JP2023500214A - ３－（｛５－クロロ－１－［３－（メチルスルホニル）プロピル］－１Ｈ－インドール－２イル｝メチル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－オンの合成 - Google Patents

３－（｛５－クロロ－１－［３－（メチルスルホニル）プロピル］－１Ｈ－インドール－２イル｝メチル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－オンの合成 Download PDF

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ル，チホイ
タン，ホンギュ
ハン，リチェン
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ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー
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Abstract

本発明は、ＲＳＶ阻害化合物である３－（｛５－クロロ－１－［３－（メチルスルホニル）プロピル］－１Ｈ－インドール－２－イル｝メチル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１０ １，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－オンを調製するための化学合成経路及び多段階方法において中間化合物として使用される新規な化合物に関する。

Description

本発明は、ＲＳＶ阻害化合物である３－（｛５－クロロ－１－［３－（メチルスルホニル）プロピル］－１Ｈ－インドール－２－イル｝メチル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－オンを調製するための化学合成経路及び多段階方法において中間化合物として使用される新規な化合物に関する。
呼吸器合胞体ウイルスは、若年小児、免疫不全状態の成人及び高齢者における急性下部呼吸器管感染症の主原因である。呼吸器合胞体ウイルスに特異的な低分子抗ウイルス薬を用いる介入は、重要な治療機会を提供するが、現在、そのような化合物は、承認されていない。
化合物（１）、即ち３－（｛５－クロロ－１－［３－（メチルスルホニル）プロピル］－１Ｈ－インドール－２－イル｝メチル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－オンは、以下の構造：
Figure 2023500214000001
によって表すことができ、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）の複製を阻害し、国際公開第２０１２／０８０４４７号パンフレットに化合物Ｐ５５として記載されている。
国際公開第２０１２／０８０４４７号パンフレットに開示されている化合物の合成の一般的経路は、２－ヒドロキシメチル置換されたインドールと、Ｎ置換された２－オキソ－イミダゾピリジンとの間の光延反応を必要とする。光延反応は、小規模の実験室調製には極めて有用であるが、工業的方法には好ましくない試薬（典型的には過剰なジイソプロピルアゾジカルボキシレート及び過剰なトリフェニルホスフィン）を必要とする。それらの試薬は、副生成物として化学量論量のジイソプロピルヒドラゾジカルボキシレート及びトリフェニルホスフィンオキシドを生成するか、又は代替のアゾジカルボキシレート及びホスフィンが使用される場合には類似の副生成物を生成する。それらの副生成物の除去には、クロマトグラフィー又は複数回の再結晶又はリスラリーによる入念な精製が必要である。そのような精製操作は、大規模では望ましくなく、なぜなら、溶媒及び精製助剤（例えば、シリカゲル）を消費することによって最終生成物のコストが上昇し、所望の生成物の収率も減少するからである。さらに、工場で反応副生成物を除去するための工程所用時間の延長及びその廃棄のコストにより、工業生産規模では、光延反応の有用性は、大幅に低下する。
国際公開第２０１２／０８０４４７号パンフレットに開示されている化合物の合成の一般的経路は、１１頁のスキーム１に見出すことができ、以下のように示されている。
Figure 2023500214000002
国際公開第２０１２／０８０４７７号パンフレットの式（Ｉ）の化合物を作製するために国際公開第２０１２／０８０４４７号パンフレットで使用されているカップリング反応は、光延反応条件に従い、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート及びトリフェニルホスフィンを使用し、ＤＭＦ又はＴＨＦなどの好適な溶媒中で行われる。光延経路を使用すると、最終化合物から結晶化によって容易に取り除くことができない高レベルの不純物が生じ、この方法が商業生産用に考慮されることを阻む。光延反応を使用すると、化合物（１）が望ましくない灰色固体として単離されることにもなる。色汚れは、クロマトグラフィーによって除去される必要があり、これは、大規模生産に好ましくない精製技術である。
したがって、化合物（１）を高収率且つ優れた純度で得るための、工業規模で光延条件の使用を回避する改良された一般的な合成経路の必要性がある。本明細書に記載される方法は、高純度の結晶性の中間体及び薬物製品を製造するのに好適な純度の化合物（１）をもたらす。この新規な方法の各化学的ステップは、収率が高く、安価で安全な市販の試薬を使用し、アトムエコノミーが高く、反応混合物からの結晶化による極めて効率的な精製を可能にする。
化合物（１）を調製するための新規な３ステップの方法は、アミド形成、カルボニル還元及び環化の各ステップを含み、光延反応条件を使用する必要がないことが見出された。
第１の実施形態では、本発明は、化合物（１）
Figure 2023500214000003
を調製する方法であって、以下の連続的なステップ
ａ）式（ａ）
Figure 2023500214000004
の５－クロロ－１－（３－（メチルスルホニル）プロピル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸又はその反応性官能的誘導体を、式（ｂ）
Figure 2023500214000005
のＮ４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピリジン－３，４－ジアミンとカップリング剤及び任意選択により塩基の存在下において適切な溶媒中で反応させて、式（ｃ）
Figure 2023500214000006
の５－クロロ－１－（３－（メチルスルホニル）プロピル）－Ｎ－（４－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドを得るステップ；
ｂ）化合物（ｃ）のカルボニル基を還元剤で還元して、式（ｄ）
Figure 2023500214000007
のＮ３－（（５－クロロ－１－（３－（メチルスルホニル）プロピル）－１Ｈ－インドール－２－イル）メチル）－Ｎ４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピリジン－３，４－ジアミンを得るステップ；及び
ｃ）化合物（ｄ）を好適な非プロトン性溶媒中で任意選択により有機又は無機塩基の存在下においてカルボニル転移試薬と反応させて、化合物（１）を得るステップ
を含む方法に関する。
第２の実施形態では、本発明は、５－クロロ－１－（３－（メチルスルホニル）プロピル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸である、式（ａ）
Figure 2023500214000008
の新規な化合物に関する。
第３の実施形態では、本発明は、５－クロロ－１－（３－（メチルスルホニル）プロピル）－Ｎ－（４－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドである、式（ｃ）
Figure 2023500214000009
の新規な化合物に関する。
第４の実施形態では、本発明は、Ｎ３－（（５－クロロ－１－（３－（メチルスルホニル）プロピル）－１Ｈ－インドール－２－イル）メチル）－Ｎ４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピリジン－３，４－ジアミンである、式（ｄ）
Figure 2023500214000010
の新規な化合物に関する。
ステップａ）は、当技術分野で公知である、式（ａ）のカルボン酸化合物と式（ｂ）のアミンとの間のアミド結合形成反応であり、前記アミド結合形成は、適切な溶媒中でカップリング剤及び任意選択により塩基の存在下において化合物（ａ）及び（ｂ）を混合することによって実行することができる。適切な溶媒は、非プロトン性極性溶媒、例えばＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、Ｎ－ブチルピロリドン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、アセトニトリル、プロピオニトリル及びブチロニトリルなどである。式（ａ）のカルボン酸化合物は、そのまま使用することができるか、又は最初にその活性化した官能的誘導体、例えばアシルイソ尿素、アシルイミダゾリド、ハロゲン化アシル又は混合無水物に変換することができる。好都合なアミドカップリング剤は、例えば、ＥＤＣ（Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩）、ＤＩＣ（Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド）、ＤＣＣ（Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＣＤＩ（１，１’－カルボニルジイミダゾール）及びＴ３Ｐ（登録商標）（１－プロパンホスホン酸無水物）である。アミド結合形成反応に使用するのに好適な任意選択の塩基は、例えば、トリアルキルアミン（トリエチルアミン、トリブチルアミン及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンなど）、環状アミン（ＤＢＵ（１，８－ジアザ－ビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン）及びＤＢＮ（１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ－５－エン）など）、ピリジン型化合物（ピリジン、２－及び４－ピコリン及び２，６－ルチジンなど）及びＤＭＡＰ（４－ジメチルアミノ－ピリジン）である。反応は、室温と反応混合物の還流温度との間の範囲の温度で行われることが好都合であり得る。上記の変換の極めて望ましい特徴は、アミド形成ステップにおける高位置選択性である。即ち、化合物（ａ）のカルボン酸と、化合物（ｂ）の第二級アミンとの間にカップリングが観察されず、化合物（ｃ）の収率及び純度が高くなる。
ステップｂ）は、適切な還元剤での処理による、式（ｃ）の化合物のカルボニル基のメチレン基への変換である。適切な還元剤は、例えば、水素化ケイ素（Ｅｔ３ＳｉＨ及びＰＭＨＳ（ポリ（メチルヒドロシロキサン））など）、水素化アルミニウム（Ｄｉｂａｌ－Ｈ（水素化ジイソブチルアルミニウム）及びＲｅｄＡｌ（水素化ビス（２－メトキシ－エトキシ）アルミニウムナトリウム）など）及び水素化ホウ素（ＬｉＢＨ４、ＮａＢＨ４及びボラン錯体であるＢＨ３．ＴＨＦ及びＢＨ３．Ｍｅ２Ｓなど）である。ボラン錯体は、ＮａＢＨ４と、硫酸などのブレンステッド酸若しくは三ハロゲン化ホウ素（任意選択によりエーテル溶媒との複合物として）、三塩化アルミニウム又はヨウ素などのルイス酸とからインサイチューで好都合に生成することができる。アミド還元反応に好適な溶媒は、エーテル、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）及び２－メチル－テトラヒドロフラン（２－Ｍｅ－ＴＨＦ）である。
ステップｃ）では、カルボニル転移試薬、例えばＣＤＩ、尿素、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン又はクロロギ酸エチル若しくはクロロギ酸フェニルなどのクロロギ酸エステルを使用して、好適な非プロトン性溶媒、例えば酢酸エチル、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド又はＮ－メチルピロリドンなどにおいてジアミン化合物（ｄ）を化合物（１）に変換して、化合物（１）が得られる。任意選択により、例えば、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、環状アミン（ＤＢＵ（１，８－ジアザ－ビシクロ［５．４．０］－ウンデカ－７－エン）又はＤＢＮ（１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ－５－エン）など）、イミダゾール類（イミダゾール又はＮ－メチルイミダゾールなど）、ピリジン類（ピリジン、２－若しくは４－ピコリン又は２，６－ルチジンなど）、ＤＭＡＰ（４－ジメチルアミノピリジン）などの有機塩基又は炭酸カリウムなどの無機塩基が添加される。
化合物（１）は、任意選択により、カラムクロマトグラフィー又は結晶化など、当技術分野で公知の技術によってさらに精製することができる。
実施例１：３－（メチルスルホニル）プロピル４－メチルベンゼンスルホネートの合成
Figure 2023500214000011
３－（メチルチオ）プロパン－１－オール（１００．００ｇ）を窒素雰囲気下でジクロロメタン（５００ｍＬ）に溶解させ、塩化トシル（１８８．５０ｇ）を添加する。この溶液を０℃に冷却し、次いでＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－１，６－ヘキサンジアミン（４．８７ｇ）及びトリエチルアミン（１１４．４０ｇ）を添加する。トシル化反応の完了後、水を添加し、この混合物を１０～１５℃の温度で撹拌する。相分離した後、希釈ＨＣｌ水溶液、続いて水で有機層を洗浄する。次いで、有機層を、ペルオキシ一硫酸カリウム（Ｏｘｏｎｅ（商標））（７５２．６０ｇ）の水（３０００ｍＬ）中の溶液を含有する容器に２５℃で滴下添加し、完全に酸化するまで撹拌する。次いで、有機層を水で洗浄し、次いでＭＴＢＥ（１０００ｍＬ）を有機層に滴下添加し、完全に添加した後、混合物を０℃に冷却する。次いで、固体を濾過し、減圧下で乾燥させて、生成物を得る（２４６．７０ｇ、収率９０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ２．１５－２．２８（ｍ，２Ｈ）；２．４５（ｓ，３Ｈ）；２．９１（ｓ，３Ｈ）；３．０５－３．１７（ｍ，２Ｈ）；４．１７（ｔ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，２Ｈ）；７．３７（ｄ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ，２Ｈ）；７．７８（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，２Ｈ）
１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ２１．８９；２２．４５；４１．３９；５１．０６；６８．０６；１２８．２２；１３０．２４；１３２．７２；１４５．５０
実施例２：Ｎ４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピリジン－３，４－ジアミンの合成
Figure 2023500214000012
クエン酸モノホイドレート（２９５．００ｇ）を水（３７０．００ｇ）に溶解させ、４－メトキシ－３－ニトロピリジン（１７９．００ｇ）を添加し、次いで２，２，２－トリフルオロエチルアミン（３４８．００ｇ）を添加する。この混合物を５０℃で完全に変換するまで撹拌する。室温に冷却した後、２－メチル－テトラヒドロフラン（１２５０ｍＬ）を添加し、相を分離する。水性相を２－メチルテトラヒドロフラン（５３０ｍＬ）で再抽出する。合わせた有機層を７％ ＮａＨＣＯ３水溶液（８９０．００ｇ）及び水（９０３．００ｇ）で洗浄する。有機層をおよそ６００ｍＬに濃縮する。エタノール（１０００ｍＬ）を添加し、次いでＰｄ／Ｃ（１０％、５０％湿式、７．５０ｇ）を添加する。この混合物を４５～５０ｐｓｉ（３１０～３４５ｋＰａ）水素ガス下で完全に変換されるまで水素化し、次いで３０～４０℃に冷却し、珪藻土（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））で濾過し、ケークをエタノールで洗浄する。溶媒を常圧蒸留及び２－メチルテトラヒドロフランの並行供与によって純粋な２－メチルテトラヒドロフランに交換し、およそ５００ｍＬの体積に到達させる。混合物を５０～５５℃に冷却し、トルエン（１７００ｍＬ）をゆっくりと添加する。完全に添加した後、混合物を０～５℃に冷却し、次いで固体を濾過し、減圧下で乾燥させて、生成物（ｂ）を得る（２０４．００ｇ、収率９２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ４．０３（ｑｄ，Ｊ＝９．５０，６．８０Ｈｚ，２Ｈ）；４．６６（ｂｒ ｓ，２Ｈ）；５．８８（ｔ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，１Ｈ）；６．６０（ｄ，Ｊ＝５．２９Ｈｚ，１Ｈ）；７．６２（ｄ，Ｊ＝５．２９Ｈｚ，１Ｈ）；７．７１（ｓ，１Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）；δ ｐｐｍ ４３．０８（ｑ，Ｊ＝３２．９Ｈｚ）；１０４．６８；１２５．６１（ｑ，Ｊ＝２８１．０Ｈｚ）；１３１．０２；１３５．３０；１３９．５３；１３９．９４
実施例３：５－クロロ－１－（３－（メチルスルホニル；プロピル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の合成
Figure 2023500214000013
エチル－５－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（５０．００ｇ）、３－（メチルスルホニル）プロピル－４－メチルベンゼン－スルホネート（７１．９０ｇ）、炭酸カリウム（６１．７９ｇ）及びテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（３．７９ｇ）をトルエン（５００ｍＬ）中に混合する。この混合物を完全に変換するまで７０℃に加熱し、次いで水（２５０ｍＬ）をゆっくりと添加し、６０℃で相を分離する。水層を廃棄し、水（１００ｍＬ）及び５０％ ＮａＯＨ（２３．２５ｇ）水溶液を添加し、この混合物を完全に変換するまで６０℃で撹拌する。水（１５０ｍＬ）を添加し、相を６０℃で分離する。得られた水性層の８０％部分（２８５．１０ｇ）（残りの２０％は、他の目的に使用した）を、３４．５％ｗ／ｗ ＨＣｌ（３４．００ｇ）と、水（７１ｍＬ）と、イソプロパノール（５００ｍＬ）との混合物に、５０℃で小分けにして添加する。水溶液を２５％添加した後に晶結材料を添加する。この混合物を５０℃で４時間撹拌し、次いで１５℃にゆっくりと冷却する。生成物を濾過し、水（３６ｍＬ）とイソプロパノール（３６ｍＬ）との混合物で洗浄し、減圧下で乾燥させて、生成物（ａ）を得る（５２．９０ｇ、収率９３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ２．０７－２．１８（ｍ，２Ｈ）；２．９６（ｓ，３Ｈ）；３．０７－３．１４（ｍ，２Ｈ）；４．６７（ｔ，Ｊ＝７．１８Ｈｚ，２Ｈ）；７．２４（ｄ，Ｊ＝０．７６Ｈｚ，１Ｈ）；７．３５（ｄｄ，Ｊ＝９．０６，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）；７．７０（ｄ，Ｊ＝９．０６Ｈｚ，１Ｈ）；７．７７（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ２３．３１；３９．９９；４２．６３；５０．９２；１０９．６７；１１２．６３；１２１．３３；１２４．８３；１２５．０２；１２６．３９；１２９．２２；１３７．０３；１６２．４４．
実施例４：５－クロロ－１－（３－（メチルスルホニル）プロピル）－Ｎ－（４－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドの合成
Figure 2023500214000014
５－クロロ－１－（３－（メチルスルホニル）プロピル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（＝化合物（ａ））（２５．００ｇ）と、Ｎ４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピリジン－３，４－ジアミン（＝化合物（ｂ））（１５．１０ｇ）とを、窒素雰囲気下、２０℃でアセトニトリル（１９８ｍＬ）中において、ＤＭＡＰ（４－ジメチル－アミノピリジン）（９．６７ｇ）を加えて混合する。ＥＤＣ（１－エチル－３－（３－ジメチルアミノ－プロピル）カルボジイミド塩酸塩）（３０．３５ｇ）を添加し、３０分後に２０℃で、この混合物を５５℃に徐々に加熱する。さらに２時間後、混合物を７３℃に徐々に加熱し、水（２５３ｍＬ）を１時間かけて添加する。３０分後に晶結材料を添加する。この混合物を２０℃に徐々に冷却し、２時間後に濾過し、ケークをアセトニトリル（２４ｍＬ）と水（４０ｍＬ）との混合物で洗浄し、減圧下で乾燥させて、生成物（ｃ）を得る（３５．０８ｇ、収率９１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ２．１３－２．２３（ｍ，２Ｈ）；２．９５（ｓ，３Ｈ）；３．０８－３．１９（ｍ，２Ｈ）；４．００－４．１１（ｍ，２Ｈ）４．６５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．１８Ｈｚ，２Ｈ）；６．６６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．６１Ｈｚ，１Ｈ）；６．８９（ｄ，Ｊ＝６．０４Ｈｚ，１Ｈ）；７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．８８，２．０８Ｈｚ，１Ｈ）；７．４４（ｓ，１Ｈ）；７．７１（ｄ，Ｊ＝８．６９Ｈｚ，１Ｈ）；７．８２（ｄ，Ｊ＝１．５１Ｈｚ，１Ｈ）；８．１０（ｓ，１Ｈ）；８．１３（ｄ，Ｊ＝５．６７Ｈｚ，１Ｈ）；９．８９（ｓ，１Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ２３．２９；３９．９９；４２．７９；４２．８８（ｑ，Ｊ＝３３．２Ｈｚ）；５１．０１；１０５．８１；１０５．８５；１１２．３３；１１９．２２；１２０．９０；１２５．５０（ｑ，Ｊ＝２８２．１Ｈｚ）；１２４．１１；１２４．９６；１２６．６５；１３２．４２；１３６．３０；１４８．１６；１４８．４３；１４９．２３；１６１．０９．
実施例５：Ｎ３－（（５－クロロ－１－（３－（メチルスルホニル）プロピル）－１Ｈ－インドール－２－イル）メチル）－Ｎ４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピリジン－３，４－ジアミンの合成
Figure 2023500214000015
化合物（ｃ）（４５．００ｇ）をＴＨＦ（４５０ｍＬ）中に懸濁させ、含水量が＜０．０５％ｗ／ｗになるまでＴＨＦを連続添加しながら溶媒を蒸留する。次いで、ＮａＢＨ４（１０．４５ｇ）を添加し、次いでＢＦ３．ＴＨＦ（５１．５１ｇ）をゆっくりと添加する。完全に変換してから、メタノール（４６０ｍＬ）をゆっくりと供与する。溶媒を蒸留し、純粋な２－メチルテトラヒドロフラン（約７００ｍＬ）に交換する。水（３４０ｍＬ）及び５０％ ＮａＯＨ水溶液（８．６ｍＬ）を添加する。５０％ ＮａＯＨ水溶液を連続添加してｐＨを９．５～１０．５に維持しながら、この混合物を５２℃で１６～２４時間撹拌する。相分離した後、有機層を５２℃において水（３６８ｍＬ）で洗浄する。次いで、有機相を大気圧での蒸留によって共沸乾燥させ、約３００ｍＬの体積に濃縮する。混合物を１５℃に徐々に冷却し、８時間後に濾過し、２－メチルテトラヒドロフランで洗浄し、減圧下で乾燥させて、生成物（ｄ）を得る（３３．８ｇ、収率７７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ２．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，２Ｈ）；２．９４（ｓ，３Ｈ）；３．１７（ｔ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，２Ｈ）；４．０１－４．１０（ｍ，２Ｈ）；４．３５（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，２Ｈ）；４．５１（ｄ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ，２Ｈ）；５．０９（ｔ，Ｊ＝５．１８Ｈｚ，１Ｈ）；６．０７（ｔ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，１Ｈ）；６．５０（ｓ，１Ｈ）；６．６７（ｄ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ，１Ｈ）；７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．８３，１．９１Ｈｚ，１Ｈ）；７．５５（ｄ，Ｊ＝８．９０Ｈｚ，１Ｈ）；７．５７（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ）；７．７３（ｄ，Ｊ＝５．４５Ｈｚ，１Ｈ）；７．８２（ｓ，１Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ２３．４８；４０．３５；４０．５７；４１．９７；４３．６５（ｑ，Ｊ＝３２．７ＨＨｚ）；５１．３８；１０１．４５；１０４．７８；１１１．６８；１１９．６１；１２１．４１；１２６．１０（ｑ，Ｊ＝２８２．３Ｈｚ）；１２４．４５；１２８．８３；１３１．２３；１３２．５５；１３５．６９；１３９．７５；１４０．８２；１４１．２４．
実施例６：化合物（１）の合成
Figure 2023500214000016
化合物（ｄ）（３８．００ｇ）及びカルボニルジイミダゾール（２６．００ｇ）をアセトニトリル（４８０ｍＬ）中に懸濁させ、この混合物を完全に変換するまで７５℃に加熱する。アセトニトリル（４８０ｍＬ）を添加し、この混合物を６０℃に冷却し、晶結材料を添加し、次いで水（２．９０ｇ）を添加する。この混合物を約１０℃での減圧蒸留によって約３５０ｍＬの最終体積に濃縮する。スラリーを濾過し、アセトニトリルで洗浄し、減圧下で乾燥させて、生成物の化合物（１）を得る（３６．００ｇ、収率９０％）。化合物（１）は、２－ブタノンと水との混合物（９０：１０ｖ／ｖ、１０体積）から結晶化によってさらに精製される。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．９５（ｍ，２Ｈ）；２．９８（ｓ，３Ｈ）；３．１５（ｔ，Ｊ＝７．９０Ｈｚ，２Ｈ）；４．３８（ｔ，Ｊ＝７．９０Ｈｚ，２Ｈ）；４．８９（ｑ，Ｊ＝９．３０Ｈｚ，２Ｈ）；５．４０（ｓ，２Ｈ）；６．４８（ｓ，１Ｈ）；７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．７０，２．３０Ｈｚ，１Ｈ）；７．４４（ｄ，Ｊ＝５．３０Ｈｚ，１Ｈ）；７．５５（ｄ，Ｊ＝９．１０Ｈｚ，１Ｈ）；７．５７（ｄ，Ｊ＝１．９０Ｈｚ，１Ｈ）；８．３１（ｄ，Ｊ＝５．３０Ｈｚ，１Ｈ）；８．４９（ｓ，１Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ２２．９５；３７．５５；４１．６０；４０．２０；４２．０７（ｑ，Ｊ＝３４．０Ｈｚ）；５０．８２；１０１．９１；１０４．５９；１１１．５６；１１９．５６；１２１．７０；１２４．３２（ｑ，Ｊ＝２７９．９Ｈｚ）；１２４．３１；１２６．１９；１２８．０４；１２９．９６；１３４．９８；１３５．２８；１３５．５７；１４３．２６；１５２．４４．
融点（ＤＳＣ）：２１６℃。

Claims (14)

  1. ３－（｛５－クロロ－１－［３－（メチルスルホニル）プロピル］－１Ｈ－インドール－２－イル｝メチル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－オンを調製する方法であって、以下の連続的なステップ
    ａ）式（ａ）
    Figure 2023500214000017
    の５－クロロ－１－（３－（メチルスルホニル）プロピル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸又はその反応性官能的誘導体を、式（ｂ）
    Figure 2023500214000018
    のＮ４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピリジン－３，４－ジアミンとカップリング剤及び任意選択により塩基の存在下において適切な溶媒中で反応させて、式（ｃ）
    Figure 2023500214000019
    の５－クロロ－１－（３－（メチルスルホニル）プロピル）－Ｎ－（４－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドを得るステップ；
    ｂ）化合物（ｃ）のカルボニル基を還元剤で還元して、式（ｄ）
    Figure 2023500214000020
    のＮ３－（（５－クロロ－１－（３－（メチルスルホニル）プロピル）－１Ｈ－インドール－２－イル）メチル）－Ｎ４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピリジン－３，４－ジアミンを得るステップ；及び
    ｃ）化合物（ｄ）を好適な非プロトン性溶媒中で任意選択により有機又は無機塩基の存在下においてカルボニル転移試薬と反応させて、３－（｛５－クロロ－１－［３－（メチルスルホニル）プロピル］－１Ｈ－インドール－２－イル｝メチル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－オンを得るステップ
    を含む方法。
  2. ステップａ）において、前記適切な溶媒は、非プロトン性極性溶媒である、請求項１に記載の方法。
  3. 前記非プロトン性極性溶媒は、ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、Ｎ－ブチルピロリドン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、アセトニトリル、プロピオニトリル及びブチロニトリルから選択される、請求項２に記載の方法。
  4. ステップａ）において、前記カップリング剤は、ＥＤＣ（Ｎ－（３－ジメチルアミノ－プロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩）、ＤＩＣ（Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド）、ＤＣＣ（Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＣＤＩ（１，１’－カルボニルジイミダゾール）又はＴ３Ｐ（１－プロパンホスホン酸無水物）から選択される、請求項１に記載の方法。
  5. ステップａ）において、前記塩基は、トリアルキルアミン、環状アミン又はピリジン様化合物である、請求項１に記載の方法。
  6. 前記塩基は、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ（１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン）、ＤＢＮ（１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ－５－エン）、ピリジン、２－若しくは４－ピコリン、２，６－ルチジン又はＤＭＡＰ（４－ジメチルアミノピリジン）から選択される、請求項５に記載の方法。
  7. ステップｂ）において、前記還元剤は、水素化ホウ素、若しくは水素化ケイ素、若しくは水素化アルミニウム又はボラン錯体である、請求項１に記載の方法。
  8. 前記還元剤は、Ｅｔ３ＳｉＨ、ポリ（メチルヒドロシロキサン）、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ビス（２－メトキシ－エトキシ）アルミニウムナトリウム）、ＬｉＢＨ４、ＮａＢＨ４、ＢＨ３．ＴＨＦ及びＢＨ３．Ｍｅ２Ｓから選択される、請求項７に記載の方法。
  9. ステップｃ）において、前記カルボニル転移試薬は、ＣＤＩ、ホスゲン、トリホスゲン、クロロギ酸エチル又はクロロギ酸フェニルから選択される、請求項１に記載の方法。
  10. ステップｃ）において、前記好適な非プロトン性溶媒は、酢酸エチル、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド又はＮ－メチルピロリドンから選択される、請求項１に記載の方法。
  11. 前記任意選択の有機又は無機塩基は、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ（１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン）、ＤＢＮ（１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ－５－エン）、ピリジン、２－若しくは４－ピコリン、又は２，６－ルチジン、又はＤＭＡＰ（４－ジメチルアミノピリジン）或いは炭酸カリウムから選択される、請求項１０に記載の方法。
  12. ５－クロロ－１－（３－（メチルスルホニル）プロピル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸である、式（ａ）
    Figure 2023500214000021
    の化合物。
  13. ５－クロロ－１－（３－（メチルスルホニル）プロピル）－Ｎ－（４－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドである、式（ｃ）
    Figure 2023500214000022
    の化合物。
  14. Ｎ３－（（５－クロロ－１－（３－（メチルスルホニル）プロピル）－１Ｈ－インドール－２－イル）メチル）－Ｎ４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピリジン－３，４－ジアミンである、式（ｄ）
    Figure 2023500214000023
    の化合物。
JP2022522048A 2019-10-30 2020-10-29 ３－（｛５－クロロ－１－［３－（メチルスルホニル）プロピル］－１Ｈ－インドール－２イル｝メチル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－オンの合成 Pending JP2023500214A (ja)

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