JPS6075457A - ３，４−ジフェニル−１−ベンジルアゼチジン−２−オンの製法 - Google Patents
３，４−ジフェニル−１−ベンジルアゼチジン−２−オンの製法Info
- Publication number
- JPS6075457A JPS6075457A JP58104639A JP10463983A JPS6075457A JP S6075457 A JPS6075457 A JP S6075457A JP 58104639 A JP58104639 A JP 58104639A JP 10463983 A JP10463983 A JP 10463983A JP S6075457 A JPS6075457 A JP S6075457A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は一般式（Ｉ＞
で示される３、４−ジフェニル−１−ベンジルアゼチジ
ン−２−オンおよびその製造法に関する。従来アゼチジ
ン−２−オンの骨格を持つ化合物については抗生物質を
除くとその薬理作用は殆んど知られていない。本発明者
らはアゼチジン−２−オンと同様な環状アミド構造を有
するバルビッールやヒダントインが各々催眠、調節作用
などの中枢神経作用や抗てんかん作用を有することから
アゼデシン−２−オンの薬理作用について種々検討の結
果本発明に到達した。
ン−２−オンおよびその製造法に関する。従来アゼチジ
ン−２−オンの骨格を持つ化合物については抗生物質を
除くとその薬理作用は殆んど知られていない。本発明者
らはアゼチジン−２−オンと同様な環状アミド構造を有
するバルビッールやヒダントインが各々催眠、調節作用
などの中枢神経作用や抗てんかん作用を有することから
アゼデシン−２−オンの薬理作用について種々検討の結
果本発明に到達した。
上記（Ｉ）式に示される３、４−ジフェニル−１−ベン
ジルアゼデシン−２−′Ａンは新規な物質であって抗炎
症剤として有用性を持つ化合物である。
ジルアゼデシン−２−′Ａンは新規な物質であって抗炎
症剤として有用性を持つ化合物である。
炎症作用には活性酸素種が深く関与していることは周知
である。したかつ、抗炎症作用を判定するにあたって薬
剤の活性酸素種に対する抑制効果をみることは非常に有
効な手段である。しかしながらこの抑制効果の判定には
技術的な困難さがありこれまで信頼性のあるデータを得
る手段がなかった。最近化学発光法により活性酸素種の
濃度を精度、再現性ともによく検出する方法が確立され
、この方法が薬剤の活性酸素種１〔１１制効果を判定す
る一手段となった。この方法により本発明化合物と従来
の抗炎症剤との作用を比較すると、たとえば活性酸素種
を７０％抑制する薬剤の濃度は従来の抗炎症 ンドメタ
シンやジクロロフエナックナ１ヘリウムが１０４ ｍｏ
ｌ ／ （ｌあるいはそれ以上に対し本発明化合物は１
０’ ｍｏｎ ／！以下であり１０倍以上強い活性酸素
種抑制効果をもつ（第１図、第２図参照）。
である。したかつ、抗炎症作用を判定するにあたって薬
剤の活性酸素種に対する抑制効果をみることは非常に有
効な手段である。しかしながらこの抑制効果の判定には
技術的な困難さがありこれまで信頼性のあるデータを得
る手段がなかった。最近化学発光法により活性酸素種の
濃度を精度、再現性ともによく検出する方法が確立され
、この方法が薬剤の活性酸素種１〔１１制効果を判定す
る一手段となった。この方法により本発明化合物と従来
の抗炎症剤との作用を比較すると、たとえば活性酸素種
を７０％抑制する薬剤の濃度は従来の抗炎症 ンドメタ
シンやジクロロフエナックナ１ヘリウムが１０４ ｍｏ
ｌ ／ （ｌあるいはそれ以上に対し本発明化合物は１
０’ ｍｏｎ ／！以下であり１０倍以上強い活性酸素
種抑制効果をもつ（第１図、第２図参照）。
本発明化合物はケテンをイミンと環化付加させる一般的
な方法やアミノカルボン酸からの閉環反応等でも合成可
能である。しかしケテンは不安定な化合物で取扱いに非
常な注意を要するし、アミノカルボン酸を用いる方法で
は原料の合成に数段階を要し、しかも適応範囲は広いと
言い難い。本発明者らは種々検討の結果これらの一般法
に比較して工業的に有用なアゼチジン−２−オンの製法
についての発明を完成した。
な方法やアミノカルボン酸からの閉環反応等でも合成可
能である。しかしケテンは不安定な化合物で取扱いに非
常な注意を要するし、アミノカルボン酸を用いる方法で
は原料の合成に数段階を要し、しかも適応範囲は広いと
言い難い。本発明者らは種々検討の結果これらの一般法
に比較して工業的に有用なアゼチジン−２−オンの製法
についての発明を完成した。
すなわちその第２発明は２，３−ジフェニルシクロプロ
ペノンとベンジルアミンを反応させることを特徴とする
上記一般式（Ｉ）で示される３、４−ジフェニル−１−
ベンジルアゼチジン−２−オンの製法であり、また第３
発明は１．３−ジハロ−１，３−ジフェニルプロパノン
−２とベンジルアミンを反応させることを特徴とする上
記一般式（Ｉ）で示される３、４−ジフェニル−１−ベ
ンジルアゼチジン４− −２−オンの製法である。
ペノンとベンジルアミンを反応させることを特徴とする
上記一般式（Ｉ）で示される３、４−ジフェニル−１−
ベンジルアゼチジン−２−オンの製法であり、また第３
発明は１．３−ジハロ−１，３−ジフェニルプロパノン
−２とベンジルアミンを反応させることを特徴とする上
記一般式（Ｉ）で示される３、４−ジフェニル−１−ベ
ンジルアゼチジン４− −２−オンの製法である。
これらの反応は不活性有機溶剤中において室温もしくは
室温より低温で反応させることが好ましい。また第３発
明方法においては生成するハロゲン化水素の受酸剤の存
在下で行うことが望ましい。不活性有機溶剤としてはベ
ンゼン、トルエン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、
ジエチルエーテル、アセ１〜ニトリル、トリエチルアミ
ン等が挙げられる。また受酸剤としてはアルカリ金属の
炭酸塩、アルカリ土類金属の炭酸塩、トリエチルアミン
、ピリジン等のアミン類が挙げられる。この反応溶液は
減圧濃縮しクロマト分離することにより３，４−ジフェ
ニル−１−ベンジルアゼチジン−２−オンが１ｑられる
。本発明法によれば原料も容易に合成できまた安定であ
り、操作も簡単で反応条件もＫ１１１節し易い等多くの
利点を有する。
室温より低温で反応させることが好ましい。また第３発
明方法においては生成するハロゲン化水素の受酸剤の存
在下で行うことが望ましい。不活性有機溶剤としてはベ
ンゼン、トルエン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、
ジエチルエーテル、アセ１〜ニトリル、トリエチルアミ
ン等が挙げられる。また受酸剤としてはアルカリ金属の
炭酸塩、アルカリ土類金属の炭酸塩、トリエチルアミン
、ピリジン等のアミン類が挙げられる。この反応溶液は
減圧濃縮しクロマト分離することにより３，４−ジフェ
ニル−１−ベンジルアゼチジン−２−オンが１ｑられる
。本発明法によれば原料も容易に合成できまた安定であ
り、操作も簡単で反応条件もＫ１１１節し易い等多くの
利点を有する。
本発明化合物は解熱悶痛消炎剤、抗アレルギー剤、免疫
調整剤などの用途が期待できる。
調整剤などの用途が期待できる。
実施例１
２．３−ジフェニルシクロプロペノン水和物１０（］
（４４，６ミリモル）を減圧下６０℃で加熱乾燥した後
、無水テトラヒドロフラン１００ ｎｕを加えて溶液と
し、ベンジルアミン９．５４ （１（８９，２ミリモル
）をこの溶液に加え、−１夜室温で反応させる。この反
応溶液を減圧濃縮しアルミナを用いてカラムクログラフ
ィーで分離し、３．４−ジフェニル−１−ベンジルアゼ
チジン−２−オンのシス体３．２０（１（収率２３％）
、トランス体６．００！！ （収率４３％）を各々無色
プリズム状結晶、油状物質として得た。
（４４，６ミリモル）を減圧下６０℃で加熱乾燥した後
、無水テトラヒドロフラン１００ ｎｕを加えて溶液と
し、ベンジルアミン９．５４ （１（８９，２ミリモル
）をこの溶液に加え、−１夜室温で反応させる。この反
応溶液を減圧濃縮しアルミナを用いてカラムクログラフ
ィーで分離し、３．４−ジフェニル−１−ベンジルアゼ
チジン−２−オンのシス体３．２０（１（収率２３％）
、トランス体６．００！！ （収率４３％）を各々無色
プリズム状結晶、油状物質として得た。
シス体：融点１４４−１４５℃、ｌＲ１７５０（Ｃ−０
）ｃｉ−’、ＮＭＲ６３，７８（ｄ 、 １ Ｈ）、４
．８８ （ｄ 、 １１−１＞、４．６９ （ｓ 、
２Ｈ）、６．９４ （ｓ 、 １０Ｈ）、７．２０ （
ｓ 、 ５Ｈ）、Ｍａｓｓ ｍ／ｅ ３１３（Ｍ＋）。
）ｃｉ−’、ＮＭＲ６３，７８（ｄ 、 １ Ｈ）、４
．８８ （ｄ 、 １１−１＞、４．６９ （ｓ 、
２Ｈ）、６．９４ （ｓ 、 １０Ｈ）、７．２０ （
ｓ 、 ５Ｈ）、Ｍａｓｓ ｍ／ｅ ３１３（Ｍ＋）。
元素分析 Ｃ２２Ｈｖａ Ｎ。
測定値 Ｃ８４，１１％、 ｌ−１６，０５％。
計算値 ＣＲ４，３１％、）−１６，１１％。
トランス体；油状物質ＩＲ１７５０（Ｃ−Ｑ）ｃｍ−’
、ＮＭＲδ ３．７７ （ｄ 、 １１−１ ＞ 、４
．８８（（１、１Ｈ） 、４．０９ （ｄ 、 １１−
１）、４．２１（ｄ、１Ｈ）、７．１４ （Ｓ 、 １
０Ｈ）、７．２９ （ｓ 、 ５ｔ−１） 、Ｍａｓｓ
ｍ／ｅ ３１３（Ｍ＋）。
、ＮＭＲδ ３．７７ （ｄ 、 １１−１ ＞ 、４
．８８（（１、１Ｈ） 、４．０９ （ｄ 、 １１−
１）、４．２１（ｄ、１Ｈ）、７．１４ （Ｓ 、 １
０Ｈ）、７．２９ （ｓ 、 ５ｔ−１） 、Ｍａｓｓ
ｍ／ｅ ３１３（Ｍ＋）。
元素分析 Ｃ２２１−１１９ＮＯ
測定値 Ｃ８３，９８％、 ＋１６，０９％。
割算値 Ｃ８４，３１％、ｌ−１６，１１％。
実施例２
１．３−ジブロモ−１，３−ジフェニルプロパノン−２
、８，１５ｇのテトラヒドロフラン１００■〃溶液を氷
冷下撹拌しながらトリエチルアミン８Ｉ５を含むテ１〜
ラヒドロフラン５０１ρ中に滴下した後、反応液にさら
にベンジルアミン４．７ｇを滴下し、−書液室温で反応
させる。反応混合物を濾別して臭化水素酸塩を除き、濾
液を減圧Ｓ縮しアルミナを用いてカラムクロマトグラフ
ィーで分離し実施例１と同様の３．４−ジフェニル−１
−ベンジルアゼチジン−２−／− 一オンのシス体１，４５Ｌ ｔ−ランス体２，４２（ｌ
を得た。
、８，１５ｇのテトラヒドロフラン１００■〃溶液を氷
冷下撹拌しながらトリエチルアミン８Ｉ５を含むテ１〜
ラヒドロフラン５０１ρ中に滴下した後、反応液にさら
にベンジルアミン４．７ｇを滴下し、−書液室温で反応
させる。反応混合物を濾別して臭化水素酸塩を除き、濾
液を減圧Ｓ縮しアルミナを用いてカラムクロマトグラフ
ィーで分離し実施例１と同様の３．４−ジフェニル−１
−ベンジルアゼチジン−２−／− 一オンのシス体１，４５Ｌ ｔ−ランス体２，４２（ｌ
を得た。
第１図、第２図は本発明化合物と従来品とを用いた場合
の活性酸素種に対する薬剤の抑制作用（化学発光法によ
る）を表わすグラフで第１図の試料は全白液細胞、第２
図の試料は腹腔膜マクロファージである。 ０３．４−ジフェニル−１−ベンジルアゼチジン−２−
オン ・インドメタシン △ジクロフェナックナトリウム 出願人 大阪曹達株式会社 代理人 弁理士 同条 透 ８− 業 ｌ 目 ＊＋じＬＬ （−勿もｌし ン 冨２ 図 某剤濃支ト今ｉｌす
の活性酸素種に対する薬剤の抑制作用（化学発光法によ
る）を表わすグラフで第１図の試料は全白液細胞、第２
図の試料は腹腔膜マクロファージである。 ０３．４−ジフェニル−１−ベンジルアゼチジン−２−
オン ・インドメタシン △ジクロフェナックナトリウム 出願人 大阪曹達株式会社 代理人 弁理士 同条 透 ８− 業 ｌ 目 ＊＋じＬＬ （−勿もｌし ン 冨２ 図 某剤濃支ト今ｉｌす
Claims (3)
- （１）一般式（Ｉ） で示される３、４−ジフェニル−１−ベンジルアゼチジ
ン−２−オン。 - （２）２．３−ジフェニルシクロプロペノンとベンジル
アミンを反応させることを特徴とする一般式（Ｉ） で示される３、４−ジフェニル−１−ベンジルアゼチジ
ン−２−オンの製法。 - （３） １．３−ジハロ−１，３−ジフェニルプロパノ
ン−２とベンジルアミンを反応させることを特徴とする
一般式 で示される３、４−ジフェニル−１−ベンジルアゼチジ
ン−２−オンの製法。 ２−
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58104639A JPS6075457A (ja) | 1983-06-11 | 1983-06-11 | ３，４−ジフェニル−１−ベンジルアゼチジン−２−オンの製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58104639A JPS6075457A (ja) | 1983-06-11 | 1983-06-11 | ３，４−ジフェニル−１−ベンジルアゼチジン−２−オンの製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6075457A true JPS6075457A (ja) | 1985-04-27 |
| JPS6217998B2 JPS6217998B2 (ja) | 1987-04-21 |
Family
ID=14386016
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58104639A Granted JPS6075457A (ja) | 1983-06-11 | 1983-06-11 | ３，４−ジフェニル−１−ベンジルアゼチジン−２−オンの製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6075457A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008033468A3 (en) * | 2006-09-15 | 2008-08-14 | Schering Corp | Azetidine and azetidone derivatives useful in treating pain and disorders of lipid metabolism |
| US7638526B2 (en) | 2006-09-15 | 2009-12-29 | Schering Corporation | Azetidine derivatives useful in treating pain, diabetes and disorders of lipid metabolism |
-
1983
- 1983-06-11 JP JP58104639A patent/JPS6075457A/ja active Granted
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008033468A3 (en) * | 2006-09-15 | 2008-08-14 | Schering Corp | Azetidine and azetidone derivatives useful in treating pain and disorders of lipid metabolism |
| US7638526B2 (en) | 2006-09-15 | 2009-12-29 | Schering Corporation | Azetidine derivatives useful in treating pain, diabetes and disorders of lipid metabolism |
| US7902157B2 (en) | 2006-09-15 | 2011-03-08 | Schering Corporation | Azetidine and azetidone derivatives useful in treating pain and disorders of lipid metabolism |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6217998B2 (ja) | 1987-04-21 |
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