KR20090066287A - 통증, 당뇨병, 및 지질 대사 장애의 치료방법 - Google Patents

통증, 당뇨병, 및 지질 대사 장애의 치료방법 Download PDF

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KR20090066287A
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조엘 엠. 해리스
버나드 알. 뉴스타트
스티븐 씨. 소로타
앤드류 더블유. 스탬포드
딘 툴쉬안
브라이언 맥킷트릭
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Abstract

본원에는 표 1, 2, 3a, 3b, 3c, 3d 및 4a로 정의된 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 (I)의 아제티딘 유도체를 투여함을 포함하여, 질환 또는 상태(예를 들어, 통증, 당뇨병 또는 지질 대사 장애)를 치료하는 방법이 기재되어 있다:
화학식 (I)
Figure 112009020565832-PCT00168
.
통증, 당뇨병, 지질 대사 장애, 아제티딘 유도체

Description

통증, 당뇨병, 및 지질 대사 장애의 치료방법{Treating pain, diabetes, and lipid metabolism disorders}
만성 통증, 특히 염증성 및 신경병증성 통증의 치료는 충족되지 않은 의학적 요구가 높은 분야이다. 신경병증성 통증은 통증 감각에 관여하는 뉴런의 과흥분성을 야기하는 신경 손상이다. T-전류가 통증 경로의 뉴런에 존재한다. T형 칼슘 채널 차단제가 신경병증성 통증의 전임상적 모델에서 효과적이다.
인슐린 비의존성 당뇨병으로서 또한 공지되어 있는 제II형 당뇨병은 증가된 혈당 수준을 초래하는 손상된 글루코스 대사작용을 특징으로 하는 진행성 병변이다. 제II형 당뇨병에 걸린 환자는 손상된 췌장 베타-세포 기능을 나타내어 고혈당 신호에 반응하여 적절한 양의 인슐린을 분비시키는 췌장 베타-세포의 부전 및 표적 조직에서 인슐린의 작용 내성(인슐린 내성)을 일으킨다.
제II형 당뇨병의 현재 치료는 인슐린 내성을 반전시키고, 장 내 글루코스 흡수를 조절하고, 간 글루코스 생성을 정상화시키고, 베타-세포 글루코스 감각(sensing) 및 인슐린 분비를 향상시키는 것을 목표로 한다. 경구 항고혈당제의 설포닐우레아계는 췌장의 베타-섬 세포로부터 인슐린 분비를 촉진시키지만, 이 작용이 글루코스 수준과는 독립적이기 때문에 저혈당을 초래하는 가능성을 가진다. 항고혈당제는 다음을 포함한다: 글루코스신생합성을 억제함으로써 간 글루코스 생 성을 감소시키는 인슐린 민감제; 복합 탄수화물의 분해를 억제하여 글루코스 흡수를 지연시키고 식후 글루코스와 인슐린 피크를 저하시키는 α-글루코시다제 억제제; 및 인슐린의 작용을 향상시키고 인슐린 내성을 감소시키는 티아졸리딘디온. 제II형 당뇨병 환자의 약 절반은 시간이 흐르면서 이들 제제에 대한 반응성을 잃는다. 현 치료법의 단점으로 인해, 제II형 당뇨병의 새로운 치료법이 극도로 요구된다.
GPR119는 췌장 베타-섬 세포에서 현저하게 발현되는 구조적 활성 G-단백질 결합된 수용체이다. 작용제에 의한 GPR119의 활성화는 글루코스 의존 방식에서 췌장 베타-섬 세포로부터 인슐린 방출을 증가시킨다. 이에 따라, GPR119의 작용제는 제II형 당뇨병 환자에서 식후 혈당 상승에 반응하여 혈당 수준을 정상화시키는 효능을 제공하지만, 식전 또는 굶긴 상태에서 인슐린 방출을 자극시키는 것으로 기대되지는 않는다.
국제공개공보 제WO2004/110375호는 항비만제 및 항당뇨병제의 조합 투여를 포함하는, 당뇨병 치료용 조합 요법을 기재하고 있다.
NPC1L1(Niemann-Pick C1-like)은 콜레스테롤 흡수의 중요한 매개인자로서 확인되어 왔다. 콜레스테롤 흡수 억제제 에제티미베가 NPC1L1을 표적으로 하는 것으로 단정되어 왔다.
지질 대사 장애, 당뇨병, 혈관 질환, 탈수초 및 비알콜성 지방간 질환을 스피로사이클릭 아제티디논 유도체로 치료하는 방법이 기술되어 왔다. 소장에서 콜레스테롤 흡수를 억제하는 스피로사이클릭 아제티디논 유도체가 당업계에 널리 공 지되어 있으며, 예를 들면, 미국 특허 제RE 37,721호; 제5,631,356호; 제5,767,115호; 제5,846,966호; 제5,698,548호; 제5,633,246호; 제5,656,624호; 제5,624,920호; 제5,688,787호; 제5,756,470호; 미국 특허공보 제2002/0137689호; 국제 공개특허공보 제WO02/066464호; 제WO95/08522호 및 제WO96/19450호에 기재되어 있다. 상기한 각각의 공보들은 참고문헌으로 인용되어 있다. 당업계에서는 이들 화합물이, 예를 들면, 이들 화합물을 단독으로 또는 콜레스테롤 생합성 억제제와 같은 제2 화합물과 함께 투여함으로써 죽상경화성 관상 질환을 치료하는 데 유용하다고 언급하고 있다.
국제 공개특허공보 제WO2005/000217호는 항비만제와 항이상지질혈증제와의 조합물을 투여함을 포함하는 이상지질혈증 치료를 위한 병용요법을 기재하고 있다. 국제 공개특허공보 제WO2004/110375호는 항비만제와 항당뇨병제와의 조합물을 투여함을 포함하는, 당뇨병 치료를 위한 병용요법을 기재하고 있다. 미국 특허공보 제2004/0122033호는 식욕억제제 및/또는 대사 속도 증진제 및/또는 영양소 흡수 억제제의 조합물을 투여함을 포함하는, 비만 치료를 위한 병용요법을 기재하고 있다. 미국 특허공보 제2004/0229844호는 니코틴산 또는 또 다른 니코틴산 수용체 작용제와 DP 수용체 길항제와의 조합물을 투여함을 포함하는, 죽상경화증 치료를 위한 병용요법을 기재하고 있다. 또한, 하나 이상의 콜레스테롤 저하제 및/또는 하나 이상의 H3 수용체 길항제/역 작용제를 포함하는 유효량의 치료학적 조성물을 투여함으로써 포유동물에서 비알콜성 지방간 질환을 치료하는 방법이 공지되어 있다.
당해 분야의 큰 기여는 통증 치료 방법, 및 당뇨병(예를 들어, 제II형 당뇨병) 치료 방법이 될 것이다. 본 발명은 이러한 기여를 제공한다.
발명의 요약
본 발명은 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물을 하기 질환 또는 상태의 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함하는, T-칼슘 채널(예를 들어, 통증) 또는 GPR119 수용체(예를 들어, 제II형 당뇨병과 같은 당뇨병) 또는 NPC1L1 수용체(예를 들어, 콜레스테롤 흡수 억제)에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료 방법을 청구한다:
Figure 112009020565832-PCT00001
상기식에서,
상기 화합물은 아래 기재된 바와 같이, 표 1, 2, 3a, 3b, 3c, 3d 및 4a로 정의된 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 표 1은 R1의 정의를 제공하고, 각각의 잔기에 표 3a, 3b, 3c, 3d, 및 4a로 지정된 구조로 나타낸 화합물을 정의하기 위해 표 3a, 3b, 3c, 3d, 및 4a에서 사용된 번호를 지정한다. 표 2는 R2의 정의를 제공하고, 각각의 잔기에 표 3a, 3b, 3c 및 3d로 지정된 구조로 나타낸 화합물을 정의하기 위해 표 3a, 3b, 3c 및 3d에서 사용된 번호를 지정한다.
본 발명에서 유용한 화합물은 표 3a, 3b, 3c, 및 3d에서 "X"로 정의되고, 표 4a에서 화합물로 정의된다. 이에 따라, (1) R2 행 및 R1 열이 교차되어 형성된 박스에서 "X"로 나타낸 R1 및 R2 정의를 갖는, 표 3a, 3b, 3c, 3d에 대하여 지정된 화학식으로 정의된 화합물은 본 발명의 범위(즉, 본 발명의 방법에서 유용하다) 내에 있고, "X"가 없는 박스는 본 발명의 범위 내에 있지 않은 화합물을 정의하며, (2) 표 4a에서 정의된 화합물은 본 발명의 방법에서 유용하다. 표 3a, 3b, 3c, 및 3d에서 첫 번째 행에 있는 숫자는 표 2에서 정의된 R2 그룹을 나타낸다. 표 3a, 3b, 3c 및 3d의 상부 열에 있는 숫자, 및 표 4a에서의 숫자는 표 1에서 정의된 R1 그룹을 나타낸다.
본 발명에 사용된 화합물은 T형 칼슘 채널 차단제이다. 화학식 I의 T-칼슘 채널 차단제 화합물은 통증(예를 들어, 염증성 통증, 만성 통증 및 신경병증성 통증)의 치료에 유용하다.
따라서, 다른 국면에서, 본 발명은 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 유효량을 통증의 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함하는, 통증(예를 들어, 염증성 통증, 만성 또는 신경병증성 통증)의 치료 방법에 관한 것이다.
다른 국면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 유효량을 통증의 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함하는, 통증(예를 들어, 염증성 통증, 만성 또는 신경병증성 통증)의 치료 방법에 관한 것이다.
다른 국면에서, 본 발명은 하나 이상(예를 들어, 1개)의 화학식 I의 화합물의 유효량을 만성 통증의 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함하는, 만성 통증의 치료 방법에 관한 것이다.
보다 특히, 다른 국면에서, 본 발명은 하나 이상(예를 들어, 1개)의 화학식 I의 화합물의 유효량을 염증성 통증의 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함하는, 염증성 통증의 치료 방법에 관한 것이다.
또한, 보다 특히, 다른 국면에서, 본 발명은 하나 이상(예를 들어, 1개)의 화학식 I의 화합물의 유효량을 신경병증성 통증의 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함하는, 신경병증성 통증의 치료 방법에 관한 것이다.
다른 국면에서, 본 발명은 하나 이상(예를 들어, 1개)의 화학식 I의 화합물의 유효량을 만성 통증의 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함하는, 만성 통증의 치료 방법에 관한 것이다.
보다 특히, 다른 국면에서, 본 발명은 하나 이상(예를 들어, 1개)의 화학식 I의 화합물의 유효량을 염증성 통증의 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함하는, 염증성 통증의 치료 방법에 관한 것이다.
또한, 보다 특히, 다른 국면에서, 본 발명은 하나 이상(예를 들어, 1개)의 화학식 I의 화합물의 유효량을 신경병증성 통증의 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함하는, 신경병증성 통증의 치료 방법에 관한 것이다.
다른 국면에서, 본 발명은 표 5의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 하나 이상(예를 들어, 1개)의 화학식 I의 화합물의 유효량을 통증의 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함하는, 통증(예를 들어, 염증성 통증, 만성 통증 또는 신경병증성 통증)의 치료 방법에 관한 것이다.
다른 국면에서, 본 발명은 표 7의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 하나 이상(예를 들어, 1개)의 화학식 I의 화합물의 유효량을 통증의 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함하는, 통증(예를 들어, 염증성 통증, 만성 통증 또는 신경병증성 통증)의 치료 방법에 관한 것이다.
다른 국면에서, 본 발명은 하나 이상(예를 들어, 1개)의 화학식 I의 화합물의 유효량을 하기 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함하는, T-칼슘 채널 차단 방법에 관한 것이다.
따라서, 다른 국면에서, 본 발명은 신경병증성 통증의 치료가 필요한 환자에게 화학식 I의 하나 이상(예를 들어, 1개)의 T형 칼슘 채널 차단제의 유효량을 투여함을 포함하는, 신경병증성 통증의 치료방법에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물은 GPR119의 작용제이다. GPR119의 작용제인 화학식 I의 화합물은 예를 들어, 당뇨병(예를 들어, 제II형 당뇨병) 치료에 유용하다.
따라서, 다른 국면에서, 본 발명은 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 유효량을 하기 질환의 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함하여, GPR119 수용체에 의해 매개된 질환(예를 들어, 제II형 당뇨병과 같은 당뇨병)을 치료하는 방법에 관한 것이다.
다른 국면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 유효량을 하기 질환의 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함하여, GPR119 수용체에 의해 매개된 질환(예를 들어, 제II형 당뇨병과 같은 당뇨병)을 치료하는 방법에 관한 것이다.
다른 국면에서, 본 발명은 표 6의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 하나 이상의 화합물의 유효량을 하기 질환의 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함하여, GPR119 수용체에 의해 매개된 질환(예를 들어, 제II형 당뇨병과 같은 당뇨병)을 치료하는 방법에 관한 것이다.
다른 국면에서, 본 발명은 표 8의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 하나 이상의 화합물의 유효량을 하기 질환의 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함하여, GPR119 수용체에 의해 매개된 질환(예를 들어, 제II형 당뇨병과 같은 당뇨병)을 치료하는 방법에 관한 것이다.
다른 국면에서, 본 발명은 당뇨병의 치료가 필요한 환자에서 화학식 I의 하나 이상(예를 들어, 1개)의 GPR119 작용제의 유효량을 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함하는, 당뇨병 치료에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 하나 이상의 화학식 I의 화합물과 통증 치료용의 하나 이상의 추가 제제의 조합물의 유효량을 통증의 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함하는, 통증의 치료 방법에 관한 것이다.
추가로 본 발명은 하나 이상의 화학식 I의 화합물과 만성 통증 치료용의 하나 이상의 추가 제제의 조합물의 유효량을 만성 통증의 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함하는, 만성 통증의 치료 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 하나 이상의 화학식 I의 화합물과 염증성 통증 치료용의 하나 이상의 추가 제제의 조합물의 유효량을 염증성 통증의 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함하는, 염증성 통증의 치료 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 하나 이상의 화학식 I의 화합물과 신경병증성 통증 치료용의 하나 이상의 추가 제제의 조합물의 유효량을 신경병증성 통증의 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함하는, 신경병증성 통증의 치료 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 하나 이상의 화학식 I의 화합물과 당뇨병(예를 들어, 제II형 당뇨병) 치료용의 하나 이상의 추가 제제의 조합물의 유효량을 당뇨병의 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함하는, 당뇨병(예를 들어, 제II형 당뇨병)의 치료 방법에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 하나 이상의 화학식 I의 화합물과 당뇨병 치료용의 하나 이상의 추가 제제의 조합물의 유효량을 당뇨병의 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함하는, 당뇨병(예를 들어, 제II형 당뇨병)의 치료 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 조합물의 유효량을 지질 대사 장애 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함하는, 지질 대사 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 유효량을 콜레스테롤 흡수 억제 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함하는, 콜레스테롤 흡수 억제 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 하나 이상의 화학식 I의 NPC1L1 길항제 화합물의 유효량을 콜레스테롤 흡수 억제 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함하는, 콜레스테롤 흡수 억제 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 유효량을 지질 대사 장애 치료(예를 들어, 콜레스테롤 저하에 유용한 하나 이상의 추가 제제)에 유용한 하나 이상의 추가 제제의 유효량과 조합하여 콜레스테롤 흡수 억제 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함하는, 콜레스테롤 흡수 억제 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 하나 이상의 화학식 I의 NPC1L1 길항제 화합물의 유효량을 지질 대사 장애 치료(예를 들어, 콜레스테롤 저하에 유용한 하나 이상의 추가 제제)에 유용한 하나 이상의 추가 제제의 유효량과 조합하여 콜레스테롤 흡수 억제 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함하는, 콜레스테롤 흡수 억제 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 유효량을 하나 이상의 HMG-CoA 리덕타제 억제제(예를 들어, 스타틴, 예를 들어, 심바스타틴, 아토르바스타틴 칼슘, 및 로수바스타틴 칼슘)의 유효량과 조합하여 콜레스테롤 흡수 억제 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함하는, 콜레스테롤 흡수 억제 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 유효량을 하나 이상의 니코틴산 수용체 작용제(예를 들어, 니코틴산)의 유효량과 조합하여 콜레스테롤 흡수 억제 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함하는, 콜레스테롤 흡수 억제 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 유효량을 하나 이상의 CETP 억제제(예를 들어, 토르세트라피브)의 유효량과 조합하여 콜레스테롤 흡수 억 제 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함하는, 콜레스테롤 흡수 억제 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 유효량을 하나 이상의 NPC1L1 길항제[예를 들어, 에제티미베, 예를 들어, 에제티미베의 상표명 제티아®(Zetia®)]의 유효량과 조합하여 콜레스테롤 흡수 억제 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함하는, 콜레스테롤 흡수 억제 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 유효량을 하나 이상의 HMG-CoA 리덕타제 억제제(예를 들어, 스타틴, 예를 들어, 심바스타틴, 아토르바스타틴 칼슘, 및 로수바스타틴 칼슘)의 유효량과 조합하고, 하나 이상의 NPC1L1 길항제[예를 들어, 에제티미베, 예를 들어, 에제티미베의 상표명 제티아®(Zetia®)]의 유효량과 조합하여 콜레스테롤 흡수 억제 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함하는, 콜레스테롤 흡수 억제 방법에 관한 것이다. 본 양태에서 사용될 수 있는 HMG-CoA 리덕타제와 NPC1L1 길항제의 조합물을 이미 포함하는 약제의 예는 에제티미베와 심바스타틴의 조합물의 상표명 바이토린®(Vytorin®)이다.
또한, 본 발명은 약제학적 조성물 중의 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 및 하나 이상의 추가 치료학적 제제[예를 들어, 통증 치료에 유용한 하나 이상의 추가 제제, 또는 지질 장애의 치료에 유용한 하나 이상의 추가 제제(예를 들어, 콜레스테롤 저하에 유용한 하나 이상의 추가 제제), 또는 당뇨병 치료용 하나 이상의 추가 제제]를 포함하는 하나 이상의 별개의 약제학적 조성물을 단일 패키지(package) 내에 포함하는 키트(kit)에 관한 것이다.
현재 만성 통증 치료법은 반응성 환자에서 단지 부분적인 완화만을 제공하며 다른 환자에서는 허용되지 않거나 비효과적이다. 만성 통증은 조직 염증, 바이러스 감염(HIV, 대상포진), 직접적인 조직 손상 또는 외상의 결과로서, 화학요법(예를 들면, 탁솔, 빈크리스틴), 중추신경계의 병변(예를 들면, 뇌졸중, MS)의 결과로서 또는 당뇨병의 결과로서 야기될 수 있다. 만성 통증이 체세포 또는 내장 조직 손상과 관련되는 경우, 증상은 통상적으로 특발성 통증(종종 자통, 작열통, 전기-쇼크형 통증 또는 박동성 통증), 통각과민(통증성 자극에 대한 과대 반응성) 및 이질통(비유해 자극을 통증으로 인식함)을 특징으로 하는 심각한 감각 장애를 포함한다. 사람 환자에서 만연하는 증상으로는 냉 통각과민, 촉각 이질통 및 덜 일반적으로는 열 통각과민을 포함한다. 증상은 따로 나타나거나 함께 나타날 수 있으며, 다른 질환 상태와 관련된 종합적 증상에 있어서 상당한 차이가 있으며, 전형적으로 동일한 상태를 나타내는 환자간에도 종종 상당한 차이가 있다. 체세포 또는 내장 조직 손상/질환의 경우, 이러한 왜곡된 감각 인지는 영향을 받은 부위를 자극하는 말초 신경에서의 부적절한 활성(병적 과흥분성)과 연관이 있다. 뉴런 과흥분성은 변경된 이온 채널 기능 또는 활성의 결과로서 야기될 수 있다.
만성 통증은 진성 질환이다. 이것은 적어도 부분적으로 침해수용성 프로세싱 중추의 시냅스에서의 유연성(plasticity)의 결과인 것으로 여겨지며, 이는 척수 배각 뉴런의 증가된 흥분성으로 이루어진 "중추 감작(central sensitization)"이라고 하는 현상이다. 중추 감작의 유지는 감각 구심성 신경에서의 지속적인 말초 뉴런 활성(과흥분성)을 필요로 하는 것으로 여겨지며, 이러한 활성은 이소성 병소(ectopic foci)의 결과로서 발생할 수 있다. 큰 T형 칼슘 전류가 후근절(DRG)의 감각 구심성 뉴런에서 발견될 수 있다. T형 칼슘 채널은 뉴런성 페이스메이커(neuronal pacemaker)로서 기능할 수 있는 이들의 공지된 능력으로 인해 이러한 비정상적인 과흥분성을 확립하는 데 있어서 원인이 되는 요인으로서 관련되어 있다. 약리학적 안티센스(antisense) 올리고뉴클레오타이드 증거가 만성 통증의 DRG T형 칼슘 채널 전임상적 모델에 대한 중요한 역할을 뒷받침한다.
T형 칼슘 채널은 흥분 세포의 정지 전위로부터의 비교적 작은 탈분극에 의해 개방될 수 있는 전압-개폐 채널(voltage-gated channel)이다. Cav3.1, Cav3.2 및 Cav3.3에 대해 암호화하는 T형 칼슘 채널에 대한 세 가지 별개의 유전자가 있다. 개개의 아형은 독특한 분포 패턴을 가지며 통증 경로의 말초 및 중추 부위에서 발현된다. T형 칼슘 채널은 작은 크기 및 중간 크기의 DRG 뉴런(Cav3.2), 및 척수 배각 시상을 포함하여 통증 프로세싱에 관여하는 CNS의 부위에서 발견된다(문헌 참조; Talley et al, J Neurosci, 1999, 19:1895-1911). T형 칼슘 전류는 뉴런 활동 전위의 급속한 돌발을 허용하는 저-역치 칼슘 스파이크를 통한 신경 돌발 발사(neuronal burst firing)에서 역할을 하는 것으로 나타났다(문헌 참조; Suzuki and Rogwoski, Proc Natl Acad Sci USA, 1989, 86:7228-7232; White et al., Proc Natl Acad Sci USA, 1989, 86:6802-6806).
약리학적 차단제 또는 안티센스 올리고뉴클레오타이드 매개된 넉다운(knockdown)의 사용을 통한 생체내 T형 칼슘 채널 기능의 억제는 정상 및 병적 통증 프로세싱에서 T형 채널과 밀접한 관련이 있다. 미베프라딜(mibefradil) 및/또는 에토숙시미드(ethosuximide)가 T형 칼슘 채널에 대해 선택적이며, 급성 열 및 기계적 통증, 포르말린 모델의 제I상 및 제II상, 랫트 척수 신경 결찰 모델, 캡사이신-유도된 기계적 통각과민, 랫트 꼬리 치기(tail flick), 파클리탁실- 및 빈크리스틴-유도된 화학신경병증을 포함한 다수의 전임상적 통증 모델에서 효과적인 것으로 나타났다(문헌 참조; Barton et al., Eur J Pharmacol, 2005, 521:79-8; Dogrul et al Pain, 2003, 105:159:168; Flatters and Bennett, Pain, 2004, 109:150-161; Todorovic et al., Brain Res, 2002, 951:336-340).
에토숙시미드에 대한 반응으로 통증이 완화되는 것은 중추 또는 말초 작용으로 인한 것일 수 있다. 그러나, 미베프라딜에 대한 반응에서의 효능은 두 가지 이유로 말초 효과에 기인할 수 있다. 첫째, 전신 투여된 미베프라딜은 뇌로 유입되지 않는다. 또한, 미베프라딜의 경막내 투여는 비효과적이다(문헌 참조; Dogrul et al Pain, 2003, 105:159:168). 말초 T형 채널의 차단으로부터의 효능을 뒷받침하는 추가의 증거는 T형 채널, Cav3.2의 유형에 대해 지시된 안티센스 올리고뉴클레오타이드에 대한 연구로부터 나온다. hCaV3.2 특이 올리고뉴클레오타이드의 경막내 주사는 DRG 뉴런에서의 T형 칼슘 전류를 감소시키고 항침해수용성, 항통각과민성 및 항이질통성 효과를 초래한다. 이러한 연구에서, 올리고뉴클레오타이드의 흡수 및 T형 전류의 안티센스 매개된 넉다운은 주사 부위에 가까운 DRG 뉴런에서 일어나며, 척수에서는 일어나지 않는다(문헌 참조; Bourinet et al., EMBO J, 2005 24:315-324).
본 발명의 화학식 I의 화합물은 T형 칼슘 채널 차단제이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 T형 칼슘 채널 차단제를 투여함으로써 치료 가능하거나 예방 가능한 상태의 치료 또는 예방에 유용하다. 이러한 상태는 신경병증성 통증의 치료 또는 예방을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 신경병증성 통증은, 상처(예를 들면, 열상, 좌상, 신경 결출 손상, 사지 절단), 압박(손목 굴 증후군, 삼차 신경통, 종양 활성), 감염, 암, 허혈 등 또는 대사 장애, 예를 들면, 당뇨병 등에 의해 야기되는, 신경, 총(plexus) 또는 신경 주위 연조직의 손상 또는 변성을 동반하는 기능 이상으로 인해 통증 역치 등의 저하가 계속되는, 통증 감각의 비정상적인 상태를 나타낸다. 신경병증성 통증은 중추 또는 말초 신경 손상에 의해 야기되는 통증을 포함한다. 이것은 또한 단발신경병증 또는 다발신경병증에 의해 야기되는 통증을 포함한다. 몇몇 양태에서, 신경병증성 통증은 당뇨병에 의해 유도된다.
본 발명의 화합물에 의해 치료 가능하거나 예방 가능한 신경병증성 통증의 또 다른 예는 이질통(정상적으로는 통증을 일으키지 않는 기계적 또는 열적 자극에 의해 유도되는 통증 감각), 통각과민(정상적으로 통증이 있는 자극에 대한 과도한 반응), 감각과민(접촉 자극에 대한 과도한 반응), 당뇨병성 다발신경병증, 포착성 신경병증, 암 통증, 중추성 통증, 분만 진통, 심근 경색 통증, 뇌졸중후 통증(post-stroke pain), 췌장통, 급경련통(colic pain), 근육통, 수술후 통증, 노졸중후 통증, 파킨슨병과 관련된 통증, 집중 치료(intensive care)와 관련된 통증, 치주병(치은염 및 치주염 포함)과 관련된 통증, 월경통, 편두통, 지속성 두통(예를 들면, 군발성 두통 또는 만성 긴장성 두통), 지속성 통증 상태(예를 들면, 섬유근육통 또는 근막 동통), 삼차 신경통, 포진후 신경통, 윤활낭염, AIDS와 관련된 통증, 다발성 경화증과 관련된 통증, 척수 외상 및/또는 변성으로 인한 통증, 화상통, 연관통증, 증진된 통증 기억 및 통증 대처에 관여하는 신경 메카니즘을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 염증성 통증은 근조직(근육염) 및 내장(결장염 및 염증성 창자 질환, 췌장염, 방광염, 회장염, 크론병), 신경(신경염, 신경근병증, 신경근신경절염), 관절염 질병(예를 들면, 류마티스 질병 및 관련 질병, 예를 들면, 강직척추염), 관절 질환(골관절염 포함)을 포함하는 연조직 손상의 결과로서 야기될 수 있다. 본 발명의 화합물은 특히 이질통 및 통각과민을 치료 또는 예방하는데 유용하다.
신경병증성 통증 치료용의 추가 제제는 비-오피오이드 진통제(non-opioid analgesic), 오피오이드 진통제, 항편두통제, Cox-II 억제제, 항구토제, β-아드레날린 차단제, 항경련제, 항우울제, 다른 Ca2 +-채널 차단제, 나트륨 채널 차단제, 항암제, UI 치료 또는 예방용 제제, 고혈압 치료용 제제, 협심증 치료 또는 예방용 제제, 심방세동 치료용 제제, 불면증 치료용 제제, 신부전 치료용 제제, 알츠하이머병 치료용 제제, IBD 치료 또는 예방용 제제, IBS 치료 또는 예방용 제제, 파킨슨병 및 파킨슨증 치료용 제제, 불안증 치료용 제제, 간질 치료용 제제, 뇌졸중 치료용 제제, 정신병 치료용 제제, 헌팅톤 무도병(Huntington's chorea) 치료용 제제, ALS 치료용 제제, 구토 치료용 제제, 운동이상증 치료용 제제 및 우울증 치료용 제제를 포함한다.
신경병증성 통증 치료용의 바람직한 추가 제제는 비-오피오이드 진통제 및 오피오이드 진통제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것을 포함한다.
염증성 통증 치료용의 추가 제제는 코르티코스테로이드, 비스테로이드성 소염제, COX-I 및 COX-II 억제제, 염증성 창자 질환 치료에 유용한 제제 및 류마티스 관절염 치료에 유용한 제제를 포함한다.
당뇨병은 다양한 원인 요소로부터 유도되고, 고혈당증으로서 언급되는 혈장 글루코스의 상승된 수준으로 특징지어지는 질환 과정을 나타낸다. 죽상동맥경화증의 조기변이 및 심혈관 및 말초혈관병의 증가율은 당뇨병을 가진 환자의 특징적인 특성이다. 당뇨병에는 2개의 주된 형태, 제I형 당뇨병(또한, 인슐린-의존 당뇨병 또는 IDDM으로서 나타낸다) 및 제II형 당뇨병(또한, 인슐린 비의존성 당뇨병 또는 NIDDM으로서 나타낸다)이 있다. 화학식 II의 화합물은 제II형 당뇨병을 치료하는데 유용하다.
제I형 당뇨병은 글루코스 이용을 조절하는 호르몬인 인슐린의 절대 부족의 결과이다. 인슐린 부족은 일반적으로 절대 인슐린 부족을 이끄는 췌장에서 β 세포 파괴를 대개 특징으로 한다. 제I형 당뇨병은 2개의 형태를 가진다: 췌장의 β세포의 세포 매개된 자가면역 파괴로부터 야기된 면역-매개된 당뇨병; 및 공지되지 않은 병인을 갖는 질환의 형태를 나타내는 특발성 당뇨병.
제II형 당뇨병은 절대적이기보다는 상대적인 인슐린 결핍성을 동반한 인슐린 내성을 특징으로 하는 질환이다. 제II형 당뇨병은 상대적 인슐린 결핍성을 가진 우세한 인슐린 내성에서부터 일부 인슐린 내성을 가진 우세한 인슐린 결핍성까지의 범위일 수 있다. 인슐린 내성은 넓은 범위의 농도를 거쳐 인슐린의 생물학적 작용을 행사하는 인슐린의 감소된 역량이다. 인슐린 내성을 가진 개인에서, 신체는 결핍을 보상하기 위해 비정상적으로 많은 양의 인슐린을 방출한다. 인슐린의 불충분한 양이 인슐린 내성을 보상하고, 글루코스를 충분히 조절하기 위해 존재하는 경우, 손상된 글루코스 허용 상태가 발현된다. 게다가, 인슐린 방출이 시간이 지나면서 감소할 수 있다.
제II형 당뇨병은 주요 인슐린-민감 조직, 예를 들어, 근육, 간 및 지방 조직에서 글루코스 및 지질 대사에 조절 영향을 자극하는 인슐린에 대한 저항 때문일 수 있다. 인슐린 반응성에 대한 이러한 저항은 근육 내 글루코스 섭취, 산화 및 저장의 불충분한 인슐린 활성 및 지방 조직 내 지질분해 및 간 내 글루코스 생성 및 배출의 불충분한 인슐린 억압을 야기한다. 제II형 당뇨병에서, 종종 비만 및 일부 비-비만 환자에서 유리 지방산 수준은 상승하고, 지방 산화는 증가한다.
특히, 제II형 당뇨병은 화학식 II의 GPR119 작용제 단독 또는 당뇨병 치료용의 하나 이상의 추가 제제와 조합하여 치료할 수 있다.
제II형 당뇨병을 치료하기 위해 본 발명의 화학식 II의 화합물과 조합하여 사용할 수 있는 제II형 당뇨병 치료용 기타 요법은 설포닐우레아, 인슐린 민감제, PPAR 작용제, α-글루코시다제 억제제, 인슐린 분비촉진제, 간 글루코스 배출 저하용 화합물, 및 인슐린을 포함한다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 NPC1L1 길항제이고, 이에 따라, 지질 대사 장애 치료용, 특히 콜레스테롤 흡수 억제용으로 유용하다.
화학식 I의 화합물은 지질 대사 장애를 치료하는데 유용하다. 화학식 I의 화합물은 NPC1L1 길항제이다. 따라서, 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 지질 대사 장애 치료, 특히 콜레스테롤 흡수 억제에 유용하다. 화학식 I의 화합물이 환자에서 콜레스테롤 흡수를 억제하기 위해 투여되는 경우, 억제는 부분적이거나 또는 완전할 수 있는 것으로 이해된다. 이에 따라, 하나의 양태에서, 환자에서 콜레스테롤 흡수는 부분적으로 억제된다. 다른 양태에서, 환자에서 콜레스테롤 흡수는 완전히 억제된다.
지질 대사 장애를 치료하는 방법은 고지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 시토스테롤혈증 및 동맥경화 증상의 치료; 창자로부터 콜레스테롤의 흡수 억제; LDL 콜레스테롤의 혈장 또는 혈청 농도 감소; 혈장 또는 혈청 내 콜레스테롤 및 콜레스테롤 에스테르의 농도 감소; C-반응성 단백질(CRP)의 혈장 또는 혈청 농도 감소; 중성지방의 혈장 또는 혈청 농도 감소; 아포지단백질 B의 혈장 또는 혈청 농도 감소; 고밀도 지단백질(HDL) 콜레스테롤의 혈장 또는 혈청 농도 증가; 분변내 콜레스테롤 배설 증가; 콜레스테롤 흡수 억제제가 지시하는 임상 상태 치료; 심혈관 질환-관련 발병의 빈도 감소; 하나 이상의 비-콜레스테롤 스테롤 또는 5α-스타놀의 혈장 또는 조직 농도 감소; 혈관 염증 치료 또는 예방; 알츠하이머병 증상의 치료 또는 완화; 환자의 혈류 및/또는 뇌에서 하나 이상의 아밀로이드 β 펩타이드의 생성 또는 수준 조절; 혈류 및/또는 뇌에서 ApoE 동형 4의 양 조절; 비만 예방 및/또는 치료; 및 황색종 발병의 예방 또는 감소를 포함한다.
지질 대사 장애를 치료하는 방법은 화학식 I의 콜레스테롤 흡수 억제제를 투여함을 포함한다.
지질 대사 장애 치료용의 추가 제제는 콜레스테롤 흡수 억제제[예를 들어, NPC1L1 길항제, 예를 들어, 에제티미베(예: 상표명 Zetia®)], HMG-CoA 리덕타제 억제제[예를 들어, 스타틴, 예를 들면, 심바스타틴(예: 상표명 Zocor®), 아토르바스타틴 칼슘(예: 상표명 Lipitor®) 및 로수바스타틴 칼슘(예: 상표명 Crestor®)]를 포함하지만 이에 제한되지 않는 콜레스테롤 생합성 억제제, 콜레스테롤 생합성 억제제, 콜레스테롤 에스테르 전이 단백질(CETP) 억제제(예를 들어, 토르세트라피브), 담즙산 봉쇄제, 니코틴산 또는 이의 유도체(예를 들어, 니아신(니코틴산), 및 니아신 연장 방출 정제의 상표명 Niaspan®)와 같은 니코틴산 수용체 작용제, 퍼옥시좀 증식자-활성화 수용체(Peroxisome Proliferator-Activated Receptor; PPAR) 알파 작용제 또는 활성화제, 아실조효소 A:콜레스테롤 아실트랜스퍼라제("ACAT") 억제제; 비만 조절 의약, 혈당강하제, 항산화제, 혈압강하제, 회장 담즙산 수송("IBAT") 억제제(또는 아피칼 나트륨 동시-의존성 담즙산 수송("ASBT") 억제제), 프로부콜 또는 이의 유도체; 저밀도 지단백질("LDL") 수용체 활성화제; 오메가 3 지방산("3-PUFA"); 천연 수용성 섬유; 식물 스테롤, 및 식물 스타놀 및/또는 식물 스타놀의 지방산 에스테르를 포함한다.
2005년 12월 20일자로 출원된 미국 가출원 제60/752710호 및 2006년 3월 29일자로 출원된 미국 가출원 제60/77048호는 콜레스테롤 흡수 억제제의 사용을 기재하고 있다.
지질 대사 장애를 치료하기 위한 본 발명의 방법에서 유용한 콜레스테롤 저하제의 종류는 다음 비-제한적인 종류의 제제들을 포함한다: 에제티미베와 같은 NCP1L1 억제제; HMG-CoA 리덕타제 억제제; 담즙산 봉쇄제; PPAR 작용제 또는 활성화제; 회장 담즙산 수송("IBAT") 억제제(또는 아피칼 나트륨 동시-의존성 담즙산 수송("ASBT") 억제제); 니코틴산(니아신) 및/또는 니코틴산 수용체 작용제; 아실CoA: 콜레스테롤 O-아실트랜스퍼라제("ACAT") 억제제; 콜레스테릴 에스테르 전이 단백질("CETP") 억제제; 프로부콜 또는 이의 유도체; 저밀도 지단백질("LDL") 수용체 활성화제; 오메가 3 지방산("3-PUFA"); 천연 수용성 섬유; 식물 스테롤, 식물 스타놀 및/또는 식물 스타놀의 지방산 에스테르.
본 발명의 방법에서 유용한, 적합한 콜레스테롤 생합성 억제제의 비-제한적 예는 HMG-CoA 리덕타제의 경쟁적 억제제, 콜레스테롤 생합성에서의 속도 조절 단계, 스쿠알렌 신타제 억제제, 스쿠알렌 에폭시다제 억제제 및 이의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 방법에서 유용한, 적합한 HMG-CoA 리덕타제 억제제의 비-제한적 예는 로바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 심바스타틴, 아토르바스타틴, 세리바스타틴, CI-981, 레수바스타틴, 리바스타틴 및 피타바스타틴, 로수바스타틴과 같은 스타틴; HMG-CoA 리덕타제 억제제, 예를 들면, L-659,699((E,E-11-[3'R-(하이드록시-메틸)-4'-옥소-2'R-옥세타닐]-3,5,7R-트리메틸-2,4-운데카디엔산); 스쿠알렌 합성 억제제, 예를 들면, 스쿠알레스타틴 1; 및 스쿠알렌 에폭시다제 억제제, 예를 들면, NB-598((E)-N-에틸-N-(6,6-디메틸-2-헵텐-4-이닐)-3-[(3,3'-비티오펜-5-일)메톡시]벤젠-메탄아민 하이드로클로라이드) 및 기타의 스테롤 생합성 억제제, 예를 들면, DMP-565를 포함한다. 바람직한 HNG-CoA 리덕타제 억제제는 로바스타틴, 프라바스타틴 및 심바스타틴을 포함한다. 가장 바람직한 HNG-CoA 리덕타제 억제제는 심바스타틴이다.
일반적으로, 콜레스테롤 생합성 억제제(들)의 총 1일 투여량은 약 0.1 내지 약 160mg/일의 범위일 수 있다. 하나의 양태에서, 투여량은 단일 투여량 또는 2 내지 3회 분할 투여량으로 약 0.2 내지 약 80mg/일이다.
담즙산 봉쇄제는 장내에 담즙산을 결합시켜 담즙산의 장간 순환을 방해하고, 분변내 스테로이드 배설 증가를 야기한다.
본 발명의 방법에서 유용한, 적합한 담즙산 봉쇄제의 비-제한적 예는 콜레스티라민(담즙산을 결합시킬 수 있는 4급 암모늄 양이온 그룹을 힘유하는 스티렌-디비닐벤젠 공중합체, 예를 들어, 브리스톨-마이어스 스퀴브(Bristole-Myers Squibb)에서 시판하는 QUESTRAN® 또는 QUESTRAN LIGHT® 콜레스티라민), 콜레스티폴[파마시아(Pharmacia)에서 시판하는 COLESTID® 정제와 같은 디에틸렌트리아민과 1-클로로-2,3-에폭시프로판과의 공중합체), 콜레세벨람 하이드로클로라이드[예를 들면, 에피클로로하이드린과 가교결합되고, 1-브로모데칸 및 (6-브로모헥실)-트리메틸암모늄 브로마이드로 알킬화된, 산교(Sankyo)에서 시판하는 WelChol® 정제(폴리(알릴아민 하이드로클로라이드)], 3,3-이오엔, N-(사이클로알킬) 알킬아민 및 폴리글루삼과 같은 수용성 유도체, 불용성 4급화 폴리스티렌, 사포닌 및 이들의 혼합물을 포함한다. 적합한 무기 콜레스테롤 봉쇄제는 비스무트 살리실레이트와 몬트모릴로나이트 점토, 수산화알루미늄 및 탄산칼슘 제산제를 포함한다.
PPAR의 활성화제 또는 작용제는 퍼옥시좀 증식자-활성화 수용체에 대한 작용제로서 작용한다. PPAR의 세가지 아형이 확인되었으며, 이들은 퍼옥시좀 증식자-활성화 수용체 알파(PPARα), 퍼옥시좀 증식자-활성화 수용체 감마(PPARγ) 및 퍼옥시좀 증식자-활성화 수용체 델타(PPARδ)라고 명명된다. PPARδ는 또한 문헌에서 PPARβ 및 NUC1으로서 언급되고, 이러한 명칭은 각각 동일한 수용체를 언급하는 것임을 주지해야 한다.
PPARα는 지질 대사를 조절한다. PPARα는 피브레이트 및 다수의 중쇄 및 장쇄 지방산에 의해 활성화되고, 지방산의 β-산화를 자극하는데 관여한다. PPARγ 수용체 아형은 지방세포 분화의 프로그램을 활성화하는데 관여하고, 간에서 퍼옥시좀 증식을 자극하는 데에는 관여하지 않는다. PPARδ는 사람에서 고밀도 지단백질(HDL) 수준을 증가시키는데 유용한 것으로서 확인되었다[예를 들어, 제WO97/28149호 참고].
PPARα 활성화제 화합물은 다른 것들 중에서, 중성지방을 낮추고, LDL 수준을 적절하게 낮추고 HDL 수준을 증가시키는데 유용하다. PPARα 활성화제의 유용한 예는 피브레이트를 포함한다.
본 발명의 방법에서 유용한, 적합한 피브린산 유도체("피브레이트")의 비-제한적 예는 클로피브레이트; 겜피브로질; 시프로피브레이트; 베자피브레이트; 클리노피브레이트; 비니피브레이트; 리피브롤; 페노피브레이트 및 이의 혼합물을 포함한다. 이러한 화합물은 산 형태, 염 형태, 라세미체, 거울상이성체, 양쪽성이온 및 호변이성체를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 다양한 형태로 사용될 수 있다.
본 발명의 방법에 유용한 PPARα 활성화제의 다른 예는 본원에 참고로 인용된 미국 특허 제6,028,109호에 기재된 바와 같은 적합한 플루오로페닐 화합물; 본원에 참고로 인용된 제WO00/75103호에 기재된 바와 같은 특정 치환된 페닐프로피온산 화합물; 및 본원에 참고로 인용된 제WO98/43081호에 기재된 바와 같은 PPARα 활성화제 화합물을 포함한다.
본 발명의 방법에서 유용한, 적합한 PPARγ 활성화제의 비-제한적 예는 글리타존 또는 티아졸리딘디온의 유도체, 예를 들어, 트로글리타존; 로시글리타존 및 피오글리타존을 포함한다. 다른 유용한 티아졸리딘디온은 시글리타존, 엔글리타존, 달글리타존 및 본원에 참고로 인용된 제WO98/05331호에 기재된 바와 같은 BRL 49653; 본원에 참고로 인용된 제WO00/76488호에 기재된 PPARγ 활성화제 화합물; 및 본원에 참고로 인용된 미국 특허 제5,994,554호에 기재된 PPARγ 활성화제 화합물을 포함한다.
본 발명의 방법에서 유용한, 다른 유용한 PPARγ 활성화제 화합물은 본원에 참고로 인용된 미국 특허 제5,859,051호에 기재된 바와 같은 특정 아세틸페놀; 본원에 참고로 인용된 제WO99/20275호에 기재된 바와 같은 특정 퀴놀린 페닐 화합물; 본원에 참고로 인용된 제WO99/38845호에 기재된 바와 같은 아릴 화합물; 제WO00/63161호에 기재된 바와 같은 특정 1,4-이치환된 페닐 화합물; 본원에 참고로 인용된 제WO01/00579호에 기재된 바와 같은 특정 아릴 화합물; 본원에 참고로 인용된 제WO01/12612호 및 제WO01/12187호에 기재된 바와 같은 벤조산 화합물; 및 본원에 참고로 인용된 제WO97/31907호에 기재된 바와 같은 치환된 4-하이드록시-페닐알콘산 화합물을 포함한다.
PPARδ 화합물은 다른 것들 중에서, 중성지방 수준을 낮추거나 또는 HDL 수준을 높이는데 유용하다. 본 발명의 방법에서 유용한 PPARδ 활성화제의 비-제한적 예는 본원에 참고로 인용된 제WO01/00603호에 기재된 바와 같은 적합한 티아졸 및 옥사졸 유도체, 예를 들면, C.A.S. 등록 번호 317318-32-4; 본원에 참고로 인용된 제WO97/28149호에 기재된 바와 같은 특정 플루오로, 클로로 또는 티오 페녹시 페닐아세트산; 본원에 참고로 인용된 미국 특허 제5,093,365호에 기재된 바와 같은 적합한 비-β-산화성 지방산 유사체; 및 본원에 참고로 인용된 제WO99/04815호에 기재된 바와 같은 PPARδ 화합물을 포함한다.
게다가, PPARα, PPARγ 및 PPARδ의 다양한 조합물을 활성화시키는 다수의 관능기를 갖는 화합물이 또한 본 발명의 방법에 유용하다. 비-제한적 예는 미국 특허 제6,248,781호; 제WO00/23416호; 제WO00/23415호; 제WO00/23425호; 제WO00/23445호; 제WO00/23451호; 및 제WO00/63153호(모두 본원에 참고로 인용되어 있으며, 유용한 PPARα 및/또는 PPARγ 활성화제 화합물로서 기재되어 있다)에 기재된 바와 같은 특정 치환된 아릴 화합물을 포함한다. 유용한 PPARα 및/또는 PPARγ 활성화제 화합물의 다른 비-제한적인 예는 본원에 참고로 인용된 제WO97/25042호에 기재된 바와 같은 활성화제 화합물; 본원에 참고로 인용된 제WO00/63190호에 기재된 바와 같은 활성화제 화합물; 본원에 참고로 인용된 제WO01/21181호에 기재된 바와 같은 활성화제 화합물; 본원에 참고로 인용된 제WO01/16120호에 기재된 바와 같은 비아릴-옥사(티아)졸 화합물; 본원에 참고로 인용된 제WO00/63196호 및 제WO00/63209호에 기재된 바와 같은 화합물; 본원에 참고로 인용된 미국 특허 제6,008,237호에 기재된 바와 같은 치환된 5-아릴-2,4-티아졸리딘디온 화합물; 본원에 참고로 인용된 제WO00/78312호 및 제WO00/78313G호에 기재된 바와 같은 아릴티아졸리딘디온 및 아릴옥사졸리딘디온 화합물; 본원에 참고로 인용된 제WO98/05331호에 기재된 바와 같은 GW2331 또는 (2-(4-[디플루오로페닐]-1헵틸우레이도)에틸]페녹시)-2-메틸부티르산 화합물; 본원에 참고로 인용된 미국 특허 제6,166,049호에 기재된 바와 같은 아릴 화합물; 본원에 참고로 인용된 제WO01/17944호에 기재된 바와 같은 옥사졸 화합물; 및 본원에 참고로 인용된 제WO01/25225호 및 제WO01/25226호에 기재된 바와 같은 디티올란 화합물을 포함한다.
본 발명의 방법에서 유용한 다른 유용한 PPAR 활성화제 화합물은 본원에 참고로 인용된 제WO01/14349호, 제WO01/14350호 및 제WO01/04351호에 기재된 바와 같은 치환된 벤질티아졸리딘-2,4-디온 화합물; 본원에 참고로 인용된 제WO00/50392호에 기재된 바와 같은 머캅토카복실산 화합물; 본원에 참고로 인용된 제WO00/53563호에 기재된 바와 같은 아스코푸라논 화합물; 본원에 참고로 인용된 WO 제99/46232호에 기재된 바와 같은 카복실산 화합물; 본원에 참고로 인용된 제WO99/12534호에 기재된 바와 같은 화합물; 본원에 참고로 인용된 제WO99/15520호에 기재된 바와 같은 벤젠 화합물; 본원에 참고로 인용된 제WO01/21578호에 기재된 바와 같은 o-아니스아미드 화합물; 및 본원에 참고로 인용된 제WO01/40192호에 기재된 바와 같은 PPAR 활성화제 화합물을 포함한다.
퍼옥시좀 증식자-활성화 수용체(들) 활성화제(들)는 특정 상태를 치료하기 위한 치료학적 유효량으로, 예를 들면, 바람직하게는 약 50 내지 약 3000mg/일에 이르는 1일 투여량으로 투여한다. 하나의 양태에서, 1일 투여량은 단일 투여량 또는 2 내지 4회 분할 투여량으로 약 50 내지 약 2000mg/일이다. 그러나, 정확한 투여량은 주치의에 의해 결정되며, 투여되는 화합물의 효능, 환자의 연령, 체중, 상태 및 반응과 같은 인자에 따라 좌우된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 IBAT 억제제 또는 ASBT 억제제의 사용을 포함한다. IBAT 억제제는 담즙산 수송을 억제하여 LDL 콜레스테롤 수준을 낮출 수 있다. 본 발명의 방법에서 유용한, 적합한 IBAT 억제제의 비-제한적인 예는 벤조티에핀, 예를 들면, 본원에 참고로 인용된 PCT 특허 출원 제WO00/38727호에 기재된 바와 같은 2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤조티에핀 1,1-디옥사이드 구조를 포함하는 치료학적 화합물을 포함한다.
일반적으로, IBAT 억제제(들)의 총 1일 투여량은 약 0.01 내지 약 1000mg/일의 범위일 수 있다. 하나의 양태에서, 투여량은 단일 투여량 또는 2 내지 3회 분할 투여량으로 약 0.1 내지 약 50mg/일이다.
또 다른 대안적인 양태에서, 본 발명의 방법은 지질 저하제로서, 니코틴산(니아신) 및/또는 니코틴산 수용체 ("NAR") 작용제를 추가로 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "니코틴산 수용체 작용제"는 니코틴산 수용체에 대해 작용제로서 작용하는 것을 포함하는 화합물을 의미한다. 화합물은, 이용 가능한 경우, 산 형태, 염, 에스테르, 양쪽성 이온 및 호변이성체를 포함한, 피리딘-3-카복실레이트 구조 또는 피라진-2-카복실레이트 구조를 갖는 것을 포함한다. 본 발명의 방법에 유용한 니코틴산 수용체 작용제의 예는 니세리트롤, 니코푸라노스 및 아시피목스를 포함한다. 니코틴산 및 NAR 작용제는 간에서의 VLDL 및 이의 대사산물 LDL의 생산을 억제하고 HDL 및 아포 A-1 수준을 증가시킨다. 적합한 니코틴산 제품의 예는 NIASPAN®(니아신 연장-방출 정제, 제조원; Kos Pharmaceuticals, Inc. (Cranbury, NJ))이다.
일반적으로, 니코틴산의 총 1일 투여량은 약 500 내지 약 10,000mg/일의 범위일 수 있다. 하나의 양태에서, 투여량은 약 1000 내지 약 8000mg/일이다. 또 다른 양태에서, 투여량은 단일 투여량 또는 또는 분할 투여량으로 약 3000 내지 약 6000mg/일이다. 일반적으로, NAR 작용제의 총 1일 투여량은 약 1 내지 약 100mg/일의 범위일 수 있다.
또 다른 대안적인 양태에서, 본 발명의 방법은 지질 저하제로서, 하나 이상의 ACAT 억제제를 추가로 포함할 수 있다. ACAT 억제제는 LDL 및 VLDL 수준을 낮춘다. ACAT는 과도한 세포내 콜레스테롤을 에스테르화하는 역할을 담당하는 효소이며, 콜레스테롤 에스테르화의 생성물인 VLDL의 합성, 및 아포 B-100-함유 지단백질의 생산과잉을 감소시킬 수 있다.
본 발명의 방법에 유용한 ACAT 억제제의 비-제한적인 예는 아바시미브, HL-004, 레시미비드 및 CL-277082(N-(2,4-디플루오로페닐)-N-[[4-(2,2-디메틸프로필)페닐]-메틸]-N-헵틸우레아)를 포함한다[문헌 참조; P. Chang et al., "Current, New and Future Treatments in Dyslipidaemia and Atherosclerosis", Drugs 2000 Jul;60(1); 55-93, 본원에 참고로 인용되어 있음].
일반적으로, ACAT 억제제(들)의 총 1일 투여량은 단일 투여량으로 또는 2 내지 4회 분할 투여량으로 약 0.1 내지 약 1000mg/일의 범위일 수 있다.
또 다른 대안적인 양태에서, 본 발명의 방법에 사용되는 조성물은 하나 이상의 스피로사이클릭 아제티디논 화합물과 조합하거나 또는 공동투여되는 하나 이상의 콜레스테릴 에스테르 전이 단백질("CETP") 억제제를 추가로 포함할 수 있다. CETP는 콜레스테릴 에스테르 함유 HDL 및 VLDL 중의 중성지방의 교환 또는 전달을 담당한다.
본 발명의 방법에 유용한, 적합한 CETP 억제제의 비-제한적인 예는 본원에 참고로 인용되어 있는 PCT 특허 출원 제WO00/38721호 및 미국 특허 제6,147,090호에 기재되어 있다. 췌장 콜레스테릴 에스테르 하이드롤라제(pCEH) 억제제, 예를 들면, WAY-121898을 또한 앞서 논의한 피브린산 유도체(들) 및 스테롤 흡수 억제제(들)와 조합하여 공동-투여할 수 있다.
일반적으로, CETP 억제제(들)의 총 1일 투여량은 단일 투여량 또는 2회 이상의 분할 투여량으로 약 0.01 내지 약 1000mg/일, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 20mg/kg 체중/일의 범위일 수 있다.
또 다른 대안적인 양태에서, 본 발명의 방법은 콜레스테롤 저하제로서, LDL 및 HDL 수준을 낮출 수 있는 프로부콜 또는 이의 유도체(예를 들면, 미국 특허 제6,121,319호 및 제6,147,250호에 기재된 AGI-1067 및 기타의 유도체)를 추가로 포함할 수 있다.
일반적으로, 프로부콜 또는 이의 유도체의 총 1일 투여량은 약 10 내지 약 2000mg/일의 범위일 수 있다. 하나의 양태에서, 투여량은 단일 투여량 또는 2 내지 4회 분할 투여량으로 약 500 내지 약 1500mg/일이다.
또 다른 대안적인 양태에서, 본 발명의 방법은 지질 저하제로서, 하나 이상의 저밀도 지단백질(LDL) 수용체 활성화제를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 방법에 유용한, 적합한 LDL-수용체 활성화제의 비-제한적인 예는 HOE-402, LDL 수용체 활성을 직접 자극하는 이미다졸리디닐-피리미딘 유도체를 포함한다[문헌 참조; M. Huettinger et al., "Hypolipidemic activity of HOE-402 is Mediated by Stimulation of the LDL Receptor Pathway", Arterioscler. Thromb. 1993; 13: 1005-12].
일반적으로, LDL 수용체 활성화제(들)의 총 1일 투여량은 단일 투여량 또는 2 내지 4회 분할 투여량으로 약 1 내지 약 1000mg/일의 범위일 수 있다.
또 다른 대안적인 양태에서, 본 발명의 방법은 지질 저하제로서, VLDL 및 중성지방 수준을 감소시킬 수 있는 오메가 3 지방산(3-PUFA)을 함유하는 어유(fish oil)를 추가로 포함할 수 있다. 일반적으로, 어유 또는 오메가 3 지방산의 총 1일 투여량은 단일 투여량 또는 2 내지 4회 분할 투여량으로 약 1 내지 약 30g/일의 범위일 수 있다.
또 다른 대안적인 양태에서, 본 발명의 방법은 콜레스테롤 수준을 저하시킬 수 있는 천연 수용성 섬유, 예를 들면, 차전자(psyllium), 구아, 귀리 및 펙틴을 추가로 포함할 수 있다. 일반적으로, 천연 수용성 섬유의 총 1일 투여량은 단일 투여량 또는 2 내지 4회 분할 투여량으로 약 0.1 내지 약 10g/일의 범위일 수 있다.
또 다른 대안적인 양태에서, 본 발명의 방법은 콜레스테롤 수준을 저하시킬 수 있는, 식물 스테롤, 식물 스타놀 및/또는 식물 스타놀의 지방산 에스테르, 예를 들면, BENECOL® 마가린에 사용되는 시토스타놀 에스테르를 추가로 포함할 수 있다. 일반적으로, 식물 스테롤, 식물 스타놀 및/또는 식물 스타놀의 지방산 에스테르의 총 1일 투여량은 단일 투여량 또는 2 내지 4회 분할 투여량으로 약 0.5 내지 약 20g/일의 범위일 수 있다.
따라서, 본 발명의 다른 양태는 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 유효량을 콜레스테롤 흡수 억제 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함하여, 콜레스테롤 흡수를 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 유효량을 지질 대사 장애 치료용의 하나 이상의 추가 제제의 유효량과 조합하여 콜레스테롤 흡수 억제 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함하여, 콜레스테롤 흡수를 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 유효량을 하나 이상의 니코틴산 수용체 작용제(예를 들면, 니코틴산)의 유효량과 조합하여 콜레스테롤 흡수 억제 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함하여, 콜레스테롤 흡수를 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 유효량을 하나 이상의 HMG-CoA 리덕타제의 억제제(예를 들면, 스타틴, 예를 들면, 심바스타틴, 아토르바스타틴 칼슘 및 로수바스타틴 칼슘)의 유효량과 조합하여 콜레스테롤 흡수 억제 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함하여, 콜레스테롤 흡수를 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 유효량을 하나 이상의 CETP의 억제제(예를 들면, 토르세트라피브)의 유효량과 조합하여 콜레스테롤 흡수 억제 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함하여, 콜레스테롤 흡수를 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 유효량을 하나 이상의 NPC1L1 길항제(예를 들면, 에제티미베, 예를 들면, 에제티미베의 상표명인 Zetia®)의 유효량과 조합하여 콜레스테롤 흡수 억제 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함하여, 콜레스테롤 흡수를 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 유효량을 하나 이상의 HMG-CoA 리덕타제의 억제제(예를 들면, 스타틴, 예를 들면, 심바스타틴, 아토르바스타틴 칼슘 및 로수바스타틴 칼슘)의 유효량 및 하나 이상의 NPC1L1 길항제(예를 들면, 에제티미베, 예를 들면, 에제티미베의 상표명인 Zetia®)의 유효량과 조합하여 콜레스테롤 흡수 억제 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함하여, 콜레스테롤 흡수를 억제하는 방법에 관한 것이다. 본 양태에서 사용할 수 있는 HMG-CoA 리덕타제 및 NPC1L1 길항제의 조합물을 이미 포함하는 의약의 예는 에제티미베 및 심바스타틴의 조합의 상표명 바이토린®(Vytorin®)이다.
T형 칼슘 채널 차단제로서 사용하기 위한 화학식 I의 바람직한 화합물은 표 A에서 나타낸다.
Figure 112009020565832-PCT00002
Figure 112009020565832-PCT00003
Figure 112009020565832-PCT00004
GPR119 작용제로서 사용하기 위한 화학식 I의 바람직한 화합물은 표 B에서 나타낸 것들이다.
Figure 112009020565832-PCT00005
Figure 112009020565832-PCT00006
표 1, 2, 3a, 3b, 3c, 3d, 및 4a가 다음에 제공된다. 표 1은 표 3a, 3b, 3c, 3d, 및 4a에서 사용된 번호를 잔기에 지정함으로써, 표 3a, 3b, 3c, 3d, 및 4a에서 사용된 R1 잔기를 정의한다. 표 2는 표 3a, 3b, 3c, 및 3d에서 사용된 번호를 잔기에 지정함으로써, 표 3a, 3b, 3c, 및 3d에서 사용된 R2 잔기를 정의한다. 표 3a, 3b, 3c, 및 3d로 지정된 특정 구조와 관련하여, R1 및 R2 잔기가 R2 행 및 R1 열이 교차되어 형성된 박스에서 "X"로 정의된 화합물은 화학식 I의 정의에 포함되고, 이에 따라, 본 발명의 방법에서 유용하다(즉, 본 발명의 범위 내에 있다). 박스에서 "X"가 없는 경우, 이러한 R1 및 R2 잔기를 갖는 화합물은 화학식 I의 정의 내에 있지 않다(즉, 본 발명의 범위 내에 있지 않다). 표 4a에서 정의된 R1 잔기를 갖는, 표 4a로 지정된 구조로 정의된 화합물은 화학식 I의 화합물의 정의 내에 포함되고, 이에 따라, 본 발명의 방법에서 유용하다.
표 1, 2, 3a, 3b, 3c, 3d, 및 4a는 화학식 (I)의 화합물을 정의하고 있다:
화학식 (I)
Figure 112009020565832-PCT00007
표 1에서, "#"은 R1 잔기로 지정되고, 표 3a, 3b, 3c, 3d 및 4a에서 언급된 번호를 나타낸다.
표 2에서, "#"은 R2 잔기로 지정되고, 표 3a, 3b, 3c, 및 3d에서 언급된 번호를 나타낸다.
표 1 및 2에서, "Z"는 분자의 나머지에 부착된 점을 나타낸다(즉, "Z"는 R1 및 R2가 분자의 나머지에 부착됨을 나타낸다). 따라서, 예를 들어, 표 1에서 R1이 Z-CH(CH3)2(참조: 잔기 번호 50)인 경우, 화학식 I의 화합물은 화학식(I-1):
Figure 112009020565832-PCT00008
이다.
Figure 112009020565832-PCT00009
Figure 112009020565832-PCT00010
Figure 112009020565832-PCT00011
Figure 112009020565832-PCT00012
Figure 112009020565832-PCT00013
Figure 112009020565832-PCT00014
Figure 112009020565832-PCT00015
Figure 112009020565832-PCT00016
Figure 112009020565832-PCT00017
Figure 112009020565832-PCT00018
Figure 112009020565832-PCT00019
Figure 112009020565832-PCT00020
Figure 112009020565832-PCT00021
Figure 112009020565832-PCT00022
Figure 112009020565832-PCT00023
Figure 112009020565832-PCT00024
Figure 112009020565832-PCT00025
Figure 112009020565832-PCT00026
Figure 112009020565832-PCT00027
표 3a
표 3a는 화학식 (IA)의 화합물에 관한 것이다:
화학식 (IA)
Figure 112009020565832-PCT00028
상기식에서, R1 및 R2는 표 3a에서 정의한 바와 같다.
R2 및 R1 열이 교차되어 형성된 박스에서 "X"는 본 발명의 방법에서 유용한 화학식 I의 화합물의 정의에 포함되는 화학식 IA의 화합물의 R2 및 R1의 조합을 나타낸다. 예를 들어, 화학식 IA의 화합물[여기서, R2는 잔기 1(참조: 표 2의 정의)이고, R1은 잔기 2(참조: 표 1의 정의)이다]은 화학식 I의 정의(R2 행 및 R1 열이 교차되어 형성된 박스 내에 "X"가 있다)에 포함된다.
박스 내에 "X"가 없는 경우, 화합물은 화학식 I의 화합물의 정의에 포함되지 않는다. 예를 들어, 화학식 IA의 화합물[여기서, 잔기 R2는 2이고, 잔기 R1은 23(R2 행 및 R1 열이 교차되어 형성된 박스 내에 "X"가 없다)이다]은 화학식 I의 화합물의 정의 내에 있지 않다.
Figure 112009020565832-PCT00029
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표 3b
표 3b는 화학식 (IB)의 화합물에 관한 것이다:
화학식 (IB)
Figure 112009020565832-PCT00075
상기식에서, R1 및 R2는 표 3b에서 정의한 바와 같다.
R2 및 R1 열이 교차되어 형성된 박스에서 "X"는 본 발명의 방법에서 유용한 화학식 I의 화합물의 정의에 포함되는 화학식 IB의 화합물의 R2 및 R1의 조합을 나타낸다. 예를 들어, 화학식 IB의 화합물[여기서, R2는 잔기 3(참조: 표 2의 정의)이고, R1은 잔기 45(참조: 표 1의 정의)이다]은 화학식 I의 정의(R2 행 및 R1 열이 교차되어 형성된 박스 내에 "X"가 있다)에 포함된다.
박스 내 "X"가 없는 경우, 화합물은 화학식 I의 화합물의 정의에 포함되지 않는다. 예를 들어, 화학식 IB의 화합물[여기서, 잔기 R2는 3이고, 잔기 R1은 44(R2 행 및 R1 열이 교차되어 형성된 박스 내에 "X"가 없다)이다]은 화학식 I의 화합물의 정의 내에 있지 않다.
Figure 112009020565832-PCT00076
Figure 112009020565832-PCT00077
Figure 112009020565832-PCT00078
Figure 112009020565832-PCT00079
Figure 112009020565832-PCT00080
표 3c
표 3c는 화학식 (IC)의 화합물에 관한 것이다:
화학식 (IC)
Figure 112009020565832-PCT00081
상기식에서, R1 및 R2는 표 3c에서 정의한 바와 같다.
R2 및 R1 열이 교차되어 형성된 박스에서 "X"는 본 발명의 방법에서 유용한 화학식 I의 화합물의 정의에 포함되는 화학식 IC의 화합물의 R2 및 R1의 조합을 나타낸다. 예를 들어, 화학식 IC의 화합물[여기서, R2는 잔기 3(참조: 표 2의 정의)이고, R1은 잔기 44(참조: 표 1의 정의)이다]은 화학식 I의 정의(R2 행 및 R1 열이 교차되어 형성된 박스 내에 "X"가 있다)에 포함된다.
박스 내에 "X"가 없는 경우, 화합물은 화학식 I의 화합물의 정의에 포함되지 않는다. 예를 들어, 화학식 IC의 화합물[여기서, 잔기 R2는 3이고, 잔기 R1은 50(R2 행 및 R1 열이 교차되어 형성된 박스 내에 "X"가 없다)이다]은 화학식 I의 화합물의 정의로부터 배제된다.
Figure 112009020565832-PCT00082
Figure 112009020565832-PCT00083
Figure 112009020565832-PCT00084
표 3d
표 3d는 화학식 (ID)의 화합물에 관한 것이다:
화학식 (ID)
Figure 112009020565832-PCT00085
상기식에서, R1 및 R2는 표 3d에서 정의한 바와 같다.
R2 및 R1 열이 교차되어 형성된 박스에서 "X"는 본 발명의 방법에서 유용한 화학식 I의 화합물의 정의에 포함되는 화학식 ID의 화합물의 R2 및 R1의 조합을 나타낸다. 예를 들어, 화학식 ID의 화합물[여기서, R2는 잔기 3(참조: 표 2의 정의)이고, R1은 잔기 46(참조: 표 1의 정의)이다]은 화학식 I의 정의(R2 행 및 R1 열이 교차되어 형성된 박스 내에 "X"가 있다)에 포함된다.
박스 내에 "X"가 없는 경우, 화합물은 화학식 I의 화합물의 정의에 포함되지 않는다. 예를 들어, 화학식 ID의 화합물[여기서, 잔기 R2는 83이고, 잔기 R1은 46(R2 행 및 R1 열이 교차되어 형성된 박스 내에 "X"가 없다)이다]은 화학식 I의 화합물의 정의로부터 배제된다.
Figure 112009020565832-PCT00086
Figure 112009020565832-PCT00087
표 4a
표 4a는 화학식 (IE)의 화합물에 관한 것이다:
화학식 (IE)
Figure 112009020565832-PCT00089
상기식에서, R1은 표 4a에서 정의한 바와 같다.
표 4a에 의해 정의된 화합물은 본 발명의 방법에서 유용한 화학식 I의 화합물의 정의에 포함된다.
Figure 112009020565832-PCT00090
본 발명의 대표적인 화합물은 예를 들어, 표 5의 화합물을 포함한다. Cav3.2 이온웍스 검정(Ionworks assay)에서, 표 5의 화합물의 IC50은 23 내지 23506nM의 범위 내에 있었다.
Figure 112009020565832-PCT00091
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또한, 본 발명의 방법에서 유용한 대표적인 화합물은 표 6에서 나타낸다. 표 6에서 화합물에 대한 GPR 119 cAMP IC50 활성은 1640 내지 16,260 nM의 범위 내에 있었다.
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위에서 사용된 바와 같이, 본원의 기재 전반에 걸쳐, 다음의 용어는 달리 나타내지 않는 한, 다음 의미를 가지는 것으로 이해되어야한다:
화학식 I의 "하나 이상"의 화합물은 1, 2, 3 또는 4개의 상이한 화합물을 의미하지만, 바람직하게는 화학식 I의 하나의 화합물이 청구된 방법에서 사용된다. 유사하게, "하나 이상"이 조합물에서 사용되는 추가 제제와 관련되어 사용된 경우, 1, 2, 3 또는 4개의 추가 제제가 고려되지만, 바람직하게는 1 또는 2개, 보다 바람직하게는 1개의 추가 제제가 사용된다.
"환자"는 사람 및 동물 둘 다를 포함한다. "환자"는 사람 또는 비-사람 포유동물이다. 하나의 양태에서, 환자는 사람이다. 다른 양태에서, 환자는 비-사람 포유동물로, 원숭이, 개, 개코원숭이, 붉은털원숭이, 마우스, 랫트, 말, 고양이 또는 토끼를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 하나의 양태에서, 환자는 개이다. 다른 양태에서, 환자는 고양이이다.
"PG"는 보호 그룹을 의미한다.
"포유동물"은 사람 및 기타 포유동물을 의미한다.
화합물에 대한 용어 "정제된", "정제된 형태" 또는 "분리된 및 정제된 형태"는 합성 과정(예를 들어, 반응 혼합물로부터) 또는 천연 공급원 또는 이의 조합으로부터 분리된 후의 상기 화합물의 물리적 상태를 말한다. 따라서, 화합물에 대한 용어 "정제된", "정제된 형태" 또는 "분리된 및 정제된 형태"는 본원에 기술되거나, 또는 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지된 표준 분석 기술에 의해 특성화되기에 충분한 순도로, 본원에 기술되거나, 또는 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지된 과정 또는 과정들(예를 들어, 크로마토그래피, 재결정 등)로부터 수득된 후의 상기 화합물의 물리적 상태를 말한다.
또한, 본원에서 내용, 반응식, 실시예, 표 등에서 충족되지 않은 원자가를 갖는 탄소 원자 및 헤테로원자 어느 것도 원자가를 충족시키기에 충분한 수의 수소 원자(들)을 가지는 것으로 가정함을 주목해야만 한다.
화합물 내 작용 그룹이 "보호된"으로 명명되는 경우, 이는, 그룹이 개질된 형태로 존재하여, 화합물이 반응하는 경우 보호된 부위에서 원치않는 부반응이 배제됨을 의미한다. 적합한 보호 그룹은 당해 분야의 숙련가 및 표준 교서[예를 들면, 문헌: T. W. Greene et al, Protective Groups in organic Synthesis (1991), Wiley, New York]에 의해 인지될 것이다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "조성물"은 규정량의 특정 성분을 포함하는 생성물, 및 특정 성분의 규정량의 조합물로부터 직접 또는 간접적으로 생성된 특정 생성물을 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명의 방법에서 사용된 화합물의 전구약물, 용매화물이 또한 본원에서 고려된다. 전구약물에 대한 논의는 문헌[참조: T. Higuchi and V. Stella, Pro -drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design , (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press]에 의해 제공된다. 용어 "전구약물"은 화학식(I)의 화합물 또는 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물을 수득하기 위한 생체 내 전환된 화합물(예: 약물 전구체)을 의미한다. 이러한 전환은 예를 들어, 혈액 내 가수분해를 통한 것과 같은 다양한 메카니즘(예: 대사공정 또는 화학공정)에 의해 발생할 수 있다. 전구약물의 사용에 대한 논의는 문헌[참조: T. Higuchi and W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 의해 제공된다.
예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이 카복실산 작용 그룹을 포함하는 경우, 전구약물은 예를 들어, (C1-C8)알킬, (C2-C12)알카노일옥시메틸, 4개 내지 9개 탄소 원자를 가지는 1-(알카노일옥시)에틸, 5개 내지 10개의 탄소 원자를 가지는 1-메틸-1-(알카노일옥시)-에틸, 3개 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 알콕시카보닐옥시메틸, 4개 내지 7개의 탄소 원자를 가지는 1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 5개 내지 8개의 탄소 원자를 가지는 1-메틸-1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 3개 내지 9개의 탄소 원자를 가지는 N-(알콕시카보닐)아미노메틸, 4개 내지 10개의 탄소 원자를 가지는 1-(N-(알콕시카보닐)아미노)에틸, 3-프탈리딜, 4-크로토놀락토닐, 감마-부티로락톤-4-일, 디-N,N-(C1-C2)알킬아미노(C2-C3)알킬(예: β-디메틸아미노에틸), 카바모일-(C1-C2)알킬, N,N-디(C1-C2)알킬카바모일-(C1-C2)알킬 및 피페리디노-, 피롤리디노- 또는 모르폴리노(C2-C3)알킬 등과 같은 그룹을 가진 산 그룹의 수소 원자를 대체하여 형성된 에스테르를 포함할 수 있다.
유사하게, 화학식 I의 화합물이 알콜 작용 그룹을 포함하는 경우, 전구약물은 예를 들어, (C1-C6)알카노일옥시메틸, 1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸, 1-메틸-1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸, (C1-C6)알콕시카보닐옥시메틸, N-(C1-C6)알콕시카보닐아미노메틸, 석시노일, (C1-C6)알카노일, α-아미노(C1-C4)알카닐, 아릴아실 및 α-아미노아실 또는 -α-아미노아실-α-아미노아실과 같은 그룹을 가진 알콜 그룹의 수소 원자를 대체함으로써 형성될 수 있고, 여기서, 각 α-아미노아실 그룹은 자연적으로 발생한 L-아미노산, P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-C6)알킬)2 또는 글리코실(탄수화물의 헤미아세탈 형태에서 하이드록실 그룹의 제거로부터 야기된 라디칼)등으로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 I의 화합물이 아민 작용 그룹을 포함하는 경우, 전구약물은 예를 들어, R-카보닐, RO-카보닐, NRR'-카보닐, 여기서 R 및 R'는 각각 (C1-C10)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 벤질에 독립적이거나, 또는 R-카보닐은 천연 α-아미노아실 또는 천연 α-아미노아실, -C(OH)C(O)OY1이고, 여기서 Y1은 H, (C1-C6)알킬 또는 벤질, -C(OY2)Y3이고, Y2는 (C1-C4)알킬이며, Y3은 (C1-C6)알킬, 카복시(C1-C6)알킬, 아미노(C1-C4)알킬 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노알킬, -C(Y4)Y5이고, 여기서 Y4는 H 또는 메틸이고, Y5는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노 모르폴리노, 피페리딘-1-일 또는 피롤리딘-1-일 등과 같은 그룹을 가진 아민 그룹에서 수소 원자를 대체함으로써 형성될 수 있다.
화학식 I의 하나 이상의 화합물은 약제학적으로 허용되는 용매, 예를 들어, 물, 에탄올 등을 가진 용매화된 형태, 뿐만 아니라 비용매화된 형태로 존재할 수 있고, 본 발명은 용매화된 형태 및 비용매화된 형태 모두를 포함하는 것으로 의도된다. "용매화물"은 하나 이상의 용매 분자를 가진 본 발명의 화합물의 물리적 연합을 의미한다. 이 물리적 연합은 수소 결합을 포함하여, 다양한 정도의 이온 및 공유 결합을 포함한다. 특정 예에서 예를 들어, 하나 이상의 용매 분자가 결정성 고체의 결정 격자에 포함되는 경우, 용매화물은 유리될 수 있을 것이다. "용매화물"은 용액상 및 유리시킬 수 있는 용매화물 모두를 망라한다. 적합한 용매화물의 비-제한적 예는 에탄올레이트, 메탄올레이트 등을 포함한다. "수화물"은 용매 분자가 H2O인 용매화물이다.
화학식 I의 하나 이상의 화합물은 임의로 용매화물로 전환될 수 있다. 용매화물의 제조가 일반적으로 공지되어 있다. 따라서, 예를 들어, 문헌[참조: M. Caira et al, J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601-611 (2004)]에는 에틸 아세테이트에서 뿐만 아니라 물로부터의 항진균제 플루코나졸의 용매화물을 제조하는 것이 기술되어 있다. 용매화물, 반용매화물, 수화물 등의 유사한 제조는 문헌[참조: E. C. van Tonder et al, AAPS PharmSciTech ., 5(1), article 12 (2004); and A. L. Bingham et al, Chem . Commun ., 603-604 (2001)]에 기술되어 있다. 전형적, 비-제한적 공정은 주변 온도 이상에서 바람직한 용매(유기 또는 물 또는 이의 혼합물)의 바람직한 양으로 본 발명의 화합물을 용해시키고, 결정을 형성하기에 충분한 비율에서 용액을 냉각시킨 이후에 표준 방법에 의해 분리하는 공정을 포함한다. 예를 들어, I. R. 분광법과 같은 분석 기술은 용매화물(또는 수화물)로서 결정 내 용매(또는 물)의 존재를 보여준다.
"유효량" 또는 "치료학적 유효량"은 위에서 언급한 질환을 억제함으로써 목적한 치료학적 효과, 완화 효과, 억제 효과 또는 예방 효과를 생성하는데 유효한 화학식 I의 화합물 또는 조성물의 양을 기술함을 의미한다.
본 발명의 방법에서 사용된 화학식 I의 화합물은 또한, 본 발명의 영역 내에 있는 염을 형성할 수 있다. 본원의 화학식 I의 화합물에 대한 참조는, 달리 나타내지 않는 한, 이의 염에 대한 참조를 포함하는 것으로 이해된다. 본원에 사용된 것으로서 용어 "염(들)"은 무기 및/또는 유기산과 함께 형성된 산성 염, 및 무기 및/또는 유기 염기와 함께 형성된 염기성 염을 나타낸다. 또한, 화학식 I의 화합물이 염기성 잔기(예를 들어, 피리딘 또는 이미다졸이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다)와 산성 잔기(예를 들어, 카복실산이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다) 둘 다를 함유하는 경우, 양쪽성 이온("내부 염")이 형성될 수 있고, 이는 본원에 사용된 바와 같은 용어 "염(들)" 내에 포함된다. 약제학적으로 허용되는(즉, 비독성의 생리학적으로 허용되는) 염이 바람직하지만, 기타 염들도 또한 유용하다. 화학식 I의 화합물의 염은, 예를 들어, 화학식 I의 화합물을 일정량의 산 또는 염기, 예를 들면, 등가량의 산 또는 염기와, 매질, 예를 들면, 염이 침전되는 매질, 또는 수성 매질 중에서 반응시킨 다음, 동결건조시킴으로써 형성될 수 있다.
예시적인 산 부가염은 아세테이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 푸마레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 나프탈렌설포네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 포스페이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르타레이트, 티오시아네이트, 톨루엔설포네이트(또한 토실레이트로서 공지됨) 등을 포함한다. 또한, 염기성의 약제학적 화합물로부터 약제학적으로 유용한 염을 형성시키는데 적합한 것으로 일반적으로 고려되는 산은 예를 들면, 문헌[참조: P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; and in The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. 이들의 웹사이트상]에 기술되어 있다. 이들 기술내용은 본원에서 이에 대한 참조로 삽입되어 있다.
예시적인 염기성 염은 암모늄 염, 나트륨, 리튬 및 칼륨 염과 같은 알칼리 금속 염, 칼슘 및 마그네슘 염과 같은 알칼리 토금속 염, 디사이클로헥실아민, t-부틸 아민과 같은 유기 염기(예: 유기 아민)와의 염, 및 아르기닌, 라이신 등과 같은 아미노산과의 염을 포함한다. 염기성 질소-함유 그룹은 저급 알킬 할라이드(예: 메틸, 에틸 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 디알킬 설페이트(예: 디메틸, 디에틸 및 디부틸 설페이트), 장쇄 할라이드(예: 데실, 라우릴 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 아르알킬 할라이드(예: 벤질 및 펜에틸 브로마이드) 및 기타와 같은 제제로 4급화될 수 있다.
모든 이러한 산 염 및 염기 염은 본 발명의 영역 내에서 약제학적으로 허용되는 염인 것으로 고려되며 모든 산 및 염기 염은 본 발명의 목적을 위한 상응하는 화합물의 유리 형태와 동등한 것으로 고려된다.
본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 에스테르는 (1) 하이드록시 그룹의 에스테르화에 의해 수득된 카복실산 에스테르, 여기서 에스테르 그룹화의 카복실산 부분의 비-카보닐 잔기는 직쇄 또는 측쇄 알킬(예를 들어, 아세틸, n-프로필, t-부틸, 또는 n-부틸), 알콕시알킬(예를 들어, 메톡시메틸), 아르알킬(예를 들어, 벤질), 아릴옥시알킬(예를 들어, 페녹시메틸), 아릴(예를 들어, 할로겐, C1-C4 알킬, 또는 C1-C4 알콕시 또는 아미노와 임의로 치환된 페닐); (2) 알킬- 또는 아르알킬설포닐(예: 메탄설포닐)과 같은 설포네이트 에스테르; (3) 아미노산 에스테르(예: L-발릴 또는 L-이소루실); (4) 포스포네이트 에스테르 및 (5) 모노-, 디- 또는 트리포스페이트 에스테르 그룹을 포함한다. 포스페이트 에스테르는 예를 들어, C1-C20 알콜 또는 이의 반응성 유도체, 또는 2,3-디-(C6-C24)아실 글리세롤에 의해 추가로 에스테르화 될 수 있다.
화학식 I의 화합물, 이의 염, 용매화물, 에스테르 및 전구약물은 자체의 호변이성체형(예를 들면, 아미드 또는 이미노 에테르)으로 존재할 수 있다. 모든 이러한 호변이성체형은 본원에서 본 발명의 일부로 고려된다.
화학식 I의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있으며, 이에 따라 상이한 입체이성체 형태로 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 모든 입체이성체 형태 뿐만 아니라 라세미 혼합물(racemic mixture)을 포함한 이의 혼합물도 본 발명의 일부를 형성하는 것으로 한다. 또한, 본 발명은 모든 기하이성체 및 위치이성체를 포함한다. 예를 들면, 화학식 (I)의 화합물이 이중결합 또는 융합 환을 함유하는 경우, 시스- 및 트랜스- 형태 둘 다 뿐만 아니라 이의 혼합물도 본 발명의 범위내에 포함된다.
부분입체이성체 혼합물은 당해 기술분야의 숙련가들에게 널리 공지된 방법으로, 예를 들면, 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 이의 물리화학적 차이를 기초로 하여 개별적인 부분입체이성체로 분리할 수 있다. 거울상이성체는, 거울상이성체 혼합물을 적당한 광학 활성 화합물[예를 들면, 키랄성 보조제, 예를 들면, 키랄성 알콜 또는 모셔 산 클로라이드(Mosher's acid chloride)]와 반응시켜 부분입체이성체 혼합물로 전환시키고, 부분입체이성체를 분리하고, 개별 부분입체이성체를 상응하는 순수한 거울상이성체로 전환(예를 들면, 가수분해)함으로써 분리할 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물 중의 일부는 회전장애 이성체(예를 들면, 치환된 비아릴)일 수 있으며, 이것도 본 발명의 일부로서 간주된다. 거울상이성체는 키랄성 HPLC 컬럼을 사용하여 분리할 수도 있다.
화학식 I의 화합물(화합물의 염, 용매화물, 에스테르 및 전구약물 뿐만 아니라 전구약물의 염, 용매화물 및 에스테르 포함)의 모든 입체이성체(예를 들면, 기하이성체, 광학이성체 등), 예를 들면, 거울상이성체 형태(비대칭 탄소의 부재하에서도 존재할 수 있음), 회전 이성체, 회전장애 이성체 및 부분입체이성체 형태를 포함하여 각종 치환체 상의 비대칭 탄소로 인해 존재할 수 있는 것들은 위치이성체(예를 들면, 4-피리딜 및 3-피리딜)과 마찬가지로 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주된다. (예를 들어, 화학식 I의 화합물이 이중결합 또는 융합 환을 함유하는 경우, 시스- 및 트랜스- 형태 둘 다 뿐만 아니라 이의 혼합물도 본 발명의 범위내에 포함된다. 또한, 예를 들어, 본 발명의 모든 케토-엔올 및 이민-엔아민 형태도 본 발명에 포함된다.).
본 발명의 화합물의 개별 입체이성체는, 예를 들면, 다른 이성체를 실질적으로 함유하지 않거나, 예를 들면, 라세미체로서 또는 다른 모든 입체이성체나 기타의 선택된 입체이성체와 혼합될 수 있다. 본 발명의 키랄 중심은 IUPAC 1974 권장서에 정의된 바와 같이 S 또는 R 배위를 가질 수 있다. 용어 "염", "용매화물", "에스테르", "전구약물" 등의 사용은 본 발명의 화합물의 거울상이성체, 입체이성체, 회전이성체, 호변이성체, 위치이성체, 라세미체 또는 전구약물의 염, 용매화물, 에스테르 및 전구약물에도 동일하게 적용되는 것으로 한다.
또한, 본 발명은 하나 이상의 원자가 천연에서 통상적으로 발견되는 원자량 또는 질량수와는 다른 원자량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 것을 제외하고는 본원에 언급된 것과 동일한 본 발명의 동위원소-표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 삽입할 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예를 들면, 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl을 포함한다.
특정 동위원소-표지된 화학식 I 또는 II의 화합물(예를 들면, 3H 및 14C로 표지된 것)이 화합물 및/또는 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 삼중수소(즉, 3H) 및 탄소-14(즉, 14C) 동위원소가 제조 용이성 및 검출능에 있어 특히 바람직하다. 추가로, 중수소(즉, 2H)와 같은 중질 동위원소로의 치환이 보다 높은 대사 안정성(예를 들면, 생체내 반감기 증가 또는 투여 필요량 감소)으로 인한 특정 치료학적 장점을 제공하여 몇몇 환경에서 바람직할 수 있다. 동위원소-표지된 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 및/또는 실시예에 기재된 것과 유사한 과정에 따라, 비-동위원소 표지된 시약을 적당한 동위원소 표지된 시약으로 대체함으로써 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 다형체 형태, 및 화학식 I의 화합물의 염, 용매화물, 에스테르 및 전구약물은 본 발명내에 포함되는 것으로 의도된다.
당해 분야의 숙련가들은 화학식 I의 화합물들의 일부에 대해, 하나의 이성체가 다른 이성체들보다 더 많은 약리학적 활성을 보여줄 것임을 인식할 것이다.
화학식 I의 1 내지 3개 화합물들은 본 발명의 방법들, 바람직하게는 하나의 방법에 투여될 수 있다.
본 발명의 방법에서 사용하기 위해 기술된 화합물로부터 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 불활성의, 약제학적으로 허용되는 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체형 제제는 산제, 정제, 분산성 입제, 캅셀제, 카쉐제 및 좌제를 포함한다. 산제 및 정제는 약 5 내지 약 70%의 활성 성분을 포함할 수 있다. 적합한 고체 담체, 예를 들면, 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 당, 락토즈는 당해 분야에 공지되어 있다. 정제, 산제, 카쉐제 및 캅셀제는 경구 투여에 적합한 고체 용량형으로서 사용될 수 있다.
좌제를 제조하기 위해서는, 저융점 왁스, 예를 들면, 지방산 글리세라이드의 혼합물, 예를 들면, 코코어 버터를 먼저 용융시키고, 교반 등의 혼합에 의해 활성 성분을 이에 균질하게 분산시킨다. 이어서, 용융된 균질 혼합물을 통상 크기의 금형에 붓고, 냉각시켜 고화시킨다.
액체형 제제는 액제, 현탁제 및 유제를 포함한다. 예로서 비경구 주사용의 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액을 언급할 수 있다.
액체형 제제는 또한 비강내 투여용 액제를 포함할 수 있다.
흡입에 적합한 에어로졸 제제는 액제 및 산제형의 고체를 포함할 수 있으며, 이들은 불활성의 압착 가스와 같은 약제학적으로 허용되는 담체와 배합될 수 있다.
또한, 사용 직전에, 경구 또는 비경구 투여용의 액체형 제제로 전환시킬 의도의 고체형 제제를 포함한다. 이러한 액체형은 액제, 현탁제 및 유제를 포함한다.
본 발명에서 사용하기 위한 화합물은 또한 경피적으로 전달할 수 있다. 경피 조성물은 크림제, 로션제, 에어로졸제 및/또는 유제의 형태를 취할 수 있으며, 당해 목적을 위해 당해 분야에서 통상적인 매트릭스 또는 저장기 유형의 경피 패취속에 포함될 수 있다.
바람직하게는, 화학식 I의 화합물은 경구 투여된다.
바람직하게는, 약제학적 제제는 단위 용량 형태이다. 이러한 형태에서, 제제는 활성 성분의 적절한 양, 예를 들면, 바람직한 목적을 달성하는 유효량을 함유하는 단위 용량으로 세분(subdividing)된다.
제제의 단위 용량 중의 화학식 I의 활성 화합물의 양은 특정 용도에 따라 약 0.1 내지 약 1,000mg, 보다 바람직하게는 약 1 내지 약 300mg으로 다양할 수 있거나 또는 조절할 수 있다.
사용되는 실제 투여량은 환자의 조건 및 치료하고자 하는 상태의 중증도에 따라 다를 수 있다. 특정 상황에 따른 적절한 투여량은 담당 분야의 숙련가에 따라 결정된다. 일반적으로, 화합물의 최적의 용량보다 미만인 더 작은 용량으로 치료를 시작한다. 그 후에, 용량을 상황하에서 최적의 효과에 도달할 때까지 작은 증량으로 증가시킨다. 편리를 위해, 총 1일 투여량은 분할될 수 있고, 바람직한 경우 하루 동안에 한번에 투여될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 투여량 및 투여 횟수는 환자의 연령, 상태 및 체격, 및 치료하는 상태의 중증도와 같은 인자를 고려하여 주치의의 판단에 따라 조절될 것이다. 화학식 I의 화합물에 대해 대표적으로 추천되는 용량 섭생은 2 내지 4회 분할 투여량으로 10 mg 내지 약 2000 mg/일, 바람직하게는 10 내지 1000mg/일로 경구투여하여 상기 나열된 질환 또는 상태로부터의 경감을 제공한다.
상기 질환 또는 상태의 치료에 사용된 다른 제제의 용량 및 투여량 섭생은 환자의 연령, 성별 및 상태 및 질환의 중증도를 고려하여, 주입 용기 안에 허용되는 용량 및 투여량 섭생의 관점에서 담당하는 주치의에 의해 결정될 것이다. 조합물 중에 투여되는 경우, 화학식 I의 화합물(들) 및 상기 질환 또는 상태 치료용 다른 제제(들)은 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 특히, 조합물의 성분이 상이한 투약 일정으로 바람직하게 주어진 경우, 예를 들어, 한 성분이 1일 1회 투여되고, 다른 성분이 매 6시간마다 투여되는 경우, 또는 바람직한 약제학적 조성물이 상이한 경우, 예를 들어, 하나는 바람직하게는 정제이고, 하나는 캅셀인 경우 유용하다. 따라서, 별개의 투여량 형태를 포함하는 키트가 편리하다.
통증 치료에 유용한 추가 제제는 아세틸살리실산, 콜린 마그네슘 트리살리실레이트, 아세트아미노펜, 이부프로펜, 페노프로펜, 디플루시날, 및 나프록센과 같은 비-오피오이드(또한, 비스테로이드성 소염제로서 공지됨) 진통제; 몰핀, 하이드로몰폰, 메타돈, 레보르판올, 펜타닐, 옥시코돈, 및 옥시모르폰과 같은 오피오이드 진통제; 프레드니솔론, 플루티카손, 트리암시놀론, 베클로메타손, 모메타손, 부디사미드, 베타메타손, 덱사메타손, 프레드니손, 플루니솔리드 및 크로티손과 같은 스테로이드; 아스피린 및 피록시캄과 같은 COX-I 억제제; 로페콕시브, 셀레콕시브, 발데콕시브 및 에트리콕시브와 같은 COX-II 억제제; IL-10, 스테로이드, 및 아줄피딘과 같은 염증성 창자 질환 치료에 유용한 제제; 및 메토트렉세이트, 아자티오프린, 사이클로포스파미드, 스테로이드 및 마이코페놀레이트 모페틸과 같은 류마티스 관절염 치료에 유용한 제제를 포함한다.
신경병증성 통증 치료용에 특히 바람직한 제제는 아세틸살리실산, 콜린 마그네슘 트리살리실레이트, 아세트아미노펜, 이부프로펜, 페노프로펜, 디플루시날, 나프록센, 몰핀, 하이드로몰폰, 메타돈, 레보르판올, 펜타닐, 옥시코돈, 및 옥시모르폰을 포함하여, 오피오이드 및 비-오피오이드 진통제이다. 염증성 통증 치료용에 특히 바람직한 제제는 스테로이드 및 비-오피오이드 진통제이다.
제II형 당뇨병을 치료하기 위해, 화학식 I의 화합물과 조합하여 사용하기 위한 약물의 예는 설포닐우레아, 인슐린 민감제(예: PPAR 작용제, DPPIV 억제제, PTP-1B 억제제 및 글루코키나제 활성화제), α-글루코시다제 억제제, 인슐린 분비촉진제, 간 글루코스 배출 저하 화합물, 및 인슐린을 포함한다.
PPAR의 활성화제 또는 작용제는 위에 기재되어 있다.
설포닐우레아 약물의 비-제한적 예는 글리피지드, 톨부타미드, 글리부리드, 글리메피리드, 클로르프로파미드, 아세토헥사미드, 글리아밀리드, 글리클라지드, 글리벤클라미드 및 톨라자미드를 포함한다. 인슐린 민감제는 상기 상세히 기술한 PPAR-γ 작용제를 포함하고, 바람직하게는 트로글리타존, 로시글리타존, 피오글리타존 및 엔글리타존; 메트포르민 및 펜포르민과 같은 비구아니딘; 시타글립틴, 삭사글립틴, 데나글립틴 및 빌다글립틴과 같은 DPPIV 억제제; PTP-1B 억제제; 및 글루코키나제 활성화제를 포함한다. 제II형 당뇨병을 치료하는데 유용할 수 있는 α-글루코시다제 억제제는 미글리톨, 아카르보스 및 보글리보스를 포함한다. 간 글루코스 배출 저하 약물은 글루코파지 및 글루코파지 XR을 포함한다. 인슐린 분비촉진제는 GLP-1, 익센딘, GIP, 세크레틴, 글리피지드, 클로르프로파미드, 나테글리니드, 메글리티니드, 글리벤클라미드, 레파글리니드 및 글리메피리드와 같은 설포닐우레아 및 비-설포닐우레아계 약물을 포함한다. 인슐린은 인슐린의 지속성 및 속효성을 포함하는, 인슐린의 모든 제형을 포함한다.
본 발명의 화합물은 당뇨병을 치료하기 위해 항비만제와 조합하여 투여할 수 있다. 항비만제의 예는 리모나반트와 같은 CB1 길항제 또는 역작용제, 뉴로펩티드 Y 길항제, MCR4 작용제, MCH 수용체 길항제, 히스타민 H3 수용체 길항제 또는 역작용제, 렙틴, 시부트라민과 같은 식욕 억제제, 및 제니칼과 같은 리파제 억제제를 포함한다.
또한, 당뇨병을 치료하기 위해, 본 발명의 화합물은 항고혈압제, 예를 들어, β-차단제 및 칼슘 채널 차단제(예를 들면, 딜티아젬, 베라파밀, 니페디핀, 암로피딘 및 마이베프라딜), ACE 억제제(예를 들면, 캅토프릴, 리시노프릴, 에날라프릴, 스피라프릴, 세라노프릴, 제페노프릴, 포시노프릴, 실라조프릴 및 퀴나프릴), AT-1 수용체 길항제(예를 들면, 로사르탄, 이르베사르탄 및 발사르탄), 레닌 억제제 및 엔도텔린 수용체 길항제(예를 들면, 시탁스센탄)와 조합하여 투여할 수 있다.
특정 메글리티니드 약물은 췌장으로부터 인슐린의 방출을 자극함으로써 혈당 수준을 저하시킨다. 이 작용은 췌장 섬에서 β세포를 기능화하는 것에 좌우된다. 인슐린 방출은 글루코스 의존적이고, 낮은 글루코스 농도에서 사라진다. 메글리티니드 약물은 특징화할 수 있는 위치에서 결합함으로써 β세포막에서 ATP-의존 칼륨 채널을 폐쇄한다. 칼륨 채널 폐쇄는 β세포를 탈분극시켜 칼슘 채널이 열리도록 한다. 결과적으로 증가된 칼슘 유입은 인슐린 분비를 유도한다. 적합한 메글리티니드 약물의 비-제한적 예는 레파글리니드 및 나테글리니드를 포함한다.
이미 존재하는 인슐린에 민감한, 적합한 항당뇨병제의 비-제한적 예는 특정 비구아니드 및 특정 글리타존 또는 티아졸리딘디온을 포함한다. 특정 적합한 비구아니드는 간 글루코스 생성을 감소시키고, 글루코스의 장내 흡수를 감소시키며, 인슐린 민감성을 향상(주변 글루코스 유입 및 이용을 증가시킨다)시킴으로써 혈당을 저하시킨다. 적합한 비구아니드의 비-제한적 예는 메트포르민이다. 메트포르민의 비-제한적 예는 메트포르민 하이드로클로라이드(N,N-디메틸이미도디카르보니미딕 디아미드 하이드로클로라이드, 예를 들어, Bristol-Myers Squibb로부터 GLUCOPHAGE® 정제); 메트포르민 하이드로클로라이드(글리부리드, 예를 들어, Bristol-Myers Squibb로부터 GLUCOVANCETM); 부포르민을 포함한다.
본 발명의 조성물에서 사용하기에 적합하고, 특정 당 및 전분의 분해를 늦추거나 또는 막는 항당뇨병 의약의 비-제한적 예는 알파-글루코시다제 억제제 및 인슐린 생성을 증가시키는 특정 펩티드를 포함한다. 알파-글루코시다제 억제제는 신체가 섭취된 탄수화물의 소화를 지연시킴으로써 혈당을 저하시키는 것을 도움으로써, 다음 식사의 혈당 농도가 약간 증가하도록 한다. 적합한 알파-글루코시다제 억제제의 비-제한적 예는 아카르보스; 미글리톨; 카미글리보스; 제WO01/47528호(본원에 참고문헌으로 삽입됨)에 기재된 바와 같은 특정 폴리아민; 보글리보스를 포함한다. 인슐린 생성을 증가시키는데 적합한 펩티드의 비-제한적 예는 암린티드(아밀린으로부터 CAS 참조 번호 제122384-88-7호), 프람린티드, 익센딘, 제WO00/07617호(본원에 참고문헌으로 삽입됨)에 기재된 바와 같은 글루카곤-유사 펩티드-1(GLP-1) 작용제적 활성을 갖는 특정 화합물을 포함한다.
추가의 항당뇨병 의약의 비-제한적인 예는 경구 투여가능한 인슐린을 포함한다. 적합한 경구 투여가능한 인슐린 또는 인슐린 함유 조성물의 비-제한적 예는 Autoimmune으로부터의 AL-401, 및 미국 특허 제4,579,730호; 제4,849,405호; 제4,963,526호; 제5,642,868호; 제5,763,396호; 제5,824,638호; 제5,843,866호; 제6,153,632호; 제6,191,105호; 및 국제공개공보 제WO85/05029호(각각은 본원에 참고문헌으로 삽입되어 있다)에 기재된 바와 같은 특정 조성물을 포함한다.
항당뇨병 의약은 열거된 상태를 치료하는 치료학적 유효량, 예를 들어, 1일 용량이 바람직하게는 약 1 내지 약 3000mg/일의 범위로, 보다 바람직하게는 약 50 내지 약 2000mg/일의 범위로 단일 용량 또는 2 내지 4회 분할 용량으로 투여된다. 그러나, 정확한 용량은 담당하는 주치의에 의해 결정되고, 투여된 화합물의 효능, 환자의 연령, 체중, 상태 및 반응과 같은 조건들에 좌우된다.
다음 반응식 및 실시예에서, 다음의 약어가 사용된다:
Ac(아세틸); Me(메틸); Et(에틸); Ph(페닐); Bn(벤질); Boc(3급-부톡시카보닐); DCE(디클로로에탄); DMSO(d6-디메틸설폭사이드); DIPEA(디이소프로필에틸아민); 디옥산(1,4-디옥산); EtOAc(에틸 아세테이트); EtOH(에탄올); 에테르(디에틸 에테르); HOBT(1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트); IPA(이소프로필 알콜); LCMS(액체 크로마토그래피 질량 분광계); LDA(리튬 디이소프로필아미드); LHMSD(리튬 비스(트리메틸실릴)아미드); MeOH(메탄올); RT(실온, 약 25℃); SiO2(섬광 크로마토그래피용 실리카겔); TFA(트리플루오로아세트산); TLC(박층 크로마토그래피); THF(테트라하이드로푸란).
본 발명의 방법에 유용한 화합물은 아래 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 또한, 본 발명의 방법에서 유용한 화합물은 아래 실시예에 의해 제조될 수 있으며, 이 실시예들이 본원 기재의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 본 발명의 범위 내에 대안적 메카니즘 경로 및 유사 구조식이 당해 분야의 숙련가에게 명백할 수 있다.
일반적인 방법들
본원에 기재된 일반적인 방법들은 아래 실시예에서 달리 언급되지 않는 한 사용되었다. 모든 용매와 시약은 수득된 바와 같이 사용되었다. 양성자 NMR 스펙트럼은 바리안(Varian) XL-400(400MHz) 장치를 사용하여 수득되었고, Me4Si로부터 (ppm)으로서 보고되었다. LCMS 분석을 쉬마쯔(Shimadzu) SCL-10A LC 칼럼이 장착된 어플라이드 바이오시스템즈(Applied Biosystems) API-100 질량분광계를 사용하 여 수행하였다: Altech platinum C18, 3 um, 33 mm X 7 mm ID; 경사 유동(gradient flow): 0 분, 10% CH3CN; 5 분, 95% CH3CN; 7 분, 95% CH3CN; 7.5 분, 10% CH3CN; 9 분, 정지. 섬광 칼럼 크로마토그래피를 셀렉토 사이언티픽(Selecto Scientific) 섬광 실리카겔, 32-63 메쉬를 사용하여 수행하였다. 분석 및 제조 TLC를 아날테크(Analtech) 실리카겔 GF 플레이트를 사용하여 수행하였다. 키랄 HPLC를 키랄팩 OD 칼럼(참조: Chiral Technologies)이 장착된 바리안 프렙스타 시스템(Varian PrepStar system)을 사용하여 수행하였다.
일반적인 합성 경로
Figure 112009020565832-PCT00134
화학식 B1의 화합물을 화학식 B2의 화합물과 처리하여 화학식 B3의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 B4의 화합물을 -78℃에서 LDA 또는 LHMDS와 같은 염기로 처리한 다음, 화학식 B3의 화합물로 실온에서 처리하여 화학식 B5의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 B6의 화합물(여기서, 예를 들어, X3은 할로겐 또는 트리플레이트와 같은 이탈 그룹이다)은 화학식 B5의 화합물 및 NaH와 같은 염기로 처리하여 화학식 B7의 화합물로 전환할 수 있다. 이후에, 화합물 B7은 LiAlH4, LiAH4/AlCl3, 디보란 또는 디페닐실란 및 하이드리도카보닐트리스(트리페닐포스핀) 로듐(1)의 혼합물과 같은 시약으로 환원하여 화합물 B8을 수득하고, TFA로 처리하여 B9를 제조한다. 유형 B9의 화합물을 카보디이미드와 같은 적절한 커플링제(coupling agent), 또는 나트륨 트리아세트옥시보로하이드라이드와 같은 환원제의 존재하에, 화학식 B10의 화합물을 제조하는데 필요한 만큼, 카복실산, 또는 알데히드 또는 이소시아네이트로 처리한다.
추가로, 유형 B5의 화합물을 LiAH4와 AlCl3과 같은 환원제로 처리하여 화합물 B11로 전환할 수 있고, 이후에, 카보디이미드와 같은 적절한 커플링제, 또는 나트륨 트리아세트옥시보로하이드라이드와 같은 환원제의 존재하에, 화학식 B12의 화합물을 제조하는데 필요한 만큼, 카복실산, 또는 알데히드 또는 이소시아네이트로 반응시켜 화합물 B12로 전환할 수 있다. 화합물 B12로부터 TFA와 같은 산으로 처리하여 보호 그룹을 제거한 다음, 화합물 B13을, 카보디이미드와 같은 적절한 커플링제 또는 염기의 존재하에, 필요한 만큼 카복실산, 또는 산 클로라이드 또는 이소시아네이트와 반응시켜 화합물 B10을 수득한다.
Figure 112009020565832-PCT00135
실시예 B10-1
2-{[1-(4-클로로-페닐)-2-이소프로필-2,7-디아자-스피로[3.5]노난-7-카보닐]-아미노}-3-메틸-펜탄산 메틸 에스테르
Figure 112009020565832-PCT00136
단계 A: 1,1-디메틸에틸 1-옥소-3-(4-클로로페닐)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트(B5-1)의 제조
무수 250 mL, 3구 플라스크에 4-클로로벤즈알데히드(6.51 g) 및 무수 THF(20 mL)를 가한 다음, -30℃로 냉각시켰다. THF(47 mL) 중의 1 M 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드를 적가하고 온도를 -30℃에서 유지하였다. 이후에, 반응 혼합물을 0℃로 30분 동안 가온하였다(용액 A).
무수 250 mL 플라스크에, 질소 대기 하에, 디이소프로필아민(6.1 mL)과 무수 THF(10 mL)를 가한 다음, 0℃로 냉각시켰다. 헥산 중의 2.5 M n-부틸 리튬(17.4 mL, 43.5 mmole)을 적가한 다음, -60℃에서 25분 동안 섞이도록 두었다. 이후에, 무수 THF(10 mL) 중의 에틸 1-3급-부톡시카보닐피페리딘-4-카복실레이트 (1) (9.3 g)의 용액을 적가하면서 온도를 -65 내지 -55℃에서 90분 동안 유지하였다(용액 B). 용액 A를 용액 B에 적가하면서, 온도를 -55 내지 -65℃에서 2.5 시간 동안 유지하였다. 실온으로 가온한 다음, 밤새 교반하였다. 포화 NH4Cl(50 mL)로 25 내지 30℃에서 퀀칭(quenching)하였다. EtOAc로 분배하였다. 무수 (MgSO4) EtOAc 용액을 진공하에 농축시켜 호박색 발포체(amber foam) (14.72 g)를 수득하였다. 호박색 발포체를 EtOAc(15 mL) 중에 약 55℃에서 용해시켰다. 헥산(3 x 10 mL)을 가한 다음, 밤새 정치시켰다. 결정을 수집한 다음, 진공 오븐에서 건조시켜 목적 화합물을 황색 고체(7.67 g)로서 수득하였다.
단계 B: 1,1-디메틸에틸 1-옥소-3-(4-클로로페닐)-2-이소프로필-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트(B7-1)의 제조
무수 100 mL 3구 플라스크에 1,1-디메틸에틸 1-옥소-3-(4-클로로페닐)-2,7-아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트(7.0 g)와 무수 DMF(50 mL)를 가한 다음, 약 2℃로 냉각시켰다. 온도를 2 내지 5℃에서 유지하면서, 60% 오일 현탁액(1.10 g) 중의 나트륨 하이드라이드를 적가하였다. 5분 후, 온도를 3 내지 8℃로 유지하면서 2-브로모프로판(2.6 mL)을 적가하였다. 혼합물을 50℃로 가온하였다. 4.5 시간 후, 약 20℃로 냉각시키고 빙수(400 mL)를 가하였다. EtOAc(2 x 499 mL)로 추 출하였다. EtOAc와 염수(50 mL)로 추출하였다. 진공에서 무수 (MgSO4) EtOAc를 농축시켜 황색 오일(8.80 g)로서 표제 화합물을 수득하였다. EtOAc:헥산(1:2, 20 mL)를 가하고, 실온에서 밤새 유지시켜 황색 고체(5.75 g)로서 표제 화합물을 수득하였다.
단계 C: 1,1-디메틸에틸 1-(4-클로로페닐)-2-이소프로필-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트(B8-1)의 제조
Figure 112009020565832-PCT00137
질소 대기하에, 무수 500 mL 3구 플라스크에 LiAlH4(0.87 g) 및 THF[몰 시브(Mol sieve)에 걸쳐 건조시킴(96 mL)]를 가한 다음, 10℃(빙욕)로 냉각시켰다. AlCl3(3.33 g)을 적가하면서 온도를 약 10℃에서 유지하였다. 50 내지 60℃로 30분 동안 가열한 다음, -40 내지 -50℃로 냉각시켰다. 무수 THF (150 mL) 중의 1,1-디메틸에틸 1-옥소-3-(4-클로로페닐)-2-이소프로필-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트(5.75 g)를 가하였다. 반응 혼합물을 -20℃로 가온한 다음, 15분 간격에서 출발 물질이 사라질 때까지(약 60분) 모니터하였다. -30℃에, 반응 혼합물을 약 -30℃에서 10% NaOH로 퀀칭한 이후에 실온으로 가온하였다. 디에틸 에테르(2 x 300 mL)로 추출하였다. 디에틸 에테르와 염수로 추출하였다. 진공에서 무 수(MgSO4) Et2O를 농축시켜 점성 오일(9.79 g)로서 표제 화합물을 수득하였다. EtOAc(5 mL)와 헥산(25 ml)을 가한 다음, 실온에서 정치시켜 백색 고체(.031 g)로서 표제 화합물을 수득하였다. EtOAc(30 mL) 및 헥산(30 mL)을 가한 다음, 실온에서 정치시켜 백색 고체(.031g)로서 표제 화합물을 수득하였다. 여액(4.47 g)을 EtOAc(30mL) 및 헥산(30mL)으로 처리하여 추가 화합물(3.56 g)을 수득하고, 아날로직스 시스템(Analogix system): 실리카겔 (115 g) 칼럼 상에 위치시킨 다음, 헥산/EtOAc로 용출시켜 20 mL 분획을 수집하였다. 분획 54-145를 농축시켜 백색 고체로서 표제 화합물(2.94 g)을 수득하였다.
단계 D: 1-(4-클로로페닐)-2-이소프로필-2,7-디아자스피로[3.5]노난(B9-1)의 제조
질소 대기하에 무수 CH2Cl2(10 mL) 중의 1,1-디메틸에틸 1-(4-클로로페닐)-2-이소프로필-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트(2.74 g)을 트리플루오로아세트산(2 x 5 mL)으로 실온에서 45분 동안 처리한다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시킨다. CH2Cl2(10 mL)를 가한 다음, 진공에서 농축(3회)시켜 점성있는 무색 오일(5.76 g)을 수득한다. 이 오일을 CH2Cl2 및 1N NaOH로 분배한다. 진공에서 무수 (MgSO4) CH2Cl2 용액을 농축시켜 점성 오일로서 표제 화합물(1.37 g)을 수득한다.
단계 E: N-[[1-(4-클로로페닐)-2-이소프로필-2,7-디아자스피로[3.5]논-7-일] 카보닐]-L-이소류신, 메틸 에스테르, 하이드로클로라이드(B10-1)의 제조
ClCH2CH2Cl(2 mL) 중의 1-(4-클로로페닐)-2-이소프로필-2,7-디아자스피로[3.5]노난(0.068 g)을 (2S,3S)-2-이소시아나토-3-메틸발레르산, 메틸 에스테르 (70 uL)로 처리하고, 수득한 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. P-S 트리스아민[아르고오나우트(Argoonaut), 4.64 mmol/g)](250 g) 및 ClCH2CH2Cl(2 mL)를 가한 다음, 수득한 혼합물을 20시간 진탕시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 수지를 CH2Cl2(2 mL)로 세척하였다. 수득한 여액을 진공에서 농축시킨 이후에, 실리카겔 플레이트(1000 u) 상에 위치시킨 다음, CH2Cl2:MeOH(95:5)로 용출시켜 N-[[1-(4-클로로페닐)-2-이소프로필-2,7-디아자스피로[3.5]논-7-일]카보닐]-L-이소류신, 백색 잔사(0.0464 g)를 수득하였다. MeOH(1 mL) 및 MeOH(2 mL) 중의 0.1 N HCl을 가한 다음, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체(0.0408 g)로서 수득하였다.
화합물 B5-2, B5-3, 및 B5-4의 제조를 위한 과정
적절한 알데히드와 함께, 상기 단계 A와 본질적으로 동일한 과정을 사용하여, 다음 화합물을 수득한다:
B5-2 R3=페닐
1H NMR (300MHz, DMSO) - δ7.4(d, 2H), 7.3(br, 3H), 4.6(s, 1H), 3.5(br, 2H), 3.2(br, 1H), 3.0(br, 1H), 1.9(br, 2H), 1.3(s, 9H), 1.2(br, 1H), 1.0(br, 1H)
B5-3 R3= 2-피리딜
1H NMR (300MHz, CDCl3)
δ8.7(d, 1H), 7.8(t, 1H), 7.4(d, 1H), 7.2(m, 1H), 6.2(s, 1H), 4.5(s, 1H), 3.8(br, 1H), 3.6(m, 1H), 3.2(br, 2H), 2.1(br, 1H), 1.9(m, 1H), 1.5(m, 1H), 1.4(s, 9H), 1.1(m, 1H)
B5-4 R3=3-피리딜
1H NMR (300MHz, CDCl3) -
δ8.2(d, 2H), 7.3(d, 1H), 7.0(m, 1H), 4.2(s, 1H), 3.3(br, 1H), 3.2(t, 1H), 3.1(br, 1H), 3.0(br, 1H), 1.9(d, 1H), 1.6(t, 1H), 1.1(s, 10H), 0.8(m, 1H)
화합물 B7-2의 제조
R3 = 페닐, R1= 페닐
디옥산(200ml) 중의 락탐(B5-2, 94mmole) 브로모벤젠(24g, 104mmole) 및 N,N-디메틸에틸렌디아민(1.1 ml, 9.4 mmole)의 교반된 용액에 CuI(3.6g, 18mmole) 및 K2CO3(26g, 188mmole)을 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 고체를 여과하여 제거한 다음, 유기층을 에틸 아세테이트(1 L)로 희석시키고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 농축시켜 여과에 의해 수득된 고체를 수득하고, 에틸 아세테이트로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다(Y: 92%).
본질적으로 위와 동일한 과정 및 적절한 시약(R2 및 R1 그룹에 따라 필요한 만큼)을 사용하여, 반응 수율 및 정제 방법을 나타낸 아래 표 9에서 화합물을 제공하였다. (R1이 아릴 또는 헤테로아릴인 경우, 바람직한 방법은 B7-2의 제조를 위해 기재된 바와 같고, R1이 알킬 또는 치환된 알킬인 경우, 바람직한 방법은 B7-1의 제조를 위해 기재된 바와 같다.
Figure 112009020565832-PCT00138
Figure 112009020565832-PCT00139
Figure 112009020565832-PCT00140
Figure 112009020565832-PCT00141
Figure 112009020565832-PCT00142
Figure 112009020565832-PCT00143
Figure 112009020565832-PCT00144
Figure 112009020565832-PCT00145
Figure 112009020565832-PCT00146
Figure 112009020565832-PCT00147
Figure 112009020565832-PCT00148
Figure 112009020565832-PCT00149
표 9로부터의 화합물을 화합물 B7-1 내지 화합물 B9-1의 전환에 대한 조건을 사용하여 처리하여, 대응 화합물(counterpart compound)을 수득하였다[여기서, =0 그룹은 제거(LAH/AlCl3로 환원됨)되고, BOC 그룹은 제거(TFA로 처리함)되었다]. 출발 물질의 환원에 의해 수득된, 환원된 생성물의 수율% 및 환원된 생성물의 정제 방법, 뿐만 아니라 탈카복실화된 생성물의 수율% 및 탈카복실화된 생성물의 정제 방법을 표 10에서 나타내고 있다.
Figure 112009020565832-PCT00150
Figure 112009020565832-PCT00151
Figure 112009020565832-PCT00152
Figure 112009020565832-PCT00153
Figure 112009020565832-PCT00154
Figure 112009020565832-PCT00155
Figure 112009020565832-PCT00156
Figure 112009020565832-PCT00157
표 10에 따라 제조된 화합물은 NaOH를 가한 다음, DCM으로 추출함으로써 상응하는 유리 염기로 전환할 수 있다. 화학식 B9의 화합물은 아래 나타낸 일반적인 과정을 사용하여 화합물 B10으로 전환할 수 있다:
3급 우레아 화합물군을 제조하기 위한 일반적인 방법
Figure 112009020565832-PCT00158
DCE/MeOH(25:1 v/v, 1 mL) 중의 화합물 B9(0.025 mmol)의 용액에 DCE 중의 0.5 M 용액의 이소시아네이트(0.075 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 디클로로에탄(0.5 mL), 폴리스티렌 이소시아네이트 수지(0.057 g, 0.087 mmol) 및 폴리스티렌 트리스아민 수지(0.049 g, 0.207 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 여과한 다음, 수지를 아세토니트릴(0.5 mL)로 세척하였다. 유기 용매를 감압하에 증발시켜 화학식 B10의 목적하는 화합물을 수득하였다.
아미드 화합물군을 제조하기 위한 일반적인 방법
Figure 112009020565832-PCT00159
폴리스티렌 EDC 수지(0.106 g, 0.146 mmol) 및 MeCN/THF(3:1 v/v, 1 mL) 중의 유형 B9(0.025 mmol)의 화합물의 혼합물에 DMF 중의 1 M 용액의 카복실산(0.038 mmol)을 가한 이후에, MeCN/THF (3:1 v/v, 0.20 mL) 중의 0.5 M 용액의 HOBT(0.038 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 아세토니트릴(0.5 mL), 폴리스티렌 이소시아네이트 수지(0.049 g, 0.075 mmol) 및 폴리스티렌 트리스아민 수지(0.035 g, 0.148 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 64시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 여과한 다음, 수지를 아세토니트릴(0.5 mL)로 세척하였다. 유기 용매를 감압하에 증발시켜 LCMS로 특징지어진 목적하는 화합물 B10을 수득하였다.
N-알킬 화합물군을 제조하기 위한 일반적인 방법
Figure 112009020565832-PCT00160
DMF/THF(1:1 v/v, 1 mL) 중의 화합물 B9(0.025 mmol)의 용액에 DCE 중의 적절한 알데히드(0.075 mmol)의 용액을 가한 다음, 나트륨 트리아세트옥시보로하이드라이드(3 당량)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 약 20시간 동안 교반하였다. MeOH(0.5 mL)를 각 카트리지에 가한 다음, 10분 동안 또는 가스의 방출이 멈출 때까지 진탕하였다. MP-TsOH 수지(약 100 mg)를 반응 용기에 가한 다음, 1 내지 2시간 동안 진탕시켰다. 이후에, 용매를 여과하여 제거한 다음, 수지를 DCE(3x)로 세척한 이후에, 메탄올(3x)로 세척하고, 목적하는 생성물을 메탄올(1.5 내지 2 ml, 1시간 동안) 중의 2N 암모니아로 교반시킴으로써 수지를 용출시킨 다음 여과하였다. 유기 용매를 감압하에 증발시켜 LCMS로 특징지어진 목적하는 화합물 B10을 수득하였다.
실시예 B11-1
1,1-디메틸에틸 1-페닐-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트의 제조
Figure 112009020565832-PCT00161
아르곤 대기하에, 무수 250 mL RB 3구 플라스크에 리튬 알루미늄 하이드라이드(5.3 g)를 위치시켰다. 디에틸 에테르(몰 시브)(100 mL)를 가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, 온도를 -5℃ 내지 5℃로 유지하면서 알루미늄 클로라이드(5.97 g)를 적가하였다. 수득한 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 아르곤하에, 이 혼합물을 질소 퍼징(purging)된 1리터 RB 3구 플라스크에 여과하였다. 케이크를 무수 디에틸 에테르(100 mL)로 세척하였다. 여액을 -45℃로 냉각시킨 다음, 온도를 -40℃ 내지 -45℃에서 유지하면서 무수 (몰 시브) THF(300 mL) 중의 1,1-디메틸에틸 1-옥소-3-(4-클로로페닐)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트(8.40 g)를 적가하였다. 혼합물을 천천히 -20℃(-25℃ 내지 -18℃)로 가온한 다음, 2.5N NaOH로 퀀칭하고 CH2Cl2:MeOH 9:1을 용출제로서 사용하여 실리카겔 상에 TLC한 분취량을 모니터하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 -30℃로 냉각시킨 다음, 10% NaOH(-5℃의 온도)로 천천히 퀀칭하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르(2 x 400 mL)로 추출하였다. 에테르 용액을 염수로 추출하고, 진공에서 (MgSO4) 에테르 용액으로 농축시켜 백색 발포체를 수득하였다. 이 발포체를 섬광 실리카겔(650 mL) 상에서 MeOH:CH2Cl2: 2.5:97.5 (3 L); 5:95 (5 L); 10:90 (2 L)으로 크로마토그래피하였다. 500 mL 분획(1-6)에 이어서 250 mL 분획을 수집하였다. 분획 3 내지 6을 농축시켜 출발 화합물(6.46 g)을 수득한 다음, 분획 11-27을 농축시켜 표제 화합물을 황색 잔사(0.4995 g)로서 수득하였다.
화합물 B11은 화합물 B8을 화합물 B9 및 B10으로 적절히 전환한 바와 같이, 반응식 1의 단계 3, 5 및 6에 기재된 과정을 사용하여, 반응식 2에 따라 화학식 B10의 화합물로 전환할 수 있다.
검정
이온 채널에 미치는 기능적 효과를 평가하기 위한 방법
전압-개폐 이온 채널을 기능적 평가를 사용하여 특허 화합물의 효능 및/또는 단일 농도 효율을 측정하였다. 두 가지 상이한 방법을 사용하여 이온 전류를 측정하였다: 이온웍스(IonWorks) HT(제조원; Molecular Devices, Sunnyvale, CA), 96웰 화합물 플레이트 및 저-처리량, 고-충실도 측정을 위한 통상의 전세포 패치 클램프를 사용하는 중간 처리량 전압 클램프 스크리닝 플랫폼(throughput voltage clamp screening platform).
세포주
HEK 세포를 일시적으로 형질감염시킨 다음 관심의 대상인 상이한 채널 단백질의 안정한 비상동 발현을 위해 선택하였다. 칼슘 채널 세포주는 정지 칼륨 전류(resting potassium current), 사람 Kir2.1 및 전압-개폐 칼슘 채널의 기공 형성 α-아단위를 발현하였다. Cav2.1 세포의 경우, 보조 아단위 β2a가 또한 발현되었다. 데이타를 생성하는 데 사용된 칼슘 채널 라인은 사람 Cav3.2, 랫트 Cav3.2 또는 사람 Cav2.1을 발현했다. 사람 심장 나트륨 채널, hNav1.5는 CHO 세포에서 안정하게 발현되었다. 이러한 세포는 펜실베니아 대학으로부터 허가되었다.
세포주를 95% 공기/5% CO2로 평형화된 가습 배양기 속에서 37℃에서 성장시켰다. CHO 세포는 햄(Ham's) F-12 배지에서 성장시켰다. HEK 세포는 DMEM에서 성장시켰다. 모든 배지에 10% 열-불활성화 태아 소 혈청, 페니실린, 스트렙토마이신 및 적당한 선택 항생제(제오신, 제네티신 및/또는 하이그로마이신)을 보충하였다. 합치점이 80% 이하로 되는 경우에 세포를 통과시켰다.
hCaV3 .2를 위한 이온웍스 스크린( IonWorks screen )
이들 기기를 사용한 실험을 위한 세포외 완충액은 다음을 함유하였다(mM)(NaC1 125, HEPES 10, KCl 5.4, CaCl2 1.8, MgCl2 1.8, 0.2 BaCl2 pH 7.35). 이온웍스는 암포테리신을 사용하여 세포 내부로의 전기적 통로를 입수한다. 내부 용액은 다음을 함유하였다(mM 농도): 130 K-글루코네이트, 20 KCl, 5 HEPES-KOH(pH 7.25), 2 CaCl2, 1 MgCl2. 암포테리신은 존재하는 경우 (DMSO 650㎕ 중) 65ml에 5mg으로 가하였다. 당해 실험을 위한 모든 내부 및 외부 용액은 1% DMSO를 함유한다. 세포를 T-75 플라스크로부터 격렬하게 트립신처리하였으며, 세포외 완충액 속에서 2X105 세포/ml의 밀도로 재현탁시켰다.
실험은 실온에서 수행하였다. 막전위는 전압 프로토콜을 수행하기 전에 5초간 -100mV로 유지시켰다. 이 시간 동안, 누출 전류를 -110mV까지의 스텝(200밀리초) 동안 측정하였다. T형 칼슘 전류를 -20mV까지의 250밀리초 스텝으로 활성화시켰다. 이러한 탈분극 단계를 펄스간 간격을 1초로 하여 총 10펄스 동안 반복하였다. 하기의 허용 기준을 충족하지 않으면 데이타를 배제시켰다: 전-화합물 스캔(pre-compound scan)에 대한 총 저항 > 65MΩ, 전-화합물 전류 > 250pA, 후-화합물 총 저항 > 50MΩ.
T형 전류는 최대 내부 전류 마이너스 -20mV로의 250msec 스텝 말기의 전류로서 측정하였다. 리코딩 구성(recoding configuration)이 확립된 후, 전류 진폭을 전-화합물에서 측정하였다. 화합물을 1% DMSO를 함유하는 3X 용액으로서 가하였다. 화합물과 함께 10분간 배양한 후, 전류를 다시 측정하였다. 화합물 첨가 후의 전류 진폭을 10회 펄스 동안의 전-화합물 전류(pre-compound current)로 나누어 화합물 첨가후 잔류하는 전류의 부분을 결정하였다. 각각의 화합물에 대해, 8-포인트 농도-효과 관계를 1/2 로그 일련 희석법(log serial dilution)으로 측정하였다. 이어서, 이러한 데이타를 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism)(v4)으로 옮겼으며, 비선형 회귀 검정을 사용하여 각 시험 화합물에 대한 IC50을 추정하였다.
통상의 전세포 패치 클램프
세포를 적당한 성장 배지에서 9mm 직경의 원형 커버글라스 위에 평판배양하고 사용할 때까지 37℃ 배양기 속에 위치시켰다. 전세포 패치 클램프 연구는 통상의 방법을 사용하여 실온에서 수행하였다. PCLAMP 소프트웨어(v8 또는 9)를 호환성 A/D D/A 보드, 펜티엄 III 퍼스널 컴퓨터와 함께 사용하거나, 또는 멀티클램프(Multiclamp) 700 또는 악소패치(AxoPatch) 1D 증폭기를 사용하여 전압 클램프 프로토콜을 생성하고 데이타를 획득하고 전류를 측정하였다.
연구 시기에, 세포가 부착되어 있는 커버글라스 1장을 도립 현미경(inverted microscope)의 스테이지 위에서 기록 챔버(recording chamber)로 옮기고, 패치 클램프의 전세포 형태를 확립하였다. 기록 챔버를 약 3ml/분의 유속에서 세포외 용액으로 중력 관류(gravity perfusion)시켰다. 패치 전극은 피펫 용액으로 충전된 경우에 2 내지 3MΩ의 저항을 가졌다. 세포외 용액은 HEPES-완충 염수(149 NaCl, 10 HEPES-NaOH(pH 7.4), 10 글루코즈, 5 CsCl, 2 MgCl2, 5 CaCl2; 농도 단위: mM)이었다. 피펫 용액은 (mM 농도) 115 CsCl, 10 HEPES-CsOH (pH 7.3), 4 MgATP, 10 EGTA를 함유하며; 당 310mM의 삼투몰농도(osmolarity)를 갖는다. 모든 용액은 0.1% DMSO를 함유하였다.
유지 전위는 모든 프로토콜에 대해 -100mV이었다. 펄스간 간격은 15초이었다. hCav3.2 또는 rCav3.2 전류의 시간 과정은 -35mV로의 200밀리초 시험 펄스를 사용하여 실험하였다. Cav3.2 전류는 전압을 -35mV로 스텝핑한지 10 내지 30밀리초 후의 최대 전류로서 측정하였다. P/N 4 누출 감산(leak subtraction)을 사용하였다. 증폭기 저 통과 필터(amplifier low pass filter)를 10kHz로 설정하고, 데이타를 10kHz에서 샘플링하였다. 데이타를 -3dB 컷오프(cutoff)를 280Hz로 하여 가우스 필터(Gaussian filter)를 사용하여 오프라인으로 필터링하였다. hCaV2.1 전류에 대한 전압 프로토콜은 탈분극 시험 전위에 대한 전압 측면에서만 상이하였다. hCav2.1의 경우, 전류를 0mV로의 200밀리초 스텝으로 활성화시켰다. hCav2.1 전류는 0mV로의 스텝 후 190 내지 200밀리초 사이의 평균 전류로서 누출-감산 트레이스(leak-subtracted trace)로부터 측정하였다. 나트륨 전류에 대한 전압 프로토콜은 채널 이용 가능성을 최적화하기 위해 -140mV로의 150밀리초 과분극 펄스에 이어 -20mV로의 20밀리초 시험 펄스를 포함했다. 나트륨 전류는 피크 일시 내부 전류(peak transient inward current)로서 누출 감산 트레이스로부터 측정하였다.
모든 약물 효과는 정상-상태 효과(steady-state effect)가 달성된 후에 측정하였다. 농도-효과 관계는 각각의 세포를 단지 단일 농도의 시험 품목에 노출시킴으로서 유도되었다. 비선형 회귀 검정의 경우, 각각의 세포에 대해 후-화합물 전류 진폭을 전-화합물 전류 진폭에 대해 표준화하였다. 소정의 전류가 10μM 이하의 농도에서 > 50%까지 억제되면, 화합물 및 상응하는 부형제의 다중 농도에 대한 데이타 및 시간 대조 세포를 비선형 회귀 검정을 위해 그래프패드 프리즘(v4)에 입력하여 IC50을 결정하였다.
통증
통증의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물의 작용은 다양한 동물 모델, 예를 들면, 다음의 시험에 의해 평가할 수 있다:
(1) 포르말린 시험: 마우스를 천천히 잡고서 포르말린 용액(염수 중의 1.5%) 30㎕를 27 게이지 니들을 지닌 마이크로시린지를 사용하여 마우스의 오른쪽 뒷발의 발바닥 표면에 피하 주사한다. 포르말린 주사 후, 마우스를 즉시 플렉시글라스(Plexiglas) 관찰 챔버(30 x 20 x 20cm)에 다시 가두고 포르말린 주사에 대한 동물의 침해 반응(nociceptive response)을 60분 동안 관찰한다. 주사된 발을 핥거나 움찔하는 지속 시간을 총 관찰 시간 동안 매 5분마다 기록하고 정량한다. 초기 단계의 기록(제1 기)은 즉시 시작하여 5분간 지속한다. 마지막 단계(제2 기)는 포르말린을 주사한지 약 10 내지 15분 후에 시작한다.
(2) 좌골 신경의 L5 및 L6 척수 신경 결찰 ( 신경병증성 통증 모델): 말초 신경병증은 김 및 청(Kim and Chung)(1992)의 이전의 방법을 기초로 하여 오른쪽 좌골 신경의 L5 및 L6 척수 신경을 결찰시킴으로써 발생된다. 간략하게, 랫트를 클로랄 하이드레이트(400mg/kg, i.p.)로 마취시키고, 엎드린 자세(Prone Position)로 놓고, 오른쪽 척추측방 근육을 L4-S2 레벨에서 가시돌기(spinous process)로부터 분리한다. L5 횡돌기(transverse process)를 소 골겸자(small rongeur)를 사용하여 조심스럽게 제거하여 L4-L5 척수 신경을 확인한다. 오른쪽 L5 및 L6 척수 신경을 분리하고 7/0 실크 트레드로 단단히 결찰시킨다. 확실하게 완전히 지혈시키고 상처를 봉합한다.
(3) 좌골 신경의 만성 협착 손상( CCI )( 신경병증성 통증 모델): 베넷트 앤 셰(Bennett & Xie)(1987)에 의해 기재된 방법에 따라 수술을 실시한다. 랫트를 클로랄 하이드레이트(400mg/kg, i.p.)로 마취시키고, 공통 좌골 신경을 넓적다리 중간 수준에서 노출시킨다. 인접하게, 신경 삼분지(nerve trifurcation)로부터 약 1cm에서, 1mm 간격으로 떨어져 있는 4개의 느슨한 결찰(4/0 실크)을 신경 주위에 묶는다. 결찰은 표면 신경외막 혈관계(superficial epineural vasculature)를 통한 순환을 지연시키지만 정지시키지는 않는다. 제2 동물군에서 결찰 위치(겉보기 수술(sham surgery))를 제외하고는 동일한 과정을 수행한다.
(4) 카라기난 (염증성 통증 모델): 각 동물의 오른쪽 뒷발에 카라기난 0.1ml를 발바닥 아래 수평면에 주사한다(25 GA 니들). 카라기난 또는 약물 투여 전에 사전 검사를 수행한다. 후-처리 프로토콜에서는, 통각과민의 존재를 확립하기 위해 카라기난 처리한지 3시간 후에 및 이어서 약물 처리 후 상이한 시간에 랫트를 시험한다. 전-처리 프로토콜에서, 약물 투여한지 1시간 후에, 랫트를 카라기난으로 처리하고 이들을 3시간 후부터 시작하여 시험한다.
(5) 프로인트 아주반트 ( Freund's adjuvant )-유도된 관절염 모델(염증성 통증 모델): 동물에게 파라핀 오일과 유화제, 만니드 모노올레에이트의 혼합물(완전 프로인트 아주반트) 중의 500mg 용량의 열-사멸되고 건조된 결핵균(Mycobacterium tuberculosis)(H37 Ra, Difco Laboratories, Detroit, MI, USA) 100ml를 발바닥 수평면에 1회 주사한다. 대조 동물에게는 광유 0.1ml(불완전 프로인트 아주반트)를 주사한다.
(6) 촉각 이질통의 측정(행동 시험); 행동 시험(Behavioral test)은 일주기 율동 변동(circadian rhythm fluctuation)을 피하기 위해 빛주기(light cycle) 동안 처리에 대해 블라인딩된 관찰자에 의해 수행된다. 촉각 민감도는 굽힘력(bending force)이 0.25 내지 15g인 일련의 교정된 지멘스-바인슈타인(Semmes-Weinstein)(Stoelting, IL) 본 프레이(von Frey) 필라멘트를 사용하여 평가한다. 랫트를 금속 메쉬 플로어가 제공된 투명 플라스틱 박스에 넣고 실험 개시 전에 이 환경에 적응시킨다. 본 프레이 필라멘트를 동측 뒷발의 발바닥 중간면에 수직으로 적용하고, 이후에 자극 강도를 연속해서 증가 및 감소시킴으로써 기계적 이질통을 측정한다(필라멘트 프리젠테이션의 "업-다운(up-down)" 패러다임). 데이타를 딕슨 비모수 검정(Dixon non-parametric test)으로 분석한다(문헌 참조; Chaplan et al. 1994). 자극 후의 발 핥기 또는 격렬한 흔들림은 통증-유사 반응으로 간주한다.
(7) 열 통각과민 (행동 시험): 복사열에 대한 열 통각과민은 열 침해수용의 지수로서 움추림 잠복기(withdrawal latency)를 측정하여 평가한다(문헌 참조; Hargreaves et al., 1998). 발바닥 시험(plantar test)(Basile, Comerio, Italy)은 통각과민에 대한 이의 민감도 때문에 선택된다. 간략하게 말하면, 시험은 랫트가 위치하는 유리면 아래에 위치하는 이동식 적외선 공급원으로 이루어진다. 3개의 개별 퍼스펙 박스(perspex box)에 의해 3마리의 랫트를 동시에 시험할 수 있다. 적외선 공급원을 뒷발의 발바닥 표면 바로 아래에 배치하고 발 움추림 잠복기(paw withdrawal latency; PWL)를 랫트가 열 공급원으로부터 뒷발을 치우는데 소요되는 시간으로서 정의한다. PWL은 각각의 랫트의 뒷발 둘 다에 대해 3회 측정하며, 각 발에 대한 평균값이 랫트의 열 통증 역치를 나타낸다. 복사열 공급원을 조절하여 베이스라인 잠복기가 10 내지 12초로 되도록 한다. 기기 컷-오프(instrument cut-off)를 21초로 고정시켜 조직 손상을 방지한다.
(8) 체중 부하(행동 시험): 뒷발 중량 분포를 측정하기 위해 인커패시턴스 시험기(incapacitance tester)를 사용한다. 랫트를, 각각의 뒷발이 별도의 힘 측정판(force plate) 위에 놓이도록 배치된 각이 있는 플렉시글라스 챔버에 위치시킨다. 체중 부하 시험은 어떠한 스트레스나 자극을 가하지 않은 상태에서의 관절염성 랫트의 병리학적 상태의 직접적인 척도를 나타내므로, 이러한 시험은 동물의 자발적인 통증 거동을 측정한다.
GPR119 스크리닝 검정( Screening Assay ):
시약 제조:
자극 완충제: 100ml HBSS (GIBCO # 14025-092)
+ 100mg BSA (MP Biomedicals faction V, #103703) = 0.1%
+ 50Oul 1 M HEPES (Cellgro #25-060-Cl) = 5mM
+ 75ul RO-20 (Sigma B8279; -20℃에서 분취량으로 저장된 DMSO 중의 2OmM 스톡) = 15uM
(매일 새로 만들었다)
B84 (N-[4-(메틸설포닐)페닐]-5-니트로-6-[4-(페닐티오)-1-피페리디닐]-4- 피리미디나민, 참조 제WO2004/065380호): DMSO 중의 시험 화합물의 1OmM 스톡 용액을 제조하고, 분취(aliquote)하였으며 -20℃에서 저장하였다. 총량:희석량이 DMSO 중에서 1:33.3이고, 이후에 자극 완충제[2%DMSO 중의 6uM(= 3uM B84 및 1%DMSO 최종)] 중에서 1:50이었다. 용량 반응 커브에 대한 참조: 3ul stock + 7ul DMSO + 49Oul 스팀 완충제 = 2%DMSO 중의 6OuM(= 3OuM B84 및 1% DMSO 최종), (매일 새로 만들었다).
세포주:
휴먼 클론(Human clone) 3: HEK 293 세포는 휴먼-SP9215(GPR119)/pcDNA3.1로 형질전환되어 안정적이고 또한, pCRELuc, Stratagene에 대해 안정적이다. 세포는 10%FBS (Invitrogen #02-4006Dk, lot #1272302, 불활성화된 열), 1x MEM, 1x Pen/Strep, 0.1 mg/ml Hygromycin B, 및 0.5 mg/ml G418을 함유하는 DMEM 중에 유지된다.
세포들은 주당 2회 1:8로 나뉜다.
cAMP 키트: LANCE™ cAMP 384 키트, Perkin Elmer #AD0263
화합물 희석:
DMSO를 화합물을 함유하는 바이알(vial)에 가하여 1 mg/ml 용액을 수득한다.
1. 화합물을 자극 완충제 중의 60μM로 희석한다. 이피모션 로봇(epMotion robot)을 사용하여 2%DMSO를 함유하는 자극 완충제 속으로 ½ 로그 희석액을 만든다. 10포인트 용량 반응 커브는 1 nM 내지 3O uM이다.
2. 화합물을 4회 반복하고, 각각의 세트 1 및 1a에 대해 2개의 분리된 희석액으로 진행시킨다.
검정 절차:
1. 검정 전 낮에, 휴먼 클론 3 세포의 플라스크 중의 배지를 Optimem으로 대체한다. (Gibco # 11058-021) 주의: 세포는 6 내지 8일 동안 배양되어야만 한다.
2. 다음날 아침, HBSS를 사용하여 실온에서 세포를 조심히 플라스크에 피펫팅(pipetting)한다.
3. 세포(1300rpm, 7분, RT)를 펠렛화하고, 2.5x10e6/ml(=5-8,000 세포/ 6ul)에서 자극 완충제 중에 재현탁시킨다. Alexa Fluor 647-anti cAMP 항체(키트 중에 제공된다)의 1:100 희석액을 직접 세포 현탁액에 가한다.
4. 백색 384-웰 플레이트(Matrix)에 6ul의 2x B84, nsb에 대한 cmpds 또는 스팀 완충제를 가한다. 이들은 모두 2% DMSO(= 1%DMSO 최종)를 함유한다.
5. 6ul의 세포 현탁액을 웰(well)에 가한다. 30분 동안 실온에서 배양한다.
6. std 커브를 위해, 키트 지침(1000-3nM)에 따라, 스팀 완충제 + 2%DMSO 중에 희석된 6ul cAMP std 용액을 가한다. 스팀 완충제 중의 6ul의 1:100 anti-cAMP 희석액을 std 웰에 가한다.
7. 검출 믹스(Detection Mix)를 키트 지침에 따라 만들고 15분 동안 실온에서 배양한다.
8. 12ul 검출 믹스를 모든 웰에 가한다. 탭핑(tapping)함으로써 부드럽게 혼합하고, 2 내지 3시간 동안 실온에서 배양한다.
9. 프로토콜 "Lance/Delphia cAMP" 하에 엔비젼(Envision) 상을 판독한다.
10. 각 샘플에 대한 값(nM)을 std 커브로부터 외삽입법에 의해 측정한다. %Control, Fold 및 EC50 (Control = 3uM B84)을 세트 1 및 1a를 평균 지어, 각각의 화합물에 대해 측정한다.
결과
Cav3.2 이온웍스(Ionworks) 검정에서, 표 5 내 화합물의 IC50는 23 내지 23506 nM의 범위 내에 있다. 또한, 표 7에서, 화합물에 대한 이온웍스 검정을 나타내고 있다.
Figure 112009020565832-PCT00162
Figure 112009020565832-PCT00163
Figure 112009020565832-PCT00164
GPR119 cAMP 검정에서, 표 6 내 화합물에 대한 IC50 활성도는 1640 내지 16,260 nM의 범위 내에 있었다. 또한, 표 8에서, GPR 119 데이터를 나타내고 있다.
Figure 112009020565832-PCT00165
Figure 112009020565832-PCT00166
다음의 결합 분석을 사용한 NPC1L1 측정:
사람 NPC1L1을 발현하는 HEK-293 세포를 다음날 결합 실험을 위해 384웰 블랙/클리어 플레이트(black/clear plates, 제조원; BD Biosciences, Bedford MA)에 평판배양할 수 있다. 세포 성장 배지(DMEM, 10% 태아 송아지 혈청, 1mg/ml 제네티신, 100 Units/ml 페니실린)를 흡인시킬 수 있다. 250nM BODIPY-표지된 글루쿠로니드화 에제티미베를 함유하는 세포 성장 배지(20ml)를 각각의 웰에 가할 수 있다. 이어서, 지시된 농도의 화합물을 함유하는 세포 성장 배지(20ml)를 각 웰에 가할 수 있다. 비표지된 글루쿠로니드화 에제티미베(100mM)를 사용하여 비특이 결합을 측정할 수 있다. 결합 반응은 37℃에서 4시간 동안 진행시킬 수 있다. 이어서, 세포 성장 배지를 흡인시키고, 세포를 PBS로 1회 세척할 수 있다. 세포에 결합된 잔여 형광 표지된 글루쿠로니드화 에제티미베를 플렉스스테이션 플레이트 판독기(FlexStation plate reader, 제조원; Molecular Devices, Sunnyvale CA)를 사용하여 정량하여 형광 강도를 측정할 수 있다. Ki 값은 프리즘 앤 액티비티 베이스 소프트웨어(Prism and Activity Base software)를 사용하여 경쟁 결합 곡선(각 포인트에 대해 n=4)으로부터 결정할 수 있다.
다음의 생체내 분석을 사용한 콜레스테롤 흡수 억제 측정:
수컷 랫트에게 0.25ml의 옥수수유 또는 옥수수유 중의 화합물을 경구 섭식으로 복용시키고, 0.5시간 후, 각각의 랫트에게 2μCi 14C-콜레스테롤, 1.0mg 저온 콜레스테롤과 함께 0.25ml의 옥수수유를 경구 제공할 수 있다.
2시간 후, 랫트를 인악틴(Inactin) 100mg/kg IP로 마취시킬 수 있으며, 혈액 샘플 10ml를 복부 대동맥으로부터 수집할 수 있다. 소장을 제거하고, 3개의 절편으로 나누어, 각각을 냉염수 15ml로 세척할 수 있다. 세척물을 모을 수 있다. 간을 제거하고, 칭량하며, 3회 ~350mg 분취량을 제거할 수 있다. 1N NaOH 5ml를 각각의 장 조각에 가하고, 1ml를 각각의 간 분취량에 가하여 40℃에서 밤새 용해시킬 수 있다. 2 x 1ml 분취량의 SI 증해물(digest) 및 간 증해물을 4N HCl 0.25ml로 중화시키고 계수할 수 있다. 2 x 1ml 분취량의 혈장 및 장 세척물을 계수할 수 있다.
본 발명을 상기한 구체적인 양태와 함께 기재하였지만, 이의 많은 개질, 변형 및 변화가 당업계의 숙련가들에게 자명할 것이다. 이러한 개질, 변형 및 변화는 본 발명의 취지 및 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (46)

  1. T-칼슘 채널, GPR119 수용체, 또는 NPC1L1 수용체에 의해 매개되는 질환 또는 상태 치료용 의약을 제조하기 위한, 표 1, 2, 3a, 3b, 3c, 3d 및 4a로 정의된 화합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 용도:
    화학식 I
    Figure 112009020565832-PCT00167
    .
  2. 제1항에 있어서, 통증이 치료되는 용도.
  3. 제2항에 있어서, 치료되는 통증이 만성 통증인 용도.
  4. 제2항에 있어서, 치료되는 통증이 염증성 통증인 용도.
  5. 제2항에 있어서, 치료되는 통증이 신경병증성 통증인 용도.
  6. 제2항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 표 5 및 표 7의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 용도.
  7. 제1항에 있어서, 통증이 치료되고, 상기 방법이 통증 치료용의 하나 이상의 추가 제제를 투여함을 추가로 포함하는 용도.
  8. 제7항에 있어서, 염증성 통증이 치료되고, 상기 추가 제제가 염증성 통증 치료용 제제인 용도.
  9. 제7항에 있어서, 신경병증성 통증이 치료되고, 상기 추가 제제가 신경병증성 통증 치료용 제제인 용도.
  10. 제7항에 있어서, 상기 추가 제제가 비-오피오이드 진통제(non-opioid analgesic), 오피오이드 진통 스테로이드, COX-I 억제제, COX-II 억제제, 염증성 창자 질환 치료에 유용한 제제, 및 류마티스 관절염 치료에 유용한 제제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 용도.
  11. 제7항에 있어서, 추가 제제가 아세틸살리실산, 콜린 마그네슘 트리살리실레이트, 아세트아미노펜, 이부프로펜, 페노프로펜, 디플루시날 및 나프록센으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 비-오피오이드 진통제;
    몰핀, 하이드로몰폰, 메타돈, 레보르판올, 펜타닐, 옥시코돈, 및 옥시모르폰으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 오피오이드 진통제;
    프레드니솔론, 플루티카손, 트리암시놀론, 베클로메타손, 모메타손, 부디사미드, 베타메타손, 덱사메타손, 프레드니손, 플루니솔리드 및 코르티손으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 스테로이드;
    아스피린 및 피록시캄으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 COX-I 억제제;
    로페콕시브, 셀레콕시브, 발데콕시브 및 에토리콕시브로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 COX-II 억제제;
    IL-10, 스테로이드 및 아줄피딘으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 염증성 창자 질환 치료에 유용한 제제; 및
    메토트렉세이트, 아자티오프린, 사이클로포스파미드, 스테로이드 및 마이코페놀레이트 모페틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 류마티스 관절염 치료에 유용한 제제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 용도.
  12. 제11항에 있어서, 상기 추가 제제가 아세틸살리실산, 콜린 마그네슘 트리살리실레이트, 아세트아미노펜, 이부프로펜, 페노프로펜, 디플루시날, 나프록센, 몰핀, 하이드로몰폰, 메타돈, 레보르판올, 펜타닐, 옥시코돈, 및 옥시모르폰으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 용도.
  13. 제10항에 있어서, 염증성 통증이 치료되고, 상기 추가 제제가 스테로이드 및 비-오피오이드 진통제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 용도.
  14. 제12항에 있어서, 신경병증성 통증이 치료되는 용도.
  15. 제2항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 표 5의 화합물의 그룹으로부터 선택되는 화합물인 용도.
  16. 제7항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 표 5의 화합물의 그룹으로부터 선택되는 화합물인 용도.
  17. 제10항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 표 5의 화합물의 그룹으로부터 선택되는 화합물인 용도.
  18. 제2항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 표 7의 화합물의 그룹으로부터 선택되는 화합물인 용도.
  19. 제7항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 표 7의 화합물의 그룹으로부터 선택되는 화합물인 용도.
  20. 제10항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 표 7의 화합물의 그룹으로부터 선택 되는 화합물인 용도.
  21. 제1항에 있어서, 당뇨병이 치료되는 용도.
  22. 제21항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 표 6의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 용도.
  23. 제21항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 표 8의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 용도.
  24. 제21항에 있어서, 당뇨병 치료에 사용되는 하나 이상의 추가 제제를 투여함을 추가로 포함하는 용도.
  25. 제24항에 있어서, 상기 추가 약물이 설포닐우레아, 인슐린 민감제, α-글루코시다제 억제제, 인슐린 분비촉진제, 간 글루코스 배출 저하 화합물, 및 인슐린으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 용도.
  26. 제25항에 있어서, 추가 약물이 글리피지드, 톨부타미드, 글리부리드, 글리메피리드, 클로르프로파미드, 아세토헥사미드, 글리아밀리드, 글리클라지드, 글리벤클라미드 및 톨라자미드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 설포닐우레아계 약물;
    트로글리타존, 로시글리타존, 피오글리타존 및 엔글리타존으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 PPAR-γ 작용제;
    메트포르민 및 펜포르민으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 비구아니딘;
    시타글립틴, 삭사글립틴 및 빌다글립틴으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 DPPIV 억제제;
    PTP-1B 억제제;
    글루코키나제 활성화제;
    미글리톨, 아카르보스, 및 보글리보스로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 α-글루코시다제 억제제;
    글루코파지 및 글루코파지 XR로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 간 그루코스 배출 저하 약물;
    GLP-1, 익센딘, GIP, 세크레틴, 글리피지드, 클로르프로파미드, 나테글리니드, 메글리티니드, 글리벤클라미드, 레파글리니드 및 글리메피리드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 인슐린 분비촉진제; 및
    인슐린 지속성 및 속효성 제형으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 인슐린으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 용도.
  27. 제24항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 표 6의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 용도.
  28. 제24항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 표 8의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 용도.
  29. 제25항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 표 6의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 용도.
  30. 제25항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 표 8의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 용도.
  31. 제26항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 표 6의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 용도.
  32. 제26항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 표 8의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 용도.
  33. 약제학적 조성물 중의 제1항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 하나 이상의 화합물, 및 통증 치료용의 하나 이상의 추가 제제를 포함하는 하나 이상의 별개의 약제학적 조성물을 단일 패키지(package) 내에 포함하는 키트(kit).
  34. 약제학적 조성물 중의 제1항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 하나 이상의 화합물, 및 염증성 통증 치료용의 하나 이상의 추가 제제를 포함하는 하나 이상의 별개의 약제학적 조성물을 단일 패키지 내에 포함하는 키트.
  35. 약제학적 조성물 중의 제1항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 하나 이상의 화합물, 및 신경병증성 통증 치료용의 하나 이상의 추가 제제를 포함하는 하나 이상의 별개의 약제학적 조성물을 단일 패키지 내에 포함하는 키트.
  36. 약제학적 조성물 중의 제1항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 하나 이상의 화합물, 및 당뇨병 치료용의 하나 이상의 추가 제제를 포함하는 하나 이상의 별개의 약제학적 조성물을 단일 패키지 내에 포함하는 키트.
  37. 당뇨병 치료용 약제학적 조성물 중의 제1항에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 단일 패키지 내에 포함하는 키트.
  38. 제1항에 있어서, 콜레스테롤의 흡수가 억제되는 용도.
  39. 제38항에 있어서, 의약이 지질 대사 장애 치료용의 하나 이상의 추가 제제와 함께 사용되는 용도.
  40. 제38항에 있어서, 의약이 하나 이상의 니코틴산 수용체 작용제와 함께 사용 되는 용도.
  41. 제38항에 있어서, 의약이 하나 이상의 HMG-CoA 리덕타제 억제제와 함께 사용되는 용도.
  42. 제38항에 있어서, 의약이 하나 이상의 CETP의 억제제와 함께 사용되는 용도.
  43. 제38항에 있어서, 의약이 하나 이상의 NPC1L1 길항제와 함께 사용되는 용도.
  44. 제38항에 있어서, 의약이 하나 이상의 HMG-CoA 리덕타제 억제제, 및 하나 이상의 NPC1L1 길항제와 함께 사용되는 용도.
  45. 약제학적 조성물 중의 제1항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 하나 이상의 화합물, 및 지질 대사 장애 치료용의 하나 이상의 추가 제제를 포함하는 하나 이상의 별개의 약제학적 조성물을 단일 패키지 내에 포함하는 키트.
  46. 약제학적 조성물 중의 제1항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 하나 이상의 화합물, 및 콜레스테롤 흡수 억제용의 하나 이상의 추가 제제를 포함하는 하나 이상의 별개의 약제학적 조성물을 단일 패키지 내에 포함하는 키트.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20200119204A (ko) * 2019-04-09 2020-10-19 경희대학교 산학협력단 척수 손상 또는 척추관 협착증의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2663500A1 (en) * 2006-09-15 2008-03-20 Schering Corporation Spiro-condensed azetidine derivatives useful in treating pain, diabetes and disorders of lipid metabolism
CN101583612A (zh) * 2006-09-15 2009-11-18 先灵公司 治疗脂质代谢障碍的氮杂环丁酮衍生物
CN101528227A (zh) * 2006-09-15 2009-09-09 先灵公司 氮杂环丁酮衍生物及其使用方法
AU2007294771A1 (en) * 2006-09-15 2008-03-20 Schering Corporation Azetidine and azetidone derivatives useful in treating pain and disorders of lipid metabolism
MX2009002924A (es) * 2006-09-15 2009-05-28 Schering Corp Derivados de azetidinona espirociclica para el tratamiento de trastornos del metabolismo de los lipidos, el dolor, la diabetes y otros trastornos.
WO2009038974A1 (en) 2007-09-20 2009-03-26 Irm Llc Compounds and compositions as modulators of gpr119 activity
JP2011519926A (ja) * 2008-05-05 2011-07-14 ウィンスロップ−ユニバーシティー ホスピタル Ｃｏｘ阻害薬の心血管系リスク因子の改善方法
US20100022572A1 (en) * 2008-07-18 2010-01-28 Kowa Company, Ltd. Novel spiro compound and medicine comprising the same
WO2010044441A1 (ja) * 2008-10-17 2010-04-22 塩野義製薬株式会社 血管内皮リパーゼ阻害活性を有する酢酸アミド誘導体
JP2012136439A (ja) * 2009-04-24 2012-07-19 Nippon Chemiphar Co Ltd ジアザスピロアルカン誘導体
WO2010141817A1 (en) 2009-06-05 2010-12-09 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl-substituted spirocyclic diamine urea modulators of fatty acid amide hydrolase
WO2011062889A1 (en) * 2009-11-23 2011-05-26 Schering Corporation Pyrimidine ether derivatives and methods of use thereof
WO2011113947A1 (en) 2010-03-18 2011-09-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of a gpr119 agonist and the dpp-iv inhibitor linagliptin for use in the treatment of diabetes and related conditions
TW201211053A (en) * 2010-05-10 2012-03-16 Nissan Chemical Ind Ltd Spiro compound and drug for activating adiponectin receptor
ES2552657T3 (es) 2010-05-26 2015-12-01 Satiogen Pharmaceuticals, Inc. Inhibidores del reciclado de ácidos biliares y saciógenos para el tratamiento de diabetes, obesidad, y afecciones gastrointestinales inflamatorias
WO2011150067A1 (en) * 2010-05-28 2011-12-01 Glaxosmithkline Llc Treatment of blood lipid abnormalities and other conditions
NZ607928A (en) * 2010-10-18 2014-03-28 Cerenis Therapeutics Holding Sa Compounds, compositions and methods useful for cholesterol mobilisation
EA031618B1 (ru) 2011-06-09 2019-01-31 Ризен Фармасьютикалз Са Соединения-модуляторы gpr-119
JP2014159376A (ja) * 2011-06-17 2014-09-04 Taisho Pharmaceutical Co Ltd アザスピロアルカン化合物
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
JP6050238B2 (ja) * 2011-10-19 2016-12-21 興和株式会社 新規なスピロインドリン化合物、及びそれを含有する医薬
US20140243281A1 (en) 2011-10-28 2014-08-28 Lumena Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors for treatment of pediatric cholestatic liver diseases
MX363161B (es) 2011-10-28 2019-03-13 Lumena Pharmaceuticals Inc Inhibidores de la recirculación de ácidos biliares para el tratamiento de hipercolemia y enfermedad hepática colestásica.
CN102827942A (zh) * 2012-09-18 2012-12-19 上海市内分泌代谢病研究所 Npc1基因突变的检测方法和试剂盒
CA2907214A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Lumena Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors for treatment of barrett's esophagus and gastroesophageal reflux disease
US9227978B2 (en) 2013-03-15 2016-01-05 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of Kras G12C
KR20230152818A (ko) 2013-03-15 2023-11-03 샤이어 휴먼 지네틱 테라피즈 인크. 원발성 담관염 및 염증성 장 질환 치료용 담즙산 재순환 억제제
FR3009961A1 (fr) * 2013-08-30 2015-03-06 Ct Hospitalier Universitaire De Clermont Fd Agent bloqueur des canaux cav3 dans le traitement de la douleur
JO3805B1 (ar) 2013-10-10 2021-01-31 Araxes Pharma Llc مثبطات كراس جي12سي
EP3142644A1 (en) * 2014-05-16 2017-03-22 Vivus, Inc. Orally administrable formulations for the controlled release of a pharmacologically active agent
CN104530046B (zh) * 2014-12-10 2016-08-24 广东东阳光药业有限公司 二氮杂螺类化合物及其在药物中的应用
BR112017021869A2 (pt) 2015-04-10 2018-12-11 Araxes Pharma Llc compostos quinazolina substituídos e métodos de uso dos mesmos
WO2017058915A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10858343B2 (en) 2015-09-28 2020-12-08 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
WO2017058807A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10882847B2 (en) 2015-09-28 2021-01-05 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
ES2936400T3 (es) 2015-10-22 2023-03-16 Cavion Inc Métodos para tratar el síndrome Angelman
CN108779097A (zh) 2015-11-16 2018-11-09 亚瑞克西斯制药公司 包含取代的杂环基的2-取代的喹唑啉化合物及其使用方法
JP2019521111A (ja) 2016-06-08 2019-07-25 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ａｔｆ４経路阻害剤としての化学化合物
WO2018135659A1 (ja) * 2017-01-23 2018-07-26 日本ケミファ株式会社 電位依存性ｔ型カルシウムチャネル阻害剤
EP3573954A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof
WO2018140599A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof
EP3573967A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Fused hetero-hetero bicyclic compounds and methods of use thereof
US11136308B2 (en) 2017-01-26 2021-10-05 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline and quinazolinone compounds and methods of use thereof
EP3573971A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c modulators for treating cancer
JP7134178B2 (ja) 2017-02-15 2022-09-09 カビオン・インコーポレイテッド カルシウムチャネル阻害剤
SG10202111885PA (en) 2017-04-26 2021-12-30 Cavion Inc Methods for improving memory and cognition and for treating memory and cognitive disorders
EP3630745A2 (en) 2017-05-25 2020-04-08 Araxes Pharma LLC Covalent inhibitors of kras
WO2018218069A1 (en) 2017-05-25 2018-11-29 Araxes Pharma Llc Quinazoline derivatives as modulators of mutant kras, hras or nras
CN109420175A (zh) * 2017-09-01 2019-03-05 任洁 基于cox的血糖调节机制
KR20210087459A (ko) 2018-10-03 2021-07-12 카비온, 인코포레이티드 (r)-2-(4-이소프로필페닐)-n-(1-(5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에틸)아세트아미드를 사용하는 본태성 진전 치료
KR20210083286A (ko) * 2018-10-24 2021-07-06 아락세스 파마 엘엘씨 종양 전이를 억제하기 위한 g12c 돌연변이 kras 단백질의 억제제로서 2-(2-아크릴로일-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-일)-6-(1h-인다졸-4-일)-벤조니트릴 유도체 및 관련 화합물
BR112021015799A2 (pt) 2019-02-12 2022-01-18 Mirum Pharmaceuticals Inc Métodos para aumentar o crescimento em pacientes pediátricos com doença colestática do fígado
TW202116314A (zh) 2019-07-11 2021-05-01 美商普雷西斯精密藥品公司 T型鈣離子通道調節劑之調配物及其使用方法
IL308659A (en) * 2021-05-26 2024-01-01 Sumitomo Pharma Co Ltd The history of phenylurea
CN117903171A (zh) * 2022-10-17 2024-04-19 上海如凌生物医药有限公司 一类双环衍生物的整合素抑制剂

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LT3595B (en) * 1993-01-21 1995-12-27 Schering Corp Spirocycloalkyl-substituted azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
US6316638B1 (en) * 1998-05-26 2001-11-13 Warner-Lambert Company Conformationally constrained amino acid compounds having affinity for the alpha2delta subunit of a calcium channel
SE0302811D0 (sv) * 2003-10-23 2003-10-23 Astrazeneca Ab Novel compounds
TWI350168B (en) * 2004-05-07 2011-10-11 Incyte Corp Amido compounds and their use as pharmaceuticals
US7511062B2 (en) * 2004-05-18 2009-03-31 Schering Corporation Substituted 2-quinolyl-oxazoles useful as PDE4 inhibitors

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20200119204A (ko) * 2019-04-09 2020-10-19 경희대학교 산학협력단 척수 손상 또는 척추관 협착증의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물

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Publication number Publication date
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AU2007294763A1 (en) 2008-03-20
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TW200819452A (en) 2008-05-01

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