CN104059064B - {4,6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}甲基氨基甲酸甲酯的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的{4，6‑二氨基‑2‑[1‑(2‑氟苄基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡啶‑3‑基]嘧啶‑5‑基}甲基氨基甲酸甲酯的制备方法

Description

{4,6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-B]吡啶-3- 基]嘧啶-5-基}甲基氨基甲酸甲酯的制备方法
本案是分案申请，其母案是申请日为2010年11月22日、申请号为201080053951.5、发明名称为“{4,6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-B]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}甲基氨基甲酸甲酯的制备方法以及为了将其用作药用活性成分的纯化方法”的申请。
本发明涉及式(I)的{4,6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}甲基氨基甲酸甲酯的制备方法：
此外，本发明涉及用作药用活性成分的式(I)化合物的粗产物的纯化方法，其中为了纯化，分离作为中间体的{4,6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}甲基氨基甲酸甲酯-亚磺酰基二甲烷(1:1)，即式(II)的化合物
或在该纯化过程中作为中间体产生所述化合物，所述化合物任选地以混合物形式存在。
式(I)的化合物起可溶性鸟苷酸环化酶的刺激剂作用，可用作预防和/或治疗心血管病症的试剂，比如例如用于治疗高血压和心力衰竭、稳定型心绞痛和不稳定型心绞痛、外周血管疾病或心血管病症、心律失常，用于治疗血栓栓塞病症和局部缺血，比如心肌梗死、中风、暂时性和缺血性发作、外周血流障碍，预防再狭窄，比如血栓溶解疗法、经皮腔内血管成形术(PTA)、经皮冠状动脉腔内血管成型术(PTCA)、旁路手术之后的再狭窄，和用于治疗动脉硬化、哮喘病症和泌尿生殖系统疾病，比如例如前列腺肥大、勃起功能障碍、女性性功能障碍、骨质疏松症、青光眼、肺动脉高压、胃轻瘫和失禁。
式(I)的化合物的制备及其纯化是原则上已知的。WO03/095451描述了按照下述路线制备式(I)的化合物。
在此，起初通过催化氢化裂解式(III)的2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5-[(E)-苯基二氮烯基]嘧啶-4，6-二胺，并分离式(IV)的2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-4，5，6-嘧啶三胺三盐酸盐形式的三氨基化合物。然后，在溶剂吡啶中，使该三盐酸盐与式(V)的氯甲酸甲酯反应，得到式(VI)的4，6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶基氨基甲酸甲酯。备选地，ChemMedChem2009，4，853-865描述了分离作为三盐酸盐的三氨基化合物，然后通过用NaHCO3水溶液振摇萃取得到HCl-游离碱，并在溶剂吡啶中，使游离碱与式(V)的氯甲酸甲酯反应，得到式(VI)的化合物。然后，在碱的存在下，式(VI)的化合物与式(VII)的碘代甲烷反应，得到式(I)的化合物的粗产物。根据WO03/095451的实施例8的试验规程和ChemMedChem2009，4，853-865中类似的描述纯化式(I)的化合物的粗产物：在二氯甲烷/THF中研磨(ausrühren)粗产物，通过过滤进行二氯甲烷/THF研磨的产物的中间 分离，用甲醇煮沸分离的固体，通过过滤进行用甲醇煮沸的固体的中间分离，将该固体溶解在活性碳存在下的二噁烷、二氯甲烷和甲醇的混合物中，经由硅藻土或舍拉特(Celite)过滤除去活性碳，浓缩滤液至干，用甲醇研磨浓缩的固体至干，通过过滤分离用甲醇研磨的固体和(在WO03/0945451的实施例8中或ChemMedChem2009，4，853-865中没有描述，但客观需要)干燥。备选地，可以通过制备色谱(RP-HPLC)以较差产率纯化浓缩至干的式(I)的化合物的粗产物。
该合成和纯化具有一系列缺点，其非常不利于大规模工业实施。该论断特别适用于分离如式(IV)的三盐酸盐的三氨基化合物。加入盐酸需要耐酸的工业设备，该步骤的产率仅仅为令人不满意的，也即理论值的59.3％(参见例如，WO03/095451的实施例8A)。式(IV)的三氨基化合物或相应不含HCl的碱在溶剂吡啶中的反应的实施也是不利的。只能通过工业上不利的完全蒸发反应混合物分离式(VI)的化合物(参见例如，WO03/095451的实施例5)。在大规模中，这样的步骤通常导致相当大的问题，比如由于在大规模中显著更长久的热负荷引起的附着(Anbackung)或热分解问题。根据WO03/095451的实施例5的试验规程通过在乙醚中煮沸纯化式(VI)的产物也具有相当大的缺点。因为乙醚的高易燃性，该步骤只能通过增加工业开支来实现。
然而，特别不利的是式(I)的粗产物的纯化过程。有效的纯化对于用作药用活性成分是必需的。所描述的经由RP-HPLC的纯化，即色谱纯化，是一种实验室方法，其在工业规模只能非常昂贵地实施。另外，对于式(I)的粗产物的合成步骤及其纯化而言，仅仅29％的产率是非常低的。备选的制备和纯化方法是非常复杂的。其包括总共5次固体的分离(2次浓缩至干，3次过滤)，如上述已经提及的，以工业规模浓度至干是非常不利的。总之，当实施化学步骤时，对于药用活性成分的制备和纯化而言，以工业规模进行数量达5次的固体分离是非常不利的。
因此，本发明的目的是提供可以可靠且有利地以工业规模进行的简单方法，其以高产率和高纯度获得了可药用性质的活性成分。
令人惊奇地，现在我们发现了一种式(I)的{4，6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}甲基氨基甲酸甲酯的制备方法
及其为了用作药用活性成分的纯化方法。这一式(I)的化合物的新制备方法及其粗产物的纯化方法与迄今为止已知的方法在如下这些点不同：
-在催化氢化式(III)的化合物之后，分离呈式(VIII)的游离碱的三氨基化合物，而不用中间形成盐
-以不含吡啶的方法，使用氯甲酸甲酯或二碳酸二甲酯作为试剂进行式(VI)的化合物的制备
-以本身已知的方法，使用甲基化剂，将式(VI)的化合物转化成式(I)的粗产物；经由如下化合物进行用作药用活性成分的式(I)的粗产物的纯化：{4，6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}甲基氨基甲酸甲酯-亚磺酰基二甲烷(1∶1)，即式(II)的化合物，作为分离的中间体或以混合物形式产生所述化合物，
这些区别使得能够克服迄今为止已知方法的缺点，并以高产率和高纯度获得可药用品质的活性成分。
根据本发明用于制备式(I)的化合物的方法和经由式(II)的中间体的纯化方法详细描述如下。
催化氢化式(III)的化合物
根据本发明的方法的第一个步骤是从催化氢化式(III)的化合物开始 的。
(式(IV)的游离碱)
这可以在阮内镍或工业常用的Pt-碳或Pd-碳催化剂的存在下进行。优选Pt/碳和Pd/碳。N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)或N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)，优选DMF，充当溶剂。
氢化条件为温度40-80℃，优选50-70℃，压力：2-90bar，优选5-70bar的氢，氢化时间：1-72h，优选3-36h。
在过滤除去催化剂之后，从C1-C4醇，优选甲醇或乙醇和/或水中沉淀出产物。优选甲醇、异丙醇或乙醇和水的混合物。
在本发明的上下文中，C1-C4-醇为具有1至4个碳原子的直链或支链醇。示例性和优选提及：甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇和叔丁醇。该定义也适用于在下文使用的C1-C4-醇。
根据本发明，也可以在沉淀之前蒸馏除去一些溶剂，部分蒸馏除去0-80％，优选40-70％的溶剂。
在减压下，干燥以这种方式得到的湿产物：这得到式(VIII)的产物(对应于式(IV)的游离碱)。
式(VIII)的化合物与氯甲酸甲酯(V)的反应
现在，以新的不含吡啶的方法，例如，使式(VIII)的产物与式(V)的氯甲酸甲酯反应，得到式(VI)的产物：
所述反应使用的溶剂为C1-C4-醇，优选乙醇、甲醇、异丙醇，特别优选异丙醇。
氯甲酸甲酯的量为基于式(VIII)的原料计的1.0至3.0当量，优选1.0至2.0当量。
可能的反应温度为0-75℃，优选15-50℃。
在反应期间产生氯化氢，其在反应混合物中形成式(IX)的化合物，即式(VI)的产物的盐酸盐。式(IX)的产物可以作为含HCl产物分离且通过向式(VI)的产物中加入碱裂解得到，或者其可以通过在分离之前加入碱裂解，以便直接分离式(VI)的产物。
根据本发明，优选地通过在分离之前加入碱裂解式(IX)的产物，并直接分离式(VI)的游离碱。
根据本发明，合适的碱为pKB高于式(I)的化合物的pKB的所有碱。可提及的实例为：碱金属和碱土金属的氢氧化物、碳酸盐和磷酸盐，含氮有机碱，比如三烷基胺类、胍类或脒类。可提及的实例为：氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铷、氢氧化铯、氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化锶、氢氧化钡、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铷、碳酸铯、碳酸镁、碳酸钙、碳酸锶和碳酸钡、磷酸钠和磷酸钾、具有直链、环状或支链C1-C20烷基的三烷基胺类、及环状或开链胍类或脒类。根据本发明优选地为三乙胺、三丙胺、二异丙基乙基胺、三丁胺、二环己基乙基胺、环己基二甲基胺、环己基二乙基胺、三异辛基胺、三癸胺、三(十二烷基)胺、三(十六烷基)胺、N-甲基吗啉、DBU、DBN、四甲基胍等。特别优选三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、DBU、DBN。
碱的量为基于式(V)的氯甲酸甲酯原料计1.0至2.0当量，优选1.0至1.5当量。
与碱反应的可能的反应温度为0-100℃，优选15-70℃。
式(VI)的产物存在于悬浮液中，并通过过滤分离。按常例，用C1-C4醇洗涤，并在减压下干燥。
式(VIII)的化合物与二碳酸二甲酯(X)的反应
在另外的根据本发明的方法中，式(VIII)的产物与式(X)的二碳酸二甲酯反应，得到式(VI)的产物。该反应不需要任何碱，比如例如吡啶。
该反应使用的溶剂为C1-C4-醇，优选乙醇、甲醇、异丙醇，特别优选异丙醇。
二碳酸二甲酯的量为基于式(VIII)的原料计的1.0至3.0当量，优选1.0至2.0当量。
可能的反应温度为0-65℃，优选15-40℃。
沉淀出式(VI)的产物，并通过过滤分离。按常例，用C1-C4-醇洗涤，并在减压下干燥。
在与二碳酸二甲酯的反应中，直接产生式(VI)的产物。由此，不需要另外加入碱。
两个方法，即式(VIII)的化合物与氯甲酸甲酯的反应，和随后用碱裂解式(IX)的盐酸盐，或式(VIII)的化合物与二碳酸二甲酯的反应，都得到了类似性质的式(VI)的产物，从而可以按照相同的方法用来自所述两个方法的式(VI)的产物进行进一步转化成式(I)的产物。
根据本发明，两个方法都是优选的。
式(VI)的化合物可以形成溶剂化物或含溶剂固体形式，例如含甲醇、乙醇或异丙醇的固体形式。因此，当式(IX)的盐酸盐裂解成式(VI)的产物或当直接用二碳酸二甲酯合成式(VI)的产物时，可能产生用作溶剂的C1-C4-醇的溶剂化物。所述溶剂化物可以是如此稳定的，在干燥式(VI)的产物期间，其不完全分解，且因此，显然值得注意的溶剂残余物，即例如所述C1-C4-醇的溶剂残余物保留在式(VI)的产物中。在另一方面，不得在太热的情况下干燥式(VI)的产物，因为它可能在太高的温度下分解形成副产物。
因此，根据本发明，优选地在不超过110°的产物温度下，特别优选地在不超过100°的产物温度下，干燥来自用碱裂解式(IX)的盐酸盐或用二碳酸二甲酯直接合成的式(VI)的产物。在此，特别优选的是可能的作为溶剂化物存在的C1-C4-醇的残余物保留在式(VI)的产物中，且使用该形式的式(VI)的产物制备式(II)的中间体或式(I)的产物。根据本发明，非常特别优选地，式(VI)的产物包含0至13％范围的作为残留溶剂的异丙醇。
式(VI)的化合物的甲基化
以本身已知的方式，例如根据在WO03/0945451或ChemMedChem2009，4，853-865中的描述，使如此得到的式(VI)的产物与甲基化剂Me-X反应，得到包含高含量式(I)的化合物的粗产物。
根据本发明使用的甲基化剂Me-X为碘代甲烷、硫酸二甲酯、甲苯磺酸甲酯等，碘代甲烷或硫酸二甲酯是优选的。
式(I)的化合物的粗产物的纯化
根据本发明，将式(I)的粗产物纯化用作药用活性成分。为此目的，首先产生包含高含量的作为中间体的式(II)的化合物的混合物。
为此目的，任选地在选自酮、醚、酯或醇的可药用简单溶剂的存在下，将式(I)的粗产物溶于DMSO中。可提及的这样的溶剂的实例为：甲醇、乙醇、异丙醇、1-丁醇、2-丁醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯或乙酸丙酯、乙酸丁酯、叔丁基甲醚、二异丙醚、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮等。优选地为乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、甲基乙基酮、甲基异丁基酮；特别优选地为乙酸乙酯。还可以使用这些 溶剂的混合物。
DMSO的加入量为基于使用的式(I)的粗产物的量计100至750重量％，优选150至500重量％。
任选地，可以向该混合物中加入的活性碳的量为基于使用的式(I)的粗产物的量计0.25至35重量％，优选0.5至20重量％。
为了形成溶液，将混合物加热至40-120℃，优选50-100℃。
为了形成式(I)的可药用产物，所述溶液必须过滤。必须进行过滤，与是否加入活性碳无关。
除了DMSO之外，加入到式(I)的粗产物的溶液(即在过滤之前使用的)中的可药用溶剂的量为基于DMSO计25至200重量％，优选40至100重量％。
过滤是加热进行的，温度为40-120℃，优选50-100℃。
在过滤之后，在加热下，加入可药用溶剂，优选与之前一样的溶剂。这引起式(II)的产物结晶。
在过滤前后加入的溶剂总量为基于DMSO计200至1500重量％，优选400-1200重量％。
加入温度为30-110℃，优选35-90℃。
在分离包含高含量式(II)的化合物的固体之前，为了使沉淀完全，将所述混合物冷却至0-35℃的温度范围，优选常温，例如20-30℃。
所述分离是使用常见分离装置进行的，比如吸滤器或离心机。为了除去母液，在分离期间，用可药用溶剂洗涤分离的物质，与之前一样的溶剂是优选的。
在DMSO再溶解之后，分离的物质包含高含量的式(II)的产物。另外，少量的式(I)的产物通常也可以直接沉淀出，而未与DMSO形成溶剂化物。也可能形成不同化学计量的溶剂化物，或者形成非精确固定化学计量的溶剂加合物。而且，DMSO也可以以非结合形式如粘附残留溶剂存在。DMSO在分离的物质中的含量通常为10至25重量％，优选12-17％。根据本发明，式(II)的产物特别优选地是以这些混合物的形式产生的，并用于制备纯化的式(I)的产物。
现在，可以干燥如此得到的式(II)的产物，或者，备选地，以包含溶剂残余物，即粘附DMSO和沉淀溶剂的湿形式使用，用于转化成纯化的式(I)的产物。
式(II)的化合物是新的。其可以像如下工作实施例中描述的那样以纯物质形式制备并分析表征。
对于药用，必须从式(II)的产物或包含高含量式(II)的化合物的混合物中除去DMSO。
为此目的，将式(II)的产物或包含高含量式(II)的产物的分离混合物在选自酮类、醚类、酯类或醇类的可药用溶剂中煮沸。可提及的这样的溶剂的实例为：甲醇、乙醇、异丙醇、1-丁醇、2-丁醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯或乙酸丙酯、乙酸丁酯、叔丁基甲醚、二异丙醚、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮等。优选为乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、甲基乙基酮、甲基异丁基酮。也可以使用这些溶剂的混合物。特别优选地为乙酸乙酯或乙酸乙酯与乙醇的混合物。
煮沸是在所述溶剂的回流下进行的，或者任选地，在稍微提高的压力下进行。温度为50-150℃，优选80-120℃。
根据本发明的方法提供了比现有技术显著的优点。特别地，令人惊奇的是直接分离式(VIII)的化合物(游离碱)，而不用中间形成式(IV)的化合物(三盐酸盐)，使产率显著提高，同时工业实施显著地更简单(无需耐酸的设备部件)。
然后，可以以新的不含吡啶的方法，用氯甲酸甲酯或二甲基碳酸酯将式(VIII)的化合物转化成式(VI)的化合物。这些新的方法非常简单，且可以以最小投入在工业中进行。在反应之后，式(VI)的产物作为固体悬浮存在，可以通过过滤而无需蒸发进行分离。得到的产率非常高。
进一步令人惊奇的是，用于药物使用的式(I)的粗产物的纯化特别地通过再溶解在含DMSO溶剂混合物中进行，并在此情况下得到作为中间体的新的式(II)的化合物，任选地，其以高比例在混合物中。利用该步骤，分离出所有的杂质，一直分离到低的残余量，以便在通过简单的煮沸除去DMSO内含物之后，剩余高纯度的式(I)的固体。该固体通常是无色至非常浅黄色的，分析纯度(HPLC)显著地高于98重量％，这对于药物使用非常有利。
所述方法在技术上可以可靠地进行，且允许以工业规模生产。其可以灵活地适配现有的设备条件。在一个特别优选的实施方案中，在式(I)的粗产物纯化中，在吸滤干燥器中进行式(II)的产物或包含高含量的式(II)的化合物的混合物的中间分离。随后，在有或者没有中间干燥式(II)的产物下，通过向吸滤干燥器中直接加入溶剂进行从在吸滤干燥器中间分离的式(II)产物中分离DMSO。这避免了敞开处理式(II)的产物的固体带来的污染风险。
本发明包括以下实施方案：
1.式(I)的{4，6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}甲基氨基甲酸甲酯的制备方法，其特征在于通过催化氢化裂解式(III)的2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5-[(E)-苯基二氮烯基]-嘧啶-4，6-二胺，和分离式(VIII)的2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-4，5，6-嘧啶三胺而无需中间形成盐。
2.式(I)的{4，6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}甲基氨基甲酸甲酯的制备方法，其特征在于在无吡啶反应进程意义上，使式(VIII)的2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-4，5，6-嘧啶三胺与下述物质反应：
a)式(V)的氯甲酸甲酯，或
b)式(X)的二碳酸二甲酯
得到式(VI)的4，6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶基氨基甲酸甲酯。
3.根据实施方案1或2的方法，其特征在于使式(VI)的4，6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶基氨基甲酸甲酯与甲基化剂反应，得到式(I)的{4，6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}甲基氨基甲酸甲酯。
4.式(I)的{4，6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}甲基氨基甲酸甲酯的纯化方法，其特征在于将式(I)的化合物的粗产物溶于二甲亚砜中，并分离产生的式(II)的{4，6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}甲基氨基甲酸甲酯-亚磺酰基二甲烷，并接着通过在可药用溶剂中煮沸再除去二甲亚砜。
5.下式的{4，6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}甲基氨基甲酸甲酯-亚磺酰基二甲烷
6.能根据实施方案1至4中任一项的方法和/或纯化方法获得的式(I)的{4，6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}甲基氨基甲酸甲酯。
7.能根据实施方案1至4中任一项的方法和/或纯化方法获得的式(I)的{4，6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}甲基氨基甲酸甲酯用于制备用以治疗心血管病症和勃起功能障碍的药物的用途。
试验部分
缩写和缩略词：
abs. 无水
cat. 催化的
CI 化学电离(在MS中)
d 天
DC 薄层色谱
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
d.Th 理论值的(产率)
ee 对映体过量
EI 电子-轰击电离(在MS中)
ent 对映异构体/对映体纯
eq 当量
ESI 电喷射电离(在MS中)
GC-MS 气相色谱质谱联用
Gew.-％ 重量百分比
h 小时
HPLC 高压、高效液相色谱
konz. 浓缩
LC-MS 液相色谱质谱联用
min 分钟
MS 质谱
NMR 核磁共振色谱
Ph 苯基
Rf 保留指数(在DC中)
Rt 保留时间(在HPLC中)
RT 室温
v/v 体积-对-体积比(溶液的)
含水，水溶液
下述实施例阐述本发明，但本发明不限于所述实施例。
实施例1
2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-4，5，6-嘧啶-三胺(VIII)的制备
在高压釜中，将1100g式(III)的化合物悬浮在5.4l的DMF中。加入44g的常规的水-润湿的(约50％)5％Pd-碳催化剂，并在氮气惰性化和压入氢气之后，在65bar的氢压和内部温度约60℃下，将密封的高压釜氢化约18h。在冷却至约25℃之后，卸压和惰性化，移除高压釜内含物，用650ml的DMF洗涤。
合并以相同方式进行的三个批料，过滤出用过的催化剂，用1.1l的DMF冲洗，并在减压下浓缩滤液至其质量的约三分之一。相继地，将8.25l的甲醇和8.25l的水计量加入到约6.5kg的所述残余物中，为了让结晶完成，将悬浮液冷却至约5℃，过滤出固体，并用甲醇/水(1∶1体积)洗涤。在50℃在减压下干燥产物。最终重量为2415g，其相应于理论值的91.8％。式(VIII)的目标产物(游离碱)的含量为＞98面积％或＞97重量％。最大量的杂质为DMF(约0.8重量％)和水(约0.5重量％)。
实施例2
4，6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶基氨基甲酸甲酯(VI)的制备
将3063g的式(VIII)的化合物和30.7l的工业级异丙醇预先装入反应容器中。在搅拌下，在20-25℃计量加入1641g的二碳酸二甲酯，并在该温度下继续搅拌该混合物22h。将沉淀产物抽吸过滤出，用工业级异丙醇洗涤，并在50℃在减压下干燥。得到的最终重量为3748g，或理论值的105.9％。式(I)的产物特别地包含约4.7％的实际上未通过干燥除去的异丙醇(有时存在异丙醇溶剂化物)，分析含量为89.5重量％(HPLC)。基于该含量，产率为理论值的94.8％。
实施例3
2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-4，5，6-嘧啶三胺(VIII)的制备
在高压釜中，预先装入300g的式(III)的化合物、1600ml的DMF和60g的水-润湿的阮内镍，并在惰性化之后，在60℃的内部温度和65bar的氢压力下氢化约18h。在冷却和卸压之后，过滤出用过的催化剂，并用100ml的DMF冲洗。在减压下，将滤液浓缩至534.5g，并在35-40℃下，向残余物中计量加入750ml的甲醇，然后在0-5℃下冷却之后，计量加入750ml的水。将固体过滤出，并在50℃在减压下干燥。最终重量为219.7g或理论值的91.8％。
实施例4
4，6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶基氨基甲酸甲酯(VI)的制备
在反应容器中，将1.50kg的式(VIII)的化合物预先加入14.25l的异丙醇中，并在搅拌下将该混合物加热至35℃。在30min内，匀速计量加 入531g的氯甲酸甲酯，用750ml的异丙醇冲洗，并在35℃下搅拌该混合物16h。然后，将混合物加热至50℃，在50℃在搅拌下计量加入3.85l甲醇和606g的三乙胺，用450ml的甲醇冲洗。然后，在50℃下搅拌该混合物1h，冷却至RT，并在RT搅拌1h。将悬浮固体抽吸过滤出，在每种情况下，都用3.0l的异丙醇/甲醇(4∶1)洗涤两次，用3.0l的异丙醇洗涤一次，并抽吸干燥。将湿产物在真空干燥箱中，在50℃干燥1h，然后在100℃干燥22h。得到的最终重量为1.793kg，或理论值的103.3％。式(VI)的产物包含6.45％的实际上未通过干燥除去的异丙醇(有时存在异丙醇溶剂化物)，分析含量为87.9重量％(HPLC)。基于该含量，产率为理论值的90.8％。
对比实施例5
4，6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶基(甲基)氨基甲酸甲酯(I)的制备
(以根据WO03/095451的实施例8的第二规程的本身已知的方式进行甲基化)
在20-25℃，将1630g的式(VI)的化合物悬浮在16.3l的THF中。将该悬浮液冷却到-6℃至-4℃，计量加入3480g的1M双(三甲基甲硅烷基)氨基钠溶液。继续搅拌该混合物，计量加入596g的碘代甲烷，简短搅拌该混合物，使其慢慢地温热至约5℃。在该温度搅拌所述混合物，直到反应结束(约4h)。将反应混合物用4.1l的15％浓度氯化铵溶液洗涤4次。通过蒸发浓缩有机相至残余约6.4kg，并调节温度至约25℃。将沉淀的固体过滤出，用总共3l的THF洗涤，并在50℃在减压下干燥。得到了1112g式(I)的粗产物。这相当于收率为理论值的75.2％。
实施例6
具有高式(II)产物含量的由4，6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶基(甲基)氨基甲酸甲酯(I)和{4，6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}甲基氨基甲酸甲酯-亚磺酰基二甲烷(II)组成的混合物的制备
在100℃，将9.0g以类似于对比实施例5的方法制备的式(I)的粗产物溶于16ml的DMSO中。(在该实验室试验中，略去了澄清过滤，其是为了获得可药用产物品质时所需要的)。然后，将该混合物冷却至75℃，加入110ml的乙酸乙酯，并将该混合物慢慢地冷却至约25℃。将 沉淀的固体过滤出，用总共28ml的乙酸乙酯洗涤，并在50℃在减压下干燥。最终重量为9.6g或理论值的90.0％。
实施例7
纯化的4，6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶基(甲基)氨基甲酸甲酯(I)的制备
将上述实施例6中制备的全部量的式(II)的产物在135ml的乙酸乙酯中搅拌回流(约78℃)1h，冷却至约25℃。将固体抽吸过滤出，用总共36ml的乙酸乙酯洗涤，并在减压下干燥。最终重量为7.6g或理论值的93.8％。产物含量显著地高于98重量％(HPLC)。作为溶剂，乙酸乙酯的含量为约0.2％。DMSO含量低于0.1％。
实施例8
通过包含高含量呈湿产物的{4，6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}甲基氨基甲酸甲酯-亚磺酰基二甲烷(II)的混合物的中间分离制备纯化的4，6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶基(甲基)氨基甲酸甲酯(I)
在约96℃下，将193.5g以类似于对比实施例5的方式制备的式(I)的粗产物溶于344ml的DMSO和172ml的乙酸乙酯中。然后，加入19.4g的活性碳和172ml的乙酸乙酯，并在加热下搅拌。然后，在加热下过滤出活性碳，用172ml的乙酸乙酯后冲洗。将滤液温度调节至78℃，慢慢地加入1850ml的乙酸乙酯。经约2-3h，将该混合物冷却至约25℃，过滤出固体，并用总共772ml的乙酸乙酯洗涤。将以高含量存在于混合物中的式(II)的化合物的湿产物悬浮在2900ml的乙酸乙酯中，加热回流1h，冷却至约25℃。将固体用抽吸过滤出，用总共774ml的乙酸乙酯洗涤，并在50℃在减压下干燥。得到的最终重量为155.1g或原料的80.2％。产物含量显著地高于98重量％(HPLC)。作为溶剂，实际上仅仅存在少量乙酸乙酯和DMSO。
实施例9
{4，6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}甲基氨基甲酸甲酯-亚磺酰基二甲烷(II)的制备和分析表征
在约94℃下，将14.8g以类似于对比实施例5的方式制备的式(I)的粗产物溶于28.9g的DMSO和11.85g的乙酸乙酯中。然后，加入1.5g的活性碳Norit A-Supra和额外的11.85g的乙酸乙酯，并将该混合物在 回流(88-90℃)下继续搅拌1h，接着，通过过滤热混合物以除去活性碳。将其中一些已经沉淀的固体再加热至约78℃再溶解，然后，将溶液慢慢地冷却。在RT下，将沉淀的固体用抽吸过滤出，用每次50ml的乙酸乙酯洗涤三次，并在30℃在干燥箱中干燥18小时。得到了9.2g或理论值的52.5％的式(II)化合物的稍浅黄色晶体粉末。
HPLC：99.90面积％(不考虑DMSO)
DMSO(GC)：14.7重量％
1H-NMR(在DMF-d7中400MHz)：
d＝2.59(s，约6H，在DMSO中的2CH3)，3.13(s，3H，N-CH3)，3.58+3.67(两个s，3H，O-CH3的位阻旋转)，5.91(s，2H，-CH2-)，6.53(s，4H，2-NH2)，7.05-7.40(m，5H，邻-氟苄基取代基的4个芳香族H和吡啶环的在吡啶氮间位的1H)，8.60(dd，1H，在吡啶环的吡啶氮邻位上)，9.12(dd，1H，在吡啶环的吡啶氮对位上)。
元素分析：
实测值C：52.2％ 计算值 C：52.79％
H：4.9％ H：5.03％
N：22.7％ N：22.39％。

Claims (1)

1.{4,6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}甲基氨基甲酸甲酯的制备方法，其特征在于在选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和N-甲基-2-吡咯烷酮的溶剂中通过催化氢化裂解2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-[(E)-苯基二氮烯基]-嘧啶-4,6-二胺，在过滤除去催化剂之后，使2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-4,5,6-嘧啶三胺从甲醇和水中沉淀出来，而无需中间形成盐，然后将2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-4,5,6-嘧啶三胺和
a)氯甲酸甲酯，或
b)二碳酸二甲酯
以不含吡啶的方法、使用异丙醇作为溶剂反应，得到4,6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶基氨基甲酸甲酯，然后通过将4,6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶基氨基甲酸甲酯和式MeX的甲基化试剂反应生成粗制的{4,6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}甲基氨基甲酸甲酯，其中Me-X选自碘代甲烷、硫酸二甲酯、甲苯磺酸甲酯。
CN201410201245.0A 2009-11-27 2010-11-22 {4,6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}甲基氨基甲酸甲酯的制备方法 Active CN104059064B (zh)

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ZA (1) ZA201204610B (zh)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL3133070T3 (pl) 2009-11-27 2020-01-31 Genzyme Corporation Eliglustat (Genz 112638) jako inhibitor syntazy glukozyloceramidowej do zastosowania w sposobie leczenia choroby Fabry’ego lub choroby Gauchera, przy czym sposób obejmuje dostosowanie indywidualnej dawki terapeutycznej do metabolizmu P450 u pacjenta
ES2524826T3 (es) 2009-11-27 2014-12-12 Bayer Intellectual Property Gmbh Procedimiento para la purificación de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}metilcarbamato de metilo
DE102010021637A1 (de) 2010-05-26 2011-12-01 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 5-Fluor-1H-Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
DE102010043379A1 (de) 2010-11-04 2012-05-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 6-Fluor-1H-Pyrazolo[4,3-b]pyridine und ihre Verwendung
DE102010043380A1 (de) 2010-11-04 2012-05-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Benzyl-substituierte Carbamate und ihre Verwendung
UA111754C2 (uk) 2011-10-06 2016-06-10 Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт Заміщені бензиліндазоли для застосування як інгібіторів bub1-кінази для лікування гіперпроліферативних захворювань
DK2782914T3 (en) 2011-11-25 2018-11-26 Adverio Pharma Gmbh PROCEDURE FOR PREPARING SUBSTITUTED 5-FLUOR-1H-PYRAZOLOPYRIDINES
AU2014220801A1 (en) * 2013-02-21 2015-09-10 Adverio Pharma Gmbh Forms of methyl {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridino-3-yl]pyrimidino-5-yl}methyl carbamate
CN104327107A (zh) 2013-10-17 2015-02-04 广东东阳光药业有限公司 一种氟喹诺酮类抗菌药物的制备方法
WO2016042084A1 (en) 2014-09-19 2016-03-24 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Benzyl substituted indazoles as bub1 inhibitors
WO2016113415A1 (en) 2015-01-16 2016-07-21 Sandoz Ag Process for the preparation of riociguat essentially free from genotoxic impurities
CN105367568B (zh) * 2015-11-18 2019-08-20 浙江京新药业股份有限公司 一种制备利奥西呱的方法
CN105294686B (zh) * 2015-11-30 2017-03-22 郑州大明药物科技有限公司 一种利奥西呱的制备方法
EA201891416A1 (ru) 2015-12-14 2018-12-28 Айронвуд Фармасьютикалз, Инк. ПРИМЕНЕНИЕ СТИМУЛЯТОРОВ sGC ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ДИСФУНКЦИИ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО СФИНКТЕРА
WO2017103760A1 (en) * 2015-12-15 2017-06-22 Alembic Pharmaceuticals Limited Novel polymorph of riociguat and its process for the preparation
CN108069960A (zh) * 2016-11-15 2018-05-25 江苏豪森药业集团有限公司 利奥西呱中间体的制备方法
WO2018096550A1 (en) * 2016-11-28 2018-05-31 Msn Laboratories Private Limited, R&D Center Process for the preparation of methyl 4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-pyrimidinyl(methyl)carbamate and its polymorphs thereof
US20190381039A1 (en) 2016-12-13 2019-12-19 Cyclerion Therapeutics, Inc. USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF ESOPHAGEAL MOTILITY DISORDERS
WO2018130226A1 (zh) * 2017-01-16 2018-07-19 苏州科睿思制药有限公司 利奥西呱的新晶型及其制备方法和用途
US20210177846A1 (en) 2018-07-11 2021-06-17 Cyclerion Therapeutics, Inc. USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF MITOCHONDRIAL DISORDERS
JP2023514532A (ja) * 2020-02-03 2023-04-06 アドヴェリオ・ファーマ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング メチル｛４，６－ジアミノ－２－［５－フルオロ－１－（２－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル］ピリミジン－５－イル｝カルバメートのナノ製剤
CN111689961A (zh) * 2020-06-01 2020-09-22 江苏华阳制药有限公司 一种利奧西呱的新晶型及其制备方法
EP3925953A1 (en) * 2020-06-16 2021-12-22 Adverio Pharma GmbH Process for preparing methyl {4,6-diamino-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobenzyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl}carbamate
CN112316932B (zh) * 2020-11-13 2022-03-01 中国石油大学(北京) 一种粗对苯二甲酸加氢精制催化剂及其制备方法和应用
CN112316968B (zh) * 2020-11-13 2022-03-01 中国石油大学(北京) 一种粗对苯二甲酸加氢精制催化剂及其制备方法和应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1330649C (zh) * 2002-05-08 2007-08-08 拜耳医药保健股份公司 氨基甲酸酯－取代的吡唑并吡啶类化合物

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3950350A (en) * 1974-12-27 1976-04-13 Pfizer Inc. Penam-dimethylsulfoxide complex
US4970210A (en) * 1987-07-17 1990-11-13 Abbott Laboratories Triazinone lipoxygenase compounds
ATE120169T1 (de) * 1989-07-18 1995-04-15 Atochem Elf Sa Verfahren zur reinigung von 1,1-bis(4- chlorphenyl)-2,2,2-trichlorethanol.
GB9013750D0 (en) 1990-06-20 1990-08-08 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9301192D0 (en) 1993-06-09 1993-06-09 Trott Francis W Flower shaped mechanised table
DE19642255A1 (de) * 1996-10-14 1998-04-16 Bayer Ag Verwendung von 1-Benzyl-3-(substituierten-hetaryl) -kondensierten Pyrazol-Derivaten
PL332871A1 (en) * 1996-10-14 1999-10-25 Bayer Ag Novel heterocyclylmethyl-substituted derivative of pyrazole
EP2295436A1 (de) * 1997-11-12 2011-03-16 Bayer Schering Pharma AG 2-Phenyl-substituierte Imidazotriazinone als Phosphodiesterase V Inhibitoren
DE19834045A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag (4-Amino-5-ethylpyrimidin-2-yl)-1-(2-fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin
DE19846514A1 (de) 1998-10-09 2000-04-20 Bayer Ag Neue Heterocyclyl-methyl-substituierte Pyrazole
AR031176A1 (es) * 2000-11-22 2003-09-10 Bayer Ag Nuevos derivados de pirazolpiridina sustituidos con piridina
DE10057754A1 (de) * 2000-11-22 2002-05-23 Bayer Ag Neue Sulfonamid-substituierte Pyrazolopyridinderivate
JP4295505B2 (ja) * 2000-11-22 2009-07-15 バイエル アクチェンゲゼルシャフト 新規なラクタム置換ピラゾロピリジン誘導体
DE10057751A1 (de) * 2000-11-22 2002-05-23 Bayer Ag Neue Carbamat-substituierte Pyrazolopyridinderivate
DE10122894A1 (de) * 2001-05-11 2002-11-14 Bayer Ag Neue Sulfonat-substituierte Pyrazolopyridinderivate
DE10132416A1 (de) * 2001-07-04 2003-01-16 Bayer Ag Neue Morpholin-überbrückte Pyrazolopyridinderivate
US6738631B1 (en) 2002-05-06 2004-05-18 Nokia, Inc. Vision-guided model-based point-and-click interface for a wireless handheld device
JP4299573B2 (ja) * 2003-04-25 2009-07-22 東洋シヤッター株式会社 エレベータの扉装置
DE10222550A1 (de) * 2002-05-17 2003-11-27 Bayer Ag Substituierte Benzyl-pyrazolopyridine
DE10351903A1 (de) * 2003-11-06 2005-06-09 Bayer Healthcare Ag Neue Kombination
KR200342343Y1 (ko) 2003-11-17 2004-02-18 김강철 탄성체 유희용구
CN1938296A (zh) * 2004-04-01 2007-03-28 安斯泰来制药有限公司 作为腺苷拮抗剂的吡嗪衍生物及其制药用途
MY139887A (en) * 2004-04-02 2009-11-30 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Tetrahydronaphthyridine derivatives and a process for preparing the same.
DE102006043443A1 (de) * 2006-09-15 2008-03-27 Bayer Healthcare Ag Neue aza-bicyclische Verbindungen und ihre Verwendung
DE102009004245A1 (de) * 2009-01-09 2010-07-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neue anellierte, Heteroatom-verbrückte Pyrazol- und Imidazol-Derivate und ihre Verwendung
ES2524826T3 (es) * 2009-11-27 2014-12-12 Bayer Intellectual Property Gmbh Procedimiento para la purificación de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}metilcarbamato de metilo
UY33041A (es) * 2009-11-27 2011-06-30 Bayer Schering Pharma Aktienegesellschaft Procedimiento para la preparaciòn de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1h-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo y su purificaciòn para el uso como principio activo farmacèutico
UY33040A (es) 2009-11-27 2011-06-30 Bayer Schering Pahrma Akitengesellschaft Nuevas formas polimorfas de {4,6diamino-2-[1-(2-fluorobencil-1h-pirazol[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo
DE102010021637A1 (de) 2010-05-26 2011-12-01 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 5-Fluor-1H-Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
EP2682394A1 (de) 2010-07-09 2014-01-08 Bayer Intellectual Property GmbH 1H-Pyrazolo[3,4-b]pyridin-Triazine Verbindungen und ihre Verwendung zur Behandlung bzw. Prophylaxe von Herz-Kreislauf-Erkrankungen
DE102010040233A1 (de) 2010-09-03 2012-03-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Bicyclische Aza-Heterocyclen und ihre Verwendung
DE102010043380A1 (de) 2010-11-04 2012-05-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Benzyl-substituierte Carbamate und ihre Verwendung
US20140171434A1 (en) 2011-01-11 2014-06-19 Bayer Pharma Aktiengessellschaft Substituted imidazopyridines and imidazopyridazines and the use thereof
RU2014103960A (ru) 2011-07-06 2015-08-20 Байер Интеллектуэль Проперти Гмбх Гетероарилзамещенные пиразолопиридины и их применение в качестве стимуляторов растворимой гуанилатциклазы
DE102012200360A1 (de) 2012-01-11 2013-07-11 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte Triazine und ihre Verwendung
ES2644781T3 (es) 2012-03-06 2017-11-30 Bayer Intellectual Property Gmbh Azabiciclos sustituidos y su uso
CN105308055B (zh) 2013-03-01 2017-07-14 拜耳制药股份公司 三氟甲基取代的稠合嘧啶类及其用途

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1330649C (zh) * 2002-05-08 2007-08-08 拜耳医药保健股份公司 氨基甲酸酯－取代的吡唑并吡啶类化合物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
189. 2,3-Dihydrospiro[1H-4- and 5-azabenzimidazole-2,1’-cyclohexane](=Spiro[cyclohexane -1,2’(3’H)-1’H-imidazo[4,5-b]pyridine] and Spiro[cyclohexane-1,2’(3’H)-1’H-imidazo[4,5-c]pyridine]):Reactions with Nucleophiles;Stefan Schwoch et al.;《Helvetica Chimica Acta》;19941231;第77卷;第2182和2189页

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EP2604608A2 (de) 2013-06-19
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KR20120123258A (ko) 2012-11-08
CO6551708A2 (es) 2012-10-31
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