CN101534822A - 治疗疼痛、糖尿病和脂质代谢紊乱 - Google Patents

治疗疼痛、糖尿病和脂质代谢紊乱 Download PDF

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Abstract

本发明公开了治疗疾病或病症(例如疼痛、糖尿病或脂质代谢紊乱)的方法，该方法包括给予式(I)的氮杂环丁烷衍生物，其选自由表1、2、3a、3b、3c、3d和4a定义的化合物。

Description

治疗疼痛、糖尿病和脂质代谢紊乱
发明背景
慢性疼痛的治疗，尤其是炎性疼痛和神经性疼痛(neuropathic pain)的治疗，是医疗需求高度未满足的领域。神经性疼痛是神经损伤，其导致涉及痛觉的神经元兴奋过度。在疼痛通路的神经元中存在T-电流。T-型钙通道阻断剂在神经性疼痛的临床前模型中是有效的。
II型糖尿病也被称为非胰岛素依赖性糖尿病，是以导致血糖水平升高的葡萄糖代谢受损为特征的进行性疾病。II型糖尿病患者表现为胰腺β-细胞功能受损，其导致胰腺β-细胞不能响应于高血糖信号而分泌适宜量的胰岛素，并在其靶组织产生对胰岛素作用的抗性(胰岛素抗性)。
当前的II型糖尿病治疗旨在逆转胰岛素抗性，控制肠葡萄糖吸收，正常化肝葡萄糖生产，并改善β-细胞葡萄糖感应和胰岛素分泌。口服抗高血糖药物磺酰脲类促进胰腺β-胰岛细胞的胰岛素分泌，但可能引起低血糖，因为它们的作用与葡萄糖水平无关。抗高血糖药物包括：通过抑制葡糖异生降低肝葡萄糖生产的胰岛素增敏剂；抑制复合碳水化合物的降解从而延迟葡萄糖吸收并抑制餐后葡萄糖和胰岛素峰的α-葡糖苷酶抑制剂；以及改善胰岛素的作用并降低胰岛素抗性的噻唑烷二酮。随着时间的推移，约一半的II型糖尿病患者对这些药物失去了治疗反应。因为当前治疗的缺点，高度需要新的II型糖尿病治疗。
GPR119是主要在胰腺β-胰岛细胞中表达的组成型活性G-蛋白偶联受体。激动剂对GPR119的活化以葡萄糖依赖性方式增加由胰腺β-胰岛细胞的胰岛素释放。因此，GPR119激动剂提供了响应于餐后血糖提升使II型糖尿病患者的血糖水平正常化的可能性，但预期在餐前或空腹状态应不会刺激胰岛素释放。
WO 2004/110375描述了糖尿病治疗的联合疗法，其包括给予抗肥胖药和抗糖尿病药的组合。
Niemann-Pick Cl-样(NPC1L1)已被鉴定为胆固醇吸收的关键性介导物。业已确定，胆固醇吸收抑制剂依替米贝靶向NPC1L1。
已公开了用螺环氮杂环丁酮衍生物治疗脂质代谢紊乱、糖尿病、血管病症、脱髓鞘和非酒精性脂肪肝疾病。在小肠中抑制胆固醇吸收的螺环氮杂环丁酮衍生物在本领域众所周知，并描述于例如US RE37，721；US 5,631,356；US 5,767,115；US 5,846,966；US 5,698,548；US 5,633,246；US 5,656,624；US 5,624,920；US 5,688,787；US5,756,470；US公布号2002/0137689；WO 02/066464；WO 95/08522和WO96/19450。每个前述出版物都在此引入作为参考。所述技术指出，这些化合物可用于治疗例如冠状动脉粥样硬化病，通过单独给予这些化合物，或与诸如胆固醇生物合成抑制剂的第二种化合物一起给予。
WO 2005/000217描述了用于治疗血脂异常的联合疗法，包括给予抗肥胖药和抗血脂异常药的组合。WO 2004/110375描述了用于治疗糖尿病的联合疗法，包括给予抗肥胖药和抗糖尿病药的组合。US2004/0122033描述了用于治疗肥胖病的联合疗法，包括给予食欲抑制和/或代谢速率增强剂和/或营养吸收抑制剂的组合。US 2004/0229844描述了用于治疗动脉粥样硬化的联合疗法，包括给予烟酸或另一种烟酸受体激动剂和DP受体拮抗剂的组合。还已知通过给予哺乳动物有效量的治疗组合物以治疗非酒精性脂肪肝病的方法，所述治疗组合物包括至少一种降胆固醇药和/或至少一种H3受体拮抗剂/反向激动剂。
治疗疼痛的方法和治疗糖尿病(例如II型糖尿病)的方法应是受本领域欢迎的贡献。本发明提供这样的贡献。
发明概述
本发明要求保护治疗疾病或病症的方法，其中所述疾病或病症由T-钙通道(例如疼痛)或GPR119受体(例如糖尿病，如II型糖尿病)或NPC1L1受体(例如抑制胆固醇吸收)介导，所述方法包括给予需要此治疗的患者至少一种下式的化合物：
Figure A200780042323D00091
其中所述化合物选自由如下所述的表1、2、3a、3b、3c、3d和4a限定的化合物。表1提供了R1的定义，并指定了每个部分在表3a、3b、3c、3d和4a中使用的编号，以限定表3a、3b、3c、3d和4a的指定结构所代表的化合物。表2提供了R2的定义，并指定了每个部分在表3a、3b、3c和3d中使用的编号，以限定表3a、3b、3c和3d的指定结构所代表的化合物。
用于本发明的化合物由在表3a、3b、3c和3d中的“X”限定，并由表4a中的化合物限定。因此，(1)由表3a、3b、3c、3d指定的结构式确定的化合物具有由R2列和R1行交叉形成的框中的“X”指示的R1和R2定义，都属于本发明的范围(即可用于本发明的方法)，没有“X”的框限定了不属于本发明范围的化合物，和(2)在表4a中限定的化合物可用于本发明的方法。在表3a、3b、3c和3d中的第一列中的编号代表在表2中限定的R2基团。在表3a、3b、3c和3d的顶行中的编号以及在表4a中的编号代表在表1中限定的R1基团。
用于本发明的化合物为T-型钙通道阻断剂。式I的T-钙通道阻断化合物可用于治疗疼痛(例如炎性疼痛、慢性疼痛和神经性疼痛)。
因此，又一方面，本发明涉及治疗疼痛(例如炎性疼痛、慢性疼痛或神经性疼痛)的方法，该方法包括给予需要此治疗的患者有效量的至少一种式I化合物。
又一方面，本发明涉及治疗疼痛(例如炎性疼痛、慢性疼痛或神经性疼痛)的方法，该方法包括给予需要此治疗的患者有效量的式I化合物。
又一方面，本发明涉及治疗慢性疼痛的方法，该方法包括给予需要此治疗的患者有效量的至少一种(例如一种)式I化合物。
更具体地说，又一方面，本发明涉及治疗炎性疼痛的方法，该方法包括给予需要此治疗的患者有效量的至少一种(例如一种)式I化合物。
此外，更具体地说，又一方面，本发明涉及治疗神经性疼痛的方法，该方法包括给予需要此治疗的患者有效量的至少一种(例如一种)式I化合物。
又一方面，本发明涉及治疗慢性疼痛的方法，该方法包括给予需要此治疗的患者有效量的至少一种(例如一种)式I化合物。
更具体地说，又一方面，本发明涉及治疗炎性疼痛的方法，该方法包括给予需要此治疗的患者有效量的至少一种(例如一种)式I化合物。
另外，更具体地说，又一方面，本发明涉及治疗神经性疼痛的方法，该方法包括给予需要此治疗的患者有效量的至少一种(例如一种)式I化合物。
又一方面，本发明涉及治疗疼痛(例如炎性疼痛、慢性疼痛或神经性疼痛)的方法，该方法包括给予需要此治疗的患者有效量的至少一种(例如一种)式I化合物，所述化合物选自表5中的化合物。
又一方面，本发明涉及治疗疼痛(例如炎性疼痛、慢性疼痛或神经性疼痛)的方法，该方法包括给予需要此治疗的患者有效量的至少一种(例如一种)式I化合物，所述化合物选自表7中的化合物。
又一方面，本发明涉及阻断T-钙通道的方法，该方法包括给予需要此治疗的患者有效量的至少一种(例如一种)式I化合物。
因此，又一方面，本发明涉及治疗神经性疼痛的方法，该方法包括给予需要此治疗的患者有效量的至少一种(例如一种)式I的T-型钙通道阻断剂。
式I的化合物为GPR119的激动剂。为GPR119的激动剂的式I化合物可用于治疗例如糖尿病(例如II型糖尿病)。
因此，又一方面，本发明涉及治疗由GPR119受体介导的疾病(如糖尿病，例如II型糖尿病)的方法，该方法包括给予需要此治疗的患者有效量的至少一种式I化合物。
又一方面，本发明涉及治疗由GPR119受体介导的疾病(如糖尿病，例如II型糖尿病)的方法，该方法包括给予需要此治疗的患者有效量的式I化合物。
又一方面，本发明涉及治疗由GPR119受体介导的疾病(如糖尿病，例如II型糖尿病)的方法，该方法包括给予需要此治疗的患者有效量的至少一种化合物，所述化合物选自表6中的化合物。
又一方面，本发明涉及治疗由GPR119受体介导的疾病(如糖尿病，例如II型糖尿病)的方法，该方法包括给予需要此治疗的患者有效量的至少一种化合物，所述化合物选自表8中的化合物。
又一方面，本发明涉及糖尿病治疗，所述治疗包括给予需要此治疗的患者有效量的至少一种(例如一种)式I的GPR119激动剂。
本发明还涉及治疗疼痛的方法，该方法包括给予需要此治疗的患者有效量的至少一种式I化合物和至少一种用于治疗疼痛的其它药物的组合。
本发明进一步涉及治疗慢性疼痛的方法，该方法包括给予需要此治疗的患者有效量的至少一种式I化合物和至少一种用于治疗慢性疼痛的其它药物的组合。
本发明还涉及治疗炎性疼痛的方法，该方法包括给予需要此治疗的患者有效量的至少一种式I化合物和至少一种用于治疗炎性疼痛的其它药物的组合。
本发明还涉及治疗神经性疼痛的方法，该方法包括给予需要此治疗的患者有效量的至少一种式I化合物和至少一种用于治疗神经性疼痛的其它药物的组合。
本发明还涉及治疗糖尿病(例如II型糖尿病)的方法，该方法包括给予需要此治疗的患者有效量的至少一种式I化合物和至少一种用于治疗糖尿病(例如II型糖尿病)的其它药物的组合。
具体地说，本发明涉及治疗糖尿病(例如II型糖尿病)的方法，该方法包括给予需要此治疗的患者有效量的至少一种式I化合物和至少一种用于治疗糖尿病的其它药物的组合。
本发明还涉及治疗脂质代谢紊乱的方法，该方法包括给予需要此治疗的患者有效量的至少一种式I化合物的组合。
本发明还涉及抑制胆固醇吸收的方法，该方法包括给予需要此治疗的患者有效量的至少一种式I化合物。
本发明还涉及抑制胆固醇吸收的方法，该方法包括给予需要此治疗的患者有效量的至少一种式I的NPC1L1拮抗剂化合物。
本发明还涉及抑制胆固醇吸收的方法，该方法包括给予需要此治疗的患者有效量的至少一种式I化合物连同有效量的至少一种用于治疗脂质代谢紊乱的其它药物(例如至少一种用于降低胆固醇的其它药物)。
本发明还涉及抑制胆固醇吸收的方法，该方法包括给予需要此治疗的患者有效量的至少一种式I的NPC1L1拮抗剂化合物连同有效量的至少一种用于治疗脂质代谢紊乱的其它药物(例如至少一种用于降低胆固醇的其它药物)。
本发明还涉及抑制胆固醇吸收的方法，该方法包括给予需要此治疗的患者有效量的至少一种式I化合物连同有效量的至少一种HMG-CoA还原酶抑制剂(例如他汀类，例如辛伐他汀、阿托伐他汀钙和瑞舒伐他汀钙)。
本发明还涉及抑制胆固醇吸收的方法，该方法包括给予需要此治疗的患者有效量的至少一种式I化合物连同有效量的至少一种烟酸受体激动剂(例如烟酸)。
本发明还涉及抑制胆固醇吸收的方法，该方法包括给予需要此治疗的患者有效量的至少一种式I化合物连同有效量的至少一种CETP抑制剂(例如torcetrapib)。
本发明还涉及抑制胆固醇吸收的方法，该方法包括给予需要此治疗的患者有效量的至少一种式I化合物连同有效量的至少一种NPC1L1拮抗剂(例如依替米贝，如
Figure A200780042323D00131
牌的依替米贝)。
本发明还涉及抑制胆固醇吸收的方法，该方法包括给予需要此治疗的患者有效量的至少一种式I化合物连同有效量的至少一种HMG-CoA还原酶抑制剂(例如他汀类，例如辛伐他汀、阿托伐他汀钙和瑞舒伐他汀钙)连同有效量的至少一种NPC1L1拮抗剂(例如依替米贝，如
Figure A200780042323D00132
牌的依替米贝)。可用于此实施方案的已包括HMG-CoA还原酶和NPC1L1拮抗剂组合的药物的实例为
Figure A200780042323D00133
牌的依替米贝和辛伐他汀的组合。
本发明还涉及在单个包装中包括含至少一种式I化合物的药物组合物和至少一种独立的药物组合物的药盒，所述独立的药物组合物包含至少一种其它治疗剂(例如至少一种用于治疗疼痛的其它药物，或至少一种用于治疗脂质紊乱的其它药物(例如至少一种用于降低胆固醇的其它药物)，或至少一种用于治疗糖尿病的其它药物)。
发明详述
当前的慢性疼痛疗法在响应患者中仅提供了部分缓解，在其它病人中或者不能耐受或者无效。慢性疼痛可能由于组织炎症、病毒感染(HIV、带状疱疹)、直接的组织损伤或外伤引起、由于化疗(例如紫杉醇、长春新碱)、中枢神经系统损伤(例如中风、MS)引起、或糖尿病引起。当慢性疼痛与体细胞或内脏组织损伤相关时，症状通常包括以自发性疼痛(经常被描述为刺痛、灼痛、电击样痛或悸痛)、痛觉过敏(对疼痛刺激的过度反应)和痛觉异常(非有害的刺激感觉为疼痛)为特征的严重知觉紊乱。在人类患者中的普遍症状包括冷痛觉过敏、触痛觉异常和不常见的热痛觉过敏。症状可独立或组合存在，在与不同病症相关的症状学方面并通常在表现为相同状况的患者之间经常有可感知的差异。就体细胞或内脏组织伤害/疾病而言，这些失真的感官知觉与受影响区域的外周神经的不适宜活动(病理性兴奋过度)相关。神经元性兴奋过度可能由于离子通道的功能或活性改变而产生。
慢性疼痛是一种确实的疾病。一般认为至少部分是引起疼痛的处理中心中的突触可塑性的结果，这是一种被称为“中枢敏化”的现象，其由脊髓背角神经元的兴奋性增加组成。一般认为中枢敏化的维持需要在感觉传入神经中维持外周神经元活性(超兴奋性)，此活性可作为异常病灶的结果产生。大的T-型钙电流可存在于背根神经节(DRG)的感觉传入神经元中。T-型钙通道已被暗示为产生这种异常超兴奋性的根本因素，原因是已知它们能够起神经起步点的作用。药理学和反义寡核苷酸证据支持慢性疼痛的DRG T-型钙通道临床前模型的关键作用。
T-型钙通道是电压门控通道，可采用易激细胞静息电位的相对小的去极化将其打开。针对T-型钙电流有3种不同的基因，其编码Cav3.1、Cav3.2和Cav3.3。单个亚型具有独特的分布模式，并在疼痛途径的外周和中枢部分中表达。T-型钙通道存在于小和中等大小的DRG神经元(Cav3.2)和涉及疼痛处理的CNS区域中，包括脊髓背角和丘脑(Talley等人，J Neurosci，1999，19：1895-1911)。业已表明，T-型钙电流在神经元点射中经由低阈值钙离子电位起作用，所述钙离子电位允许神经元动作电位快速释放(Suzuki和Rogwoski，Proc Natl Acad SciUSA，1989，86：7228-7232；White等人，Proc Natl Acad Sci USA，1989，86：6802-6806)。
通过使用药理学阻断剂或反义寡核苷酸介导的敲减抑制体内T-型钙通道功能使T-型通道强烈涉及正常的和病理的疼痛过程。米贝拉地尔和/或乙琥胺对T-型钙通道是选择性的，已表明其在众多临床前疼痛模型中有效，所述模型包括：急性热和机械疼痛、I期和II期福尔马林模型、大鼠脊神经结扎模型、辣椒素诱发的机械痛觉过敏、大鼠甩尾、紫杉醇和长春新碱诱导的化学神经病(Barton等人，Eur JPharmacol，2005，521：79-8；Dogrul等人，Pain，2003，105：159：168；Flatters和Bennett，Pain，2004，109：150-161；Todorovic等人，Brain Res，2002，951：336-340)。
响应于乙琥胺的疼痛缓解可归因于中枢性或外周性作用。然而，响应于米贝拉地尔的效力可由于两个原因而归因于外周作用。首先，系统给予的米贝拉地尔不进入脑。另外，鞘内给予米贝拉地尔是无效的(Dogrul等人，Pain，2003，105：159：168)。支持外周T-型通道阻断效力的进一步证据来自采用针对T-型通道类型Cav3.2的反义寡核苷酸的研究。鞘内注射hCaV3.2特异性寡核苷酸降低了DRG神经元中的T-型钙电流，并产生镇痛、抗痛觉过敏和抗痛觉异常的作用。在这些研究中，在DRG神经元中存在的寡核苷酸吸收和反义介导的T-型电流敲减接近注射部位，但不在脊髓中(Bourinet等人，EMBO J，200524：315-324)。
本发明的式I化合物是T-型钙通道阻断剂。因此，本发明的化合物可用于治疗或预防通过给予T-型钙通道阻断剂可治疗或预防的病症。这样的病症包括神经性疼痛的治疗或预防。
本文使用的神经性疼痛是指其中疼痛阈值降低等持续的异常痛觉状态，原因在于伴随着神经、神经丛或外周神经软组织的损伤或退化的功能异常，所述损伤或退化由伤口(例如破口、挫伤、神经撕裂伤害、截肢)、压迫(腕管综合征、三叉神经痛、肿瘤活动)、感染、癌症、缺血等或代谢障碍(如糖尿病等)引起。神经性疼痛包括由中枢性或外周性神经损伤引起的疼痛。其还包括由单神经病或多神经病引起的疼痛。在某些实施方案中，神经性疼痛由糖尿病引起。
通过本发明的化合物可治疗或预防的神经性疼痛的其它实例包括但不限于：痛觉异常(由一般不引起疼痛的机械性或热性刺激诱发的痛觉)、痛觉过敏(对一般疼痛的刺激过度反应)、感觉过敏(对接触刺激的过度反应)、糖尿病性多神经病、嵌压性神经病、癌症疼痛、中枢性疼痛、分娩疼痛、心肌梗塞疼痛、中风后疼痛、胰腺疼痛、疝痛、肌肉痛、手术后疼痛、中风后疼痛、与帕金森氏病相关的疼痛、与重病特护相关的疼痛、与牙周疾病(包括齿龈炎和牙周炎)相关的疼痛、月经痛、偏头痛、持久性头痛(例如丛集性头痛或慢性紧张性头痛)、持久性疼痛状态(例如纤维肌痛或肌筋膜痛)、三叉神经痛、疱疹后神经痛、粘液囊炎、与AIDS相关的疼痛、与多发性硬化相关的疼痛、归因于脊椎外伤和/或退化的疼痛、灼痛、牵涉性痛、疼痛记忆和涉及应付疼痛的神经机制增强。炎性疼痛可由于软组织损伤引起，包括涉及肌肉组织(肌炎)和内脏(结肠炎和炎性肠病、胰腺炎、膀胱炎、回肠炎、克罗恩氏病)、神经(神经炎、神经根病、神经根神经节炎(radioculogangionitis))、关节病症(例如类风湿病和相关疾病，例如强直性脊柱炎)、关节疾病(包括骨关节炎)。本发明的化合物尤其可用于治疗或预防痛觉异常和痛觉过敏。
用于治疗神经性疼痛的其它药物包括非阿片类镇痛药、阿片类镇痛药、抗偏头痛药、Cox-II抑制剂、止吐药、β-肾上腺素能阻断剂、抗痉挛药、抗抑郁药、其它Ca2+通道阻断剂、钠通道阻断剂、抗癌药、治疗或预防UI的药物、治疗高血压的药物、治疗或预防心绞痛的药物、治疗心房纤维性颤动的药物、治疗失眠的药物、治疗肾衰竭的药物、治疗阿尔茨海默氏病的药物、治疗或预防IBD的药物、治疗或预防IBS的药物、治疗帕金森氏病和震颤麻痹症的药物、治疗焦虑的药物、治疗癫痫的药物、治疗中风的药物、治疗精神病的药物、治疗亨廷顿氏舞蹈病的药物、治疗ALS的药物、治疗呕吐的药物、治疗运动障碍的药物和治疗抑郁症的药物。
用于治疗神经性疼痛的其它优选药物包括选自以下的那些：非-阿片类镇痛药和阿片类镇痛药。
用于治疗炎性疼痛的其它药物包括皮质类固醇、非甾族抗炎药、COX-I和COX-II抑制剂、用于治疗炎性肠病的药物和用于治疗类风湿性关节炎的药物。
糖尿病是指来源于多种致病因子的疾病过程，以血浆葡萄糖水平升高为特征，被称为高血糖症。过早出现动脉粥样硬化以及心血管和外周血管疾病的比率增加是糖尿病患者的特有特征。有两种主要的糖尿病形式：I型糖尿病(也称为胰岛素依赖性糖尿病或IDDM)和II型糖尿病(也称为非胰岛素依赖性糖尿病或NIDDM)。式II的化合物可用于治疗II型糖尿病。
I型糖尿病是调节葡萄糖利用的激素—胰岛素绝对缺乏的结果。此胰岛素缺乏通常以胰腺中的β细胞破坏为特征，β细胞破坏通常导致绝对的胰岛素缺乏。I型糖尿病具有两种形式：免疫介导的糖尿病，其由细胞介导的胰腺β细胞的自身免疫破坏产生；和先天性糖尿病，其是指病因未知的疾病形式。
II型糖尿病是以胰岛素抗性为特征的疾病，并伴随相对而不是绝对的胰岛素缺乏。II型糖尿病可由显著的胰岛素抗性连同相对的胰岛素缺乏涵盖至显著的胰岛素缺乏连同一定的胰岛素抗性。胰岛素抗性是胰岛素在广泛浓度之间发挥其生物学作用的能力降低。在胰岛素抗性个体中，机体分泌异常大量的胰岛素来补偿该缺乏。当存在的胰岛素量不足以补偿胰岛素抗性和足够的控制葡萄糖时，出现葡萄糖耐受受损的情形。胰岛素分泌随着时间推移可进一步下降。
II型糖尿病可归因于在主要的胰岛素敏感组织如肌肉、肝脏和脂肪组织中的葡萄糖和脂质代谢的胰岛素刺激调节作用的抵抗。对胰岛素响应性的这种抗性导致葡萄糖摄取的胰岛素活化、在肌肉中的氧化和储存不足，以及脂肪组织中的脂解和肝脏中的葡萄糖生产和分泌的胰岛素抑制不足。在II型糖尿病中，游离脂肪酸水平经常在肥胖患者和某些非肥胖患者中提升，且脂质氧化增加。
具体地说，II型糖尿病可单独用式II的GPR119激动剂治疗，或与一种或多种用于治疗糖尿病的其它药物组合治疗。
可与本发明的用于治疗II型糖尿病的式II化合物组合使用的用于治疗II型糖尿病的其它治疗剂包括：磺酰脲、胰岛素增敏剂、PPAR激动剂、α-葡糖苷酶抑制剂、胰岛素促泌素、肝葡萄糖输出降低化合物和胰岛素。
本发明的式I化合物为NPC1L1拮抗剂，因此可用于治疗脂质代谢紊乱，尤其是可用于抑制胆固醇吸收。
式I的化合物可用于治疗脂质代谢紊乱。式I的化合物为NPC1L1拮抗剂。在一个实施方案中，式I的化合物因此可用于治疗脂质代谢紊乱，尤其是可用于抑制胆固醇吸收。要理解的是，在给予式I的化合物来抑制患者的胆固醇吸收时，抑制可为部分的或完全的。因此，在一个实施方案中，患者的胆固醇吸收被部分抑制。在又一个实施方案中，患者的胆固醇吸收被完全抑制。
治疗脂质代谢紊乱的方法包括治疗高脂血、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、谷固醇血症和动脉硬化病症；抑制肠的胆固醇吸收；降低血浆或血清的LDL胆固醇浓度；降低血浆或血清中的胆固醇和胆固醇酯的浓度；降低血浆或血清的C-反应蛋白(CRP)浓度；降低血浆或血清的甘油三酯浓度；降低血浆或血清的阿朴脂蛋白B浓度；增加血浆或血清的高密度脂蛋白(HDL)胆固醇浓度；提高胆固醇的粪便排泄；治疗胆固醇吸收抑制剂适用的临床病症；降低心血管疾病相关事件的发病率；降低血浆或组织的至少一种非胆固醇甾醇或5α-固醇浓度；治疗或预防血管炎症；预防、治疗或改善阿尔茨海默氏病的症状；调节患者血流和/或脑中至少一种淀粉样β肽的生产或水平；调节血流和/或脑中的ApoE异构体4的量；预防和/或治疗肥胖；以及预防或降低黄瘤的发病率。
治疗脂质代谢紊乱的方法包括给予式I的胆固醇吸收抑制剂。
治疗脂质代谢紊乱的其它药物包括胆固醇吸收抑制剂(例如NPC1L1拮抗剂，如依替米贝(如
Figure A200780042323D00181
牌的依替米贝))、胆固醇生物合成抑制剂，包括但不限于HMG CoA还原酶抑制剂(例如他汀类，如辛伐他汀(如
Figure A200780042323D00182
牌的辛伐他汀)、阿托伐他汀钙(如
Figure A200780042323D00183
牌的阿托伐他汀钙)和瑞舒伐他汀钙(如
Figure A200780042323D00184
牌的瑞舒伐他汀钙))、胆固醇生物合成抑制剂、胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂(例如torcetrapib)、胆汁酸螯合物；烟酸受体激动剂，如烟酸或其衍生物(例如Niacin(烟酸)和
Figure A200780042323D00191
牌烟酸缓释片)、过氧化物酶体增殖物-活化剂受体(PPAR)α激动剂或活化剂；乙酰辅酶A：胆固醇乙酰转移酶(“ACAT”)抑制剂；肥胖控制药物、低血糖药、抗氧化剂、抗高血压药、回肠胆汁酸转运体(“IBAT”)抑制剂(或顶端钠共依赖性胆汁酸转运体(“ASBT”)抑制剂；普罗布可或其衍生物；低密度脂蛋白(“LDL”)受体活化剂；ω3脂肪酸(“3-PUFA”)；天然水溶性纤维；植物甾醇和植物固醇和/或植物固醇的脂肪酸酯。
2005年12月20日申请的美国临时申请60/752710和2006年3月29日申请的美国临时申请60/77048公开了胆固醇吸收抑制剂的用途。
可在本发明方法中用于治疗脂质代谢紊乱的降胆固醇药的类型包括以下的非限制性药物类型：NCP1L1抑制剂，例如依替米贝；HMG-CoA还原酶抑制剂；胆汁酸螯合物；PPAR激动剂或活化剂；回肠胆汁酸转运体(“IBAT”)抑制剂(或顶端钠共依赖性胆汁酸转运体(“ASBT”)抑制剂；烟酸和/或烟酸受体激动剂；乙酰辅酶A：胆固醇O-乙酰转移酶(“ACAT”)抑制剂；胆甾醇酯转移蛋白(“CETP”)抑制剂；普罗布可或其衍生物；低密度脂蛋白(“LDL”)受体活化剂；ω3脂肪酸(“3-PUFA”)；天然水溶性纤维；植物甾醇、植物固醇和/或植物固醇的脂肪酸酯。
适用于本发明方法的胆固醇生物合成抑制剂的非限制性实例包括HMG CoA还原酶—胆固醇生物合成中的限速步骤—的竞争性抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、角鲨烯环氧酶抑制剂及其混合物。适用于本发明方法的HMG CoA还原酶抑制剂的非限制性实例包括他汀类药物，例如洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀、阿伐他汀、西伐他汀、CI-981、resuvastatin、rivastatin和匹伐他汀、瑞舒伐他汀；HMG CoA合成酶抑制剂，例如L-659，699((E，E)-11-[3′R-(羟基-甲基)-4′-氧代-2′R-氧杂环丁烷基]-3，5，7R-三甲基-2，4-十一碳二烯酸)；角鲨烯合成抑制剂，例如squalestatin 1；和角鲨烯环氧酶抑制剂，例如NB-598((E)-N-乙基-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-3-[(3，3′-联噻吩-5-基)甲氧基]苯-甲胺盐酸盐)和其它固醇生物合成抑制剂，例如DMP-565。优选的HMG CoA还原酶抑制剂包括洛伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀。最优选的HMG CoA还原酶抑制剂是辛伐他汀。
胆固醇生物合成抑制剂的总日剂量一般可以为约0.1-约160mg/天。在一个实施方案中，该剂量为约0.2-约80mg/天，以单剂或2-3次分剂量给予。
胆汁酸螯合剂结合肠中的胆汁酸，中断胆汁酸的肠肝循环，并引起类固醇的粪便排泄增多。
适用于本发明方法的胆汁酸螯合剂的非限制性实例包括考来烯胺(能够结合胆汁酸的含有季铵阳离子基团的苯乙烯-二乙烯基苯共聚物，例如得自Bristol-Myers Squibb的
Figure A200780042323D00201
或QUESTRAN考来烯胺)、考来替泊(二亚乙基三胺与1-氯-2，3-环氧丙烷的共聚物，例如得自Pharmacia的
Figure A200780042323D00203
片剂)、盐酸考来维仑(例如得自Sankyo的
Figure A200780042323D00204
片剂(与表氯醇交联并用1-溴癸烷和(6-溴己基)-三甲基溴化铵烷基化的聚(烯丙基胺盐酸盐))、水溶性衍生物如3，3-ioene、N-(环烷基)烷基胺和聚氨葡糖、不溶性季铵化聚苯乙烯、皂角苷及其混合物。合适的无机胆固醇螯合剂包括水杨酸铋加蒙脱石粘土、氢氧化铝和碳酸钙抗酸药。
PPAR激活剂或激动剂用作过氧化物酶体增殖物激活受体的激动剂。已经鉴定出了三种PPAR亚型，它们被称为过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)、过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)和过氧化物酶体增殖物激活受体δ(PPARδ)。应当注意，PPARδ在文献中还被称为PPARβ和NUC1，这些名称均指相同受体。
PPARα调控脂质的代谢。PPARα可由贝特类药物和多种中链和长链脂肪酸激活，并且其参与刺激脂肪酸的β-氧化。PPARγ受体亚型参与激活脂肪细胞分化程序，并且不参与刺激肝脏的过氧化物酶体增殖。已经鉴定出PPARδ可用于提高人高密度脂蛋白(HDL)水平。参见例如WO 97/28149。
PPARα激活剂化合物尤其可用于降低甘油三酯水平、中等程度地降低LDL水平和提高HDL水平。PPARα激活剂的有用实例包括贝特类药物。
适用于本发明方法的苯氧酸(fibric acid)衍生物(“贝特类药物”)的非限制性实例包括氯贝特；吉非贝齐；环丙贝特；苯扎贝特；克利贝特；比尼贝特；利非贝罗；非诺贝特及其混合物。这些化合物可以以各种形式使用，包括但不限于酸形式、盐形式、外消旋体、对映体、两性离子和互变异构体。
可用于本发明方法的PPARα激活剂的其它实例包括：如在U.S.6,028,109号中公开的合适的氟苯基化合物，该专利在此引入作为参考；如在WO 00/75103中公开的一些取代的苯基丙酸化合物，该专利在此引入作为参考；和如在WO 98/43081中公开的PPARα激活剂化合物，该专利在此引入作为参考。
适用于本发明方法的PPARγ激活剂的非限制性实例包括格列酮或噻唑烷二酮的衍生物，例如曲格列酮；罗格列酮和匹格列酮。其它有用的噻唑烷二酮包括环格列酮、恩格列酮、达格列酮和如在WO98/05331中公开的BRL 49653，该专利在此引入作为参考；在WO00/76488中公开的PPARγ激活剂化合物，该专利在此引入作为参考；和在美国专利号5,994,554中公开的PPARγ激活剂化合物，该专利在此引入作为参考。
其它可用于本发明方法的PPARγ激活剂化合物包括如在美国专利号5,859,051中公开的一些乙酰基苯酚，该专利在此引入作为参考；如在WO 99/20275中公开的一些喹啉苯基化合物，该专利在此引入作为参考；如在WO 99/38845中公开的芳基化合物，该专利在此引入作为参考；如在WO 00/63161中公开的一些1，4-二取代的苯基化合物；如在WO 01/00579中公开的一些芳基化合物，该专利在此引入作为参考；如在WO 01/12612和WO 01/12187中公开的苯甲酸化合物，所述专利在此引入作为参考；和如在WO 97/31907中公开的取代的4-羟基-苯基醛醣酸(phenylalconic acid)化合物，该专利在此引入作为参考。
PPARδ化合物尤其可用于降低甘油三酯水平或增高HDL水平。用于本发明方法的PPARδ激活剂的非限制性实例包括合适的噻唑和
唑衍生物，例如在WO 01/00603中公开的C.A.S.登记号317318-32-4，该专利在此引入作为参考；如在WO 97/28149中公开的一些氟、氯或硫代苯氧基苯乙酸，该专利在此引入作为参考；如在美国专利号5,093,365中公开的合适的非-β-可氧化的脂肪酸类似物，该专利在此引入作为参考；和如在WO 99/04815中公开的PPARδ化合物，该专利在此引入作为参考。
此外，具有激活PPARα、PPARγ和PPARδ的多种组合的多个功能的化合物也可用于本发明方法。非限制性实例包括如在美国专利号6，248,781；WO 00/23416；WO 00/23415；WO 00/23425；WO 00/23445；WO 00/23451；和WO 00/63153中公开的一些取代的芳基化合物，所有这些专利都在此引入作为参考，所述化合物被描述为有用的PPARα和/或PPARγ激活剂化合物。有用的PPARα和/或PPARγ激活剂化合物的其它非限制性实例包括如在WO 97/25042中公开的激活剂化合物，该专利在此引入作为参考；如在WO 00/63190中公开的激活剂化合物，该专利在此引入作为参考；如在WO 01/21181中公开的激活剂化合物，该专利在此引入作为参考；如在WO 01/16120中公开的联芳-(噻)唑化合物，该专利在此引入作为参考；如在WO 00/63196和WO00/63209中公开的化合物，所述专利在此引入作为参考；如在美国专利号6,008,237中公开的取代的5-芳基-2，4-噻唑烷二酮化合物，该专利在此引入作为参考；如在WO 00/78312和WO 00/78313G中公开的芳基噻唑烷二酮和芳基唑烷二酮化合物，所述专利在此引入作为参考；如在WO 98/05331中公开的GW2331或(2-(4-[二氟苯基]-1-庚基脲基)乙基]苯氧基)-2-甲基丁酸化合物，该专利在此引入作为参考；如在美国专利号6,166,049中公开的芳基化合物，该专利在此引入作为参考；如在WO 01/17994中公开的唑化合物，该专利在此引入作为参考；和如在WO 01/25225和WO 01/25226中公开的二硫戊环化合物，所述专利在此引入作为参考。
其它可用于本发明方法的PPAR激活剂化合物包括如在WO01/14349、WO 01/14350和WO/01/04351中公开的取代的苄基噻唑烷-2，4-二酮化合物，所述专利在此引入作为参考；如在WO 00/50392中公开的巯基羧酸化合物，该专利在此引入作为参考；如在WO 00/53563中公开的壳二孢呋喃酮化合物，该专利在此引入作为参考；如在WO99/46232中公开的羧酸化合物，该专利在此引入作为参考；如在WO99/12534中公开的化合物，该专利在此引入作为参考；如在WO99/15520中公开的苯化合物，该专利在此引入作为参考；如在WO01/21578中公开的邻甲氧基苯甲酰胺化合物，该专利在此引入作为参考；和如在WO01/40192中公开的PPAR激活剂化合物，该专利在此引入作为参考。
以治疗有效量给予过氧化物酶体增殖物激活受体的活化剂以便治疗特定病症，例如以优选为约50至约3000mg/天的日剂量。在一个实施方案中，日剂量为约50至约2000mg/天，以单剂或2-4次分剂量给予。然而，精确的剂量由临床医师确定，取决于诸如所给予化合物的效力、患者年龄、体重、健康状况和反应这样的因素。
在一个备选实施方案中，本发明包括使用一种或多种IBAT抑制剂或ASBT抑制剂。IBAT抑制剂可抑制胆汁酸运输，从而降低LDL胆固醇水平。适用于本发明方法的IBAT抑制剂的非限制性实例包括苯并硫杂环庚三烯化合物(benzothiepine)，例如在PCT专利申请WO00/38727(其在此引入作为参考)中公开的包含2，3，4，5-四氢-1-苯并硫杂环庚三烯1，1-二氧化物结构的治疗化合物。
IBAT抑制剂的总日剂量一般可以为约0.01至约1000mg/天。在一个实施方案中，该剂量为约0.1至约50mg/天，以单剂量或2-4次分剂量给予。
在又一个备选实施方案中，本发明的方法可进一步包括烟酸和/或烟酸受体(“NAR”)激动剂作为降脂药。
本文所用的“烟酸受体激动剂”包括将用作烟酸受体激动剂的任何化合物。化合物包括具有吡啶-3-羧酸结构或吡嗪-2-羧酸结构的那些化合物，包括酸形式、盐、酯、两性离子和互变异构体(如果能获得的话)。可用于本发明方法的烟酸受体激动剂的实例包括烟酸戊四醇酯、烟呋糖酯和阿西莫司。烟酸及NAR激动剂抑制VLDL及其代谢物LDL在肝脏中的生成，并提高HDL和apo A-1水平。合适的烟酸产品的一个实例是得自Kos Pharmaceuticals，Inc.(Cranbury，NJ)的NIASPAN
Figure A200780042323D0024090205QIETU
(烟酸缓释片)。
烟酸的总日剂量一般可以为约500至约10,000mg/天。在一个实施方案中，该剂量为约1000至约8000mg/天。在又一个实施方案中，该剂量为约3000至约6000mg/天，以单剂量或分剂量给予。NAR激动剂的总日剂量一般可以为约1至约100mg/天。
在又一个备选实施方案中，本发明的方法可进一步包括一种或多种ACAT抑制剂作为降脂药。ACAT抑制剂降低LDL和VLDL水平。ACAT是负责酯化过量细胞内胆固醇的酶，并且可降低VLDL(其是胆固醇酯化产物)的合成以及含有apo B-100的脂蛋白的过度生成。
可用于本发明方法的ACAT抑制剂的非限制性实例包括阿伐麦布、HL-004、来西贝特和CL-277082(N-(2，4-二氟苯基)-N-[[4-(2，2-二甲基丙基)苯基]-甲基]-N-庚基脲)。参见P.Chang等人，“Current，Newand Future Treatments in Dyslipidaemia and Atherosclerosis”，Drugs 2000Jul；60(1)；55-93，其在此引入作为参考。
ACAT抑制剂的总日剂量一般可以为约0.1至约1000mg/天，以单剂量或2-4次分剂量给予。
在又一个备选实施方案中，可用于本发明方法的组合物可进一步包括与一种或多种螺环氮杂环丁酮化合物共同给药或联合给药的一种或多种胆固醇酯转移蛋白(“CETP”)抑制剂。CETP负责交换或转移携带HDL的胆固醇酯与VLDL中的甘油三酯。
适用于本发明方法的CETP抑制剂的非限制性实例公开于PCT专利申请号WO 00/38721和美国专利号6,147,090中，所述专利在此引入作为参考。胰腺胆固醇酯水解酶(pCEH)抑制剂如WAY-121898也可以与上述苯氧酸衍生物和固醇吸收抑制剂共同给药或联合给药。
CETP抑制剂的总日剂量一般可以为约0.01至约1000mg/天，优选为约0.5至约20mg/kg体重/天，以单剂量或2次以上分剂量给予。
在又一个备选实施方案中，本发明的方法可进一步包括可降低LDL和HDL水平的普罗布考或其衍生物(例如在美国专利号6,121,319和6,147,250中公开的AGI-1067和其它衍生物)作为降胆固醇药。
普罗布考或其衍生物的总日剂量一般可以为约10至约2000mg/天。在一个实施方案中，该剂量为约500至约1500mg/天，以单剂量或2-4次分剂量给予。
在又一个备选实施方案中，本发明的方法还可以包括一种或多种低密度脂蛋白(LDL)受体激活剂作为降脂药。适用于本发明方法的LDL-受体激活剂的非限制性实例包括HOE-402，其是一种直接刺激LDL受体活性的咪唑烷基-嘧啶衍生物。参见M.Huettinger等人，“Hypolipidemic activity of HOE-402 is Mediated by Stimulation of theLDL Receptor Pathway”，Arterioscler.Thromb.1993；13：1005-12。
LDL受体激活剂的总日剂量一般可以为约1至约1000mg/天，以单剂量或2-4次分剂量给予。
在又一个备选实施方案中，本发明的方法还可以包括鱼油作为降脂药，其含有ω3脂肪酸(3-PUFA)，可降低VLDL和甘油三酯水平。鱼油或ω3脂肪酸的总日剂量一般可以为约1至约30克/天，以单剂量或2-4次分剂量给予。
在又一个备选实施方案中，本发明的方法还可以包括可降低胆固醇水平的天然水溶性纤维，例如欧车前(psyllium)、瓜尔胶、燕麦和果胶。天然水溶性纤维的总日剂量一般可以为约0.1至约10克/天，以单剂量或2-4次分剂量给予。
在又一个备选实施方案中，本发明的方法还可以包括可降低胆固醇水平的植物甾醇、植物固醇和/或植物固醇的脂肪酸酯，例如在
Figure A200780042323D00261
人造奶油中使用的谷甾烷醇酯。植物甾醇、植物固醇和/或植物固醇的脂肪酸酯的总日剂量一般可以为约0.5至约20克/天，以单剂量或2-4次分剂量给予。
因此，本发明的又一个实施方案涉及抑制胆固醇的吸收，包括给予需要此治疗的患者有效量的至少一种式I的化合物。
本发明的又一个实施方案涉及抑制胆固醇的吸收，包括给予需要此治疗的患者有效量的至少一种式I化合物连同有效量的至少一种治疗脂质代谢紊乱的其它药物。
本发明的又一个实施方案涉及抑制胆固醇的吸收，包括给予需要此治疗的患者有效量的至少一种式I化合物连同有效量的至少一种烟酸受体激动剂(例如烟酸)。
本发明的又一个实施方案涉及抑制胆固醇的吸收，包括给予需要此治疗的患者有效量的至少一种式I化合物连同有效量的至少一种HMG-CoA还原酶抑制剂(例如他汀类，例如辛伐他汀、阿托伐他汀钙和瑞舒伐他汀钙)。
本发明的又一个实施方案涉及抑制胆固醇的吸收，包括给予需要此治疗的患者有效量的至少一种式I化合物连同有效量的至少一种CETP抑制剂(例如torcetrapib)。
本发明的又一个实施方案涉及抑制胆固醇的吸收，包括给予需要此治疗的患者有效量的至少一种式I化合物连同有效量的至少一种NPC1L1拮抗剂(例如依替米贝，如Zetia
Figure A200780042323D0024090205QIETU
牌的依替米贝)。
本发明的又一个实施方案涉及抑制胆固醇的吸收，包括给予需要此治疗的患者有效量的至少一种式I化合物连同有效量的至少一种HMG-CoA还原酶抑制剂(例如他汀类，例如辛伐他汀、阿托伐他汀钙和瑞舒伐他汀钙)，连同有效量的至少一种NPC1L1拮抗剂(例如依替米贝，如
Figure A200780042323D00271
牌的依替米贝)。可用于此实施方案的已包含HMG-CoA还原酶和NPC1L1拮抗剂组合的药物的实例为
Figure A200780042323D00272
牌的依替米贝和辛伐他汀的组合。
在表A中给出了用作T-型钙通道阻断剂的优选的式I化合物。
表A
Figure A200780042323D00273
Figure A200780042323D00281
用作GPR119激动剂的优选式I化合物是表B中的化合物。
表B
Figure A200780042323D00291
Figure A200780042323D00301
以下给出了表1、2、3a、3b、3c、3d和4a。表1通过给各部分指定编号限定了在表3a、3b、3c、3d和4a中使用的R1部分，所述编号在表3a、3b、3c、3d和4a中使用。表2通过给各部分指定编号限定了在表3a、3b、3c和3d中使用的R2部分，所述编号在表3a、3b、3c和3d中使用。关于指定给表3a、3b、3c和3d的具体结构，其R1和R2部分由R2列和R1行交叉形成的框中的“X”限定的化合物包括在式I的定义中，因此可用于本发明的方法(即属于本发明的范围)。如果在框中没有“X”，则具有此R1和R2部分的化合物不在式I的定义中(即不属于本发明的范围)。由指定给表4a的结构限定的、具有在表4a中限定的R1部分的化合物包括在式I化合物的定义中，因此可用于本发明的方法。
表1、2、3a、3b、3c、3d和4a定义式(I)的化合物：
Figure A200780042323D00302
在表1中，“#”代表编号，其是被指定给R1部分的编号，且是在表3a、3b、3c、3d和4a中提到的编号。
在表2中，“#”代表编号，其是被指定给R2部分的编号，且是在表3a、3b、3c和3d中提到的编号。
在表1和2中，“Z”代表分子其余部分的连接点(即“Z”代表其中R1和R2连接至分子剩余部分的情况)。因此，例如，当表1中的R1为Z-CH(CH3)2(参见部分编号50)，式I的化合物为：
Figure A200780042323D00311
表1
R 1 部分的定义
Figure A200780042323D00312
表1-继续
表2
R 2 部分的定义
Figure A200780042323D00331
表2-继续
Figure A200780042323D00341
表2继续
表2-继续
Figure A200780042323D00361
表2-继续
Figure A200780042323D00371
表2-继续
Figure A200780042323D00381
表2-继续
Figure A200780042323D00391
表2-继续
Figure A200780042323D00401
表2-继续
Figure A200780042323D00411
表2-继续
Figure A200780042323D00421
表2-继续
Figure A200780042323D00431
表2-继续
Figure A200780042323D00441
表2-继续
Figure A200780042323D00451
表2-继续
Figure A200780042323D00461
表2-继续
Figure A200780042323D00471
表2-继续
表2-继续
Figure A200780042323D00491
表3a
表3a涉及式(IA)的化合物：
其中R1和R2在表3a中定义。
由R2和R1行交叉形成的框中的“X”代表式IA的化合物的R2和R1组合，其包括在式I化合物的定义中，所述化合物可用于本发明的方法。例如，其中R2为部分1(参见表2的定义)和R1为部分2(参见表1的定义)的式IA化合物包括在式I的定义中(由R2列和R1行交叉形成的框中存在“X”)。
如果在框中没有“X”，则该化合物不包括在式I化合物的定义中。例如，其中R2部分为2和R1部分为23的式IA化合物(在由R2列和R1行交叉形成的框中没有“X”)不包括在式I化合物的定义中。
表3a
Figure A200780042323D00511
表3a-继续
Figure A200780042323D00521
表3a-继续
Figure A200780042323D00531
表3a-继续
Figure A200780042323D00541
表3a-继续
Figure A200780042323D00551
表3a-继续
Figure A200780042323D00561
表3a-继续
表3a-继续
Figure A200780042323D00581
表3a-继续
Figure A200780042323D00591
表3a-继续
Figure A200780042323D00601
表3a-继续
Figure A200780042323D00611
表3a-继续
Figure A200780042323D00621
表3a-继续
Figure A200780042323D00631
表3a-继续
Figure A200780042323D00641
表3a-继续
Figure A200780042323D00651
表3a-继续
Figure A200780042323D00661
表3a-继续
Figure A200780042323D00671
表3a-继续
Figure A200780042323D00681
表3a-继续
Figure A200780042323D00691
表3a-继续
表3a-继续
Figure A200780042323D00711
表3a-继续
Figure A200780042323D00721
表3a-继续
表3a-继续
Figure A200780042323D00741
表3a-继续
表3a-继续
Figure A200780042323D00761
表3a-继续
Figure A200780042323D00771
表3a-继续
表3a-继续
Figure A200780042323D00791
表3a-继续
Figure A200780042323D00801
表3a-继续
Figure A200780042323D00811
表3a-继续
Figure A200780042323D00821
表3a-继续
表3a-继续
Figure A200780042323D00841
表3a-继续
Figure A200780042323D00851
表3a-继续
Figure A200780042323D00861
表3a-继续
Figure A200780042323D00871
表3a-继续
Figure A200780042323D00881
表3a-继续
表3a-继续
Figure A200780042323D00901
表3a-继续
Figure A200780042323D00911
表3a-继续
Figure A200780042323D00921
表3a-继续
Figure A200780042323D00931
表3a-继续
Figure A200780042323D00941
表3a-继续
Figure A200780042323D00951
表3a-继续
Figure A200780042323D00961
表3b
表3b涉及式(IB)的化合物：
其中R1和R2如在表3b中定义。
由R2和R1行交叉形成的框中的“X”代表式IB化合物的R2和R1组合，其包括在可用于本发明方法的式I化合物的定义中。例如，其中R2为部分3(参见表2的定义)和R1为部分45(参见表1的定义)的式IB化合物包括在式I的定义中(由R2列和R1行交叉形成的框中有“X”)。
如果在框中没有“X”，则该化合物不在式I化合物的定义中。例如，其中R2部分为3和R1部分为44的式IB化合物(由R2列和R1行交叉形成的框中没有“X”)不在式I化合物的定义内。
表3b
Figure A200780042323D00971
表3b-继续
Figure A200780042323D00981
表3b-继续
表3b-继续
Figure A200780042323D01001
表3b-继续
Figure A200780042323D01011
表3c
表3c涉及式(IC)的化合物：
Figure A200780042323D01012
其中R1和R2如在表3c中定义。
由R2和R1行交叉形成的框中的“X”代表式IC化合物的R2和R1组合，其包括在可用于本发明方法的式I化合物的定义中。例如，其中R2为部分3(参见表2的定义)和R1为部分44(参见表1的定义)的式IC化合物包括在式I的定义中(由R2列和R1行交叉形成的框中有“X”)。
如果在框中没有“X”，则该化合物被排除在式I化合物的定义之外。例如，其中R2部分为3和R1部分为50的式IC化合物(由R2列和R1行交叉形成的框中没有“X”)被排除在式I化合物的定义之外。
表3c
Figure A200780042323D01021
表3c-继续
Figure A200780042323D01031
表3c-继续
Figure A200780042323D01041
表3d
表3d涉及式(ID)化合物：
Figure A200780042323D01042
其中R1和R2如在表3d中定义。
由R2和R1行交叉形成的框中的“X”代表式ID化合物的R2和R1组合，其包括在可用于本发明方法的式I化合物的定义中。例如，其中R2为部分3(参见表2的定义)和R1为部分46(参见表1的定义)的式ID化合物包括在式I的定义中(由R2列和R1行交叉形成的框中有“X”)。
如果在框中没有“X”，则该化合物不在式I化合物的定义中。例如，其中R2部分为83和R1部分为46的式ID化合物被排除在式I化合物的定义之外(由R2列和R1行交叉形成的框中没有“X”)。
表3d
表3d-继续
Figure A200780042323D01061
表3d-继续
Figure A200780042323D01071
表4a
表4a涉及式(IE)的化合物：
Figure A200780042323D01072
其中R1在表4a中定义。
由表4a定义的化合物包括在可用于本发明方法的式I化合物的定义中。
表4a
 
R1 R1
19 67
21 68
22 69
25 70
29 71
31 72
34 73
35 74
43 75
53 76
54 77
55 78
56 79
57 80
58 81
59 82
60 83
61 84
62 85
63 86
64 87
65 88
66 89
67 90
91
93
本发明的代表性化合物包括例如表5中的化合物。在Cav3.2Ionworks测定中，表5中的化合物的IC50在23-23506nM的范围内。
表5
Figure A200780042323D01091
Figure A200780042323D01101
Figure A200780042323D01111
Figure A200780042323D01121
Figure A200780042323D01131
Figure A200780042323D01141
Figure A200780042323D01161
Figure A200780042323D01171
Figure A200780042323D01181
Figure A200780042323D01191
Figure A200780042323D01201
Figure A200780042323D01211
Figure A200780042323D01221
Figure A200780042323D01231
Figure A200780042323D01241
Figure A200780042323D01251
Figure A200780042323D01261
Figure A200780042323D01271
Figure A200780042323D01281
Figure A200780042323D01291
Figure A200780042323D01301
Figure A200780042323D01311
Figure A200780042323D01321
Figure A200780042323D01331
Figure A200780042323D01341
Figure A200780042323D01351
可用于本发明方法的代表性化合物也在表6中给出。在表6中的化合物的GPR 119cAMPIC50活性在1640-16,260nM的范围内。
表6
式I的化合物
Figure A200780042323D01371
Figure A200780042323D01381
Figure A200780042323D01401
Figure A200780042323D01411
Figure A200780042323D01421
Figure A200780042323D01431
Figure A200780042323D01441
Figure A200780042323D01451
Figure A200780042323D01461
Figure A200780042323D01471
如上所述，在整个公开内容中，除非另有说明，否则以下术语应被理解为具有以下含义：
“至少一种”式I的化合物是指1、2、3或4种不同的化合物，但优选在要求保护的方法中使用一种式I的化合物。同样，当“至少一种”连同组合使用的其它药物使用时，包括1、2、3或4种其它药物，但优选使用一张或两种其它药物，更优选使用一种其它药物。
“患者”包括人和动物这二者。“患者”是人或非人哺乳动物。在一个实施方案中，患者为人。在又一个实施方案中，患者为非人哺乳动物，包括但不限于猴、狗、狒狒、恒河猴、小鼠、大鼠、马、猫或兔。在又一个实施方案中，患者是伴侣动物，包括但不限于狗、猫、兔、马或白鼬。在一个实施方案中，患者为狗。在又一个实施方案中，患者为猫。
“PG”是指保护组。
“哺乳动物”是指人和其它哺乳动物。
用于化合物的术语“纯化的”、“纯化形式”或“分离和纯化形式”是指所述化合物由合成过程(例如反应混合物)或天然来源或其组合分离后的物理状态。因此，用于化合物的术语“纯化的”、“纯化形式”或“分离和纯化形式”是指所述化合物以足够纯度由本文所述或技术人员熟知的一种或多种纯化方法(例如色谱、重结晶等)获得后的物理状态，所述纯度可通过本文所述或技术人员熟知的标准分析技术表征。
还应注意到，假定在本文的文本、流程、实施例和表中具有不满足的化合价的任何碳和杂原子均具有足够数量的氢原子来满足所述化合价态。
当将化合物中的官能团称为“被保护”时，这意味着所述基团为修改形式，以阻止化合物在进行反应时在被保护部位发生不需要的副反应。适合的保护基应为本领域一般技术人员所知晓，并可参考标准教科书，例如T.W.Greene等人，Protective Groups in organic Synthesis(1991)，Wiley，New York。
本文所用术语“组合物”旨在包括这样的产品：包含指定量的指定成分的产品，以及直接或间接来源于指定量的指定成分组合的任何产品。
本文也包括用于本发明方法的化合物的前药和溶剂化物。前药的讨论提供于T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems(1987)14，the A.C.S.Symposium Series，以及Bioreversible CarriersinDrug Design，(1987)Edward B.Roche编辑，American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press。术语“前药”是指在体内转化而产生式(I)化合物或该化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的化合物(例如，药物前体)。转化可通过不同机理(例如代谢过程或化学过程)发生，例如通过在血液中水解。前药使用的讨论提供于T.Higuchi和W.Stella，“Pro-drugs as Novel Delivery Systems”，14卷，the A.C.S.Symposium Series，以及Bioreversible Carriers in Drug Design，EdwardB.Roche编辑，American Pharmaceutical Association and PergamonPress，1987。
例如，如果式I化合物或该化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物包含羧酸官能团，则前药可包括用一种基团代替酸基的氢原子形成的酯，所述基团例如为(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷酰基氧基甲基、具有4-9个碳原子的1-(烷酰基氧基)乙基、具有5-10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰基氧基)-乙基、具有3-6个碳原子的烷氧基羰基氧基甲基、具有4-7个碳原子的1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有5-8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有3-9个碳原子的N-(烷氧基羰基)-氨基甲基、具有4-10个碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-苯并[c]呋喃酮基(3-phthalidyl)、4-巴豆酸内酯基、γ-丁内酯-4-基、二-N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(如β-二甲基氨基乙基)、氨基甲酰基-(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基氨基甲酰基-(C1-C2)烷基和哌啶子基-、吡咯烷-1-基-或吗啉代(C2-C3)烷基等。
类似地，如果式I的化合物包含醇官能团，则前药可通过用一种基团代替醇基的氢原子来形成，所述基团例如为(C1-C6)烷酰基氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰基氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰基氧基)乙基、(C1-C6)烷氧基羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C1-C6)烷酰基、α-氨基(C1-C4)链烷基(alkanyl)、芳基酰基和α-氨基酰基或α-氨基酰基-(α-氨基酰基，其中各α-氨基酰基独立选自天然L-氨基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(该基团由半缩醛型糖类去掉羟基产生)等。
如果式I的化合物结合有胺官能团，则前药可通过用一种基团代替胺基中的氢原子形成，所述基团例如为R-羰基、RO-羰基、NRR′-羰基(其中R和R′分别独立为(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、苄基，或者R-羰基为天然α-氨基酰基或天然α-氨基酰基)、-C(OH)C(O)OY1(其中Y1为H、(C1-C6)烷基或苄基)、-C(OY2)Y3(其中Y2为(C1-C4)烷基，Y3为(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基或单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基烷基)、-C(Y4)Y5(其中Y4为H或甲基，Y5为单N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基、吗啉代、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基等)。
式I的一种或多种化合物可以与药学上可接受的溶剂(例如水、乙醇等)以非溶剂化形式以及溶剂化形式存在，本发明旨在包括溶剂化和非溶剂化两种形式。“溶剂化物”是指本发明的化合物与一种或多种溶剂分子的物理缔合。此物理缔合包括不同程度的离子键合和共价键合，包括氢键键合。在某些情况下，溶剂化物能够分离，例如，在一种或多种溶剂分子结合到结晶固体的晶格中时。“溶剂化物”包括溶液相的和可分离的溶剂化物。适合的溶剂化物的非限制实例包括乙醇化物、甲醇化物等。“水合物”是其中溶剂分子为H2O的溶剂化物。
任选地使一种或多种式I化合物转化成溶剂化物。通常已知溶剂化物的制备。因此，例如M.Caira等人，J.Pharmaceutical Sci.，93(3)，601-611(2004)描述在乙酸乙酯中以及由水制备抗真菌药氟康唑的溶剂化物。溶剂化物、半溶剂化物、水合物等的类似制备描述于E.C.vanTonder等人，AAPS PharmSciTech.，5(1)，article 12(2004)；和A.LBingham等人，Chem.Commun.，603-604(2001)。一般的非限制性方法包括，将本发明的化合物在高于环境温度的温度时溶于所需量的所需溶剂(有机溶剂或水或其混合物)，以足以形成晶体的速率使溶液冷却，然后通过标准方法分离晶体。分析技术(例如I.R.光谱)显示在作为溶剂化物(或水合物)的结晶中存在溶剂(或水)。
“有效量”或“治疗有效量”旨在描述式I的化合物或组合物有效抑制上述疾病并因此产生所需治疗、改善、抑制或预防效果的量。
用于本发明方法的式I化合物可形成盐，这些盐也在本发明的范围内。应了解，除非另外指明，否则在本文中提及式I化合物时包括其盐。本文所用术语“盐”表示与无机酸和/有机酸形成的酸加成盐，以及与无机碱和/或有机碱形成的碱加成盐。此外，在式I化合物同时包含碱性部分(如但不限于吡啶或咪唑)和酸性部分(如但不限于羧酸)时，可形成两性离子(“内盐”)，其包括在本文所用的术语“盐”内。尽管也可使用其它盐，但优选药学上可接受的(即无毒的、生理上可接受的)盐。例如，可通过使式I化合物与一定量的酸或碱(如等量)在介质(例如其中盐沉淀的介质)或含水介质中反应，随后冻干，形成式I化合物的盐。
示例性的酸加成盐包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐等。此外，一般认为适合由碱性药物化合物形成药学上可用盐的酸论述于例如P.Stahl等人，Camille G.(编辑)Handbook of Pharmaceutical Salts.Properties，Selection and Use.(2002)Zurich：Wiley-VCH；S.Berge等人，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1) 1-19；P.Gould，International J.of Pharmaceutics(1986)33 201-217；Anderson等人，ThePractice of Medicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York；和The Orange Book(Food & Drug Administration，Washington，D.C.，在其网站上)。这些公开内容通过引用结合到本文中。
示例性的碱加成盐包括铵盐、碱金属盐(如钠、锂和钾盐)、碱土金属盐(如钙和镁盐)、与有机碱(例如，有机胺，例如二环己基胺、叔丁胺)的盐和与氨基酸(如精氨酸、赖氨酸等)的盐。碱性含氮基团可用一些试剂季铵化，如低级烷基卤(例如，甲基、乙基和丁基氯、溴和碘)、硫酸二烷酯(例如，硫酸二甲酯、硫酸二乙酯和硫酸二丁酯)、长链卤化物(例如，癸基、十二烷基和硬脂基氯、溴和碘)、芳烷基卤(例如，苄基溴和苯乙基溴)等。
所有这些酸加成盐和碱加成盐旨在为本发明范围内的药学上可接受的盐，并且按照本发明目的，所有这些酸盐和碱盐均被认为是相当于相应化合物的游离形式。
本发明化合物的药学上可接受的酯包括以下类别：(1)由羟基酯化得到的羧酸酯，其中酯基的羧酸部分的非羰基部分选自直链或支链烷基(例如，乙酰基、正丙基、叔丁基或正丁基)、烷氧基烷基(例如，甲氧基甲基)、芳烷基(例如，苄基)、芳氧基烷基(例如，苯氧基甲基)、芳基(例如，任选地用例如卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基或氨基取代的苯基)；(2)磺酸酯，如烷基-或芳烷基磺酰基(例如，甲磺酰基)；(3)氨基酸酯(例如，L-缬氨酰或L-异亮氨酰)；(4)膦酸酯和(5)单、二或三磷酸酯。磷酸酯可进一步由例如C1-20醇或其反应性衍生物或2，3-二(C6-24)酰基甘油酯化。
式(I)的化合物及其盐、溶剂化物、酯和前药可以其互变异构体形式存在(例如作为酰胺或亚氨基醚)。所有这些互变异构体形式均作为本发明的部分包含在本文中。
式(I)的化合物可包含不对称中心或手性中心，因此可以不同的立体异构体形式存在。式(I)化合物的所有立体异构体形式及其混合物，包括外消旋混合物，旨在形成本发明的部分。此外，本发明包括所有几何异构体和位置异构体。例如，如果式I或II的化合物带有双键或稠合环，则其顺式和反式形式以及它们的混合物也包括在本发明的范围内。
可通过本领域技术人员熟知的方法，例如层析法和/或分级结晶，根据其物理化学差异将非对映体混合物分离成其各自的非对映体。可如下分离对映体：通过与适合光学活性化合物(例如手性助剂，如手性醇或Mosher酰基氯)反应将对映体混合物转化成非对映体混合物，分离非对映体并将各个非对映体转化(例如水解)成相应的纯对映体。式I的一些化合物也可以为阻转异构体(例如，取代的联芳基)，并且也被视为本发明的部分。对映体也可用手性HPLC柱分离。
在本发明范围内包括式I化合物(包括化合物的盐、溶剂化物、酯和前药以及前药的盐、溶剂化物和酯)的所有立体异构体(例如，几何异构体、光学异构体等)，例如，可因不同取代基上的不对称碳而存在的那些异构体，包括对映体形式(其甚至可在缺少不对称碳下存在)、旋转异构体形式、阻转异构体及非对映体形式，位置异构体(例如4-吡啶基和3-吡啶基)也是如此。(例如，如果式I的化合物结合双键或稠合环，则顺式和反式这二者以及混合物包括在本发明的范围内。此外，例如，本发明也包括化合物的例如所有酮-烯醇和亚胺-烯胺形式。)
本发明化合物的各立体异构体例如可基本不含其它异构体，或者可为混合物，例如外消旋体混合物或与所有其它的立体异构体或其它选定的立体异构体的混合物。本发明的手性中心可具有S构型或R构型，如IUPAC 1974 Recommendations所定义。所用术语“盐”、“溶剂化物”、“酯”、“前药”等旨在同等适用于本发明化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋体或前药的盐、溶剂化物、酯和前药。
本发明也包括本发明化合物的同位素标记化合物，这些化合物与本文所述的那些相同，但一个或多个原子被原子质量或原子质量数与通常天然发现的原子质量或原子质量数不同的原子取代。可结合到本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分别是2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。
某些同位素标记的式I或II的化合物(例如，用3H和14C标记的化合物)用于化合物和/或基质组织分布分析。为易于制备和可检测性，特别优选使用氚(即，3H)和碳-14(即，14C)同位素。此外，用较重同位素如氘(即2H)取代可给予由更高的代谢稳定性产生的某些治疗优势(例如，体内半衰期增加或剂量需求减少)，因此，在某些情况下可能是优选的。通常，可用适宜的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂，通过类似于下文的流程和/或实施例中公开的以下步骤，制备式I的同位素标记化合物。
式I化合物的多晶型形式及式I化合物的盐、溶剂化物、酯和前药旨在包括在本发明内。
本领域技术人员将意识到，对于某些式I的化合物，一种异构体将显示出比其它异构体更大的药理学活性。
在本发明的方法中可给予1-3种式I化合物，优选1种。
为了由描述用于本发明方法的化合物制备药物组合物，药学上可接受的惰性载体可以为固体或液体。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、可分散颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。粉剂和片剂可包含约5％至约70％的活性成分。适合的固体载体是本领域已知的，例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖。片剂、粉剂、扁囊剂和胶囊剂可作为固体剂型适用于口服给药。
为制备栓剂，首先融化低熔点蜡，如脂肪酸甘油或可可脂的混合物，通过搅拌将活性成分均匀分散在其中。然后将溶化的均匀混合物倾入适宜大小的模具中，并使其冷却，由此固化。
液体形式的制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂。可提起的实例为用于胃肠外注射的水剂或水-丙二醇溶液剂。
液体形式的制剂也可包括用于鼻内给药的溶液剂。
适于吸入的气雾剂可包括溶液剂和粉末形式的固体剂，其可与药学上可接受的载体组合，所述载体如惰性压缩气体。
也包括这样的固体型制剂：其旨在使用前短时间转化成液体型制剂，用于口服或胃肠外给药。这种液体剂型包括溶液剂、混悬剂和乳剂。
用于本发明的化合物也可以透皮递送。透皮组合物可采取乳膏剂、洗剂、气雾剂和/或乳剂的形式，可包含在基质或储库型的透皮贴剂中，对于此用途这些都是本领域常规技术。
式I化合物优选口服给药。
药物制剂优选为单位剂型。在此类剂型中，将制剂再分成包含适量活性成分的单位剂量，例如达到所需目的的有效量。
单位剂量制剂中的活性式I化合物的量可根据具体应用由约0.1mg至约1000mg改变或调整，更优选由约1mg至约300mg改变或调整。
所用的实际剂量可根据患者的需求和所治疗病症的严重性变化。对具体情况确定适合的剂量在本领域的技术范围内。一般而言，治疗以低于化合物的最佳剂量的较小剂量开始。此后，剂量以小增量增加，直至在所述环境下达到最佳效果。为方便起见，可根据需要将总的每日剂量分开，并在当天分批给药。
可根据主治医师鉴于患者的年龄、病症和身形大小及所治疗症状的严重性等因素的判断，调节式I化合物的给药量和频率。口服给予式I化合物的典型推荐剂量方案为约10mg/天至约2000mg/天，优选10mg/天至1000mg/天，分2-4次给予，以减缓以上列出的疾病或病症。
用于以上列出的疾病或病症的治疗的其它药物的剂量和给药方案将由主治医师鉴于包装插页上已批准的剂量和给药方案、考虑患者的年龄、性别和病症以及疾病严重性来确定。在联合给予时，式I的化合物和用于治疗以上列出的疾病或病症的其它药物可同时或序贯给予。这在组合的组分优选以不同给药程序给予时(例如一种组分每天1次给予，另一种组分每6小时1次给予)或在优选的药物组合物不同时(例如一种优选为片剂，另一种为胶囊)尤其有用。因此，包括独立剂型的药盒是有利的。
可用于治疗疼痛的其它药物包括非阿片类(也称为非类固醇抗炎药)镇痛药，例如乙酰水杨酸、三水杨酸胆碱镁、对乙酰氨基酚、异丁苯丙酸、苯氧苯丙酸、氟苯水杨酸(diflusinal)和甲氧萘丙酸；阿片类镇痛药，例如吗啡、二氢吗啡酮、美沙酮、左啡诺、芬太尼、羟可酮和羟吗啡酮；类固醇，例如氢化泼尼松、氟替卡松、去炎松、倍氯米松、莫美他松、budisamide、倍他米松、地塞米松、强的松、氟尼缩松和可的松；COX-I抑制剂，例如阿司匹林和吡罗昔康；COX-II抑制剂，例如罗非昔布、塞来昔布、伐地考昔和依托昔布；用于治疗炎性肠病的药物，例如IL-10、类固醇和柳氮磺胺吡啶；用于治疗类风湿性关节炎的药物，例如甲氨蝶呤、咪唑硫嘌呤、环磷酰胺、类固醇和霉酚酸吗啉乙酯。
尤其优选用于治疗神经性疼痛的药物为阿片类和非阿片类镇痛药，包括乙酰水杨酸、三水杨酸胆碱镁、对乙酰氨基酚、异丁苯丙酸、苯氧苯丙酸、氟苯水杨酸、甲氧萘丙酸、吗啡、二氢吗啡酮、美沙酮、左啡诺、芬太尼、羟可酮和羟吗啡酮。尤其优选用于治疗炎性疼痛的药物是类固醇和非阿片类镇痛剂。
与式I的化合物组合用于治疗II型糖尿病的药物的实例包括磺酰脲、胰岛素增敏剂(例如PPAR激动剂、DPPIV抑制剂、PTP-1B抑制剂和葡糖激酶活化剂)、α-葡糖苷酶抑制剂、胰岛素促泌素、肝葡萄糖输出降低化合物和胰岛素。
PPAR的活化剂或激动剂如上所述。
磺酰脲药物的非限制性实例包括格列吡嗪、甲苯磺丁脲、优降糖、格列美脲、氯磺丙脲、醋磺己脲、格列胺脲、格列齐特、格列本脲和妥拉磺脲。胰岛素增敏剂包括上文详述的PPAR-γ激动剂，优选为曲格列酮、罗格列酮、吡格列酮和英格列酮；双胍类，例如甲福明和苯乙双胍；DPPIV抑制剂，例如西他列汀(sitagliptin)、saxagliptin、denagliptin和维达列汀：PTP-1B抑制剂；和葡糖激酶活化剂。可用于治疗II型糖尿病的α-葡糖苷酶抑制剂包括米格列醇、阿卡波糖和伏格列波糖。肝葡萄糖输出降低药物包括格华止和格华止XR。胰岛素促泌素包括磺酰脲和非磺酰脲药物，例如GLP-1、exendin、GIP、分泌素、格列吡嗪、氯磺丙脲、那格列奈、美格列奈、格列本脲、瑞格列奈和格列美脲。胰岛素包括所有胰岛素制剂，包括长效和短效形式的胰岛素。
本发明的化合物可与抗肥胖药组合给予，用于治疗糖尿病。抗肥胖药的实例包括CB1拮抗剂或反向激动剂，例如利莫那班、神经肽Y拮抗剂、MCR4激动剂、MCH受体拮抗剂、组胺H3受体拮抗剂或反向激动剂、瘦素、食欲抑制剂如西布曲明和脂肪酶抑制剂如赛尼可。
为治疗糖尿病，本发明的化合物还可以与抗高血压药组合给予，例如β-阻断剂和钙通道阻断剂(例如地尔硫卓、维拉帕米、硝苯地平、氨氯地平(amlopidine)和mybefradil)、ACE抑制剂(例如卡托普利、赖诺普利、依那普利、螺普利、ceranopril、zefenopril、福辛普利、cilazopril和喹那普利)、AT-1受体拮抗剂(例如氯沙坦、依贝沙坦和缬沙坦)、肾素抑制剂和内皮缩血管肽受体拮抗剂(例如sitaxsentan)。
某些美格列奈药物通过刺激胰岛素由胰腺的释放降低血糖水平。该作用依赖于胰腺胰岛中的功能性β细胞。胰岛素释放是葡萄糖依赖性的，并于低葡萄糖浓度降低。美格列奈药物通过在特征性位点结合关闭β细胞膜中的ATP依赖性钾通道。该钾通道阻滞去极化β细胞，这导致钙通道打开。产生的增加的钙流诱导胰岛素分泌。适宜的美格列奈药物的非限制性实例包括瑞格列奈和那格列奈。
使机体对已存在的胰岛素敏感的适合抗糖尿病药物的非限制性实例包括某些双胍和某些格列酮或噻唑烷二酮。某些适宜的双胍通过减少肝葡萄糖生产、减少肠葡萄糖吸收和改善胰岛素敏感性(增加外周葡萄糖吸收和利用)降低血糖。适宜的双胍的非限制性实例为甲福明。甲福明的非限制性实例包括盐酸甲福明(N，N-二甲基亚氨氢基双碳亚氨基二酰胺盐酸盐，例如得自Bristol-Myers Squibb的GLUCOPHAGE
Figure A200780042323D0024090205QIETU
片)；含优降糖的盐酸甲福明，例如得自Bristol-MyersSquibb的GLUCOVANCETM片)；丁福明。
减缓或阻断淀粉和某些糖的分解并适用于本发明组合物的抗糖尿病药的非限制性实例包括α-葡糖苷酶抑制剂和用于增加胰岛素生产的某些肽。α-葡糖苷酶抑制剂通过延迟摄入的碳水化合物的消化来帮助身体降低血糖，由此造成饭后血糖浓度的升高较小。合适的α-葡糖苷酶抑制剂的非限制性实例包括阿卡波糖；米格列醇；卡格列波糖；如WO 01/47528(在此引入作为参考)中公开的某些聚胺；伏格列波糖。适用于增加胰岛素生产的肽的非限制性实例包括amlintide(CAS登记号122384-88-7，来自Amylin)；普兰林肽、exendin、如WO 00/07617(在此引入作为参考)中公开的具有胰高血糖素样肽-1(GLP-1)激动活性的某些化合物。
另外的抗糖尿病药物的非限制性实例包括口服给予的胰岛素。适宜口服给予的胰岛素或含胰岛素组合物的非限制性实例包括AutoImmune的AL-401，以及如在美国专利号4,579,730；4,849,405；4,963,526；5,642,868；5,763,396；5,824,638；5,843,866；6,153,632；6,191,105；和WO85/05029(每一个均在此引入作为参考)中公开的某些组合物。
抗糖尿病药物以治疗有效量给予以治疗特定的病症，例如优选约1mg/天至约3000mg/天的日剂量，更优选约50mg/天至约2000mg/天的日剂量，所述剂量以单剂量或2-4次分剂量给予。然而，确切的剂量由主治医师确定，并取决于所给予化合物的效力、患者的年龄、体重、一般身体状况和药物反应等因素。
在以下的流程和实施例中，使用以下的缩写：Ac(乙酰基)；Me(甲基)；Et(乙基)；Ph(苯基)；Bn(苄基)；Boc(叔丁氧基羰基)；DCE(二氯乙烷)；DMSO(d6-二甲基亚砜)；DIPEA(二异丙基乙胺)；Dioxane(1，4-二烷)；EtOAc(乙酸乙酯)；EtOH(乙醇)；Ether(二乙醚)；HOBT(1-羟基苯并三唑水合物)；IPA(异丙醇)；LCMS(液相色谱质谱)；LDA(二异丙基酰胺锂)；LHMSD(双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂)；MeOH(甲醇)；RT(室温，约25℃)；SiO2(用于快速色谱的硅胶)；TFA(三氟乙酸)；TLC(薄层色谱)；THF(四氢呋喃)。
可用于本发明方法的化合物可按照以下描述的方法制备。可用于本发明方法的化合物还可以通过以下的实施例制备，所述实施例不应被理解为限制本文公开内容的范围。在本发明范围内的备选机制途径和类似物结构对本领域技术人员是显而易见的。
通用方法
除非另有说明，否则在以下的实施例中使用在本段落中描述的通用方法。所有的溶剂和试剂都按来样使用。质子NMR光谱使用VarianXL-400(400MHz)设备获得，并报告为百万分之几(ppm)Me4Si低磁场。LCMS分析使用Applied Biosystems API-100质谱仪进行，该质谱仪配有Shimadzu SCL-10A LC柱：Altech铂C18，3μm，33mm×7mmID；梯度流速：0min，10％ CH3CN；5min，95％ CH3CN；7min，95％CH3CN；7.5min，10％ CH3CN；9min，停止。快速柱色谱使用SelectoScientiic快速硅胶32-63目进行。分析和制备型TLC使用AnaltechSilica gel GF板进行。手性HPLC使用配有Chiralpak OD柱(ChiralTechnologies)的Varian PrepStar系统进行。
通用合成路径
流程1
Figure A200780042323D01591
可用式B2的化合物处理式B1的化合物，以得到式B3的化合物。式B4的化合物可用碱(如LDA或LHMDS)于-78℃处理，之后用式B3的化合物于室温处理，以得到式B5的化合物。可通过用式B5的化合物和碱如NaH处理，将式B6的化合物(其中X3为离去基团，例如卤素或三氟甲磺酸盐)转变为式B7的化合物。然后用诸如LiAlH4、LiAH4/AlCl3、乙硼烷或二苯基硅烷和三(三苯基膦)羰基氢化铑(I)的混合物的试剂还原化合物B7，以得到化合物B8，其通过用TFA处理被制作为B9。根据需要用羧酸、或在适宜的偶联剂如碳二亚胺存在下用醛或异氰酸盐、或用还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠处理B9型的化合物，以制备式B10的化合物。
另外，可通过用还原剂如LiAH4和AlCl3处理，将B5型的化合物转变为化合物B11，然后根据需要通过与羧酸、或在适宜的偶联剂如碳二亚胺存在下与醛或异氰酸盐、或与还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠反应，转变为化合物B12，以制备式B12的化合物。通过用诸如TFA的酸处理除去B12的保护基，并根据需要使B13与羧酸、或在适宜的偶联剂如碳二亚胺存在下与酰基氯或异氰酸盐、或碱反应，得到化合物B10。
流程2
Figure A200780042323D01601
实施例B10-1
2-{[1-(4-氯-苯基)-2-异丙基-2，7-二氮杂-螺[3.5]壬烷-7-羰基]-氨基}-3-甲基-戊酸甲酯
Figure A200780042323D01611
步骤A：1-氧代-3-(4-氯苯基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸1，1-二甲基乙酯(B5-1)的制备
在干燥的250mL3-颈烧瓶中，加入4-氯苯甲醛(6.51g)和无水THF(20mL)，并冷却至-30℃。滴加1M双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂的THF(47mL)溶液并将温度保持约30℃。然后，将反应混合物升温至0℃持续30分钟。(溶液A)
在干燥的250mL烧瓶中，在氮气氛下，加入二异丙胺(6.1mL)和无水THF(10mL)，并冷却至0℃。滴加2.5M正丁基锂的己烷溶液(17.4mL，43.5mmol)，于-60℃搅拌25分钟。然后，滴加1-叔-丁氧基羰基哌啶-4-甲酸乙酯(1)(9.3g)的无水THF(10mL)溶液，并将温度保持于-65℃至-55℃持续90分钟。(溶液B)
将溶液A滴加至溶液B，将温度保持于-55至-65℃2.5小时。升温至室温，并搅拌过夜。于25-30℃滴加饱和NH4Cl(50mL)猝灭。用EtOAc分部。真空浓缩干燥的(MgSO4)EtOAc溶液，得到琥珀色泡沫状物(14.72g)。在约55℃将琥珀色泡沫状物溶解于EtOAc(15mL)中。加入己烷(3×10mL)，并使其静置过夜。收集晶体，并在真空烘箱中干燥，得到黄色固体状的标题化合物(7.67g)。
步骤B：1-氧代-3-(4-氯苯基)-2-异丙基-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸1，1-二甲基乙酯(B7-1)的制备
在干燥的100mL 3-颈烧瓶中，加入1-氧代-3-(4-氯苯基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸1，1-二甲基乙酯(7.0g)和无水DMF(50mL)，并冷却至约2℃。分批加入氢化钠的60％油性分散液(1.10g)，将温度保持于2-5℃。在5分钟后，分批加入2-溴丙烷(2.6mL)，将温度保持于3-8℃。将混合物升温至50℃。在4.5小时后，冷却至约20℃，并加入冰水(400mL)。用EtOAc(2×499mL)萃取。用盐水(50mL)萃取EtOAc。真空浓缩干燥的(MgSO4)EtOAc，得到琥珀色油状物的标题化合物(8.80g)。加入EtOAc:己烷(1:2，20mL)，并于室温保持过夜，得到黄色固体状的标题化合物(5.75g)。
步骤C：1-(4-氯苯基)-2-异丙基-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸1，1-二甲基乙酯(B8-1)的制备
在氮气氛下，在干燥的500mL 3-颈烧瓶中，加入LiAlH4(0.87g)和THF(经Mol筛干燥)(96mL)，并冷却至10℃(冰浴)。分批加入AlCl3(3.33g)，并将温度保持于约10℃。加热至50-60℃持续30分钟，然后冷却至-40至-50℃。加入1-氧代-3-(4-氯苯基)-2-异丙基-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸1，1-二甲基乙酯(5.75g的无水THF(150mL)溶液)。将反应混合物升温至-20℃，并以15分钟间隔监测，直至起始材料消失(约60分钟)。在-30℃，于约-30℃时，用10％ NaOH猝灭反应混合物，然后升温至室温。用二乙醚萃取(2×300mL)。用盐水萃取二乙醚。真空浓缩干燥的(MgSO4)Et2O，得到粘性油状物的标题化合物(9.79g)。加入EtOAc(5mL)和己烷(25ml)，使其于室温静置，得到白色固体状的标题化合物(0.031g)。在EtOAc(30mL)和己烷(30mL)中的滤过液(4.47g)得到另外的化合物(3.56g)，将其放置在Analogix系统：硅胶柱(115g)上，并用己烷/EtOAc洗脱，收集到20mL级分。浓缩级分54-145，得到白色固体状的标题化合物(2.94g)。
步骤D：1-(4-氯苯基)-2-异丙基-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷(B9-1)的制备
在氮气氛下，用三氟乙酸(2×5mL)于室温处理1-(4-氯苯基)-2-异丙基-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸1，1-二甲基乙酯(2.74g)的无水CH2Cl2(10mL)溶液45分钟。真空浓缩反应混合物。加入CH2Cl2(10mL)，并真空浓缩(3次)，得到无色粘性油状物(5.76g)。将该油状物分配在CH2Cl2和1N NaOH之间。真空浓缩干燥的(MgSO4)CH2Cl2溶液，得到粘性油状物的标题化合物(1.37g)。
步骤E：N-[[1-(4-氯苯基)-2-异丙基-2，7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基]羰基]-L-异亮氨酸盐酸甲酯(B10-1)的制备
用(2S，3S)-2-异氰酸根合-3-甲基戊酸甲酯(70μL)处理1-(4-氯苯基)-2-异丙基-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷(0.068g)的ClCH2CH2Cl(2mL)溶液，于室温搅拌产生的混合物48小时。加入P-S三羟甲基氨基甲烷(Argoonaut，4.64mmol/g)(250g)和ClCH2CH2Cl(2mL)，振摇获得的混合物20小时。过滤反应混合物，用CH2Cl2(2mL)洗涤树脂。真空浓缩产生的滤过液，然后放置在硅胶板上(1000μ)，用CH2Cl2:MeOH(95:5)洗脱，得到N-[[1-(4-氯苯基)-2-异丙基-2，7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基]羰基]-L-异亮氨酸为白色残留物(0.0464g)。加入MeOH(1mL)和0.1NHCl的MeOH溶液(2mL)，真空浓缩，得到为白色固体状的标题化合物(0.0408g)。
用于制备B5-2、B5-3和B5-4的程序
使用和以上步骤A基本相同的程序，用适宜的醛，产生以下化合物：
B5-2R3＝苯基
1H NMR(300MHz，DMSO)-δ7.4(d，2H)，7.3(br，3H)，4.6(s，1H)，3.5(br，2H)，3.2(br，1H)，3.0(br，1H)，1.9(br，2H)，1.3(s，9H)，1.2(br，1H)，1.0(br，1H)
B5-3R3＝2-吡啶基
1H NMR(300MHz，CDCl3)
δ8.7(d，1H)，7.8(t，1H)，7.4(d，1H)，7.2(m，1H)，6.2(s，1H)，4.5(s，1H)，3.8(br，1H)，3.6(m，1H)，3.2(br，2H)，2.1(br，1H)，1.9(m，1H)，1.5(m，1H)，1.4(s，9H)，1.1(m，1H)
B5-4R3＝3-吡啶基
1H NMR(300MHz，CDCl3)-
δ8.2(d，2H)，7.3(d，1H)，7.0(m，1H)，4.2(s，1H)，3.3(br，1H)，3.2(t，1H)，3.1(br，1H)，3.0(br，1H)，1.9(d，1H)，1.6(t，1H)，1.1(s，10H)，0.8(m，1H)
B7-2的制备
R3＝苯基，R1＝苯基
向搅拌的内酰胺(B5-2，94mmol)的二烷溶液(200ml)加入溴苯(24g，104mmol)、N，N-二甲基乙二胺(1.1ml，94mmol)、CuI(3.6g，18mmol)和K2CO3(26g，188mmol)。过夜回流反应混合物。在冷却至室温后，通过过滤除去固体，用乙酸乙酯(1L)稀释有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩，经过滤获得固体，用乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(Y：92％)。
使用与如上所述基本相同的程序和根据需要取决于R2和R1基团的适宜试剂，得到在以下表9中的化合物和所示的反应得率和纯化方法。(当R1为芳基或杂芳基时，优选的方法如对B7-2的制备所描述的方法一样，当R1为烷基或取代的烷基时，优选的方法如对B7-1的制备所描述的方法一样。)
表9
Figure A200780042323D01651
Figure A200780042323D01661
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Figure A200780042323D01761
使用用于B7-1向B9-1转变的条件，处理表9的化合物，得到对应体化合物，其中＝O基团被除去(通过用LAH/AlCl3还原)，BOC基团被除去(通过用TFA处理)。通过还原起始材料获得的还原产物的得率％和还原产物的纯化方法，以及脱羧产物的得率％和脱羧产物的纯化方法，概述于表10。
表10
Figure A200780042323D01771
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Figure A200780042323D01831
Figure A200780042323D01841
可通过加入NaOH，并用DCM萃取，将按照表10制备的化合物转化为相应的游离碱。可使用以下提供的通用方法，将式B9的化合物转变为化合物B10：
制备叔脲化合物文库的通用方法
Figure A200780042323D01842
向化合物B9(0.025mmol)的DCE/MeOH(25:1 v/v，1mL)溶液加入0.5M异氰酸盐(0.075mmol)的DCE溶液。将反应混合物于室温搅拌20小时。加入二氯乙烷(0.5mL)、聚苯乙烯异氰酸酯树脂(0.057g，0.087mmol)和聚苯乙烯三羟甲基氨基甲烷树脂(0.049g，0.207mmol)。于室温搅拌反应混合物16小时。过滤反应产物，用乙腈(0.5mL)洗涤树脂。减压蒸发有机溶剂，得到所需的式B10化合物。
制备酰胺化合物文库的通用方法
Figure A200780042323D01851
向聚苯乙烯EDC树脂(0.106g，0.146mmol)和B9型化合物(0.025mmol)在MeCN/THF(3:1 v/v，1mL)中的混合物加入1M羧酸(0.038mmol)的DMF溶液，然后加入0.5M HOBT(0.038mmol)的MeCN/THF(3:1 v/v，0.20mL)溶液。于室温搅拌反应混合物20小时。加入乙腈(0.5mL)、聚苯乙烯异氰酸酯树脂(0.049g，0.075mmol)和聚苯乙烯三羟甲基氨基甲烷树脂(0.035g，0.148mmol)。于室温搅拌反应混合物64小时。过滤反应产物，用乙腈(0.5mL)洗涤树脂。减压蒸发有机溶剂，得到所需化合物B10，其通过LCMS表征。
制备N-烷基化合物文库的通用方法
Figure A200780042323D01852
向化合物B9(0.025mmol)的DMF/THF(1:1 v/v，1mL)溶液加入适宜的醛(0.075mmol)的DCE溶液，之后加入三乙酰氧基硼氢化钠(3当量)。于室温搅拌反应混合物约20小时。将MeOH(0.5mL)加入每个柱筒，振摇10分钟，或直至气体停止产生。
将MP-TsOH树脂(约100mg)加至反应器，振摇1-2小时。然后通过过滤除去溶剂，用DCE(3×)洗涤树脂，然后用甲醇(3×)洗涤，通过与2N氨的甲醇溶液一起搅拌(1.5-2ml，1小时)将所需产物由树脂洗脱下来，并过滤。减压蒸发有机溶剂，得到化合物B10，其通过LCMS表征。
实施例B11-1
制备1-苯基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸1，1-二甲基乙酯
Figure A200780042323D01861
在氩气氛下，将氢化铝锂(5.3g)置于干燥的250mL RB3-颈烧瓶中。加入二乙醚(分子筛)(100mL)。冷却混合物至0℃，分批加入氯化铝(5.97g)，并将温度保持于-5°至5°。将所获混合物搅拌30分钟。在氩气下，将该混合物过滤到氮气净化的1升RB3-颈烧瓶中。用干燥的二乙醚(100mL)洗涤滤饼。将滤过液冷却至-45℃，滴加1-氧代-3-(4-氯苯基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸1，1-二甲基乙酯(8.40g)的无水(分子筛)THF(300mL)溶液，并将温度保持于-40℃至-45℃。将混合物缓慢升温至-20℃(-25℃至-18℃)，通过在硅胶上使用CH2Cl2:MeOH9:1作为洗脱剂进行TLC监测用2.5N NaOH猝灭的等份试样。2小时后，将反应混合物冷却至-30℃，并用10％ NaOH(温度至-5℃)缓慢猝灭。用二乙醚(2×400mL)萃取反应混合物。用盐水萃取醚溶液，真空浓缩(MgSO4)醚溶液，得到白色泡沫状物。在快速硅胶(650mL)上用2.5:97.5(3L)；5:95(5L)；10:90(2L)的MeOH:CH2Cl2对该泡沫状物进行色谱法。收集500mL级分(1-6)，然后收集250mL级分。浓缩级分3-6，得到起始化合物(6.46g)，浓缩级分11-27，得到为琥珀色残余物的标题化合物(0.4995g)。
可按照流程2，使用在流程1中的步骤3、5和6，将化合物B11转变为式B10的化合物，其对B8转变为B9和B10也适合。
测定
评价对离子通道的功能性作用的方法
使用电压门控离子通道的功能性评价确定专利化合物的功效和/或单一浓度效力。使用两种不同的方法检测离子电流：IonWorks HT(Molecular Devices，Sunnyvale，CA)和用于低通量、高保真确定的常规全细胞膜片钳，IonWorks HT是中等通量的电压钳筛选平台，其使用96孔复合板。
细胞系
瞬时转染HEK细胞，然后根据不同的目标通道蛋白的稳定异源表达进行选择。钙通道细胞系表达静息钾电流、人Kir2.1和电压门控的钙通道的成孔α-亚基。就Cav2.1细胞而言，还表达辅助亚基β2a。用于产生本文件中的数据的钙通道系表达人Cav3.2、大鼠Cav3.2或人Cav2.1。人心脏钠通道hNav1.5在CHO细胞中稳定表达。这些细胞得到宾夕法尼亚大学许可。
细胞系于37℃在用95％空气/5％CO2平衡的湿润培养箱中培养。CHO细胞在Ham氏F-12培养基中生长。HEK细胞在DMEM中生长。所有的培养基都补加10％热失活的胎牛血清、青霉素、链霉素和适宜的选择抗生素(zeocin、遗传霉素和/或潮霉素)。在80％或以下融合时传代细胞。
用于hCaV3.2的IonWorks筛选
使用该设备的实验的胞外缓冲液包含以下的物质(mM)：(NaCl125，HEPES 10，KCl 5.4，CaCl2 1.8，MgCl2 1.8，0.2 BaCl2 pH7.35)。IonWorks使用两性霉素得到细胞内部的电存取。内部溶液包含(mM浓度)：130K-葡糖酸盐、20KCl、5HEPES-KOH(pH7.25)、2 CaCl2、1MgCl2。两性霉素在存在时以5mg的65ml溶液加入(在650μl DMSO中)。用于该实验的所有内部和外部溶液都含有1％ DMSO。剧烈胰蛋白酶化T-75烧瓶中的细胞，并以2×105个细胞/ml的密度重悬浮在胞外缓冲液中。
实验于室温进行。跨膜电位于-100mV保持5秒，然后实施电压方案。在该时间段当中，在变到或步移到-110mV的过程中(200毫秒)测量漏电流(leak currents)。T-型钙电流以250毫秒变到-20mV被触发。重复该去极化步骤总共10个脉冲，脉冲间隔时间1秒。数据如果不满足以下的接受标准则被排除在外：化合物前扫描的总阻抗>65MΩ，化合物前电流>250pA，化合物后的总阻抗>50MΩ。
T-型电流当峰值内部电流减去250毫秒变到-20mV结束时的电流时测量。在建立重编码配置后，存在化合物前的电流幅值测量。化合物以含有1％ DMSO的3X溶液加入。在与化合物温育10分钟后，再测量电流。加入化合物后的电流幅值除以脉冲10的化合物前电流，以确定加入化合物后保留的电流比例。对于每种化合物，以1/2对数连续稀释检测8-点浓度-效力关系。然后将这些数据移至GraphPad Prism(v4)，使用非线性回归分析评估每种测试化合物的IC50。
常规的全细胞膜片钳
将细胞铺板在9mm直径圆形盖玻片上的适宜生长培养基中，并放置在37℃培养箱中直至使用。使用常规方法于室温进行全细胞膜片钳研究。使用PCLAMP软件(v8或9)连同适合的A/D D/A电路板、Pentium III个人计算机，并使用Multiclamp 700或AxoPatch 1D放大器，以产生电压钳方案、获取数据和检测电流。
在研究时，将附有细胞的一片盖玻片转移至倒置显微镜台上的记录槽中，并建立膜片钳的全细胞构型。记录槽用胞外溶液以约3ml/min的流速重力灌注。膜片电极在用电极液充满时具有2-3MΩ的阻抗。胞外溶液是HEPES缓冲盐水(149 NaCl，10 HEPES-NaOH(pH7.4)，10葡萄糖，5 CsCl，2 MgCl2，5 CaCl2；浓度为mM)。电极液包含(mM浓度)(115 CsCl，10 HEPES-CsOH(pH7.3)，4 MgATP，10 EGTA；用蔗糖渗透至310mM)。所有的溶液都包含0.1％ DMSO。
所有方案的保持电位都是-100mV。脉冲间间隔为15秒。以200毫秒测试脉冲至-35mV检验hCav3.2或rCav3.2电流的时程。Cav3.2电流以电压变到-35mV后10-30毫秒的峰值电流测量。使用P/N4漏减(leak substraction)。将放大器低通滤波器设置于10kHz，并于10kHz采样数据。数据用Gaussian滤波器以280Hz的-3dB截取值离线过滤。hCaV2.1电流的电压方案差异仅在于用于去极化测试电位的电压。对于hCav2.1，以200毫秒变到0mV触发电流。以变到0mV后190-200毫秒之间的平均电流由已漏减的追踪结果测量hCav2.1电流。用于钠电流的电压方案包含150毫秒超极化脉冲至-140mV，以优化通道利用度，之后为20毫秒测试脉冲至-20mV。由已漏减的追踪结果检测为峰值瞬时内部电流的钠电流。
所有的药物作用都在达到稳态作用后测量。浓度-效力关系通过使每个细胞接触仅单一浓度的测试品来获得。对于非线性回归分析，将化合物后的电流幅值对每个细胞的化合物前的电流幅值标准化。如果给定的电流于10μM以下的浓度被抑制达>50％，则将多个浓度的化合物的数据以及相应的溶媒和时间对照细胞输入GraphPad Prism(v4)进行非线性回归分析，以确定IC50。
疼痛
式I的化合物用于治疗或预防疼痛的作用可通过多种动物模型来评价，例如通过以下测试：
(1)福尔马林测试：轻轻束缚小鼠，使用带有27号针的微型注射器将30μl福尔马林溶液(在1.5％盐水中)皮下注射到小鼠右后爪的跖表面。在福尔马林注射后，立即将小鼠放回到有机玻璃观察室(30×20×20cm)中，观察动物对福尔马林注射的疼痛反应60分钟。记录舔舐和回缩受注射爪的持续时间，在整个观察阶段每5分钟定量1次。早期(第一期)记录立即开始，并持续5分钟。晚期(第二期)在福尔马林注射后约10-15分钟开始。
(2)坐骨神经的L5和L6脊神经结扎(神经性疼痛模型)：基于先前Kim和Chung(1992)的方法，通过结扎右坐骨神经的L5和L6脊神经，产生外周神经病。简而言之，用水合氯醛(400mg/kg，腹膜内)麻醉大鼠，使大鼠处于卧姿，右脊旁肌肉于L4-S2节段与神经突分开。用小骨钳小心移开L5横断处理物，以鉴定L4-L5脊神经。分离右L5和L6脊神经，并用7/0丝线紧紧结扎。确认彻底止血后缝合伤口。
(3)坐骨神经的慢性压迫性损伤(CCI)(神经性疼痛模型)：按照Bennett & Xie(1987)描述的方法进行手术。用水合氯醛(400mg/kg，腹膜内)麻醉大鼠，并于大腿中部节段暴露总坐骨神经。在神经周围打结间隔1mm的、距神经三根分叉部最近约1cm的4个松散结扎(4/0丝)。结扎延迟但没有阻碍通过表面外膜血管系统的循环。实施相同的程序，只是在第二组动物中进行绑带更换(假手术)。
(4)角叉菜胶(炎性疼痛模型)：每只动物的右后爪于跖内节段注射0.1mL角叉菜胶(25GA针)。在角叉菜胶或药物给予之前确定前测试。在后处理方案中，在角叉菜胶处理后3小时测试大鼠，以确定痛觉过敏的存在情况，然后于给药后的不同时间测试大鼠。在处理前方案中，在给药后1小时，用角叉菜胶处理大鼠，由3小时后开始测试它们。
(5)弗氏佐剂诱导的关节炎模型(炎性疼痛模型)：动物接受单次跖内注射100mL在石蜡油和乳化剂二缩甘露醇一油酸酯(完全弗氏佐剂)混合物中的500mg剂量的热失活并干燥的肺结核分枝杆菌(H37Ra，Difco Laboratories，Detroit，MI，USA)。对照动物注射0.1mL矿物油(不完全弗氏佐剂)。
(6)触觉型痛觉异常的检测(行为测试)：在光周期中由不知道所实施的治疗的观察者进行行为测试，以避免昼夜节律波动。使用一系列已校准的Semmes-Weinstein(Stoelting，IL)von Frey丝评价触觉敏感性，弯曲力在0.25-15g的范围内。将大鼠放在具有金属筛板的透明塑料盒中，并在实验开始前适应该环境。将von Frey丝垂直施加在身体同侧后爪的跖中表面，通过顺序增加和降低刺激强度确定机械痛觉异常(丝外观的“升降”范式)。用Dixon非参数测试(Chaplan等人，1994)分析数据。在刺激后舔爪或剧烈晃动被认为是疼痛样反应。
(7)热痛觉过敏(行为测试)：通过测量为热疼痛指数的缩足潜伏期评价对辐射热的热痛觉过敏(Hargreaves等人，1998)。因为其对痛觉过敏的敏感性而选择跖测试(Basile，Comerio，Italy)。简而言之，测试由置于玻璃板之下的可移动红外光源组成，大鼠被放置在玻璃板之上。3个单独的塑胶盒允许3只大鼠同时测试。红外光源被直接放置在后爪的跖表面之下，缩足潜伏期(PWL)被定义为大鼠由热源移开其后爪所耗用的时间。PWL对每只大鼠的两只后爪都进行3次，每只爪的平均值代表大鼠的热疼痛阈值。调整辐射热源，产生10-12秒的基线潜伏期。设备截取值被固定在21秒，以防止组织损伤。
(8)负重(行为测试)：使用双足平衡法测痛仪(incapacitance tester)确定后爪重量分布。将大鼠放置在成角度的有机玻璃室中定位，使得每个后爪都静止在单独的测力板上。负重测试代表关节炎大鼠的病况的直接检测，不施加任何应力或刺激，因此该测试检测动物的自发疼痛行为。
GPR119筛选测定：
试剂准备：
刺激缓冲液：100ml HBSS(GIBCO#14025-092)
+100mg BSA(MP Biomedicals faction V，#103703)＝0.1％
+500μl 1M HEPES(Cellgro#25-060-Cl)＝5mM
+75μl RO-20(Sigma B8279；20mM在DMSO中的母液，以等份试样储存于-20℃)＝15μM
(每日新鲜制备)
B84(N-[4-(甲磺酰基)苯基]-5-硝基-6-[4-(苯硫基)-1-哌啶基]-4-嘧啶胺，参见WO 2004/065380)：制备测试化合物在DMSO中的10mM母液，等分后储存于-20℃。关于整体：用DMSO 1:33.3稀释，然后用刺激缓冲液1:50稀释＝6μM的2％D MSO溶液(＝最终的3μM B84和1％ DMSO)。关于剂量反应曲线：3μl母液+7μl DMSO+490μl刺激缓冲液＝60μM的2％DMSO溶液(＝最终的30μM B84和1％DMSO)。(每日新鲜制备)。
细胞系：
人克隆3：用人-SP9215(GPR119)/pcDNA3.1稳定转染的HEK293细胞，其对pCRELuc，Stratagene也是稳定的。将细胞保持在含有10％FBS(Invitrogen #02-4006Dk，批号#1272302，热失活)、1×MEM，1×Pen/Strep，0.1mg/ml潮霉素B和0.5mg/ml G418的DMEM中。每周2次将细胞以1:8拆分。
cAMP试剂盒：LANCETM cAMP 384试剂盒，Perkin Elmer#AD0263
化合物稀释：
将DMSO加至含有化合物的小瓶，以产生1mg/ml溶液。
1.以刺激缓冲液稀释化合物至60μM。使用epMotion机器人制备1/2对数稀释度的含有2％ DMSO的刺激缓冲液。10点剂量反应曲线1nM至30μM。
2.化合物以一式四份操作，组1和1a的每个均有2个独立的稀释度。
测定程序：
1.测定前的下午，用Optimem.(Gibco #11058-021)更换人克隆3细胞烧瓶中的培养基。注意：细胞应培养6-8天。
2.第二天早晨，使用HBSS将细胞温和地吸出烧瓶(RT)。
3.沉淀细胞(1300rpm，7min，RT)，并以2.5×10e6/ml(＝5-8,000个细胞/6μl)重悬浮在刺激缓冲液中。将1:100稀释度的AlexaFluor 647-抗cAMP抗体(在试剂盒中提供)直接加入细胞悬浮液。
4.将6μl 2×B84、化合物或刺激缓冲液加入白色的384-孔板(Matrix)，用于nsb。它们全部都含有2％ DMSO(＝最终1％DMSO)。
5.将6μl细胞悬浮液加至孔。于室温温育30分钟。
6.对于标准曲线，按照试剂盒指引加入在刺激缓冲液+2％DMSO中稀释的6μl cAMP标准溶液(1000-3nM)。向标准孔加入6μl 1:100在刺激缓冲液中的抗-cAMP稀释液。
7.按照试剂盒说明书制备检测混合物，并于室温温育15分钟。
8.将12μl检测混合物加至所有孔。通过轻敲温和混合，并于室温温育2-3小时。
9.按照方案“Lance/Delphia cAMP”用Envision读取。
10.每个样品的值(nM)通过由标准曲线外推确定。测定每个化合物的％对照、倍数和EC50(对照＝3μM B84)，平均组1和1a。
结果
在Cav3.2 Ionworks测定中，表5中化合物的IC50在23-23506nM的范围内。表7还提供了化合物的Cav3.2 Ionworks测定数据。
表7
Figure A200780042323D01941
Figure A200780042323D01951
在GPR 119 cAMP测定中，表6中化合物的IC50活性在1640-16,260nM的范围内。表8还提供了GPR 119数据。
表8
Figure A200780042323D01961
Figure A200780042323D01971
为测量NPC1L1，应使用以下的结合测定：
可将表达人NPC1L1的HEK-293细胞铺板在384-孔黑色/透明板(BD Biosciences，Bedford MA)中，以用于第二天的结合实验。可吸出细胞生长培养基(DMEM，10％胎牛血清，1mg/ml遗传霉素，100单位/ml青霉素)。可将含有250nM BODIPY-标记的糖醛酸化依替米贝的细胞生长培养基(20ml)加入每个孔。然后可将含有所示浓度的化合物的细胞生长培养基(20ml)加至各孔。未标记的糖醛酸化依替米贝(100mM)可用于确定非特异性结合。可使结合反应于37℃进行4小时。随后可吸出细胞生长培养基，并可用PBS洗涤细胞1次。余下的结合细胞的荧光标记的糖醛酸化依替米贝可以使用FlexStation读板器(Molecular Devices，Sunnyvale CA)定量，以测量荧光强度。可以使用Prism和Activity Base软件由竞争结合曲线确定Ki值(每个点n＝4)。
为检测胆固醇吸收抑制，应使用以下的体内测定：
可通过口服喂饲0.25ml玉米油或在玉米油中的化合物给药雄性大鼠；半小时后，可口服给予每只大鼠0.25ml玉米油和2μCi 14C-胆固醇、1.0mg冷胆固醇。
2小时后，可以用100mg/kg IP Inactin麻醉大鼠，可由腹主动脉收集10ml血样。取出小肠，分为3部分，每部分用15ml冷盐水冲洗。合并冲洗液。取出肝脏，称重，取出约350mg的3等份csn。将5ml 1N NaOH加至每个肠部分，1ml加至肝的每等份，在40°过夜溶解。用0.25ml 4N HCl中和2×1ml等份试样的SI消化物和肝消化物，并计数。计数2×1ml等份试样的血浆和肠冲洗液。
尽管结合上述具体实施方案描述了本发明，但其许多替代、改进和变化对本领域一般技术人员是显而易见的。所有这些替代、改进和变化都属于本发明的精神和范围。

Claims (46)

1.至少一种式(I)的化合物在制备用于治疗疾病或病症的药物中的用途，其中所述疾病或病症由T-钙通道、GPR119受体或NPC1L1受体介导，其中所述式(I)化合物
Figure A200780042323C00021
选自表1、2、3a、3b、3c、3d和4a定义的化合物。
2.权利要求1的用途，其中所治疗的病症为疼痛。
3.权利要求2的用途，其中所治疗的疼痛为慢性疼痛。
4.权利要求2的用途，其中所治疗的疼痛为炎性疼痛。
5.权利要求2的用途，其中所治疗的疼痛为神经性疼痛。
6.权利要求2的用途，其中所述式I的化合物选自表5和7中的化合物。
7.权利要求1的用途，其中所治疗的病症为疼痛，且所述方法进一步包括给予至少一种治疗疼痛的其它药物。
8.权利要求7的用途，其中所治疗的疼痛为炎性疼痛，所述其它药物为治疗炎性疼痛的药物。
9.权利要求7的用途，其中所治疗疼痛为神经性疼痛，所述其它药物为治疗神经性疼痛的药物。
10.权利要求7的用途，其中所述其它药物选自：非阿片类镇痛药、阿片类镇痛、类固醇类、COX-I抑制剂、COX-II抑制剂、用于治疗炎性肠病的药物和用于治疗类风湿性关节炎的药物。
11.权利要求7的用途，其中所述其它药物选自：
非阿片类镇痛药选自：乙酰水杨酸、三水杨酸胆碱镁、对乙酰氨基酚、异丁苯丙酸、苯氧苯丙酸、氟苯水杨酸和甲氧萘丙酸；
阿片类镇痛药选自：吗啡、二氢吗啡酮、美沙酮、左啡诺、芬太尼、羟可酮和羟吗啡酮；
类固醇选自：氢化泼尼松、氟替卡松、去炎松、倍氯米松、莫美他松、budisamide、倍他米松、地塞米松、强的松、氟尼缩松和可的松；
COX-I抑制剂选自：阿司匹林和吡罗昔康；
COX-II抑制剂选自：罗非昔布、塞来昔布、伐地考昔和依托昔布；
用于治疗炎性肠病的药物选自：IL-10、类固醇类和柳氮磺胺吡啶；和
用于治疗类风湿性关节炎的药物选自：甲氨蝶呤、咪唑硫嘌呤、环磷酰胺、类固醇类和霉酚酸吗啉乙酯。
12.权利要求11的用途，其中所述其它药物选自：乙酰水杨酸、三水杨酸胆碱镁、对乙酰氨基酚、异丁苯丙酸、苯氧苯丙酸、氟苯水杨酸、甲氧萘丙酸、吗啡、二氢吗啡酮、美沙酮、左啡诺、芬太尼、羟可酮和羟吗啡酮。
13.权利要求10的用途，其中所治疗的疼痛为炎性疼痛，所述其它药物选自：类固醇类和非阿片类镇痛剂。
14.权利要求12的用途，其中所述治疗的疼痛为神经性疼痛。
15.权利要求2的用途，其中所述式I的化合物为选自表5的化合物。
16.权利要求7的用途，其中所述式I的化合物为选自表5的化合物。
17.权利要求10的用途，其中所述式I的化合物为选自表5的化合物。
18.权利要求2的用途，其中所述式I的化合物为选自表7的化合物。
19.权利要求7的用途，其中所述式I的化合物为选自表7的化合物。
20.权利要求10的用途，其中所述式I的化合物为选自表7的化合物。
21.权利要求1的用途，其中所治疗的病症为糖尿病。
22.权利要求21的用途，其中所述式I的化合物选自表6中的化合物。
23.权利要求21的用途，其中所述式I的化合物选自表8中的化合物。
24.权利要求21的用途，其进一步包括给予至少一种用于治疗糖尿病的其它药物。
25.权利要求24的用途，其中所述其它药物选自：磺酰脲类、胰岛素增敏剂、α-葡糖苷酶抑制剂、胰岛素促泌素、肝葡萄糖输出降低化合物和胰岛素。
26.权利要求25的用途，其中所述其它药物选自：
磺酰脲药物选自：格列吡嗪、甲苯磺丁脲、优降糖、格列美脲、氯磺丙脲、醋磺己脲、格列胺脲、格列齐特、格列本脲和妥拉磺脲。
PPAR-γ激动剂选自：曲格列酮、罗格列酮、吡格列酮和英格列酮；
双胍选自：甲福明和苯乙双胍；
DPPIV抑制剂选自：西他列汀、saxagliptin、denagliptin和维达列汀；
PTP-1B抑制剂；
葡糖激酶活化剂；
α-葡糖苷酶抑制剂选自：米格列醇、阿卡波糖和伏格列波糖；
肝葡萄糖输出降低药物选自：格华止和格华止XR；
胰岛素促泌素选自：GLP-1、exendin、GIP、分泌素、格列吡嗪、氯磺丙脲、那格列奈、美格列奈、格列本脲、瑞格列奈和格列美脲；和
胰岛素选自：长效和短效形式的胰岛素。
27.权利要求24的用途，其中所述式I的化合物选自表6中的化合物。
28.权利要求24的用途，其中所述式I的化合物选自表8中的化合物。
29.权利要求25的用途，其中所述式I的化合物选自表6中的化合物。
30.权利要求25的用途，其中所述式I的化合物选自表8中的化合物。
31.权利要求26的用途，其中所述式I的化合物选自表6中的化合物。
32.权利要求26的用途，其中所述式I的化合物选自表8中的化合物。
33.一种药盒，其在单个包装中包括至少一种权利要求1定义的式I化合物的药物组合物和至少一种独立的、包含至少一种用于治疗疼痛的其它药物的药物组合物。
34.一种药盒，其在单个包装中包括至少一种权利要求1定义的式I化合物的药物组合物和至少一种独立的、包含至少一种用于治疗炎性疼痛的其它药物的药物组合物。
35.一种药盒，其在单个包装中包括至少一种权利要求1定义的式I化合物的药物组合物和至少一种独立的、包含至少一种用于治疗神经性疼痛的其它药物的药物组合物。
36.一种药盒，其在单个包装中包括至少一种权利要求1定义的式I化合物的药物组合物和至少一种独立的、包含至少一种用于治疗糖尿病的其它药物的药物组合物。
37.一种药盒，其在单个包装中包括至少一种权利要求1定义的式I化合物的药物组合物，所述药物组合物用于治疗糖尿病。
38.权利要求1的用途，其中抑制胆固醇的吸收。
39.权利要求38的用途，其中所述药物与至少一种用于治疗脂质代谢紊乱的其它药物一起使用。
40.权利要求38的用途，其中所述药物与至少一种烟酸受体激动剂一起使用。
41.权利要求38的用途，其中所述药物与至少一种HMG-CoA还原酶抑制剂一起使用。
42.权利要求38的用途，其中所述药物与至少一种CETP抑制剂一起使用。
43.权利要求38的用途，其中所述药物与至少一种NPC1L1拮抗剂一起使用。
44.权利要求38的用途，其中所述药物与至少一种HMG-CoA还原酶抑制剂和至少一种NPC1L1拮抗剂一起使用。
45.一种药盒，其在单个包装中包括至少一种权利要求1定义的式I化合物的药物组合物和至少一种独立的、包含至少一种治疗脂质代谢紊乱的其它药物的药物组合物。
46.一种药盒，其在单个包装中包括至少一种权利要求1定义的式I化合物的药物组合物和至少一种独立的、包含至少一种抑制胆固醇吸收的其它药物的药物组合物。
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