CN101541795A

CN101541795A - 用于治疗疼痛、糖尿病和脂类代谢紊乱的螺-稠合氮杂环丁烷衍生物

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Publication number: CN101541795A
Application number: CNA2007800420646A
Authority: CN
Inventors: B·麦基崔克; E·M·史密斯; C·E·班尼特; J·M·哈里斯; E·Y·凯索高夫; C·E·纳森; P·柯勒卡斯; D·突珊; 金永基
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme Corp
Priority date: 2006-09-15
Filing date: 2007-09-13
Publication date: 2009-09-23
Also published as: WO2008033456A1; JP2010503675A; TW200819451A; US7638526B2; US20080089858A1; AR062790A1; CA2663500A1; MX2009002923A; EP2061791A1

Abstract

本文公开式(I)化合物和式(IIA)化合物：其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、u和v如本文限定。这些化合物可用于治疗疼痛(如炎性疼痛、慢性疼痛和神经性疼痛)的方法，治疗糖尿病的方法，和抑制胆固醇吸收的方法。

Description

用于治疗疼痛、糖尿病和脂类代谢紊乱的螺-稠合氮杂环丁烷衍生物

背景

医药领域中对慢性疼痛，特别是炎性和神经性疼痛治疗的需求远未得到满足。神经性疼痛是引起与疼痛感觉有关的神经元兴奋性过高的神经损伤。在疼痛路径神经元中出现T电流。T型钙通道阻滞剂在神经性疼痛临床前模型中有效。

II型糖尿病也称为非胰岛素依赖性糖尿病，是进展性疾病，其特征在于葡萄糖代谢受损导致血糖水平提高。II型糖尿病患者表现胰腺β细胞功能受损，导致胰腺β细胞不能分泌与高血糖信号相应的适量胰岛素，抵抗胰岛素在其靶组织的作用(胰岛素抵抗)。

目前治疗II型糖尿病主要针对逆转胰岛素抵抗，控制肠道葡萄糖吸收，使肝脏葡萄糖生成正常化和改善β细胞葡萄糖感应和胰岛素分泌。磺酰脲类口服抗高血糖药虽然促进胰腺β胰岛细胞分泌胰岛素，但有可能引起低血糖，因为其作用不依赖葡萄糖水平。抗高血糖药包括：胰岛素增敏剂，通过抑制糖异生减少肝脏葡萄糖生成；α-糖苷酶抑制剂，抑制复合糖分解从而延缓葡萄糖吸收和减弱餐后葡萄糖和胰岛素峰；和噻唑烷二酮类，改善胰岛素的作用和减轻胰岛素抵抗。随着时间流逝约一半II型糖尿病患者对这些药物的反应降低。因为目前的治疗存在缺点，所以非常需要治疗II型糖尿病的新疗法。

GPR119是组成性活性G-蛋白偶联受体，主要表达于胰腺β胰岛细胞。激动剂活化GPR119后以葡萄糖依赖性方式增加胰腺β胰岛细胞释放胰岛素。因此GPR119激动剂虽然可以在II型糖尿病患者餐后血糖提高时使血糖水平达到正常，但在餐前或禁食状态下不能刺激胰岛素释放。

WO 004/110375描述治疗糖尿病的联合疗法，包括给予抗肥胖药和抗糖尿病药的组合。

Niemann-Pick C1-like(NPC1 L1)已被鉴定为胆固醇吸收的关键介质。已经确定胆固醇吸收抑制剂依泽替米贝针对NPC1 L1。

已经公开用螺环氮杂环丁酮衍生物治疗脂类代谢紊乱，糖尿病，血管疾病，脱髓鞘和非酒精性脂肪肝病。抑制胆固醇在小肠吸收的螺环氮杂环丁酮衍生物在本领域众所周知，描述于如US RE 37,721，US5,631,356，US 5,767,115，US 5,846,966，US 5,698,548，US 5,633,246，US 5,656,624，US 5,624,920，US 5,688,787，US 5,756,470，US公布No.2002/0137689，WO 02/066464，WO 95/08522和WO96/19450。上述公开各自通过引用结合到本文中。本领域已知通过单独给予这些化合物或与第二种化合物如胆固醇生物合成抑制剂联合给药，这些化合物可用于治疗例如冠状动脉粥样硬化性心脏病。

WO 2005/000217描述治疗血脂异常的联合疗法，包括给予抗肥胖药和抗血脂异常药的组合。WO 2004/110375描述治疗糖尿病的联合疗法，包括给予抗肥胖药和抗糖尿病药的组合。US 2004/0122033描述治疗肥胖的联合疗法，包括给予食欲抑制剂和/或代谢率促进剂和/或营养吸收抑制剂的组合。US 2004/0229844描述治疗动脉粥样硬化的联合疗法，包括给予烟酸或另一种烟酸受体激动剂和DP受体拮抗剂的组合。还已知通过给予有效量的包含至少一种胆固醇降低剂和/或至少一种H₃受体拮抗剂/反向激动剂的治疗组合物，治疗哺乳动物非酒精性脂肪肝病的方法。

在本领域备受欢迎的将是用于治疗疼痛的化合物，用于治疗糖尿病(如II型糖尿病)的化合物和用于治疗脂类代谢紊乱的化合物。本发明提供这样的化合物。

发明概述

本发明要求保护式I化合物(例如是T-钙通道阻滞剂，GPR 119激动剂或NPC1 L1拮抗剂的化合物)：

或其药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物，酯，前药或立体异构体，其中：

R¹选自：(1)H，(2)烷基，(3)取代的烷基，(4)环烷基，(5)芳基，(6)取代的芳基，(7)芳基烷基，(8)杂芳基，(9)取代的杂芳基，(10)杂芳基烷基，(11)二苯甲基，(12)环烷基烷基，(13)链烯基，(14)-C(O)NQ^B(其中Q^B选自取代的芳基(如取代的苯基))，和(15)-亚烷基-C(O)N(烷基)₂；且其中：

取代的烷基部分各自被一个或多个(即至少一个，如1-3个)独立选自下列的取代基独立取代：(a)-(C＝N-O-烷基)CH₃，(b)-NC(O)NH₂，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)₂，(e)-SO₂NH₂，(f)-SO₂NH(烷基)，(g)-SO₂N(烷基)₂，(h)-CF₃，(i)-OH，(j)-卤代基，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO₂-烷基，和(p)-P(O)(O-烷基)₂；

取代的芳基部分各自被一个或多个(即至少一个，如1-3个)独立选自下列的取代基独立取代：(a)-(C＝N-O-烷基)CH₃，(b)-NC(O)NH₂，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)₂，(e)-SO₂NH₂，(f)-SO₂NH(烷基)，(g)-SO₂N(烷基)₂，(h)-CF₃，(i)-OH，(j)-卤代基，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO₂-烷基，(p)-P(O)(O-烷基)₂；和(q)烷基；且

取代的杂芳基部分各自被一个或多个(即至少一个，如1-3个)独立选自下列的取代基独立取代：(a)-(C＝N-O-烷基)CH₃，(b)-NC(O)NH₂，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)₂，(e)-SO₂NH₂，(f)-SO₂NH(烷基)，(g)-SO₂N(烷基)₂，(h)-CF₃，(i)-OH，(j)-卤代基，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO₂-烷基，(p)-P(O)(O-烷基)₂和(q)烷基；

R²选自：(1)H，(2)烷基，(3)取代的烷基，(3)环烷基，(4)芳基，(5)取代的芳基，(6)芳基烷基，(7)杂芳基烷基，(8)杂环烷基，(9)杂环烷基烷基，(10)R⁶-A-，(11)烷基-O-C(O)-，(12)(烷基)₂-N-亚烷基-C(O)-，(13)(烷基)₂-N-C(O)-亚烷基-C(O)-，(14)CN-亚烷基-C(O)-，(15)烷基-O-亚烷基-C(O)-，(16)烷基-C(O)-亚烷基-C(O)-，(17)烷基-C(O)-NH-亚烷基-C(O)-，(18)烷基-NH-C(O)-，(19)烷基-O-C(O)-亚烷基-C(O)-，(20)烷基-O-C(O)-环亚烷基-亚烷基-，(21)NH₂-C(O)-NH-亚烷基-C(O)-，(22)NH₂-C(O)-亚烷基-C(O)-，(23)烷基-C(O)-NH-亚烷基-S-亚烷基-C(O)-，(24)烷基-O-C(O)-亚烷基-C(O)-，(25)烷基-S-亚烷基-C(O)-，(26)烷基-C(O)-环亚烷基-亚烷基-C(O)-，(27)烷基-S-亚烷基-(-NHC(O)烷基)-C(O)-，(28)烷基(-C(O)O烷基)-NH-C(O)-，(29)烷基-S-亚烷基(-NHC(O)烷基)-C(O)-，(30)-C(O)NHQ^A，其中Q^A选自：(a)环烷基，(b)被-C(O)-O-烷基取代的烷基，(c)取代的芳基，(d)烷基，(e)取代的芳基烷基，(f)取代的杂环烯基苯并，和(g)杂芳基，(31)-C(O)NQ^CQ^D，其中Q^C和Q^D各自独立选自：(a)H，(b)Q^A(其中Q^A如前限定)，(c)取代的芳基，和(d)芳基烷基，(32)取代的杂芳基烷基，和

其中Z^A选自：H和烷基(如C₁-C₄烷基)，Q^F选自：-C(O)O烷基(如-C(O)O(C₁-C₄烷基))和-C(O)N(X^A)₂，其中每个X^A独立选自：H和烷基(如C₁-C₄烷基)，其中基团(33)的实例包括例如烷基(-C(O)O烷基)-NH-C(O)-(如

其中：

取代的芳基部分各自被一个或多个(即至少一个，如1-3个)独立选自下列的取代基独立取代：(a)-(C＝N-O-烷基)CH₃，(b)-NC(O)NH₂，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)₂，(e)-SO₂NH₂，(f)-SO₂NH(烷基)，(g)-SO₂N(烷基)₂，(h)-CF₃，(i)-OH，(j)-卤代基，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO₂-烷基，(p)-P(O)(O-烷基)₂，和(q)烷基；且

取代的杂芳基烷基部分各自被一个或多个(即至少一个，如1-3个)独立选自下列的取代基独立取代：(a)-(C＝N-O-烷基)CH₃，(b)-NC(O)NH₂，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)₂，(e)-SO₂NH₂，(f)-SO₂NH(烷基)，(g)-SO₂N(烷基)₂，(h)-CF₃，(i)-OH，(j)-卤代基，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO₂-烷基，(p)-P(O)(O-烷基)2，和(q)烷基，其中杂芳基段被取代，或者烷基段被取代，或者杂芳基和烷基段都被取代；且

R³选自：(1)H，(2)烷基，(3)取代的烷基，(4)环烷基，(5)芳基，(6)取代的芳基，(7)芳基烷基，(8)芳烯基，(9)芳炔基，(10)杂芳基，(11)取代的杂芳基，(12)杂芳基烷基，(13)杂芳烯基，和(14)杂芳炔基；且其中：

取代的杂芳基部分各自被一个或多个(即至少一个，如1-3个)独立选自下列的取代基独立取代：(a)-(C＝N-O-烷基)CH₃，(b)-NC(O)NH₂，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)₂，(e)-SO₂NH₂，(f)-SO₂NH(烷基)，(g)-SO₂N(烷基)₂，(h)-CF₃，(i)-OH，(j)-卤代基，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO₂-烷基，(p)-P(O)(O-烷基)₂和(q)烷基；且

R⁴每次出现时独立选自：-CH₂-，-CH(烷基)-和-C(烷基)₂，其中独立选择每个R⁴的每个烷基，其中所述烷基的实例包括例如C₁-C₄烷基和C₁-C₂烷基；

R⁵每次出现时独立选自：-CH₂-，-CH(烷基)-和-C(烷基)₂，其中独立选择每个R⁵的每个烷基，其中所述烷基的实例包括例如C₁-C₄烷基和C₁-C₂烷基；或者

R⁴和R⁵如上限定，所述R⁴的环碳通过-CH₂-CH₂-基团与所述R⁵的环碳结合(即有连接R⁴环碳和R⁵环碳的C₂桥，本领域技术人员将理解R⁴与R⁵的被桥接的碳各独立选自：-CH-和-C(烷基)-)；

u是0-3的整数；

v是0-3的整数，以便u和v的总数是3-5；

R⁶选自：(1)烷基，(2)取代的烷基，(3)芳基，(4)取代的芳基，(4)杂芳基，(5)取代的杂芳基，(6)环烷基，(7)环烷基烷基，(8)杂环烷基，(9)环烯基，(10)杂环烯基，(11)苯并稠合环烷基，(12)苯并稠合杂环烷基，和(13)苯并稠合杂环烯基；且其中

取代的芳基部分各自被一个或多个(即至少一个，如1-3个)独立选自下列的取代基独立取代：(a`)-(C＝N-O-烷基)CH₃，(b)-NC(O)NH₂，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)₂，(e)-SO₂NH₂，(f)-SO₂NH(烷基)，(g)-SO₂N(烷基)₂，(h)-CF₃，(i)-OH，(j)-卤代基，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO₂-烷基，(p)-P(O)(O-烷基)₂，和(q)烷基；且

取代的杂芳基部分各自被一个或多个(即至少一个，如1-3个)独立选自下列的取代基独立取代：(a)-(C＝N-O-烷基)CH₃，(b)-NC(O)NH₂，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)₂，(e)-SO₂NH₂，(f)-SO₂NH(烷基)，(g)-SO₂N(烷基)₂，(h)-CF₃，(i)-OH，(j)-卤代基，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO₂-烷基，(p)-P(O)(O-烷基)₂，和(q)烷基；

A选自：(1)-C(O)-，(2)-C(O)-亚烷基-，(3)-C(O)-亚烷基-O-，(4)-C(O)-(CH₂)_0-2-C(O)-，(5)-C(O)-CH₂-NH-C(O)-，(6)-C(O)-CH₂-N(烷基)-C(O)-，(7)-亚烷基-，(8)-亚烯基-，(9)-C(O)-亚烯基-，(10)-O-C(O)-亚烷基-C(O)-，(11)-C(O)-NH-环亚烷基-，(12)-C(O)-NH-，(13)-C(O)-NH-亚烷基-，(14)-C(O)-亚烷基(-NHC(O)烷基)-，(15)-C(O)-亚烷基-NH-C(O)-亚烷基-，(16)-C(O)-亚烷基-NH-C(O)-，(17)-C(O)-亚烷基-O-亚烷基-，(18)-C(O)-亚烷基(烷氧基)-，(19)-C(O)-亚烷基-S-，(20)-C(O)-亚烷基(-N(烷基)₂)-，和

其中表3a、3b、3c和3d中″X″限定的化合物和表4a限定的化合物不包括在式I化合物定义内。

在表3a、3b、3c、3d和4a中对R²和/或R¹编号的限定在表1和2给出。因此，(1)属于表3a、3b、3c、3d的式限定的化合物，具有由R²列和R¹行交汇形成的方格中″X″表示的R¹和R²定义，所述化合物不在式I化合物范围内(无″X″的方格表示本发明范围内的化合物)，和(2)表4a限定的化合物不在式I化合物范围内。表3a、3b、3c和3d第一列的编号代表表2限定的R²基团。表3a、3b、3c和3d首行的编号以及表4a的编号代表表1限定的R¹基团。

另一方面，本发明涉及具有式IIA代表的结构的式I化合物：

其中表3a、3b、3c、3d中″X″限定的化合物和表4a限定的化合物不包括在式IIA化合物范围内。

另一方面，本发明涉及式I化合物。

另一方面，本发明涉及式I化合物，其中R¹，R²和R³是表5、6、7、8和8A和实施例1-6中任何一种化合物上的R¹、R²和R³部分。

另一方面，本发明涉及式IIA化合物，其中R¹，R²和R³是表5、6、7、8和8A和实施例1-6中任何一种化合物上的R¹、R²和R³部分。

另一方面，本发明涉及实施例1-6的终化合物。

另一方面，本发明涉及表5、6、7、8，8A，9和10中的化合物。

另一方面，本发明涉及式I化合物药学上可接受的盐。

另一方面，本发明涉及式I化合物的溶剂合物。

另一方面，本发明涉及纯形和分离形的式I化合物。

本发明的化合物是T型钙通道阻滞剂。T钙通道阻滞剂式I化合物可用于治疗疼痛(如炎性疼痛，慢性或神经性疼痛)。

因此，另一方面，本发明涉及治疗疼痛(如炎性疼痛，慢性或神经性疼痛)的方法，包括给予需要这样治疗的患者有效量的至少一种式I化合物。

另一方面，本发明涉及治疗疼痛(如炎性疼痛，慢性疼痛或神经性疼痛)的方法，包括给予需要这样治疗的患者有效量的式I化合物。

另一方面，本发明涉及治疗慢性疼痛的方法，包括给予需要这样治疗的患者有效量的至少一种(如一种)式I化合物。

更特别地，另一方面，本发明涉及治疗炎性疼痛的方法，包括给予需要这样治疗的患者有效量的至少一种(如一种)式I化合物。

而且，更特别地，另一方面，本发明涉及治疗神经性疼痛的方法，包括给予需要这样治疗的患者有效量的至少一种(如一种)式I化合物。

另一方面，本发明涉及治疗疼痛(如炎性疼痛，慢性疼痛或神经性疼痛)的方法，包括给予需要这样治疗的患者有效量的至少一种(如一种)选自表5化合物的式I化合物。

另一方面，本发明涉及治疗疼痛(如炎性疼痛，慢性疼痛或神经性疼痛)的方法，包括给予需要这样治疗的患者有效量的至少一种(如一种)选自表10化合物的式I化合物。

另一方面，本发明涉及治疗神经性疼痛的方法，包括给予需要这样治疗的患者有效量的至少一种(如一种)式I化合物。

另一方面，本发明涉及阻滞T-钙通道的方法，包括给予需要这样治疗的患者有效量的至少一种(如一种)式I化合物。

式I化合物是GPR119的激动剂。作为GPR119激动剂的式I化合物可用于治疗例如糖尿病(如II型糖尿病)。

因此，另一方面，本发明涉及治疗由GPR119受体介导的疾病(如糖尿病，如II型糖尿病)的方法，包括给予需要这样治疗的患者有效量的至少一种式I化合物。

另一方面，本发明涉及治疗由GPR119受体介导的疾病(如糖尿病，如II型糖尿病)的方法，包括给予需要这样治疗的患者有效量的式I化合物。

另一方面，本发明涉及治疗由GPR119受体介导的疾病(如糖尿病，如II型糖尿病)的方法，包括给予需要这样治疗的患者有效量的至少一种选自表6化合物的式I化合物。

另一方面，本发明涉及治疗由GPR119受体介导的疾病(如糖尿病，如II型糖尿病)的方法，包括给予需要这样治疗的患者有效量的至少一种选自表9化合物的式I化合物。

更特别地，式I化合物可用于治疗糖尿病。

另一方面，本发明涉及糖尿病的治疗方法，包括给予需要这样治疗的患者有效量的至少一种(如一种)式I的GPR119激动剂。

另一方面，本发明涉及治疗疼痛的方法，包括给予需要这样治疗的患者有效量的至少一种式I化合物和至少一种治疗疼痛的附加药物的组合。

另一方面，本发明涉及治疗慢性疼痛的方法，包括给予需要这样治疗的患者有效量的至少一种式I化合物和至少一种治疗慢性疼痛的附加药物的组合。

更特别地，另一方面，本发明涉及治疗炎性疼痛的方法，包括给予需要这样治疗的患者有效量的至少一种式I化合物和至少一种治疗炎性疼痛的附加药物的组合。

更特别地，另一方面，本发明涉及治疗神经性疼痛的方法，包括给予需要这样治疗的患者有效量的至少一种式I化合物和至少一种治疗神经性疼痛的附加药物的组合。

特别地，另一方面，本发明涉及治疗糖尿病的方法，包括给予需要这样治疗的患者有效量的至少一种式I化合物和至少一种治疗糖尿病的附加药物的组合。

另一方面本发明涉及治疗脂类代谢紊乱的方法，包括给予需要这样治疗的患者有效量的至少一种式I化合物的组合。

另一方面本发明涉及抑制胆固醇吸收的方法，包括给予需要这样治疗的患者有效量的至少一种式I化合物。

另一方面本发明涉及抑制胆固醇吸收的方法，包括给予需要这样治疗的患者有效量的至少一种式I的NPC1 L1拮抗剂化合物。

另一方面本发明涉及抑制胆固醇吸收的方法，包括给予需要这样治疗的患者有效量的至少一种式I化合物连同有效量的至少一种用于治疗脂类代谢紊乱的附加药物(如至少一种用于降低胆固醇的附加药物)。

另一方面本发明涉及抑制胆固醇吸收的方法，包括给予需要这样治疗的患者有效量的至少一种式I的NPC1 L1拮抗剂化合物连同有效量的至少一种用于治疗脂类代谢紊乱的附加药物(如至少一种用于降低胆固醇的附加药物)。

另一方面本发明涉及抑制胆固醇吸收的方法，包括给予需要这样治疗的患者有效量的至少一种式I化合物连同有效量的至少一种HMG-CoA还原酶抑制剂(如他汀类(statins)，如辛伐他汀，阿托伐他汀钙和罗苏伐他汀钙)。

另一方面本发明涉及抑制胆固醇吸收的方法，包括给予需要这样治疗的患者有效量的至少一种式I化合物连同有效量的至少一种烟酸受体激动剂(如烟酸)。

本发明的另一个实施方案涉及抑制胆固醇的吸收，包括给予需要这样治疗的患者有效量的至少一种式I化合物连同有效量的至少一种CETP抑制剂(如妥西卓比(torcetrapib))。

本发明的另一个实施方案涉及抑制胆固醇的吸收，包括给予需要这样治疗的患者有效量的至少一种式I化合物连同有效量的至少一种NPC1 L1拮抗剂(如依泽替米贝，如商标为

的依泽替米贝)。

本发明的另一个实施方案涉及抑制胆固醇的吸收，包括给予需要这样治疗的患者有效量的至少一种式I化合物连同有效量的至少一种HMG-CoA还原酶抑制剂(如他汀类，如辛伐他汀，阿托伐他汀钙和罗苏伐他汀钙)连同有效量的至少一种NPC1 L1拮抗剂(如依泽替米贝，如商标为

的依泽替米贝)。可用于该实施方案的已经包含HMG-CoA还原酶和NPC1 L1拮抗剂组合的药物实例是商标为

的依泽替米贝和辛伐他汀组合。

本发明的另一个实施方案涉及药盒，其在单一包装中包含至少一种式I化合物于药用组合物中，以及包含至少一种附加治疗剂(如至少一种用于治疗疼痛的附加药物，或至少一种用于治疗脂类紊乱的附加药物(如至少一种用于降低胆固醇的附加药物)，或一种用于治疗糖尿病的附加药物)的至少一种单独药用组合物。

详细说明

目前的慢性疼痛疗法在敏感患者中只产生部分缓解，对其余患者则不能耐受或无效。慢性疼痛可能是组织炎症，病毒感染(HIV，带状疱疹)直接组织损伤或外伤的后果，是化疗(如紫杉醇，长春新碱)，中枢神经系统损害(如中风，MS)的结果，或是糖尿病所致。当慢性疼痛与躯体或内脏组织损伤有关时，症状通常包括严重的感觉失调，其特征在于自发痛(通常描述为刺痛，烧灼痛，电击样或跳痛)，痛觉过敏(对疼痛刺激的反应过度)和异常疼痛(将非伤害性刺激感觉成疼痛)。人类患者的常见症状包括冷痛觉过敏，触觉异常疼痛，较少见的是热痛觉过敏。症状可单独或联合出现，不同疾病常伴随明显不同的症状，相同疾病的不同患者之间通常症状不同。在躯体或内脏组织损伤/疾病的情况下，这些不正常的感觉与支配受累区域的周围神经的不适当活动有关(病态的兴奋性过高)。神经元兴奋性过高可能是离子通道功能或活性改变的结果。

慢性疼痛是真性疾病。被认为(至少部分)是疼痛处理中心内突触可塑性的结果，该现象称为“中枢致敏”，包括脊髓背角神经元兴奋性增加。人们认为中枢致敏的维持需要感觉传入神经中持续的周围神经元活性(兴奋性过高)，此类活性可由异位病灶产生。背根神经节(DRG)的感觉穿入神经元中可出现大的T-型钙电流。此类异常兴奋性过高的产生涉及T-型钙通道作为病因，因为已知T-型钙通道具有充当神经元起搏点的能力。药理学和反义寡核苷酸证据支持DRG T-型钙通道对临床前慢性疼痛模型的关键作用。

T-型钙通道是电压门控通道，可以随可兴奋细胞静息电位相对小的去极化而开放。有三种不同T-型钙电流基因，编码Ca_v3.1，Ca_v3.2和Ca_v3.3。各种亚型具有独特的分布方式，表达于疼痛通路的周围和中枢部分。T-型钙通道可见于小和中等大小的DRG神经元(Cav3.2)和涉及疼痛处理的CNS区域(包括脊髓背角和丘脑(Talley等，J Neurosci，1999，19：1895-1911))。已显示T-型钙电流通过低阈值钙峰(允许神经元动作电位快速突发)在神经元突发触发(burst firing)中发挥作用(Suzuki和Rogwoski，Proc Natl Acad Sci USA，1989，86：7228-7232；White等，Proc Natl Acad Sci USA，1989，86：6802-6806)。

通过用药理学阻滞剂或反义寡核苷酸介导的敲除试验抑制体内T-型钙通道功能都明显涉及正常和病理疼痛处理中的T-型通道。米贝拉地尔和/或乙琥胺选择性作用于T-型钙通道，已显示在多种临床前疼痛模型中都有效，所述疼痛包括：急性热和机械疼痛，福尔马林模型I期(phase)和II期，大鼠脊神经结扎模型，辣椒碱诱发的机械性痛觉过敏，大鼠尾弹动，紫杉醇(paclitaxil)-和长春新碱-诱发的化疗剂神经病变(Barton等，Eur J Pharmacol，2005，521：79-8；Dogrul等，Pain，2003，105：159：168；Flatters和Bennett，Pain，2004，109：150-161；Todorovic等，Brain Res，2002，951：336-340)。

乙琥胺缓解疼痛可能是由于中枢或周围作用。但米贝拉地尔起效可能归因于周围作用，有2个原因。首先全身给药的米贝拉地尔不进入脑。另外鞘内给药的米贝拉地尔无效(Dogrul等，Pain，2003，105：159：168)。关于反义寡核苷酸针对T-型通道类型Ca_v3.2作用的研究进一步支持阻断周围T-型通道的功效。鞘内注射hCa_v3.2特异性寡核苷酸降低DRG神经元中的T-型钙电流，产生抗伤害感，抗痛觉过敏和抗痛觉异常作用。在这些研究中，寡核苷酸的摄取和T-型电流反义介导的敲除出现在注射部位附近的DRG神经元而非脊髓中(Bourinet等，EMBO J，200524：315-324)。

本发明的式I化合物是T型钙通道阻滞剂。因此，本发明化合物可用于治疗或预防可通过给予T型钙通道阻滞剂治疗或预防的疾病。此类疾病包括治疗或预防神经性疼痛。

神经性疼痛用于本文指疼痛感觉的异常状态，其中持续发生痛阈下降等，这归因于伴随神经，神经丛或神经周软组织的损伤或退行的功能异常，由外伤(如裂伤，挫伤，神经撕脱伤，截肢)，压迫(腕管综合征，三叉神经痛，肿瘤活动)，感染，癌症，缺血等，或者代谢紊乱如糖尿病等引起。神经性疼痛包括由中枢或周围神经损伤引起的疼痛。还包括由单神经病变或多神经病变引起的疼痛。在一些实施方案中，神经性疼痛由糖尿病引起。

可用本发明化合物治疗或预防的其它神经性疼痛实例包括但不限于，异常疼痛(正常不诱发疼痛的机械或热刺激引起的疼痛感觉)，痛觉过敏(对正常致痛刺激的过度反应)，感觉过敏(对接触刺激的过度反应)，糖尿病多神经病变，嵌压性(entrapment)神经病，癌性痛，中枢痛，分娩痛，心肌梗死疼痛，中风后疼痛，胰腺疼痛，绞痛，肌肉疼痛，术后疼痛，中风后疼痛，与帕金森病有关的疼痛，与重症监护有关的疼痛，与牙周病有关的疼痛(包括牙龈炎和牙周炎)，痛经，偏头痛，持久头痛(如丛集性头痛或慢性紧张性头痛)，持续性疼痛(如纤维肌痛或肌筋膜痛)，三叉神经痛，疱疹后神经痛，滑囊炎，与AIDS有关的疼痛，与多发性硬化有关的疼痛，脊柱外伤和/或退行性变引起的疼痛，烧灼痛，牵涉痛，疼痛记忆增强和与处理疼痛有关神经元机制。炎性疼痛可能是软组织损伤的结果，涉及肌肉组织(肌炎)和内脏(结肠炎和炎性肠病，胰腺炎，膀胱炎，回肠炎，克罗恩病)，神经(神经炎，神经根病，神经根与神经节炎(radioculogangionitis))，关节炎疾病(如类风湿病和相关疾病如强直性脊柱炎)，关节疾病(包括骨关节炎)。本发明的化合物特别可用于治疗或预防异常疼痛和痛觉过敏。

治疗神经性疼痛的附加药物包括非阿片类镇痛药，阿片类镇痛药，抗偏头痛药，Cox-II抑制剂，止吐药，β-肾上腺素阻滞剂，抗惊厥药，抗抑郁药，其它Ca²⁺-通道阻滞剂，钠通道阻滞剂，抗癌药，治疗或预防UI的药物，治疗高血压的药物，治疗或预防心绞痛的药物，治疗房颤的药物，治疗失眠的药物，治疗肾衰的药物，治疗阿尔茨海默病的药物，治疗或预防IBD的药物，治疗或预防IBS的药物，治疗帕金森病和帕金森综合征的药物，治疗焦虑症的药物，治疗癫痫的药物，治疗中风的药物，治疗精神病的药物，治疗亨廷顿舞蹈病的药物，治疗ALS的药物，治疗呕吐的药物，治疗运动障碍的药物和治疗抑郁症的药物。

优选治疗神经性疼痛的附加药物包括选自非阿片类镇痛药和阿片类镇痛药的那些药物。

治疗炎性疼痛的附加药物包括皮质激素，非甾体抗炎药，COX-I和COX-II抑制剂，用于治疗炎性肠病的药物和用于治疗类风湿性关节炎的药物。

糖尿病(diabetes mellitus)通常称为糖尿病(diabetes)，指由多种致病因素引起的疾病过程，其特征在于血糖水平提高，称为高血糖症。过早地出现动脉粥样硬化以及心血管和周围血管疾病的发病率增加是糖尿病患者的特征。糖尿病主要有两种形式：I型糖尿病(也称为胰岛素依赖性糖尿病或IDDM)和II型糖尿病(也称为非胰岛素依赖性糖尿病或NIDDM)。式I化合物可用于治疗II型糖尿病。

I型糖尿病是胰岛素绝对缺乏的结果，胰岛素是调节葡萄糖利用的激素。这种胰岛素缺乏通常以胰腺β细胞破坏为特征，通常导致绝对绝对胰岛素缺乏。I型糖尿病具有两种形式：免疫介导性糖尿病，由胰腺β细胞的细胞介导性自身免疫破坏引起；和特发性糖尿病，指病因学不详的疾病形式。

II型糖尿病的特征在于伴随胰岛素相对(而不是绝对)缺乏的胰岛素抵抗。II型糖尿病范围可包括从主要的胰岛素抵抗(伴随相对胰岛素缺乏)至主要的胰岛素缺乏(伴随一定程度的胰岛素抵抗)。胰岛素抵抗是指在广泛的浓度下胰岛素发挥其生物作用的能力都减弱。在胰岛素抵抗患者，机体分泌异常大量的胰岛素以抵消这种缺陷。当存在的胰岛素量不足以抵消胰岛素抵抗和充分控制血糖时，出现葡萄糖耐受下降的情况。随着时间流逝胰岛素分泌可进一步减退。

II型糖尿病可能是由于在主要的胰岛素敏感组织如肌肉，肝脏和脂肪组织中对于对葡萄糖和脂类代谢的胰岛素刺激性调节作用的抵抗。这种对胰岛素反应的抵抗导致肌肉中葡萄糖摄取，氧化和贮备的胰岛素活化不足，以及对脂肪组织中脂解作用和对肝脏葡萄糖生成和分泌的胰岛素遏制作用不足。在II型糖尿病，在肥胖和一些非肥胖的患者中游离脂肪酸水平通常提高，脂类氧化增加。

特别地，可通过单独使用式II的GPR119激动剂，或者与一种或多种用于治疗糖尿病的附加药物联合治疗II型糖尿病。

可与本发明的式II化合物联合用于治疗II型糖尿病的其它治疗II型糖尿病的药物包括磺酰脲类，胰岛素增敏剂，PPAR激动剂，α-糖苷酶抑制剂，胰岛素促分泌剂，肝葡萄糖输出量降低化合物和胰岛素。

另一方面，本发明涉及式I化合物，其中：

(A)R¹选自：H，烷基，取代的烷基，环烷基，芳基，取代的芳基，芳基烷基，杂芳基，取代的杂芳基，杂芳基烷基，二苯甲基，环烷基烷基和-亚烷基-C(O)N(烷基)₂；

(B)R²选自：H，烷基，取代的烷基，环烷基，芳基，取代的芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，取代的杂芳基烷基，杂环烷基，杂环烷基烷基，R⁶-A-，烷基-O-C(O)-，(烷基)₂-N-亚烷基-C(O)-，CN-亚烷基-C(O)-，烷基-O-亚烷基-C(O)-，烷基-C(O)-亚烷基-C(O)-，烷基-NH-C(O)-，烷基-O-C(O)-亚烷基-C(O)-，和

其中Z^A和Q^F如上限定，其中所述

的实例包括例如，

(C)R³选自：H，烷基，取代的烷基，环烷基，芳基，取代的芳基，芳基烷基，芳烯基，芳炔基，芳基烷基-NH-，杂芳基，取代的杂芳基，杂芳基烷基，杂芳烯基，杂芳炔基；

(D)R⁴每次出现时独立选自：-CH₂-，-CH(烷基)-和-C(烷基)₂，其中独立选择每个R⁴的每个烷基，其中所述烷基的实例包括，如C₁-C₄烷基和C₁-C₂烷基；

(E)R⁵每次出现时独立选自：-CH₂-，-CH(烷基)-和-C(烷基)₂，其中独立选择每个R⁵的每个烷基，其中所述烷基的实例包括，如C₁-C₄烷基和C₁-C₂烷基；或者

(F)R⁴和R⁵如上限定，所述R⁴的环碳通过-CH₂-CH₂-基团与所述R⁵的环碳结合(即有C₂桥连接R⁴环碳和R⁵环碳，本领域技术人员将理解R⁴和R⁵的被桥接的碳各独立选自：-CH-和-C(烷基)-)；

(G)u是0-3的整数；

(H)v是0-3的整数，以便u和v的总数是3-5；

(I)R⁶选自：烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，环烷基，环烷基烷基，杂环烷基，环烯基，杂环烯基，苯并稠合环烷基，苯并稠合杂环烷基，和苯并稠合杂环烯基；

(J)A选自：-C(O)-，-C(O)-亚烷基-，-C(O)-亚烷基-O-，-C(O)-CH₂-N(烷基)-C(O)-，-亚烷基-，-亚烯基-，-C(O)-亚烯基-，-C(O)-NH-，-C(O)-NH-亚烷基-，和

(K)其中表3a、3b、3c和3d中″X″限定的化合物和表4a限定的化合物不包括在式I化合物定义内。

另一方面，本发明涉及式I化合物，其中R¹选自表1的R¹基团，R²选自表2的R²基团，其中表3a、3b、3c和3d中″X″限定的化合物和表4a的化合物不包括在式I化合物内。

另一方面，本发明涉及式I化合物，其中R³选自：(A)苯基，(B)取代的苯基(如其中有1-3个(如1或2，或1个)独立选自卤代基(如Br，F和Cl)和-CN的取代基)，(C)杂芳基(如吡啶基和嘧啶基)，和(D)取代的杂芳基(如取代的吡啶基和取代的嘧啶基)，其中有1-3个(如1或2，或1个)独立选自卤代基(如Br，F和Cl)和-CN的取代基。

另一方面，本发明涉及式I化合物，其中R³选自：

其中X¹选自：卤代基(如Br，F和Cl)，-CF₃和-CN。

另一方面，本发明涉及式IIA化合物，其中R³选自：(A)苯基，(B)取代的苯基(如其中有1-3个(如1或2，或1个)独立选自卤代基(如Br，F和Cl)和-CN的取代基)，(C)杂芳基(如吡啶基和嘧啶基)，和(D)取代的杂芳基(如取代的吡啶基和取代的嘧啶基)，其中有1-3个(如1或2，或1个)独立选自卤代基(如Br，F和Cl)和-CN的取代基。

另一方面，本发明涉及式IIA化合物，其中R³选自：

其中X¹选自：卤代基(如Br，F和Cl)，-CF₃和-CN。

另一方面，本发明涉及式I化合物，其中R³选自：

另一方面，本发明涉及式IIA化合物，其中R³选自：

另一方面，本发明涉及式I化合物，其中R¹选自表1的R¹基团，R选自表2的R²基团，R³选自：

其中表3a、3b、3c、3d中″X″限定的化合物和表4a的化合物不包括在式I化合物范围内。

另一方面，本发明涉及具有式IIA代表的结构的式I化合物：

其中R¹选自表1的R¹基团，R²选自表2的R²基团，R³如式I限定，其中表3a、3b、3c、3d中″X″限定的化合物和表4a的化合物不包括在式IIA化合物范围内。

另一方面，本发明涉及具有式IIA代表的结构的式I化合物：

其中R¹选自表1的R¹基团，R²选自表2的R²基团，R³选自：

其中表3a、3b、3c、3d中″X″限定的化合物和表4a的化合物不包括在式IIA化合物范围内。

另一方面，本发明涉及式I化合物，其中R¹是表5、6、7、8和8A和实施例1-6中任何一种化合物上的任何一种R¹部分。

另一方面，本发明涉及式I化合物，其中R²是表5、6、7、8和8A和实施例1-6中任何一种化合物上的任何一种R²部分。

另一方面，本发明涉及式I化合物，其中R³是表5、6、7、8和8A和实施例1-6中任何一种化合物上的任何一种R³部分。

另一方面，本发明涉及式IIA化合物，其中R¹是表5、6、7、8和8A和实施例1-6中任何一种化合物上的任何一种R¹部分。

另一方面，本发明涉及式IIA化合物，其中R²是表5、6、7、8和8A和实施例1-6中任何一种化合物上的任何一种R²部分。

另一方面，本发明涉及式IIA化合物，其中R³是表5、6、7、8和8A和实施例1-6中任何一种化合物上的任何一种R³部分。

另一方面，本发明涉及表5中的化合物。

另一方面，本发明涉及表6中的化合物。

另一方面，本发明涉及表7中的化合物。

另一方面，本发明涉及表8中的化合物。

另一方面，本发明涉及表8A中的化合物。

另一方面，本发明涉及表9中的化合物。

另一方面，本发明涉及表10中的化合物。

另一方面，本发明涉及纯形的式I化合物。

另一方面，本发明涉及分离形的式I化合物。

另一方面，本发明涉及纯形的式IIA化合物。

另一方面，本发明涉及分离形的式IIA化合物。

另一方面，本发明涉及治疗疼痛(如炎性疼痛，慢性或神经性疼痛)的方法，包括给予需要这样治疗的患者有效量的至少一种式IIA化合物。

另一方面，本发明涉及治疗疼痛(如炎性疼痛，慢性疼痛或神经性疼痛)的方法，包括给予需要这样治疗的患者有效量的式IIA化合物。

另一方面，本发明涉及治疗慢性疼痛的方法，包括给予需要这样治疗的患者有效量的至少一种(如一种)式IIA化合物。

更特别地，另一方面，本发明涉及治疗炎性疼痛的方法，包括给予需要这样治疗的患者有效量的至少一种(如一种)式IIA化合物。

而且，更特别地，另一方面，本发明涉及治疗神经性疼痛的方法，包括给予需要这样治疗的患者有效量的至少一种(如一种)式IIA化合物。

另一方面，本发明涉及治疗疼痛(如炎性疼痛，慢性疼痛或神经性疼痛)的方法，包括给予需要这样治疗的患者有效量的至少一种(如一种)选自表5化合物的式IIA化合物。

另一方面，本发明涉及治疗疼痛(如炎性疼痛，慢性疼痛或神经性疼痛)的方法，包括给予需要这样治疗的患者有效量的至少一种(如一种)选自表10化合物的式IIA化合物。

另一方面，本发明涉及治疗神经性疼痛的方法，包括给予需要这样治疗的患者有效量的至少一种(如一种)式IIA化合物。

另一方面，本发明涉及阻滞T-钙通道的方法，包括给予需要这样治疗的患者有效量的至少一种(如一种)式IIA化合物。

式I化合物是GPR119的激动剂。作为GPR119激动剂的式IIA化合物可用于治疗例如糖尿病(如II型糖尿病)。

因此，另一方面，本发明涉及治疗由GPR119受体介导的疾病(如糖尿病，如II型糖尿病)的方法，包括给予需要这样治疗的患者有效量的至少一种式IIA化合物。

另一方面，本发明涉及治疗由GPR119受体介导的疾病(如糖尿病，如II型糖尿病)的方法，包括给予需要这样治疗的患者有效量的式IIA化合物。

另一方面，本发明涉及治疗由GPR119受体介导的疾病(如糖尿病，如II型糖尿病)的方法，包括给予需要这样治疗的患者有效量的至少一种选自表6化合物的式IIA化合物。

另一方面，本发明涉及治疗由GPR119受体介导的疾病(如糖尿病，如II型糖尿病)的方法，包括给予需要这样治疗的患者有效量的至少一种选自表9化合物的式IIA化合物。

另一方面，本发明涉及式IIA化合物治疗糖尿病(如II型糖尿病)的用途。

另一方面，本发明涉及糖尿病的治疗，包括给予需要这样治疗的患者有效量的至少一种(如一种)式IIA的GPR119激动剂给予需要这样治疗的患者。

另一方面，本发明涉及治疗疼痛的方法，包括给予需要这样治疗的患者有效量的至少一种式IIA化合物和至少一种治疗疼痛的附加药物的组合。

另一方面，本发明涉及治疗慢性疼痛的方法，包括给予需要这样治疗的患者有效量的至少一种式IIA化合物和至少一种治疗慢性疼痛的附加药物的组合。

更特别地，另一方面，本发明涉及治疗炎性疼痛的方法，包括给予需要这样治疗的患者有效量的至少一种式IIA化合物和至少一种治疗炎性疼痛的附加药物的组合。

更特别地，另一方面，本发明涉及治疗神经性疼痛的方法，包括给予需要这样治疗的患者有效量的至少一种式IIA化合物和至少一种治疗神经性疼痛的附加药物的组合。

特别地，另一方面，本发明涉及治疗糖尿病的方法，包括给予需要这样治疗的患者有效量的至少一种式IIA化合物和至少一种治疗糖尿病的附加药物的组合。

本发明的式I化合物(如至少一种式I或式IIA化合物)是NPC1 L1拮抗剂，因此可用于治疗脂类代谢紊乱，特别是抑制胆固醇吸收。

本发明的化合物可用于治疗脂类代谢紊乱。本发明的化合物是NPC1 L1拮抗剂。在一个实施方案中，本发明化合物由此可用于治疗脂类代谢紊乱，特别是抑制胆固醇吸收。应理解当为了抑制患者的胆固醇吸收而给予本发明化合物时，抑制可以是部分或完全的。因此，在一个实施方案中，部分抑制患者的胆固醇吸收。在另一个实施方案中，完全抑制患者的胆固醇吸收。

治疗脂类代谢紊乱的方法包括治疗高脂血症，高胆固醇血症，高甘油三酯血症，谷固醇血症和动脉硬化症状；抑制由肠道的胆固醇吸收；降低LDL胆固醇的血浆或血清浓度；降低血浆或血清的胆固醇和胆固醇酯浓度；降低C反应蛋白(CRP)的血浆或血清浓度；降低甘油三酯的血浆或血清浓度；降低载脂蛋白B的血浆或血清浓度；增加高密度脂蛋白(HDL)胆固醇的血浆或血清浓度；增加胆固醇随粪便排出；治疗有胆固醇吸收抑制剂适应症的临床疾病；降低心血管疾病相关事件的发病率；降低至少一种非胆固醇甾醇或5α-甾烷醇(stanol)的血浆或组织浓度；治疗或预防血管炎症；预防，治疗或缓解阿尔茨海默病的症状；调节患者血流和/或脑内至少一种淀粉样蛋白β肽的产生或水平；调节血流和/或脑内ApoE同工型4的量；预防和/或治疗肥胖；和预防或降低黄瘤的发病率。

治疗脂类代谢紊乱的方法包括给予式I的胆固醇吸收抑制剂(如至少一种式I或IIA化合物)。

治疗脂类代谢紊乱的附加药物包括胆固醇吸收抑制剂(如NPC1L1拮抗剂，如依泽替米贝(如商标为

的依泽替米贝))，胆固醇生物合成抑制剂，包括但不限于HMG CoA还原酶抑制剂(如他汀类，如辛伐他汀(如商标为

的辛伐他汀)，阿托伐他汀钙(如商标为

的阿托伐他汀钙)和罗苏伐他汀钙(如商标为

的罗苏伐他汀钙))，胆固醇生物合成抑制剂，胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂(如妥西卓比)，胆汁酸螯合剂，烟酸受体激动剂如烟酸或其衍生物(如Niacin(烟酸)，和商标为

的烟酸延时释放片剂)，过氧化物酶体增殖物-激活物受体(PPAR)α激动剂或激活剂，酰辅酶A：胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂；控制肥胖的药物，降血糖药，抗氧化剂，降压药，回肠胆汁酸转运(″IBAT″)抑制剂(或顶端钠互相依赖胆汁酸转运(″ASBT″)抑制剂，普罗布考或其衍生物；低密度脂蛋白(″LDL″)受体激活剂；ω3脂肪酸(″3-PUFA″)；天然水溶性纤维；植物甾醇，和植物甾烷醇和/或植物甾烷醇的脂肪酸酯。

2005年12月20日提交的美国临时申请60/752710和2006年3月29日提交的美国临时申请60/77048公开胆固醇吸收抑制剂的用途。

在本发明方法中用于治疗脂类代谢紊乱的胆固醇降低剂的种类包括下列非限制性种类的药物：NCP1 L1抑制剂如依泽替米贝；HMG-CoA还原酶抑制剂；胆汁酸螯合剂；PPAR激动剂或激活剂；回肠胆汁酸转运(″IBAT″)抑制剂(或顶端钠互相依赖胆汁酸转运(″ASBT″)抑制剂；烟酸(niacin)和/或烟酸受体激动剂；酰辅酶A：胆固醇O-酰基转移酶(″ACAT″)抑制剂；胆固醇酯转运蛋白(″CETP″)抑制剂；普罗布考或其衍生物；低密度脂蛋白(″LDL″)受体激活剂；ω3脂肪酸(″3-PUFA″)；天然水溶性纤维；植物甾醇，和植物甾烷醇和/或植物甾烷醇的脂肪酸酯。

适合用于本发明方法的胆固醇生物合成抑制剂的非限制性实例包括HMG-CoA还原酶(胆固醇生物合成中的限速步骤)的竞争性抑制剂，角鲨烯合酶抑制剂，角鲨烯环氧酶抑制剂及其混合物。适合用于本发明方法的HMG-CoA还原酶抑制剂的非限制性实例包括他汀类，如洛伐他汀，普伐他汀，氟伐他汀，辛伐他汀，阿托伐他汀，西立伐他汀，CI-981，瑞苏伐他汀(resuvastatin)，利伐他汀和匹伐他汀，罗苏伐他汀；HMG-CoA还原酶抑制剂，如L-659,699((E，E)-11-[3’R-(羟基-甲基)-4’-氧代-2’R-氧杂环丁烷基]-3，5，7R-三甲基-2，4-十一碳二烯酸；角鲨烯合成抑制剂，如角鲨抑素(squalestatin)1；和角鲨烯环氧酶抑制剂，如NB-598((E)-N-乙基-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-3-[(3，3′-双噻吩-5-基)甲氧基]苯-甲胺盐酸盐)及其它甾醇生物合成抑制剂如DMP-565。优选HMG-CoA还原酶抑制剂包括洛伐他汀，普伐他汀和辛伐他汀。最优选HMG-CoA还原酶抑制剂是辛伐他汀。

通常，胆固醇生物合成抑制剂的总日剂量可以是每天约0.1-约160mg。在一个实施方案中，剂量是约0.2-约80mg/天，单剂量给药或分2-3个剂量给药。

胆汁酸螯合剂与胆汁酸在肠内结合，阻断胆汁酸的肠肝循环，增加类固醇随粪便排出。

适合用于本发明方法的胆汁酸螯合剂的非限制性实例包括考来烯胺(含有能够结合胆汁酸的季铵阳离子基团的苯乙烯-二乙烯苯共聚物，如购自Bristol-Myers Squibb的

或QUESTRAN

考来烯胺)，考来替泊(二乙烯三胺和1-氯代-2，3-环氧丙烷的共聚物，如购自Pharmacia的片剂)，盐酸考来维仑(如购自Sankyo的

Tablets(与表氯醇交联且用1-溴癸烷和(6-溴己基)-三甲基溴化铵烷化的聚(烯丙胺盐酸盐))，水溶性衍生物如3，3-ioene，N-(环烷基)烷基胺和聚氨葡糖(poliglusam)，不溶性季铵化聚苯乙烯，皂苷及其混合物。合适的无机胆固醇螯合剂包括水杨酸铋加蒙脱石粘土，氢氧化铝和碳酸钙抗酸药。

PPAR的激活剂或激动剂发挥过氧化物酶体增殖物-激活受体激动剂的作用。已鉴定三种PPAR亚型，指定为过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)，过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)和过氧化物酶体增殖物激活受体δ(PPARδ)。应指出在文献中PPARδ也称为PPARβ和NUC1，这些名称每一种指的都是同一种受体。

PPARα调节脂类代谢。PPARα由纤维酸酯(fibrate)和多种中链和长链脂肪酸激活，涉及刺激脂肪酸的β-氧化。PPARγ受体亚型参予激活脂肪细胞分化的过程，不参予刺激肝脏内过氧化物酶体增殖。已确定PPARδ有效增加人体内高密度脂蛋白(HDL)水平。参阅如WO97/28149。

PPARα激活剂化合物可用于例如降低甘油三酯，适当降低LDL水平和增加HDL水平。有用的PPARα激活剂实例包括纤维酸酯。

适合用于本发明方法的纤维酸衍生物(″纤维酸酯″)的非限制性实例包括氯贝丁酯；吉非罗齐；环丙贝特；苯扎贝特；克利贝特；比尼贝特；利非贝罗；非诺贝特及其混合物。可使用各种形式的这些化合物，包括但不限于酸形，盐形，外消旋体，对映体，两性离子和互变异构体形式。

可用于本发明方法的其它PPARα激活剂实例包括公开于通过引用结合到本文中的U.S.No.6,028,109的合适的氟苯基化合物；公开于通过引用结合到本文中的WO 00/75103的某些取代的苯基丙酸化合物；和公开于通过引用结合到本文中的WO 98/43081的PPARα激活剂化合物。

适合用于本发明方法的PPARγ激活剂的非限制性实例包括格列酮或噻唑烷二酮的衍生物，如曲格列酮，罗格列酮和吡格列酮。其它有用的噻唑烷二酮包括环格列酮，恩格列酮，达格列酮和公开于WO98/05331的BRL 49653，其通过引用结合到本文中；公开于通过引用结合到本文中的WO 00/76488的PPARγ激活剂化合物；和公开于通过引用结合到本文中的美国专利号5,994,554的PPARγ激活剂化合物。

可用于本发明方法的其它有用的PPARγ激活剂化合物包括公开于美国专利号5,859,051的某些乙酰酚类，其通过引用结合到本文中；公开于WO 99/20275的某些喹啉苯基化合物，其通过引用结合到本文中；公开于WO 99/38845的芳基化合物，其通过引用结合到本文中；公开于WO 00/63161的某些1，4-二取代的苯基化合物；公开于WO01/00579的某些芳基化合物，其通过引用结合到本文中；公开于WO01/12612和WO 01/12187的苯甲酸化合物，其通过引用结合到本文中；和公开于WO 97/31907的取代的4-羟基-苯基阿康酸(phenylalconicacid)化合物，其通过引用结合到本文中。

PPARδ化合物可用于例如降低甘油三酯水平或升高HDL水平。可用于本发明方法的PPARδ激活剂的非限制性实例包括合适的噻唑和噁唑衍生物，如C.A.S.Registry No.317318-32-4，如公开于WO01/00603，其通过引用结合到本文中)；公开于WO 97/28149的某些氟代，氯代或硫代苯氧基苯基乙酸，其通过引用结合到本文中；公开于美国专利号5,093,365的合适的非-β-氧化性脂肪酸类似物，其通过引用结合到本文中；和公开于WO 99/04815的PPARδ化合物，其通过引用结合到本文中。

而且，具有激活PPARα，PPARγ和PPARδ各种组合的多种官能的化合物也可用于本方法。非限制性实例包括某些取代的芳基化合物，如公开于美国专利号6,248,781；WO 00/23416；WO 00/23415；WO 00/23425；WO 00/23445；WO 00/23451；和WO 00/63153，其全部通过引用结合到本文中，被描述为有用的PPARα和/或PPARγ激活剂化合物。有用的PPARα和/或PPARγ激活剂化合物的其它非限制性实例包括公开于WO 97/25042的激活剂化合物，其通过引用结合到本文中；公开于WO 00/63190的激活剂化合物，其通过引用结合到本文中；公开于WO 01/21181的激活剂化合物，其通过引用结合到本文中；公开于WO 01/16120的联芳基-噁(噻)唑化合物，其通过引用结合到本文中；公开于WO 00/63196和WO 00/63209的化合物，其通过引用结合到本文中；公开于美国专利号6,008,237的取代的5-芳基-2，4-噻唑烷二酮化合物，其通过引用结合到本文中；公开于WO 00/78312和WO 00/78313G的芳基噻唑烷二酮和芳基噁唑烷二酮化合物，其通过引用结合到本文中；公开于WO 98/05331的GW2331或(2-(4-[二氟苯基]-1庚基脲基)乙基]苯氧基)-2-甲基丁酸化合物，其通过引用结合到本文中；公开于美国专利号6,166,049的芳基化合物，其通过引用结合到本文中；公开于WO 01/17994的噁唑化合物，其通过引用结合到本文中；和公开于WO 01/25225和WO 01/25226的二硫戊环化合物，其通过引用结合到本文中。

用于本发明方法的其它有用的PPAR激活剂化合物包括如取代的苄基噻唑烷-2，4-二酮化合物，如公开于WO 01/14349，WO 01/14350和WO/01/04351，其通过引用结合到本文中；公开于WO 00/50392的巯基羧酸化合物，其通过引用结合到本文中；公开于WO 00/53563的壳二孢呋喃酮化合物，其通过引用结合到本文中；公开于WO 99/46232的羧酸化合物，其通过引用结合到本文中；公开于WO 99/12534的化合物，其通过引用结合到本文中；公开于WO 99/15520的苯化合物，其通过引用结合到本文中；公开于WO 01/21578的o-茴香酰胺化合物，其通过引用结合到本文中；和公开于WO 01/40192的PPAR激活剂化合物，其通过引用结合到本文中。

给予治疗有效量的过氧化物酶体增殖物激活受体激活剂以治疗具体疾病，如日剂量优选每天约50-约3000mg。在一个实施方案中，日剂量为每天约50-约2000mg，单剂量给药或分2-4个剂量给药。但是，精确剂量由主治医生决定，取决于例如所给化合物的功效，患者年龄，体重，疾病和反应等因素。

在备选实施方案中，本发明包括一种或多种IBAT抑制剂或ASBT抑制剂的用途。IBAT抑制剂可抑制胆汁酸转运以降低LDL胆固醇水平。适合用于本发明方法的IBAT抑制剂的非限制性实例包括苯并硫杂环庚烯(benzothiepine)如包含2，3，4，5-四氢-1-苯并硫杂环庚烯1，1-二氧化物结构的治疗化合物，如公开于PCT专利申请WO 00/38727，其通过引用结合到本文中。

通常，IBAT抑制剂的总日剂量可以是约0.01-约1000mg/天。在一个实施方案中，剂量是约0.1-约50mg/天，单剂量给药或分2-4个剂量给药。

在另一个备选实施方案中，本发明的方法还可包含烟酸(niacin)和/或烟酸受体(″NAR″)激动剂作为脂类降低剂。

用于本文时，″烟酸受体激动剂″指将充当烟酸受体激动剂的任何化合物。化合物包括具有吡啶-3-羧酸酯结构或吡嗪-2-羧酸酯结构的化合物，根据需要包括酸形，盐，酯，两性离子和互变异构体。用于本发明方法的烟酸受体激动剂实例包括戊四烟酯，尼可呋糖和阿西莫司。烟酸和NAR激动剂抑制肝脏生成VLDL及其代谢物LDL，增加HDL和apo A-1水平。合适的烟酸商品实例是(烟酸延时释放片剂)，购自Kos Pharmaceuticals，Inc.(Cranbury，NJ)。

通常，烟酸的总日剂量可为约500-约10,000mg/天。在一个实施方案中，剂量为约1000-约8000mg/天。在另一个实施方案中，剂量为约3000-约6000mg/天，单剂量给药或分几个剂量给药。通常，NAR激动剂的总日剂量为约1-约100mg/天。

在另一个备选实施方案中，本发明的方法还可包含一种或多种ACAT抑制剂作为脂类降低剂。ACAT抑制剂降低LDL和VLDL水平。ACAT是负责酯化过量的细胞内胆固醇的酶，可减少胆固醇酯化产物VLDL的合成，减少含有apo B-100的脂蛋白的过度产生。

用于本发明方法的有用的ACAT抑制剂的非限制性实例包括阿伐麦布，HL-004，来西贝特和CL-277082(N-(2，4-二氟苯基)-N-[[4-(2，2-二甲基丙基)苯基]-甲基]-N-庚基脲)。参阅P.Chang等，″Current，Newand Future Treatments in Dyslipidaemia and Atherosclerosis(血脂异常和动脉粥样硬化的目前，创新和未来的治疗)″，Drugs 2000 Jul；60(1)；55-93，其通过引用结合到本文中。

通常，ACAT抑制剂的总日剂量可以是约0.1-约1000mg/天，单剂量给药或分2-4个剂量给药。

在另一个备选实施方案中，用于本发明方法的组合物还可包含一种或多种胆固醇酯转运蛋白(″CETP″)抑制剂，其与一种或多种螺环氮杂环丁酮化合物同时给药或组合给药。CETP负责携带VLDL中HDL和甘油三酯的胆固醇酯的交换和转运。

用于本发明方法的合适的CETP抑制剂的非限制性实例公开于PCT专利申请号WO 00/38721和美国专利号6,147,090，其通过引用结合到本文中。也可同时给予或组合给予胰腺胆固醇酯水解酶(pCEH)抑制剂如WAY-121898和上文讨论的纤维酸衍生物和甾醇吸收抑制剂。

通常，CETP抑制剂的总日剂量可为约0.01-约1000mg/天，优选约0.5-约20mg/kg体重/天，单剂量给药或分2剂量或多剂量给药。

在另一个备选实施方案中，本发明的方法还可包含可降低LDL和HDL水平的普罗布考或其衍生物(如AGI-1067及公开于美国专利号6,121,319和6,147,250的其它衍生物)，作为胆固醇降低剂。

通常，普罗布考或其衍生物的总日剂量可为约10-约2000mg/天。在一个实施方案中，剂量是约500-约1500mg/天，单剂量给药或分2-4个剂量给药。

在另一个备选实施方案中，本发明的方法还可包含一种或多种低密度脂蛋白(LDL)受体激活剂作为脂类降低剂。适合用于本发明方法的LDL-受体激活剂的非限制性实例包括HOE-402，一种直接刺激LDL受体活性的咪唑烷基-嘧啶衍生物。参阅M.Huettinger等，″Hypolipidemic activity of HOE-402 is Mediated by Stimulation of theLDL Receptor Pathway(通过刺激LDL受体途径介导HOE-402的降脂活性)″，Arterioscler.Thromb.1993；13：1005-12。

通常，LDL受体激活剂的总日剂量可为约1-约1000mg/天，单剂量给药或分2-4个剂量给药。

在另一个备选实施方案中，本发明的方法还可包含鱼油(含有可降低VLDL和甘油三酯水平的ω3脂肪酸(3-PUFA))作为脂类降低剂。通常，鱼油或ω3脂肪酸的总日剂量可为每天约1-约30克，单剂量给药或分2-4个剂量给药。

在另一个备选实施方案中，本发明的方法还可包含降低胆固醇水平的天然水溶性纤维，如车前子，瓜尔胶，燕麦和果胶。通常，天然水溶性纤维的总日剂量可为每天约0.1-约10克，单剂量给药或分2-4个剂量给药。

在另一个备选实施方案中，本发明的方法还可包含植物甾醇，植物甾烷醇和/或植物甾烷醇的脂肪酸酯，如用于

人造黄油的谷甾烷醇酯，可降低胆固醇水平。通常，植物甾醇，植物甾烷醇和/或植物甾烷醇的脂肪酸酯的总日剂量可为每天约0.5-约20克，单剂量给药或分2-4个剂量给药。

因此，本发明另一方面涉及抑制胆固醇的吸收，包括给予需要这样治疗的患者有效量的至少一种式I化合物。

本发明另一方面涉及抑制胆固醇的吸收，包括给予需要这样治疗的患者有效量的至少一种式IIA化合物。

本发明另一方面涉及抑制胆固醇的吸收，包括给予需要这样治疗的患者有效量的至少一种式I化合物连同有效量的至少一种治疗脂类代谢紊乱的附加药物。

本发明另一方面涉及抑制胆固醇的吸收，包括给予需要这样治疗的患者有效量的至少一种式IIA化合物连同有效量的至少一种治疗脂类代谢紊乱的附加药物。

本发明另一方面涉及抑制胆固醇的吸收，包括给予需要这样治疗的患者有效量的至少一种式I化合物连同有效量的至少一种烟酸受体激动剂(如烟酸)。

本发明另一方面涉及抑制胆固醇的吸收，包括给予需要这样治疗的患者有效量的至少一种式IIA化合物连同有效量的至少一种烟酸受体激动剂(如烟酸)。

本发明另一方面涉及抑制胆固醇的吸收，包括给予需要这样治疗的患者有效量的至少一种式I化合物连同有效量的至少一种HMG-CoA还原酶抑制剂(如他汀类，如辛伐他汀，阿托伐他汀钙和罗苏伐他汀钙)。

本发明另一方面涉及抑制胆固醇的吸收，包括给予需要这样治疗的患者有效量的至少一种式IIA化合物连同有效量的至少一种HMG-CoA还原酶抑制剂(如他汀类，如辛伐他汀，阿托伐他汀钙和罗苏伐他汀钙)。

本发明另一方面涉及抑制胆固醇的吸收，包括给予需要这样治疗的患者有效量的至少一种式I化合物连同有效量的至少一种CETP抑制剂(如妥西卓比)。

本发明另一方面涉及抑制胆固醇的吸收，包括给予需要这样治疗的患者有效量的至少一种式IIA化合物连同有效量的至少一种CETP抑制剂(如妥西卓比)。

本发明另一方面涉及抑制胆固醇的吸收，包括给予需要这样治疗的患者有效量的至少一种式I化合物连同有效量的至少一种NPC1 L1拮抗剂(如依泽替米贝，如商标为的依泽替米贝)。

本发明另一方面涉及抑制胆固醇的吸收，包括给予需要这样治疗的患者有效量的至少一种式IIA化合物连同有效量的至少一种NPC1L1拮抗剂(如依泽替米贝，如商标为

的依泽替米贝)。

本发明的另一个实施方案涉及抑制胆固醇的吸收，包括给予需要这样治疗的患者有效量的至少一种式I化合物(如式I或IIA化合物)连同有效量的至少一种HMG-CoA还原酶抑制剂(如他汀类，如辛伐他汀，阿托伐他汀钙和罗苏伐他汀钙)连同有效量的至少一种NPC1L1拮抗剂(如依泽替米贝，如商标为

的依泽替米贝)。可用于本实施方案的已含有HMG-CoA还原酶和NPC1L1拮抗剂组合的药物实例是商标为

的依泽替米贝和辛伐他汀组合。

对于式I化合物，R⁴和R⁵各自优选-CH₂-且u和v各自优选2，即R⁴和R⁵各自优选-CH₂-CH₂-。

另一方面本发明涉及式I化合物，其中R¹选自：H，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，芳基烷基，杂芳基，取代的杂芳基和-亚烷基-C(O)N(烷基)₂。另一方面本发明涉及式I化合物，其中R¹选自：H，C₁-C₄烷基，苯基，嘧啶基，吡啶基，卤代基取代的吡啶基，被卤代基取代的苄基，和被1或2个选自苯基，卤代基取代的苯基，F，Cl，Br，CN和-CF₃的取代基取代的苯基。

另一方面本发明涉及式IIA化合物，其中式IIA的R¹选自：甲基，异丙基，-CH₂CH(CH₃)₂，-CH₂CH₂(CH₃)₂，

其中每个X⁴独立选自：Br，Cl，F，CN和-CF₃。R¹部分

的实例是

另一方面本发明涉及式I化合物，其中R²选自：

其中Z^A和Q^F如上限定，其中所述

的实例包括例如

R⁶-A-，其中A是-C(O)-NH-，-C(O)-或-C(O)-亚烷基-，R⁶是任选取代的选自以下的基团：芳基，杂芳基，环烷基，环烷基烷基，杂环烷基，环烯基，杂环烯基，苯并稠合环烷基，苯并稠合杂环烷基和苯并稠合杂环烯基。

另一方面本发明涉及式I化合物，其中式I中R²中R⁶的所述芳基为苯基，且R⁶的所述杂芳基是吡啶基。

另一方面本发明涉及式I化合物，其中R²中R⁶的所述取代的芳基(如取代的苯基和取代的萘基)被1-3(如1或2，或1)个独立选自下列的取代基取代：烷基，卤代基(如F，Cl和Br)，-CF₃，CN，烷氧基，苯氧基和-CO₂烷基。另一方面本发明涉及式I化合物，其中R²中所述取代的芳基R⁶基团被1-3(如1或2，或1)个独立选自下列的取代基取代：F，Cl，Br和CN。取代的苯基实例包括：

其中每个X²独立选自：烷基，卤代基(如F，Cl和Br)，-CF₃，CN，烷氧基，苯氧基和-CO₂烷基。另一方面，每个X²独立选自：F，Cl，Br和CN。取代的苯基R⁶基团的实例包括：

另一方面本发明涉及式I化合物，其中R²中R⁶的所述取代的杂芳基(如取代的吡啶基)被1-3(如1或2，或1)个独立选自下列的取代基取代：烷基，卤代基(如F，Cl和Br)，-CF₃，CN，烷氧基，苯氧基和-CO₂烷基。另一方面本发明涉及式I化合物，其中R²中R⁶的所述取代的杂芳基被1-3(如1或2，或1)个独立选自下列的取代基取代：F，Cl，Br和CN。取代的吡啶基的实例包括：

其中X³独立选自：烷基，卤代基(如F，Cl和Br)，-CF₃，CN，烷氧基，苯氧基和-CO₂烷基。另一方面，X³独立选自：F，Cl，Br和CN。取代的杂芳基R⁶基团的实例包括：

另一方面本发明涉及式I化合物，其中式I中R²的R⁶的所述环烷基选自：环戊基，环己基和环庚基。

另一方面本发明涉及式I化合物，其中式I中R²的R⁶的所述环烯基是二氢吡喃。

另一方面本发明涉及用作T-型钙通道阻滞剂的式I化合物，其中：

R¹选自：H，烷基，取代的烷基，环烷基，芳基，和取代的芳基；

R³选自芳基和取代的芳基；和

R²选自：H，芳基-NH-C(O)-，烷基-NH-C(O)-，烷基-O-C(O)-，烷基-O-C(O)-亚烷基-NH-C(O)-，和

其中Z^A和Q^F如上限定，其中所述

的实例包括例如

另一方面本发明涉及式I化合物，其中R¹、R²和R³中所述″芳基″是任选取代的苯基。

R¹选自：H，异丙基，甲基，苯基，4-氟苯基，2-氯苯基和环丙基；

R³选自：4-氯苯基，苯基，4-溴苯基，和4-苄氧基-苯基；和

R²选自：H，3，5-二-氯代-苯基-NH-C(O)-，3，4-二-氟代-苯基-NH-C(O)-，4-氯代-苯基-NH-C(O)-，3，5-二-氟代-苯基-NH-C(O)-，4-氟代-苯基-NH-C(O)-，(CH₃)₂C-CH₂-C(CH₃)₂-NH-C(O)-，苯基-NH-C(O)-，2-甲基-苯基-NH-C(O)-，4-(CH₃-O-C(O)-)苯基-NH-C(O)-，2-氰基-苯基-NH-C(O)-，2-氯代-苯基-NH-C(O)-，2-氟代-苯基-NH-C(O)-，t-Bu-O-C(O)-，4-异丙基-苯基-NH-C(O)-，2-CF₃-苯基-NHC(O)-，2-氯代-6-甲基-苯基-NHC(O)-，2，6-二-氯代-苯基-NHC(O)-，t-Bu-苯基-NHC(O)-，

在芳基，杂芳基，杂环烷基，杂环烯基，环烷基，环烯基，苯并稠合环烷基，苯并稠合杂环烷基和苯并稠合环烯基中，可存在环系统取代基。另一方面本发明涉及式I化合物，其中所述环系统取代基选自：烷基，烷氧基，-C(O)烷基，卤代基，-C(O)O烷基，-CF₃，-OCF₃，任选取代的苯基，苯氧基，苄基，苄氧基，哌啶基，哌嗪基，N-甲基-哌嗪基，吗啉基，-CN，-SO₂烷基，OH，-NHC(O)烷基，-N(烷基)-亚烷基-CN，-C(＝CH₂)CH₃，-O-亚烷基-N(烷基)₂，-N(烷基)₂，任选取代的杂芳基，和杂芳基烷基，其中杂芳基选自吡咯基，三唑基，噻吩基，吡啶基，吡唑基，和噁唑基。对于所述杂环烷基和所述苯并稠合杂环烷基，-CH₂-基团可被-C(＝N)-或-C(O)-基团任选代替。对于所述芳基和所述杂芳基，两个相邻的环碳可任选通过-(CH₂)₃-、-(CH₂)₄-、-O-CH₂-O-、-O(CH₂)₂-O-或-O(CH₂)₃-O-基团连接。

另一方面本发明涉及式I化合物，其中式I的R¹是实施例1-6中任一式或表5、6、7、8或8A中任一式的任何一种R¹部分。

另一方面本发明涉及式I化合物，其中式I的R²是实施例1-6中任一式或表5、6、7、8或8A中任一式的任何一种R²部分。

另一方面本发明涉及式I化合物，其中式I的R³是实施例1-6中任一式或表5、6、7、8或8A中任一式的任何一种R³部分。

另一方面本发明涉及式I化合物，其中式I的R¹是实施例1-6中任一式或表5、6、7、8或8A中任一式的任何一种R¹部分，式I的R²是实施例1-6中任一式或表5、6、7、8或8A中任一式的任何一种R²部分，式I的R³是实施例1-6中任一式或表5、6、7、8或8A中任一式的任何一种R³部分。

另一方面本发明涉及式I化合物，其中式IIA的R¹是实施例1-6中任一式或表5、6、7、8或8A中任一式的任何一种R¹部分。

另一方面本发明涉及式I化合物，其中式IIA的R²是实施例1-6中任一式或表5、6、7、8或8A中任一式的任何一种R²部分。

另一方面本发明涉及式I化合物，其中式IIA的R³是实施例1-6中任一式或表5、6、7、8或8A中任一式的任何一种R³部分。

另一方面本发明涉及式I化合物，其中式IIA的R¹是实施例1-6中任一式或表5、6、7、8或8A中任一式的任何一种R¹部分，式IIA的R²是实施例1-6中任一式或表5、6、7、8或8A中任一式的任何一种R²部分，式IIA的R³是实施例1-6中任一式或表5、6、7、8或8A中任一式的任何一种R³部分。

另一方面本发明涉及式I化合物(如式I或IIA化合物，可用于例如作为T钙通道阻滞剂，和可用于例如治疗疼痛)，其中：

(A)R¹选自：(1)烷基(如异丙基，甲基，-(CH₂)₂CH(CH₃)₂)，-CH₂CH(CH₃)₂)，(2)链烯基(如-CH₂CH＝CH₂)，(3)环烷基(如环丙基)，(4)芳基(如苯基)，(5)卤代基取代的苯基(如p-F-苯基)，(6)芳基烷基-(如苄基)，和(7)-C(O)NQ^B，其中Q^B选自：取代的苯基(如被卤代基取代的苯基(如o，p-二-F-苯基))

(B)R²选自：

(1)-C(O)NHQ^A，其中Q^A选自：

(a)环烷基(如金刚烷基(adamantyl)(多环环烷基)和环庚基)，

(b)被-C(O)-O-烷基取代的烷基(如-CH(C(O)OCH₃)CH(CH₃)₂，-CH(C(O)OCH₃)CH(CH₃)CH₂CH₃，-CH(C(O)O叔丁基)CH(CH₃)CH₂CH₃，-CH(C(O)OCH₃)CH(CH₃)₂，和-CH₂C(O)OCH₂CH₃)，

(c)取代的芳基，如取代的苯基，如卤代基取代的苯基(如3，5-二-F-苯基，3-F-苯基，p-Cl-苯基，m-Cl-苯基，o-Cl-苯基，m-Br-苯基，p-Br-苯基，m，p-二-F-苯基，p-F-苯基，o-F-苯基，o，p-二-F-苯基，o，m-二-F-苯基)，m-CN-苯基，p-CN-苯基，m-CF₃-苯基，p-CF₃-苯基，m-甲氧基苯基，m-CH₃CH₂OC(O)-苯基，m-甲基苯基，m-CH₃O-苯基，p-甲基苯基，o-甲基苯基，o-甲氧基苯基，p-甲氧基苯基，和m-F-p-甲基-苯基)，

(d)烷基(如-CH(CH₃)₂CH₂C(CH₃)₃，和叔丁基)，

(e)取代的芳基烷基，如卤代基取代的芳基烷基，如卤代基取代的苄基，如m-F-苄基，

(f)取代的杂环烯基苯并，如氧代基取代的杂环烯基苯并，如

(g)杂芳基，如吡啶基，如m-吡啶基

(2)H，

(3)取代的苯并杂环烷基-C(O)-，如

(a)卤代基取代的苯并杂环烷基-C(O)-，如

(b)烷氧基取代的苯并杂环烷基-C(O)-，如

(4)-C(O)O-烷基，如-C(O)O叔丁基，

(5)杂环烷基(如吗啉基)，和

(6)-C(O)NQ^CQ^D，其中Q^C和Q^D各自独立选自：H，Q^A(如上限定)，取代的芳基(如取代的苯基，如卤代基取代的苯基，如m，m-二-F-苯基)，和芳基烷基(如苯基烷基-如苄基)；其中，在一个实例中，如下选择Q^C和Q^D：Q^C是取代的芳基(如取代的苯基，如卤代基取代的苯基，如m，m-二-F-苯基)，Q^D是芳基烷基(如苯基烷基-，如苄基)；和

(C)R³选自：

(1)取代的苯基，如(a)卤代基取代的苯基，(如p-Cl-苯基，p-Br-苯基，和p-F-苯基)，(b)苯基取代的苯基(即苯基-苯基-)，(c)被杂芳基取代的苯基(如吡啶基-苯基-，如

(d)氰基取代的苯基(如p-CN-苯基)，和

(2)杂芳基(如吡啶基，如m-吡啶基和o-吡啶基)。

另一方面本发明涉及式I化合物(如式I或IIA化合物，可用作例如T钙通道阻滞剂和用于治疗疼痛)，其中：

(B)R²选自：

(1)-C(O)NHQ^A，其中Q^A选自：

(a)环烷基(如金刚烷基(多环环烷基)和环庚基)，

(d)烷基(如-CH(CH₃)₂CH₂C(CH₃)₃和叔丁基)，

(e)取代的芳基烷基，如卤代基取代的芳基烷基，如卤代基取代的苄基，如m-F-苄基，和

(f)杂芳基，如吡啶基，如m-吡啶基

(2)H，

(3)-C(O)O-烷基，如-C(O)O叔丁基，

(4)杂环烷基(如吗啉基)，和

(5)-C(O)NQ^CQ^D，其中Q^C和Q^D各自独立选自：H，Q^A(如上限定)，取代的芳基(如取代的苯基，如卤代基取代的苯基，如m，m-二-F-苯基)，和芳基烷基(如苯基烷基-如苄基)；其中，在一个实例中，如下选择Q^C和Q^D：Q^C是取代的芳基(如取代的苯基，如卤代基取代的苯基，如m，m-二-F-苯基)，Q^D是芳基烷基(如苯基烷基-，如苄基)；和

(C)R³选自：

(d)氰基取代的苯基(如p-CN-苯基)，和

(2)杂芳基(如吡啶基，如m-吡啶基和o-吡啶基)。

另一方面本发明涉及式I化合物(如式I或IIA化合物，用于例如作为GPR119激动剂和用于治疗糖尿病(如II型糖尿病))：

(A)R¹选自：

(1)烷基(如-CH₂CH(CH₃)₂)，

(2)取代的芳基烷基，如

(a)卤代基取代的苯基烷基-，如o，p-二-F-苄基，o-Cl-苄基，和o，p-二-F-苄基，

(b)取代的芳基，如(i)烷基取代的苯基(如p-甲基苯基)，(ii)烷氧基取代的苯基(如p-甲氧基苯基和m-甲氧基苯基)，(iii)卤代烷基取代的苯基(如p-CF₃-苯基)，和(iv)卤代基取代的苯基(如p-F-苯基)，

(3)环烷基烷基(如环丙基-CH₂-)，和

(4)取代的烷基(如芳基取代的烷基，如苯基取代的烷基，如-CH(苯基)₂)

(B)R²选自：

(1)-C(O)芳基，其中所述芳基被1-3个独立选自下列的取代基取代：烷氧基，烷基-C(O)-和-SO₂烷基；其中所述取代的-C(O)芳基部分的实例包括例如-C(O)(取代的苯基)，所述-C(O)(取代的苯基)部分的实例包括，例如(a)-C(O)(烷氧基取代的苯基)，如o，m，p-三-甲氧基苯基-C(O)-，(b)-C(O)(烷基-C(O)-苯基)，如-C(O)-(p-CH₃C(O)苯基)，和(c)-C(O)(SO₂烷基取代的苯基)-，如-C(O)-(p-SO₂CH₃-苯基)，

(2)-C(O)苯并杂环烷基，如

(3)取代的杂环烷基，如

(4)取代的芳基烷基，如取代的苯基-烷基-如烷氧基取代的苯基-烷基-，如p-甲氧基苄基；和

(C)R³选自：H，芳基(如苯基)，取代的芳基(如取代的苯基，如卤代基取代的苯基，如p-F-苯基，p-Cl-苯基和o，p-二-F-苯基)。

下文给出表1、2、3a、3b、3c、3d和4a。表1通过指定用于表3a、3b、3c、3d和4a的R¹部分的编号限定用于表3a、3b、3c、3d和4a的R¹部分。表2通过指定用于表3a、3b、3c和3d的R²部分的编号限定用于表3a、3b、3c和3d的R²部分。参考表3a、3b、3c和3d指定的具体结构，式I(和式IIA)的定义不包括其中R¹和R²部分由R²列和R¹行交汇形成的方格内″X″限定的化合物。如果方格内没有″X″，则具有此类R¹和R²部分的化合物在式I(和式IIA)定义内。具有表4a限定的R¹部分由表4a指定的结构限定的化合物不在式I(和式IIA)化合物定义内。

表1、2、3a、3b、3c、3d和4a限定式(IIA)化合物：

在表1中，″#″代表R¹部分的指定编号，是参考表3a、3b、3c和3d和4a的编号。

在表2中，″#″代表R²部分的指定编号，是参考表3a、3b、3c和3d的编号。

在表1和2中，″Z″代表与分子其余部分的连接点(即″Z″代表R¹和R²与分子其余部分的连接处)。因此，例如对于式IIA化合物，当R¹是Z-CH(CH₃)₂(即表1的编号50)时，式IIA化合物是：

表1

R ¹ 部分的定义

表1-续

表2

R ² 部分的定义

表2续

表2续

表2续

表2续

表2续

表2续

表2续

表2续

表2续

表2续

表2续

表3a

表3a涉及式(IIIa)化合物：

其中R¹和R²如表3a限定。

R²与R¹行交汇形成的空格内的″X″代表式IIIA化合物R²和R¹的组合，所述化合物不包括在式I(和式IIA)化合物定义内。例如其中R²是部分1(定义参阅表2)且R¹是部分2(定义参阅表1)的式IIIA化合物不包括在式I(和式IIA)定义内(在R²列与R¹行交汇形成的方格内有″X″)。

如果方格内没有″X″，则该化合物在式I(和式IIA)化合物定义内。例如，其中部分R²是2且部分R¹是23(在R²列与R¹行交汇形成的方格内没有″X″)的式IIIA化合物在式I(和式IIA)化合物定义内。

表3a

表3a续

表3a续

表3a续

表3a续

表3a续

表3a续

表3a续

表3a续

表3a续

表3a续

表3a续

表3a续

表3a续

表3a续

表3a续

表3a续

表3a续

表3a续

表3a续

表3a续

表3a续

表3a续

表3a续

表3a续

表3a续

表3a续

表3a续

表3a续

表3a续

表3a续

表3a续

表3a续

表3a续

表3a续

表3a续

表3b

表3b涉及式(IIIB)化合物：

其中R¹和R²如表3b限定。

R²与R¹行交汇形成的方格内″X″代表不包括在式I(和式IIA)化合物定义内的式IIIB化合物的R²和R¹组合。例如，其中R²是部分3(定义参阅表2)且R¹是部分45(定义参阅表1)的式IIIB化合物不包括在式I(和式IIA)定义内(R²列与R¹行交汇形成的方格内有″X″)。

如果方格内没有″X″，则该化合物在式I(和式IIA)化合物定义内。例如，其中部分R²是3且部分R¹是44的式IIIB化合物(R²列与R¹行交汇形成的方格内没有″X″)在式I(和式IIA)化合物定义内。

表3b

表3b续

表3b续

表3b续

表3b续

表3c

表3c涉及式(IIIC)化合物：

其中R¹和R²如表3c限定。

R²与R¹行交汇形成的方格内″X″代表不包括在式I(和式IIA)化合物定义内的式IIIC化合物的R²和R¹组合。例如，其中R²是部分3(定义参阅表2)且R¹是部分44(定义参阅表1)的式IIIC化合物不包括在式I(和式IIA)定义内(R²列与R¹行交汇形成的方格内有″X″)。

如果方格内没有″X″，则该化合物在式I(和式IIA)化合物定义内。例如，其中部分R²是3且部分R¹是50的式IIIC化合物(R²列与R¹行交汇形成的方格内没有″X″)在式I(和式IIA)化合物定义内。

表3c

表3c续

表3c续

表3d

表3d涉及式(IIID)化合物：

其中R¹和R²如表3d限定。

R²与R¹行交汇形成的方格内″X″代表不包括在式I(和式IIA)化合物定义内的式IIID化合物的R²和R¹组合。例如，其中R²是部分3(定义参阅表2)且R¹是部分46(定义参阅表1)的式IIID化合物不包括在式I(和式IIA)定义内(R²列与R¹行交汇形成的方格内有″X″)。

如果方格内没有″X″，则该化合物在式I(和式IIA)化合物定义内。例如，其中部分R²是83且部分R¹是46的式IIID化合物(R²列与R¹行交汇形成的方格内没有″X″)在式I(和式IIA)化合物定义内。

表3d

表3d续

表3d续

表4a

表4a涉及式(IVA)化合物：

其中R¹如表4a限定。

表4a限定的化合物不包括在式I(和式IIA)化合物定义内。

表4a
表4a		R1	R1
19	67	R1	R1
19	67	21	68
22	69	21	68
22	69	25	70
29	71	25	70
29	71	31	72
34	73	31	72
34	73	35	74
43	75	35	74
43	75	53	76
54	77	53	76
54	77	55	78
56	79	55	78
56	79	57	80
58	81	57	80
58	81	59	82
60	83	59	82
60	83	61	84
62	85	61	84
62	85	63	86
64	87	63	86
64	87	65	88
66	89	65	88
66	89	67	90
	91	67	90
	91		93

本发明的代表性化合物包括例如表5的化合物。表5的化合物具有Cav 3.2(lonworks)IC₅₀在24-33000nM范围内。

表5

本发明的代表性化合物包括例如表6的化合物。表6的化合物具有GPR 119 cAMP IC₅₀在882-13600nM范围内。

表6

除非另外说明，否则应理解上文使用和通用于本公开的下列术语具有下列含义：

“至少一种”式I化合物指1、2、3或4种不同的化合物、但优选一种式I化合物用于要求的方法。同样，当“至少一种”与用于组合的附加药物结合使用时，则考虑使用1、2、3或4种附加药物，但优选1或2种、更优选1种附加药物。

R²和R^2a的定义中连接体″A″从左向右读，即左侧连接与氮杂环丁酮连接的螺环的氮，右侧连接R⁶。例如当A是-C(O)-NH-时，局部结构由下式表示

“患者”包括人和动物。“患者”是人或非人哺乳动物。在一个实施方案中，患者是人。在另一个实施方案中，患者是非人哺乳动物，包括但不限于猴、犬、狒狒、恒河猴、小鼠、大鼠、马、猫或兔。在另一个实施方案中，患者是伴侣动物(companion animal)，包括但不限于犬、猫、兔、马或雪貂。在一个实施方案中，患者是犬。在另一个实施方案中，患者是猫。

“PG”指保护基团。

“哺乳动物”指人及其它哺乳动物类动物。

“烷基”指脂族烃基，可以为直链或支链且链内包含约1-约20个碳原子。优选烷基包含约1-约12个碳原子在链内。更优选烷基包含约1-约6个碳原子在链内。分支指一个或多个低级烷基如甲基、乙基或丙基与直链烷基链连接。“低级烷基”指链内具有约1-约6个碳原子的基团，可以为直链或支链。合适烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基和叔丁基。

“链烯基”指包含至少一个碳-碳双键的脂族烃基，可以为直链或支链且链内包含约2-约15个碳原子。优选链烯基具有约2-约12个碳原子在链内；更优选约2-约6个碳原子在链内。分支指一个或多个低级烷基如甲基、乙基或丙基与直链烯基链连接。“低级链烯基”指链内具有约2-约6个碳原子，可以为直链或支链。合适链烯基的非限制性实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。

“亚烷基”指通过脱除上文限定的烷基的氢原子获得的双官能团。亚烷基的非限制性实例包括亚甲基、亚乙基和亚丙基。

“亚烯基”指通过脱除上文限定的链烯基的氢获得的双官能团。亚烯基的非限制性实施例包括-CH＝CH-、-C(CH₃)＝CH-和-CH＝CHCH₂-。

“炔基”指包含至少一个碳-碳三键的脂族烃基，可以为直链或支链且链内包含约2-约15个碳原子。优选炔基具有约2-约12个碳原子在链内；更优选约2-约4个碳原子在链内。分支指一个或多个低级烷基如甲基、乙基或丙基与直链炔基链连接。“低级炔基”指链内具有约2-约6个碳原子，可以为直链或支链。合适炔基的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基和3-甲基丁炔基。

“芳基”指芳族单环或多环环系统，包含约6-约14个碳原子，优选约6-约10个碳原子。芳基可被一个或多个”环系统取代基”任选取代，所述环系统取代基可以相同或不同，如本文限定。合适芳基的非限制性实例包括苯基和萘基。

“杂芳基”指芳族单环或多环环系统，包含约5-约14个环原子，优选约5-约10个环原子，其中一个或多个环原子是非碳元素，如氮、氧或硫，单独或组合存在。优选杂芳基包含约5-约6个环原子。“杂芳基”可被一个或多个”环系统取代基”任选取代，所述环系统取代基可以相同或不同，如本文限定。杂芳基词根名称之前的前缀氮杂、氧杂或硫杂指分别存在至少一个氮、氧或硫作为环原子。杂芳基的氮原子可被任选氧化为相应的N-氧化物。“杂芳基”还可包括与如上限定的芳基稠合的如上限定的杂芳基。合适杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括N-取代的吡啶酮)、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、oxindolyl、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并噻二唑基、苯并氮杂吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。术语“杂芳基”也指部分饱和的杂芳基部分，如四氢异喹啉基、四氢喹啉基等。

“芳烷基”或“芳基烷基”指其中芳基和烷基如上描述的芳基-烷基-基团。优选芳烷基包含低级烷基。合适芳烷基的非限制性实例包括苄基、2-苯乙基和萘甲基。通过烷基与母体部分键合。

“环烷基”指非芳族单-或多环环系统，包含约3-约10个碳原子，优选约5-约10个碳原子。优选环烷基环包含约5-约7个环原子。环烷基可被一个或多个”环系统取代基”任选取代，所述环系统取代基可以相同或不同，如上限定。合适单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。合适多环环烷基的非限制性实例包括1-十氢萘基、降冰片基、金刚烷基等。

“环烷基烷基”指通过烷基部分(如上限定)与母核连接的如上限定的环烷基部分。合适环烷基烷基的非限制性实例包括环己基甲基、金刚烷基甲基等。

“环烯基”指包含至少一个碳-碳双键的非芳族单或多环环系统，包含约3-约10个碳原子，优选约5-约10个碳原子。优选环烯基环包含约5-约7个环原子。环烯基可被一个或多个”环系统取代基”任选取代，所述环系统取代基可以相同或不同，如上限定。合适单环环烯基的非限制性实例包括环戊烯基、环己烯基、环庚-1，3-二烯基等。合适多环环烯基的非限制性实例是降冰片烯基。

“环烯基烷基”指通过烷基部分(上文限定)与母核连接的如上限定的环烯基部分。合适环烯基烷基的非限制性实例包括环戊烯基甲基、环己烯基甲基等。

“苯并稠合环烷基”、“苯并稠合环烯基”、“苯并稠合杂环烷基”和“苯并稠合杂环烯基”指在非芳族环的两个相邻碳原子上与苯环稠合的环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基环，例如：

该环通过与非芳族环的键与分子其余部分连接。

“卤素”指氟、氯、溴或碘。优选氟、氯和溴。

“环系统取代基”指与芳族或非芳族环系统连接的取代基，例如代替环系统上有效的氢。环系统取代基可以相同或不同，各自独立选自烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳炔基、烷基杂芳基、羟基、羟基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤代基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳烷硫基、杂芳烷硫基、环烷基、杂环基、-O-C(O)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-环烷基、-C(＝N-CN)-NH₂、-C(＝NH)-NH₂、-C(＝NH)-NH(烷基)、Y₁Y₂N-、Y₁Y₂N-烷基-、Y₁Y₂NC(O)-、Y₁Y₂NSO₂-和-SO₂NY₁Y₂，其中Y₁和Y₂可以相同或不同，独立选自氢、烷基、芳基、环烷基和芳烷基。“环系统取代基”还可指同时代替环系统上两个相邻碳原子上两个有效氢(每个碳上1个H)的单一部分。此类部分的实例是-(CH₂)₃-、-(CH₂)₄-、-O-CH₂-O-、-O(CH₂)₂-O、-O(CH₂)₃-O、-NH-NH-NH-、-NH-S-NH-、-NH-O-NH-或-NH-NH-C(O)-等，形成如下部分：

当R¹、R²和/或R³是芳基或杂芳基环时，环系统取代基还可以是糖、多元醇、葡糖苷酸或糖氨基甲酸酯。

“杂芳基烷基”指通过烷基部分(上文限定)与母核连接的如上限定的杂芳基部分。合适杂芳基的非限制性实例包括2-吡啶基甲基、喹啉基甲基等。

“杂环基”或“杂环烷基”指非芳族饱和单环或多环环系统，包含约3-约10个环原子，优选约5-约10个环原子，其中环系统中的一个或多个原子是非碳元素，如氮、氧或硫，单独或组合存在。环系统中不存在相邻的氧和/或硫原子。优选杂环基包含5或6个环原子。在杂环基词根名称之前的前缀氮杂、氧杂或硫杂指分别存在至少一个氮、氧或硫原子作为环原子。可将杂环基环中的任何-NH保护为例如-N(Boc)、-N(CBz)、-N(Tos)基团等；此类保护也视为本发明的一部分。杂环基可被一个或多个”环系统取代基”任选取代，所述环系统取代基可以相同或不同，如本文限定。可将杂环基的氮或硫原子任选氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合适的单环杂环基环的非限制性实例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1，4-二氧六环基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、内酰胺、内酯等。“杂环基”或“杂环烷基”还可被同时置换环系统中同一个碳原子上两个有效氢的部分(如羰基)取代。此类部分的实例是：

“杂环基烷基”或“杂环烷基烷基”指通过烷基部分(上文限定)与母核连接的如上限定的杂环基部分。合适的杂环基烷基的非限制性实例包括哌啶基甲基、哌嗪基甲基等。

“杂环烯基”或“杂环基烯基”指非芳族单环或多环环系统，包含约3-约10个环原子，优选约5-约10个环原子，其中环系统中的一个或多个原子是非碳元素，如氮、氧或硫原子，单独或组合存在，所述环系统包含至少一个碳-碳双键或碳-氮双键。环系统中不存在相邻的氧和/或硫原子。优选杂环烯基环包含5-6个环原子。杂环烯基词根名称之前的前缀氮杂、氧杂或硫杂指分别存在至少一个氮、氧或硫原子作为环原子。杂环烯基可被一个或多个环系统取代基任选取代，其中“环系统取代基”如上限定。可将杂环烯基的氮或硫原子任选氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合适杂环烯基的非限制性实例包括1，2，3，4-四氢吡啶基、1，2-二氢吡啶基、1，4-二氢吡啶基、1，2，3，6-四氢吡啶基、1，4，5，6-四氢嘧啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、二氢咪唑基、二氢噁唑基、二氢噁二唑基、二氢噻唑基、3，4-二氢-2H-吡喃基、二氢呋喃基、氟代二氢呋喃基、7-氧杂双环[2.2.1]庚烯基、二氢噻吩基、二氢噻喃基等。“杂环烯基”还可被同时置换环系统中同一个碳原子上两个有效氢的部分(如羰基)取代。此类部分的实例是：

“杂环烯基烷基”指通过烷基部分(上文限定)与母核连接的如上限定的杂环烯基部分。

应理解在本发明的包含杂原子的环系统中，与N、O或S相邻的碳原子上没有羟基，与另一个杂原子相邻的碳上没有N或S基团。因此，例如在环中：

没有-OH直接连接标有2和5的碳。

应理解互变异构体形式，例如部分：

视为等同于本发明的某些实施方案。

“杂芳烷基”或“杂芳基烷基”指其中杂芳基和烷基如前描述的杂芳基-烷基-基团。优选杂芳烷基包含低级烷基。合适芳烷基的非限制性实例包括吡啶基甲基和喹啉-3-基甲基。通过烷基与母体部分键合。

“羟基烷基”指其中烷基如前描述的HO-烷基-基团。优选羟基烷基包含低级烷基。合适羟基烷基的非限制性实例包括羟基甲基和2-羟基乙基。

“酰基”指其中各基团如前描述的H-C(O)-、烷基-C(O)-或环烷基-C(O)-基团。通过羰基与母体部分键合。优选酰基包含低级烷基。合适酰基的非限制性实例包括甲酰基、乙酰基和丙酰基。

“芳酰基”指其中芳基如前描述的芳基-C(O)-基团。通过羰基与母体部分键合。合适基团的非限制性实例包括苯甲酰基和1-萘甲酰基。

“烷氧基”指其中烷基如前描述的烷基-O-基团。合适烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和正丁氧基。通过醚氧与母体部分键合。

“芳氧基”指其中芳基如前描述的芳基-O-基团。合适芳氧基的非限制性实例包括苯氧基和萘氧基。通过醚氧与母体部分键合。

“芳烷基氧基”指其中芳烷基如前描述的芳烷基-O-基团。合适芳烷基氧基的非限制性实例包括苄氧基和1-或2-萘甲氧基。通过醚氧与母体部分键合。

“烷硫基”指其中烷基如前描述的烷基-S-基团。合适烷硫基的非限制性实例包括甲硫基和乙硫基。通过硫与母体部分键合。

“芳硫基”指其中芳基如前描述的芳基-S-基团。合适芳硫基的非限制性实例包括苯硫基和萘硫基。通过硫与母体部分键合。

“芳烷硫基”指其中芳烷基如前描述的芳烷基-S-基团。合适芳烷硫基的非限制性实例是苄硫基。通过硫与母体部分键合。

“烷氧羰基”指烷基-O-CO-基团。合适烷氧羰基的非限制性实例包括甲氧羰基和乙氧羰基。通过羰基与母体部分键合。

“芳氧羰基”指芳基-O-C(O)-基团。合适芳氧羰基的非限制性实例包括苯氧羰基和萘氧羰基。通过羰基与母体部分键合。

“芳烷氧羰基”指芳烷基-O-C(O)-基团。合适芳烷氧羰基的非限制性实例是苄氧羰基。通过羰基与母体部分键合。

“烷基磺酰基”指烷基-S(O₂)-基团。优选其中烷基是低级烷基的基团。通过磺酰基与母体部分键合。

“芳基磺酰基”指芳基-S(O₂)-基团。通过磺酰基与母体部分键合。

“多元醇”指具有多个-OH基团的化合物或残基；特别地，多元醇是其中多个C-H键被C-OH键代替的烷基。代表性多元醇包括甘油、赤藓糖醇、山梨醇、木糖醇、甘露醇和肌醇。直链多元醇残基通常具有实验式-C_yH_2y+1O_y，环状多元醇残基通常具有式-C_yH_2y-1O_y-。优选其中y是3、4、5或6的多元醇。环状多元醇还包括还原的糖如葡萄糖醇。

“糖”指含一个或两个蔗糖基团的碳水化合物。单糖的糖(也称为单糖)含2-7个碳原子的链，其中一个碳携带醛或酮的氧，可合并为缩醛或缩酮形式。其余的碳通常具有氢原子和羟基，或者羟基的保护基团如乙酸酯。在本发明视为“糖”的代表性单糖是阿拉伯糖、核糖、木糖、木酮糖、脱氧核糖、半乳糖、葡萄糖、甘露糖、果糖、山梨糖、塔格糖、岩藻糖、鸡纳糖、鼠李糖、甘露型庚酮糖和景天庚酮糖。代表性二糖是蔗糖、乳糖、麦芽糖和纤维二糖。除非特别修改，否则术语“糖”指D-糖和L-糖。可对糖进行保护。通过氧或碳连接糖。

本发明还包括还原的C-连接糖或C-糖基化合物。可将还原糖(如葡萄糖醇)归为多元醇或糖，也称为糖醇。糖醇是具有通式HOCH₂[CH(OH)]_XCH₂OH的多元醇。

“葡糖苷酸”指葡糖醛酸的糖苷。

“糖氨基甲酸酯”指单-、二-或低聚-糖，其中将一个或多个羟基衍生为氨基甲酸酯，特别是作为苯基氨基甲酸酯或取代的苯基氨基甲酸酯。

术语“取代的”指特定原子上的一个或多个氢被选择的指定基团代替，前提是不超过现有条件下特定原子的正常价，并且取代产生稳定的化合物。只有当这样组合产生稳定的化合物时，才允许取代基和/或变量组合。“稳定的化合物”或“稳定的结构”指足够稳定(robust)以经受从反应混合物中分离至有效纯度并配制成有效治疗剂的化合物。

术语“任选取代”指被特定基团、原子团或部分任选取代。

术语化合物“纯化的”、“纯形”或“分离和纯化形式”指在合成过程(如从反应混合物中)或天然来源或其组合中分离后所述化合物的物理状态。因此，术语化合物“纯化的”、“纯形”或“分离和纯化形式”指在纯化过程或本文描述或技术人员熟知的过程(如层析、再结晶等)后获得所述化合物的物理状态，其纯度足以用本文描述或技术人员熟知的标准分析技术鉴定。

还应指出本文正文、流程、实施例和表中具有不饱和化学价的任何碳和杂原子都被假定具有足够数目的氢原子满足化学价。

当提到化合物中的官能团“被保护”时，指该基团处于修饰形式以防止化合物进行反应时在被保护位置发生不利的副反应。合适的保护基团将由本领域技术人员识别，可参考标准读物，如T.W.Greene等，Protective Groups in organic Synthesis(有机合成中的保护基团)(1991)，Wiley，New York。

当任何变量(如芳基、杂环、R²等)不止一次地出现在任何组分或式I或IIA中时，其每次出现的定义独立于其另外每次出现时的定义。

用于本文时，术语“组合物”意欲包括包含特定量的特定成分的产物，以及特定量的特定成分合并直接或间接产生的任何产物。

本文还包括本发明化合物的前药和溶剂合物。关于前药的讨论提供于T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems(前药作为新的递药系统)(1987)14，the A.C.S.Symposium Series，和Bioreversible Carriers in Drug Design(药物设计中的生物可逆性载体)(1987)Edward B.Roche，ed.，American Pharmaceutical Association andPergamon Press。术语“前药”指体内转化得到式(I)或(IIA)化合物或化合物药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物的化合物(如药物前体)。转化可通过各种机制(如通过代谢或化学过程)发生，如通过在血中水解。关于前药用途的讨论提供于T.Higuchi和W.Stella，″Pro-drugs asNovel Delivery Systems(前药作为新的递药系统)″Vol.14，the A.C.S.Symposium Series，和Bioreversible Carriers in Drug Design，ed.EdwardB.Roche，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987。

例如，如果式I或IIA化合物或化合物药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物包含羧酸官能团，则前药可包含通过用下列基团置换酸基的氢原子形成的酯，所述基团如(C₁-C₈)烷基、(C₂-C₁₂)烷酰氧基甲基、具有4-9个碳原子的1-(烷酰氧基)乙基、具有5-10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)-乙基、具有3-6个碳原子的烷氧羰基氧基甲基、具有4-7个碳原子的1-(烷氧羰基氧基)乙基、具有5-8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧羰基氧基)乙基、具有3-9个碳原子的N-(烷氧羰基)-氨基甲基、具有4-10个碳原子的1-(N-(烷氧羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆内酯基(4-crotonolactonyl)、γ-丁内酯-4-基、二-N，N-(C₁-C₂)烷基氨基(C₂-C₃)烷基(如β-二甲基氨基乙基)、氨基甲酰基-(C₁-C₂)烷基、N，N-二(C₁-C₂)烷基氨基甲酰基-(C₁-C₂)烷基和哌啶子基-、吡咯烷-1-基或吗啉代(C₂-C₃)烷基等。

同样，如果式I或IIA化合物包含醇官能团，则前药可通过用下列基团置换醇基的氢原子形成，所述基团如(C₁-C₆)烷酰氧基甲基、1-((C₁-C₆)烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C₁-C₆)烷酰氧基)乙基、(C₁-C₆)烷氧羰基氧基甲基、N-(C₁-C₆)烷氧羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C₁-C₆)烷酰基、α-氨基(C₁-C₄)链烷基、芳基酰基和α-氨基酰基，或者α-氨基酰基-α-氨基酰基，其中每个α-氨基酰基独立选自天然存在的L-氨基酸、P(O)(OH)₂、-P(O)(O(C₁-C₆)烷基)₂或糖基(该基团来自脱除半缩醛形式碳水化合物的羟基)等。

如果式I或IIA化合物含胺官能团，则可用例如以下基团置换胺基中的氢原子形成前药，所述基团如R-羰基、RO-羰基、NRR′-羰基(其中R和R′各独立是(C₁-C₁₀)烷基、(C₃-C₇)环烷基、苄基，或者R-羰基是天然α-氨基酰基或天然α-氨基酰基)、-C(OH)C(O)OY¹(其中Y¹是H、(C₁-C₆)烷基或苄基)、-C(OY²)Y³(其中Y²是(C₁-C₄)烷基，Y³是(C₁-C₆)烷基、羧基(C₁-C₆)烷基、氨基(C₁-C₄)烷基或单-N-或二-N，N-(C₁-C₆)烷基氨基烷基)、-C(Y⁴)Y⁵(其中Y⁴是H或甲基，Y⁵是单-N-或二-N，N-(C₁-C₆)烷基氨基吗啉代、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基)等。

本发明的一种或多种化合物可存在非溶剂合物形式，以及与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等形成的溶剂合物形式，本发明意欲包括溶剂合物和非溶剂合物形式。“溶剂合物”指本发明化合物与一个或多个溶剂分子的物理缔合。这种物理缔合包括不同程度的离子和共价键合，包括氢键。在某些情况下，溶剂合物将能够分离，例如当一种或多种溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时。“溶剂合物”包括溶液相溶剂合物和可分离的溶剂合物。合适溶剂合物的非限制性实例包括乙醇合物、甲醇合物等。“水合物”是其中溶剂分子是H₂O的溶剂合物。

可将本发明的一种或多种化合物任选转化为溶剂合物。通常已知溶剂合物的制备。因此，例如M.Caira等，J.Pharmaceutical Sci.，93(3)，601-611(2004)描述用乙酸乙酯和水制备抗真菌药氟康唑的溶剂合物。溶剂合物、半溶剂合物、水合物等的类似制备描述于E.C.van Tonder等，AAPS PharmSciTech.，5(1)，article 12(2004)；和A.L.Bingham等，Chem.Commun.，603-604(2001)。典型的非限制性过程包括在高于环境温度的温度下使本发明化合物溶于所需量的所需溶剂(有机溶剂或水或其混合物)中，以足以形成晶体的速率冷却溶液，然后用标准方法分离晶体。分析技术如I.R.光谱学显示在呈溶剂合物(或水合物)的晶体中存在溶剂(或水)。

“有效量”或“治疗有效量”指本发明的化合物或组合物有效抑制上述疾病，从而产生所需治疗、缓解、抑制或预防作用的量。

式I或IIA化合物可形成的盐也在本发明范围内。除非另外说明，否则本文提到式I或IIA化合物时包括提到其盐。用于本文的术语“盐”指与无机和/或有机酸形成的酸式盐，以及与无机和/或有机碱形成的碱式盐。此外，当式I或IIA化合物既包含碱性部分(例如但不限于吡啶或咪唑)也包含酸性部分(例如但不限于羧酸)时，可形成两性离子(“内盐”)，包括在本文使用的术语“盐”范围内。优选药学上可接受的(即非毒性、生理学上接受的)盐，但也可用其它盐。可在例如盐沉淀于其中的介质或含水介质中，使式I或IIA化合物与一定量(如等当量)的酸或碱反应，然后冻干，形成式I或IIA化合物的盐。

例示性酸加成盐包括乙酸盐、抗环血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(也称为甲苯磺酸盐)等。另外，通常视为适合用碱性药用化合物形成药学上有用的盐的酸讨论于例如P.Stahl等，Camille G.(eds.)Handbook of PharmaceuticalSalts.Properties，Selection and Use.(2002)Zurich：Wiley-VCH；S.Berge等，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.of Pharmaceutics(1986)33 201-217；Anderson等，ThePractice of Medicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York；和The Orange Book(Food & Drug Administration，Washington，D.C.网站上)。这些公开通过引用结合到本文中。

例示性碱式盐包括铵盐、碱金属盐(例如钠、锂和钾盐)、碱土金属盐(例如钙和镁盐)、与有机碱(如有机胺)如二环己胺、叔丁胺的盐，和与氨基酸(例如精氨酸、赖氨酸等的盐)等。可将碱性含氮基团用试剂如低级烷基卤化物(如甲基、乙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、二烷基硫酸酯(如二甲基、二乙基和二丁基硫酸酯)、长链卤化物(如癸基、月桂基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(如苄基和苯乙基溴化物)等季铵化。

所有此类酸式盐和碱式盐都意欲是本发明范围内的药学上可接受的盐，所有酸式盐和碱式盐视为等同于适用于本发明目的的相应化合物的游离形式。

本发明化合物药学上可接受的酯包括下列酯：(1)使羟基酯化得到的羧酸酯，其中酯基中羧酸段的非羰基部分选自直链或支链烷基(如乙酰基、正丙基、叔丁基或正丁基)、烷氧基烷基(如甲氧基甲基)、芳烷基(如苄基)、芳氧基烷基(如苯氧基甲基)、芳基(例如被如卤素、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基或氨基任选取代的苯基)；(2)磺酸酯，如烷基-或芳烷基磺酰基(如甲磺酰基)；(3)氨基酸酯(如L-缬氨酰基或L-异亮氨酰基)；(4)膦酸酯和(5)单-、二-或三磷酸酯。可将磷酸酯用例如C_1-20醇或其反应性衍生物，或者用2，3-二(C_6-24)酰基甘油进一步酯化。

式I或IIA化合物及其盐、溶剂合物、酯和前药可存在互变异构体形式(如作为酰胺或亚胺醚)。所有此类互变异构体形式在本文都视为本发明的一部分。

式I或IIA化合物可包含不对称或手性中心，因此存在不同的立体异构体形式。式I或IIA化合物的所有立体异构体形式及其混合物(包括外消旋混合物)形成本发明的一部分。此外，本发明包括所有几何和位置异构体。例如，如果式I或IIA化合物包含双键或稠环，则顺式和反式形式以及混合物都包括在本发明范围内。

可用本领域技术人员熟知的方法例如层析和/或分步结晶根据其物理化学差异，将非对映体混合物分离为其个别非对映体。可通过与合适的旋光性化合物(例如手性助剂如手性醇或Mosher’s酰基氯)反应使对映体混合物转化为非对映体混合物，分离非对映体，将个别非对映体转化(如水解)为相应的纯对映体，从而分离对映体。而且，一些式I化合物可以是阻转异构体(如取代的联芳基物)，视为本发明的一部分。也可用手性HPLC柱分离对映体。

本发明化合物(包括化合物的盐、溶剂合物、酯和前药以及前药的盐、溶剂合物和酯)的所有立体异构体(如几何异构体、旋光异构体等)，例如由于各取代基上不对称碳而可能存在的立体异构体，包括对映体形式(甚至可在缺乏不对称碳的情况下存在)、旋转异构体形式、阻转异构体和非对映体形式，都包括在本发明范围内，如同位置异构体(如4-吡啶基和3-吡啶基)。(例如如果式I或IIA化合物包含双键或稠环，则顺式和反式形式以及混合物都包括在本发明范围内。而且，例如化合物的所有酮-烯醇和亚胺-烯胺形式包括在本发明内)。

本发明化合物的个别立体异构体可以，例如基本不含其它异构体，或者可以例如混合为外消旋体或者与所有其它(或其它选择的)立体异构体混合。本发明的手性中心可具有IUPAC 1974指南限定的S或R构型。术语“盐”、“溶剂合物”、“酯”、“前药”等意欲同样适用于本发明化合物的对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋体或前药的盐、溶剂合物、酯和前药。

本发明还包括同位素标记的本发明化合物，其等同于本文所述的那些，但是一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然常见的原子质量或质量数的原子代替。可加入本发明化合物的同位素实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分别例如是²H、³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F和³⁶Cl。

某些同位素标记的式I或IIA化合物(如用³H和¹⁴C标记的化合物)可用于化合物和/或底物组织分布测定。特别优选氚化(即³H)和碳-14(即¹⁴C)同位素，因为容易制备和检测。而且，用较重同位素如氘(即²H)取代可由于代谢稳定性更大而发挥某些治疗优点(如增加体内半衰期或减少剂量需求)，因此在某些情况下可能优选，同位素标记的式I或IIA化合物通常可用下文流程和/或实施例公开的类似方法，用合适的同位素标记试剂取代非同位素标记的试剂制备。

式I或IIA化合物的多晶形，和式I或IIA化合物的盐、溶剂合物、酯和前药的多晶形，意欲包括在本发明范围内。

本领域技术人员将理解对于一些式I化合物，一种异构体将显示比其它异构体更大的药学活性。

可用本发明的方法给予1-3种式I或IIA化合物，优选1种。

用描述用于本发明方法的化合物制备药用组合物时，惰性、药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式制剂包括散剂、片剂、分散粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。散剂和片剂可包含约5-约70％活性成分。本领域已知合适的固体载体，例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖。片剂、散剂、扁囊剂和胶囊剂可用作适合口服给药的固体剂型。

制备栓剂时，首先熔化低熔点的蜡如脂肪酸甘油酯或可可豆脂的混合物，通过搅拌使活性成分均匀分散其中。然后将熔化的均匀混合物倒入适当大小的模具内，让其冷却从而固化。

液体形式制剂包括溶液、混悬液和乳液。可提到的实例是用于胃肠外注射的水或水-丙二醇溶液。

液体形式制剂还可包括鼻内给药的溶液。

适合吸入的气雾制剂可包括溶液和粉剂形式的固体，可与药学上可接受的载体如惰性压缩气体合并。

还包括意欲在使用前即时转化为液体形式制剂用于口服或胃肠外给药的固体形式制剂。此类液体形式包括溶液、混悬液和乳液。

用于本发明的化合物还可透皮递药。透皮组合物可采用霜剂、洗剂、气雾剂和/或乳剂形式，可包含在基质或贮库型透皮贴剂中，如本领域常规用法。

优选口服给予式I或IIA化合物。

优选药用制剂是单位剂型。在这种形式中，将制剂分成包含适量(如达到所需目的的有效量)活性组分的单位剂量。

根据具体用途，单位剂量制剂中活性式I或IIA化合物的量可在约0.1mg-1000mg、更优选约1mg-300mg变动或调节。

实际使用的剂量可根据患者需要和被治疗疾病的严重度而改变。根据具体情况确定正确的剂量在本领域技术人员技能范围内。通常，开始治疗时用小于化合物最佳剂量的剂量。然后，小量增加剂量，直至达到在具体情况下的最佳效应。为方便起见，如果需要可分开总的日剂量，在一天中分次给药。

将根据主治医生的判断，结合例如患者年龄、疾病和体型以及被治疗症状的严重度等因素，调节式I或IIA化合物的给药量和频率。式I或IIA化合物代表性推荐给药方案是口服给药，10mg-2000mg/天，优选10-1000mg/天，分2-4个剂量给药以缓解上文列出的疾病或病症。

结合患者年龄、性别和疾病以及疾病严重度，由主治医生根据包装说明书内核准的剂量和给药方案确定用于治疗上文列出的疾病或病症的其它药物的剂量和给药方案。当联合给药时，可以同时或按顺序给予式I或IIA化合物及其它药物用于治疗上文列出的疾病或病症。特别有用的是，组合的组分优选以不同给药方案给药，如一种组分每天1次给药而另一种每6小时给药，或者优选的药用组合物不同，如一种优选片剂而一种优选胶囊剂。因而，包含分开的剂型的药盒是有利的。

用于治疗疼痛的附加药物包括非阿片类(也称为非甾体抗炎药)镇痛药，例如乙酰水杨酸、三水杨酸胆碱镁、乙酰氨基酚、布洛芬、非诺洛芬、二氟尼柳(diflusinal)和萘普生；阿片类镇痛药，例如吗啉、氢吗啡酮、美沙酮、左啡诺、芬太尼、羟考酮和羟吗啡酮；类固醇，例如泼尼松龙、氟替卡松、曲安西龙、倍氯米松、莫米松、布地奈德、倍他米松、地塞米松、泼尼松、氟尼缩松和可的松；COX-I抑制剂，例如阿司匹林和吡罗昔康；COX-II抑制剂，例如罗非考昔、塞来考昔、伐地考昔和艾托考昔；用于治疗炎性肠病的药物，例如IL-10、类固醇和柳氮磺吡啶；用于治疗类风湿性关节炎的药物，例如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环磷酰胺、类固醇和麦考酚酸吗乙酯。

特别优选治疗神经性疼痛的是阿片类和非阿片类镇痛药，包括乙酰水杨酸、三水杨酸胆碱镁、乙酰氨基酚、布洛芬、非诺洛芬、二氟尼柳(diflusinal)、萘普生、吗啡、氢吗啡酮、美沙酮、左啡诺、芬太尼、羟考酮和羟吗啡酮。特别优选治疗炎性疼痛的药物是类固醇和非阿片类镇痛药。

与式I或IIA化合物联合用于治疗II型糖尿病的药物实例包括磺酰脲类、胰岛素增敏剂(如PPAR激动剂、DPPIV抑制剂、PTP-1B抑制剂和葡萄糖激酶激活剂)、α-糖苷酶抑制剂、胰岛素促分泌剂、降低肝葡萄糖输出量的化合物和胰岛素。

PPAR的激活剂或激动剂在上文讨论。

磺酰脲类药物的非限制性实例包括格列吡嗪、甲苯磺丁脲、格列本脲、格列美脲、氯磺丙脲、醋酸己脲、格列胺脲、格列齐特、格列本脲和妥拉磺脲。胰岛素增敏剂包括上文详述的PPAR-γ激动剂，优选曲格列酮、罗格列酮、吡格列酮和恩格列酮；双胍类，例如二甲双胍和苯乙双胍；DPPIV抑制剂，例如西他列汀、saxagliptin、denagliptin和vildagliptin；PTP-1B抑制剂；和葡萄糖激酶激活剂。可用于治疗II型糖尿病的α-糖苷酶抑制剂包括米格列醇、阿卡波糖和伏格列波糖。降低肝葡萄糖输出量的药物包括格华止和格华止XR。胰岛素促分泌剂包括磺酰脲类和非磺酰脲类药物，例如GLP-1、exendin、GIP、促胰液素、格列吡嗪、氯磺丙脲、那格列奈、meglitinide、格列本脲、瑞格列奈和格列美脲。胰岛素包括所有胰岛素制剂，包括长效和短效形式的胰岛素。

可联合给予本发明化合物和抗肥胖药用于治疗糖尿病。抗肥胖药的实例包括CB1拮抗剂或反向激动剂，例如利莫那班、神经肽Y拮抗剂、MCR4激动剂、MCH受体拮抗剂、组胺H3受体拮抗剂或反向激动剂、来普汀、食欲抑制剂如西布曲明和脂酶抑制剂如赛尼可。

为了治疗糖尿病，还可联合给予本发明化合物和抗高血压药，如β-阻滞剂和钙通道阻滞剂(如地尔硫卓、维拉帕米、硝苯地平、氨洛地平和mybefradil)、ACE抑制剂(如卡托普利、赖诺普利、依那普利、螺普利、ceranopril、佐芬普利、福辛普利、cilazopril和喹那普利)、AT-1受体拮抗剂(如氯沙坦、厄贝沙坦和缬沙坦)、肾素抑制剂和内皮素受体拮抗剂(如sitaxsentan)。

某些格列奈类(meglitinide)药物通过刺激胰腺释放胰岛素降低血糖水平。这种作用依赖于胰岛中β细胞的功能。胰岛素释放是葡萄糖依赖性，在血糖浓度低时减少。格列奈类药物通过结合特征性位点而关闭β细胞膜中的ATP-依赖性钾通道。这种钾通道阻断，使β细胞去极化，导致钙通道开放。结果钙内流增加，诱发胰岛素分泌。合适的格列奈类药物的非限制性实例包括瑞格列奈和那格列奈。

使机体对已存在的胰岛素敏感的合适的抗糖尿病药的非限制性实例包括某些双胍类和某些格列酮类或噻唑烷二酮类。某些合适的双胍类通过减少肝葡萄糖生成、减少肠道吸收葡萄糖和改善胰岛素敏感度(增加外周葡萄糖摄取和利用)降低血糖。合适双胍的非限制性实例是二甲双胍。二甲双胍的非限制性实例包括二甲双胍盐酸盐(N，N-二甲基酰亚胺碳酰亚胺二酰胺盐酸盐(N，N-dimethylimidodicarbonimidicdiamide hydrochloride)，如购自Bristol-Myers Squibb的Tablets)；二甲双胍盐酸盐与格列本脲，如购自Bristol-Myers Squibb的GLUCOVANCE^TM Tablets)；丁福明。

减慢或阻断淀粉和某些糖分解并且适用于本发明组合物的抗糖尿病药的非限制性实例包括α-糖苷酶抑制剂和增加胰岛素产生的某些肽。α-糖苷酶抑制剂通过延缓摄入碳水化合物的消化、从而使餐后血糖浓度上升较小，帮助机体降低血糖。合适的α-糖苷酶抑制剂的非限制性实例包括阿卡波糖；米格列醇；卡格列波糖；如公开于WO01/47528(通过引用结合到本文中)的某些聚胺；伏格列波糖。增加胰岛素产生的合适肽的非限制性实例包括amlintide(购自Amylin的CASReg.No.122384-88-7；普兰林肽，exendin，具有高血糖素样肽-1(GLP-1)激动剂活性的某些化合物，如公开于WO 00/07617(通过引用结合到本文中)。

其它抗糖尿病药的非限制性实例包括口服给药的胰岛素。适合的口服给药的胰岛素或含胰岛素的组合物的非限制性实例包括购自AutoImmune的AL-401，和某些组合物，如公开于美国专利号4,579,730、4,849,405、4,963,526、5,642,868、5,763,396、5,824,638、5,843,866、6,153,632、6,191,105和WO 85/05029(其各自通过引用结合到本文中)。

可给予治疗有效量的抗糖尿病药以治疗指定疾病，如日剂量优选每天约1-约3000mg，更优选每天约50-约2000mg，单剂量给药或分2-4剂量给药。但是，实际剂量由主治医生决定，取决于例如所给化合物的功效、患者年龄、体重、疾病和反应等因素。

通用方法

除非在以下实施例另外说明，否则使用本段描述的通用方法。所有溶剂和试剂都使用原样。用Varian XL-400(400MHz)仪器获得质子NMR谱，以Me₄Si低场区的每百万分数(ppm)表示。用AppliedBiosystems API-100质谱仪进行LCMS分析，质谱仪配备ShimadzuSCL-10A LC柱：Altech铂C18，3um，33mm×7mm ID；梯度流：0min，10％CH₃CN；5min，95％CH₃CN；7min，95％CH₃CN；7.5min，10％CH₃CN；9min，停止。用Selecto Scientiic快速硅胶、32-63目筛进行快速柱层析。用Analtech硅胶GF板进行分析和制备TLC。用配备Chiralpak OD柱的Varian PrepStar系统(Chiral Technologies)进行ChiralHPLC。

在以下流程和实施例中，使用以下缩写：Ac(乙酰基)；Me(甲基)；Et(乙基)；Ph(苯基)；Bn(苄基)；Boc(叔丁氧羰基)；DCE(二氯乙烷)；DMSO(d₆-二甲基亚砜)；DIPEA(二异丙基乙胺)；Dioxane(1，4-二氧六环)；EtOAc(乙酸乙酯)；EtOH(乙醇)；Ether(乙醚)；HOBT(1-羟基苯并三唑水合物)；IPA(异丙醇)；LCMS(液相层析质谱法)；LDA(二异丙基氨基锂)；LHMSD(双(三甲基甲硅烷基)氨基锂)；MeOH(甲醇)；RT(室温，约25℃)；SiO₂(用于快速层析的硅胶)；TFA(三氟乙酸)；TLC(薄层层析)；THF(四氢呋喃)。

可按照下文描述的方法制备本发明化合物。在以下实施例中也举例说明本发明化合物，所述实施例不应视为限制本公开的范围。本领域技术人员将清楚在本发明范围内的备选机械方法和类似结构。

方法A

可将式A1化合物在溶剂如甲苯或异丙醇中用式A2化合物处理得到式A3化合物。可将式A4化合物(其中X1是卤素或烷氧基如OEt)在-78℃用碱如LDA或LHMDS处理，然后在室温下用式A3化合物处理得到式A5化合物。可将式A5化合物用试剂如LiAlH4/AlCl3、二硼烷，或二苯基甲硅烷和氢化羰基三(三苯基膦)铑(hydridocarbonyltris(triphenylphosphine)rhodium)的混合物处理以还原内酰胺羰基，转化为式A6化合物。脱除A6的保护基团(如其中PG＝Boc，用HCl-二氧六环处理)得到A8。将其在合适的碱或偶合剂如碳二亚胺(根据需要)的存在下用式A7化合物(其中例如R2-X2可以是羧酸、烷基或芳基卤化物)或异氰酸酯处理，转化为式A9化合物。

方法B

可将式B1化合物用式B2化合物处理得到式B3化合物。可将式B4化合物在-78℃用碱如LDA或LHMDS处理，然后在室温下用式B3化合物处理，得到式B5化合物。可用式B5化合物和碱如NaH处理式B6化合物(其中X3是离去基团如卤素或三氟甲磺酸基)，使其转化为式B7化合物。然后用试剂如LiAlH、LiAH4/AlCl3、二硼烷，或二苯基甲硅烷和氢化羰基三(三苯基膦)铑的混合物还原化合物B7得到化合物B8，经过方法A步骤4和步骤5的操作之后加工成B9和B10。

本领域技术人员将清楚通过更换具有不同大小的环的原料A4或B4将得到如下化合物：

实施例1

1-(4-氯苯基)-N-环庚基-2-异丙基-2，7-二氮杂螺[3.5]壬-7-甲酰胺盐酸盐的制备

步骤A：1-氧代-3-(4-氯苯基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬-7-羧酸1，1-二甲基乙酯(2)的制备

在干燥的250mL 3-颈烧瓶内，加入4-氯苯甲醛(6.51g)和无水THF(20mL)，冷却至-30℃。滴加1M双(三甲基甲硅烷基)氨基锂/THF(47mL)，同时保持温度在～30℃。然后，将反应混合物温热至0℃30分钟。(溶液A)

在氮气气氛下，在干燥的250mL烧瓶内加入二异丙胺(6.1mL)和无水THF(10mL)，冷却至0℃。滴加2.5M正丁基锂/己烷(17.4mL，43.5mmole)，在-60℃搅拌25分钟。然后，滴加1-叔丁氧羰基哌啶-4-羧酸乙酯(1)(9.3g)在无水THF(10mL)中的溶液，使温度在-65至-55℃保持90分钟(溶液B)。将溶液A滴加入溶液B内，使温度在-55至-65℃保持2.5小时。温热至室温并搅拌过夜。在25-30℃滴加饱和NH4Cl(50mL)猝灭。用EtOAc分配。真空浓缩无水的(MgSO4)EtOAc溶液得到琥珀色泡沫状物(14.72g)。在～55℃使琥珀色泡沫状物溶于EtOAc(15mL)中。加入己烷(3×10mL)，静置过夜。收集晶体，真空烘箱干燥，得到黄色固体的标题化合物(7.67g)。

步骤B：1-氧代-3-(4-氯苯基)-2-异丙基-2，7-二氮杂螺[3.5]壬-7-羧酸1，1-二甲基乙酯(3)的制备

在干燥的100mL 3-颈烧瓶中，加入1-氧代-3-(4-氯苯基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬-7-羧酸1，1-二甲基乙酯(7.0g)和无水DMF(50mL)，冷却至～2℃。分批加入氢化钠的60％油分散体(1.10g)，保持温度在2-5℃。5分钟后，分批加入2-溴丙烷(2.6mL)，保持温度在3-8℃。温热混合物至50℃。4.5小时后，冷却至-20℃，加入冰水(400mL)。用EtOAc(2×499mL)提取。用盐水(50mL)提取EtOAc。真空浓缩干燥的(MgSO₄)EtOAc，得到呈琥珀色油状物的标题化合物(8.80g)。加入EtOAc∶己烷(1∶2，20mL)，在RT静置过夜，得到呈黄色固体的标题化合物(5.75g)。

步骤C：1-(4-氯苯基)-2-异丙基-2，7-二氮杂螺[3.5]壬-7-羧酸1，1-二甲基乙酯(4)的制备

在氮气气氛下，在干燥的500mL 3-颈烧瓶内，加入LiAlH4(0.87g)和THF(用分子筛干燥)(96mL)，冷却至10℃(冰浴)。分批加入AlCl3(3.33g)，保持温度在-10℃。加热至50-60℃30分钟，然后冷却至-40至-50℃。加入1-氧代-3-(4-氯苯基)-2-异丙基-2，7-二氮杂螺[3.5]壬-7-羧酸1，1-二甲基乙酯(5.75g)/无水THF(150mL)。使反应混合物温热至-20℃，间隔15分钟监测1次，直至原料消失(～60分钟)。在-30℃，用10％NaOH在～-30℃猝灭反应混合物，然后温热至室温。用乙醚(2×300mL)提取。用盐水提取乙醚。真空浓缩干燥的(MgSO4)Et2O，得到呈粘稠油状物的标题化合物(9.79g)。加入EtOAc(5mL)和己烷(25ml)，在RT下静置，得到呈白色固体的标题化合物(.031g)。在EtOAc(30mL)和己烷(30mL)中的滤液(filtrate)(4.47g)得到附加化合物(3.56g)，将其置于Analogix系统：硅胶柱(115g)，用己烷/EtOAc洗脱，收集20mL的流分。浓缩流分54-145，得到标题化合物(2.94g)，为白色固体。

步骤D：1-(4-氯苯基)-2-异丙基-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷(5)的制备

在氮气气氛下，在室温将1-(4-氯苯基)-2-异丙基-2，7-二氮杂螺[3.5]壬-7-羧酸1，1-二甲基乙酯(2.74g)在无水CH₂Cl₂(10mL)中用三氟乙酸(2×5mL)处理45分钟。真空浓缩反应混合物。加入CH₂Cl₂(10mL)，真空浓缩(3次)得到粘稠的无色油状物(5.76g)。使该油状物分配在CH₂Cl₂与1N NaOH之间。真空浓缩无水的(MgSO₄)CH₂Cl₂溶液，得到标题化合物(1.37g)，为粘稠油状物。

步骤E：1-(4-氯苯基)-2-异丙基-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷(5)异构体A和(5)异构体B的分离

将N-[[1-(4-氯苯基)-2-异丙基-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷(0.50g)的外消旋混合物溶于异丙醇(1mL)和己烷(3mL)中，用1％二乙胺/己胺/异丙醇90/10(75mL/min)，Chiralpak OD柱，通过HPLC分离，得到异构体A(16.8min.)和异构体B(45.1min.)，蒸发溶剂后得到白色固体(各0.22克)。

步骤F：1-(4-氯苯基)N-环庚基-2-异丙基-2，7-二氮杂螺[3.5]壬-7-甲酰胺盐酸盐(6)的制备

将1-(4-氯苯基)-2-异丙基-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷，异构体A(0.015g)在ClCH₂CH₂Cl(1mL)和乙腈(1mL)中用异氰酸环庚酯(18uL)处理，在RT将所得混合物搅拌424小时。加入P-S Trisamine(Argoonaut，4.64mmol/g)(120g)和ClCH₂CH₂Cl(2mL)，将所得混合物震荡20小时。过滤反应混合物，用CH₂Cl₂(2mL)洗涤树脂。将所得滤液真空浓缩，然后置于硅胶板(1000u)上，用CH₂Cl₂∶MeOH(95∶5)洗脱，得到白色残留物1-(4-氯苯基)-2-异丙基-2，7-二氮杂螺[3.5]壬-7-甲酰胺(0.0208g)。加入MeOH(0.5mL)和0.1N HCl/MeOH(1mL)，真空浓缩得到呈白色固体的标题化合物(0.0222g)。

实施例2

1-(4-氯苯基)-2-环丙基-2，7-二氮杂螺[3.5]壬-7-羧酸1，1-二甲基乙酯(10)的制备

步骤A：1-氧代-3-(4-氯苯基)-2-环丙基-2，7-二氮杂螺[3.5]壬-7-羧酸1，1-二甲基乙酯(9)的制备

在氮气气氛下，在分子筛的存在下使4-氯苯甲醛(14.0g)和环丙胺(5.7g)在无水甲苯(50mL)中反应48小时。过滤反应混合物，在60℃真空浓缩滤液，得到呈结晶固体的4-氯亚苄基环丙胺(8)(15.98g)。

冷却至0至-10℃，滴加二异丙胺(6.0mL)在THF(10mL)中的溶液，滴加正丁基锂(2.5M，16.6mL)。1小时后，使反应混合物冷却至-78℃。滴加1-叔丁氧羰基哌啶-4-羧酸乙酯(1)(10g)在无水THF(20mL)中的溶液，在-78℃将所得溶液搅拌1.5小时。加入THF(40mL)中的4-氯亚苄基环丙胺(8)(6.69g)，搅拌1小时。使反应混合物温热至室温，搅拌过夜。用饱和氯化铵溶液猝灭反应混合物，用EtOAc提取。用1N HCl分配EtOAc溶液，然后用盐溶液分配。真空浓缩干燥的(MgSO₄)EtOAc溶液，得到琥珀色油状物(13.83g)。使琥珀色油状物(12.8g)吸收在Purasil 60A 230-400目筛(～30mL)上，置于注射筒内，洗脱在Redi Sep正相一次性柱(330g，ISCO)上。先后用己烷(1柱体积)和己烷/EtOAc梯度(0％至55％EtOAc)以65mL/min洗脱。收集标题化合物，真空浓缩流分得到标题化合物(9)(3.49g)。

步骤B：1-(4-氯苯基)-2-环丙基-2，7-二氮杂螺[3.5]壬-7-羧酸1，1-二甲基乙酯(10)的制备

在氮气气氛下，将1-氧代-3-(4-氯苯基)-2-环丙基-2，7-二氮杂螺[3.5]壬-7-羧酸1，1-二甲基乙酯(9)(0.76g)在无水THF(2mL)中先后用RhH(CO)(PPH3)3(18mg)和二苯基甲硅烷(9.1mL)处理。使所得混合物在室温下震荡2小时。将反应混合物置于硅胶板(12，1000u)上，用己烷/EtOAc 85/15洗脱，得到无色残留物(0.700g)。将该物质置于硅胶板(12，1000u)上，用己烷/EtOAc 85/15洗脱，得到呈无色泡沫状物的标题化合物(10)(0.58g)。

实施例2a

2-{[1-(4-氯代-苯基)-2-环丙基-2，7-二氮杂-螺[3.5]壬-7-羰基]-氨基}-3-甲基-戊酸甲酯

按照实施例1步骤D的操作用TFA处理实施例2的化合物，按照实施例1步骤E的操作用(2S，3S)-2-异氰酸基-3-甲基戊酸甲酯处理该反应产生的产物，得到标题化合物，将其用LCMS鉴定。(MWT 448)。

实施例3

2-(2，4-二氟代-苄基)-1-(4-氟代-苯基)-2，7-二氮杂-螺[3.5]壬-7-羧酸叔丁酯的制备

2-(2，4-二氟代-苄基)-1-(4-氟代-苯基)-3-氧代-2，7-二氮杂-螺[3.5]壬-7-羧酸叔丁酯

步骤1：

按照实施例1步骤1的操作，用对氟苯甲醛代替对-氯代-苯甲醛。在氮气气氛下取该产物(1.0g，2.8mmol)于DMF(10mL)中，加入氢化钠(60％油分散体)(0.13g，3.4mmol)。搅拌10分钟，加入α-溴代-2，4-二氟甲苯(0.58g，2.84mmol)。在室温下搅拌过夜。浓缩并用30％EtOAc/己烷通过制备TLC纯化反应混合物，得到呈白色固体的标题化合物(1.20g)。

2-(2，4-二氟代-苄基)-1-(4-氟代-苯基)-2，7-二氮杂-螺[3.5]壬-7-羧酸叔丁酯.

步骤2：

在氮气气氛下向THF(5mL)中步骤1的产物(0.96g，2.13mmol)内加入二苯基甲硅烷(0.98mL，5.3mmol)，加入氢化羰基三(三苯基膦)铑(I)(0.14g，0.14mmol)。搅拌1小时。用30％EtOAc/己烷通过制备TLC纯化反应混合物，得到呈白色固体的标题化合物(0.83g)。

实施例4

1-(4-氯代-苯基)-2-对甲苯基-2，7-二氮杂-螺[3.5]壬-7-羧酸叔丁酯

向密封管中实施例1步骤1的产物(0.60g，1.71mmol)内，加入1，4-二氧六环(4mL)，加入4-碘苯甲酸甲酯(0.54g，2.1mmol)，加入碘化铜(I)(0.17g，0.090mmol)，加入N，N′-二甲基乙二胺(0.018mL，0.17mmol)，加入K₃PO₄(0.55g，2.6mmol)。将管密封，加热至60℃，搅拌24小时。让其冷却，用硅藻土垫过滤并浓缩。用20％EtOAc/己烷通过制备TLC纯化，得到白色固体(0.82g)。按照实施例2步骤B的操作用RhH(CO)(PPH₃)₃和二苯基甲硅烷处理，得到标题化合物，将其用LCMS鉴定。(MWT 426)

实施例5

2-(2-氯代-苄基)-3-(2，4-二氟代-苯基)-7-(4-甲氧基-苄基)-2，7-二氮杂-螺[3.5]壬-1-酮的制备

按照实施例2的操作，用2，4-二氟苯甲醛和2-氯苄胺获得步骤A和B的产物。按照实施例1步骤D的操作用TFA脱除Boc保护基团，用4-甲氧基苄基氯(0.207mL，1.53mmol)和碳酸钾(0.231g，0.1.67mmol)处理EtOH(12mL)中的所得产物(0.525g，1.39mmol)。搅拌14小时。用硅藻土垫过滤并浓缩。用3％CH₃OH/CH₂Cl₂通过制备TLC纯化反应混合物，得到呈褐色固体的标题化合物(0.400g)。

实施例6

2-异丁基-1-苯基-7-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-2，7-二氮杂-螺[3.5]壬烷

按照与实施例2基本相同的方法，用苯甲醛、LiHMDS、异丁基溴和3，4，5-三甲氧基-苄基氯制备标题化合物，用LCMS鉴定(MWT438.6)。

通过使用方法A或方法B以及以上实施例描述的操作，用合适的醛(A1或B1)、胺(A2或B2)、卤化物(B6)和异氰酸酯试剂，制备表7的化合物，用LCMS鉴定。(除非另外指出，否则当R¹是芳基时使用方法A，当R¹是烷基或取代的烷基时使用方法B)。

表7

使用方法A或方法B以及描述于以上实施例操作，用合适的醛(A1或B1)、胺(A2或B2)、卤化物(B6)和羧酸或酰基氯试剂制备以下表8的化合物，用LCMS鉴定。(除非另外指出，否则当R¹是芳基时使用方法A，当R¹是烷基或取代的烷基时使用方法B)。

表8

按照类似于上文描述的那些操作，如表8A所示，制备表8A的化合物。

表8A

测定

评估对离子通道的功能效应的方法

用电压门控离子通道的功能性评估确定专利性化合物的功效和/或单浓度有效性。用两种不同的方法测量离子电流：IonWorks HT(Molecular Devices，Sunnyvale，CA)，一种使用96孔化合物板的中通量电压钳筛选平台；和用于较低通量、较高保真度测定的常规全细胞膜片钳。

细胞系

短暂转染HEK细胞，然后被选择用于感兴趣的不同通道蛋白质的稳定的异源性表达。钙通道细胞系表达静止钾电流，人K_ir2.1，和电压门控钙通道的成孔α-亚单位。在Ca_v2.1细胞的情况下，还表达辅助亚单位β₂a。用于产生本文献数据的钙通道系表达人Ca_v3.2，大鼠Ca_v3.2或人Ca_v2.1。人心脏钠通道，hNa_v1.5，稳定地表达于CHO细胞中。这些细胞得到Pennsylvania大学许可。

使细胞系在37℃湿化培养箱中生长，用95％空气/5％CO₂平衡。使CHO细胞生长于Ham′s F-12培养基。使HEK细胞生长于DMEM。所有培养基都补充有10％热灭活胎牛血清、青霉素、链霉素和适当选择的抗生素(zeocin、遗传霉素和/或潮霉素)。当80％或80％以下融合时，细胞传代。

hCaV3.2的IonWorks筛检(Screen)

用本仪器实验的细胞外缓冲液包含下列成分(mM)(NaCl 125，HEPES 10，KCl 5.4，CaCl₂ 1.8，MgCl₂ 1.8，0.2 BaCl₂ pH 7.35)。IonWorks用两性霉素获得到达细胞内部的电存取(electrical access)。内溶液包含(mM浓度)：130K-葡萄糖酸盐，20KCl，5HEPES-KOH(pH 7.25)，2CaCl₂，1MgCl₂。当存在时，加入5mg/65ml的两性霉素(在650μlDMSO中)。本实验的所有内部和外部溶液都包含1％DMSO。将细胞由T-75烧瓶剧烈胰蛋白酶化，以2×10⁵个细胞/ml的密度再悬浮于细胞外缓冲液中。

在室温下进行实验。使跨膜电位在-100mV保持5秒，然后运行电压方案。在此期间，在达到-110mV的步骤(200毫秒)中测量漏电流。用达到-20mV的250毫秒步骤激活T-型钙电流。将这种去极化步骤重复总计10个脉冲，各脉冲间隔1秒。如果不符合以下接受标准则剔除数据：化合物前扫描(pre-compound scan)总电阻＞65MΩ，化合物前电流＞250pA，化合物后总电阻＞50MΩ。

测量峰内向电流减去达到-20mV的250msec步骤终点时电流得到T-型电流。在建立再编码构型后，进行电流幅度的化合物前测量。加入化合物，为含1％DMSO的3×溶液。与化合物培养10分钟后，再次测量电流。加入化合物后的电流幅度除以脉冲10的化合物前电流得到加入化合物后剩余的电流分数。对于各种化合物，用1/2log连续稀释测量8-点浓度-效应关系。然后将这些数据转移至GraphPadPrism(v4)，用非线性回归分析评估各待测化合物的IC50。

常规全细胞膜片钳

将细胞于合适生长培养基中接种至9mm直径圆形盖玻片上，置于37℃培养箱中备用。在室温下用常规方法进行全细胞膜片钳研究。结合使用PCLAMP软件(v8或9)和匹配的A/D D/A板，Pentium III个人电脑，用Multiclamp 700或AxoPatch 1D放大器产生电压钳方案，获取数据和测量电流。

在研究时间之后，将一片带有附着细胞的盖玻片转移至倒置显微镜台上的记录室，建立膜片钳的全细胞构型。以大约3ml/min的流速用细胞外溶液重力灌注记录室。当充有移液管溶液时膜片电极的电阻为2-3MΩ。细胞外溶液是HEPES-缓冲盐水(149NaCl，10HEPES-NaOH(pH 7.4)，10葡萄糖，5CsCl，2MgCl₂，5CaCl₂；mM浓度)。移液管溶液包含(mM浓度)115CsCl、10HEPES-CsOH(pH 7.3)，4MgATP，10EGTA；蔗糖同渗浓度为310mM)。所有溶液都包含0.1％DMSO。

所有方案的保持电位(holding potential)是-100mV，脉冲间隔是15秒。用达到-35mV的200毫秒测试脉冲检测hCav3.2或rCav3.2电流的时间过程。Cav3.2电流被测量为电压达到-35mV后10-30毫秒的峰电流。用P/N 4漏减(leak subtraction)。将放大器低通滤波器设定为10kHz，在10kHz收集数据。用具有280Hz的-3dB截至(cutoff)的Gaussian滤器脱机过滤数据。hCaV2.1电流的电压方案只在去极化测试电位的电压方面不同。对于hCa_v2.1，用达到0mV的200毫秒步骤激活电流。hCa_v2.1电流被由漏减迹线(leak-subtracted trace)测量为达到0mV步骤后190与200毫秒之间的平均电流。钠电流的电压方案包括150毫秒超极化脉冲至-140mV以优化通道利用度，然后为20毫秒测试脉冲至-20mV。钠电流被从漏减迹线测量为峰暂时内向电流。

在获得稳态效应后测量所有药物效应。通过使各细胞只暴露于单浓度测试物得到浓度-效应关系。对于非线性回归分析，将各细胞的化合物后电流幅度按化合物前电流幅度标准化。如果在10μM或小于10μM的浓度下指定电流被抑制＞50％，则化合物的多种浓度和相应的载体和时间控制细胞的数据进入GraphPad Prism(v 4)用于非线性回归分析以确定IC₅₀。

式I和IIA化合物治疗或预防疼痛的作用可通过各种动物模型评估，例如通过下列测试评估：

福尔马林测试：

轻轻地约束小鼠，用具有27号计量注射针的微量注射器将30μl福尔马林溶液(1.5％，在盐水中)皮下注入小鼠右后爪跖面(plantarsurface)。注射福尔马林后，将小鼠立即放回Plexiglas观察室(30×20×20cm)内，用60分钟观察动物对福尔马林注射的伤害性反应。记录注射爪舔舐和退缩的持续时间，总观察期内每5分钟量化1次。早期(第一相)的记录立即开始，持续5分钟。晚期(第二相)在注射福尔马林后约10-15分钟开始。

坐骨神经的L5和L6脊神经结扎(神经性疼痛模型)：

根据Kim和Chung的现有方法(1992)，通过结扎右侧坐骨神经的L5和L6脊神经制造外周神经病变。简言之，用水合氯醛(400mg/kg，i.p.)麻醉大鼠，俯卧位放置，在L4-S2水平由棘突分离右侧脊旁肌(paraspinal muscle)。用小型骨钳仔细地去除L5横突以鉴定L4-L5脊神经。分离右侧L5和L6脊神经，用7/0丝线紧紧结扎。确认完全止血，缝合伤口。

坐骨神经的慢性压迫性损伤(CCI)(神经性疼痛模型)：

根据Bennett & Xie描述的方法(1987)进行手术。用水合氯醛(400mg/kg，i.p.)麻醉大鼠，暴露大腿中段水平的共同坐骨神经。在近端，距神经三分叉约1cm处，围绕神经结扎4个间隔1mm的疏松结(4/0丝)。结扎减慢，但不阻断，通过表浅神经外血管系统(epineuralvasculature)的循环。在第二组动物中进行相同操作，但不结扎(假手术(sham surgery))。

卡拉胶(炎性疼痛模型)：

将0.1mL卡拉胶注射在各动物右后爪跖底(subplantar)水平(25GA针)。在给予卡拉胶或药物前进行预试验。在治疗后(POST-TREATMENT)方案中，用卡拉胶处理后3小时测试大鼠以确定存在痛觉过敏，然后在给药后不同时间测试。在治疗前(PRE-TREATMENT)方案中，给药后1小时，用卡拉胶处理大鼠，3小时后开始测试。

弗氏佐剂诱发的关节炎模型(炎性疼痛模型)：

对动物单次脚底注射100mL的于石蜡油和乳化剂二缩甘露醇单油酸酯混合物(完全弗氏佐剂)中的500mg剂量的热杀的和干燥的结核分枝杆菌(H37Ra，Difco Laboratories，Detroit，Ml，USA)。为对照动物注射0.1mL矿物油(不完全弗氏佐剂)。

测量触觉异常疼痛(行为测试)：

由不知道光周期(light cycle)过程的处理的观察者进行行为测试以避免生理节律波动。用一系列标有刻度的Semmes-Weinstein(Stoelting，IL)von Frey细丝(弯曲力为0.25-15g)评估触觉敏感度。将大鼠置于装有金属网孔底部的透明塑料盒内，使其适应该环境，然后开始试验。将von Frey细丝垂直施用于同侧后爪的跖中表面，通过连续增加和降低刺激强度(细丝呈现的″上-下″变化)确定机械异常疼痛。用Dixon非参数检验(Chaplan等.1994)分析数据。刺激后舔爪或剧烈震动视为疼痛样反应。

热痛觉过敏(行为测试)：

通过测定退缩潜伏期作为热伤害感受指标评估对辐射热的热痛觉过敏(Hargreaves等，1998)。选择跖测试(Basile，Comerio，Italy)，是因为它对痛觉过敏的敏感度。简言之，该测试由位于放置大鼠的玻璃平面下的移动式红外线源组成。3个独立的perspex盒允许同时测试3只大鼠。将红外线源直接置于后爪跖面下方，大鼠从热源移开其后爪需要的时间为缩足潜伏期(PWL)。对于每只大鼠两只后爪测定3次PWL，每只爪的均值代表大鼠的热疼痛阈值。调节辐射热源以产生10-12秒的基线潜伏期。将仪器切断(cut-off)时间固定为21秒以防止组织损伤。

承重(行为测试)：

用失能测试仪(incapacitance tester)确定后爪重量分配。将大鼠置于倾斜放置的有机玻璃室内，使每只后爪放置在单独的测力板上。承重测试直接测量在不应用任何压力或刺激的情况下关节炎大鼠的病变状态，因此本测试测量动物的自发性疼痛行为。

GPR119筛选测定.

试剂制备：

刺激缓冲液：100ml HBSS(GIBCO#14025-092)

+100mg BSA(MP Biomedicals faction V，#103703)＝0.1％

+500ul 1M HEPES(Cellgro#25-060-Cl)＝5mM

+75ul RO-20(Sigma B8279；20mM原液，在DMSO中，等份贮存于-20℃)＝15uM

(每天新鲜制备)

B84(N-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-硝基-6-[4-(苯硫基)-1-哌啶基]-4-嘧啶胺，参阅WO 2004/065380)：制备测试化合物在DMSO中的10mM原液，分成等份，贮存于-20℃。对于总的-稀释1∶33.3，在DMSO中，然后1∶50，在刺激缓冲液中＝6uM在2％DMSO中(＝3uM B84和1％DMSO终浓度)。对于剂量反应曲线-3ul原液+7ul DMSO+490ul刺激缓冲液＝60uM在2％DMSO中(＝30uM B84和1％DMSO终浓度)，(每天新鲜制备)。

细胞系：

人克隆3：将HEK 293细胞用人-SP9215(GPR119)/pcDNA3.1稳定地转染，并且pCRELuc，Stratagene稳定。将细胞保存在含10％FBS(Invitrogen#02-4006Dk，lot#1272302，热灭活)、1×MEM、1×Pen/Strep、0.1mg/ml潮霉素B和0.5mg/ml G418的DMEM内。

细胞每周被1∶8分裂2次。

cAMP Kit：LANCE^TM cAMP 384药盒，Perkin Elmer#AD0263

化合物稀释：

将DMSO加入装有化合物的瓶内得到1mg/ml溶液。

1.将化合物在刺激缓冲液中稀释至60μM。用epMotion robot制备1/2 log稀释液于刺激缓冲液内(含有2％DMSO)。10点剂量反应曲线1nM-30uM。

2.分4份操作化合物，各2个单独稀释液，为1和1a组。

测定程序：

1.在测定前的下午，用Optimem.(Gibco#11058-021)更换人克隆3细胞烧瓶中的培养液。注意：应将细胞培养6-8天。

2.次日早晨，用HBSS轻轻地吸出烧瓶内的细胞(RT)。

3.使细胞沉淀(1300rpm，7min，RT)，以2.5×10e6/ml(＝5-8,000个细胞/6ul)再悬浮于刺激缓冲液中。将1∶100稀释的Alexa Fluor 647-抗cAMP抗体(药盒提供)直接加入细胞混悬液内。

4.向白色384孔板(Matrix)内加入6ul 2×B84、化合物或刺激混悬液，用于nsb。它们全部含有2％DMSO(＝1％DMSO终浓度)。

5.将6ul细胞混悬液加入孔中，在室温下培养30分钟。

6.为得到标准曲线，根据药盒说明书添加稀释在刺激缓冲液+2％DMSO中的6ul cAMP标准液(1000-3nM)。将6ul以1∶100稀释在刺激缓冲液中的抗-cAMP稀释液加入标准孔内。

7.根据药盒说明书制备检测混合物，在室温下培养15分钟。

8.将12ul检测混合物加入所有各孔。轻轻叩击混合，在室温下培养2-3小时。

9.按照方案″Lance/Delphia cAMP″在Envision上读数。

10.从标准曲线外推各样品的数值(nM)。测定各化合物的％对照、倍数和EC50(对照＝3uM B84)，将1和1a组的数值平均。

通过上述测定，表5的化合物，以及表8A中的化合物(132)-(139)，和化合物(143)-(148)的异构体A和B，具有的Cav 3.2(Ionworks)IC50在24-33000nM范围。表6的化合物具有的GPR 119 cAMP IC₅₀在882-13600nM范围。

表9提供以nM表示的本发明化合物的GPR 119 cAMP IC₅₀数据。

表9

表10提供以nM表示的本发明化合物的Cav3.2IC₅₀数据。

表10

为了测量NPC1 L1，使用以下结合测定：

可将表达人NPC1 L1的HEK-293细胞接种入384孔黑色/透明板(BD Biosciences，Bedford MA)内用于第二天的结合试验。可抽吸细胞生长培养基(DMEM，10％胎牛血清，1mg/ml遗传霉素，100单位/ml青霉素)。可将含有250nM BODIPY标记的葡糖醛酸化(glucuronidated)依泽替米贝的细胞生长培养基(20ml)加入各孔内。然后可将含有指明浓度的化合物的细胞生长培养基(20ml)加入各孔内。可用未标记的葡糖醛酸化依泽替米贝(100mM)确定非特异性结合。可允许结合反应在37℃进行4小时。然后可抽吸细胞生长培养基，可用PBS洗涤细胞1次。可用FlexStation读板仪(Molecular Devices，Sunnyvale CA)测量荧光强度，量化与细胞结合的剩余荧光标记的葡糖醛酸化依泽替米贝。可用Prism and Activity Base软件从竞争性结合曲线(各点n＝4)确定Ki值。

为了测量胆固醇吸收的抑制，使用以下体内测定：

通过经口管饲将0.25ml玉米油或化合物/玉米油给予雄性大鼠；0.5小时后，对每只大鼠口服给予0.25ml玉米油及2μCi ¹⁴C-胆固醇、1.0mg冷胆固醇。

2小时后，用100mg/kg IP Inactin麻醉大鼠，从腹主动脉采集10ml血样。可除去小肠，分为3段，各用15ml冷盐水冲洗。可收集冲洗液。可将肝脏除去，称重，可除去3份～350mg。可将5ml 1N NaOH加至各部分小肠，将1ml加至各等份肝脏，以在40℃溶解过夜。可将2×1ml等份的SI消化液和肝消化液用0.25ml 4N HCl中和并计数。可对2×1ml等份血浆和肠冲洗液计数。

虽然已经结合上文列出的具体实施方案描述本发明，但本领域技术人员将清楚其各种备选、修饰和变更。所有此类备选、修饰和变更意欲落在本发明的主题和范围内。

Claims

1.一种下式的化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂合物、前药或立体异构体，其中：

R¹选自：(1)H，(2)烷基，(3)取代的烷基，(4)环烷基，(5)芳基，(6)取代的芳基，(7)芳基烷基，(8)杂芳基，(9)取代的杂芳基，(10)杂芳基烷基，(11)二苯甲基，(12)环烷基烷基，(13)链烯基，(14)-C(O)NQ^B(其中Q^B选自取代的芳基)，和(15)-亚烷基-C(O)N(烷基)₂；其中：

取代的烷基部分各自被一个或多个独立选自下列的取代基独立取代：(a)-(C＝N-O-烷基)CH₃，(b)-NC(O)NH₂，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)₂，(e)-SO₂NH₂，(f)-SO₂NH(烷基)，(g)-SO₂N(烷基)₂，(h)-CF₃，(i)-OH，(j)-卤代基，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO₂-烷基，和(p)-P(O)(O-烷基)₂；

取代的芳基部分各自被一个或多个独立选自下列的取代基独立取代：(a)-(C＝N-O-烷基)CH₃，(b)-NC(O)NH₂，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)₂，(e)-SO₂NH₂，(f)-SO₂NH(烷基)，(g)-SO₂N(烷基)₂，(h)-CF₃，(i)-OH，(j)-卤代基，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO₂-烷基，(p)-P(O)(O-烷基)₂；和(q)烷基；且

取代的杂芳基部分各自被一个或多个(即至少一个，如1至3个)独立选自下列的取代基独立取代：(a)-(C＝N-O-烷基)CH₃，(b)-NC(O)NH₂，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)₂，(e)-SO₂NH₂，(f)-SO₂NH(烷基)，(g)-SO₂N(烷基)₂，(h)-CF₃，(i)-OH，(j)-卤代基，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO₂-烷基，(p)-P(O)(O-烷基)₂和(q)烷基；

其中Z^A选自：H和烷基，Q^F选自：-C(O)O烷基和-C(O)N(X^A)₂，其中每个X^A独立选自：H和烷基，其中：

取代的烷基部分各自被一个或多个独立选自下列的取代基独立取代：(a)-(C＝N-O-烷基)CH₃，(b)-NC(O)NH₂，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)₂，(e)-SO₂NH₂，(f)-SO₂NH(烷基)，(g)-SO₂N(烷基)₂，(h)-CF₃，(i)-OH，(j)-卤代基，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO₂-烷基，和(p)-P(O)(O-烷基)₂；且

取代的芳基部分各自被一个或多个独立选自下列的取代基独立取代：(a)-(C＝N-O-烷基)CH₃，(b)-NC(O)NH₂，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)₂，(e)-SO₂NH₂，(f)-SO₂NH(烷基)，(g)-SO₂N(烷基)₂，(h)-CF₃，(i)-OH，(j)-卤代基，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO₂-烷基，(p)-P(O)(O-烷基)₂，和(q)烷基；且

取代的杂芳基烷基部分各自被一个或多个(即至少一个，如1-3个)独立选自下列的取代基独立取代：(a)-(C＝N-O-烷基)CH₃，(b)-NC(O)NH₂，(c)-NC(O)NH(烷基)，(d)-NC(O)N(烷基)₂，(e)-SO₂NH₂，(f)-SO₂NH(烷基)，(g)-SO₂N(烷基)₂，(h)-CF₃，(i)-OH，(j)-卤代基，(k)-CN，(l)-烷氧基，(m)-C(O)O-烷基，(n)-S(O)烷基，(o)-SO₂-烷基，(p)-P(O)(O-烷基)₂，和(q)烷基；且

R⁴每次出现时独立选自：-CH₂-，-CH(烷基)-和-C(烷基)₂，其中独立选择每个R⁴的每个烷基；

R⁵每次出现时独立选自：-CH₂-，-CH(烷基)-和-C(烷基)₂，其中独立选择每个R⁵的每个烷基；或者

R⁴和R⁵如上限定，所述R⁴的环碳通过-CH₂-CH₂-基团与所述R⁵的环碳结合；

u是0-3的整数；

v是0-3的整数，以便u和v的总数是3-5；

A选自：(1)-C(O)-，(2)-C(O)-亚烷基-，(3)-C(O)-亚烷基-O-，(4)-C(O)-(CH₂)_0-2-C(O)-，(5)-C(O)-CH₂-NH-C(O)-，(6)-C(O)-CH₂-N(烷基)-C(O)-，(7)-亚烷基-，(8)-亚烯基-，(9)-C(O)-亚烯基-，(10)-O-C(O)-亚烷基-C(O)-，(11)-C(O)-NH-环亚烷基-，(12)-C(O)-NH-，(13)-C(O)-NH-亚烷基-，(14)-C(O)-亚烷基(-NHC(O)烷基)-，(15)-C(O)-亚烷基-NH-C(O)-亚烷基-，(16)-C(O)-亚烷基-NH-C(O)-，(17)-C(O)-亚烷基-O-亚烷基-，(18)-C(O)-亚烷基(烷氧基)-，(19)-C(O)-亚烷基-S-，(20)-C(O)-亚烷基(-N(烷基)₂)-，和(21)

和

其中表3a、3b、3c和3d中″X″限定的化合物，和表4a限定的化合物不包括在式I化合物的定义内。

2.权利要求1的化合物，其中：

(B)R²选自：H，烷基，取代的烷基，环烷基，芳基，取代的芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，取代的杂芳基烷基，杂环烷基，杂环烷基烷基，R⁶-A-，烷基-O-C(O)-，(烷基)₂-N-亚烷基-C(O)-，CN-亚烷基-C(O)-，烷基-O-亚烷基-C(O)-，烷基-C(O)-亚烷基-C(O)-，烷基-NH-C(O)-，烷基-O-C(O)-亚烷基-C(O)-，

(C)R³选自：H，烷基，取代的烷基，环烷基，芳基，取代的芳基，芳基烷基，芳烯基，芳炔基，芳基烷基-NH-，芳基烷氧基，杂芳基，取代的杂芳基，杂芳基烷基，杂芳烯基，和杂芳炔基；

(D)R⁴每次出现时独立选自：-CH₂-、-CH(烷基)-和-C(烷基)₂，其中独立选择每个R⁴的每个烷基；

(E)R⁵每次出现时独立选自：-CH₂-、-CH(烷基)-和-C(烷基)₂，其中独立选择每个R⁵的每个烷基；或者

(F)R⁴每次出现时独立选自：-CH₂-、-CH(烷基)-和-C(烷基)₂，其中独立选择每个R⁴的每个烷基；R⁵每次出现时独立选自：-CH₂-、-CH(烷基)-和-C(烷基)₂-，其中独立选择每个R⁵的每个烷基；其中所述R⁴的环碳通过-CH₂-CH₂-基团与所述R⁵的环碳结合；

(G)u是整数0-3；

(H)v是整数0-3，以便u和v的总数为3-5；

(I)R⁶选自：烷基，芳基，杂芳基，取代的杂芳基，环烷基，环烷基烷基，杂环烷基，环烯基，杂环烯基，苯并稠合环烷基，苯并稠合杂环烷基，和苯并稠合杂环烯基；

且

(K)其中表3a、3b、3c和3d中″X″限定的化合物，和表4a限定的化合物不包括在式I化合物的定义内。

3.权利要求1的化合物，所述化合物具有式IIA：

其中表3a、3b、3c和3d中″X″限定的化合物，和表4a限定的化合物不包括在式IIA化合物的定义内。

4.权利要求1的化合物，其中R³选自：(A)苯基，(B)取代的苯基，(C)杂芳基，和(D)取代的杂芳基，其中有1-3个取代基独立选自：卤代基和-CN。

5.权利要求1的化合物，其中R³选自：(A)苯基，(B)取代的苯基，其中有1-3个取代基独立选自：Br、F、Cl和-CN，(C)杂芳基，选自：吡啶基和嘧啶基，和(D)取代的杂芳基，选自取代的吡啶基和取代的嘧啶基，其中有1-3个取代基独立选自：Br、F、Cl和-CN。

6.权利要求1的化合物，其中R³选自：

其中X¹选自：Br、F、Cl和-CN。

7.权利要求1的化合物，其中R³选自：

8.权利要求3的化合物，其中R³选自：(A)苯基，(B)取代的苯基，(C)杂芳基，和(D)取代的杂芳基，其中有1-3个取代基独立选自：卤代基和-CN。

9.权利要求3的化合物，其中R³选自：(A)苯基，(B)取代的苯基，其中有1-3个取代基独立选自：Br、F、Cl和-CN，(C)杂芳基，选自：吡啶基和嘧啶基，和(D)取代的杂芳基，选自取代的吡啶基和取代的嘧啶基，其中有1-3个取代基独立选自：Br、F、Cl和-CN。

10.权利要求3的化合物，其中R³选自：

其中X¹选自：Br、F、Cl和-CN。

11.权利要求3的化合物，其中R³选自：

12.权利要求3的化合物，其中R¹选自：甲基，异丙基，-CH₂CH(CH₃)₂，-CH₂CH₂(CH₃)₂，

其中每个X⁴独立选自：Br、Cl、CN和-CF₃。

13.权利要求1的化合物，其中R²选自：烷基(-C(O)O烷基)-NH-C(O)-和R⁶-A-，其中A选自：-C(O)-NH-、-C(O)-或-C(O)-亚烷基-，R⁶是选自下列的任选取代基：芳基，杂芳基，环烷基，环烷基烷基，杂环烷基，环烯基，杂环烯基，苯并稠合环烷基，苯并稠合杂环烷基，和苯并稠合杂环烯基。

14.权利要求13的化合物，其中R⁶选自：苯基，萘基，吡啶基，取代的苯基，和取代的萘基，其中所述取代的基团被1-3个独立选自下列的取代基取代：烷基，F，Cl，Br，-CF₃，CN，烷氧基，苯氧基和-CO₂烷基。

15.权利要求14的化合物，其中所述取代基独立选自：烷基，F，Cl，Br，CN。

16.权利要求14的化合物，其中所述取代的苯基选自：

其中每个X²独立选自：烷基，F，Cl，和Br，-CF₃，CN，烷氧基，苯氧基和-CO₂烷基。

17.权利要求14的化合物，其中所述取代的苯基选自：

其中每个X²独立选自：F，Cl，Br和CN。

18.权利要求17的化合物，其中所述取代的苯基选自：

19.权利要求13的化合物，其中所述R⁶杂芳基是取代的杂芳基，被1-3个独立选自下列的取代基取代：烷基，卤代基F，Cl，Br，-CF₃，CN，烷氧基，苯氧基和-CO₂烷基。

20.权利要求19的化合物，其中所述取代基独立选自：F，Cl，Br和CN。

21.权利要求19的化合物，其中所述取代的杂芳基是

其中X³独立选自：烷基，F，Cl，Br，-CF₃，CN，烷氧基，苯氧基和-CO₂烷基。

22.权利要求21的化合物，其中X³独立选自：F，Cl，Br和CN。

23.权利要求13的化合物，其中所述环烷基选自：环戊基，环己基，和环庚基。

24.权利要求13的化合物，其中所述环烯基是二氢吡喃。

25.权利要求13的化合物，其中R²选自：

26.权利要求3的化合物，其中R²选自：烷基(-C(O)O烷基)-NH-C(O)-和R⁶-A-，其中A选自：-C(O)-NH-、-C(O)-或-C(O)-亚烷基-，R⁶是任选取代的基团，选自：芳基，杂芳基，环烷基，环烷基烷基，杂环烷基，环烯基，杂环烯基，苯并稠合环烷基，苯并稠合杂环烷基，和苯并稠合杂环烯基。

27.权利要求26的化合物，其中R⁶选自：苯基，萘基，吡啶基，取代的苯基，和取代的萘基，其中所述取代的基团被1-3个独立选自下列的取代基取代：烷基，F，Cl，Br，-CF₃，CN，烷氧基，苯氧基和-CO₂烷基。

28.权利要求27的化合物，其中所述取代基独立选自：烷基，F，Cl，Br，CN。

29.权利要求27的化合物，其中所述取代的苯基选自：

30.权利要求27的化合物，其中所述取代的苯基选自：

其中每个X²独立选自：F，Cl，Br和CN。

31.权利要求30的化合物，其中所述取代的苯基选自：

32.权利要求26的化合物，其中所述R⁶杂芳基是取代的杂芳基，被1-3个独立选自下列的取代基取代：烷基，卤代基F，Cl，Br，-CF₃，CN，烷氧基，苯氧基和-CO₂烷基。

33.权利要求32的化合物，其中所述取代基独立选自：F，Cl，Br和CN。

34.权利要求32的化合物，其中所述取代的杂芳基是

35.权利要求34的化合物，其中X³独立选自：F，Cl，Br和CN。

36.权利要求26的化合物，其中所述环烷基选自：环戊基，环己基，和环庚基。

37.权利要求26的化合物，其中所述环烯基是二氢吡喃。

38.权利要求26的化合物，其中R²是：

39.权利要求1的化合物，其中：

R¹选自：H，烷基，取代的烷基，环烷基，芳基和取代的芳基；

R³选自：芳基和取代的芳基；且

R²选自：H，芳基-NH-C(O)-，烷基-NH-C(O)-，烷基-O-C(O)-，烷基-O-C(O)-亚烷基-NH-C(O)-，和烷基(-C(O)O烷基)-NH-C(O)-。

40.权利要求3的化合物，其中：

R¹选自：H，烷基，取代的烷基环烷基，芳基和取代的芳基；

R³选自：芳基和取代的芳基；且

41.权利要求1的化合物，其中：

R³选自：4-氯苯基，苯基，4-溴苯基，和4-苄氧基-苯基；且

42.权利要求3的化合物，其中：

R³选自：4-氯苯基，苯基，4-溴苯基，和4-苄氧基-苯基；且

43.权利要求3的化合物，其中：

(A)R¹选自：(1)烷基，(2)链烯基，(3)环烷基，(4)芳基，(5)卤代基取代的苯基，(6)芳基烷基-，和(7)-C(O)NQ^B，其中Q^B选自：取代的苯基；

(B)R²选自：

(1)-C(O)NHQ^A，其中Q^A选自：

(a)环烷基，

(b)被-C(O)-O-烷基取代的烷基，

(c)取代的芳基，

(d)烷基，

(e)取代的芳基烷基，

(f)取代的杂环烯基苯并，

(g)杂芳基，

(2)H，

(3)取代的苯并杂环烷基-C(O)-，

(4)-C(O)O-烷基，

(5)杂环烷基，和

(6)-C(O)NQ^CQ^D，其中Q^C和Q^D各自独立选自：H，Q^A(如(B)(1)限定)，取代的芳基，和芳基烷基；和

(C)R³选自：

(1)取代的苯基，

(2)杂芳基。

44.权利要求3的化合物，其中：

(A)R¹选自：异丙基，甲基，-(CH₂)₂CH(CH₃)₂)，-CH₂CH(CH₃)₂)，-CH₂CH＝CH₂，环丙基，苯基，p-F-苯基，苄基，和-C(O)NQ^B，其中Q^B是被卤代基取代的苯基；

(B)R²选自：

(1)-C(O)NHQ^A，其中Q^A选自：金刚烷基和环庚基，-CH(C(O)OCH₃)CH(CH₃)₂，-CH(C(O)OCH₃)CH(CH₃)CH₂CH₃，-CH(C(O)O叔丁基)CH(CH₃)CH₂CH₃，-CH(C(O)OCH₃)CH(CH₃)₂，和-CH₂C(O)OCH₂CH₃，3，5-二-F-苯基，3-F-苯基，p-Cl-苯基，m-Cl-苯基，o-Cl-苯基，m-Br-苯基，p-Br-苯基，m，p-二-F-苯基，p-F-苯基，o-F-苯基，o，p-二-F-苯基，o，m-二-F-苯基，m-CN-苯基，p-CN-苯基，m-CF₃-苯基，p-CF₃-苯基，m-甲氧基苯基，m-CH₃CH₂OC(O)-苯基，m-甲基苯基，m-CH₃O-苯基，p-甲基苯基，o-甲基苯基，o-甲氧基苯基，p-甲氧基苯基，和m-F-p-甲基-苯基，-CH(CH₃)₂CH₂C(CH₃)₃，叔丁基，卤代基取代的苄基，吡啶基和

(5)-C(O)O叔丁基，

(6)吗啉基，和

(7)-C(O)NQ^CQ^D，其中Q^C和Q^D各自独立选自：H，Q^A，卤代基取代的苯基，和苄基)；和

(C)R³选自：p-Cl-苯基，p-Br-苯基，和p-F-苯基，苯基-苯基-，吡啶基-苯基-，p-CN-苯基，和吡啶基。

45.权利要求3的化合物，其中：

(A)R¹选自：

(1)烷基，

(2)取代的芳基烷基，

(3)环烷基烷基，和

(4)取代的烷基；

(B)R²选自：

(1)-C(O)芳基，其中所述芳基被1-3个独立选自下列的取代基取代：烷氧基，烷基-C(O)-，和-SO₂烷基，

(2)-C(O)苯并杂环烷基，

(3)取代的杂环烷基，和

(4)取代的芳基烷基；且

(C)R³选自：H，芳基，和取代的芳基。

46.权利要求3的化合物，其中：

(A)R¹选自：-CH₂CH(CH₃)₂)，o，p-二-F-苄基，o-Cl-苄基，和o，p-二-F-苄基，p-甲基苯基，p-甲氧基苯基，m-甲氧基苯基，p-CF₃-苯基，和p-F-苯基，环丙基-CH₂-，和-CH(苯基)₂；

(B)R²选自：o，m，p-三-甲氧基苯基-C(O)-，-C(O)-(p-CH₃C(O)苯基)，-C(O)-(p-SO₂CH₃-苯基)，

和p-甲氧基苄基；且

(C)R³选自：H，苯基，p-F-苯基，p-Cl-苯基，和o，p-二-F-苯基。

47.选自化合物1-148的化合物。

48.选自表5、6、7、8、8A、9和10中化合物的化合物。

49.权利要求48的化合物，其中所述化合物选自表9中的化合物。

50.权利要求48的化合物，其中所述化合物选自表10中的化合物。

51.纯形和分离形的权利要求1的化合物。

52.一种药用组合物，所述药用组合物包含至少一种权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。

53.一种药用组合物，所述药用组合物包含至少一种权利要求3的化合物和药学上可接受的载体。

54.至少一种权利要求1的化合物在制备用于治疗疼痛的药物中的用途。

55.权利要求1的化合物在制备用于治疗疼痛的药物中的用途。

56.权利要求3的化合物在制备用于治疗疼痛的药物中的用途。

57.权利要求55的用途，其中所述疼痛是炎性疼痛。

58.权利要求56的用途，其中所述疼痛是炎性疼痛。

59.权利要求55的用途，其中所述疼痛是慢性疼痛。

60.权利要求56的用途，其中所述疼痛是慢性疼痛。

61.权利要求55的方法，其中所述疼痛是神经性疼痛。

62.权利要求56的用途，其中所述疼痛是神经性疼痛。

63.权利要求1的化合物在制备用于治疗疼痛的药物中的用途，所述药物与至少一种用于治疗疼痛的附加药物联合使用。

64.权利要求3的化合物在制备用于治疗疼痛的药物中的用途，所述药物与至少一种用于治疗疼痛的附加药物联合使用。

65.权利要求63的用途，其中所述用于治疗疼痛的附加药物选自：非阿片类镇痛药，阿片类镇痛药，类固醇，COX-I抑制剂，COX-II抑制剂，用于治疗炎性肠病的药物，和用于治疗类风湿性关节炎的药物。

66.权利要求64的用途，其中所述用于治疗疼痛的附加药物选自：非阿片类镇痛药，阿片类镇痛药，类固醇，COX-I抑制剂，COX-II抑制剂，用于治疗炎性肠病的药物，和用于治疗类风湿性关节炎的药物。

67.权利要求63的用途，其中所述用于治疗疼痛的附加药物选自：

非阿片类镇痛药，选自：乙酰水杨酸，三水杨酸胆碱镁，乙酰氨基酚，布洛芬，非诺洛芬，二氟尼柳，和萘普生；

阿片类镇痛药，选自：吗啡，氢吗啡酮，美沙酮，左啡诺，芬太尼，羟考酮，和羟吗啡酮；

类固醇，选自：泼尼松龙，氟替卡松，曲安西龙，倍氯米松，莫米松，布地奈德，倍他米松，地塞米松，泼尼松，氟尼缩松和可的松；

COX-I抑制剂，选自：阿司匹林和吡罗昔康；

COX-II抑制剂，选自：罗非考昔，塞来考昔，伐地考昔和艾托考昔；

用于治疗炎性肠病的药物，选自：as IL-10，类固醇，和柳氮磺吡啶；和

用于治疗类风湿性关节炎的药物，选自：甲氨蝶呤，硫唑嘌呤，环磷酰胺，类固醇和麦考酚酸吗乙酯。

68.权利要求64的用途，其中所述用于治疗疼痛的附加药物选自：

COX-I抑制剂，选自：阿司匹林和吡罗昔康；

69.权利要求63的用途，其中所述用于治疗疼痛的附加药物选自：乙酰水杨酸，三水杨酸胆碱镁，乙酰氨基酚，布洛芬，非诺洛芬，二氟尼柳，萘普生，吗啡，氢吗啡酮，美沙酮，左啡诺，芬太尼，羟考酮，和羟吗啡酮。

70.权利要求63的用途，其中所述治疗疼痛的附加药物选自：类固醇和非阿片类镇痛药。

71.权利要求64的用途，其中所述治疗疼痛的附加药物选自：乙酰水杨酸，三水杨酸胆碱镁，乙酰氨基酚，布洛芬，非诺洛芬，二氟尼柳，萘普生，吗啡，氢吗啡酮，美沙酮，左啡诺，芬太尼，羟考酮，和羟吗啡酮。

72.权利要求64的用途，其中所述治疗疼痛的附加药物选自：类固醇和非阿片类镇痛药。

73.至少一种权利要求1的化合物在制备用于治疗糖尿病的药物中的用途。

74.至少一种权利要求3的化合物在制备用于治疗糖尿病的药物中的用途。

75.至少一种权利要求1的化合物在制备用于治疗糖尿病的药物中的用途，所述药物与至少一种用于治疗糖尿病的其它药物联合使用。

76.至少一种权利要求3的化合物在制备用于治疗糖尿病的药物中的用途，所述药物与至少一种用于治疗糖尿病的其它药物联合使用。

77.权利要求75的用途，其中所述用于治疗糖尿病的其它药物选自：磺酰脲类，胰岛素增敏剂，α-糖苷酶抑制剂，胰岛素促分泌剂，肝葡萄糖输出量降低化合物，和胰岛素。

78.权利要求76的用途，其中所述用于治疗糖尿病的其它药物选自：磺酰脲类，胰岛素增敏剂，α-糖苷酶抑制剂，胰岛素促分泌剂，肝葡萄糖输出量降低化合物，和胰岛素。

79.权利要求77的用途，其中所述胰岛素增敏剂选自：PPAR激动剂，DPPIV抑制剂，PTP-1B抑制剂和葡萄糖激酶激活剂。

80.权利要求78的用途，其中所述胰岛素增敏剂选自：PPAR激动剂，DPPIV抑制剂，PTP-1B抑制剂和葡萄糖激酶激活剂。

81.一种药盒，所述药盒的单一包装装有于药物组合物中的至少一种权利要求1的化合物，和至少一种包含至少一种用于治疗疼痛的附加药物的单独的药用组合物。

82.一种药盒，所述药盒的单一包装装有于药物组合物中的至少一种权利要求3的化合物，和至少一种包含至少一种用于治疗疼痛的附加药物的单独的药用组合物。

83.一种药盒，所述药盒的单一包装装有于药物组合物中的至少一种权利要求1的化合物，和至少一种包含至少一种用于治疗糖尿病的附加药物的单独的药用组合物。

84.一种药盒，所述药盒的单一包装装有于药物组合物中的至少一种权利要求3的化合物，和至少一种包含至少一种用于治疗糖尿病的附加药物的单独的药用组合物。

85.至少一种权利要求1的化合物在制备用于抑制胆固醇吸收的药物中的用途。

86.至少一种权利要求1的化合物在制备用于抑制胆固醇吸收的药物中的用途，所述药物与至少一种治疗脂类代谢紊乱的附加药物联合使用。

87.至少一种权利要求1的化合物在制备用于抑制胆固醇吸收的药物中的用途，所述药物与至少一种烟酸受体激动剂联合使用。

88.至少一种权利要求1的化合物在制备用于抑制胆固醇吸收的药物中的用途，所述药物与至少一种HMG-CoA还原酶抑制剂联合使用。

89.至少一种权利要求1的化合物在制备用于抑制胆固醇吸收的药物中的用途，所述药物与至少一种CETP抑制剂联合使用。

90.至少一种权利要求1的化合物在制备用于抑制胆固醇吸收的药物中的用途，所述药物与至少一种NPC1 L1拮抗剂联合使用。

91.至少一种权利要求1的化合物在制备用于抑制胆固醇吸收的药物中的用途，所述药物与至少一种HMG-CoA还原酶抑制剂联合使用，并与有效量的至少一种NPC1 L1拮抗剂联合使用。

92.一种药盒，所述药盒的单一包装装有于药物组合物中的至少一种权利要求1的化合物，和至少一种包含至少一种用于抑制胆固醇吸收的附加药物的单独的药用组合物。