基）乙基、（Ci-C6)烷氧羰基氧基甲基、 N-% -Q)烧氧羰基胺基甲基、琥珀醯基、烷醯基、仏胺基（q -C4)烷基、芳基醯基及α_胺醯基或胺醯基_}胺醯基’其中各α-胺醯基係獨立選自天然生成之L_胺基酸類、 Ρ(0)(0Η)2、_Ρ(〇)(〇((^ -C：6)烧基h或糖基（由於移除碳水化合物半縮醛形式之羥基所形成之基團）等。若式I化合物併入胺官能基，則前體藥物可經由以一種基團置換該胺基中之氫原子而形成，該基團例如羰基、R〇_ 羰基、NRR’-羰基，其中r與r，各獨立為（a (Μ)烷基、（q _C7) 124311 -166- 200820969 環烷基、苄基，或R_羰基為天然α-胺醯基或天然α-胺醯基、 •CXOI^CXCOOY1，其中 Υ1 為 Η、-C6)烷基或苄基，-C(OY2)Y3，其中Y2為（CVQ)烷基，且Y3為（CVQ)烷基、羧基（CVQ)烧基、胺基（CVQ)烷基或單-N-或二-NyXCVQ)烷胺基烷基， -C(Y4)Y5，其中Y4為Η或甲基，且Y5為單-N-或二-C6) 烧胺基嗎福淋基、六氫峨咬-1-基或四氫峨洛-1-基等。一或多種本發明化合物可以未溶劑化合以及溶劑化合形式存在，具有藥學上可接受之溶劑，譬如水、乙醇等，且本發明係意欲包含溶劑化合與未溶劑化合形式兩者。’’溶劑合物”係意謂本發明化合物與一或多種溶劑分子之物理締合作用。此物理締合作用係涉及不同程度之離子性與共價鍵結，包括氫鍵。在某些情況中，溶劑合物能夠隔離，例如，當一或多個溶劑分子被併入結晶性固體之晶格中時。’’ 溶劑合物”係涵蓋溶液相與可隔離之溶劑合物。適當溶劑合物之非限制性實例包括乙醇化物、甲醇化物等。’’水合物’’ 為溶劑合物，其中溶劑分子為H20。一或多種本發明化合物可視情況被轉化成溶劑合物。溶劑合物之製備係為一般已知。因此，例如M. Caim等人， 5t/.，93(3)，601-611 (2004)係描述抗真菌劑敗康口坐 (fluconazole)在醋酸乙酯中以及來自水之溶劑合物之製備。溶劑合物、半溶劑合物、水合物等之類似製備，係由E .C. van Tonder 等人，义⑶mSWTk^·，5(1)，論文 12 (2004);與 A. L. Bingham 等人，CT^m. Cbmm·，603-604 (2001)描述。—種典型非限制方法係涉及使本發明化合物在高於環境溫度下溶於所 124311 •167- 200820969 要量有機或水或其混合物）中’並使溶液在足以形成結晶之逮率下冷卻’然後藉標準方法單離。分析技術，例如I.R·光譜學，顯示溶劑（或水）存在於結晶中，作為溶劑合物（或水合物）。 "有效量"或"治療上有效量”係意欲描述本發明化合物或組合物有效抑制上文所指疾病之量，且因此產生所要之治療、改善、抑制或預防作用。

弋化曰物可幵）成鹽，其亦在本發明之範圍内。於本文中 ^稱式I化合物，應明瞭係包括指稱其鹽，除非另有指出。 :於本文中&用時’ ’·鹽_詞係表示以無機及/或有機酸類成之酉义f生鹽，以及以無機及/或有機驗類形成之驗性鹽。此外’备式1化合物包含鹼性部份基團，譬如但不限於吡啶或米唾，與酸性部份基團’譬如但不限於緩酸兩者時，可 1 成兩性離子（”㈣”），且絲包含在如本文中使用之”鹽” 司内藥學上可接受（意即無毒性、生理學上可接受）之鹽為較佳，惟其他鹽亦可使用。式I化合物之鹽可以下述方曰y成例如使式I化合物與一數量之酸或鹼反應，譬如等里二在媒質中，譬如鹽會沉澱於其中者，或在水性媒質中，接著為冷凍乾燥。、朴：例之酸加成鹽’包括醋酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、 ::酸鹽、酸性硫酸鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽：樟 :馱鹽、樟腦磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、

氣蛾酸鹽、詞酿趟、艦T J 孔I孤順丁烯二酸鹽、曱烷磺酸鹽、蓁磺酸麗硝酸鹽、草酸鹽、碟酸鹽、丙酸鹽、柳酸鹽、境轴酸 124311 -168- 200820969 鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽 (toluenesulfonate)(亦稱為甲苯磺酸鹽（tosylate))等。此外，一般認為適用於自鹼性醫藥化合物形成藥學上可使用鹽之酸類，係例如由P· Stahl等人，Camille G·(編著）磬藥藶手册從 #、選# 及苈遂·（2002) Zurich : Wiley-VCH ; S· Berge 等人，夢藥科學期刊[\9ΊΊ) 66{}) \-\9 ·，見國際製藥學期刊抑柯 33 201-217 ; Anderson等人，醫秦允學紫澇（1996)，大學出版社， New York ’及在游皮,（食品藥物管理局，WaShingt〇n，dc·在其網站上）所討論者。此等揭示内容係併於本文供參考。舉例之鹼性鹽，包括銨鹽，鹼金屬鹽，譬如鈉、鋰及鉀鹽，鹼土金屬鹽，譬如鈣與鎂鹽，具有有機鹼之鹽（例如有機胺類），譬如二環己基胺類、第三_丁基胺類及與胺基酸之鹽，該胺基酸譬如精胺酸、離胺酸等。鹼性含氮基團可以作用劑四級化，譬如低碳烷基_化物（例如曱基、乙基及丁基氯化物、溴化物及碘化物）、二烷基硫酸鹽（例如二甲基 '二乙基及二丁基硫酸鹽）、長鏈_化物（例如癸基、月桂基及硬脂基氯化物、漠化物及埃化物）、芳燒基幽化物（例如苄基與苯乙基溴化物）及其他。所有此種酸鹽與鹼鹽係意欲成為本發明範圍内之藥學上可接受鹽’且對本發明之目的而言，所有酸與驗鹽係被認為相當於相應化合物之自由態形式。本發明化合物之藥學上可接受醋類包括下列組群：⑴藉由經基之酯化作用所獲得之羧酸醋類，其中酿基團群讀酸部份之非㈣部份基團係選自直鏈或分枝鏈燒基（例如 124311 •169- 200820969 乙鲶基正-丙基、第三-丁基或正-丁基）、烷氧烷基（例如甲氧基甲基芳烷基（例如芊基）、芳氧基烷基（例如苯氧基甲基）、芳基（例如，苯基，視情況被例如鹵素、&烧基或q_4烷氧基或胺基取代）；（2)磺酸酯類，譬如烷基-或芳烷基胃鹺基（例如甲烷磺醯基）；（3)胺基酸酯類（例如異纈草胺醯基或L-異白胺醯基）；⑷膦酸酯類，及（5)單_、二_或三填酸S旨類。磷酸酯類可進—步被例Μ,醇或其反應性衍生物，或被2,3_二（C6-24)醯基甘油酯化。式I化合物，以及其鹽、溶劑合物、酯及前體藥物，可以其互變異構形式存在（例如作為醯胺或亞胺基醚）。所有此種互變異構形式係意欲被涵蓋在本文中，作為本發明之一部份。式I化合物可含有不對稱或對掌中心，因此以不同立體異冓形式存在所思欲的是，式I化合物之所有立體異構形式 T及其混合物’包括外消旋混合物，係構成本發明之一部 T。此外，本發明係包含所有幾何與位置異構物。例如，若式I化合物併入雙鍵或稍合環，則順式-與反式-形式兩者，以及混合物，係被包含在本發明之範圍内。非對映異構混合物可以其物理化㈣異為基礎，藉由熟諳此藝者所f知之方法’例如制析及/或分級結晶，被: 離成其個別非對映異構物。對掌異構物可經由使對掌里構混合物轉化成非對映異構混合物而被分離，其方式是與適當光學活性化合物（例如對掌性辅助劑’譬如對掌性醇或 —氏氯化酿）反應’分離非對映異構物，及使個別非對 124311 -170- 200820969 映異構物轉化（例如水解）成其相應之純對掌異構物。一些式I化合物亦可為非向性異構物（例如經取代之聯芳基類），且被認為是本發明之_部份。對掌異構物亦可利用對掌性 HPLC管柱分離。一本發明之化合物(包括此等化合物之鹽、溶劑合物、醋及前體藥物以及前體藥物之鹽、溶劑合物及㈤之所構物(例如幾何異構物、光學異構物等），譬如可由於不同取代基上之不對稱碳所致而存在者，包括對掌異構形式（其甚至可於不對稱碳不存在下存在）、旋轉異構形式、非向性異構物及非對映異構形式，係意欲涵蓋在本發明之範圍内，位置異構物（例如4_口比咬基與3_p比咬基）亦然⑼如，若式1化合物併入雙鍵或稍合環，則順式-與反式-形式兩者，以及此口物，係被包含在本發明之範圍内。例如，化合物之所有酮基烯醇與亞胺-稀胺形式亦被包含在本發明内）。本發明化合物之個別立體異構物可例如實質上不含其他異構物’或可例如經混合成為外消旋物，或與所有其他或其他經選擇之立體里谨必 ®異構物混合。本發明之對掌中心可具有如由/C/PdC 1974建議所令Μ 4 0上八義斤疋義之S或R組態。，，鹽”、，，溶劑合物，，、 ’丨酉旨丨f、丨’前體藥物丨丨等術♦丑之佶田〆立作°之使用，係意欲同樣地適用於本發明化合物之對掌異構物、掛立體異構物、旋轉異構物、互、交異構物、位置異構物、外卜為方疋物或前體藥物之鹽、溶劑 s物、酯及前體藥物。本發明亦包含以同位音古斗、、 /、方式軚識之本發明化合物，其係本文所述者相同，惟以 ’貝除外，一或多個原子係被 124311 -171 - 200820969 一個：：原子質量或質量數不同於通常在天然上所發現之 2 Λ里或貝里數之原子所置換。可被併人本發明化合物之：位素’其實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之 » 立素’譬如個別為 2H，3h，13c，14c，15n，18〇，17〇 35S，18F 及 36C1。 ’ ’ P， “某些以同位素方式標識之式I化合物（例如以3H與"C所仏識者）可使用於化合物及/或受質組織分佈檢測中。經氣化（意即3H)與碳-14 f咅14η、η , ± h、反Μ(思即C)同位素係為特佳，因其易於製備與可㈣性。再者，以較重質同位素譬如氛(意即2H; 取代’可提供由於較大代謝安定性所造成之某些治療利益 (例如，增加活體内车胺円牛生期或降低劑量需要量），且因此在一些情況中可能較佳。以印A I + i , 门位素方式標識之式I化合物一般可按類似下文圖式及/或實彳彳中、乂頁例干所揭不之程序製成，其方式是以適當同位素方古、# Μ 4 京方式軚識之咸劑取代未以同位素方式標識之試劑。式1化合物之多晶形式，與式I化合物之鹽、溶劑合物、 Μ前體㈣之多晶形式’係欲被包含於本發明中。熟請此藝者將明瞭的是，關於-些式I化合物，-種異構物將比其他異構物顯示較大藥理學活性。一至三種式I化合物可以太旅 J u本發明之方法投予，較佳為一種0 關於自所述之化合物製備供# w t、使用於本發明方法中之醫藥組合物，情性、藥學上可接為、接又之載劑可為無論是固體或液體。固體形式製劑包括粉太、H t 物末、片劑、可分散顆粒、膠囊、 124311 -172- 200820969 扁囊劑及栓劑。粉末與片劑可包含約5至約70百分比潘性成份。適當固體載劑係為此項技藝中已知，例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖。片劑、粉末、扁囊劑及膠囊可作為適於口服投藥之固體劑型使用。為製備栓劑，係首先使低熔點蠟譬如脂肪酸甘油酯或可可豆月曰之混合物熔解’並使活性成份均勻地分散於其中’ 譬如經由攪拌。然後，將熔融態均勻混合物倒入合宜大小模具中，使其冷卻及藉以固化。液體形式製劑包括溶液、懸浮液及乳化液。以下述作為實例，可指出水或水_丙二醇溶液，供非經腸注射用，或添加增甜劑與遮光劑，供口服溶液、懸浮液及乳化液用。液體形式製劑亦可包括供鼻内投藥之溶液。適用於吸入之氣溶膠製劑可包括溶液及呈粉末形式之固體，其可併用藥學上可接受之載劑，譬如惰性壓縮氣體。亦包括固體形式製劑，其係意欲在使用之前不久被轉化成液體形式製劑，無論是供口服或非經腸投藥。此種液體形式包括溶液、懸浮液及乳化液。本發明化合物亦可以經皮方式傳輸。經皮組合物可採取乳膏、洗劑、氣溶膠及/或乳化液之形式，並可被包含在基質或儲器型之經皮貼藥卜如此項技藝中所習用於此的之方式。、式I化合物較佳係以口服方式投藥。此醫藥製劑較佳係呈單位劑型。在此種形式中，製劑係被再分成含有適當量活性成份之適tA小單位劑量，例如 124311 -173- 200820969 達成所要目的之有效量。活性化合物在單位劑量萝約㈣克至約_毫克，二Γ可以改變或調整，從特定應用以。重=:實:劑量可依病患之需要量及被治療症狀之嚴 Γ :對於料狀況之適當劑量決定，係在此項技

贫之技術辄圍内。一般而言，治療係以較少劑量起始，置係低於此化合物之最適宜劑量。然後，藉由小增量，❹ 此劑量，直到在此等狀況下達到最適宜效果為止。為方便起見，可將總日服密，丨署冃八 # + ㈡服川里&分，並在_天期間内分次投予，按需要而定。弋0物之技藥里與頻率，係根據負責臨床師之判斷作調整，考慮到一些因素，譬如病患之年齡、症狀及大小，以及被治療病徵之嚴重性。關於式τ化合物之典㈣議劑量服用法，係為10毫克至約2〇〇〇毫克/天之 1。毫克至1_毫克/天，在二至四份分離劑量二輕上文列示之疾病或症狀。使用於治療上文列示疾病或症狀中之其他藥劑之劑量與劑買服用法，係由負責臨床師決定，鑒於包裝說明書中之、、二許可劑畺與劑量服用法，考慮病患之年齡、性別及症狀，及疾病之嚴重性。當合併投藥時，用於治療上文列示之疾病或症狀之式I化合物與其他藥劑可同時或相繼地投藥。此係特別可用於當組合之成份較佳係在不同服用進度下給予時，例如一種成份係每日一次，而另一種每六小時投予， 124311 -174- 200820969 或當較佳醫藥組合物為不同時，例如一種較佳為片劑，而一種為膠囊。包含個別劑型之套件係因此為有利。可用於治療疼痛之其他藥劑包括非類阿片（亦稱為非類固醇消炎劑）止痛劑，譬如乙醯柳酸、膽鹼三柳酸鎂、乙醯胺吩（acetaminophen)、異丁苯丙酸（ibuprofen)、菲諾丙吩 (fenoprofen)、二氟新諾（diflusinal)及那丙新（naproxen);類阿片止痛劑，譬如嗎啡、氫莫風(hydromorphone)、美沙酮(methadone)、經甲左嗎南（levorphanol)、芬太尼（fentanyl)、經基二氳待因酮 (oxycodone)及氧基莫風（oxymorphone);類固醇，譬如氫化潑尼松、福路替卡松(fluticasone)、氟羥脫氫皮質甾醇、貝可美塞松（beclomethasone)、莫美塔松(mometasone)、布地沙胺(budisamide)、 /3-美塞松、地塞米松、潑尼松、氟尼梭來及可體松；COX-I 抑制劑，譬如阿斯匹靈與p比氧胺（piroxicam) ; COX-II抑制劑，譬如羅費庫西比（rofecoxib)、塞拉庫西比（celecoxib)、維德庫西比（valdecoxib)及依托庫西比（etoricoxib);可用於治療炎性腸疾病之藥劑，譬如IL-10、類固醇及柳氮磺胺吡啶；及可用於治療風濕性關節炎之藥劑，譬如胺甲喋呤、硝基脒唑硫嘌呤、環填醯胺、類固醇及分枝盼酸莫非替（mycophenolate mofetil) ° 用於治療神經病原性疼痛之尤佳藥劑為類阿片與非類阿片止痛劑，包括乙醯柳酸、膽鹼三柳酸鎂、乙醯胺吩 (acetaminophen)、異丁苯丙酸（ibuprofen)、菲諾丙吩（fenoprofen)、二氣新語（diflusinal)、那丙新（naproxen)、嗎啡、氳莫風 (hydromorphone)、美沙 _ (methadone)、經甲左嗎南（levorphanol)、 124311 -175 - 200820969 芬太尼（fentanyl)、經基二氫待因酮（oxycodone)及氧基莫風 (oxymorphone)。用於治療炎性疼痛之尤佳藥劑為類固醇與非類阿片止痛劑。【實施方式】本發明化合物可根據下文所述之方法製成。本發明化合物亦在下文實例中舉例，該實例不應被解釋為限制揭示内容之範圍。在本發明範圍内之替代機制途徑與類似結構，對熟諳此藝者可為顯而易見。 ( 一般方法除非另有述及，否則在下文實例中，係使用此段落中所述之一般方法。所有溶劑與試劑均以接收時之情況使用。質子NMR光譜係使用Varian XL-400 (400 MHz)儀器獲得，並以距Me4 Si低磁場之每百萬份之份數（ppm)報告。LCMS分析係使用應用生物系統（Applied Biosystems) API-100質譜儀進行，其裝有 Shimadzu SCL-10A LC 管柱：Altech 始 C18，3 微米，33 毫米 y X 7毫米内徑；梯度液流量：0分鐘，10% CH3 CN ; 5分鐘， (， 95% CH3CN; 7 分鐘，95% CH3CN; 7.5 分鐘，10% CH3CN; 9 分鐘，停止。急驟式管柱層析係使用Selecto Scientiic急驟式矽膠，32-63網目進行。分析與預備之TLC係使用Analtech _ 膠GF板進行。對掌性HPLC係使用裝有Chiralpak OD管杈之 Varian PrepStar系統（對掌性技術）進行。在下文圖式與實例中，係使用下列縮寫：DMED (二甲& 乙二胺）；Ac(乙醯基）；Me (甲基）；Et (乙基）；Ph (笨基）； Bn(苄基）；Boc (第三丁氧羰基）；DCE (二氯乙烷）；DMS〇((j6 124311 -176- 200820969 T甲亞職）；DIPEA (二異丙基乙胺）·，二氧陸圜（1，4-二氧陸園）’ Et〇Ac (醋酸乙酸）；EtOH (乙醇）；醚（乙醚）；H〇BT (1_ 毯基本并三唑水合物）；IpA(異丙醇）；lcms(液相層析法質里光。曰法），LDA (鋰二異丙基胺）；LHMSD (鋰雙（三甲基矽烧基)胺）·，MeQH (甲醇）；RT (室溫，約和；叫（供急驟式層析用之石夕膠）；TFA(三氟醋酸）；tlc(薄層層析法）；丽 (四氫呋喃）。囷式1 (方法A)

Λ + Α1 州2 Ri A2 步驟

Ri /3

A3

A5 A6 A8 在溶劑譬如甲苯或異丙醇中之式A1化合物可以式…化合物處理，以提供式A3化合物。式A4化合物（其中χι為鹵素或烷氧基，譬如OEt)可以鹼，譬如LDA或LHMDS，在_78 C下，接著為式A3化合物，於室溫下處理，以提供式A5化合物。式A5化合物可藉由移除保護基（例如其中Pg = B〇c，經由以HC1-二氧陸圜處理），而被轉化成式A6化合物。式A6 化合物可經由以式A7化合物處理，被轉化成式A8化合物。此外，本發明化合物可使用相關方法B (圖式2)製成，其 124311 -177- 200820969 中未經取代之内醯胺，譬如化合物2，係被製成並轉化成化合物3，以引進適當R1基團。然後，3根據步驟3、4及5之反應係提供所要之化合物6。圖式2 (方法B)

步驟1 LiHMDS THF, -78°C

Boc 然後

NT

Boc ,TMS

或〇步驟 2bR1-X/Cul DMED/K3PO4 NH 步驟2a R-ι—X NaH/DMF r3 -^

THF 步驟3 - UAIH4/AICI3

步驟4 TFA -^ CH2CI2

步驟5a

N-Ri R2-X LiHMDS/

Pd(DBA) /(R)3P THF 此外，式3化合物（參閱圖式2)可藉由方法B中步驟4之條件被轉化成化合物7，接著可使其接受方法B中步驟5之反應條件，而產生式8化合物，如下文圖式3中所示。 124311 -178- 200820969 囷式3 (方法〇

步驟5a

LiHMDS/ Pd(DBA) /(R)3P THF 本發明之其他實例可根據圖式4中所概述之程序製成。因此’胺5·1以環丁烯二_生物譬如&之處理，係提供化

合物譬如6·；!。以另一種胺_(RB)2)在鹼性條件下之後續處理’將k供化合物譬如7.1。囷式4 步驟1 n

n 步驟2 -► NH(Rb)2 K2C03/DMF

D — 5费

/—Et〇 0Et HNX /\ZN^R1 K2C03/DMF 5-1 (S)n ^ n=0 或 1 6.1 本發明之其他實例可根據圖式5中所概述之程序製成因此，胺5·1以噻二唑化合物譬如5b之處理，係提供化人物譬如8J。以另一種胺（nh(rB)2)在鹼性條件下之後續處二勿將提供化合物譬如9.1。化合物9·1可經由以ccu/pph處理，而被轉化成化合物10.1。 124311 -179- 200820969 圖式5 f

8.1

步驟2 NH(Rb)2 DIPEA 7叫，2

熟諳此藝者將明瞭的是’以不同大小之環置換起始物5 (例如在方法A中之A4與方法B中之化合物丨），將提供通路以獲取化合物，譬如··

實例1 2-(3-氣基-4-氣本基氣基二氣甲基）苯并味嗤_2_ 基]_3-(2·峨啶基）_2,7-二氮螺[3.5】壬小酮（⑽）之製備 124311 •180- 200820969

F CF3 步驟1 · (3·氣基-4-苯基）吡啶-2-基亞甲基胺(從）之製備

於35°C下，將2-吡啶羧醛（5·35克）與3_氯基斗氟苯胺（7 28 克）在異丙醇（75毫升）中攪拌18小時。使反應混合物冷卻至室溫，而得結晶性固體。使此固體溶於CH2Cl2中，並在真空中濃縮’而得標題化合物，為淡灰色固體（4·ΐ3克）。於真空中濃縮濾液，獲得另外之標題化合物，為淡灰色固體（712 克）。步称2· 2_(3氣基-4-氣苯基)_1_嗣基咬-2-基_2,7_二氮螺 Ρ·5】壬烷羧酸第三·丁酯（55)之製備使二異丙基胺（6毫升）在THF (10毫升）中之溶液，冷卻至〇 124311 -181 - 200820969 到-10C °藉由逐滴添加，以25m正·丁基鋰溶液（16毫升）處理。1小時後’使反應混合物冷卻至-78°C，並添加六氫吡咬-1，4-二羧酸，1-第三_丁酯，4_乙酯（1〇克）在THF (2〇毫升）中之溶液’以逐滴方式添加。將所形成之混合物在_78〇c下攪拌1.5小時。添加THF (20毫升）中之(3_氣基_4_苯基）峨啶-2-基亞甲基胺（λΒ) (9.30克），並於該溫度下攪拌1小時。使反應混合物溫熱至室溫，且在室溫下攪拌過夜。以飽和氣化銨溶液使反應混合物淬滅，及以Et〇Ac萃取。使已脫水乾燥 (MgS〇4)之EtOAc溶液於真空中濃縮，獲得琥珀色殘留物 (18.57克）。使此殘留物吸附至，230_400網目（30毫升）上’並放置在注射筒中，且於Re(ji Sep正相用後即棄之急驟式管柱（330克，ISCO)上，以己烷溶離15分鐘；接著為梯度液至10% EtOAc，歷經1〇分鐘；40% EtOAc，歷經20分鐘，及連續溶離，以收集標題化合物，為琥珀色殘留物（9 〇克），將此殘留物以己烧：EtOAc 98 : 2研製，獲得標題化合物，為灰白色殘留物（7.89克）。步称3· 2-(3-氣基-4-氣苯基）·ΐ_酮基-3-峨咬-2-基_2,7-二氮螺 [3.5】壬烷⑽之製備使2-(3-氯基-4-氟苯基）-l-g同基-3-吡啶-2-基-2,7-二氮螺[3 5]壬烷-7-羧酸第三-丁酯（55) (1 ·〇5克）溶於CH2 (¾ (6毫升）中，並以 TFA (6毫升）處理。將所形成之混合物在室溢下授掉1】時然後’使反應混合物在真空中濃縮，而得淡梦雖色、、由此油溶於CH2C12中，並以飽和K2C〇3溶液分配。使已脫水乾燥（K2C〇3)之CHtCl2溶液在真空中濃縮，而得標題化人物° 124311 200820969 為淡琥珀色泡沫物（〇·84克）。步称4· 2_(3_氣基-4_氟苯基)-1-酮基-3_吡啶-2_基-2,7-二氮螺 [3.5】壬烷（6B)(異構物a與異構物B)之製備將異丙醇（7毫升）與己烷（3毫升）中之得自步驟3之產物 (0.824克）放置在預備之chimlcel OD (5 X 50公分，20 u)上，並以己烷中之15%異丙醇（5次操作）溶離，獲得異構物a，黃色固體（1.13克），與異構物B，黃色固體（1·80克）。步驟5Α· 2_(3_氣基-4-氟苯基)-7-[5-氟基-6·(三氟甲基)-1Η_苯并咪嗤-2-基】-3-(2_ρ比啶基）-2,7·二氮螺[3.5]壬_1_酮（狀，其褚之製備將2-氣基-4_氟基-6-三氟甲基）_1Η-苯并咪唑（53.8毫克）與步驟4之異構物Β (56毫克）、無水乙醇（500微升）及二異丙基胺 (68被升）放置在微波小玻瓶中，以氬務氣，並加蓋。將微波小玻瓶置於微波中，並在1751，正常功率下加熱1800秒。將小玻瓶之内含物放置於矽膠板（2，1000u)上，並以乙腈：二氯曱烷10 : 90溶離，獲得黃褐色固體（45毫克）。將此物質放置於石夕膠板（4，1000u)上，且按上述溶離，而得標題化合物白色固體（43毫克）（OD分析管柱，滯留時間11.2分鐘）。步驟5Β· 2·(3_氣基-4-氟苯基)-7_[5·氟基·6_(三氟甲基)_1H_苯并咪唑_2·基]·3-(2-ρ比啶基）-2,7-二氮螺[3.5】壬-1·酮（站，異梯物5) 之製備將2-氣基-4-氟基-6-三氟甲基)-1Η-苯并哺唾（56毫克）與步驟 4之異構物A (61毫克）、無水乙醇（500微升）及二異丙基胺（72 微升）放置在微波小玻瓶中，以氬務氣，並加蓋。將微波小 124311 -183- 200820969 玻瓶置於微波中，並在175t；，正常功率下加熱18〇〇秒。將小玻瓶之内含物放置於矽膠板（2，1000u)上，並以乙腈：二氯甲烷10 : 90溶離，而得標題化合物（43毫克）（〇D分析管柱’滞留時間14.4分鐘）。實例2 1·(4_氣苯基氟基冬(三氟甲基)抓苯并咪唑·基】叫甲基乙基）·2,7_二氮螺[3·5】壬烷之製備步驟1: 1-酮基_3·(4-氣苯基)_2,7_二氮螺[3.5】壬烷_7_羧酸1 士二甲基乙酯之製備於乾燥250毫升3頸燒瓶中，添加4_氯苯甲醛（6·51克）與無水THF(20毫升），並冷卻至賓c。逐滴添加避（47毫升）中之1M鋰雙（三甲基矽烷基）胺，保持溫度在〜3〇它下。然後，使反應混合物溫熱至〇°C，歷經3〇分鐘（溶液A)。於乾燥250毫升燒瓶中，在氮大氣下，添加二異丙基胺（61 笔升）與無水THF (10耄升），並冷卻至〇它。逐滴添加己烷中之2.5M正-丁基鋰（17·4毫升，43 5毫莫耳），並將其在_6〇它下攪拌25分鐘。然後，逐滴添加i，三_ 丁氧羰基六氫吡啶斗緩酸乙酉旨（9.3幻在無水THF(10毫升）中之溶液，保持溫度於 -65至-55°C下，歷經90分鐘（溶液B)。將溶液A逐滴添加至溶液b中’保持溫度在心至-饥下，歷經2.5小時。溫熱至室溫，並授摔過夜。於况代下，逐滴以飽和NH4C1 (50毫升）使反應淬滅。以极〇&分配。使已脫水乾燥_〇4)之Et0Ac溶液在真空中濃缩，而得破玉白色泡珠物（14.72克）。在〜饥下，使破拍色泡泳物溶於臟c 124311 -184- 200820969 (15毫升）中。然後添加己烷（3 χ i〇毫升），且使其靜置過夜。收集結晶，在真空中烘箱中乾燥，而得標題化合物，為黃色固體（7.67克）。步称2 : 1-酮基-3-(4-氣苯基)-2-異丙基_2,7_二氮螺[3·5】壬烷-7-羧酸1,1-二甲基乙酯之製備於乾燥100毫升3頸燒瓶中，添加1-酮基_3_(4_氯苯基）-2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-羧酸1,1-二甲基乙酯（7·〇克）與無水DMF (50 毫升），並冷卻至〜2°C。分次添加60%油分散液中之氫化鈉 (1·1〇克）’保持溫度在2-5°C下。5分鐘後，分次添加2_溴丙烧（2.6毫升），保持溫度在3至8°C。使混合物溫熱至50°C。 4.5小時後，冷卻至〜2〇°C，且添加冰水（4〇〇毫升）。以EtOAc (2 X 499毫升）萃取。將EtOAc以鹽水（50毫升）萃取。使已脫水乾燥（MgS〇4)之EtOAc在真空中濃縮，而得標題化合物，為琥ίό色油（8.80克）。添加EtOAc :己烷（1:2，20毫升），並在室溫下保持過夜，而得標題化合物，為黃色固體（5.75克）。步驟3 : 1-(4·氣苯基）-2_異丙基-2,7-二氮螺[3·5]壬烷_7_羧酸1，1_ 二甲基乙酯之製備於氮大氣下，在乾燥500毫升3頸燒瓶中，添加LiAlH4 (0.87 克）與THF (以分子篩脫水乾燥）（96毫升），並冷卻至i〇°c (冰浴）。分次添加AICI3 (3.33克），保持溫度在〜i〇°c下。加熱至 50-60°C，歷經30分鐘，然後冷卻至-40到-50°C。添加無水THF (150毫升）中之1-酮基-3-(4-氣苯基）-2-異丙基-2,7-二氮螺[3.5]壬烧-7-緩i文1，1-一曱基乙S旨（5.75克）。使反應混合物溫熱至_2〇 °C，並在15分鐘間隔下監測，直到使起始物質消失（〜6〇分 124311 -185- 200820969 鐘）為止。在-3(TC下，以10%NaOH於〜-30t下使反應混合物泮滅’接著溫熱至室溫。以乙醚（2 X 300毫升）萃取。以鹽水萃取乙驗。使已脫水乾燥（MgS〇4)之Eh Ο在真空中濃縮，而得標題化合物，為黏稠油（9.79克）。添加EtOAc (5毫升）與己烷（25毫升），並使其在室溫下靜置，而得標題化合物，為白色固體（.031克）。在EtOAc (30毫升）與己燒（3〇毫升）中之濾液（4.47克），獲得另外之化合物（3.56克），將其放置在系統：矽膠管柱（115克）上，並以己烷/Et〇Ac溶離，收集2〇愛升溶離份。濃縮溶離份54-145，獲得標題化合物（2 94克），為白色固體。步称4 · 1-(4_氯苯基）·2-異丙基_2,7_二氮螺[3.5】壬烧之製備於氮大氣下’將無水CH2C12(10毫升）中之ι_(4_氣苯基）_2_ 異丙基-2,7-二氮螺[3.5]壬烧-7-叛酸1，1_二甲基乙酯（2·74克）以二氟醋酸（2 X 5¾升）在室溫下處理45分鐘。於真空中濃縮反應混合物。添加CH2 C12 (10毫升），並在真空中濃縮（三次），而得黏稠無色油（5.76克）。將此油在CH2 Cl2與IN NaOH之間分配。使已脫水乾燥（MgSCXO之CH2C12溶液在真空中濃縮，而得標題化合物（1.37克），為黏稠油。步称5a : 1-(4_氣苯基)_7_[5_氟基-6-(三氟甲基苯并味峻-2- 基]_2_(1_甲基乙基）_2,7·二氮螺丨3·5】壬烷之製備

124311 -186- 200820969 將DMF(2毫升）中之六氫吡啶a(25毫克，〇〇9毫莫耳）、（2_ 氯基-3三氟甲基，4_氟-苯并咪唑）（4〇毫克，〇ιι毫莫耳）及碳酸鉀（5〇毫克，〇·36毫莫耳）在9(rc下加熱過夜。將反應混合物以水稀釋，並以EtOAc萃取。將有機物質以水與鹽水洗務，然後於迴轉式蒸發器上濃縮。使殘留物在矽膠上藉急驟式層析純化，以醋酸乙酯與己烷溶離，使產物溶離份濃縮，並將此物質直接帶至下一步驟。將得自上文之SEM保護中間物，以丁hf中之1ΝΗα (水溶液）（1〇耄升：10毫升）處理，並在6yc下加熱過夜。將反應物以醋酸乙酯稀釋，並以碳酸氫鈉使反應淬滅。將水溶液以醋酸乙酯萃取2X，及濃縮。使粗製殘留物於矽膠上藉層析、、’屯化以一氯甲燒與含有1% NH4 OH之甲醇溶離，而得化合物B，為無色固體：M+1 = 481。實例3 1-(4_氣苯基）_2-(1_甲基乙基)；(2-吡啶基)·2，、二氮螺[3.5】壬烷，甲酸鹽之製備

於得自實例2步驟Μ之1-(4-氣苯基）-2-(1-甲基乙基）_2,7_二氮螺[3.5]壬烷（2〇毫克，〇〇72毫莫耳）、參（二苯亞甲基丙酮）· 二鈀[〇](7毫克，〇·〇〇648毫莫耳）、2_(二-第三_丁基膦）二笨基 (9.0宅克’ 0.030毫莫耳）及2_溴基吡啶（8·5微升，〇〇9毫莫耳） 124311 -187- 200820969 在無水THF (1.0毫升）中之溶液内，添加THF中之1M六甲基二矽氮化鋰（180微升，0.180毫莫耳）。以氬滌氣，加蓋，並在65°C下加熱18小時。添加水（1〇毫升），且以醋酸乙酯（2 X 1〇宅升）萃取。將合併之有機萃液以鹽水洗滌，脫水乾燥 (MgS〇4) ’及蒸發，而產生粗產物（40.9毫克）。放置於矽膠板（20 X 20公分，1，i〇〇〇u)上，並以二氯甲烷：甲醇（95 : 5) 溶離。收集譜帶rf·〜0.4，而產生粗產物（18·7毫克）。將此產物放置在預備之LCMS (Waters micromass ZQ)上，使用Sunfire預備之C18管柱19 X 50毫米，並以a 〇·1%甲酸/水與B 0.1%甲酸 /乙腈（5% Β至95% Β梯度液，歷經7分鐘）溶離。藉由吸收峰偵測Μ+1 356收集，產生標題化合物（7·9毫克）。LC/MS M+1 356, 2.12分鐘. 實例4 1-(4-氣苯基）-2-(1-甲基乙基)-7_(2-嘧啶基)_2,7_二氮螺[3 5】壬烷，甲酸鹽之製備

斤於得自實例1步驟Μ之叫氣苯基）邻_甲基乙基似二鼠螺[3.5]壬烷（20毫克，〇.072毫莫耳）、參（二苯亞甲基丙酮二鈀[〇](7毫克，_648毫莫耳）、2仁第三·丁基膦)二苯基 (9.0毫克’ 毫莫耳）及2_溴基哺咬（14 3毫克，〇〇9毫莫耳）在無水THF (1.0¾升）中之溶液内，添加顶中之ιμ六甲基 !24311 -188- 200820969 二矽氮化鋰（180微升，0.180毫莫耳）。以氬滌氣，加蓋，並在65 C下加熱18小時。添加水（1〇毫升），並以醋酸乙酯（2 X 1〇耄升）萃取。將合併之有機萃液以鹽水洗滌，脫水乾燥 (MgSOJ，及蒸發，而產生粗產物（17·8毫克）。放置於石夕膠板（20 X 20公分，1，l〇〇〇u)上，並以二氣甲烷··甲醇％ : 5) 溶離。收集缙帶rf·〜0_4，而產生粗產物（41毫克）。將此產物放置在預備之LCMS (Waters micromass ZQ)上，使用Sunfire預備之C18 |柱19 X 50宅米，並以a ο ι%甲酸/水與b 甲酸/ i 乙腈（5% B至95% B梯度液，歷經7分鐘）溶離。藉由吸收峰偵測M+1 357收集，產生標題化合物（1·2毫克）()LC/msm+1 357, 2.44分鐘. 按照本文中所述之圖式與實例，製備實例5至32之化合物（下表1)。LCMS滯留時間係依下列條件獲得：c18管柱(4 6 X 50笔米），流率i毫升/分鐘，5分鐘梯度液0⑽水，乙腈）至（5%水，95%乙腈）水與乙腈，含有〇〇5%ΤΜ。於對掌 (11 〇D官柱上關於滯留時間之條件，對實例5-14及17-32為己烧中之15%異丙醇，在！毫升/分鐘下。於對掌性〇d管柱上關於滞留時間之條件’對實例15與16為己烧中之·異丙醇’在1毫升/分鐘下。 124311 200820969

表1 化合物異構物及在對掌性OD管柱上之滯留時間（分鐘） LCMS M+1 時間 (分鐘）實例5 Ff^^n ^ΑηΡ 0 XX: A 10.8 532 3.38 實例6 F B 14.75 532 3.36 實例7 Ff^N ^np ° XX: B 14.4 548 3.48 124311 190- 200820969

11.1

F 514 3.24 124311 -191 - 200820969 實例12 A 11.8 530 3.24 實例13 ^np Ό XT A 11.0 530 3.55 實例14 F^n ^ClP 0 Ora B 14.05 530 3.43 實例15 yTVNH FV Φ B 20.14 534 3.07 124311 -192- 200820969

124311 -193- 200820969

124311 -194- 200820969

124311 -195- 200820969 實例28

B 19.6 480 3.24 實例29

N

實例30

Cl

° ΌΤ F 實例31

F F A 29.3 487 3.11 A 14.16 A 25.9 382 471 4.08 2.74 124311 -196- 200820969

評估對離子通道之功能性作用之方法使用電壓選通離子通道之功能性評估，以測定專利化合物之功效及/或單一濃度功效。使用兩種不同操作法以度量離子電流·· IonWorks HT (Molecular Devices，Sunnyvale，CA)，利用 96-井化合物板之中等通過量電壓夾持篩檢平台，與習用全細胞貼片夾持，供較低通過量、較高逼真性測定用。細胞系

將HEK細胞暫時地轉染，然後經選擇，供吾人感興趣之不同通道蛋白質之安定異種表現。鈣通道細胞系係表現電壓，通弼通道之靜止卸電流，人類Ku2l，與形成孔隙之％亞單位。在Cav 2.1細胞之情況中，輔助亞單位岛&亦被表現。在此文件中用以產生數據之飼通道系會表現無論是人類 CM.2、大白鼠Cav3.2或人類。人類心臟納通道$ 係安定地被表現於CHO細胞中H細胞係經許可來自 Pennsylvania 大學 ° 從邱肥尔你”u r，於潮濕培養器中生長，以95%空_ C〇2達成平衡。使CHO細胞在Ham氏F_12谇養美中生長 124311 -197- 200820969 HEK細胞在DMEM中生長。所有培養基均被補充10%熱失活牛胎兒血清、青黴素、鏈黴素及適當選擇抗生素（吉歐黴素 (zeocin)、基因素及/或潮黴素）。當80%匯合或較少時，使細胞傳代。對 hCaV3.2 之 IonWorks 篩檢供使用此儀器之實驗用之胞外緩衝劑係含有下列（mM) (NaCl 125, HEPES 10, KC1 5.4, CaCl2 1.8, MgCl2 1.8, 0.2 BaCl2pH 7.35)。 IonWorks係使用兩性黴素，以獲得至細胞内部之電入口。内部溶液係含有（mM濃度）：130 K-葡萄糖酸鹽，20 KC1，5 HEPES-KOH (pH 7.25)，2 CaCl2, 1 MgCl2。當存在時，兩性黴素係在5毫克下，於65毫升中添加（在650微升DMSO中）。關於此實驗之所有内部與外部溶液均含有1% DMSO。使細胞自 T-75燒瓶劇烈地胰蛋白酶化，並在2X105個細胞/毫升之密度下，再懸浮於胞外缓衝劑中。實驗係在室溫下進行。在進行電壓擬案之前，跨膜電位係在-100 mV下保持5秒。於此段期間内，滲漏電流係在至 -110 mV (200毫秒）之階層期間度量。使T型鈣電流以250毫秒階層活化至-20 mV。使此去極化階層以1秒之脈衝間間隔重複總共10次脈衝。若未符合下列接受標準，則將數據排除：化合物前掃描之總電阻>65 ΜΩ，化合物前電流>250 pA，化合物後總電阻>50ΜΩ。 Τ型電流係以尖峰向内電流減去在達-20 mV之250毫秒階層結束時之電流進行度量。於再編碼型態經建立後，有電流振幅之化合物前度量。化合物係以含有1% DMSO之3X溶 124311 -198- 200820969 液添加。與化合物一起培養ίο分鐘後，再一次度量電流。將化合物添加後之電流振幅除以脈衝10之化合物前電流，以測定化合物添加後殘留電流之分率。對各化合物，8-點濃度-作用關係，係以1/2對數連續稀釋液度量。然後，將此等數據轉移至GraphPad Prism (v4)中，並使用非線性回歸分析以估計各試驗化合物之IC50。習用全細胞貼片夾持將細胞於適當生長培養基中覆蓋至9毫米直徑圓形蓋玻片上，並置於37°C培養器中，直到使用為止。全細胞貼片夾持研究係在室溫下使用習用方法進行。使用PCLAMP軟體 (v8或9)，搭配可相容之A/D D/A板，Pentium III個人電腦，並使用無論是Multiclamp 700或AxoPatch 1D放大器，以產生電壓夾持擬案，獲取數據，且度量電流。於研究時，係將具有黏附細胞之一片蓋玻片轉移至倒置顯微鏡平臺上之記錄室，並建立貼片夾持之全細胞型態。記錄室係在大約3毫升/分鐘之流率下以胞外溶液重力灌注。當以吸量管溶液充填時，貼片電極係具有電阻為2-3 ΜΩ。胞外溶液為HEPES-緩衝之鹽水（149 NaCl，10 HEPES-NaOH (pH 7.4)，10 葡萄糖，5 CsCl，2 MgCl2, 5 CaCl2 ;濃度以 mM 表示）。吸量管溶液係含有（mM 濃度）115 CsCl，10 HEPES-CsOH (pH 7.3)， 4 MgATP，10 EGTA ;以蔗糖使體積滲莫濃度至310 mM)。所有溶液均含有0.1% DMSO。對所有擬案，保持電位為-100 mV。脈衝間間隔為15秒。 hCav3.2或rCav3.2電流之時間過程係以至-35 mV之200毫秒試 124311 -199- 200820969 驗脈衝檢驗。於電壓逐步至-35 mV後，Cav3.2電流係以峰電流10-30毫秒度量。使用P/N4滲漏扣除。將放大器低通濾波器設定為10 kHz，並在10 kHz下將數據取樣。使數據以 Gaussian濾波器，使用280 Hz之-3 dB截止頻過濾脫線。關於 hCaV2.1電流之電壓擬案，僅在對於去極化試驗電位以電壓為觀點上有差異。對於hCav2.1，電流係以200毫秒階層活化至0 mV。hCav2.1電流係在達〇 mV之階層後，以190與200毫秒間之平均電流，度量自滲漏扣除執跡。關於鈉電流之電壓擬案係包括至-140 mV之150毫秒過極化脈衝，以使通道有效性達敢佳化’接著為20毫秒試驗脈衝至-20 mV。納電流係以尖峰短暫向内電流度量自滲漏扣除執跡。於達成穩定狀態作用後，度量所有藥物作用。濃度_作用關係係經由使各細胞曝露至待測物件之僅單一濃度衍化而得。關於非線性回歸分析，對於各細胞，係使化合物後電流振幅正規化至化合物前電流振幅。若特定電流係在1〇 # (y： M或較低之濃度下被抑制達>50%，則將關於化合物與相應媒劑及時間對照細胞之多個濃度之數據輸入GraphPad Prism (v4)中’供非線性回歸分析，以測定IC5〇。實例2之最後化合物於CaV3.2檢測中係具有IC5G為212 _。實例3之最後化合物於CaV3e2檢測中係具有1(：5()為4987 nM。實例4之最後化合物於CaV3.2檢測中係具有1(：5()為8633 nM 〇實例5、7至13及15至32之化合物於CaV3.2檢測中係具有 IQo在29nM至1197nM之範圍内。 124311 -200- 200820969 =化合物對於治療或預防疼痛之作用，可藉由各種動物杈式评估，例如藉由下述試驗：福馬林試驗：使老鼠溫和地受到約束，並將3g微升福馬林溶液（1.5%，在鹽水中）以皮下方式注射至老鼠右後足掌之足底表面中’冑用具有27號針頭之微型注射器。於福馬林注射後，將《鼠立即放回耐熱有冑玻璃觀察室（30 χ20χ20 公分）中，並觀察動物對福馬林注射之感受傷害回應，歷經 6〇分鐘期間。記錄經注射足掌之紙與畏縮之延續時間，且每5分鐘進行定量，歷經全部觀察期間。早期階段（第一階段）之記錄係立即開始，並持續5分鐘。晚期階段（第二階段）係於福馬林注射後約10-15分鐘開始。坐骨神經之L5與L6脊髄神經結紮（神經病原性疼痛模式）：末梢神經病係經由將右邊坐骨神經之L5與L6脊髓神經結紮而產生，以先前Kim與Chung (1992)之方法為基礎。簡言之’將大白鼠以水合氣醛（400毫克/公斤腹膜腔内）麻醉，放置在傾斜位置，並將右邊脊髓旁肌肉在L4-S2層次處自棘突分離。使用小骨鉗小心地移除L5橫突，以確認L4_L5脊鑛神經。將右邊L5與L6脊髓神經單離，並以7/〇絲線緊密地衾士紮。確認完全止血，並缝合傷口。坐骨神經之慢性挾縮損傷（CCI)(神經病原性疼痛模式）：手術係根據由Bennett & Xie (1987)所述之方法進行。將大白鼠以水合氯酸（4〇〇毫克/公斤腹膜腔内）麻醉，並於中大腿層次處使共同坐骨神經外露。以近端方式，在距神經三分枝約1公分處，將間隔1毫米之四條鬆散結紮線(4/0絲）環 124311 -201 - 200820969 繞神經打結。此結紮線係延遲，但並未制止經過表面上附於椎骨神經弓之血管分佈之循環。在第：組動物中進行相同程序，惟結紮線安置（假裝手術）除外。角叉菜膠（炎性疼痛模式）··將每隻動物之右後足掌在足底下層次處，以〇.1毫升角又菜膠（25GA針頭）注射。預試驗係在角叉菜膠或藥物投藥之前測定。在後處理擬案中，大白鼠係於角叉菜膠治療後3小時測試，以建立痛覺過敏之存在，然後在藥物投藥後之不同時間下測試。在預處理擬案中於藥物投藥後一小時，將大白鼠以角叉菜膠處理，並將其自3小時後開始測試。 /reund氏佐劑所引致之關節炎模式（炎性疼痛模式）：動物係接受單次足底下注射之1〇〇毫升5〇〇毫克劑量之經熱殺死並乾燥之結核分枝桿菌（H37 Ra，Difc〇實驗室，Detr〇it，MI，USA) 在石蠟油與乳化劑單油酸甘露糖g旨之混合物（完全Freund氏佐剤）中。將對照動物以〇1毫升礦油（不完全Freund氏佐劑）注射。觸覺感覺異常（行為試驗）之度量：行為試驗係由對於此冶療盲目之觀察者，在亮循環期間進行，以避免廿四小時節奏波動。觸覺敏感性係使用彎曲力範圍為〇·25至15克之一系列經;k 準之 Semmes-Weinstein (Stoelting，IL) von Frey 纖絲評估。將大白鼠置於擁有金屬網地板之透明塑膠箱中，並在實驗起始之前，使其習慣此環境。vonFrey纖絲係垂直地施加至同侧後足掌之中足底表面，並藉由連續地增加與降低刺激強度，測定機械感覺異常（纖絲呈現之"上下，，範例）。 124311 200820969 / ;、、細非芩數試驗分析（Chaplan等人1994)。於刺激後，足掌拍擊或激烈搖㈣被視為疼痛狀回應。熱痛覺過敏（行為試驗）：對輕射熱之熱痛覺過敏係藉由度量縮回潛伏期作為熱感受傷害之指#進行評估他― 專，8) k擇足底試驗(Basile，Comerio, Italy)，因其對痛覺過敏之敏感14。簡言之，此試驗包括可移動紅外線來源，置於玻璃平面下方，大白鼠係被放置於其上。三個個別透明塑，箱允許同時測試三隻大白鼠。紅外線來源係放置在後足掌之足底表面正下方，且足掌縮回潛伏期係被定義為大白鼠自熱源移除其後足掌所花費之時間。對各大白鼠之兩個後足掌取得三次PWL，且對各足掌之平均值表示大白鼠之熱疼痛閥值。調整輻射熱來源，以造成ΐ〇·ΐ2秒之基線潛伏期。儀器截止點係固定在以秒，以預防組織傷害。重量心受（行為試驗）：採用無能力測試器，以測定後足掌重量分佈。將大白鼠放置在經定位之有角度有機玻璃室中’以致使各後足掌靜止在個別壓板上。重量忍受試驗係代表關節炎大白鼠之病理學症狀之直接度量，未施加任何壓力或刺激，因此，此試驗係度量動物之自發性疼痛行為。為度量NPC1L1，係使用下述結合檢測：可將表現人類NPC1L1之ΗΕΚ-293細胞覆蓋至384-井黑色/ 透明板（BD生物科技，Bedford ΜΑ)中，供隔天之結合實驗用。可將細胞生長培養基(DMEM，10%牛胎兒血清，1毫克/毫升基因素，100單位/毫升青黴素）吸出。含有250 nM BODIPY-標識之葡萄糖芬酸化也吉提麥伯（ezetimibe)之細胞生長培養基 124311 -203 - 200820969 (20毫升）可被添加至各井中。然後，可將含有所指示化合物濃度之細胞生長培養基（20毫升）添加至井中。未標識之葡萄糖嘗酸化也吉提麥伯（ezetimibe) (1〇〇 mM)可用以測定非專一性結合。可使結合反應在37°C下進行4小時。接著，可將細胞生長培養基吸出，且細胞可以PBS洗滌一次。經結合至細胞之其餘經螢光標識葡萄糖甞酸化也吉提麥伯可使用 FlexStation 板言買取器（Molecular Devices，Sunnyvale，CA)進行定量’以度量螢光強度。Ki值可使用Prism與Activity Base軟體釋測疋自競爭結合曲線（對於各點，n=4)。為度量膽固醇吸收之抑制，係使用下述活艘内檢測：可使雄性大白鼠藉由口腔灌食法服用〇·25毫升玉米油或在玉米油中之化合物；〇·5小時後，可以經口方式給予各大白鼠具有2 vCi1 4C-膽固醇、ΐ·〇毫克冷膽固醇之〇·25毫升玉米油。 2小時後，可將大白鼠以1〇〇毫克/公斤腹膜腔内之因克汀 ( (Inactin)麻醉，並可自腹主動脈收集1〇毫升血液試樣。可將小腸移除，分成3個區段，且各以15毫升冷鹽水沖洗。可將沖洗液匯集。可將肝臟移除，稱重，並可將三個〜35〇毫克液份移除。可將5毫升in NaOH添加至各腸碎片中，1毫升至各肝臟液份中，以在40。下溶解過夜。可使2x 1毫升液份之SI消化液與肝臟消化液以0.25毫升4N HC1中和，並計數。可將2 X 1毫升液份之血漿與腸沖洗液計數。雖然本發明已搭配上文提出之特殊具體實施例加以描述’但許多其替代方式、修正及變異，將為一般熟諳此項 124311 -204· 200820969 技藝者所明瞭。所有此種替代方式、修正及變異係意欲落在本發明之精神與範圍内。 124311 -205 -

Claims

200820969 十、申請專利範圍： 1· 一種下式化合物： N—(R4)v ,R3 Ο) (R5)u- z1一N 、μ 、R1 酯、前體藥或/、藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物物或立體異構物，其中： Zl係選自包括：-CH2-或-C(O)-R1係選自包括： (1)H， ⑺烷基， (3)經取代之烷基， ⑷-CR (芳基)w ’其中w為2或3，且其中各芳基係獨立經選擇，及其中RA係選自包括：F、-〇H、H及低碳烷基， (5) -CRA(經取代之芳基）〜，其中〜為2或3，且其中各經取代之芳基係獨立經選擇，及其中ra係選自包括：ρ、、Η及低碳烷基， ⑹芳基， (7)經取代之芳基， ⑻芳烧基-， (9) 經取代之芳烷基-， (10) 雜芳基， (11) 雜芳烷基， (12) 環烷基， 124311 200820969 (13) 環烷基烷基， (14) 烯基， (15) -C(0)NQAQB，及 (16) 經取代之雜芳基；其中經取代之烷基部份基團係各獨立被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括：（a)-(C=N-0烷基）CH3，（b) -NC(0)NH2，（c) -NC(0)NH(烷基），（d) -NC(0)N(烷基）2，（e) -S02NH2，（f) -S02NH(烷基），（g) -S02N(烷基）2，⑻-CF3，（i) -OH，（j)-鹵基，（k) -CN，（1)-烷氧基，（m) -C(0)0-烷基，⑻-S(O) 烷基，（o) -S02-烷基，及（p) -P(0)(0-烷基）2 ; 其中經取代之芳基部份基團係各獨立被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括：（aHC=N-0-烷基）CH3，（b) -NC(0)NH2，（c) -NC(0)NH(烷基），（d) _NC(0)N(烷基）2，（e) -S02NH2，（f) _so2nh(烷基），（g) _S02N(烷基）2，⑻-CF3，⑴ -OH，（j) _ 鹵基，（k) -CN，（1)-烷氧基，（m) -C(0)0-烷基，⑻-S(O) 烷基，（o)-S02-烷基，（p)-P(0)(0-烷基）2，及（q)烷基；且其中經取代之雜芳基部份基團係各獨立被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括：⑻-(c=n-o-烷基）ch3， (b) -NC(0)NH2，（c) -NC(0)NH(烷基），（d) -NC(0)N(烷基)2，（e) -S02NH2，（f) -so2nh(烷基），（g) -S02N(烷基）2，⑻-CF3，⑴ -OH，（j)-鹵基，（k) -CN，（1)-烷氧基，（m) -C(0)0·烷基，⑻-S(O) 烷基，（o)-S02·烷基，（p)-P(0)(0•烷基）2，及（q)烷基； QA係選自包括：Η與烷基； QB係選自包括： 124311 -2 - 200820969 (1)芳基，與 ⑺經取代之芳基，其中該經取代之芳基係被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括：（a) -(ON-0-烷基)CH3，（b) -NC(0)NH2，（c) -NC(0)NH(烷基），（d) -NC(0)N(烷基)2，（e) -S02NH2，（f) -S02NH(烷基），(g) -S02N(烷基)2，⑻ -CF3，（i) -OH，（j)-鹵基，（k) -CN，（1)-烷氧基，（m) -C(0)0-烷基，⑻-S(O)烷基，（o)-S02-烷基，（p)_P(〇X〇-烷基）2，及（q) 烧基； R2係選自包括： (1)雜芳基， ⑺雜環烯基； (3)下式之經取代環丁烯二酮：

其中各RB係獨立選自包括：H、烷基、經取代之烷基、芳 1/ 基、經取代之芳基、雜芳基及經取代之雜芳基，其條件是至少一個RB不為Η，且其中經取代之烷基部份基團係各獨立被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括··（a)-(C=N-0-烷基）CH3，（b) •NC(0)NH2，（c) _NC(0)NH(烷基），（d) -NC(0)N(烷基）2，（e) -S02NH2，（f) -S02NH(烷基），（g) -S02N(烷基）2，（h) -CF3，（i) -OH，（j)-鹵基，（k) -CN，（1)-烷氧基，（m) -C(0)0-烷基，⑻-S(O) 烷基，（o) -S02-烷基，及（p) -P(0)(0-烷基）2 ; 124311 200820969 其中經取代之芳基部份基團係各獨立被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括：（a)-(C=N-0_烷基）CH3，（b) •NC(0)NH2，（c) -NC(0)NH(烷基），（d) -NC(0)N(烷基）2，（e) -so2nh2，（f) -S02NH(烷基），（g) -so2n(烷基)2，⑻-CF3，（i) -OH，（j)-鹵基，（k) -CN，（1)-烷氧基，（m) -C(0)0-烷基，⑻-S(O) 烷基，（o)-S02-烷基，（p)-P(0)(0-烷基）2，及（q)烷基；且其中經取代之雜芳基部份基團係各獨立被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括：（a)-(C=N-0-烷基）CH3， (b) -NC(0)NH2，（c) -NC(0)NH(烷基），（d) -NC(0)N(烷基)2，（e) -S02NH2，（f) -S02NH(烷基），（g) -S02N(烷基)2，（h) -CF3，⑴ -OH，（j) 鹵基，（k) -CN，（1)-烷氧基，（m) ·(：(0)0-烷基，㈤-S(O) 烷基，（〇) -so2-烷基，及（p) -p(o)(o-烷基）2 ; ⑷下式嘧二唑：

其中各RB係獨立選自包括：Η、烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基及經取代之雜芳基，其條件是至少一個RB不為Η，且m為0、1或2，且其中經取代之烷基部份基團係各獨立被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括：（a)-(C=N-0-烷基）CH3，(b) -NC(0)NH2，（c) -NC(0)NH(烷基），（d) -NC(0)N(烷基）2，（e) -S02NH2，（f) -S02NH(烷基），（g) -S02N(烷基）2，⑻-CF3，（i) -OH，（j)-鹵基，（k) -CN，（1)-烷氧基，（m) -C(0)0-烷基，⑻-S(O) 124311 -4- 200820969 烷基，（〇) -S02-烷基，及⑻-P(0)(0-烷基）2 ; 其中經取代之芳基部份基團係各獨立被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括：（a)-(ON-O-烷基）CH3，（b) -NC(0)NH2，（c) -NC(0)NH(烷基），（d) -NC(0)N(烷基）2，（e) -S02NH2，（f) -S02NH(烷基），（g) -S02N(烷基)2，⑻-CF3，⑴ -OH，（j)-鹵基，（k) -CN，（1)-烷氧基，（m) -C(0)0-烷基，⑻-S(O) 烷基，（o)-S02-烷基，（p)-P(0)(0-烷基）2，及（q)烷基；且其中經取代之雜芳基部份基團係各獨立被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括：（a) -(C=N_0_烷基）CH3， (b) -NC(0)NH2，（c) -NC(0)NH(烷基），（d) -NC(0)N(烷基)2，（e) -S02NH2，（f) _S02NH(烷基），（g) -S02N(烷基)2，（h) -CF3，（i) -OH，（j)-鹵基，（k) -CN，（1)-烷氧基，（m) -C(0)0-烷基，⑻-S(O) 烷基，（o)-S02-烷基，（p)-P(0)(0-烷基）2，及（q)烷基；及 (5)經取代之雜芳基，其中經取代之雜芳基部份基團係各獨立被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括： (a)-(C=N-0-烷基）CH3，（b) -NC(0)NH2，（c) -NC(0)NH(烷基），（d) -NC(0)N(烷基）2，（e)-S02NH2，（f)-S02NH(烷基），（g)_S02N(烷基)2，⑻-CF3，（i)-OH，⑴-鹵基，（k)_CN，（1)-烷氧基，（m) -C(0)0-烷基，（n) -S(O)烷基，（o) -S02-烷基，（p) -P(0)(0-烷基)2，及（q)院基； R3係選自包括： (1) 烷基， (2) 經取代之烷基， ⑶芳基， 124311 200820969 ⑷經取代之芳基， (5)芳基-芳基 ⑹經取代之芳基-芳基-， ⑺雜芳基-芳基-， (8) 雜芳基-(經取代之芳基）-， (9) 芳烷基-， (10) 經取代之芳烷基-， (11) 芳烯基-， (12) 經取代之芳烯基-， (13) 芳基炔基-， (14) 經取代之芳基炔基-， (15) 芳烷基-NH-， (16) 經取代之芳烷基-NH-， (17) 芳基烷氧基-， (18) 經取代之芳基烷氧基-， (19) 芳基羰基-， (20) 經取代之芳基羰基-， (21) 雜芳基， (22) 雜芳烷基-， (23) 雜芳基烯基-， (24) 雜芳基炔基-，及 (25) H，及 (26) 經取代之雜芳基；其中經取代之烷基部份基團係各獨立被一或多個取 124311 200820969 代基取代，取代基獨立選自包括：（a)-(C=N-0-烷基）CH3，（b) -NC(0)NH2，（c) -NC(0)NH(烷基），（d) -NC(0)N(烷基）2，（e) -S02NH2，（f) -S02NH(烷基），（g) -S02N(烷基)2，⑻-CF3，（i) -OH，（j) - i 基，（k) -CN，（1)-烧氧基，（m) -C(0)0-烷基，⑻-S(O) 烷基，（o) -S02-烷基，及（p) -P(0)(0-烷基）2 ; 其中經取代之芳基部份基團係各獨立被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括：（a) -(C=N-0-烷基）CH3，（b) -NC(0)NH2，（c) -NC(0)NH(烷基），（d) -NC(0)N(烷基）2，（e) -S02NH2，（f) -S02NH(烷基），（g) -S02N(烷基)2，（h) -CF3，（i) -OH，（j)-鹵基，（k) -CN，（1)-烷氧基，（m) -C(0)0-烷基，⑻-S(O) 烷基，（o)-S02·烷基，（ρ)-Ρ(0)(0·烷基）2，及（q)烷基；其中經取代之雜芳基部份基團係各獨立被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括：（a) -(C=N-0_烷基）CH3， (b) _NC(0)NH2，（c) -NC(0)NH(烷基），（d) -NC(0)N(烷基)2，（e) -S02NH2，（f) -S02NH(烷基），（g) -S02N(烷基)2，（h) -CF3，（i) -OH，（j)-鹵基，（k) -CN，（1)-烷氧基，（m) -C(0)0-烷基，（n) -S(O) 烷基，（o) -S02 -烷基，（p) -P(0)(0-烷基）2，及（q)烷基； R4之各存在處係·· 獨立選自包括：-CH2-、-CH(烷基)-、-C(烷基）2-、-C(O)-、 -CH(經取代之烷基）-、-C(經取代之烷基）2-，且各烷基係獨立經選擇，及各經取代之烷基係獨立經選擇，且其中經取代之烷基部份基團係各獨立被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括：（a)-(C=N-0-烷基）CH3，（b) -NC(0)NH2，（c) -NC(0)NH(烷基），（d) -NC(0)N(烷基）2，（e) 124311 -7- 200820969 -S02NH2，（f) -S02NH(烷基），（g) -S02N(烷基)2，（h) -CF3，（i) -OH，（j) - i 基，（k) -CN，（1)-烷氧基，（m) -c(o)a烷基，⑻-s(o) 烷基，（o) -S02-烷基，及（p) -P(0)(0-烷基）2 ; R5之各存在處係. 獨立選自包括·· -CH2-、-CH(烷基）-、-C(烷基）2-、-C(O)-、 -CH(經取代之烷基）-、-C(經取代之烷基）2-，且各烷基係獨立經選擇，及各經取代之烷基獨立經選擇，且其中經取代之烷基部份基團係各獨立被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括：⑷-(C=N-0-烷基）CH3，（b) -NC(0)NH2，（c) -NC(0)NH(烷基），（d) -NC(0)N(烷基）2，（e) -S02NH2，（f) -S02NH(烷基），（g) -S02N(烷基）2，（h) -CF3，（i) -OH，（j)-鹵基，（k) -CN，（1)-烷氧基，（m) -C(0)0-烷基，㈤-S(O) 烷基，（o) -S02-烷基，及（p) ·Ρ(0)(0-烷基）2 ;或 R4與R5均如上文定義，且R4之一個環碳與R5之一個環碳係藉由-CH2-CH2-基團結合在一起； u為整數0至3;且 v為整數0至3，以致u與v之總和為3至5。 2.如請求項1之化合物，其中：R1係選自包括：（1) Η，（2)烷基，選自包括：異-丙基、甲基、-(CH2)2CH(CH3)2)及 -CH2CH(CH3)2，（3)經取代之烷基，其中該經取代之烷基為被芳基取代之烧基’（4)稀基’其中該稀基為-CH2 CH=CH2 ’ (5)芳基，其中該芳基係選自包括：（a)苯基，（b)鹵基取代之苯基，（c)烷基取代之苯基，（d)烷氧基取代之苯基，及（e) 鹵烷基取代之苯基，（6)芳烷基，選自包括：苄基與鹵基取 124311 200820969 代之苯基烷基-，⑺雜芳基，⑻雜芳烷基，（9)環烷基，（1〇) J衣烧基燒基’（11) -C(〇)NQAQB，及（η)經取代之雜芳基。 3·如明求項2之化合物，其中：該被芳基取代之烷基為_CH(苯基)2)，該烯基為-CH2CH=CH2;該芳基係選自包括：苯基、

對I苯基、對-甲基苯基、對_甲氧苯基、間砰氧苯基及對 CF3笨基，該芳燒基·係選自包括：苄基、鄰，對_二_F_苄基、郝CL·下基及鄰，對_二不·苄基；該環烷基為環丙基；且該qB 係選自包括苯基與鄰，對_二_F•苯基。 4·如睛求項1之化合物，其中R2係選自包括：吡啶基、嘧啶基及笨并咪唑基-。 •如明求項1之化合物，其中該R3芳基係選自包括：苯基、對-C1-笨基、對_价_苯基及對_F_苯基。 6·如請求項i之化合物，其具有下式：

(R5)u- V 1 -N R3 (ΙΑ) R1 如請求項1之化合物，其具有下式·· (R5)t v「 > 1 A --N R3 (IB) 〇 R1 月求項1之化合物，其具有下式： 124311 200820969

9·如請求項1之化合物，其具有下 R2、n ("A) R1 o 10·如凊求項i之化合物，其具有下式

R3 (IIB) 。 11·如請求項丄之化合物，其中R1係選自包括：（A)。至仏烷基，（B)C3至C：6環烷基，（c)苯基，及（D)被丨至3個獨立經選擇之_原子取代之苯基。 12·如請求項丨丨之化合物，其中關於Rl，該烷基為異_丙基，且該環烷基為環丙基。 13·如請求項9之化合物，其中Ri係選自包括：（A)。至^烷基’（B) A至C0環烧基，（〇苯基，及（D)被1至3個獨立經選擇之_原子取代之苯基。 14·如請求項13之化合物，其中關於Ri，該烷基為異-丙基，且該環烷基為環丙基。 15·如請求項1〇之化合物，其中Ri係選自包括··（A) q至q烷基，（B) q至(：6環烷基，苯基，及（D)被1至3個獨立經選擇之鹵原子取代之苯基。 124311 200820969 16·如明求項15之化合物，其中關於r1，該烷基為異-丙基且該環烷基為環丙基。 17·如請求項1之化合物，其中R1係選自包括：

Ό：： Oc；

Γ I

18·如凊求項9之化合物，其中r1係選自包括

及

F

19·如請求項1〇之化合物，其中r1 係選自包括

Br Br € Br F 2〇·如睛求項1之化合物，其中：R3係選自包括：（A)鹵基取代之芳基；（B)雜芳基；及（c)經取代之雜芳基。

如明求項1之化合物，其中：R3係選自包括：鹵基取代之苯基、吡啶基、嘧啶基、吡畊基、苯并咪唑基_、喳唑啉基、異喹啉基、喹啉基、經取代之吡啶基、經取代之嘧啶基I取代之吡畊基、經取代之苯并咪唑基、經取代之喹唑啉基、經取代之異喳啉基及經取代之喳啉基；且其中該經取代之吡啶基、經取代之嘧啶基、經取代之吡畊基、經取代之笨并咪唑基、經取代之喹唑啉基、經取代之異喳啉土及、、、ι取代之p奎琳基係被丨至3個取代基取代，取代基獨立選自包括：烷基、_基、CN、-^3及烷氧基。 22·如請求項21之化合物，其中RS為對心苯基。 23·如凊求項9之化合物，其中：r3係選自包括··⑷鹵基取代 124311 200820969 之芳基；（B)雜芳基；及（〇經取代之雜芳基。 24·如請求項23之化合物，其中：r3係選自包括：鹵基取代之苯基、吡啶基、嘧啶基、吡畊基、苯并咪唑基—、喹唑啉基、異ΤΓ查啦基、4琳基、經取代之吡σ定基、經取代之嘧咬基、經取代之吡畊基、經取代之苯并咪唑基、經取代之喳 °坐淋基、經取代之異4淋基及經取代之4 ρ林基；且其中該經取代之吡啶基、經取代之嘧啶基、經取代之吡畊基、經 f 取代之苯并咪唑基、經取代之喳唑啉基、經取代之異喳啉基及經取代之P奎淋基係被1至3個取代基取代，取代基獨立選自包括：烷基、鹵基、CN、-CF3及烷氧基。 25·如請求項24之化合物，其中R3為對·α·苯基。 26·如請求項10之化合物，其中：R3係選自包括··（A)鹵基取代之芳基；（B)雜芳基；及（〇經取代之雜芳基。 27.如請求項26之化合物，其中：R3係選自包括：_基取代之苯基、吡啶基、嘧啶基、吡畊基、苯并咪唑基_、喹唑啉 ij 基、異喹琳基、喹啉基、經取代之吡啶基、經取代之嘧啶基、經取代之吡畊基、經取代之苯并咪唑基、經取代之喳嗤琳基、經取代之異喳琳基及經取代之喳淋基；且其中該經取代之吡啶基、經取代之嘧啶基、經取代之吡畊基、經取代之苯并咪唑基、經取代之峻唑淋基、經取代之異喹淋基及經取代之喳啉基係被1至3個取代基取代，取代基獨立選自包括：烷基、鹵基、CN、-CF3及烷氧基。 28·如請求項27之化合物，其中R3為對-C1-苯基。 29·如請求項1之化合物，其中：R2係選自包括··（A)雜芳基； !24311 -12- 200820969 與（B)經取代之雜芳基。 30. 如請求項29之化合物，其中：R2係選自包括··吡啶基、嘧 σ疋基、说啩基、苯并咪唑基-' 4唑琳基、異峻淋基、口奎啉基、經取代之吡啶基、經取代之嘧啶基、經取代之吡畊基、經取代之苯并咪唑基、經取代之喹唑啉基、經取代之異喹淋基及經取代之喹淋基；且其中該經取代之基團係被 1至3個取代基取代，取代基獨立選自包括：烷基、鹵基、 CN、-CF3、烷氧基、鹵基取代之烷氧基、環烷基及鹵基取代之烷基。 31. 如請求項30之化合物，其中於該經取代基團上之取代基係選自包括：a、F、Br、-CF3、-OCH3、環丙基、_〇cf3、-CF2CH3 及-CN 〇 32.如請求項1之化合物，其中R2係選自包括：

200820969

33.如請求項9之化合物，其中^ R2係選自包括：（A)雜芳基；與（B)經取代之雜芳基。 34·如請求項33之化合物，其中：R2係選自包括：吡啶基、嘧疋基、P比呼基、苯并。米嗤基-、咬吐琳基、異峻p林基、峻

琳基、經取代之吡啶基、經取代之嘧啶基、經取代之吡畊基、經取代之苯并咪嗤基、經取代之峻峻Ρ林基、經取代之異喳啉基及經取代之喳啉基；且其中該經取代之基團係被 1至3個取代基取代，取代基獨立選自包括：烷基、鹵基、 CN、<f3、烷氧基、鹵基取代之烷氧基、環烷基及齒基取代之烷基。 35·如請求項34之化合物，其中於該經取代基團上之取代基係選自包括：a、F、Br、-CF3、-OCH3、環丙基、·〇αρ3、_CF2CH3 及-CN 〇 U 36·气請求項9之化合物，其中r2係選自包括：

Η (Κ3) F3〇XXH Η (Κ4) Η (Κ5) Η (Κ6) 124311 -14- 200820969

37.如請求項10之化合物，其中：R2係選自包括：（A)雜芳基；與（B)經取代之雜芳基。 38·如請求項37之化合物，其中：R2係選自包括：吡啶基、嘧 σ疋基、峨畊基、苯并咪唑基-、喹唑啉基、異喳啉基、口奎啉基、經取代之吡啶基、經取代之嘧啶基、經取代之吡哺基、經取代之苯并咪唑基、經取代之喹唑啉基、經取代之異"奎琳基及經取代之喳啉基；且其中該經取代之基團係被 1至3個取代基取代，取代基獨立選自包括：烷基、鹵基、 CN、_CF3、燒氧基、函基取代之烷氧基、環烷基及_基取代之烷基。 39·如请求項38之化合物，其中於該經取代基團上之取代基係選自包括：C卜 F、Br、-CF3、_〇CH3、環丙基、-〇CF3、-CF2CH3 及-CN 〇 124311 -15- 200820969 40.如請求項10之化合物，其中R2係選自包括： clxxH F3〇xxh clXxH Η Η Η Η (Κ3) (Κ4) ， (Κ5) (Κ6) Η (Κ8) Η (Κ7)

Η (Κ9) Η (Κ10)

及

(41.如請求項丨之化合物，其中·· Rl係選自包括：（A) q至C6烷基，（B) C3至(36環烷基，（C) 苯基’及（D)被1至3個獨立經選擇之鹵原子取代之笨基； r3係選自包括：（A)鹵基取代之芳基；（B)雜芳基；及(〇經取代之雜芳基；且 R係選自包括：（A)雜芳基；與（B)經取代之雜芳基。 42.如請求項1之化合物，其中： R係選自包括：異-丙基、環丙基、 124311 -16- 200820969

R3係選自包括：i基取代之苯基、吡啶基、嘧啶基、吡畊基、苯并咪唑基-、喹唑啉基、異喹啉基、喳啉基、經取代之峨咬基、經取代之哺17定基、經取代之说p井基、經取代之苯并咪唑基、經取代之喹唑淋基、經取代之異喹啉基及經取代之喳啉基；且其中該經取代之吡啶基、經取代之嘧啶基、經取代之吡畊基、經取代之苯并咪唑基、經取代之喹唑啉基、經取代之異喹啉基及經取代之喳啉基係被1 至3個取代基取代，取代基獨立選自包括：烷基、_基、 CN、-CF3及烷氧基；且 R2係選自包括：峨咬基、嘴唆基、咐p井基、苯并味吐基-、喳唑啉基、異喳啉基、喳啉基、經取代之吡啶基、經取代之嘧啶基、經取代之吡畊基、經取代之苯并咪唑基、經取代之喹唑啉基、經取代之異喹啉基及經取代之喹啉基；且其中該經取代之基團係被1至3個取代基取代，取代基獨立選自包括：烷基、鹵基、CN、-CF3、烷氧基、鹵基取代之烷氧基、環烷基及函基取代之烷基。 43·如請求項42之化合物，其中於該經取代R2基團上之取代基係選自包括：Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、環丙基、-OCF3、 -CF2CH3 及-CN 〇 44·如請求項42之化合物，其中R2係選自包括： 124311 •17- 200820969

Η (Κ6)

細 ncXXH Η Η (Κ7) , (Κ8)

45·如請求項42之化合物，其中R3為對-C1-苯基。 46·如請求項9之化合物，其中·· Rl係選自包括：（A) q至C6烷基，（B) C3至(：6環烷基，（C) (j 苯基，及（D)被1至3個獨立經選擇之鹵原子取代之苯基； R3係選自包括：（A)鹵基取代之芳基；（B)雜芳基；及（〇經取代之雜芳基；且 R2係選自包括：（A)雜芳基；與（B)經取代之雜芳基。 47·如請求項9之化合物，其中·· Rl係選自包括：異-丙基、環丙基、

選自包括：i基取代之苯基、吡啶基、嘧D定基、外匕 124311 •18- 200820969 畊基、苯并咪嗤基_ ”奎唾淋基、異如林基”查淋基、經取狀哺咬基、經取代之喷咬基、經取代之p比啡基、經取代之苯并咪唑基、經取代之喹唑啉基、經取代之異喳啉基及經取代之峻淋基；且其中該經取代之峨咬基、經取代之嘧啶基、經取代之吡畔基、經取代之苯并咪唑基、經取代之喹唑啉基、經取代之異喹啉基及經取代之喳啉基係被工至3個取代基取代，取代基獨立選自包括：烷基、鹵基、 CN、-CF3及烷氧基；且 R2係選自包括：吡啶基、嘧啶基、吡啼基、苯并咪唑基—、 p奎吐啦基、異啥琳基、4 p林基、經取代之峨σ定基、經取代之’咬基、經取代之吡畊基、經取代之苯并咪唑基、經取代之4唾啉基、經取代之異喹啉基及經取代之喹啉基；且其中該經取代之基團係被1至3個取代基取代，取代基獨立選自包括··烷基、鹵基、CN、-CF3、烷氧基、鹵基取代之烧氧基、環烧基及1¾基取代之烧基。 (J48·如請求項47之化合物，其中於該經取代W基團上之取代基係選自包括：Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、環丙基、-〇CF3、 -CF2 CH3 及-CN。 49·如請求項47之化合物，其中R2係選自包括：

Η Η (Κ3) (Κ4)

Η (Κ5)

124311 •19- 200820969

50.如請求項47之化合物，其中R3為對-Cl-苯基。 51·如請求項10之化合物，其中： Rl係選自包括：（A) q至C6烷基，（B) C3至C6環烷基，（〇苯基，及（D)被1至3個獨立經選擇之_原子取代之苯基； R3係選自包括：（A)鹵基取代之芳基；（B)雜芳基；及(c) 經取代之雜芳基；且 R2係選自包括·（A)雜芳基；與（b)經取代之雜芳基。 52.如請求項之化合物，其中： R1係選自包括·異-丙基、環丙基、

R3係選自包括：_基取代之苯基、吡啶基、嘧啶基、吡，井基、苯并咪唑基·、喳唑啉基、異喹啉基、喹啉基、經取代之吡啶基、經取代之嘧啶基、經取代之吡畊基、經取代之苯并咪唑基、經取代之喹唑啉基、經取代之異喳啉基 124311 -20· 200820969 及經取代之喹啉基；且其中該經取代之吡啶基、經取代之嘧啶基、經取代之吡畊基、經取代之苯并咪唑基'經取代之峻峻P林基、經取代之異峻淋基及經取代之0奎琳基係被1 至3個取代基取代，取代基獨立選自包括：烷基、鹵基、 CN、-CF3及烷氧基；且 R2係選自包括··咐σ定基、嘴唆基、p比啡基、苯并味嗤基_、喳唑淋基、異4淋基、ρ奎淋基、經取代之吡啶基、經取代 # 之嘧啶基、經取代之吡畊基、經取代之苯并咪唑基、經取代之4唾琳基、經取代之異峻淋基及經取代之4淋基；且其中該經取代之基團係被丨至3個取代基取代，取代基獨立選自包括：烷基' 鹵基、CN、-CF3、烷氧基、_基取代之烧氧基、環烷基及函基取代之烷基。 53·如印求項52之化合物，其中於該經取代R2基團上之取代基係選自包括：Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、環丙基、-〇CF3、 -CF2 CH3 及 _CN。 U 54·如/青求項52之化合物，奚中R2係選自包括：

Η (Κ7) Η (Κ8) Η (Κ10) 124311 -21- 200820969

及

55·如明求項52之化合物，其中R3為對_α·苯基。 56·種化合物，其係選自包括實例丨至32之最後化合物。 57. —種醫藥組合物，其包含有效量之至少一種如請求項1之化合物，及藥學上可接受之載劑。、之 58· —種醫筚έι ^ , Λ 一，、、、且3物，其包含有效量之至少一種如請求項9之化合物，及藥學上可接受之載劑。、 59. 60. 61. 一種醫藥組合物’其包含有效量之至少—種如請求項1〇之化0物，及藥學上可接受之載劑。一種醫藥組合物’其包含有效量之至少-種如請求項56 之化合物，及藥學上可接受之載劑。種如明求項1之至少一種化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療疼痛。 62. "^種如請灰JM Q + 21 I — 、至〉、一種化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療疼痛。 63. 種如請求1 π + s I 員10之至少一種化合物於藥劑製造上之用途’該藥劑係用於治療疼痛。 64. 如請求項61之用；全 ^ , <用途，其中該疼痛係選自包括：炎性疼痛、慢性及神經病原性疼痛。 124311 -22- 200820969 65·如請求項62之用途，其中該疼痛係選自包括：炎性疼痛、慢性及神經病原性疼痛。 66. 如請求項63之用途，其中該疼痛係選自包括：炎性疼痛、慢性及神經病原性疼痛。 67. —種如請求項1之至少一種化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療疼痛，該藥劑併用至少一種用於治療疼痛之其他藥劑。 68. 如請求項67之用途，其中該用於治療疼痛之其他藥劑係選自包括：非類阿片止痛劑與類阿片止痛劑。 69·如請求項67之用途，其中該用於治療疼痛之其他藥劑係選自包括：皮質類固醇、非類固醇消炎劑、COX-I與COX-II 抑制劑、可用於治療炎性腸疾病之藥劑及可用於治療風濕性關節炎之藥劑。 70·如請求項67之用途，其中該用於治療疼痛之其他藥劑係選自包括： (Α)非類阿片止痛劑，選自包括：乙醯柳酸、膽鹼三柳酸鎮、乙 St 胺吩（acetaminophen)、異丁苯丙酸（ibuprofen)、菲諾丙吩（fenoprofen)、二氟新諾（diflusinal)及那丙新（naproxen); (B) 類阿片止痛劑，選自包括：嗎啡、氫莫風(hydromorphone)、美沙酮（methadone)、經曱左嗎南（levorphanol)、芬太尼（fentanyl)、經基二氣待因酮（oxycodone)及氧基莫風（oxymorphone); (C) 類固醇，選自包括：氫化潑尼松、福路替卡松 (fluticasone)、氟經脫氫皮質甾醇、貝可美塞松(beclomethasone)、莫美塔松（mometasone)、布地沙胺（budisamide)、/3-美塞松、地 124311 -23- 200820969 塞米松、潑尼松、氟尼梭來及可體松； (D) COX-Ι抑制劑，選自包括：阿斯匹靈與吡氧胺 (piroxicam)； (E) COX-II抑制劑，選自包括··羅費庫西比（rofecoxib)、塞拉庫西比（celecoxib)、維德庫西比（valdecoxib)及依托庫西比 (etoricoxib)； (F) 可用於治療炎性腸疾病之藥劑，選自包括：IL-10、類固醇及柳氮磺胺吡啶；及 (G) 可用於治療風濕性關節炎之藥劑，選自包括：胺甲喋呤、硝基脒唑硫嘌呤、環磷醯胺、類固醇及分枝酚酸莫非替（mycophenolate mofetil)。 71. 如請求項67之用途，其中該用於治療疼痛之其他藥劑係選自包括：乙醯柳酸、膽鹼三柳酸鎂、乙醯胺吩 (acetaminophen)、異丁苯丙酸(ibuprofen)、菲諾丙吩（fenoprofen)、二氟新諾（diflusinal)、那丙新（naproxen)、嗎啡、氫莫風 (hydromorphone)、美沙酮（methadone)、經甲左嗎南（levorphanol)、芬太尼（fentanyl)、經基二氫待因酮（oxycodone)及氧基莫風 (oxymorphone) 〇 72. 如請求項67之用途，其中該用於治療疼痛之其他藥劑係選自包括： (A)類固醇，選自包括：氫化潑尼松、福路替卡松 (fluticasone)、氟羥脫氫皮質甾醇、貝可美塞松(beclomethasone)、莫美塔松(mometasone)、布地沙胺(budisamide)、）8-美塞松、地塞米松、潑尼松、氟尼梭來及可體松；與 124311 -24- 200820969 (B)非類阿片止痛劑，選自包括：乙醯柳酸、膽鹼三柳酸鎂、乙醯胺吩（acetaminophen)、異丁苯丙酸（ibuprofen)、菲諾丙吩（fenoprofen)、二氟新諾（diflusinal)及那丙新（naproxen)。 73. —種如請求項9之化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療疼痛，且併用至少一種用於治療疼痛之其他藥劑。 74. 如請求項73之用途，其中該用於治療疼痛之其他藥劑係選自包括：非類阿片止痛劑與類阿片止痛劑。 75. 如請求項73之用途，其中該用於治療疼痛之其他藥劑係選自包括：皮質類固醇、非類固醇消炎劑、COX-I與COX-II 抑制劑、可用於治療炎性腸疾病之藥劑及可用於治療風濕性關節炎之藥劑。 76. 如請求項73之用途，其中該用於治療疼痛之其他藥劑係選自包括· (A) 非類阿片止痛劑，選自包括：乙醯柳酸、膽鹼三柳酸鎮、乙醯胺吩（acetaminophen)、異丁苯丙酸（ibuprofen)、菲諾丙吩（fenoprofen)、二氟新諾（diflusinal)及那丙新（naproxen); (B) 類阿片止痛劑，選自包括：嗎π非、氫莫風 (hydromorphone)、美沙酮（methadone)、經甲左嗎南（lev〇rphanol)、芬太尼（fentanyl)、經基二氫待因酮（oxycodone)及氧基莫風 (oxymorphone)； (C) 類固醇，選自包括：氫化潑尼松、福路替卡松 (fluticasone)、氟經脫氫皮質甾醇、貝可美塞松(beclomethasone)、莫美塔松（mometasone)、布地沙胺（budisamide)、/3-美塞松、地 124311 •25- 200820969 塞米松、潑尼松、氟尼梭來及可體松； (D) COX-Ι抑制劑，選自包括：阿斯匹靈與吡氧胺 (piroxicam)； (E) COX-II抑制劑，選自包括：羅費庫西比（rofecoxib)、塞拉庫西比（celecoxib)、維德庫西比（valdecoxib)及依托庫西比 (etoricoxib); (F) 可用於治療炎性腸疾病之藥劑，選自包括：IL-10、類固醇及柳氮磺胺吡啶；及 (G) 可用於治療風濕性關節炎之藥劑，選自包括：胺甲喋呤、硝基脒唑硫嘌呤、環磷醯胺、類固醇及分枝酚酸莫非替（mycophenolate mofetil) 〇 77·如請求項73之用途，其中該用於治療疼痛之其他藥劑係選自包括：乙醯柳酸、膽鹼三柳酸鎂、乙醯胺吩 (acetaminophen)、異丁苯丙酸（ibuprofen)、菲諾丙吩（fenoprofen)、二氟新諾（diflusinal)、那丙新（naproxen)、嗎啡、氫莫風 (hydromorphone)、美沙酮（methadone)、經甲左嗎南（levorphanol)、芬太尼（fentanyl)、羥基二氫待因酮（oxycodone)及氧基莫風 (oxymorphone) 〇 78.如請求項73之用途，其中該用於治療疼痛之其他藥劑係選自包括： (A)類固醇，選自包括：氫化潑尼松、福路替卡松 (fluticasone)、氟經脫氫皮質甾醇、貝可美塞松(beclomethasone)、莫美塔松(mometasone)、布地沙胺(budisamide)、/3-美塞松、地塞米松、潑尼松、氟尼梭來及可體松；與 124311 -26- 200820969 (B)非類阿片止痛劑，選自包括：乙醯柳酸、膽鹼三柳酸鎮、乙醯胺吩（acetaminophen)、異丁苯丙酸（ibupr〇fen)、菲諾丙吩（fen〇profen)、二氟新諾（diflusinal)及那丙新（napr〇xen)。 79· —種如請求項1之化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於抑制膽固醇之吸收。 80· —種如請求項丨之化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於抑制膽固醇之吸收，且併用至少一種用於治療脂質代 δ射病症之其他藥劑。 ( 81· 一種如請求項1之化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於抑制膽固醇之吸收，且併用至少一種菸鹼酸受體催動劑。 82. —種如請求項1之化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於抑制膽固醇之吸收，且併用至少一種hmg—Coa還原酶抑制劑。 83· —種如請求項丨之化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於抑制膽固醇之吸收，且併用至少一種CETP之抑制劑。 84· —種如請求項丨之化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於抑制膽固醇之吸收，且併用至少一種犯^^^拮抗劑。 85. —種如請求項丨之化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於抑制膽固醇之吸收，且併用至少一種hmg-CoA還原酶抑制劑，及併用至少一種npC1l1拮抗劑。 124311 •27- 200820969 七、指定代表圖·· (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明·· 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： Γ \fjl—(R4)v (R5)u--

R1 (I) Z1——N

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