JP2019529378A - インドールカルボキサミド化合物の製造方法 - Google Patents
インドールカルボキサミド化合物の製造方法 Download PDFInfo
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- MNWVUVUTVSMEIZ-ZETCQYMHSA-N N[C@@H](CCC1)CN1c(c(I)c1)cc(N)c1C(N)=O Chemical compound N[C@@H](CCC1)CN1c(c(I)c1)cc(N)c1C(N)=O MNWVUVUTVSMEIZ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
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Abstract
Description
本出願は、米国仮特許出願第62/382,938号(2016年9月2日提出)の利益を主張し、その全てが参照により本明細書に組み込まれる。
下記工程:
(a) 式(I)および式(II):
の化合物を反応させて、式(III):
の化合物を提供する工程;ならびに
(b) 工程(b1)、(b2)および(b3):
(b1) 式(IVa)または式(IVb):
(b2) 前記−NR4R5基を−NH2に変換する工程;および
(b3) 前記−OR3基を−NH2に変換する工程を、任意の順により、式(III)の化合物を式(V)の化合物に変換する工程を含んでおり、
前記式中、
X1が、ハロ、−NO2、−OS(O)2Rまたは−N2 +であり;
X2が、Cl、Br、I、−OH、−OS(O)2R、アシルオキシまたはトリアルキルシロキシであり;
R1およびR2が、独立して、H、ベンジル、置換されたベンジル、4−メトキシフェニル、アシル、−S(O)2Ar、tert−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルであり;
R3が、H、C1−8アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;
R4およびR5が、独立して、H、ベンジル、4−メトキシベンジル、4−メトキシフェニル、アシル、−S(O)2R、tert−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルから選択され;
R8が、H、C1−3アルキルまたはアリールであり;および
各Rが、独立して、C1−3アルキルまたはアリールである、
式(V)の化合物の製造方法を提供する。
式(VII):
下記工程:
(a) 式(I)および式(II):
(b) 工程(b1)、(b2)および(b3):
(b1) 式(IVa)または式(IVb):
の化合物との反応により、インドール基を形成させる工程:
(b2) 前記−NR4R5基を−NH2に変換させる工程;および
(b3) 前記−OR3基を−NH2に変換する工程を、任意の順により、
式(III)の化合物を、式(V):
(c) 式(V)の化合物を、式(VI):
の化合物と反応させて、式(VII)の化合物を提供する工程を含んでおり、
前記式中、
X1が、ハロ、−NO2、−OS(O)2Rまたは−N2 +であり;
X2が、Cl、Br、I、−OH、−OS(O)2R、アシルオキシまたはトリアルキルシロキシであり;
X3が、−OH、ハロ、−OCH3、−O(アリール)、−OC(O)R、−OS(O)2R、−OS(O)R、−OP(O)R2または−OP(O)(OR)2であり;
R1およびR2が、独立して、H、ベンジル、置換されたベンジル、4−メトキシフェニル、アシル、−S(O)2Ar、tert−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルであり;
R3が、H、C1−8アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;
R4およびR5が、独立して、H、ベンジル、4−メトキシベンジル、4−メトキシフェニル、アシル、−S(O)2R、tert−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルから選択され;
R8が、H、C1−3アルキルまたはアリールであり;および
各Rが、独立して、C1−3アルキルまたはアリールである、
式(VII)の化合物の製造方法を提供する。
(式中、
R3は、1以上のRaで置換されていない置換C1−6アルキルまたは1以上のRaで置換されたC1−6アルキル、1以上のRaで置換されていないベンジルまたは1以上のRaで置換されたベンジルあるいはシリルであり;および
各Raは、独立して、FまたはClである)
の構造を有する化合物またはその塩を提供する。この化合物は、第一態様および第二態様の方法における中間体として有用である。
工程(b1)−式(III)の化合物を、式(IVa)または式(IVb):
の化合物と反応させて、式(V)の化合物にインドール基を形成させるインドール化工程;
工程(b2)−式(III)の化合物のピペリジニル環に結合した−NR4R5アミン基を脱保護して、第一級アミン基(−NH2)を形成させる工程;および
工程(b3)−式(V)の化合物中のインドール環を、−OR3基を−NH2に変換することによりアミド化する工程、
を含む。これら3つの工程は、任意の順で、連続的に行ない得るか、または同時に行ない得る。
この実施態様の工程は、以下の工程を含む:工程(b1)−式(III)の化合物を、式(IVa)の化合物または式(IVb)の化合物と反応させて、式(Vc)の化合物におけるインドール基を形成させるインドール化工程;ならびに、工程(b2)および工程(b3)−ピペリジニル環に結合した−NR4R5アミン基を脱保護する工程、および−OR3基を−NH2に変換して、インドール環をアミド化する工程により、式(V)の化合物を提供する工程。工程(b2)および工程(b3)は、同時に行われるか、または同時および順に組み合わせて行われる。
この実施態様の工程は、下記工程を含む:工程(b2)−式(III)の化合物のピペリジニル環に結合した−NR4R5アミン基を脱保護して、式(IIIb)の化合物において第一級アミン基を形成させる工程;工程(b1)−式(IIIb)の化合物を、式(IVa)の化合物または式(IVb)の化合物と反応させて、式(Va)の化合物においてインドール基を形成させるインドール化工程;ならびに、工程(b3)−式(Va)の化合物におけるインドール環を、−OR3基を−NH2に変換することによりアミド化して、式(V)の化合物を提供する工程。
この実施態様の工程は、下記工程を含む:工程(b3)−−OR3基を−NH2に変換することにより、式(III)の化合物中のフェニル環をアミド化して、式(IIIc)の化合物を提供する工程;工程(b2)−式(IIIc)の化合物におけるピペリジニル環に結合した−NR4R5アミン基を脱保護して、式(IIId)の化合物における第一級アミン基を形成する工程;ならびに、工程(b1)−式(IIId)の化合物を、式(IVa)の化合物または式(IVb)の化合物と反応させて、式(V)の化合物におけるインドール基を形成させるインドール化工程。
この実施態様の工程は、下記工程を含む:工程(b2)−式(III)の化合物のピペリジニル環に結合した−NR4R5アミン基を脱保護し、式(IIIc)の化合物における第一級アミン基を形成する工程;工程(b3)−式(IIIb)の化合物におけるフェニル環を、−OR3基を−NH2に変換することによりアミド化して、式(IIId)の化合物を得る工程;ならびに、工程(b1)−式(IIId)の化合物を、式(IVa)の化合物または式(IVb)の化合物と反応させて、式(V)の化合物におけるインドール基を形成させるインドール化工程。
および
が挙げられる。
様々な合成条件を用いて、式(I)の化合物と式(II)の化合物を反応させることにより式(III)の化合物を製造できる。式(I)の化合物および式(II)の化合物との間の反応は、様々な合成アジュバンド、例えば、有機塩基類、例えばジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ジシクロヘキシルメチルアミン、2,6−ルチジン、ジメチルアミノピリジン、ジアザビシクロオクタンおよび1−メチルイミダゾール、無機塩類、例えばリン酸二カリウム、酢酸カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、酢酸リチウム、炭酸リチウム、酢酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムおよびリン酸カリウムの存在下において行なわれ得る。他の合成アジュバンドには、4−ジメチルアミノピリジンおよびジアザビシクロオクタンの様な求核性触媒;ならびに、適切なリガンドを含むか、または含まないPd、NiまたはCuの様な遷移金属触媒が挙げられる。
式(III)の化合物を式(V)の化合物に変換するための方法は、インドール化(工程(b1))、ピペリジニル−NR4R5アミン基の脱保護(工程(b2));ならびに−OR3基を−NH2に変換することによるアミド化(工程(b3))を含めた3つの工程を含む。これらの3つの工程は、連続的または同時いずれかにて、任意の順で行なわれ得る。
本発明の特徴および利点は、以下の詳細な説明を読むことで、当業者によってさらに容易に理解されうる。当然のことながら、上部および下部の別個の実施態様中に明確な根拠として記載された本発明のある特定の特徴を組み合わせて、単独の実施態様を形成してもよい。反対に、単独の実施態様中に簡潔な根拠として記載された本発明の様々な特徴を組み合わせて、それらのサブコンビネーションを形成してもよい。本明細書において、例として特定された実施態様または好ましい実施態様は、例示目的であって限定するものではないことが意図される。
250mL ChemGlassリアクターに、メチル 2−アミノ−4,5−ジフルオロ−ベンゾエート(11.21g,59.90mmol)、tert−ブチル N−[(3S)−3−ピペリジル]カルバメート(10g,49.930mmol)、リン酸二カリウム(10.44g,59.94mmol)およびジメチルスルホキシド(100mL,1400mmol)を入れた。得られる薄層スラリーを、95〜100℃に加熱して、この温度で25時間攪拌した。混合物を50℃に冷却した。メタノール(100mL)を加えて、次いで水(50mL)をゆっくりと加えた。混合物を50℃で30分間静置すると、厚い白色スラリーとなった。追加の水(150mL)を、上記混合物にゆっくりと注いで、50℃で1時間攪拌した。スラリーを、20℃で1時間冷却して、この温度で4時間静置した。スラリーを濾過した。湿性ケーキを、25%MeOH/水(30mL)、水(100mL)で洗い、60℃で24時間減圧乾燥した。メチル(S)−2−アミノ−4−(3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−5−フルオロベンゾエート(7g,収率:72.5%)を、白色固体として得た。1H NMR(400MHz,メタノール−d3)δ 7.34(d,J=14.6 Hz,1H),6.27(d,J=7.3 Hz,1H),3.83−3.71(s,3H),3.68−3.57(m.,1H),3.50 −3.40(m 1H),3.39 −3.31(m,1H),3.31−3.26(m,1H),2.86−2.70(m,1H),2.64(t,J=10.0 Hz,1H),1.97−1.84(m,1H),1.84−1.74(m,1H),1.73−1.61(m,1H),1.44(s,9H),1.38(m,1H). LC−MS [M+H] 368.
反応器に、メチル(S)−2−アミノ−4−(3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−5−フルオロベンゾエート(5.0g)、DPPOH(リン酸ジフェニル,6.81g,2eq)および3−ヒドロキシブタノン(1.2eq,1.44g)を入れて、次いで酢酸イソプロピル(100mL,20mL/g)を加えた。混合物を、70〜75℃に昇温させて、黄色溶液を得た。溶液を、30時間70〜75℃で攪拌して、結晶化を完了した。水(2mL)を加えて、混合物を、24時間にわたり70℃で静置して、Boc基を除いた。混合物を、室温に冷却した。次いで、20%K3PO4水溶液(50mL)を加えて、混合物を、15分間攪拌した。有機層を分離して、水(50mL)で洗った。次いで、有機層を減圧下において、〜50mLまで濃縮した(200Torr)。得られるスラリーを、50℃で2時間攪拌して、次いでヘプタン(100mL)を1時間かけて加えた。混合物を、室温に冷却して、20時間攪拌して、次いで濾過した。このケーキを、ヘプタン(50mL)で洗った。メチル(S)−4−(3−アミノピペリジン−1−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシレート,DPPOH塩を、淡黄色固体として得た。湿性ケーキを、反応容器に加えた。酢酸イソプロピル(100mL)を加えて、次いでK3PO4水溶液(4g/水50mL)を加えた。混合物を、室温で30分間攪拌して、二相の透明な溶液(水溶液についてはpH>10)を得た。この有機層を分離して、水(50mL)で洗い、次いで減圧下において、15mLの容量まで濃縮した。得られるスラリーを、室温で4時間攪拌して、次いでヘプタン(75mL)を1時間かけて加えた。混合物を、室温で24時間静置して、次いで〜50mLの容量まで濃縮した。スラリーを濾過した。このケーキを、ヘプタン20mLで洗い、50℃で24時間減圧乾燥した。メチル(S)−4−(3−アミノピペリジン−1−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシレートを、淡黄色固体として得た(2.76g,収率:69%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.64(s,1H),7.33(d,J=13.7 Hz,1H),3.89(s,3H),3.14(br. m.,1H),3.07−2.90(m,2H),2.84(br. m.,1H),2.70(br. m.,1H),2.35(s,3H),2.33(s,3H),1.87(br. m.,1H),1.67(br. m.,3H). LC−MS:M+H= 320.
工程2:エチル(S)−4−(3−アミノピペリジン−1−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩の製造
反応容器に、エチル(S)−2−アミノ−4−(3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−5−フルオロベンゾエート(1.0g,限定試薬)、DPPOH(リン酸ジフェニル,1.97g,3.0eq)および3−ヒドロキシブタノン(1.4eq,0.32g)を入れて、トルエン(20mL,20mL/g)を添加した。混合物を、80〜90℃まで昇温して、黄色溶液を得た。溶液を、80〜90℃で10時間攪拌して、結晶化を達成した。水(0.4mL,0.4ml/g)を加えて、混合物を、80〜90℃で8時間静置した。混合物を、室温に冷却した。次に、20%K3PO4水溶液(15mL,15mL/g)を加えて、混合物を0.5時間攪拌した。有機層を分離して、水層をトルエン(7.5mL,7.5mL/g)で洗った。合わせた有機層に、水(10mL,10mL/g)を加えて、混合物を0.5時間攪拌した。有機層を分離した。有機層に、水(10mL,10mL/g)を加えて、混合物を0.5時間攪拌した。有機層を分離した。有機層を、減圧下(100Torr)で、8mL(8ml/g)まで濃縮した。濃縮の後に、反応混合物を、20〜25℃に冷却して、MTBE(20mL,20mL/g)を加えた。トリフルオロ酢酸(1.2eq.,0.36g)をゆっくりと加えて、20〜25℃に温度を維持して塩を生成させた。得られるスラリーを、4時間静置して、次いで濾過した。濾過した固体を、MTBE(8mL,8mL/g)で洗い、このケーキを、50℃で減圧下において乾燥させた。(S)−4−(3−アミノピペリジン−1−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシレート トリフルオロ酢酸の塩(85%収率,1.0g)を、白色〜黄褐色の結晶体として得た。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 10.74(s,1H),8.16−7.88(m,2H),7.37(d,J=13.6 Hz,1H),4.38(q,J=7.1 Hz,2H),3.18−3.01(m,3H),2.96(br s,1H),2.35(s,6H),2.30(s,1H),2.12(br d,J=9.3 Hz,1H),1.78(br s,2H),1.45−1.31(m,4H),1.10(s,1H). 13C NMR(101 MHz,DMSO−d6)δ 165.1,165.1,158.4,158.1,135.4,134.7,134.6,132.2,128.8,128.2,126.9,126.8,118.7,115.7,110.6,110.3,108.7,108.6,106.6,106.5,83.5,79.8,60.5,54.9,51.7,48.7,47.2,28.4,26.8,23.6,14.2,11.1,10.2.
40mLバイアルに、メチル(S)−4−(3−アミノピペリジン−1−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシレート(1.5g,4.70mmol)を入れて、次いでN,N−ジメチルホルムアミド(12.0mL,8.0mL/g)を加えた。バイアルをN2でパージした。ホルムアミド(1.49mL,37.6mmol)を加えて、次いでナトリウムメトキシド溶液/メタノール(35重量%,1.29mL,3.76mmol)を加えた。得られる溶液を、50℃で8時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却して、この反応を、水(12.0mL,8.0mL/g)でクエンチした。2−メチルテトラヒドロフラン(30mL,20mL/g)を、混合物に加えた。混合物をしっかりと攪拌した。層を分離して、水層を2−メチルテトラヒドロフラン(15mL,10mL/g)で2回以上抽出した。有機抽出物を、次いで塩水および水(各15mL,10mL/g)で洗った。有機層をエバポレートした。固体を、60℃で減圧乾燥させて、(S)−4−(3−アミノピペリジン−1−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキサミドを黄色固体(1.04g,69%収率)として得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 10.60(br. s.,1H),7.91(br. s.,1H),7.40(d,J=14.0 Hz,1H),7.32(br. s.,1H),3.10(br. s.,1H),2.98(br. s.,2H),2.82(br. s.,1H),2.68(br. s.,1H),2.34(br. s.,3H),2.30(br. s.,3H),1.88(br. s.,1H),1.67(br. s.,2H),1.45(br. s.,2H),1.05(br. s.,1H). LCMS [M+H] 305.24.
Hastelloy high pressure EasyMax反応器(100mL)に、メチル(S)−4−(3−アミノピペリジン−1−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシレート(1.5g,4.70mmol)を入れて、次いで7N アンモニア溶液/メタノール(45.0mL,30.0mL/g)、1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン(1.33g,9.39mmol)を加えた。反応器を密封して、N2で3回パージした。次いで、反応器を80℃に24時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却して、容器をN2で3回パージした。揮発性物質を、〜6mL(4mL/g)まで濃縮して、水(24mL,16mL/g)を加えた。黄色沈殿物を、回収して、濾過した。沈殿物をメタノール/水の混合物(20:80v/v,6mL,4mL/g)で洗い、次いで水(18mL,12mL/g)で洗った。固体を、60℃で減圧乾燥させて、(S)−4−(3−アミノピペリジン−1−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキサミド(0.93g,62%収率)を、黄色結晶体として得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 10.60(br. s.,1H),7.91(br. s.,1H),7.40(d,J=14.0 Hz,1H),7.32(br. s.,1H),3.10(br. s.,1H),2.98(br. s.,2H),2.82(br. s.,1H),2.68(br. s.,1H),2.34(br. s.,3H),2.30(br. s.,3H),1.88(br. s.,1H),1.67(br. s.,2H),1.45(br. s.,2H),1.05(br. s.,1H). LCMS [M+H] 305.24.
工程3C:(S)−4−(3−アミノピペリジン−1−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキサミド 2−ブチン酸塩の製造
エチル(S)−4−(3−アミノピペリジン−1−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキシレート トリフルオロ酢酸塩(1.0g,限界試薬)およびホルムアミド(5mL,5mL/g)を、窒素不活性化反応器に加えた。温度を20〜25℃で維持した。反応容器に、20wt%カリウムt−ブトキシド/THF溶液を加えた。反応混合物を6時間静置した。反応混合物に、Me−THF(15mL,15mL/g)および12.5重量%のNaCl水溶液(5mL,5mL/g)を加えた。反応混合物を0.5時間時間攪拌した。有機層を分離して、5wt%NaCl水溶液(1mL,1mL/g)および0.25N NaOH水溶液(4mL,4mL/g)を加えて、次いで0.5時間攪拌した。有機層を分離して、5重量%のNaCl水溶液(5mL,5mL/g)を加えて、混合物を、0.5時間攪拌して、有機相を分離した。多量の有機相を、Me−THFと共に100mtorrの圧力で蒸留乾燥して、5mLMe−THF容量にて1.5〜4重量%の範囲でKFを得た。容量を、Me−THF(10mL,10mL/g)およびEtOH(4mL,4mL/g)を加えて、15mLのMe−THFに調整した。次いで、2−ブチン酸(1.0eq.,0.19g)を加えて、混合物を10時間攪拌した。得られるスラリーを濾過した。このケーキをMe−THF(10mL,10mL/g)で洗い、75℃で減圧下において乾燥させて、(S)−4−(3−アミノピペリジン−1−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキサミド 2−ブチン酸塩(0.7g,80%収率)を白色結晶粉末として得た。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 10.68(s,1H),7.98(br s,1H),7.50−7.32(m,2H),3.32(br d,J=8.6 Hz,2H),3.21(br t,J=10.5 Hz,1H),3.13−2.89(m,3H),2.32(d,J=5.1 Hz,5H),2.11(br d,J=10.9 Hz,1H),1.81−1.67(m,4H),1.55−1.28(m,1H).
反応器1に、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF,12.77kg,13.5L)を入れた。反応器−1を、N2を用いてパージして不活性とした。(S)−4−(3−アミノピペリジン−1−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキサミド(3.0kg,1.0equiv)を、次いで2−ブチン酸(0.854kg,1.04equiv)を入れた。反応器−1を、DMF(1.42kg,1.5L)でリンスした。混合物をN2を用いて20分間パージした。トリエチルアミン(2.99kg,3.0equiv)、次いでDMFリンス液(1.42kg,1.5L)を入れた。TBTU(O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボーレート,3.256kg,1.04equiv)を、次いでDMFリンス液(1.42kg,1.5L)に入れた。反応混合物を、20℃で1.5時間攪拌した。MeTHF(46.44kg,60L)を、バッチに入れた。反応を、20℃でLiCl(20wt%,26.76kg,24L)でクエンチした。底部の水層を、廃液として捨てた。有機層を、2N HCl溶液(24.48kg,24L)、10wt%炭酸水素ナトリウム溶液(25.44kg,24L)、脱イオン水(24.0kg,24L)で洗った。THF(26.61kg,30L)を、反応容器−1に入れた。MeTHF/THFにおいて有機物質を多く含むストリームをポリッシュ濾過した。このストリームを、75〜100Torrにて15Lまで蒸留減量した。定量蒸発を、THF原料(39.92kg,45L)を用いて15Lで行なった。ストリームを、60℃で1時間加熱して、50℃に冷却した。MTBE(33.30kg,45L)を、2時間かけてゆっくり入れた。スラリーを、50℃で4時間静置して、20℃まで2時間かけて冷却して、20℃で>2時間静置した。第一のドロップスラリーを濾過して、MTBE(8.88kg,12L)で2回リンスした。湿性ケーキを、減圧下で、25mbarにて終夜(>15時間)60〜70℃で乾燥させた。反応器−1を、IPAを用いて完全に洗浄した。乾燥ケーキを、反応器−1に入れ、次いでIPA(47.10kg,60L)を入れた。バッチを、60℃に加熱して、完全に蒸留を行い、40℃に冷却した。有機物質を多く含む画分(24L)を、結晶化のために反応器−2に移した。ストリームを、反応器−1から有機性物質を多く含む残留物を蒸留原料として用いて100mbarで24Lの一定体積で蒸留した。蒸留が完了した後に、このバッチを60℃に加熱して、60℃で2時間静置して、2時間かけて20℃に冷却して、2時間の間20℃で静置した。スラリーを濾過した。IPA(1.18kg)を使用して、反応容器をリンスし、ケーキを洗った。湿性ケーキを、減圧下において、70℃で、>15時間25mbarで乾燥させた。乾燥ケーキ(2.196kg,63.2%収率)を、オフホワイトの結晶固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 10.62(s,1H),8.48(d,J = 7.1 Hz,1H),7.91(s,1H),7.39(d,J=7.4 Hz,1H),7.33(s,1H),3.88(m,1H),3.11(t,J = 8.0 Hz,1H),3.0(m,1H),2.96(m,1H),2.78(t,J = 10.0 Hz,1H),2.35(s,3H),2.30(s,3H),1.92(s,3H),1.86(m,1H),1.31(m,1H),1.70(m,2H);13C NMR(400 MHz,DMSO−d6): δ 168.2,153.2,151.9,134.4,133.2,132.1,126.5,112.3,108.4,106.0,82.3,75.7,56.9,51.9,46.3,29.7,24.4,11.1,10.2,3.0;LC−MS:M+H= 371.2.
反応器−1に、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF4.5mL,4.5mL/g)を入れた。反応器−1を、N2でパージして不活性化した。(S)−4−(3−アミノピペリジン−1−イル)−5−フルオロ−2,3−ジメチル−1H−インドール−7−カルボキサミド 2−ブチン酸塩(1.0g,限定試薬)を入れて、次いで2−ブチン酸(0.065g,0.3equiv.)を入れた。混合物を、20分間、N2で不活性化した。N−メチルモルホリン(0.78g,3.0equiv)を入れた。次いで、ジフェニルホスフィン酸クロリド(0.79g,1.3equiv)を、反応温度を20〜25℃に維持しながら0.5時間かけて入れた。反応混合物を、20℃で1.5時間攪拌した。Me−THF(14mL,14mL/g)を、反応混合物に入れた。反応を、20℃で、追加のNaCl水溶液(12.5wt%,6mL,6mL/g)でクエンチした。底部の水層を、廃液として廃棄した。NaCl水溶液(12.5wt%,6mL,6mL/g)を、20℃で、有機層に加えて、0.5時間攪拌して、底部の水層を廃棄した。脱イオン水(6mL,6mL/g)を有機層に入れて、0.5時間攪拌して、底部水層を排出した。THF(8mL,8mL/g)を、反応器−1に入れて、混合物を減圧濃縮して、Me−THFおよび水を除去して、4L/kgのTHFに溶かした。混合物を60℃に加熱して、1時間攪拌した;温度を、50℃に下げて、MTBE(12mL,12mL/g)を加えた。混合物を、50℃に温度を維持しながら4時間静置して、次いで室温に冷却した。固体を濾過して、MTBE(6.5mL,6.5mL/g)で洗った。粗物質の固体を、減圧下にて70℃で12時間乾燥させた。
Claims (7)
- 式(V):
の化合物の製造方法であって、
下記工程:
(a) 式(I)および式(II):
の化合物を提供する工程:ならびに
(b) 工程(b1)、(b2)および(b3):
(b1) 式(IVa)または式(IVb):
の化合物との反応により、インドール基を形成させる工程;
(b2) 前記−NR4R5基を−NH2に変換する工程;および
(b3) 前記−OR3基を−NH2に変換する工程を、任意の順により、
式(III)の化合物を式(V)の化合物に変換する工程を含んでおり、
前記式中:
X1が、ハロ、−NO2、−OS(O)2Rまたは−N2 +であり;
X2が、Cl、Br、I、−OH、−OS(O)2R、アシルオキシまたはトリアルキルシロキシであり;
R1およびR2が、独立して、H、ベンジル、置換されたベンジル、4−メトキシフェニル、アシル、−S(O)2Ar、tert−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルから選択され;
R3が、H、C1−8アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;
R4およびR5が、独立して、H、ベンジル、4−メトキシベンジル、4−メトキシフェニル、アシル、−S(O)2R、tert−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルから選択され;
R8が、H、C1−3アルキルまたはアリールであり;および
各々Rが、独立して、C1−3アルキルまたはアリールである、製造方法。 - 工程(b)において、連続的または同時のいずれか、あるいは両方にて、式(III)の化合物に結合した−OR3基を−NR6R7に変換して、式(IIIa):
式(IIIa)の化合物を、式(IVa)の化合物または式(IVb)の化合物と反応させて、式(Vb):
(式中、R6およびR7は、H、ベンジル、4−メトキシベンジル 4−メトキシフェニル、アリル、アシル、ホルミル、−OH、−OR、tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたは−S(O)2Rから個々に選択される)
の化合物を提供する工程;ならびに
式(Vb)の化合物に結合した−NR4R5基および−NR6R7基の各々を−NH2に変換する工程により、式(III)の化合物が式(V)の化合物に変換される、請求項1記載の方法。 - 工程(b1)において、前記インドール基が、式(IVa)の化合物との反応により形成される、請求項1記載の方法。
- 工程(b1)において、前記インドール基が、式(IVb)の化合物との反応により形成される、請求項1記載の方法。
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