KR20220091465A - 3-(｛5-클로로-1-[3-(메틸설포닐)프로필]-1H-인돌-2-일｝메틸)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온의 합성 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 RSV 저해 화합물인 3-({5-클로로-1-[3-(메틸설포닐)프로필]-1H-인돌-2-일}메틸)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온의 제조를 위한 화학적 합성 경로, 및 다단계 방법에서 중간체 화합물로서 사용되는 신규한 화합물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 RSV 저해 화합물인 3-({5-클로로-1-[3-(메틸설포닐)프로필]-1H-인돌-2-일}메틸)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온의 제조를 위한 화학적 합성 경로, 및 다단계 방법에서 중간체 화합물로서 사용되는 신규한 화합물에 관한 것이다.
호흡기 세포융합 바이러스(respiratory syncytial virus)는 소아, 면역저하 성인 및 노인에서 급성 하기도 감염의 주요 원인이다. 호흡기 세포융합 바이러스에 특이적인 소분자 항바이러스제를 사용한 개입이 중요한 치료 기회를 제공하지만, 이러한 화합물은 현재 승인되어 있지 않다.
하기 구조로 표현될 수 있는 화합물 (1), 즉, 3-({5-클로로-1-[3-(메틸설포닐)프로필]-1H-인돌-2-일}메틸)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온은 호흡기 세포융합 바이러스(RSV)의 복제를 저해하며, 국제 특허 공개 제WO-2012/080447호에 화합물 P55로서 기재되어 있다:
[화합물 I]
종래 기술
국제 특허 공개 제WO-2012/080447호에 개시된 화합물의 일반적인 합성 경로는 2-히드록시메틸 치환된 인돌과 N-치환된 2-옥소-이미다조피리딘 사이의 미츠노부 반응(Mitsunobu reaction)을 포함한다. 미츠노부 반응은, 소규모 실험실 제조에 매우 유용하지만, 산업 공정에서는 바람직하지 않은 시약(전형적으로 과량의 디이소프로필 아조디카르복실레이트 및 트리페닐포스핀)을 수반한다. 이러한 시약은 화학량론적 양의 디이소프로필히드라조디카르복실레이트 및 트리페닐포스핀 옥시드를 부산물로 생성하거나, 대안적인 아조디카르복실레이트 및 포스핀이 사용되는 경우 유사한 부산물을 생성시킨다. 이러한 부산물의 제거는 크로마토그래피 또는 다수의 재결정화 또는 재슬러리를 통한 정교한 정제를 요구한다. 이러한 정제 작업은 용매 및 정제 보조제(예를 들어, 실리카겔)를 소비함으로써 최종 생성물의 비용을 증가시키고, 또한 목적하는 생성물의 수율을 감소시키기 때문에 대규모에서는 바람직하지 않다. 추가로, 반응 부산물을 제거하기 위한 공장에서의 연장된 가공 시간뿐만 아니라 이의 처리 비용은 산업적 생산 규모에서 미츠노부 반응의 유용성을 크게 감소시킨다.
국제 특허 공개 제WO-2012/080447호에 개시된 화합물의 일반적인 합성 경로는 11페이지의 반응식 1에서 찾아볼 수 있고, 하기에 도시되어 있다:
[WO-2012/080447의 반응식 1]
국제 특허 공개 제WO-2012/080477호의 화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위해서 국제 특허 제WO-2012/080447호에 사용된 바와 같은 커플링 반응은 적합한 용매, 예컨대, DMF 또는 THF에서 디이소프로필 아조디카르복실레이트 및 트리페닐 포스핀을 사용하여 미츠노부 반응 조건에 따라서 수행된다. 미츠노부 경로를 사용하면 결정화에 의해 최종 화합물로부터 쉽게 제거될 수 없는 높은 수준의 불순물이 생성되어, 이 공정은 상업적인 제조를 위해서 고려되지 않는다. 미츠노부 반응의 사용은 또한 바람직하지 않은 회색 고체로서 화합물 (1)의 단리를 초래한다. 이러한 변색은 대규모 생산에 바람직하지 않은 정제 기술인 크로마토그래피로 제거될 필요가 있다.
따라서, 산업적 규모에서 미츠노부 조건의 사용을 회피하면서 높은 수율 및 우수한 순도로 화합물 (1)을 얻기 위한 개선된 일반 합성 경로가 필요하다. 본 명세서에 기재된 방법은 상당히 순수한 결정질 중간체 및 약물 제품 제조에 적합한 순도를 갖는 화합물 (1)을 제공한다. 이러한 신규한 방법의 각각의 화학 단계는 수율이 높고, 저렴하고, 안전하고, 상업적으로 입수 가능한 시약을 사용하고, 원자 경제성(atom-economy)이 높으며, 반응 혼합물로부터의 결정화에 의해서 매우 효율적인 정제가 가능하다.
미츠노부 반응 조건의 사용이 요구되지 않으면서, 아미드 형성 단계, 카르보닐 환원 단계 및 고리화 단계를 포함하는 화합물 (1)의 신규한 3-단계 제조 방법이 발견되었다.
제1 구현예에서, 본 발명은 하기 화합물 (1)의 제조 방법에 관한 것으로:
[화합물 I]
상기 방법은 하기의 연속적인 단계를 포함한다:
a) 하기 화학식 (a)의 5-클로로-1-(3-(메틸설포닐)프로필)-1H-인돌-2-카르복실산 또는 이의 반응성 작용성 유도체를 커플링제 및 선택적으로 염기의 존재 하에 적절한 용매 중에서 하기 화학식 (b)의 N 4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-3,4-디아민과 반응시켜;
하기 화학식 (c)의 5-클로로-1-(3-(메틸설포닐)프로필)-N-(4-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리딘-3-일)-1H-인돌-2-카르복스아미드를 얻는 단계:
[화학식 a]
[화학식 b]
[화학식 c]
b) 화합물 (c) 중의 카르보닐기를 환원제로 환원시켜 하기 화학식 (d)의 N 3-((5-클로로-1-(3-(메틸설포닐)프로필)-1H-인돌-2-일)메틸)-N 4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-3,4-디아민을 얻는 단계:
[화학식 d]
c) 화합물 (d)를 선택적으로 유기 또는 무기 염기의 존재 하에 적합한 비양성자성 용매 중에서 카르보닐 전달 시약과 반응시켜 화합물 (1)을 얻는 단계.
제2 구현예에서, 본 발명은 5-클로로-1-(3-(메틸설포닐)프로필)-1H-인돌-2-카르복실산인, 신규한 화학식 (a)의 화합물에 관한 것이다:
[화학식 a]
제3 구현예에서, 본 발명은 5-클로로-1-(3-(메틸설포닐)프로필)-N-(4-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리딘-3-일)-1H-인돌-2-카르복스아미드인, 신규한 화학식 (c)의 화합물에 관한 것이다:
[화학식 c]
제4 구현예에서 본 발명은 N 3-((5-클로로-1-(3-(메틸설포닐)프로필)-1H-인돌-2-일)메틸)-N 4-(2,2,2-트리플루오로-에틸)피리딘-3,4-디아민인, 신규한 화학식 (d)의 화합물에 관한 것이다:
[화학식 d]
단계 a)는 당업계에 공지된 화학식 (a)의 카르복실산 화합물과 화학식 (b)의 아민 사이의 아미드 결합 형성 반응이고, 상기 아미드-결합 형성은 화합물 (a)와 (b)를 커플링제 및 선택적으로 염기의 존재 하에 적절한 용매 중에서 혼합시킴으로써 수행될 수 있다. 적절한 용매는 극성 비양성자성 용매, 예컨대, N,N-디메틸 포름아미드, N,N-디메틸 아세트아미드, N-메틸피롤리돈, N-부틸피롤리돈, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 및 부티로니트릴이다. 화학식 (a)의 카르복실산 화합물을 그대로 사용할 수 있거나, 이의 활성화된 작용성 유도체, 예를 들어, 아실 이소우레아, 아실이미다졸리드, 아실 할라이드 또는 혼합 무수물로 먼저 전환시킬 수 있다. 편리한 아미드 커플링제는 예를 들어, EDC(N-(3-디메틸아미노-프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드), DIC(N,N'-디이소프로필카르보디이미드), DCC(N,N'-디시클로-헥실카르보디이미드), CDI(1,1'-카르보닐디이미다졸) 및 T3P®(1-프로판포스폰산 무수물)이다. 아미드-결합 형성 반응에 사용하기에 적합한 선택적인 염기는 예를 들어, 트리알킬 아민(예컨대, 트리에틸아민, 트리부틸아민 및 N,N-디이소프로필에틸아민), 환식 아민(예컨대, DBU(1,8-디아자-바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔) 및 DBN(1,5-디아자바이시클로[4.3.0]논-5-엔)), 피리딘형 화합물(예컨대, 피리딘, 2- 및 4- 피콜린 및 2,6-루티딘) 및 DMAP(4-디메틸아미노-피리딘)이다. 반응은 실온과 반응 혼합물의 환류 온도 사이의 범위의 온도에서 편리하게 수행될 수 있다. 상기에 기재된 변형의 상당히 바람직한 특징은 아미드-형성 단계에서의 높은 위치선택성인데: 화합물 (a)의 카르복실산과 화합물 (b)의 2차 아민 사이에 어떠한 커플링도 관찰되지 않아서, 화합물 (c)의 수율 및 순도가 증가된다.
단계 b)는 적절한 환원제로의 처리에 의해서 화학식 (c)의 화합물의 카르보닐 기를 메틸렌 기로 전환시키는 것이다. 적절한 환원제는 예를 들어, 규소 히드라이드(예컨대, Et3SiH 및 PMHS(폴리(메틸히드로실록산))), 알루미늄 히드라이드(예컨대, Dibal-H(디이소부틸알루미늄 히드라이드) 및 RedAl(소듐 비스(2-메톡시-에톡시)알루미늄 히드라이드)) 및 붕소 히드라이드(예컨대, LiBH4, NaBH4 및 보란 착물 BH3.THF 및 BH3.Me2S)이다. 보란 착물은 NaBH4와 브론스테드 산(Brønsted acid), 예컨대, 황산 또는 루이스산(Lewis acid), 예컨대, 붕소 트리할라이드(선택적으로 에테르 용매와의 착물로서), 알루미늄 트리클로라이드 또는 아이오딘으로부터 동일계에서 편리하게 생성될 수 있다. 아미드 환원 반응에 적합한 용매는 에테르, 예를 들어, 테트라히드로푸란(THF) 및 2-메틸-테트라히드로푸란(2-Me-THF)이다.
단계 c)에서, 디아민 화합물 (d)을 적합한 비양성자성 용매, 예를 들어, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, N,N-디메틸 아세트아미드, N,N-디메틸 포름아미드 또는 N-메틸피롤리돈 중에서 카르보닐 전달 시약, 예컨대, CDI, 우레아, 포스겐, 디포스겐, 트리포스겐 또는 클로로-포르메이트, 예컨대 에틸 또는 페닐 클로로포르메이트를 사용하여 화합물 (1)로 전환시켜, 화합물 (1)을 제공한다. 선택적으로, 유기 염기, 예를 들어, 트리에틸아민, 트리부틸아민, N,N-디이소프로필-에틸아민, 환식 아민(예컨대 DBU(1,8-디아자-바이시클로[5.4.0]-운데스-7-엔) 또는 DBN(1,5-디아자바이시클로[4.3.0]논-5-엔)), 이미다졸(예컨대 이미다졸 또는 N-메틸이미다졸), 피리딘(예컨대 피리딘, 2- 또는 4-피콜린 또는 2,6-루티딘), DMAP(4-디메틸아미노피리딘) 또는 무기 염기, 예컨대 탄산칼륨을 첨가한다.
당업계에 공지된 기술, 예컨대, 컬럼 크로마토그래피 또는 결정화에 의해서 화합물 (1)을 선택적으로 추가로 정제시킬 수 있다.
실시예 1: 3-(메틸설포닐)프로필 4-메틸벤젠설포네이트의 합성
3-(메틸티오)프로판-1-올(100.00 g)을 질소 분위기 하에서 디클로로메탄(500 ㎖)에 용해시키고, 토실 클로라이드(188.50 g)를 첨가한다. 용액을 0℃까지 냉각시키고; 그 다음 N,N,N',N'-테트라메틸-1,6-헥산디아민(4.87 g) 및 트리에틸아민(114.40 g)을 첨가한다. 토실화 반응의 완결 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 10 내지 15℃의 온도에서 교반한다. 상 분리 후, 유기 층을 묽은 수성 HCl로 세척하고, 그 다음 물로 세척한다. 그 다음 유기 층을 25℃에서 물(3000 ㎖) 중의 포타슘 퍼옥시모노설페이트(Oxone™)(752.60 g)의 용액을 함유하는 용기에 적가하고, 산화가 완결될 때까지 교반한다. 그 다음 유기 층을 물로 세척하고; 그 다음 MTBE(1000 ㎖)를 유기 층에 적가하고, 첨가 완료 후, 혼합물을 0℃까지 냉각시킨다. 그 다음 고체를 여과하고, 감압 하에서 건조시켜 생성물(246.70 g, 90% 수율)을 제공한다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 2.15 - 2.28 (m, 2 H); 2.45 (s, 3 H); 2.91 (s, 3 H); 3.05 - 3.17 (m, 2 H); 4.17 (t, J=5.95 Hz, 2 H); 7.37 (d, J=8.12 Hz, 2 H); 7.78 (d, J=8.31 Hz, 2 H)
13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ ppm 21.89; 22.45; 41.39; 51.06; 68.06; 128.22; 130.24; 132.72; 145.50
실시예 2:
N
4
-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-3,4-디아민의 합성
시트르산 일수화물(295.00 g)을 물(370.00 g)에 용해시키고, 4-메톡시-3-니트로피리딘(179.00 g), 그 다음 2,2,2-트리플루오로에틸아민(348.00 g)을 첨가한다. 전환이 완결될 때까지 혼합물을 50℃에서 교반한다. 실온까지 냉각시킨 후, 2-메틸-테트라히드로푸란(1250 ㎖)을 첨가하고, 상을 분리시킨다. 수성 상을 2-메틸테트라히드로푸란(530 ㎖)으로 재추출한다. 합한 유기 층을 7% 수성 NaHCO3 용액(890.00 g) 및 물(903.00 g)로 세척한다. 유기 층을 대략 600 ㎖까지 농축시킨다. 에탄올(1000 ㎖), 그 다음 Pd/C(10%, 50% 습식, 7.50 g)를 첨가한다. 전환이 완결될 때까지 혼합물을 45 내지 50 psi(310 내지 345 kPa)의 수소 기체 하에서 수소화시키고, 그 다음 30 내지 40℃까지 냉각시키고, 규조토(Celite®) 상에서 여과하고, 케이크를 에탄올로 세척한다. 상압 증류 및 2-메틸테트라히드로푸란의 동시 첨가에 의해서 용매를 순수한 2-메틸테트라히드로푸란으로 교체하여, 대략 500 ㎖의 부피에 도달하게 한다. 혼합물을 50 내지 55℃까지 냉각시키고, 톨루엔(1700 ㎖)을 서서히 첨가한다. 첨가 완결 후, 혼합물을 0 내지 5℃까지 냉각시키고, 그 다음 고체를 여과하고, 감압 하에서 건조시켜 생성물 (b)(204.00 g, 92% 수율)를 제공한다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 4.03 (qd, J=9.50, 6.80 Hz, 2 H); 4.66 (br s, 2 H); 5.88 (t, J=6.80 Hz, 1 H); 6.60 (d, J=5.29 Hz, 1 H); 7.62 (d, J=5.29 Hz, 1 H); 7.71 (s, 1 H).
13C NMR (151 MHz, DMSO-d 6); δ ppm 43.08 (q, J=32.9 Hz); 104.68; 125.61 (q, J=281.0 Hz); 131.02; 135.30; 139.53; 139.94
실시예 3: 5-클로로-1-(3-(메틸설포닐;프로필)-1
H
-인돌-2-카르복실산의 합성
에틸-5-클로로-1H-인돌-2-카르복실레이트(50.00 g), 3-(메틸설포닐)프로필-4-메틸벤젠-설포네이트(71.90 g), 탄산칼륨(61.79 g) 및 테트라부틸암모늄 히드로겐설페이트(3.79 g)를 톨루엔(500 ㎖)에서 혼합한다. 혼합물을 전환이 완결될 때까지 70℃까지 가열시키고, 그 다음 물(250 ㎖)을 서서히 첨가하고, 상을 60℃에서 분리시킨다. 수 층을 버리고, 물(100 ㎖) 및 50% 수성 NaOH(23.25 g)를 첨가하고; 전환이 완결될 때까지 혼합물을 60℃에서 교반한다. 물(150 ㎖)을 첨가하고, 상을 60℃에서 분리시킨다. 얻은 수성 층의 80% 부분(285.10 g)(나머지 20%는 다른 목적을 위해서 사용하였음)을 50℃에서 34.5% w/w HCl(34.00 g), 물(71 ㎖) 및 이소프로판올(500 ㎖)의 혼합물에 나누어 첨가한다. 수성 용액 25%를 첨가한 후 시딩(seeding) 물질을 첨가한다. 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반하고, 그 다음 15℃까지 서서히 냉각시킨다. 생성물을 여과하고, 물(36 ㎖)과 이소프로판올(36 ㎖)의 혼합물로 세척하고, 감압 하에서 건조시켜 생성물 (a)(52.90 g, 93% 수율)를 얻는다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.07 - 2.18 (m, 2 H); 2.96 (s, 3 H); 3.07 - 3.14 (m, 2 H); 4.67 (t, J=7.18 Hz, 2 H); 7.24 (d, J=0.76 Hz, 1 H); 7.35 (dd, J=9.06, 2.27 Hz, 1 H); 7.70 (d, J=9.06 Hz, 1 H); 7.77 (d, J=2.20 Hz, 1 H).
13C NMR (151 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 23.31; 39.99; 42.63; 50.92; 109.67; 112.63; 121.33; 124.83; 125.02; 126.39; 129.22; 137.03; 162.44.
실시예 4: 5-클로로-1-(3-(메틸설포닐)프로필)-
N
-(4-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리딘-3-일)-1
H
-인돌-2-카르복스아미드의 합성
질소 분위기 하의 20℃에서 5-클로로-1-(3-(메틸설포닐)프로필)-1H-인돌-2-카르복실산(= 화합물 (a))(25.00 g) 및 N 4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-3,4-디아민(= 화합물 (b))(15.10 g)을 아세토니트릴(198 ㎖) 중에서 DMAP(4-디메틸-아미노피리딘)(9.67 g)와 혼합한다. EDC(1-에틸-3-(3-디메틸아미노-프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드)(30.35 g)를 첨가하고, 20℃에서 30분 후 혼합물을 55℃까지 서서히 가열시킨다. 추가 2시간 후 혼합물을 73℃까지 서서히 가열시키고, 물(253 ㎖)을 1시간에 걸쳐서 첨가한다. 30분 후, 시딩 물질을 첨가한다. 혼합물을 20℃까지 서서히 냉각시키고, 2시간 후 여과하고, 케이크를 아세토니트릴(24 ㎖)과 물(40 ㎖)의 혼합물로 세척하고, 감압 하에서 건조시켜 생성물 (c)(35.08 g, 91% 수율)를 얻는다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.13 - 2.23 (m, 2 H); 2.95 (s, 3 H); 3.08 - 3.19 (m, 2 H); 4.00 - 4.11 (m, 2 H) 4.65 (br t, J=7.18 Hz, 2 H); 6.66 (br t, J=6.61 Hz, 1 H); 6.89 (d, J=6.04 Hz, 1 H); 7.34 (dd, J=8.88, 2.08 Hz, 1 H); 7.44 (s, 1 H); 7.71 (d, J=8.69 Hz, 1 H); 7.82 (d, J=1.51 Hz, 1 H); 8.10 (s, 1 H); 8.13 (d, J=5.67 Hz, 1 H); 9.89 (s, 1 H).
13C NMR (151 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 23.29; 39.99; 42.79; 42.88 (q, J = 33.2 Hz); 51.01; 105.81; 105.85; 112.33; 119.22; 120.90; 125.50 (q, J=282.1 Hz); 124.11; 124.96; 126.65; 132.42; 136.30; 148.16; 148.43; 149.23; 161.09.
실시예 5:
N
3
-((5-클로로-1-(3-(메틸설포닐)프로필)-1
H
-인돌-2-일)메틸)-
N
4
-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-3,4-디아민의 합성
화합물 (c)(45.00 g)를 THF(450 ㎖)에 현탁시키고, 물 함량이 0.05% w/w 미만이 될 때까지 THF를 계속 첨가하면서 용매를 증류시킨다. 그 다음 NaBH4(10.45 g)를 첨가하고, 그 후에 BF3.THF(51.51 g)를 서서히 첨가한다. 전환이 완결된 후, 메탄올(460 ㎖)을 서서히 첨가한다. 용매를 증류시키고, 순수한 2-메틸테트라히드로푸란(약 700 ㎖)으로 변경한다. 물(340 ㎖) 및 50% 수성 NaOH(8.6 ㎖)를 첨가한다. 50% 수성 NaOH를 연속적으로 첨가하여 pH를 9.5 내지 10.5로 유지시키면서 혼합물을 52℃에서 16 내지 24시간 동안 교반한다. 상 분리 후, 유기 층을 52℃에서 물(368 ㎖)로 세척한다. 그 다음 유기 상을 대기압에서의 증류에 의해서 공비 건조시키고, 약 300 ㎖의 부피까지 농축시킨다. 혼합물을 15℃까지 서서히 냉각시키고, 8시간 후 여과하고, 2-메틸테트라히드로푸란으로 세척하고, 감압 하에서 건조시켜 생성물 (d)(33.8 g, 77% 수율)를 얻는다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.12 (dd, J=7.60 Hz, 2 H); 2.94 (s, 3 H); 3.17 (t, J=7.81 Hz, 2 H); 4.01 - 4.10 (m, 2 H); 4.35 (t, J=7.45 Hz, 2 H); 4.51 (d, J=5.27 Hz, 2 H); 5.09 (t, J=5.18 Hz, 1 H); 6.07 (t, J=6.63 Hz, 1 H); 6.50 (s, 1 H); 6.67 (d, J=5.27 Hz, 1 H); 7.14 (dd, J=8.83, 1.91 Hz, 1 H); 7.55 (d, J=8.90 Hz, 1 H); 7.57 (d, J=2.00 Hz, 1 H); 7.73 (d, J=5.45 Hz, 1 H); 7.82 (s, 1 H).
13C NMR (151 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 23.48; 40.35; 40.57; 41.97; 43.65 (q, J=32.7 Hz); 51.38; 101.45; 104.78; 111.68; 119.61; 121.41; 126.10 (q, J=282.3 Hz); 124.45; 128.83; 131.23; 132.55; 135.69; 139.75; 140.82; 141.24.
실시예 6: 화합물 (1)의 합성
화합물 (d)(38.00 g) 및 카르보닐 디이미다졸(26.00 g)을 아세토니트릴(480 ㎖)에 현탁시키고, 전환이 완결될 때까지 혼합물을 75℃까지 가열시킨다. 아세토니트릴(480 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 60℃까지 냉각시키고, 시딩 물질, 그 다음 물(2.90 g)을 첨가한다. 혼합물을 약 10℃에서 감압 증류에 의해서 약 350 ㎖의 최종 부피로 농축시킨다. 슬러리를 여과하고, 아세토니트릴로 세척하고, 감압 하에서 건조시켜 생성물 화합물 (1)(36.00 g, 90% 수율)을 얻는다.
2-부탄온과 물의 혼합물(90:10 v/v, 10부피)의 혼합물로부터의 결정화에 의해서 화합물 (1)을 추가로 정제시킨다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.95 (m, 2 H); 2.98 (s, 3 H); 3.15 (t, J=7.90 Hz, 2 H); 4.38 (t, J=7.90 Hz, 2 H); 4.89 (q, J=9.30 Hz, 2 H); 5.40 (s, 2 H); 6.48 (s, 1 H); 7.17 (dd, J=8.70, 2.30 Hz, 1 H); 7.44 (d, J=5.30 Hz, 1 H); 7.55 (d, J=9.10 Hz, 1 H); 7.57 (d, J=1.90 Hz, 1 H); 8.31 (d, J=5.30 Hz, 1 H); 8.49 (s, 1H).
13C NMR (125 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 22.95; 37.55; 41.60; 40.20; 42.07 (q, J=34.0 Hz); 50.82; 101.91; 104.59; 111.56; 119.56; 121.70; 124.32 (q, J=279.9 Hz); 124.31; 126.19; 128.04; 129.96; 134.98; 135.28; 135.57; 143.26; 152.44.
융점(DSC): 216℃.
Claims (14)
- 3-({5-클로로-1-[3-(메틸설포닐)프로필]-1H-인돌-2-일}메틸)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온의 제조 방법으로서,
a) 하기 화학식 (a)의 5-클로로-1-(3-(메틸설포닐)프로필)-1H-인돌-2-카르복실산 또는 이의 반응성 작용성 유도체를 커플링제 및 선택적으로 염기의 존재 하에 적절한 용매 중에서 하기 화학식 (b)의 N 4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-3,4-디아민과 반응시켜;
하기 화학식 (c)의 5-클로로-1-(3-(메틸설포닐)프로필)-N-(4-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리딘-3-일)-1H-인돌-2-카르복스아미드를 얻는 단계:
[화학식 a]
[화학식 b]
[화학식 c]
;
b) 화합물 (c) 중의 카르보닐기를 환원제로 환원시켜 하기 화학식 (d)의 N 3-((5-클로로-1-(3-(메틸설포닐)프로필)-1H-인돌-2-일)메틸)-N 4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-피리딘-3,4-디아민을 얻는 단계:
[화학식 d]
; 및
c) 화합물 (d)를 선택적으로 유기 또는 무기 염기의 존재 하에 적합한 비양성자성 용매 중에서 카르보닐 전달 시약과 반응시켜, 3-({5-클로로-1-[3-(메틸설포닐)프로필]-1H-인돌-2-일}메틸)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온을 얻는 단계
의 연속적인 단계를 포함하는, 방법. - 제1항에 있어서, 단계 a)에서 상기 적절한 용매는 극성 비양성자성 용매인, 방법.
- 제2항에 있어선, 상기 극성 비양성자성 용매는 디메틸 포름아미드, N,N-디메틸 아세트아미드, N-메틸피롤리돈, N-부틸피롤리돈, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 및 부티로니트릴로부터 선택되는, 방법.
- 제1항에 있어서, 단계 a)에서 상기 커플링제는 EDC(N-(3-디메틸아미노-프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드), DIC(N,N'-디이소-프로필카르보디이미드), DCC(N,N'-디시클로헥실카르보디이미드), CDI(1,1'-카르보닐디이미다졸) 또는 T3P(1-프로판포스폰산 무수물)로부터 선택되는, 방법.
- 제1항에 있어서, 단계 a)에서 상기 염기는 트리알킬 아민, 환식 아민 또는 피리딘 유사 화합물인, 방법.
- 제5항에 있어서, 상기 염기는 트리에틸아민, 트리부틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, DBU(1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔), DBN(1,5-디아자바이시클로[4.3.0]논-5-엔), 피리딘, 2- 또는 4- 피콜린, 2,6-루티딘 또는 DMAP(4-디메틸아미노피리딘)로부터 선택되는, 방법.
- 제1항에 있어서, 단계 b)에서 상기 환원제는 붕소 또는 규소 또는 알루미늄 히드라이드 또는 보란 착물인, 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 환원제는 Et3SiH, 폴리(메틸히드로실록산), 디이소부틸알루미늄 히드라이드, 소듐 비스(2-메톡시-에톡시)-알루미늄 히드라이드), LiBH4, NaBH4, BH3.THF 및 BH3.Me2S로부터 선택되는, 방법.
- 제1항에 있어서, 단계 c)에서 상기 카르보닐 전달 시약은 CDI, 포스겐, 트리포스겐, 에틸 클로로포르메이트 또는 페닐 클로로포르메이트로부터 선택되는, 방법.
- 제1항에 있어서, 단계 c)에서 상기 적합한 비양성자성 용매는 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴, 테트라히드로푸란, 2-메틸-테트라히드로푸란, N,N-디메틸 아세트아미드, N,N-디메틸 포름아미드 또는 N-메틸피롤리돈으로부터 선택되는, 방법.
- 제10항에 있어서, 상기 선택적인 유기 또는 무기 염기는 트리에틸아민, 트리부틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, DBU(1,8-디아자-바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔), DBN(1,5-디아자바이시클로[4.3.0]논-5-엔), 피리딘, 2- 또는 4-피콜린 또는 2,6-루티딘 또는 DMAP(4-디메틸아미노피리딘) 또는 탄산칼륨으로부터 선택되는, 방법.
- 5-클로로-1-(3-(메틸설포닐)프로필)-1H-인돌-2-카르복실산인, 하기 화학식 (a)의 화합물:
[화학식 a]
.
- 5-클로로-1-(3-(메틸설포닐)프로필)-N-(4-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리딘-3-일)-1H-인돌-2-카르복스아미드인, 하기 화학식 (c)의 화합물:
[화학식 c]
.
- N 3-((5-클로로-1-(3-(메틸설포닐)프로필)-1H-인돌-2-일)메틸)-N 4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-3,4-디아민인, 하기 화학식 (d)의 화합물:
[화학식 d]
.
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