JP2023500214A - 3-({5-クロロ-1-[3-(メチルスルホニル)プロピル]-1H-インドール-2イル}メチル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-オンの合成 - Google Patents
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Abstract
本発明は、RSV阻害化合物である3-({5-クロロ-1-[3-(メチルスルホニル)プロピル]-1H-インドール-2-イル}メチル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-10 1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-オンを調製するための化学合成経路及び多段階方法において中間化合物として使用される新規な化合物に関する。
Description
本発明は、RSV阻害化合物である3-({5-クロロ-1-[3-(メチルスルホニル)プロピル]-1H-インドール-2-イル}メチル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-オンを調製するための化学合成経路及び多段階方法において中間化合物として使用される新規な化合物に関する。
呼吸器合胞体ウイルスは、若年小児、免疫不全状態の成人及び高齢者における急性下部呼吸器管感染症の主原因である。呼吸器合胞体ウイルスに特異的な低分子抗ウイルス薬を用いる介入は、重要な治療機会を提供するが、現在、そのような化合物は、承認されていない。
化合物(1)、即ち3-({5-クロロ-1-[3-(メチルスルホニル)プロピル]-1H-インドール-2-イル}メチル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-オンは、以下の構造:
によって表すことができ、呼吸器合胞体ウイルス(RSV)の複製を阻害し、国際公開第2012/080447号パンフレットに化合物P55として記載されている。
によって表すことができ、呼吸器合胞体ウイルス(RSV)の複製を阻害し、国際公開第2012/080447号パンフレットに化合物P55として記載されている。
国際公開第2012/080447号パンフレットに開示されている化合物の合成の一般的経路は、2-ヒドロキシメチル置換されたインドールと、N置換された2-オキソ-イミダゾピリジンとの間の光延反応を必要とする。光延反応は、小規模の実験室調製には極めて有用であるが、工業的方法には好ましくない試薬(典型的には過剰なジイソプロピルアゾジカルボキシレート及び過剰なトリフェニルホスフィン)を必要とする。それらの試薬は、副生成物として化学量論量のジイソプロピルヒドラゾジカルボキシレート及びトリフェニルホスフィンオキシドを生成するか、又は代替のアゾジカルボキシレート及びホスフィンが使用される場合には類似の副生成物を生成する。それらの副生成物の除去には、クロマトグラフィー又は複数回の再結晶又はリスラリーによる入念な精製が必要である。そのような精製操作は、大規模では望ましくなく、なぜなら、溶媒及び精製助剤(例えば、シリカゲル)を消費することによって最終生成物のコストが上昇し、所望の生成物の収率も減少するからである。さらに、工場で反応副生成物を除去するための工程所用時間の延長及びその廃棄のコストにより、工業生産規模では、光延反応の有用性は、大幅に低下する。
国際公開第2012/080477号パンフレットの式(I)の化合物を作製するために国際公開第2012/080447号パンフレットで使用されているカップリング反応は、光延反応条件に従い、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート及びトリフェニルホスフィンを使用し、DMF又はTHFなどの好適な溶媒中で行われる。光延経路を使用すると、最終化合物から結晶化によって容易に取り除くことができない高レベルの不純物が生じ、この方法が商業生産用に考慮されることを阻む。光延反応を使用すると、化合物(1)が望ましくない灰色固体として単離されることにもなる。色汚れは、クロマトグラフィーによって除去される必要があり、これは、大規模生産に好ましくない精製技術である。
したがって、化合物(1)を高収率且つ優れた純度で得るための、工業規模で光延条件の使用を回避する改良された一般的な合成経路の必要性がある。本明細書に記載される方法は、高純度の結晶性の中間体及び薬物製品を製造するのに好適な純度の化合物(1)をもたらす。この新規な方法の各化学的ステップは、収率が高く、安価で安全な市販の試薬を使用し、アトムエコノミーが高く、反応混合物からの結晶化による極めて効率的な精製を可能にする。
化合物(1)を調製するための新規な3ステップの方法は、アミド形成、カルボニル還元及び環化の各ステップを含み、光延反応条件を使用する必要がないことが見出された。
第1の実施形態では、本発明は、化合物(1)
を調製する方法であって、以下の連続的なステップ
a)式(a)
の5-クロロ-1-(3-(メチルスルホニル)プロピル)-1H-インドール-2-カルボン酸又はその反応性官能的誘導体を、式(b)
のN4-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリジン-3,4-ジアミンとカップリング剤及び任意選択により塩基の存在下において適切な溶媒中で反応させて、式(c)
の5-クロロ-1-(3-(メチルスルホニル)プロピル)-N-(4-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-3-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミドを得るステップ;
b)化合物(c)のカルボニル基を還元剤で還元して、式(d)
のN3-((5-クロロ-1-(3-(メチルスルホニル)プロピル)-1H-インドール-2-イル)メチル)-N4-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリジン-3,4-ジアミンを得るステップ;及び
c)化合物(d)を好適な非プロトン性溶媒中で任意選択により有機又は無機塩基の存在下においてカルボニル転移試薬と反応させて、化合物(1)を得るステップ
を含む方法に関する。
を調製する方法であって、以下の連続的なステップ
a)式(a)
の5-クロロ-1-(3-(メチルスルホニル)プロピル)-1H-インドール-2-カルボン酸又はその反応性官能的誘導体を、式(b)
のN4-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリジン-3,4-ジアミンとカップリング剤及び任意選択により塩基の存在下において適切な溶媒中で反応させて、式(c)
の5-クロロ-1-(3-(メチルスルホニル)プロピル)-N-(4-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-3-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミドを得るステップ;
b)化合物(c)のカルボニル基を還元剤で還元して、式(d)
のN3-((5-クロロ-1-(3-(メチルスルホニル)プロピル)-1H-インドール-2-イル)メチル)-N4-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリジン-3,4-ジアミンを得るステップ;及び
c)化合物(d)を好適な非プロトン性溶媒中で任意選択により有機又は無機塩基の存在下においてカルボニル転移試薬と反応させて、化合物(1)を得るステップ
を含む方法に関する。
第3の実施形態では、本発明は、5-クロロ-1-(3-(メチルスルホニル)プロピル)-N-(4-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-3-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミドである、式(c)
の新規な化合物に関する。
の新規な化合物に関する。
第4の実施形態では、本発明は、N3-((5-クロロ-1-(3-(メチルスルホニル)プロピル)-1H-インドール-2-イル)メチル)-N4-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリジン-3,4-ジアミンである、式(d)
の新規な化合物に関する。
の新規な化合物に関する。
ステップa)は、当技術分野で公知である、式(a)のカルボン酸化合物と式(b)のアミンとの間のアミド結合形成反応であり、前記アミド結合形成は、適切な溶媒中でカップリング剤及び任意選択により塩基の存在下において化合物(a)及び(b)を混合することによって実行することができる。適切な溶媒は、非プロトン性極性溶媒、例えばN,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、N-ブチルピロリドン、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、アセトニトリル、プロピオニトリル及びブチロニトリルなどである。式(a)のカルボン酸化合物は、そのまま使用することができるか、又は最初にその活性化した官能的誘導体、例えばアシルイソ尿素、アシルイミダゾリド、ハロゲン化アシル又は混合無水物に変換することができる。好都合なアミドカップリング剤は、例えば、EDC(N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩)、DIC(N,N’-ジイソプロピルカルボジイミド)、DCC(N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド)、CDI(1,1’-カルボニルジイミダゾール)及びT3P(登録商標)(1-プロパンホスホン酸無水物)である。アミド結合形成反応に使用するのに好適な任意選択の塩基は、例えば、トリアルキルアミン(トリエチルアミン、トリブチルアミン及びN,N-ジイソプロピルエチルアミンなど)、環状アミン(DBU(1,8-ジアザ-ビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン)及びDBN(1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン)など)、ピリジン型化合物(ピリジン、2-及び4-ピコリン及び2,6-ルチジンなど)及びDMAP(4-ジメチルアミノ-ピリジン)である。反応は、室温と反応混合物の還流温度との間の範囲の温度で行われることが好都合であり得る。上記の変換の極めて望ましい特徴は、アミド形成ステップにおける高位置選択性である。即ち、化合物(a)のカルボン酸と、化合物(b)の第二級アミンとの間にカップリングが観察されず、化合物(c)の収率及び純度が高くなる。
ステップb)は、適切な還元剤での処理による、式(c)の化合物のカルボニル基のメチレン基への変換である。適切な還元剤は、例えば、水素化ケイ素(Et3SiH及びPMHS(ポリ(メチルヒドロシロキサン))など)、水素化アルミニウム(Dibal-H(水素化ジイソブチルアルミニウム)及びRedAl(水素化ビス(2-メトキシ-エトキシ)アルミニウムナトリウム)など)及び水素化ホウ素(LiBH4、NaBH4及びボラン錯体であるBH3.THF及びBH3.Me2Sなど)である。ボラン錯体は、NaBH4と、硫酸などのブレンステッド酸若しくは三ハロゲン化ホウ素(任意選択によりエーテル溶媒との複合物として)、三塩化アルミニウム又はヨウ素などのルイス酸とからインサイチューで好都合に生成することができる。アミド還元反応に好適な溶媒は、エーテル、例えばテトラヒドロフラン(THF)及び2-メチル-テトラヒドロフラン(2-Me-THF)である。
ステップc)では、カルボニル転移試薬、例えばCDI、尿素、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン又はクロロギ酸エチル若しくはクロロギ酸フェニルなどのクロロギ酸エステルを使用して、好適な非プロトン性溶媒、例えば酢酸エチル、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、N,N-ジメチルアセトアミド、N,N-ジメチルホルムアミド又はN-メチルピロリドンなどにおいてジアミン化合物(d)を化合物(1)に変換して、化合物(1)が得られる。任意選択により、例えば、トリエチルアミン、トリブチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、環状アミン(DBU(1,8-ジアザ-ビシクロ[5.4.0]-ウンデカ-7-エン)又はDBN(1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン)など)、イミダゾール類(イミダゾール又はN-メチルイミダゾールなど)、ピリジン類(ピリジン、2-若しくは4-ピコリン又は2,6-ルチジンなど)、DMAP(4-ジメチルアミノピリジン)などの有機塩基又は炭酸カリウムなどの無機塩基が添加される。
化合物(1)は、任意選択により、カラムクロマトグラフィー又は結晶化など、当技術分野で公知の技術によってさらに精製することができる。
実施例1:3-(メチルスルホニル)プロピル4-メチルベンゼンスルホネートの合成
3-(メチルチオ)プロパン-1-オール(100.00g)を窒素雰囲気下でジクロロメタン(500mL)に溶解させ、塩化トシル(188.50g)を添加する。この溶液を0℃に冷却し、次いでN,N,N’,N’-テトラメチル-1,6-ヘキサンジアミン(4.87g)及びトリエチルアミン(114.40g)を添加する。トシル化反応の完了後、水を添加し、この混合物を10~15℃の温度で撹拌する。相分離した後、希釈HCl水溶液、続いて水で有機層を洗浄する。次いで、有機層を、ペルオキシ一硫酸カリウム(Oxone(商標))(752.60g)の水(3000mL)中の溶液を含有する容器に25℃で滴下添加し、完全に酸化するまで撹拌する。次いで、有機層を水で洗浄し、次いでMTBE(1000mL)を有機層に滴下添加し、完全に添加した後、混合物を0℃に冷却する。次いで、固体を濾過し、減圧下で乾燥させて、生成物を得る(246.70g、収率90%)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ ppm 2.15-2.28(m,2H);2.45(s,3H);2.91(s,3H);3.05-3.17(m,2H);4.17(t,J=5.95Hz,2H);7.37(d,J=8.12Hz,2H);7.78(d,J=8.31Hz,2H)
13C NMR(151MHz,CDCl3)δ ppm 21.89;22.45;41.39;51.06;68.06;128.22;130.24;132.72;145.50
3-(メチルチオ)プロパン-1-オール(100.00g)を窒素雰囲気下でジクロロメタン(500mL)に溶解させ、塩化トシル(188.50g)を添加する。この溶液を0℃に冷却し、次いでN,N,N’,N’-テトラメチル-1,6-ヘキサンジアミン(4.87g)及びトリエチルアミン(114.40g)を添加する。トシル化反応の完了後、水を添加し、この混合物を10~15℃の温度で撹拌する。相分離した後、希釈HCl水溶液、続いて水で有機層を洗浄する。次いで、有機層を、ペルオキシ一硫酸カリウム(Oxone(商標))(752.60g)の水(3000mL)中の溶液を含有する容器に25℃で滴下添加し、完全に酸化するまで撹拌する。次いで、有機層を水で洗浄し、次いでMTBE(1000mL)を有機層に滴下添加し、完全に添加した後、混合物を0℃に冷却する。次いで、固体を濾過し、減圧下で乾燥させて、生成物を得る(246.70g、収率90%)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ ppm 2.15-2.28(m,2H);2.45(s,3H);2.91(s,3H);3.05-3.17(m,2H);4.17(t,J=5.95Hz,2H);7.37(d,J=8.12Hz,2H);7.78(d,J=8.31Hz,2H)
13C NMR(151MHz,CDCl3)δ ppm 21.89;22.45;41.39;51.06;68.06;128.22;130.24;132.72;145.50
実施例2:N4-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリジン-3,4-ジアミンの合成
クエン酸モノホイドレート(295.00g)を水(370.00g)に溶解させ、4-メトキシ-3-ニトロピリジン(179.00g)を添加し、次いで2,2,2-トリフルオロエチルアミン(348.00g)を添加する。この混合物を50℃で完全に変換するまで撹拌する。室温に冷却した後、2-メチル-テトラヒドロフラン(1250mL)を添加し、相を分離する。水性相を2-メチルテトラヒドロフラン(530mL)で再抽出する。合わせた有機層を7% NaHCO3水溶液(890.00g)及び水(903.00g)で洗浄する。有機層をおよそ600mLに濃縮する。エタノール(1000mL)を添加し、次いでPd/C(10%、50%湿式、7.50g)を添加する。この混合物を45~50psi(310~345kPa)水素ガス下で完全に変換されるまで水素化し、次いで30~40℃に冷却し、珪藻土(Celite(登録商標))で濾過し、ケークをエタノールで洗浄する。溶媒を常圧蒸留及び2-メチルテトラヒドロフランの並行供与によって純粋な2-メチルテトラヒドロフランに交換し、およそ500mLの体積に到達させる。混合物を50~55℃に冷却し、トルエン(1700mL)をゆっくりと添加する。完全に添加した後、混合物を0~5℃に冷却し、次いで固体を濾過し、減圧下で乾燥させて、生成物(b)を得る(204.00g、収率92%)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ ppm 4.03(qd,J=9.50,6.80Hz,2H);4.66(br s,2H);5.88(t,J=6.80Hz,1H);6.60(d,J=5.29Hz,1H);7.62(d,J=5.29Hz,1H);7.71(s,1H).
13C NMR(151MHz,DMSO-d6);δ ppm 43.08(q,J=32.9Hz);104.68;125.61(q,J=281.0Hz);131.02;135.30;139.53;139.94
クエン酸モノホイドレート(295.00g)を水(370.00g)に溶解させ、4-メトキシ-3-ニトロピリジン(179.00g)を添加し、次いで2,2,2-トリフルオロエチルアミン(348.00g)を添加する。この混合物を50℃で完全に変換するまで撹拌する。室温に冷却した後、2-メチル-テトラヒドロフラン(1250mL)を添加し、相を分離する。水性相を2-メチルテトラヒドロフラン(530mL)で再抽出する。合わせた有機層を7% NaHCO3水溶液(890.00g)及び水(903.00g)で洗浄する。有機層をおよそ600mLに濃縮する。エタノール(1000mL)を添加し、次いでPd/C(10%、50%湿式、7.50g)を添加する。この混合物を45~50psi(310~345kPa)水素ガス下で完全に変換されるまで水素化し、次いで30~40℃に冷却し、珪藻土(Celite(登録商標))で濾過し、ケークをエタノールで洗浄する。溶媒を常圧蒸留及び2-メチルテトラヒドロフランの並行供与によって純粋な2-メチルテトラヒドロフランに交換し、およそ500mLの体積に到達させる。混合物を50~55℃に冷却し、トルエン(1700mL)をゆっくりと添加する。完全に添加した後、混合物を0~5℃に冷却し、次いで固体を濾過し、減圧下で乾燥させて、生成物(b)を得る(204.00g、収率92%)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ ppm 4.03(qd,J=9.50,6.80Hz,2H);4.66(br s,2H);5.88(t,J=6.80Hz,1H);6.60(d,J=5.29Hz,1H);7.62(d,J=5.29Hz,1H);7.71(s,1H).
13C NMR(151MHz,DMSO-d6);δ ppm 43.08(q,J=32.9Hz);104.68;125.61(q,J=281.0Hz);131.02;135.30;139.53;139.94
実施例3:5-クロロ-1-(3-(メチルスルホニル;プロピル)-1H-インドール-2-カルボン酸の合成
エチル-5-クロロ-1H-インドール-2-カルボキシレート(50.00g)、3-(メチルスルホニル)プロピル-4-メチルベンゼン-スルホネート(71.90g)、炭酸カリウム(61.79g)及びテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩(3.79g)をトルエン(500mL)中に混合する。この混合物を完全に変換するまで70℃に加熱し、次いで水(250mL)をゆっくりと添加し、60℃で相を分離する。水層を廃棄し、水(100mL)及び50% NaOH(23.25g)水溶液を添加し、この混合物を完全に変換するまで60℃で撹拌する。水(150mL)を添加し、相を60℃で分離する。得られた水性層の80%部分(285.10g)(残りの20%は、他の目的に使用した)を、34.5%w/w HCl(34.00g)と、水(71mL)と、イソプロパノール(500mL)との混合物に、50℃で小分けにして添加する。水溶液を25%添加した後に晶結材料を添加する。この混合物を50℃で4時間撹拌し、次いで15℃にゆっくりと冷却する。生成物を濾過し、水(36mL)とイソプロパノール(36mL)との混合物で洗浄し、減圧下で乾燥させて、生成物(a)を得る(52.90g、収率93%)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.07-2.18(m,2H);2.96(s,3H);3.07-3.14(m,2H);4.67(t,J=7.18Hz,2H);7.24(d,J=0.76Hz,1H);7.35(dd,J=9.06,2.27Hz,1H);7.70(d,J=9.06Hz,1H);7.77(d,J=2.20Hz,1H).
13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ ppm 23.31;39.99;42.63;50.92;109.67;112.63;121.33;124.83;125.02;126.39;129.22;137.03;162.44.
エチル-5-クロロ-1H-インドール-2-カルボキシレート(50.00g)、3-(メチルスルホニル)プロピル-4-メチルベンゼン-スルホネート(71.90g)、炭酸カリウム(61.79g)及びテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩(3.79g)をトルエン(500mL)中に混合する。この混合物を完全に変換するまで70℃に加熱し、次いで水(250mL)をゆっくりと添加し、60℃で相を分離する。水層を廃棄し、水(100mL)及び50% NaOH(23.25g)水溶液を添加し、この混合物を完全に変換するまで60℃で撹拌する。水(150mL)を添加し、相を60℃で分離する。得られた水性層の80%部分(285.10g)(残りの20%は、他の目的に使用した)を、34.5%w/w HCl(34.00g)と、水(71mL)と、イソプロパノール(500mL)との混合物に、50℃で小分けにして添加する。水溶液を25%添加した後に晶結材料を添加する。この混合物を50℃で4時間撹拌し、次いで15℃にゆっくりと冷却する。生成物を濾過し、水(36mL)とイソプロパノール(36mL)との混合物で洗浄し、減圧下で乾燥させて、生成物(a)を得る(52.90g、収率93%)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.07-2.18(m,2H);2.96(s,3H);3.07-3.14(m,2H);4.67(t,J=7.18Hz,2H);7.24(d,J=0.76Hz,1H);7.35(dd,J=9.06,2.27Hz,1H);7.70(d,J=9.06Hz,1H);7.77(d,J=2.20Hz,1H).
13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ ppm 23.31;39.99;42.63;50.92;109.67;112.63;121.33;124.83;125.02;126.39;129.22;137.03;162.44.
実施例4:5-クロロ-1-(3-(メチルスルホニル)プロピル)-N-(4-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-3-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミドの合成
5-クロロ-1-(3-(メチルスルホニル)プロピル)-1H-インドール-2-カルボン酸(=化合物(a))(25.00g)と、N4-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリジン-3,4-ジアミン(=化合物(b))(15.10g)とを、窒素雰囲気下、20℃でアセトニトリル(198mL)中において、DMAP(4-ジメチル-アミノピリジン)(9.67g)を加えて混合する。EDC(1-エチル-3-(3-ジメチルアミノ-プロピル)カルボジイミド塩酸塩)(30.35g)を添加し、30分後に20℃で、この混合物を55℃に徐々に加熱する。さらに2時間後、混合物を73℃に徐々に加熱し、水(253mL)を1時間かけて添加する。30分後に晶結材料を添加する。この混合物を20℃に徐々に冷却し、2時間後に濾過し、ケークをアセトニトリル(24mL)と水(40mL)との混合物で洗浄し、減圧下で乾燥させて、生成物(c)を得る(35.08g、収率91%)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.13-2.23(m,2H);2.95(s,3H);3.08-3.19(m,2H);4.00-4.11(m,2H)4.65(br t,J=7.18Hz,2H);6.66(br t,J=6.61Hz,1H);6.89(d,J=6.04Hz,1H);7.34(dd,J=8.88,2.08Hz,1H);7.44(s,1H);7.71(d,J=8.69Hz,1H);7.82(d,J=1.51Hz,1H);8.10(s,1H);8.13(d,J=5.67Hz,1H);9.89(s,1H).
13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ ppm 23.29;39.99;42.79;42.88(q,J=33.2Hz);51.01;105.81;105.85;112.33;119.22;120.90;125.50(q,J=282.1Hz);124.11;124.96;126.65;132.42;136.30;148.16;148.43;149.23;161.09.
5-クロロ-1-(3-(メチルスルホニル)プロピル)-1H-インドール-2-カルボン酸(=化合物(a))(25.00g)と、N4-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリジン-3,4-ジアミン(=化合物(b))(15.10g)とを、窒素雰囲気下、20℃でアセトニトリル(198mL)中において、DMAP(4-ジメチル-アミノピリジン)(9.67g)を加えて混合する。EDC(1-エチル-3-(3-ジメチルアミノ-プロピル)カルボジイミド塩酸塩)(30.35g)を添加し、30分後に20℃で、この混合物を55℃に徐々に加熱する。さらに2時間後、混合物を73℃に徐々に加熱し、水(253mL)を1時間かけて添加する。30分後に晶結材料を添加する。この混合物を20℃に徐々に冷却し、2時間後に濾過し、ケークをアセトニトリル(24mL)と水(40mL)との混合物で洗浄し、減圧下で乾燥させて、生成物(c)を得る(35.08g、収率91%)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.13-2.23(m,2H);2.95(s,3H);3.08-3.19(m,2H);4.00-4.11(m,2H)4.65(br t,J=7.18Hz,2H);6.66(br t,J=6.61Hz,1H);6.89(d,J=6.04Hz,1H);7.34(dd,J=8.88,2.08Hz,1H);7.44(s,1H);7.71(d,J=8.69Hz,1H);7.82(d,J=1.51Hz,1H);8.10(s,1H);8.13(d,J=5.67Hz,1H);9.89(s,1H).
13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ ppm 23.29;39.99;42.79;42.88(q,J=33.2Hz);51.01;105.81;105.85;112.33;119.22;120.90;125.50(q,J=282.1Hz);124.11;124.96;126.65;132.42;136.30;148.16;148.43;149.23;161.09.
実施例5:N3-((5-クロロ-1-(3-(メチルスルホニル)プロピル)-1H-インドール-2-イル)メチル)-N4-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリジン-3,4-ジアミンの合成
化合物(c)(45.00g)をTHF(450mL)中に懸濁させ、含水量が<0.05%w/wになるまでTHFを連続添加しながら溶媒を蒸留する。次いで、NaBH4(10.45g)を添加し、次いでBF3.THF(51.51g)をゆっくりと添加する。完全に変換してから、メタノール(460mL)をゆっくりと供与する。溶媒を蒸留し、純粋な2-メチルテトラヒドロフラン(約700mL)に交換する。水(340mL)及び50% NaOH水溶液(8.6mL)を添加する。50% NaOH水溶液を連続添加してpHを9.5~10.5に維持しながら、この混合物を52℃で16~24時間撹拌する。相分離した後、有機層を52℃において水(368mL)で洗浄する。次いで、有機相を大気圧での蒸留によって共沸乾燥させ、約300mLの体積に濃縮する。混合物を15℃に徐々に冷却し、8時間後に濾過し、2-メチルテトラヒドロフランで洗浄し、減圧下で乾燥させて、生成物(d)を得る(33.8g、収率77%)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.12(dd,J=7.60Hz,2H);2.94(s,3H);3.17(t,J=7.81Hz,2H);4.01-4.10(m,2H);4.35(t,J=7.45Hz,2H);4.51(d,J=5.27Hz,2H);5.09(t,J=5.18Hz,1H);6.07(t,J=6.63Hz,1H);6.50(s,1H);6.67(d,J=5.27Hz,1H);7.14(dd,J=8.83,1.91Hz,1H);7.55(d,J=8.90Hz,1H);7.57(d,J=2.00Hz,1H);7.73(d,J=5.45Hz,1H);7.82(s,1H).
13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ ppm 23.48;40.35;40.57;41.97;43.65(q,J=32.7HHz);51.38;101.45;104.78;111.68;119.61;121.41;126.10(q,J=282.3Hz);124.45;128.83;131.23;132.55;135.69;139.75;140.82;141.24.
化合物(c)(45.00g)をTHF(450mL)中に懸濁させ、含水量が<0.05%w/wになるまでTHFを連続添加しながら溶媒を蒸留する。次いで、NaBH4(10.45g)を添加し、次いでBF3.THF(51.51g)をゆっくりと添加する。完全に変換してから、メタノール(460mL)をゆっくりと供与する。溶媒を蒸留し、純粋な2-メチルテトラヒドロフラン(約700mL)に交換する。水(340mL)及び50% NaOH水溶液(8.6mL)を添加する。50% NaOH水溶液を連続添加してpHを9.5~10.5に維持しながら、この混合物を52℃で16~24時間撹拌する。相分離した後、有機層を52℃において水(368mL)で洗浄する。次いで、有機相を大気圧での蒸留によって共沸乾燥させ、約300mLの体積に濃縮する。混合物を15℃に徐々に冷却し、8時間後に濾過し、2-メチルテトラヒドロフランで洗浄し、減圧下で乾燥させて、生成物(d)を得る(33.8g、収率77%)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.12(dd,J=7.60Hz,2H);2.94(s,3H);3.17(t,J=7.81Hz,2H);4.01-4.10(m,2H);4.35(t,J=7.45Hz,2H);4.51(d,J=5.27Hz,2H);5.09(t,J=5.18Hz,1H);6.07(t,J=6.63Hz,1H);6.50(s,1H);6.67(d,J=5.27Hz,1H);7.14(dd,J=8.83,1.91Hz,1H);7.55(d,J=8.90Hz,1H);7.57(d,J=2.00Hz,1H);7.73(d,J=5.45Hz,1H);7.82(s,1H).
13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ ppm 23.48;40.35;40.57;41.97;43.65(q,J=32.7HHz);51.38;101.45;104.78;111.68;119.61;121.41;126.10(q,J=282.3Hz);124.45;128.83;131.23;132.55;135.69;139.75;140.82;141.24.
実施例6:化合物(1)の合成
化合物(d)(38.00g)及びカルボニルジイミダゾール(26.00g)をアセトニトリル(480mL)中に懸濁させ、この混合物を完全に変換するまで75℃に加熱する。アセトニトリル(480mL)を添加し、この混合物を60℃に冷却し、晶結材料を添加し、次いで水(2.90g)を添加する。この混合物を約10℃での減圧蒸留によって約350mLの最終体積に濃縮する。スラリーを濾過し、アセトニトリルで洗浄し、減圧下で乾燥させて、生成物の化合物(1)を得る(36.00g、収率90%)。化合物(1)は、2-ブタノンと水との混合物(90:10v/v、10体積)から結晶化によってさらに精製される。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.95(m,2H);2.98(s,3H);3.15(t,J=7.90Hz,2H);4.38(t,J=7.90Hz,2H);4.89(q,J=9.30Hz,2H);5.40(s,2H);6.48(s,1H);7.17(dd,J=8.70,2.30Hz,1H);7.44(d,J=5.30Hz,1H);7.55(d,J=9.10Hz,1H);7.57(d,J=1.90Hz,1H);8.31(d,J=5.30Hz,1H);8.49(s,1H).
13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ ppm 22.95;37.55;41.60;40.20;42.07(q,J=34.0Hz);50.82;101.91;104.59;111.56;119.56;121.70;124.32(q,J=279.9Hz);124.31;126.19;128.04;129.96;134.98;135.28;135.57;143.26;152.44.
融点(DSC):216℃。
化合物(d)(38.00g)及びカルボニルジイミダゾール(26.00g)をアセトニトリル(480mL)中に懸濁させ、この混合物を完全に変換するまで75℃に加熱する。アセトニトリル(480mL)を添加し、この混合物を60℃に冷却し、晶結材料を添加し、次いで水(2.90g)を添加する。この混合物を約10℃での減圧蒸留によって約350mLの最終体積に濃縮する。スラリーを濾過し、アセトニトリルで洗浄し、減圧下で乾燥させて、生成物の化合物(1)を得る(36.00g、収率90%)。化合物(1)は、2-ブタノンと水との混合物(90:10v/v、10体積)から結晶化によってさらに精製される。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.95(m,2H);2.98(s,3H);3.15(t,J=7.90Hz,2H);4.38(t,J=7.90Hz,2H);4.89(q,J=9.30Hz,2H);5.40(s,2H);6.48(s,1H);7.17(dd,J=8.70,2.30Hz,1H);7.44(d,J=5.30Hz,1H);7.55(d,J=9.10Hz,1H);7.57(d,J=1.90Hz,1H);8.31(d,J=5.30Hz,1H);8.49(s,1H).
13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ ppm 22.95;37.55;41.60;40.20;42.07(q,J=34.0Hz);50.82;101.91;104.59;111.56;119.56;121.70;124.32(q,J=279.9Hz);124.31;126.19;128.04;129.96;134.98;135.28;135.57;143.26;152.44.
融点(DSC):216℃。
Claims (14)
- 3-({5-クロロ-1-[3-(メチルスルホニル)プロピル]-1H-インドール-2-イル}メチル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-オンを調製する方法であって、以下の連続的なステップ
a)式(a)
の5-クロロ-1-(3-(メチルスルホニル)プロピル)-1H-インドール-2-カルボン酸又はその反応性官能的誘導体を、式(b)
のN4-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリジン-3,4-ジアミンとカップリング剤及び任意選択により塩基の存在下において適切な溶媒中で反応させて、式(c)
の5-クロロ-1-(3-(メチルスルホニル)プロピル)-N-(4-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-3-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミドを得るステップ;
b)化合物(c)のカルボニル基を還元剤で還元して、式(d)
のN3-((5-クロロ-1-(3-(メチルスルホニル)プロピル)-1H-インドール-2-イル)メチル)-N4-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリジン-3,4-ジアミンを得るステップ;及び
c)化合物(d)を好適な非プロトン性溶媒中で任意選択により有機又は無機塩基の存在下においてカルボニル転移試薬と反応させて、3-({5-クロロ-1-[3-(メチルスルホニル)プロピル]-1H-インドール-2-イル}メチル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-オンを得るステップ
を含む方法。 - ステップa)において、前記適切な溶媒は、非プロトン性極性溶媒である、請求項1に記載の方法。
- 前記非プロトン性極性溶媒は、ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、N-ブチルピロリドン、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、アセトニトリル、プロピオニトリル及びブチロニトリルから選択される、請求項2に記載の方法。
- ステップa)において、前記カップリング剤は、EDC(N-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩)、DIC(N,N’-ジイソプロピルカルボジイミド)、DCC(N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド)、CDI(1,1’-カルボニルジイミダゾール)又はT3P(1-プロパンホスホン酸無水物)から選択される、請求項1に記載の方法。
- ステップa)において、前記塩基は、トリアルキルアミン、環状アミン又はピリジン様化合物である、請求項1に記載の方法。
- 前記塩基は、トリエチルアミン、トリブチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、DBU(1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン)、DBN(1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン)、ピリジン、2-若しくは4-ピコリン、2,6-ルチジン又はDMAP(4-ジメチルアミノピリジン)から選択される、請求項5に記載の方法。
- ステップb)において、前記還元剤は、水素化ホウ素、若しくは水素化ケイ素、若しくは水素化アルミニウム又はボラン錯体である、請求項1に記載の方法。
- 前記還元剤は、Et3SiH、ポリ(メチルヒドロシロキサン)、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ビス(2-メトキシ-エトキシ)アルミニウムナトリウム)、LiBH4、NaBH4、BH3.THF及びBH3.Me2Sから選択される、請求項7に記載の方法。
- ステップc)において、前記カルボニル転移試薬は、CDI、ホスゲン、トリホスゲン、クロロギ酸エチル又はクロロギ酸フェニルから選択される、請求項1に記載の方法。
- ステップc)において、前記好適な非プロトン性溶媒は、酢酸エチル、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、N,N-ジメチルアセトアミド、N,N-ジメチルホルムアミド又はN-メチルピロリドンから選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記任意選択の有機又は無機塩基は、トリエチルアミン、トリブチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、DBU(1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン)、DBN(1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン)、ピリジン、2-若しくは4-ピコリン、又は2,6-ルチジン、又はDMAP(4-ジメチルアミノピリジン)或いは炭酸カリウムから選択される、請求項10に記載の方法。
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