CN110894186A - 匹莫范色林及其中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种匹莫范色林及其中间体的制备方法，该中间体的制备方法包括下述步骤：在碱存在下，将化合物M在有机溶剂中，与化合物SM和二氧化碳反应，即得化合物A；其中，R为C1‑C4的烷基、苄基或者取代的苄基，X为Cl、Br或I。本发明的制备方法操作简单，反应条件温和，收率较高，并且杂质含量低，易于纯化，能显著降低生产成本，易于工业化生产。

Description

匹莫范色林及其中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及匹莫范色林及其中间体的制备方法。
背景技术
匹莫范色林(Pimavanserin)，或称哌吗色林，其半酒石酸盐如下式I所示，是由阿卡蒂亚(Acadia)药品公司研发的一种血清5-羟色胺2A型受体(5-HT2A)的选择性反向激动剂，其主要用于治疗帕金森症并发的幻觉和妄想症。
Figure BDA0001796640190000011
WO2006036874A1中公开了通过下述反应制备匹莫范色林：
Figure BDA0001796640190000012
该专利的总路线较长，制备异氰酸酯的过程中使用了剧毒的光气，危险性大，且对反应设备等也有很高的要求，不利于工业放大生产。
US2008280886A中公开了利用Curtius重排制备异氰酸酯，但其中使用了价格昂贵的DPPA，成本高且不适合工业方法生产。
CN104961672A所公开的合成路线中，通过N-(4-异丁氧基苄基)氨基甲酸苯酯、N-(4-氟苄基)-1-甲基-4-哌啶胺和酒石酸反应生成匹莫范色林半酒石酸盐，该合成路线的前期仍要使用毒性较大的氯甲酸酯，且反应总步骤较多，反应中的副产物较多。
CN104844502A所公开的合成路线中，N-(4-氟苄基)-1-甲基-4-哌啶胺和氯甲酸酯反应，其中氯甲酸酯中的R基团为苯基或对硝基苯基，仍要使用毒性较大的氯甲酸酯，反应中的副产物较多。
CN105820110A所公开的合成路线中，N-(4-氟苄基)-1-甲基-4-哌啶胺的酸式盐经游离后与二羰基咪唑反应形成中间体活性脲化合物，然而该路线中的咪唑杂质不易在后处理中除去，并且该合成路线中的杂质1含量较高(约8-15％)。
Figure BDA0001796640190000021
CN105153016A所公开的合成路线中，4-异丁氧基苯甲胺与二羰基咪唑反应形成中间体活性脲，但是重复实验表明该路线中的咪唑杂质同样不易在后处理中除去，并且该合成路线中的杂质1含量较高(约8-15％)。
发明内容
本发明所解决的技术问题在于现有合成路线中的反应中使用的试剂毒性较大，或者副产物、杂质含量较高等缺陷，提供一种匹莫范色林及其中间体的制备方法。本发明的制备方法操作简单，反应条件温和，收率较高，杂质含量低，尤其是没有杂质1，易于纯化，能显著降低成本，易于工业化生产。
本发明通过以下技术方案解决上述问题。
本发明提供了一种匹莫范色林中间体的制备方法，其包括下述步骤：
在碱存在下，将化合物M在有机溶剂中，与化合物SM和二氧化碳反应，即得化合物A；反应式如下：
Figure BDA0001796640190000031
其中，R为C1-C4的烷基、苄基或者取代的苄基，X为Cl、Br或I。
其中，R优选为甲基、乙基或丙基。
其中，所述取代的苄基可为本领域常规的取代的苄基，只要按本领域常识能够进行所述的反应即可，一般为吸电子基团，所述取代的取代基优选为硝基(-NO2)。
其中，化合物SM与化合物M的摩尔比较佳地为(1.0-3.0)：1.0。
其中，二氧化碳可以不同形态参与反应，例如可以通入二氧化碳气体，或者也可以加入固态二氧化碳，即干冰。按本领域常识，一般控制所述反应的压力在1.0MPa以下。
其中，所述碱可为此类反应常规用碱，例如有机碱或无机碳酸盐。所述有机碱优选三乙胺、DIEA、吡啶、DMAP和DBU中的一种或多种；所述无机碳酸碱优选碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯中的一种或多种。所述碱和化合物A的摩尔比较佳地为(1.0-10.0)∶1.0，更佳地为(2.0-3.0)∶1.0。
其中，所述有机溶剂可为此类反应常规用的有机溶剂，一般为非质子极性溶剂，优选为N，N-甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃和二氧六环中的一种或多种。
其中，所述反应的方法和条件可为本领域此类反应常规的方法和条件。所述反应的温度较佳地为0-50℃，更佳地为15-30℃。所述反应的时间较佳地为1-10小时，更佳地为1-5小时。
其中，化合物M市售可得，或者可由市售的化合物M的醋酸盐进一步游离制得。
本发明还提供了一种匹莫范色林的制备方法，其包括下述步骤：
(1)按照前述匹莫范色林中间体的制备方法制备化合物A；
(2)在碱存在下，将化合物N在有机溶剂中，与化合物A进行反应，生成化合物B，即得；
步骤(2)中反应式如下：
Figure BDA0001796640190000041
步骤(2)中，化合物N市售可得，或者可由市售的化合物N的盐酸盐进一步游离制得。
步骤(2)中，化合物N中的基团R的定义如前所述。
步骤(2)中，化合物N和化合物A的摩尔比较佳地为(1.0-3.0)∶1.0，更佳地为(1.0-1.5)∶1.0。
步骤(2)中，所述碱可为此类反应常规用碱，较佳地为甲醇钠、乙醇钠、钠氢、氨基钠、LDA、丁基锂、叔丁基锂和叔丁醇钾中的一种或多种。所述碱和化合物N的摩尔比较佳地为(0.2-1.0)∶1.0，更佳地为(0.2-0.6)∶1.0。
步骤(2)中，所述有机溶剂可为此类反应常规用的有机溶剂，较佳地为甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚和甲基叔丁基醚中的一种或多种。
步骤(2)中，所述反应的方法和条件可为本领域此类反应常规的方法和条件。所述反应一般在回流温度下进行，所述反应的温度较佳地为80-110℃，更佳地为95-105℃，例如100℃。所述反应的时间较佳地为4-10小时，更佳地为6-8小时。
本发明还提供了一种匹莫范色林半酒石酸盐的制备方法，其包括下述步骤：
S1：按照前述的匹莫范色林的制备方法制备匹莫范色林(即化合物B)；
S2：将匹莫范色林与酒石酸成盐，即得。
步骤S2中，化合物B与酒石酸的摩尔比较佳地为(1.0-3.0)∶1.0，更佳地为(1.95-2.05)∶1.0，例如2.0∶1.0。
步骤S2中，所述成盐的方法和条件可为本领域此类反应常规的方法和条件。所述成盐的温度较佳地为0-100℃，更佳地为60-80℃。所述成盐的时间较佳地为2-10小时，更佳地为4-6小时。
步骤S2中，所述成盐的方法和条件可为本领域此类反应常规的方法和条件。所述成盐的溶剂较佳地为乙醇、异丙醇、醋酸异丙酯、四氢呋喃、丙酮额和丁酮中的一种或多种，更佳地为乙醇和/或异丙醇。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
本发明的制备方法操作简单，反应条件温和，收率较高，并且杂质含量低，易于纯化，能显著降低生产成本，易于工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
下述实施例中，HPLC的检测方法和条件如下：
色谱柱：5μm，Fortis C18柱，250mm×4.6mm；
流动相如下表1所示：
表1
Figure BDA0001796640190000051
Figure BDA0001796640190000061
运行时间：43min；波长：220nm/254nm；柱温：35℃；流速：1.0mL/min。
部分物质的保留时间如下：
匹莫范色林：15.46min；
杂质1：28.32min；
咪唑：2.45min。
实施例1制备化合物A1
Figure BDA0001796640190000062
于烧瓶中加入化合物M(10.0g，55.78mmol)，DBU(11.04g，72.52mmol，1.3eq)和DMF(100mL)，搅拌，抽真空，二氧化碳置换3次，然后二氧化碳保压室温反应3小时，加入溴丙烷(20.6g，167.49mmol，3.0eq)，搅拌反应16小时，向反应体系加入水，醋酸异丙酯萃取，水洗涤，有机相浓缩干得产物A1(14.5g，摩尔收率97.96％)。HPLC检测，杂质1(imp1)含量0％，纯度95％。
其鉴定数据如下：MS(ESI)：m/z＝266.2(M++1)；
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ7.21(d，J＝8.3Hz，2H)，6.92-6.81(m，2H)，4.98(s，1H)，4.30(s，2H)，4.09(dt，J＝20.3，6.7Hz，2H)，3.72(d，J＝6.6Hz，2H)，2.09(dt，J＝13.3，6.7Hz，1H)，1.67(m，2H)，1.04(d，J＝6.7Hz，6H)，0.95(t，J＝7.4Hz，3H)。
实施例2制备化合物A1
于烧瓶中加入化合物M(10.0g，55.78mmol)，DBU(11.04g，72.52mmol，1.3eq)和二氧六环(100mL)，搅拌，抽真空，二氧化碳置换3次，然后二氧化碳保压室温反应3小时，加入溴丙烷(20.6g，167.49mmol，3.0eq)，搅拌反应16小时，向反应体系加入水，醋酸异丙酯萃取，水洗涤，有机相浓缩干得产物A1(13.0g，摩尔收率87.82％)。HPLC检测，imp1含量0％，纯度90％。
实施例3制备化合物A1
Figure BDA0001796640190000071
于烧瓶中加入化合物M(10.0g，55.78mmol)，DBU(11.04g，72.52mmol，1.3eq)和DMF(100mL)，搅拌，抽真空，二氧化碳置换3次，然后二氧化碳保压室温反应3小时，加入碘丙烷(18.97g，111.57mmol，2.0eq)，搅拌反应15小时，向反应体系加入水，醋酸异丙酯萃取，水洗涤，有机相浓缩干得产物A1(14.6g，摩尔收率98.63％)。HPLC检测，imp1含量0％，纯度93％。
实施例4制备化合物A1
Figure BDA0001796640190000072
于烧瓶中加入化合物M(10.0g，55.78mmol)，DBU(11.04g，72.52mmol，1.3eq)和DMF(100mL)，搅拌，抽真空，二氧化碳置换3次，然后二氧化碳保压室温反应3小时，加入氯丙烷(8.76g，111.57mmol，2.0eq)，搅拌反应15小时，向反应体系加入水，醋酸异丙酯萃取，水洗涤，有机相浓缩干得产物A1(13.5g，摩尔收率91.20％)。HPLC检测，imp1含量0％，纯度96％。
实施例5制备化合物A2
Figure BDA0001796640190000081
于烧瓶中加入化合物M(10.0g，55.78mmol)，DBU(11.04g，72.52mmol，1.3eq)和DMF(100mL)，搅拌，抽真空，二氧化碳置换3次，然后二氧化碳保压室温25℃反应3小时，加入碘乙烷(17.4g，111.57mmol，2.0eq)，搅拌反应17小时，向反应体系加入水，醋酸异丙酯萃取，水洗涤，有机相浓缩干得产物A2(13.00g，摩尔收率92.72％)。imp1含量0％，纯度97％。
其鉴定数据如下：MS(ESI)：m/z＝252.2(M++1)；
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ7.21(d，J＝8.3Hz，2H)，6.92-6.81(m，2H)，4.98(s，1H)，4.30(s，2H)，4.09(m，2H)，3.72(d，J＝6.6Hz，2H)，2.09(dt，J＝13.3，6.7Hz，1H)，1.04(d，J＝6.7Hz，6H)，0.95(t，J＝7.4Hz，3H)。
实施例6制备化合物A3
Figure BDA0001796640190000082
于烧瓶中加入化合物M(10.0g，55.78mmol)，DBU(11.04g，72.52mmol，1.3eq)和DMF(100mL)，搅拌，抽真空，二氧化碳置换3次，然后二氧化碳保压室温25℃反应3小时，加入碘甲烷(20.6g，165.13mmol，2.6eq)，搅拌反应16小时，向反应体系加入水，醋酸异丙酯萃取，水洗涤，有机相浓缩干得产物A3(12.00g，摩尔收率90.65％)。imp1含量0％，纯度92％。
其鉴定数据如下：MS(ESI)：m/z＝252.2(M++1)；
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ7.21(d，J＝8.2Hz，2H)，6.92-6.81(m，2H)，5.03(s，1H)，4.31(d，J＝5.9Hz，2H)，3.80-3.61(m，5H)，2.09(dt，J＝13.3，6.6Hz，1H)，1.04(d，J＝6.7Hz，6H)。
实施例7制备化合物A1
Figure BDA0001796640190000091
于烧瓶中加入化合物M(10.0g，55.78mmol)，三乙胺(11.29g，111.57mmol，2.0eq)和DMF(100mL)，搅拌，抽真空，二氧化碳置换3次，然后二氧化碳保压室温反应3小时，加入溴丙烷(20.6g，167.49mmol，3.0eq)，搅拌反应16小时，向反应体系加入水，醋酸异丙酯萃取，水洗涤，有机相浓缩干得产物A1(14.0g，摩尔收率94.58％)。imp1含量0％，纯度95％。
实施例8制备化合物A1
Figure BDA0001796640190000092
于烧瓶中加入化合物M(10.0g，55.78mmol)，碳酸钾(15.42g，111.57mmol，2.0eq)和DMF(100mL)，搅拌，抽真空，二氧化碳置换3次，然后二氧化碳保压室温反应3小时，加入溴丙烷(20.6g，167.49mmol，3.0eq)，搅拌反应16小时，向反应体系加入水(50mL)，醋酸异丙酯(150mL)分三次萃取，水洗涤，有机相浓缩干得产物A1(13.0g，摩尔收率87.82％)。imp1含量0％，纯度92％。
实施例9制备化合物A4
Figure BDA0001796640190000101
于烧瓶中加入化合物M(15.0g，83.68mmol)，DBU(25.48g，167.35mmol，2.0eq)和DMF(100mL)，搅拌，抽真空，二氧化碳置换3次，然后二氧化碳保压室温反应3小时，加入对硝基苄溴(36.2g，167.35mmol，2.0eq)，搅拌反应16小时，向反应体系加入水(50mL)，醋酸异丙酯(150mL)分三次萃取，水洗涤，有机相浓缩干得产物A1(26.0.0g，摩尔收率86.70％)。imp1含量0％，纯度92％。
其鉴定数据如下：MS(ESI)：m/z＝359.2(M++1)；
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ8.13(d，J＝8.2Hz，2H)，7.56(d，J＝8.2Hz，2H)，7.21(d，J＝8.2Hz，2H)，6.92-6.81(m，2H)，5.03(s，2H)，4.31(d，J＝5.9Hz，2H)，3.75(t，J＝7.8Hz，2H)，2.09(dt，J＝13.3，6.6Hz，1H)，1.04(d，J＝6.7Hz，6H)。
对比实施例1制备化合物A’
Figure BDA0001796640190000102
室温25℃下于烧瓶中加入化合物M(10.0g，55.78mmol)和甲苯(100mL)，冰水浴降温至5℃，加入CDI(10.85g，66.94mmol，1.2eq)，加完，室温25℃搅拌2小时，，反应完后，加水(150mL)分三次洗涤，有机相浓缩干得产物A’(14.0g，摩尔收率85.3％)。HPLC检测，imp1含量13％，咪唑含量2％，纯度75％。
实施例10制备化合物B
Figure BDA0001796640190000111
于烧瓶中加入实施例1所得产物A1(9.55g，35.99mmol，1.0eq)、化合物N(8.0g，35.99mmol，1.0eq)和甲苯(80mL)，搅拌，加入叔丁醇钾(1.21g，10.8mmol，0.3eq)，升温回流反应5小时，降至室温，加水，萃取分液，水相用醋酸异丙酯萃取，合并有机相，水洗涤，有机相浓缩干，得产物B(15.0g，摩尔收率97.49％)。HPLC检测，impl含量0％，纯度95％。
其鉴定数据如下：MS(ESI)：m/z＝428.3(M++1)；
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ7.25-7.14(m，2H)，7.07-6.95(m，4H)，6.83-6.74(m，2H)，4.52(t，J＝5.4Hz，1H)，4.46-4.38(m，1H)，4.36(s，2H)，4.29(d，J＝5.3Hz，2H)，3.69(d，J＝6.5Hz，2H)，3.07-2.87(m，2H)，2.34(s，3H)，2.19(td，J＝11.4，4.0Hz，2H)，2.07(dt，J＝13.4，6.7Hz，1H)，1.77(tt，J＝8.1，3.8Hz，4H)，1.02(d，J＝6.7Hz，6H)。
实施例11制备化合物B
Figure BDA0001796640190000112
于烧瓶中加入实施例1所得产物A1(9.55g，35.99mmol，1.0eq)、化合物N(8.0g，35.99mmol，1.0eq)和甲苯(80mL)，搅拌，加入乙醇钠(0.73g，10.8mmol，0.3eq)，升温回流反应6小时，降至室温，加水，萃取分液，水相用醋酸异丙酯萃取，合并有机相，水洗涤，有机相浓缩干，得产物B(14.0g，摩尔收率90.99％)。imp1含量0％，纯度93％。
实施例12制备化合物B
Figure BDA0001796640190000121
于烧瓶中加入实施例1所得产物A1(9.55g，35.99mmol，1.0eq)、化合物N(8.0g，35.99mmol，1.0eq)和甲苯(80mL)，搅拌，加入甲醇钠(0.58g，10.8mmol，0.3eq)，升温回流反应5小时，降至室温，加水，萃取分液，水相用醋酸异丙酯萃取，合并有机相，水洗涤，有机相浓缩干，得产物B(14.0g，摩尔收率90.99％)。imp1含量0％，纯度92％。
实施例13制备化合物B
Figure BDA0001796640190000122
于烧瓶中加入实施例1所得产物A1(11.94g，44.98mmol，1.0eq)、化合物N(10g，44.98mmol，1.0eq)和无水四氢呋喃(100mL)，搅拌，加入钠氢(0.65g，26.99mmol，0.6eq)，升温回流反应5小时，降至室温，加水，萃取分液，水相用醋酸异丙酯萃取，合并有机相，水洗涤，有机相浓缩干，得产物B(18.5g，摩尔收率96.19％)。imp1含量0％，纯度97％。
实施例14制备化合物B
Figure BDA0001796640190000131
于烧瓶中加入实施例3制得的产物A2(9.04g，35.99mmol，1.0eq)、化合物N(8.0g，35.99mmol，1.0eq)和甲苯(80mL)，搅拌，加入叔丁醇钾(1.21g，10.8mmol，0.3eq)，升温回流反应5小时，降至室温，加水，萃取分液，水相用醋酸异丙酯萃取，合并有机相，水洗涤，有机相浓缩干，得产物B(14.5g，摩尔收率94.24％)。imp1含量0％，纯度94％。
实施例15制备化合物B
Figure BDA0001796640190000132
于烧瓶中加入实施例6制得的产物A3(8.54g，35.99mmol，1.0eq)、化合物N(8.0g，35.99mmol，1.0eq)和甲苯(80mL)，搅拌，加入叔丁醇钾(1.21g，10.8mmol，0.3eq)，升温回流反应5小时，降至室温，加水，萃取分液，水相用醋酸异丙酯萃取，合并有机相，水洗涤，有机相浓缩干，得产物B(14.0g，摩尔收率90.99％)。imp1含量0％，纯度93％。
实施例16制备化合物B
Figure BDA0001796640190000141
于烧瓶中加入实施例6制得的产物A4(16.12g，44.98mmol，1.0eq)、化合物N(10.0g，44.98mmol，1.0eq)和甲苯(80mL)，搅拌，加入叔丁醇钾(1.51g，13.49mmol，0.3eq)，升温回流反应6小时，降至室温，加水，萃取分液，水相用醋酸异丙酯萃取，合并有机相，水洗涤，有机相浓缩干，得产物B(13.0g，摩尔收率67.59％)。imp1含量0％，纯度93％。
对比实施例2制备化合物B
Figure BDA0001796640190000142
于烧瓶中室温25℃下加入对比实施例1中产物A’(12.3g，44.98mmol，1.0eq)、化合物N(10.0g，44.98mmol，1.0eq)和甲苯(80mL)，升温55℃搅拌反应，15小时，反应完后，降至室温，加水，萃取分液，有机相用水洗涤，有机相浓缩干，得产物B(16.0g，摩尔收率83.19％)。HPLC检测，imp1含量13％，化合物B的纯度为73％，咪唑含量5％。
实施例17制备匹莫范色林半酒石酸盐(化合物I)
Figure BDA0001796640190000151
于反应烧瓶中，加入实施例9制得的产物B(10.0g，23.39mmol，1.0eq)和异丙醇(50mL，5V)，升温70℃搅拌溶清，加入酒石酸(1.76g，11.69mmol，0.5eq)，搅拌溶清，降温至25℃，析出固体，抽滤，乙醇(5mL，0.5V)洗涤。50℃烘干得产物I(10.0g，摩尔收率85.0％)。
其鉴定数据如下：MS(ESI)：m/z＝428.3(M++1)；
1H NMR(400MHz，CH3OH-d4)δ7.33-7.20(m，2H)，7.16-7.08(m，2H)，7.08-6.99(m，2H)，6.86-6.77(m，2H)，4.90(s，6H)，4.52(s，2H)，4.38(s，1H)，4.37-4.30(m，1H)，4.29(s，2H)，3.72(d，J＝6.5Hz，2H)，3.40(d，J＝11.9Hz，2H)，2.88(td，J＝12.7，2.8Hz，2H)，2.71(s，3H)，2.05(ddd，J＝13.3，8.7，5.3Hz，3H)，1.81(d，J＝12.6Hz，2H)，1.04(d，J＝6.7Hz，6H).
实施例18制备匹莫范色林半酒石酸盐(化合物I)
于反应烧瓶中，加入实施例9制得的产物B(10.0g，23.39mmol，1.0eq)和无水乙醇(50mL，5V)，升温70℃搅拌溶清，加入酒石酸(1.58g，10.53mmol，0.45eq)，搅拌溶清，降温至25℃，析出固体，抽滤，乙醇(5mL，0.5V)洗涤。50℃烘干得产物I(9.0g，摩尔收率76.53％)。
实施例19制备匹莫范色林半酒石酸盐(化合物I)
于反应烧瓶中，加入实施例9制得的产物B(10.0g，23.39mmol，1.0eq)和无水乙醇(50mL，5V)，升温70℃搅拌溶清，加入酒石酸(1.76g，11.69mmol，0.5eq)，搅拌溶清，降温至25℃，析出固体，抽滤，乙醇(5mL，0.5V)洗涤。50℃烘干得产物I(10.0g，摩尔收率85.0％)。
实施例20制备匹莫范色林半酒石酸盐(化合物I)
于反应烧瓶中，加入实施例9制得的产物B(10.0g，23.39mmol，1.0eq)和无水乙醇(50mL，5V)，升温70℃搅拌溶清，加入酒石酸(1.93g，12.86mmol，0.55eq)，搅拌溶清，降温至25℃，析出固体，抽滤，乙醇(5mL，0.5V)洗涤。50℃烘干得产物I(10.5g，摩尔收率89.29％)。

Claims (10)

1.一种匹莫范色林中间体的制备方法，其特征在于，其包括下述步骤：
在碱存在下，将化合物M在有机溶剂中，与化合物SM和二氧化碳反应，即得化合物A；反应式如下：
Figure FDA0001796640180000011
其中，R为C1-C4的烷基、苄基或者取代的苄基，X为Cl、Br或I。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，R为甲基、乙基或丙基；
化合物SM与化合物M的摩尔比为(1.0-3.0)∶1.0；
所述碱为有机碱或无机碳酸盐；所述有机碱选自三乙胺、DIEA、吡啶、DMAP和DBU中的一种或多种；所述无机碳酸碱选自碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯中的一种或多种；
和/或，所述有机溶剂为N，N-甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃和二氧六环中的一种或多种。
3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述碱和化合物M的摩尔比为(1.0-10.0)∶1.0；
和/或，所述反应的温度为0-50℃；所述反应的时间为1-10小时。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述碱和化合物M的摩尔比为(2.0-3.0)∶1.0；
和/或，所述反应的温度为15-30℃；所述反应的时间为1-5小时。
5.一种匹莫范色林的制备方法，其特征在于，其包括下述步骤：
(1)按照如权利要求1-4任一项所述的制备方法制备化合物A；
(2)在碱存在下，将化合物N在有机溶剂中，与化合物A进行反应，生成化合物B，即得；
步骤(2)中反应式如下：
Figure FDA0001796640180000021
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，化合物N和化合物A的摩尔比为(1.0-3.0)∶1.0；
步骤(2)中，所述碱为甲醇钠、乙醇钠、钠氢、氨基钠、LDA、丁基锂、叔丁基锂和叔丁醇钾中的一种或多种；
步骤(2)中，所述碱和化合物N的摩尔比为(0.2-1.0)∶1.0；
步骤(2)中，所述有机溶剂为甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚和甲基叔丁基醚中的一种或多种；
和/或，步骤(2)中，所述反应的温度为80-110℃；所述反应的时间为4-10小时。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，化合物N和化合物A的摩尔比为(1.0-1.5)∶1.0；
步骤(2)中，所述碱和化合物N的摩尔比为(0.2-0.6)∶1.0；
和/或，步骤(2)中，所述反应的温度为95-105℃；所述反应的时间为6-8小时。
8.一种匹莫范色林半酒石酸盐的制备方法，其特征在于，其包括下述步骤：
S1：按照如权利要求5-7任一项所述的制备方法制备化合物B；
S2：将化合物B与酒石酸成盐，即得。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤S2中，化合物B与酒石酸的摩尔比为(1.0-3.0)∶1.0；
步骤S2中，所述成盐的温度为0-100℃；所述成盐的时间为2-10小时；
和/或，步骤S2中，所述成盐的溶剂为乙醇、异丙醇、醋酸异丙酯、四氢呋喃、丙酮额和丁酮中的一种或多种。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，步骤S2中，化合物B与酒石酸的摩尔比为(1.95-2.05)∶1.0；
步骤S2中，所述成盐的温度为60-80℃；所述成盐的时间为4-6小时；
和/或，步骤S2中，所述成盐的溶剂为乙醇和/或异丙醇。
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