JP4321074B2 - ６，７−ジヒドロキシクマリンの製造法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、６，７−メチレンジオキシクマリンから、６，７−ジヒドロキシクマリンを製造する方法に関する。６，７−ジヒドロキシクマリンは、変形性関節症治療薬（例えば、抗リウマチ剤）の合成中間体として有用な化合物である。（特許文献１参照）
【０００２】
【従来の技術】
従来、６，７−ジヒドロキシクマリンを製造する方法として、非特許文献１および非特許文献２において、７−アルコキシ−６−ヒドロキシクマリンを脱アルキル化して６，７−ジヒドロキシクマリンへ誘導する方法が報告されているが、６，７−メチレンジオキシクマリンを脱メチレン化して、６，７−ジヒドロキシクマリンを製造する方法は全く知られていなかった。
【０００３】
【非特許文献１】
Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９９０，３８，ｐ．８４２
【非特許文献２】
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９７６，３２，ｐ．２４０７
【非特許文献３】
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６２，２７，ｐ．３０８３
【特許文献１】
特表平８−５１２０５７号公報
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、即ち、簡便な方法によって、６，７−メチレンジオキシクマリンから、高収率で６，７−ジヒドロキシクマリンを製造する、工業的に好適な６，７−ジヒドロキシクマリンの製造法を提供するものである。
【０００５】
本発明の課題は、有機溶媒中、下式（１）で示される６，７−メチレンジオキシクマリンと
【０００６】
【化３】
【０００７】
五塩化リンを反応させる際に、空気または酸素を反応液に吹き込み、該反応で得られた反応液に、水又はアルコールを加え更に反応させることを特徴とする下式（２）で示される６，７−ジヒドロキシクマリンの製法によって解決される。
【０００８】
【化４】
【０００９】
【発明の実施の形態】
本発明によれば、６，７−メチレンジオキシクマリンと五塩化リンを有機溶媒に混合し、酸素存在下で攪拌して反応させた後、得られた反応液を、水又はアルコールを加え更に反応させる方法によって６，７−ジヒドロキシクマリンが得られる。
【００１０】
本発明において、６，７−メチレンジオキシクマリンは、例えば非特許文献３に記載の製法によって得られるものを用いることができる。
【００１１】
本発明において、酸素存在下は、酸素加圧でも良いが、反応系への空気又は酸素の流通、或いは空気又は酸素の反応液中への吹き込みによることが好ましい。
【００１２】
ここで用いられる酸素は市販のものを用いることが出来る。
空気は、例えばコンプレッサーなど用いて反応に使用することができる。
これらの気体は、特に乾燥を必要としないが、好ましくは塩化カルシウムなどで乾燥して用いるのが好ましい。
【００１３】
上記の空気又は酸素の反応系への流通或いは反応液への吹き込みの場合、流量は、６，７−メチレンジオキシクマリン１モルに対し、酸素換算で１時間当り好ましくは０．１〜５０モル、更に好ましくは０．１〜１０モルである。
【００１４】
本発明の６，７−メチレンジオキシクマリン、五塩化リン及び溶媒を混合して行う反応において、反応温度は、好ましくは５〜１５０℃、更に好ましくは１０〜８０℃であり、反応圧力は特に制限されない。
【００１５】
この反応は、溶媒の存在下で行われる。使用される溶媒としては反応を阻害せず、それ自体が塩素化され難い溶媒であれば特に限定されない。例えば、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、クメン、ｔ−ブチルベンゼンなどの芳香族炭化水素類、クロロベンゼン、ブロモベンゼン、ジクロロベンゼンなどのハロゲン化芳香族炭化水素類、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン、ｎ−ノナン、ｎ−デカン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンなどの脂肪族炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、ジブロモエタンなどのハロゲン化脂肪族炭化水素類、蟻酸メチル、蟻酸エチル、蟻酸イソプロピル、蟻酸ブチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸イソプロピル、プロピオン酸ブチルなどのカルボン酸エステル類、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル類などの炭酸エステル類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類が挙げられるが、好ましくは芳香族炭化水素類、カルボン酸エステル類、炭酸エステル類、更に好ましくは芳香族炭化水素類が使用される。
芳香族炭化水素類としては、トルエンが好ましい。
【００１６】
前記溶媒の使用量は、反応液の均一性や攪拌性により適宜調節するが、６，７−メチレンジオキシクマリン１ｇに対して好ましくは１〜５０ｍｌ、更に好ましくは２〜２０ｍｌである。また、これら溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
【００１７】
この反応において使用される五塩化リンの量は、６，７−メチレンジオキシクマリン１モルに対して、好ましくは１〜２０モル、更に好ましくは１〜１０モルである。
【００１８】
上記反応後、得られた反応液に、水又はアルコールを加え更に反応を行わせるが、使用される水又はアルコールの量は、五塩化リン１モルに対して、好ましくは３〜１００モル、更に好ましくは３〜３０モルである。
なお、水又はアルコールを加える前に、反応液を放冷し、更に濃縮しても良い。また、水又はアルコールを加える際の温度は、０〜５０℃が好ましく、更に０〜３０℃が好ましい。
また、この反応は、酸素存在下で行わなくても良い。
【００１９】
ここで用いられるアルコールとしては、メタノール、エタノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、イソブチルアルコールなどの炭素原子数１〜４の脂肪族飽和アルコールが挙げられるが、好ましくはメタノール、エタノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコールである。
【００２０】
反応液へ水又はアルコールを添加した後の反応液の温度は、好ましくは０〜１００℃、更に好ましくは５〜７０℃である。
この反応は、加圧条件下で行う事も出来るが、常圧が好ましい。
【００２１】
なお、最終生成物である６，７−ジヒドロキシクマリンは、例えば、加水分解終了後、晶析、再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー等による一般的な方法によって単離・精製される。
【００２２】
【実施例】
次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【００２３】
実施例１
攪拌装置、温度計およびガス導入管を備えた内容積１００ｍｌのフラスコに、６，７−メチレンジオキシクマリン７．００ｇ（３６．８ｍｍｏｌ）を秤取り、トルエン７０ｍｌを加えた。反応液を５０℃まで加熱し、ガス導入管より、酸素ガスを６８．７ｍｌ／ｍｉｎ(酸素：５当量／ｈｒ)の流速で反応液にバブリングさせた。次いで、五塩化リン９．９７ｇ（４７．９ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で１時間反応させた。反応終了後、反応液を２０℃以下に冷却し、氷水１８ｇを添加した。次いで、５０℃に昇温し、１．５時間反応させた後、アセトニトリル２５０ｍｌおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍｌで反応液を均一にし、高速液体クロマトグラフィーにより定量（絶対検量法）したところ、６，７−ジヒドロキシクマリンの収率は８９％であった。
【００２４】
実施例２
攪拌装置、温度計およびガス導入管を備えた内容積１００ｍｌのフラスコに、６，７−メチレンジオキシクマリン７．００ｇ（３６．８ｍｍｏｌ）を秤取り、トルエン７０ｍｌを加えた。反応液を５０℃まで加熱し、ガス導入管より、乾燥空気を３２７．２ｍｌ／ｍｉｎ(酸素換算：５当量／ｈｒ)の流速で反応液にバブリングさせた。次いで、五塩化リン１５．３３ｇ（７３．６ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で３時間反応させた。反応終了後、反応液を１５℃に冷却し、１−プロパノール２２．１ｇを反応液に添加した。その後、反応液を５０℃まで加熱し、１時間反応を行った。次いで、５℃まで冷却し、５℃以下で３０分攪拌した後に、析出した結晶をろ過した。得られた湿結晶は８．８７ｇであった。この結晶を高速液体クロマトグラフィーにより分析（絶対定量法）したところ、６，７−ジヒドロキシクマリンの収率は８５％であった。
【００２５】
実施例３
攪拌装置、温度計およびガス導入管を備えた内容積１００ｍｌのフラスコに、６，７−メチレンジオキシクマリン７．００ｇ（３６．８ｍｍｏｌ）を秤取り、トルエン７０ｍｌを加えた。反応液を５０℃まで加熱し、ガス導入管より、酸素ガスを６．７ｍｌ／ｍｉｎ(酸素：０．５当量／ｈｒ)の流速で反応液にバブリングさせた。次いで、五塩化リン１５．３３ｇ（７３．６ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で３．５時間反応させた。反応終了後、反応液を２０℃以下に冷却し、氷水１８ｇを添加した。次いで、５０℃に昇温し、１時間反応させた後、アセトニトリル２５０ｍｌおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍｌで反応液を均一にし、高速液体クロマトグラフィーにより定量（絶対検量法）したところ、６，７−ジヒドロキシクマリンの収率は８６％であった。
【００２６】
実施例４
攪拌装置、温度計およびガス導入管を備えた内容積１００ｍｌのフラスコに、６，７−メチレンジオキシクマリン７．００ｇ（３６．８ｍｍｏｌ）を秤取り、トルエン７０ｍｌを加えた。ガス導入管より、酸素ガスを６５．４ｍｌ／ｍｉｎ(酸素：４．８当量／ｈｒ)の流速で反応液にバブリングさせた。次いで、五塩化リン１５．３３ｇ（４７．９ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で３時間反応させた。反応終了後、反応液を２０℃以下に冷却し、氷水１８ｇを添加した。次いで、５０℃に昇温し、１時間反応させた後、アセトニトリル２５０ｍｌおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍｌで反応液を均一にし、高速液体クロマトグラフィーにより定量（絶対検量法）したところ、６，７−ジヒドロキシクマリンの収率は８０％であった。
【００２７】
比較例１
攪拌装置、温度計およびガス導入管を備えた内容積１００ｍｌのフラスコに、６，７−メチレンジオキシクマリン７．００ｇ（３６．８ｍｍｏｌ）を秤取り、トルエン７０ｍｌを加えた。反応液を５０℃まで加熱し、ガス導入管より、窒素ガスを６８．７ｍｌ／ｍｉｎ(窒素：５当量／ｈｒ)の流速で反応液にバブリングさせた。次いで、五塩化リン１５．３３ｇ（７３．６ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で３時間反応させた。反応終了後、反応液を２０℃以下に冷却し、氷水１８ｇを添加した。次いで、５０℃に昇温し、１時間反応させた後、アセトニトリル２５０ｍｌおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５０ｍｌで反応液を均一にし、高速液体クロマトグラフィーにより定量（絶対検量法）したところ、６，７−ジヒドロキシクマリンの収率は１５％であった。
【００２８】
【発明の効果】
本発明により、簡便な方法によって、６，７−メチレンジオキシクマリンから、高収率で６，７−ジヒドロキシクマリンを製造する、工業的に好適な６，７−ジヒドロキシクマリンの製造法を提供することが出来る。
【発明の属する技術分野】
本発明は、６，７−メチレンジオキシクマリンから、６，７−ジヒドロキシクマリンを製造する方法に関する。６，７−ジヒドロキシクマリンは、変形性関節症治療薬（例えば、抗リウマチ剤）の合成中間体として有用な化合物である。（特許文献１参照）
【０００２】
【従来の技術】
従来、６，７−ジヒドロキシクマリンを製造する方法として、非特許文献１および非特許文献２において、７−アルコキシ−６−ヒドロキシクマリンを脱アルキル化して６，７−ジヒドロキシクマリンへ誘導する方法が報告されているが、６，７−メチレンジオキシクマリンを脱メチレン化して、６，７−ジヒドロキシクマリンを製造する方法は全く知られていなかった。
【０００３】
【非特許文献１】
Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９９０，３８，ｐ．８４２
【非特許文献２】
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９７６，３２，ｐ．２４０７
【非特許文献３】
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６２，２７，ｐ．３０８３
【特許文献１】
特表平８−５１２０５７号公報
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、即ち、簡便な方法によって、６，７−メチレンジオキシクマリンから、高収率で６，７−ジヒドロキシクマリンを製造する、工業的に好適な６，７−ジヒドロキシクマリンの製造法を提供するものである。
【０００５】
本発明の課題は、有機溶媒中、下式（１）で示される６，７−メチレンジオキシクマリンと
【０００６】
【化３】
五塩化リンを反応させる際に、空気または酸素を反応液に吹き込み、該反応で得られた反応液に、水又はアルコールを加え更に反応させることを特徴とする下式（２）で示される６，７−ジヒドロキシクマリンの製法によって解決される。
【０００８】
【化４】
【発明の実施の形態】
本発明によれば、６，７−メチレンジオキシクマリンと五塩化リンを有機溶媒に混合し、酸素存在下で攪拌して反応させた後、得られた反応液を、水又はアルコールを加え更に反応させる方法によって６，７−ジヒドロキシクマリンが得られる。
【００１０】
本発明において、６，７−メチレンジオキシクマリンは、例えば非特許文献３に記載の製法によって得られるものを用いることができる。
【００１１】
本発明において、酸素存在下は、酸素加圧でも良いが、反応系への空気又は酸素の流通、或いは空気又は酸素の反応液中への吹き込みによることが好ましい。
【００１２】
ここで用いられる酸素は市販のものを用いることが出来る。
空気は、例えばコンプレッサーなど用いて反応に使用することができる。
これらの気体は、特に乾燥を必要としないが、好ましくは塩化カルシウムなどで乾燥して用いるのが好ましい。
【００１３】
上記の空気又は酸素の反応系への流通或いは反応液への吹き込みの場合、流量は、６，７−メチレンジオキシクマリン１モルに対し、酸素換算で１時間当り好ましくは０．１〜５０モル、更に好ましくは０．１〜１０モルである。
【００１４】
本発明の６，７−メチレンジオキシクマリン、五塩化リン及び溶媒を混合して行う反応において、反応温度は、好ましくは５〜１５０℃、更に好ましくは１０〜８０℃であり、反応圧力は特に制限されない。
【００１５】
この反応は、溶媒の存在下で行われる。使用される溶媒としては反応を阻害せず、それ自体が塩素化され難い溶媒であれば特に限定されない。例えば、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、クメン、ｔ−ブチルベンゼンなどの芳香族炭化水素類、クロロベンゼン、ブロモベンゼン、ジクロロベンゼンなどのハロゲン化芳香族炭化水素類、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン、ｎ−ノナン、ｎ−デカン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンなどの脂肪族炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、ジブロモエタンなどのハロゲン化脂肪族炭化水素類、蟻酸メチル、蟻酸エチル、蟻酸イソプロピル、蟻酸ブチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸イソプロピル、プロピオン酸ブチルなどのカルボン酸エステル類、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル類などの炭酸エステル類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類が挙げられるが、好ましくは芳香族炭化水素類、カルボン酸エステル類、炭酸エステル類、更に好ましくは芳香族炭化水素類が使用される。
芳香族炭化水素類としては、トルエンが好ましい。
【００１６】
前記溶媒の使用量は、反応液の均一性や攪拌性により適宜調節するが、６，７−メチレンジオキシクマリン１ｇに対して好ましくは１〜５０ｍｌ、更に好ましくは２〜２０ｍｌである。また、これら溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
【００１７】
この反応において使用される五塩化リンの量は、６，７−メチレンジオキシクマリン１モルに対して、好ましくは１〜２０モル、更に好ましくは１〜１０モルである。
【００１８】
上記反応後、得られた反応液に、水又はアルコールを加え更に反応を行わせるが、使用される水又はアルコールの量は、五塩化リン１モルに対して、好ましくは３〜１００モル、更に好ましくは３〜３０モルである。
なお、水又はアルコールを加える前に、反応液を放冷し、更に濃縮しても良い。また、水又はアルコールを加える際の温度は、０〜５０℃が好ましく、更に０〜３０℃が好ましい。
また、この反応は、酸素存在下で行わなくても良い。
【００１９】
ここで用いられるアルコールとしては、メタノール、エタノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、イソブチルアルコールなどの炭素原子数１〜４の脂肪族飽和アルコールが挙げられるが、好ましくはメタノール、エタノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコールである。
【００２０】
反応液へ水又はアルコールを添加した後の反応液の温度は、好ましくは０〜１００℃、更に好ましくは５〜７０℃である。
この反応は、加圧条件下で行う事も出来るが、常圧が好ましい。
【００２１】
なお、最終生成物である６，７−ジヒドロキシクマリンは、例えば、加水分解終了後、晶析、再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー等による一般的な方法によって単離・精製される。
【００２２】
【実施例】
次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【００２３】
実施例１
攪拌装置、温度計およびガス導入管を備えた内容積１００ｍｌのフラスコに、６，７−メチレンジオキシクマリン７．００ｇ（３６．８ｍｍｏｌ）を秤取り、トルエン７０ｍｌを加えた。反応液を５０℃まで加熱し、ガス導入管より、酸素ガスを６８．７ｍｌ／ｍｉｎ(酸素：５当量／ｈｒ)の流速で反応液にバブリングさせた。次いで、五塩化リン９．９７ｇ（４７．９ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で１時間反応させた。反応終了後、反応液を２０℃以下に冷却し、氷水１８ｇを添加した。次いで、５０℃に昇温し、１．５時間反応させた後、アセトニトリル２５０ｍｌおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍｌで反応液を均一にし、高速液体クロマトグラフィーにより定量（絶対検量法）したところ、６，７−ジヒドロキシクマリンの収率は８９％であった。
【００２４】
実施例２
攪拌装置、温度計およびガス導入管を備えた内容積１００ｍｌのフラスコに、６，７−メチレンジオキシクマリン７．００ｇ（３６．８ｍｍｏｌ）を秤取り、トルエン７０ｍｌを加えた。反応液を５０℃まで加熱し、ガス導入管より、乾燥空気を３２７．２ｍｌ／ｍｉｎ(酸素換算：５当量／ｈｒ)の流速で反応液にバブリングさせた。次いで、五塩化リン１５．３３ｇ（７３．６ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で３時間反応させた。反応終了後、反応液を１５℃に冷却し、１−プロパノール２２．１ｇを反応液に添加した。その後、反応液を５０℃まで加熱し、１時間反応を行った。次いで、５℃まで冷却し、５℃以下で３０分攪拌した後に、析出した結晶をろ過した。得られた湿結晶は８．８７ｇであった。この結晶を高速液体クロマトグラフィーにより分析（絶対定量法）したところ、６，７−ジヒドロキシクマリンの収率は８５％であった。
【００２５】
実施例３
攪拌装置、温度計およびガス導入管を備えた内容積１００ｍｌのフラスコに、６，７−メチレンジオキシクマリン７．００ｇ（３６．８ｍｍｏｌ）を秤取り、トルエン７０ｍｌを加えた。反応液を５０℃まで加熱し、ガス導入管より、酸素ガスを６．７ｍｌ／ｍｉｎ(酸素：０．５当量／ｈｒ)の流速で反応液にバブリングさせた。次いで、五塩化リン１５．３３ｇ（７３．６ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で３．５時間反応させた。反応終了後、反応液を２０℃以下に冷却し、氷水１８ｇを添加した。次いで、５０℃に昇温し、１時間反応させた後、アセトニトリル２５０ｍｌおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍｌで反応液を均一にし、高速液体クロマトグラフィーにより定量（絶対検量法）したところ、６，７−ジヒドロキシクマリンの収率は８６％であった。
【００２６】
実施例４
攪拌装置、温度計およびガス導入管を備えた内容積１００ｍｌのフラスコに、６，７−メチレンジオキシクマリン７．００ｇ（３６．８ｍｍｏｌ）を秤取り、トルエン７０ｍｌを加えた。ガス導入管より、酸素ガスを６５．４ｍｌ／ｍｉｎ(酸素：４．８当量／ｈｒ)の流速で反応液にバブリングさせた。次いで、五塩化リン１５．３３ｇ（４７．９ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で３時間反応させた。反応終了後、反応液を２０℃以下に冷却し、氷水１８ｇを添加した。次いで、５０℃に昇温し、１時間反応させた後、アセトニトリル２５０ｍｌおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍｌで反応液を均一にし、高速液体クロマトグラフィーにより定量（絶対検量法）したところ、６，７−ジヒドロキシクマリンの収率は８０％であった。
【００２７】
比較例１
攪拌装置、温度計およびガス導入管を備えた内容積１００ｍｌのフラスコに、６，７−メチレンジオキシクマリン７．００ｇ（３６．８ｍｍｏｌ）を秤取り、トルエン７０ｍｌを加えた。反応液を５０℃まで加熱し、ガス導入管より、窒素ガスを６８．７ｍｌ／ｍｉｎ(窒素：５当量／ｈｒ)の流速で反応液にバブリングさせた。次いで、五塩化リン１５．３３ｇ（７３．６ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で３時間反応させた。反応終了後、反応液を２０℃以下に冷却し、氷水１８ｇを添加した。次いで、５０℃に昇温し、１時間反応させた後、アセトニトリル２５０ｍｌおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５０ｍｌで反応液を均一にし、高速液体クロマトグラフィーにより定量（絶対検量法）したところ、６，７−ジヒドロキシクマリンの収率は１５％であった。
【００２８】
【発明の効果】
本発明により、簡便な方法によって、６，７−メチレンジオキシクマリンから、高収率で６，７−ジヒドロキシクマリンを製造する、工業的に好適な６，７−ジヒドロキシクマリンの製造法を提供することが出来る。
Claims (3)
- 有機溶媒中、下式（１）で示される６，７−メチレンジオキシクマリンと
- 請求項１において、有機溶媒が、カルボン酸エステル類、炭酸エステル類、エーテル類、ハロゲン化された若しくはされていない芳香族炭化水素類又は脂肪族炭化水素類である６，７−ジヒドロキシクマリンの製造法。
- 空気または酸素の反応液への吹き込み流量が、６，７−ジヒドロキシクマリン１モルに対して、酸素換算で１時間当たり０．１〜５０モルである請求項１または２に記載の６，７−ジヒドロキシクマリンの製造法。
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