JP6133931B2 - メチル{4,6−ジアミノ−2−[1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−5−イル}メチルカルバメートの調製方法および医薬上活性な化合物として用いるためのその精製方法 - Google Patents
メチル{4,6−ジアミノ−2−[1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−5−イル}メチルカルバメートの調製方法および医薬上活性な化合物として用いるためのその精製方法 Download PDFInfo
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Description
本発明に記載の方法の第1工程は、式(III)で示される化合物の接触水素化から始まる。
次いで、式(VIII)で示される生成物を、例えば、新規ピリジン・フリー法において式(V)で示されるクロロギ酸メチルと反応させて、式(VI)で示される生成物を得る:
本発明に記載のさらなる方法において、式(VIII)で示される生成物を、式(X)で示される二炭酸ジメチルと反応させて、式(VI)で示される生成物を得る。該反応は、任意の塩基、例えば、ピリジンなどを必要としない。
該手法で得られる式(VI)で示される生成物は、自体公知の手法で、例えば、WO03/0945451またはChemMedChem 2009,4,853-865に記載の1つにしたがって、メチル化剤Me-Xと反応して、多量の式(I)で示される化合物を含有する粗生成物を得る。
本発明によれば、式(I)で示される粗生成物は、医薬上活性な化合物として用いるために精製される。そのために、最初に、中間体として多量の式(II)で示される化合物を含有する混合物が形成される。
略語および頭字語:
abs. 無水
cat. 触媒
CI (MSにおける)化学イオン化
d 日(複数でも可)
TLC 薄層クロマトグラフィー
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
ee 鏡像体過剰率
EI (MSにおける)電子衝撃イオン化
ent エナンチオマー/鏡像異性的に純粋な
eq 当量(複数でも可)
ESI (MSにおける)エレクトロスプレーイオン化
GC−MS ガスクロマトグラフィー結合質量分析
重量% 重量パーセント
h 時間(複数でも可)
HPLC 高圧高速液体クロマトグラフィー
conc. 濃縮
LC−MS 液体クロマトグラフィー結合質量分析
min 分(複数でも可)
MS 質量分析
NMR 核磁気共鳴分析法
Ph フェニル
Rf (TLCにおける)保持指数
Rt (HPLCにおける)保持時間
RT 室温
v/v (溶液の)容量に対する容量の比率
aq. 水性、水性溶液
2−[1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−4,5,6−ピリミジン-トリアミン(VIII)の調製
圧力オートクレーブ中にて、1100gの式(III)で示される化合物を5.4lのDMFに懸濁した。44gの通常の水湿潤(約50%)の5%Pd/炭素触媒を加え、密封したオートクレーブを、窒素で不活性化し、水素を使用した後に、65barの水素圧および60℃の内部温度にて約18時間水素化した。約25℃に冷却し、通気し、不活性化した後、650mlのDMFでリンスしながら、オートクレーブ含有物を除去した。
メチル 4,6−ジアミノ−2−[1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−5−ピリミジニルカルバメート(VI)の調製
3063gの式(VIII)で示される化合物および30.7lの工業用グレードのイソプロパノールを、最初に、反応槽に加えた。20〜25℃にて撹拌しながら、1641gの二炭酸ジメチルを計量し、混合物を該温度にて22時間撹拌した。沈殿した生成物を、吸引濾去し、工業用グレードのイソプロパノールで洗浄し、減圧下50℃にて乾燥した。得られた生成物の重量は、3748gまたは理論値の105.9%であった。式(I)で示される生成物は、とりわけ、乾燥により実質上除去され得ない約4.7%のイソプロパノールを含有しており(一部、イソプロパノール溶媒和物が存在していた)、分析的含量は、89.5重量%であった(HPLC)。該含量を基づくと、収率は理論値の94.8%であった。
2−[1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−4,5,6−ピリミジントリアミン(VIII)の調製
圧力オートクレーブ中にて、最初に、300gの式(III)で示される化合物、1600mlのDMFおよび60gの水湿潤ラネーニッケルを加え、不活化した後、60℃の内部温度および65barの水素圧にて約18時間水素化した。冷却および通気した後、古い触媒を濾去し、100mlのDMFでリンスした。濾液を534.5gに減圧下濃縮し、35〜40℃にて、750mlのメタノールを、次いで、冷却後0〜5℃にて、750mlの水を残渣に計量した。固体を濾去し、減圧下50℃にて乾燥した。重量は、219.7gまたは理論値の91.8%であった。
メチル 4,6−ジアミノ−2−[1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−5−ピリミジニルカルバメート(VI)の調製
反応槽中にて、1.50kgの式(VIII)で示される化合物を、最初に、14.25lのイソプロパノール中に加え、撹拌しながら混合物を35℃に加熱した。531gのクロロギ酸メチルを、750mlのイソプロパノールでリンスしながら、定常速度で30分かけて計量し、混合物を35℃にて16時間撹拌した。次いで、混合物を50℃に加熱し、3.85lのメタノールおよび606gのトリエチルアミンを450mlのメタノールでリンスおよび50℃にて撹拌しながら計量した。次いで、混合物を、50℃にて1時間撹拌し、室温に冷却し、室温にて1時間撹拌した。懸濁した固体を吸引濾去し、いずれの場合も3.0lのイソプロパノール/メタノール(4:1)で2回および3.0lのイソプロパノールで1回洗浄し、吸引乾燥した。湿潤生成物を、真空乾燥キャビネット中で50℃にて1時間、次いで、100℃にて22時間乾燥した。得られた生成物は、1.793kgまたは理論値の103.3%であった。式(VI)で示される生成物は、乾燥により実質上除去され得ない6.45%のイソプロパノールを含有しており(一部、イソプロパノール溶媒和物が存在していた)、分析的含量は、87.9重量%であった(HPLC)。該含量に基づくと、収率は理論値の90.8%であった。
メチル 4,6−ジアミノ−2−[1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−5−ピリミジニル(メチル)カルバメート(I)の調製
(WO03/095451、実施例8第2製法に記載の自体公知の手法のメチル化)
20〜25℃にて、1630gの式(VI)で示される化合物を、16.3lのTHFに懸濁した。懸濁液を−6〜−4℃に冷却し、3480gのビス(トリメチルシリル)ナトリウムアミドの1M溶液を計量した。混合物を撹拌し、596gのヨウ化メチルを計量し、混合物を短時間撹拌し、約5℃にゆっくりと昇温した。反応が終了するまで(約4時間)、混合物を該温度にて撹拌した。反応混合物を、4.1lの15%強塩化アンモニウム溶液で4回洗浄した。残渣が約6.4kgになるまで有機相を蒸発濃縮し、該温度を約25℃に調整した。沈殿した固体を濾去し、全量3lのTHFで洗浄し、減圧下50℃にて乾燥した。1112gの式(I)で示される粗生成物を得た。これは、理論値の75.2%の収率に相当する。
多量の式(II)で示される生成物を含むメチル 4,6−ジアミノ−2−[1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−5−ピリミジニル(メチル)カルバメート(I)およびメチル {4,6−ジアミノ−2−[1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−5−イル}メチルカルバメート スルフィニルジメタン(II)からなる混合物の調製
9.0gの、比較例5と同等の手法で調製された式(I)で示される粗生成物を、100℃にて16mlのDMSOに溶解した。(医薬上許容される生成物品質を達成するために該段階で必要とされるであろう濾過による清澄化を、該室内実験中に行った)。次いで、混合物を75℃に冷却し、110mlの酢酸エチルを加え、混合物を約25℃にゆっくりと冷却した。沈殿した固体を濾去し、全量28mlの酢酸エチルで洗浄し、減圧下50℃にて乾燥した。重量は、9.6gまたは理論値の90.0%であった。
精製されたメチル 4,6−ジアミノ−2−[1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−5−ピリミジニル(メチル)カルバメート(I)の調製
上記実施例6で調製された式(II)で示される生成物の全量を、還流温度(約78℃)にて1時間135mlの酢酸エチル中で撹拌し、約25℃に冷却した。固体を吸引濾去し、総量36mlの酢酸エチルで洗浄し、減圧乾燥した。重量は、7.6gまたは理論値の93.8%であった。生成物の含量は、98重量%を著しく超えていた(HPLC)。溶媒として、酢酸エチルは、約0.2%の量で存在していた。DMSO含量は、0.1%以下であった。
湿潤生成物として多量のメチル {4,6−ジアミノ−2−[1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−5−イル}メチルカルバメート スルフィニルジメタン(II)を含む混合物の中間体単離を伴う精製されたメチル 4,6−ジアミノ−2−[1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−5−ピリミジニル(メチル)カルバメート(I)の調製
193.5gの、比較例5と同等の手法で調製された式(I)で示される粗生成物を、約96℃にて344mlのDMSOおよび172mlの酢酸エチルに溶解した。次いで、19.4gの活性炭および172mlの酢酸エチルを加え、熱混合物を撹拌した。次いで、熱混合物を、172mlの酢酸エチルでリンスしながら、濾去して、活性炭を除去した。濾液の温度を78℃に調整し、1850mlの酢酸エチルをゆっくりと加えた。約2〜3時間かけて、混合物を約25℃に冷却し、固体を濾去し、全772mlの酢酸エチルで洗浄した。混合物中に多量の式(II)で示される化合物を含有する、湿潤生成物を、2900mlの酢酸エチルに懸濁し、1時間加熱還流し、約25℃に冷却した。固体を吸引濾去し、全774mlの酢酸エチルで洗浄し、減圧下50℃にて乾燥した。得られた重量は、155.1gまたは出発物質の80.2%であった。生成物の含量は、98重量%を著しく超えていた(HPLC)。溶媒として、実質的には酢酸エチルおよびDMSOが少量存在していた。
メチル {4,6−ジアミノ−2−[1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−5−イル}メチルカルバメート スルフィニルジメタン(II)の精製および解析評価
14.8gの、比較例5と同等の手法で調製された式(I)で示される粗生成物を、約94℃にて28.9gのDMSOおよび11.85gの酢酸エチルに溶解した。次いで、1.5gの活性炭Norit A−Supraを、さらに11.85gの酢酸エチルを加え、混合物を還流温度(88〜90℃)にて1時間撹拌し、次いで、熱混合物を濾過して、活性炭を除去した。すでに沈殿していたいくつかの固体を、約78℃に昇温して再溶解し、次いで、溶液をゆっくりと冷却した。沈殿した固体を、室温にて吸引濾去し、それぞれ50mlの酢酸エチルで3回洗浄し、30℃にて18時間乾燥キャビネット中で乾燥した。9.2gまたは理論値の52.5%のわずかに帯黄色の結晶粉末の式(II)で示される化合物を得た。
HPLC:99.90面積%(DMSOを考慮せず)
DMSO(GC):14.7重量%
1H−NMR(DMF−d7中400MHz):
d=2.59(s,約6H,DMSOの2CH3),3.13(s,3H,N−CH3),3.58+3.67(2s,3H,O−CH3の束縛回転),5.91(s,2H,−CH2−),6.53(s,4H,2−NH2),7.05−7.40(m,5H,o−フルオロベンジル置換基の4芳香族Hおよびピリド窒素に対しメタ位にあるピリド環の1H),8.60(dd,1H,ピリド窒素に対しオルト位にあるピリド環の),9.12(dd,1H,ピリド窒素に対しパラ位にあるピリド環の).
元素分析:
実測値 C:52.2% 計算値 C:52.79%
H: 4.9% H: 5.03%
N:22.7% N:22.39%
Claims (1)
- 式:
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
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