BR122019002291B1 - Processo para a produção de metil-4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1h-pirazolo[3,4-b]piridin- 3-il]-5-pirimidinilcarbamato e processo para produção de metil-{4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1hpirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}metilcarbamato - Google Patents
Processo para a produção de metil-4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1h-pirazolo[3,4-b]piridin- 3-il]-5-pirimidinilcarbamato e processo para produção de metil-{4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1hpirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}metilcarbamato Download PDFInfo
- Publication number
- BR122019002291B1 BR122019002291B1 BR122019002291-7A BR122019002291A BR122019002291B1 BR 122019002291 B1 BR122019002291 B1 BR 122019002291B1 BR 122019002291 A BR122019002291 A BR 122019002291A BR 122019002291 B1 BR122019002291 B1 BR 122019002291B1
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- formula
- product
- production
- methyl
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C325/00—Thioaldehydes; Thioketones; Thioquinones; Oxides thereof
- C07C325/02—Thioketones; Oxides thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/50—Three nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
a presente invenção refere-se a um processo para a produção de metil-{4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1h-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}metilcarbamato da fórmula (i), bem como a um processo para a produção de metil-4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1h-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-pirimidinilcarbamato da fórmula (vi).
Description
[001] A presente invenção refere-se a um processo para a produção de metil-{4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H- pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}metilcarbamato da fórmula (I)
[002] Além disso, a invenção refere-se a um processo para a purificação do produto bruto do composto da fórmula (I) para a utilização como uma substância ativa farmacêutica, em que para a purificação é isolado metil- {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4- b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}metilcarbamato- sulfinildimetano (1:1), ou seja, um composto da fórmula é isolado como etapa intermédia ou é produzido como etapa intermédia em este processo de purificação, eventualmente está presente em uma mistura.
[003] O composto da fórmula (I) atua como estimulador da guanilato cliclase solúvel e pode ser aplicado como agente para a profilaxia e/ou tratamento de doenças cardiovasculares, tais como, por exemplo, para o tratamento de hipertensão arterial e insuficiência cardíaca, angina do peito estável e instável, angiopatias periféricas e cardíacas, arritmias cardíacas, para o tratamento de doenças tromboembólicas e isquemias, tais como, enfarte do miocárdio, acidentes vasculares, ataques transitórios e isquêmicos, doenças vasculares periféricas, prevenção de reestenoses, tais como após terapias trombolíticas, angioplastia percutânea transluminal (PTA), angioplastia coronária percutânea transluminal (PTCA), bypass arterial, bem como para o tratamento de arteriosclerose, doenças asmáticas e doenças do sistema geniturinário, como por exemplo, hipertrofia da próstata, disfunção erétil, disfunção sexual feminina, osteoporose, glaucoma, hipertonia pulmonar, gastroparesia e incontinência.
[004] A produção do composto da fórmula (I) e a sua purificação são em princípio conhecidos. Na WO 03/095451 a produção do composto da fórmula (I) é descrita da seguinte forma:
[005] Primeiro 2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4- b]piridin-3-il]-5-[(E)-fenildiazenil] pirimidin-4,6-diamina da fórmula (III) é clivado por meio de hidrogenação catalítica e o composto de trisamino resultante é isolado como 2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]- 4,5,6-pirimidintriamina tricloridrato da fórmula (IV). Este tricloridrato é depois reagido com éster metílico de ácido clorofórmico da fórmula (V) para metil-4,6-diamino-2-[1-(2- fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5- pirimidinilcarbamato da fórmula (VI) em piridina como solvente. Alternativamente, em ChemMedChem 2009, 4, 853-865 é descrito, que o composto de trisamino é isolado como tricloridrato e em seguida é obtida a base livre de HCl por meio de decantação com solução NaHC03 aquosa e a base livre é reagida com éster metílico de ácido clorofórmico da fórmula (V) para o composto da fórmula (VI) em piridina como solvente. Depois o composto da fórmula (VI) é reagido com iodometano da fórmula (VII) em presença de uma base para o produto bruto do composto da fórmula (I). A purificação do produto bruto do composto da fórmula (I) é realizada de acordo com a especificação experimental do exemplo 8 da WO 03/095451 e da descrição comparável da ChemMedChem 2009, 4, 853-865 através de extração do produto puro por agitação em diclorometano/THF, isolamento intermédio do produto extraído por agitação do diclorometano/THF através de filtração, ebulição do sólido isolado em metanol, isolamento intermédio do sólido submetido a ebulição em metanol através de filtração, dissolução do sólido em uma mistura de dioxano, diclorometano e metanol na presença de carvão ativado, filtração do carvão ativado por diatomito ou celite, concentração da solução filtrada até secagem, extração por agitação do sólido concentrado até secagem com metanol, isolamento do sólido extraído por agitação do metanol por
[006] Esta síntese e purificação apresentam uma série de desvantagens, que são pouco favoráveis a uma produção técnica à grande escala. Isto é válido principalmente para o isolamento do composto de trisamino como tricloridrato da fórmula (IV). A adição de ácido clorídrico exige um equipamento técnico resistente a ácido e o rendimento químico obtido nesta etapa é de apenas 59,3% da teoria (ver nomeadamente o exemplo 8A da WO 03/095451). Também a realização da reação do composto de trisamino da fórmula (IV) ou da respectiva base livre de HCl em piridina como solvente é desfavorável. O composto da fórmula (VI) pode apenas ser isolado por evaporação completa, tecnicamente desvantajosa, da mistura de reação (ver nomeadamente o exemplo 5 da WO 03/095451). Tais etapas levantam geralmente problemas consideráveis na produção à grande escala, tais como, a formação de depósitos ou a decomposição térmica devido a sujeição térmica prolongada durante a produção à escala industrial. Outra desvantagem considerável é a purificação do produto da fórmula (VI) de acordo com a especificação experimental do exemplo 5 da WO 03/095451 devido à ebulição em éter etílico. Esta etapa apenas pode ser realizada sob esforço técnico acrescido devido ao fato do éter etílico ser facilmente inflamável.
[007] No entanto, especialmente desvantajosos são os processos de purificação do produto bruto da fórmula (I). Uma purificação efetiva é rigorosamente necessária para a utilização como substância ativa farmacêutica. A purificação descrita feita com RP HPLC, ou seja, a purificação cromatográfica representa um método laboratorial, que à escala industrial apenas é realizável de forma muito custosa. Além disso, o rendimento químico indicado de apenas 29 % para a etapa de síntese do produto bruto da fórmula (I) e da sua purificação é muito reduzido. O método de produção e de purificação alternativo é muito trabalhoso. Este método engloba um total de 5 isolamentos de sólidos (2 concentrações até secagem e 3 filtrações), em que, como já referido anteriormente, as concentrações até secagem são muito inconvenientes à escala industrial. No total, 5 isolamentos de sólidos para realizar uma etapa química para a produção e purificação de uma substância ativa farmacêutica à escala industrial é muito desfavorável.
[008] Por isso, existia a tarefa de disponibilizar um processo simplificado que possa ser executado de forma segura e vantajosa mesmo à escala industrial e que possa fornecer uma substância ativa com elevado rendimento químico e com elevada pureza para assegurar a qualidade farmaceuticamente aceitável.
[009] Surpreendentemente, foi encontrado um processo para a produção de metil{4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzil)- 1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5- il}metilcarbamato da fórmula (I) e para a sua purificação para utilização como substância ativa farmacêutica. Este novo processo e a purificação do produto bruto do composto da fórmula (I) distinguem-se dos processos conhecidos até agora nos seguintes pontos:
[0010] - Após a hidrogenação catalítica do composto da fórmula (III), o composto de trisamino é isolado como base livre da fórmula (VIII) sem a formação intermédia de sais
[0011] - A produção do composto da fórmula (VI) ocorre através da utilização de éster metílico de ácido clorofórmico ou bicarbonato de dimetil como reagente em um processo livre de piridina
[0012] O composto da fórmula (VI) é reagido de acordo com um método conhecido com um agente de metilação para o produto bruto da fórmula (I), a purificação da fórmula (I) para a utilização como substância ativa farmacêutica ocorre através do composto metil-{4,6-diamino-2-[1-(2- fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5- il}metilcarbamato-sulfinildimetano (1:1), ou seja, um composto da fórmula (II) como etapa intermédia isolada ou que é produzida em uma mistura.
[0013] Estas diferenças permitem solucionar as desvantagens dos processos conhecidos até agora e produzir uma substância com um elevado rendimento químico e uma elevada qualidade farmaceuticamente aceitável.
[0014] A seguir é descrito detalhadamente o processo de acordo com a invenção para a produção do composto da fórmula (I), bem como a purificação através do produto intermédio da fórmula (II). Hidrogenação catalítica do composto da fórmula (III)
[0015] A primeira etapa do processo de acordo com a invenção começa com uma hidrogenação catalítica do composto da fórmula (III). (base livre da fórmula (IV)
[0016] Esta pode ser realizada na presença de níquel Raney ou catalisadores carvão/Pt ou carvão/Pd tecnicamente habituais. De preferência, carvão/Pt ou carvão/Pd. Como solvente é utilizado N,N-dimetilformamida (DMF), N,N- dimetilacetamida (DMA) ou N-metil-2-pirrolidona (NMP), de preferência DMF.
[0017] As condições de hidrogenação são: temperatura entre 40 a 80°C, de preferência entre 50 a 70°C; pressão: 2-90 bar, de preferência 5-70 bar hidrogênio; tempo de hidrogenação: 1 a 72 horas, de preferência 3 a 36 horas.
[0018] Depois da filtração do catalisador, é precipitado de um álcool C1-C4, de preferência metanol ou etanol e/ou água. De preferência, uma mistura de metanol, isopropanol ou etanol e água.
[0019] No âmbito da invenção, o álcool C1-C4 é um álcool de cadeia linear ou ramificada com 1 até 4 átomos de carbono. A título de exemplo e de preferência referimos: metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol e terc- butanol. Esta definição também é válida para os alcoóis Ci- C4 utilizados no presente documento.
[0020] Também é possível remover por destilação uma parte do solvente antes da precipitação; de acordo com a invenção uma destilação parcial de 0-80%, preferentemente de 40-70% do solvente.
[0021] O produto úmido obtido deste modo é seco a vácuo. Obtém-se o produto da fórmula (VIII) (correspondente à base livre da fórmula (IV)). Reação do composto da fórmula (VIII) com éster metílico de ácido clorofórmico (V)
[0022] O produto da fórmula (VIII) é agora reagido para o produto da fórmula (VI), por exemplo, com éster metílico de ácido clorofórmico da fórmula (V) em um novo processo livre de piridina.
[0023] Para a reação é utilizado como solvente álcool C1-C4, de preferência etanol, metanol, isopropanol, especialmente preferido é isopropanol.
[0024] A quantidade de éster metílico de ácido clorofórmico é de 1,0 até 3,0 equivalentes, preferentemente 1,0 até 2,0 equivalentes em relação à matéria-prima da fórmula (VIII).
[0025] A temperatura de reação possível é 0-75°C, preferencialmente 15-50°C.
[0026] Durante a reação forma-se cloreto de hidrogênio, que produz na mistura reagente um composto da fórmula (IX), ou seja, o cloridrato do produto da fórmula (VI) . Este produto da fórmula (IX) pode ser isolado como produto contendo HCl e por adição de base pode separar o produto da fórmula (VI) ou pode por adição de base ser separado ainda antes do isolamento, de modo que possa ser isolado diretamente o produto da fórmula (VI).
[0027] De acordo com a invenção é preferido separar o produto da fórmula (IX) por adição da base antes do isolamento e isolar diretamente a base livre da fórmula (VI) .
[0028] De acordo com a invenção podem ser utilizadas como bases, todas as bases que apresentem um valor pKB superior ao do composto da fórmula (I). A título de exemplo são referidos: hidróxidos, carbonatos e fosfatos dos metais alcalinos e alcalino-terrosos, bases orgânicas nitrogenadas, tais como, trialquilaminas, guanidinas ou amidinas. A título de exemplo são referidos: hidróxido de lítio, de sódio, de potássio, de rubídio, de césio, de magnésio, de cálcio, de estrôncio e de bário ou carbonato, fosfato de sódio e de potássio, trialquilaminas com radicais de alquil C1-C20 de cadeia linear, cíclica ou ramificada e guanidinas ou amidinas cíclicas ou de cadeia aberta. De acordo com a invenção utilizam-se preferencialmente trietilamina, tripropilamina, diisopropiletilamina, tributilamina, diciclohexiletilamina, ciclohexildimetilamina, ciclohexildietilamina, triisooctilamina, tridecilamina, tridodecilamina, trihexadecilamina, N-metilmorfolina, DBU, DBN, tetrametilguanidina, etc. De modo particularmente preferido, utilizam-se trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, DBU, DBN.
[0029] A quantidade de base é de 1,0 até 2,0 equivalentes, preferentemente 1,0 até 1,5 equivalentes em relação à matéria-prima éster metílico de ácido clorofórmico da fórmula (V).
[0030] A temperatura possível para reação é 0-100°C, de preferência 15-70°C.
[0031] O produto da fórmula (VI) é previamente colocado em suspensão e é isolado por filtração. É lavado de forma usual com o álcool C1-C4 e é seco a vácuo. Reação do composto da fórmula (VIII) com bicarbonato de dimetil (X)
[0032] Em um outro processo de acordo com a invenção, o produto da fórmula (VIII) é reagido com bicarbonato de dimetil da fórmula (X) para o produto da fórmula (VI). Esta reação não requer base, como por exemplo, piridina.
[0033] Para esta reação são utilizados como solventes, alcoóis C1-C4, de preferência etanol, metanol, isopropanol, especialmente preferido é isopropanol.
[0034] A quantidade de bicarbonato de dimetil é de 1,0 até 3,0 equivalentes, preferentemente 1,0 até 2,0 equivalentes em relação à matéria-prima da fórmula (VIII).
[0035] A temperatura de reação possível é 0-65°C, de preferência 15-40°C.
[0036] O produto da fórmula (VI) é precipitado e é isolado por filtração. É lavado de forma usual com o álcool C1-C4 e seco a vácuo.
[0037] Durante a reação de bicarbonato de dimetil é diretamente precipitado o produto da fórmula (VI) . Deste modo, não é necessária a adição de base.
[0038] Ambos os processos, ou seja, a reação do composto da fórmula (VIII) com o éster metílico de ácido clorofórmico e a separação subsequente do cloridrato com a fórmula (IX) com base ou a reação do composto da fórmula (VIII) com bicarbonato de dimetil fornecem uma qualidade semelhante do produto da fórmula (VI) , de modo que o produto da fórmula (VI) de ambos os processos possa ser utilizado da mesma maneira para a reação posterior para o produto da fórmula (I).
[0039] Ambos os processos são preferidos de acordo com a invenção.
[0040] O composto da fórmula (VI) pode formar solvatos ou formas sólidas contendo solvente, como por exemplo, formas sólidas contendo metanol, etanol ou isopropanol. É por isso possível, que durante a separação do cloridrato com a fórmula (IX) para o produto da fórmula (VI) ou na síntese direta do produto da fórmula (VI) com bicarbonato de dimetil seja acumulado um solvato do álcool C1-C4 aplicado como solvente. O solvato pode ser tão estável que durante a secagem do produto da fórmula (VI) ele não se decompõe completamente e por isso permanecem resíduos perfeitamente detectáveis de solvente, ou seja, por exemplo, no respectivo álcool C1-C4 no produto da fórmula (VI) . Por outro lado, o produto da fórmula (VI) não pode ser seco a quente, uma vez que com temperaturas excessivamente altas se pode decompor sob a formação de produtos secundários.
[0041] Por isso, de acordo com a invenção, é preferido que o produto da fórmula (VI) da separação do cloridrato com a fórmula (IX) com base ou da síntese direta com bicarbonato de dimetil não seja seco a uma temperatura superior a 110°, especialmente preferido que não seja seco a uma temperatura superior a 100°. É especialmente preferido que os eventuais resíduos contendo solvatos no álcool C1-C4 permaneçam no produto da fórmula (VI) e que sejam aplicados nesta forma na produção da etapa intermédia da fórmula (II) ou do produto da fórmula (I).
[0042] De acordo com a invenção é especialmente preferido que ainda permaneça isopropanol como resíduo de solvente em quantidades entre 0 até 13 % no produto da fórmula (VI). Metilação do composto da fórmula (VI)
[0043] O produto da fórmula (VI) obtido desta forma é reagido com um agente de metilação Me-X para um produto bruto que contém o composto da fórmula (I) em frações elevadas através de um método conhecido, por exemplo, de acordo com as descrições na WO 03/0945451 ou ChemMedChem 2009, 4, 853-865.
[0044] Como agentes de metilação Me-X são utilizados de acordo com a invenção iodometano, dimetilsulfato, éster metílico de ácido tolueno-sulfônico, etc., de preferência iodometano ou dimetilsulfato. Purificação do produto bruto do composto da fórmula (I)
[0045] De acordo com a invenção, o produto bruto da fórmula (I) é purificado para a utilização como substância ativa farmacêutica. Para isso, é primeiro produzida uma mistura que contém o composto da fórmula (II) como produto intermédio em frações elevadas.
[0046] Para isso, o produto bruto da fórmula (I) é dissolvido em DMSO, eventualmente na presença de um solvente simples farmaceuticamente aceitável da classe das cetonas, dos éteres, ésteres ou alcoóis. A título de exemplo de tais solventes, são referidos: metanol, etanol, isopropanol, 1-butanol, 2-butanol, etilacetato, acetato de isopropil ou acetato de propil, acetato de butil, terc- butil-metil-éter, diisopropil-éter, acetona, metil-etil- cetona, metil-isobutil-cetona, etc. De preferência são utilizados etanol, isopropanol, acetato de etil, acetato de isopropil, acetato de butil, metil-etil-cetona, metil- isobutil-cetona, especialmente preferido é acetato de etil. Também podem ser empregadas misturas destes solventes.
[0047] DMSO é adicionado em uma quantidade de 100 até 750 % em peso da quantidade utilizada do produto bruto da fórmula (I), preferentemente 150 até 500 % em peso.
[0048] Eventualmente pode ser adicionado a esta mistura carvão ativado em uma quantidade de 0,25 até 35 % em peso da quantidade utilizada do produto bruto da fórmula (I), preferentemente 0,5 até 20 % em peso.
[0049] Para produzir uma solução, a mistura é aquecida para 40-120°C, preferentemente para 50-100°C.
[0050] Para produzir um produto farmaceuticamente aceitável da fórmula (I), a solução deve ser filtrada. A filtração deve ser realizada independentemente se foi adicionado ou não carvão ativado.
[0051] A quantidade de solvente farmaceuticamente aceitável que é empregado para além do DMSO para dissolver o produto bruto da fórmula (I), ou seja, antes da filtração é de 25 até 200 % em peso em relação ao DMSO, preferentemente 40 até 100 % em peso.
[0052] A filtração é realizada em calor, as temperaturas são 40-120°C, preferentemente 50-100°C.
[0053] Após a filtração, é adicionado em calor um solvente farmaceuticamente aceitável, preferentemente o mesmo solvente que foi utilizado anteriormente. Desta forma, o produto da fórmula (II) é levado a cristalizar.
[0054] A quantidade total da quantidade do solvente adicionado antes e depois da filtração é de 200 até 1500 % em peso em relação ao DMSO, preferentemente 400-1200 % em peso.
[0055] A temperatura da adição situa-se nos 30-110°C, preferencialmente 35-90°C.
[0056] Antes do isolamento do sólido, que contém o composto da fórmula (II) em frações elevadas, é necessário resfriar até à conclusão da precipitação em uma gama de temperaturas de 0-35°C, preferentemente em uma temperatura normal de, por exemplo, 20-30 °C.
[0057] O isolamento é realizado através de aparelhos de isolamento habituais, tais como, um funil de Büchner ou um centrifugador. Para eliminar o licor-mãe, o material isolado durante o isolamento é lavado com um solvente farmaceuticamente aceitável, preferentemente com o mesmo solvente que foi utilizado anteriormente.
[0058] O material isolado depois da dissolução e reprecipitação com DMSO, contém uma fração elevada do produto da fórmula (II). Além disso, regra geral, o produto da fórmula (I) pode ser diretamente precipitado em pequenas frações sem formar um solvato com DMSO. Também é possível a formação de solvatos de uma outra estequiometria ou a formação de adutos de solvente sem estequiometria exatamente definida. Além disso, o DMSO pode estar contido em forma não reativa como resíduo de solvente aderente. O teor de DMSO no material isolado situa-se normalmente entre 10 até 25 % em peso, preferentemente entre 12 até 17%. De acordo com a invenção é especialmente preferido, produzir o produto da fórmula (II) em forma de mistura e utilizá-lo para a produção do produto purificado da fórmula (I).
[0059] O produto da fórmula (II) obtido desta forma pode ser seco agora ou pode ser aplicado em forma úmida com um teor de solvente residual, ou seja, DMSO aderente e o(s) solvente(s) de precipitação na transformação para o produto da fórmula (I).
[0060] O composto da fórmula (II) é novo. Ele também pode ser produzido em forma pura, como descrito abaixo nos exemplos de produção, e pode ser caracterizado analiticamente.
[0061] Para uma aplicação farmacêutica, tem que ser eliminado o DMSO do produto da fórmula (II) ou da mistura que contém o composto da fórmula (II) em frações elevadas.
[0062] Para isso, o produto da fórmula (II) ou a mistura isolada, que contém o produto da fórmula (II) em frações elevadas, é submetido a ebulição em um solvente farmaceuticamente aceitável da classe das cetonas, éteres, ésteres ou alcoóis. Como exemplos de tais solventes são referidos: metanol, etanol, isopropanol, 1-butanol, 2- butanol, etilacetato, acetato de isopropil ou acetato de propil, acetato de butil, terc-butil-metil-éter, diisopropil-éter, acetona, metil-etil-cetona, metil- isobutil-cetona, etc. De preferência, são utilizados etanol, isopropanol, acetato de etil, acetato de isopropil, acetato de butil, metil-etil-cetona, metil-isobutil-cetona. Também podem ser empregadas misturas destes solventes. Especialmente preferido é o acetato de etil ou uma mistura de acetato de etil com etanol.
[0063] A ebulição é realizada sob refluxo do respectivo solvente ou eventualmente com pressão ligeiramente elevada. A temperatura situa-se entre 50 até 150°C, preferencialmente entre 80 até 120°C.
[0064] O processo de acordo com a invenção apresenta vantagens evidentes em relação ao estado da técnica. Especialmente surpreendente, foi o fato do isolamento direto do composto da fórmula (VIII) (base livre) sem formação intermédia do composto da fórmula (IV) (tricloridrato) permitir um aumento significativo do rendimento químico em simultâneo com uma execução simplificada da técnica (sem peças do equipamento resistentes a ácido).
[0065] O composto da fórmula (VIII) pode então ser reagido, em um processo novo sem piridina, com éster metílico de ácido clorofórmico ou bicarbonato de dimetil para o composto da fórmula (VI). Estes novos processos são muito fáceis e realizam-se com recursos mínimos na técnica. Após a reação, o produto da fórmula (VI) fica suspenso como sólido e pode ser isolado por filtração sem etapas de evaporação. Deste modo, o rendimento químico é mais elevado.
[0066] Além disso, também é surpreendente que a purificação do produto bruto da fórmula (I) para uma utilização farmacêutica seja especialmente realizada através da dissolução de uma mistura de solventes contendo DMSO e que o novo composto da fórmula (II) seja obtido em frações elevadas como etapa intermédia eventualmente em uma mistura. Esta etapa permite separar todas as impurezas até uma quantidade residual mínima, de modo que após eliminação do teor de DMSO através de simples ebulição, se obtenha um sólido da fórmula (I) de elevada pureza. O sólido é regra geral incolor ou ligeiramente amarelado e a pureza analítica (HPLC) situa-se significativamente acima de 98 % em peso, o que é muito vantajoso para uma utilização farmacêutica.
[0067] O processo é de execução tecnicamente segura e permite uma produção a uma escala industrial. Permite uma adaptação flexível às condições técnicas e de equipamento. Numa forma de realização especialmente preferida, a purificação do produto bruto da fórmula (I) para o isolamento intermédio do produto da fórmula (II) ou da mistura que contém o composto da fórmula (II) em frações elevadas é realizada num secador com filtro de Büchner. A eliminação posterior do DMSO do produto intermédio da fórmula (II) obtido no secador com filtro de Büchner é realizada através de adição direta de solvente no secador de Büchner com ou sem secagem intermédia do produto da fórmula (II). Desta forma se evita um manejo do sólido do produto da fórmula (II) com o perigo de impurezas. Parte experimental Abreviaturas e acrônimos abs. absoluto cat. catalítico CI ionização química (com MS) d dia(s) TLC cromatografia de camada fina DMF dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido d. teo da teoria (com rendimento químco) ee excesso enantiomérico IE ionização por impacto de elétrons (com MS) ent enantiômero / isento de enantiômeros eq equivalente(s) ESI ionização por electrospray (com MS) GC-MS espectrometria de massas acoplada com cromatografia gasosa % em peso percentagem em peso h hora(s) HPLC cromatografia líquida de alta precisão conc. concentrado LC-MS espectrometria de massas acoplada com cromatografia líquida min minuto(s) MS espectrometria de massas NMR espectrometria de ressonância magnética nuclear Ph fenil Rf índice de retenção (com TLC) Rt tempo de retenção (com HPLC) T. amb. temperatura ambiente v/v razão volume para volume (de uma solução) aquo. aquoso, solução aquosa Os exemplos apresentados a seguir descrevem a invenção, sem a limitar. Exemplo 1 Produção de 2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4- b]piridin-3-il]- 4,5,6-pirimidinatriamina (VIII)
[0068] Em um autoclave foram suspensos 1100 g do composto da fórmula (III) em 5,4 l de DMF. Foram adicionados 44 g de um catalisador 5% carvão/Pd (aprox. a 50%) úmido e comercialmente habitual e o autoclave fechado foi hidrogenado após inertização com nitrogênio e adição de hidrogênio com pressão durante aprox. 18h a 65bar hidrogênio e aprox. 60°C de temperatura interior. Após resfriamento para aprox. 25°C, relaxamento e inertização, foi retirado o conteúdo do autoclave, em que foi lavado com 650ml de DMF.
[0069] Três de tais deposições foram concentradas, o catalisador foi filtrado, foi lavado com 1,11 DMF e o filtrado foi concentrado a vácuo para aprox. um terço da sua massa. Ao resíduo de aprox 6,5 kg, foram adicionados sucessivamente 8,25 l de metanol e 8,25 l de água, a suspensão foi resfriada até completa cristalização a aprox. 5°C, o sólido foi filtrado e lavado com metanol/água (1:1 vol) . O produto foi seco a vácuo a 50°C. Obteve-se uma massa final de 2415 g correspondente a 91,8% d. teo. O teor do produto desejado da fórmula (VIII) (base livre) foi de >98 % em área ou >97 % em peso. As maiores impurezas eram DMF (aprox. 0,8 % em peso) e água (aprox. 0,5 % em peso). Exemplo 2 Produção de metil-4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzil)- 1H-pirazolo[3,4- b]piridin-3-il]-5-pirimidinilcarbamato (VI)
[0070] Em um recipiente de reação foram previamente introduzidos 3063 g do composto da fórmula (VIII) e 30,7 l de isopropanol técnico. Foram doseados sob mistura 1641 g de bicarbonato de dimetil a 20-25°C e foi misturado durante 22 ha esta temperatura. O produto precipitado foi aspirado, lavado com isopropanol técnico e seco a vácuo a 50°C. Obteve-se uma massa final de 3748 g ou 105,9 % d. teo. O produto da fórmula (I) continha, entre outros, aprox. 4,7% isopropanol que praticamente não foi eliminado pela secagem (parcialmente estava presente um solvato de isopropanol) e o teor analítico era de 89,5 % em peso > (HPLC). Em relação a este teor, o rendimento químico era de 94,8 % d. teo. Exemplo 3 Produção de 2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4- b]piridin-3-il]- 4,5,6-pirimidinatriamina (VIII)
[0071] Em um autoclave foram previamente introduzidos 3 00 g do composto da fórmula (III), 1600 ml de DMF e 6 0 g de níquel Raney úmido e após inertização a um temperatura interior de 60°C, 65 bar de hidrogênio foi hidrogenado durante aprox. 18 h. Após resfriamento e relaxamento, o catalisador foi filtrado e lavado com 100 ml de DMF. O filtrado foi concentrado a vácuo até 534,5 g e ao resíduo foi adicionado a 35-40°C 750 ml de metanol e depois de resfriar a 0-5°C foi adicionado 750 ml de água. O sólido foi filtrado e seco a vácuo a 50°C. Obteve-se uma massa final de 219,7 g ou 91,8 % d. teo. Exemplo 4 Produção de metil-4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzil)- 1H-pirazolo[3,4- b]piridin-3-il]-5-pirimidinilcarbamato (VI)
[0072] Em um recipiente de reação foram previamente introduzidos 1,50 kg do composto da fórmula (VIII) em 14,25 l de isopropanol e aquecidos até 35°C misturando sempre. Foram adicionados 531 g de éster metílico de ácido clorofórmico uniformemente em 30 min, foram lavados com 750 ml de isopropanol e misturados durante 16 h a 35 °C. Foram aquecidos a 50°C, foram adicionados 3,85 l de metanol e 606 g de trietilamina a 50°C sob mistura e foram lavados com 450 ml de metanol. Foi misturado durante 1 h a 50°C, foi resfriado até T. amb. e misturado a T. amb. durante 1 h. O sólido suspenso foi aspirado, lavado duas vezes com respectivamente 3,0 l de isopropanol/metanol (4:1) e uma vez com 3,0 l de isopropanol e aspirado até secar. O produto úmido foi seco a 50°C durante 1 h e depois a 100°C durante 22 h em um armário de secagem a vácuo. Obteve-se uma massa final de 1,793 kg ou 103,3 % d. teo. O produto da fórmula (I) continha 6,45 % de isopropanol que praticamente não foi eliminado pela secagem (parcialmente estava presente um solvato de isopropanol) e o teor analítico era de 87,9 % em peso > (HPLC) . Em relação a este teor, o rendimento químico era de 90,8 % d. teo. Exemplo comparativo 5 Produção de metil-4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzil)- 1H-pirazolo[3,4- b]piridin-3-il]-5- pirimidinil(metil)carbamato (I)
[0073] (Metilação de uma forma conhecida de acordo com WO 03/095451, exemplo 8 segunda disposição)
[0074] 1630 g do composto da fórmula (VI) foram suspensos a 20-25°C em 16,3 l de THF. Foi resfriado para -6 até -4°C e adicionados 3480 g de uma solução 1M de bis(trimetilsilil)amida de sódio.
[0075] Foram misturados e adicionados 596 g de iodometano, misturado por pouco tempo e aquecido lentamente até aprox. 5°C. Foi misturado a esta temperatura até a reação estar concluída (aprox. 4 h). A mistura de reação foi lavada com 4 vezes 4,11 15 % de solução de cloreto de amónio. A fase orgânica foi concentrada a vapor até aprox. 6.4 kg de resíduo e temperado até aprox. 25°C. O sólido precipitado foi filtrado, lavado com um total de 31 de THF e seco em vácuo a 50°C. Foram obtidos 1112 g do produto bruto da fórmula (I). Isto corresponde a 75,2 % da teoria do rendimento químico. Exemplo 6 Produção de uma mistura composta por metil-4,6- diamino-2-[1-(2- fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3- il]-5-pirimidinil(metil)carbamato (I) e metil-{4,6-diamino- 2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3- il]pirimidin-5-il}metilcarbamato-sulfinildimetano (II) com frações elevadas do produto da fórmula (II)
[0076] 9,0 g de um produto bruto da fórmula (I), que foi produzido de forma semelhante ao exemplo comparativo 5, foram dissolvidos em 16 ml de DMSO a 100°C. (A filtração de purificação que seria necessária neste ponto para a produção de um produto com a qualidade farmaceuticamente aceitável não foi executada neste ensaio laboratorial) Depois, foi resfriado para 75°C, foram adicionados 110 ml de acetato de etil e lentamente resfriado para 25°C. O sólido precipitado foi filtrado, lavado com um total de 28 ml de acetato de etil e seco a vácuo a 50°C. Obteve-se uma massa final de 9,6 g ou 90,0 % d. teo. Exemplo 7 Produção de metil-4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzil)- 1H-pirazolo[3,4- b]piridin-3-il]-5- pirimidinil(metil)carbamato (I) purificado
[0077] A quantidade total do produto da fórmula (II) obtido no exemplo 6 referido acima foi misturado com 135 ml de acetato de etil durante 1 h sob refluxo (aprox. 78°C) e resfriado para aprox. 25°C. O sólido precipitado foi aspirado, lavado com um total de 36 ml de acetato de etil e seco a vácuo. Obteve-se uma massa final de 7,6 g ou 93,8 % d. teo. O teor do produto situou-se claramente acima de 98 % em peso (HPLC). Como solvente estava contido acetato de etil em uma quantidade de aprox. 0,2 %. O teor de DMSO se situava abaixo de 0,1 %. Exemplo 8 Produção de metil-4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzil)- 1H-pirazolo[3,4- b]piridin-3-il]-5- pirimidinil(metil)carbamato (I) purificado com isolamento intermédio de uma mistura com frações elevadas de metil- {4,6-diamino-2- [1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4- b]piridin-3-il]pirimidin-5- il}metilcarbamato- sulfinildimetano (II) como produto úmido
[0078] 193,5 g de um produto bruto da fórmula (I), que foi produzido de forma semelhante ao exemplo comparativo 5, foram dissolvidos em 344 ml de DMSO e 172 ml de acetato de etil a aprox. 96°C. Depois foram adicionados 19,4 g de carvão ativado e 172 ml de acetato de etil e misturados em calor. Depois o carvão ativado foi filtrado em calor e lavado com 172 ml de acetato em etil. O filtrado foi temperado até 78°C e reagido lentamente com 1850 ml de acetato de etil. A mistura foi resfriada durante 2-3 h até aprox. 25°C, o sólido foi filtrado e lavado com um total de 772 ml de acetato de etil. O produto úmido, que continha frações elevadas do composto da fórmula (II) na mistura, foi suspenso em 2900 ml de acetato de etil, aquecido durante 1 h sob refluxo e resfriado até aprox. 25°C. O sólido foi aspirado, lavado com um total de 774 ml de acetato de etil e seco em vácuo a 50°C. Obteve-se 155,1 g de massa final ou 80,2 %. O teor do produto situou-se claramente acima de 98 % em peso (HPLC) . Como solvente estavam contidos em quantidades reduzidas praticamente apenas acetato de etil e DMSO. Exemplo 9 Produção e caracterização analítica de metil-{4,6- diamino-2-[1-(2- fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3- il]pirimidin-5-il}metilcarbamato- sulfinildimetano (II)
[0079] 14,8g de um produto bruto da fórmula (I), que foi produzido de forma semelhante ao exemplo comparativo 5, foram dissolvidos em 28,9 ml de DMSO e 11,85 ml de acetato de etil a aprox. 94°C. Depois foi adicionado 1,5 g de carvão ativado Norit A-Supra e mais 11,85 g de acetato de etil, foram misturados durante 1 h sob refluxo (88-90°C) e o carvão ativado foi filtrado ainda quente. O sólido parcialmente precipitado foi novamente aquecido até aprox. 78°C até à dissolução e a seguir a solução foi lentamente resfriado. O sólido precipitado foi aspirado a T. amb., lavado três vezes com 50 ml de acetato de etil e seco durante 18 h a 30°C no armário de secagem. Foram obtidos 9,2 g ou 52,5 % d. teo. de um pó cristalino ligeiramente amarelado do composto da fórmula (II). HPLC: 99,90 % em área (sem considerar o DMSO) DMSO (GC): 14,7 % em peso 1H-RMN (400MHZ em DMF-d?) : d = 2,59 (s, ca. 6H, 2 CH3 em DMSO), 3,13 (s, 3H, N-CH3), 3,58 + 3,67 (dois s, 3H, rotação impedida em O-CH3), 5,91 (s ,2H, -CH2-), 6,53 (s, 4H, 2 -NH2), 7,05-7,40 (m, 5H, 4 H aromático em substituinte o-fluorobenzil e 1H no anel de pirido meta para pirido-nitrogênio), 8,60 (dd, 1H, no anel de pirido orto para pirido-nitrogênio), 9,12 (dd, 1H, no anel de pirido para para pirido-nitrogênio). Análise elementar: encontrado C: 52,2 % calculado C: 52,79 % H: 4,9 % H: 5,03 % N: 22,7 % N: 22,39 %
Claims (2)
1. Processo para a produção de metil-4,6-diamino-2- [1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5- pirimidinilcarbamato da fórmula (VI), caracterizado por 2- [1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-4,5,6- pirimidinatriamina da fórmula (VIII) ser reagido com a) éster metílico de ácido clorofórmico da fórmula (V) ou b) bicarbonato de dimetil da fórmula (X) via uma rota de reação livre de piridina e na presença de uma trialquilamina com radicais de alquil C1-C20 de cadeia linear, cíclica ou ramificada.
2. Processo para produção de metil-{4,6-diamino-2- [1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3- il]pirimidin-5-il}metilcarbamato da fórmula (I) caracterizado por metil-4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzil)- 1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-pirimidinilcarbamato da fórmula (VI), preperado pelo processo conforme definido na reivindicação 1, ser reagido com um agente de metilação.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP09177371 | 2009-11-27 | ||
EP09177371.3 | 2009-11-27 | ||
PCT/EP2010/067949 WO2011064171A2 (de) | 2009-11-27 | 2010-11-22 | Verfahren zur herstellung von methyl-{4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl}methylcarbamat und dessen aufreinigung für die verwendung als pharmazeutischer wirkstoff |
BR112012012617A BR112012012617B8 (pt) | 2009-11-27 | 2010-11-22 | processo para a produção de metil-{4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1h-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}metilcarbamato |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BR122019002291B1 true BR122019002291B1 (pt) | 2021-04-27 |
BR122019002291B8 BR122019002291B8 (pt) | 2021-05-25 |
Family
ID=43536603
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BR122019002289-5A BR122019002289B1 (pt) | 2009-11-27 | 2010-11-22 | Processo para a purificação de metil-{4,6-diamino-2-[1-(2- fluorobenzil)-1h-pirazolo[3,4-b] piridin-3-il]pirimidin-5-il}metilcarbamato e metil-{4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1h-pirazolo[3,4-b] piridin-3-il]pirimidin-5-il}metilcarbamato-sulfinildimetano |
BR122019002291A BR122019002291B8 (pt) | 2009-11-27 | 2010-11-22 | processo para a produção de metil-4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1h-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-pirimidinilcarbamato e processo para produção de metil-{4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1h-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}metilcarbamato |
BR112012012617A BR112012012617B8 (pt) | 2009-11-27 | 2010-11-22 | processo para a produção de metil-{4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1h-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}metilcarbamato |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BR122019002289-5A BR122019002289B1 (pt) | 2009-11-27 | 2010-11-22 | Processo para a purificação de metil-{4,6-diamino-2-[1-(2- fluorobenzil)-1h-pirazolo[3,4-b] piridin-3-il]pirimidin-5-il}metilcarbamato e metil-{4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1h-pirazolo[3,4-b] piridin-3-il]pirimidin-5-il}metilcarbamato-sulfinildimetano |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BR112012012617A BR112012012617B8 (pt) | 2009-11-27 | 2010-11-22 | processo para a produção de metil-{4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1h-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}metilcarbamato |
Country Status (43)
Families Citing this family (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2010324810B2 (en) | 2009-11-27 | 2016-05-12 | Genzyme Corporation | An amorphous and a crystalline form of genz 112638 hemitartrate as inhibitor of glucosylceramide synthase |
DK2504334T3 (en) | 2009-11-27 | 2014-12-08 | Bayer Ip Gmbh | PROCEDURE FOR PURIFICATION OF METHYL- {4,6-DIAMINO-2- [1- (2-FLUOROBENZYL) -1H-PYRAZOLO [3,4-B] PYRIDIN-3-YL] PYRIMIDIN-5-YL} METHYL CARBAMATE |
DE102010021637A1 (de) | 2010-05-26 | 2011-12-01 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 5-Fluor-1H-Pyrazolopyridine und ihre Verwendung |
DE102010043379A1 (de) | 2010-11-04 | 2012-05-10 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 6-Fluor-1H-Pyrazolo[4,3-b]pyridine und ihre Verwendung |
DE102010043380A1 (de) | 2010-11-04 | 2012-05-10 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Benzyl-substituierte Carbamate und ihre Verwendung |
UA111754C2 (uk) | 2011-10-06 | 2016-06-10 | Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт | Заміщені бензиліндазоли для застосування як інгібіторів bub1-кінази для лікування гіперпроліферативних захворювань |
WO2013076168A1 (de) | 2011-11-25 | 2013-05-30 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Verfahren zur herstellung von substituierten 5-fluor-1h-pyrazolopyridinen |
JP6386478B2 (ja) | 2013-02-21 | 2018-09-05 | アドヴェリオ・ファーマ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | メチル{4,6−ジアミノ−2−[1−(2−フルオロベンジル)−1h−ピラゾロ[3,4−b]ピリジノ−3−イル]ピリミジノ−5−イル}メチルカルバメートの形態 |
CN104327107A (zh) * | 2013-10-17 | 2015-02-04 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种氟喹诺酮类抗菌药物的制备方法 |
KR20170049604A (ko) | 2014-09-19 | 2017-05-10 | 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트 | Bub1 억제제로서의 벤질 치환된 인다졸 |
WO2016113415A1 (en) | 2015-01-16 | 2016-07-21 | Sandoz Ag | Process for the preparation of riociguat essentially free from genotoxic impurities |
CN105367568B (zh) * | 2015-11-18 | 2019-08-20 | 浙江京新药业股份有限公司 | 一种制备利奥西呱的方法 |
CN105294686B (zh) * | 2015-11-30 | 2017-03-22 | 郑州大明药物科技有限公司 | 一种利奥西呱的制备方法 |
CN108463224A (zh) | 2015-12-14 | 2018-08-28 | 铁木医药有限公司 | sGC刺激剂用于胃肠功能障碍治疗的应用 |
US10414766B2 (en) * | 2015-12-15 | 2019-09-17 | Alembic Pharmaceuticals Limited | Polymorph of Riociguat and its process for the preparation |
CN108069960A (zh) * | 2016-11-15 | 2018-05-25 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 利奥西呱中间体的制备方法 |
WO2018096550A1 (en) * | 2016-11-28 | 2018-05-31 | Msn Laboratories Private Limited, R&D Center | Process for the preparation of methyl 4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-pyrimidinyl(methyl)carbamate and its polymorphs thereof |
US20190381039A1 (en) | 2016-12-13 | 2019-12-19 | Cyclerion Therapeutics, Inc. | USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF ESOPHAGEAL MOTILITY DISORDERS |
WO2018130226A1 (zh) * | 2017-01-16 | 2018-07-19 | 苏州科睿思制药有限公司 | 利奥西呱的新晶型及其制备方法和用途 |
US20210177846A1 (en) | 2018-07-11 | 2021-06-17 | Cyclerion Therapeutics, Inc. | USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF MITOCHONDRIAL DISORDERS |
EP4099987A1 (en) * | 2020-02-03 | 2022-12-14 | Adverio Pharma GmbH | Nanoformulations of methyl {4,6-diamino-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobenzyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl}carbamate |
CN111689961A (zh) * | 2020-06-01 | 2020-09-22 | 江苏华阳制药有限公司 | 一种利奧西呱的新晶型及其制备方法 |
EP3925953A1 (en) * | 2020-06-16 | 2021-12-22 | Adverio Pharma GmbH | Process for preparing methyl {4,6-diamino-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobenzyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl}carbamate |
CN112316932B (zh) * | 2020-11-13 | 2022-03-01 | 中国石油大学(北京) | 一种粗对苯二甲酸加氢精制催化剂及其制备方法和应用 |
CN112316968B (zh) * | 2020-11-13 | 2022-03-01 | 中国石油大学(北京) | 一种粗对苯二甲酸加氢精制催化剂及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (38)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3950350A (en) * | 1974-12-27 | 1976-04-13 | Pfizer Inc. | Penam-dimethylsulfoxide complex |
US4970210A (en) * | 1987-07-17 | 1990-11-13 | Abbott Laboratories | Triazinone lipoxygenase compounds |
ATE120169T1 (de) * | 1989-07-18 | 1995-04-15 | Atochem Elf Sa | Verfahren zur reinigung von 1,1-bis(4- chlorphenyl)-2,2,2-trichlorethanol. |
GB9013750D0 (en) | 1990-06-20 | 1990-08-08 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
GB9301192D0 (en) | 1993-06-09 | 1993-06-09 | Trott Francis W | Flower shaped mechanised table |
HUP0001115A3 (en) * | 1996-10-14 | 2001-06-28 | Bayer Ag | Heterocyclylmethyl-substituted pyrazol derivatives, process for their preparation and pharmaceuticals containing the same |
DE19642255A1 (de) * | 1996-10-14 | 1998-04-16 | Bayer Ag | Verwendung von 1-Benzyl-3-(substituierten-hetaryl) -kondensierten Pyrazol-Derivaten |
SK287161B6 (sk) * | 1997-11-12 | 2010-02-08 | Bayer Healthcare Ag | 2-Fenylsubstituované imidazotriazinóny, spôsob ich výroby, liečivá obsahujúce tieto látky a ich použitie |
DE19834045A1 (de) | 1998-07-29 | 2000-02-03 | Bayer Ag | (4-Amino-5-ethylpyrimidin-2-yl)-1-(2-fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin |
DE19846514A1 (de) | 1998-10-09 | 2000-04-20 | Bayer Ag | Neue Heterocyclyl-methyl-substituierte Pyrazole |
AR031176A1 (es) * | 2000-11-22 | 2003-09-10 | Bayer Ag | Nuevos derivados de pirazolpiridina sustituidos con piridina |
US6903089B1 (en) * | 2000-11-22 | 2005-06-07 | Bayer Aktiengesellschaft | Lactam-substituted pyrazolopyridine derivatives |
DE10057754A1 (de) * | 2000-11-22 | 2002-05-23 | Bayer Ag | Neue Sulfonamid-substituierte Pyrazolopyridinderivate |
DE10057751A1 (de) * | 2000-11-22 | 2002-05-23 | Bayer Ag | Neue Carbamat-substituierte Pyrazolopyridinderivate |
DE10122894A1 (de) * | 2001-05-11 | 2002-11-14 | Bayer Ag | Neue Sulfonat-substituierte Pyrazolopyridinderivate |
DE10132416A1 (de) * | 2001-07-04 | 2003-01-16 | Bayer Ag | Neue Morpholin-überbrückte Pyrazolopyridinderivate |
US6738631B1 (en) | 2002-05-06 | 2004-05-18 | Nokia, Inc. | Vision-guided model-based point-and-click interface for a wireless handheld device |
DE10220570A1 (de) * | 2002-05-08 | 2003-11-20 | Bayer Ag | Carbamat-substituierte Pyrazolopyridine |
JP4299573B2 (ja) * | 2003-04-25 | 2009-07-22 | 東洋シヤッター株式会社 | エレベータの扉装置 |
DE10222550A1 (de) * | 2002-05-17 | 2003-11-27 | Bayer Ag | Substituierte Benzyl-pyrazolopyridine |
DE10351903A1 (de) * | 2003-11-06 | 2005-06-09 | Bayer Healthcare Ag | Neue Kombination |
KR200342343Y1 (ko) | 2003-11-17 | 2004-02-18 | 김강철 | 탄성체 유희용구 |
JP4978192B2 (ja) * | 2004-04-01 | 2012-07-18 | アステラス製薬株式会社 | ピラジン誘導体およびその医薬的使用 |
TWI345568B (en) * | 2004-04-02 | 2011-07-21 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Tetrahydronaphthyridine derivatives and a process for preparing the same |
DE102006043443A1 (de) * | 2006-09-15 | 2008-03-27 | Bayer Healthcare Ag | Neue aza-bicyclische Verbindungen und ihre Verwendung |
DE102009004245A1 (de) | 2009-01-09 | 2010-07-15 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Neue anellierte, Heteroatom-verbrückte Pyrazol- und Imidazol-Derivate und ihre Verwendung |
UY33040A (es) | 2009-11-27 | 2011-06-30 | Bayer Schering Pahrma Akitengesellschaft | Nuevas formas polimorfas de {4,6diamino-2-[1-(2-fluorobencil-1h-pirazol[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo |
UY33041A (es) * | 2009-11-27 | 2011-06-30 | Bayer Schering Pharma Aktienegesellschaft | Procedimiento para la preparaciòn de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1h-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo y su purificaciòn para el uso como principio activo farmacèutico |
DK2504334T3 (en) * | 2009-11-27 | 2014-12-08 | Bayer Ip Gmbh | PROCEDURE FOR PURIFICATION OF METHYL- {4,6-DIAMINO-2- [1- (2-FLUOROBENZYL) -1H-PYRAZOLO [3,4-B] PYRIDIN-3-YL] PYRIMIDIN-5-YL} METHYL CARBAMATE |
DE102010021637A1 (de) | 2010-05-26 | 2011-12-01 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 5-Fluor-1H-Pyrazolopyridine und ihre Verwendung |
MX2013000198A (es) | 2010-07-09 | 2013-01-28 | Bayer Ip Gmbh | Pirimidinadas y triazinas condensadas y su uso. |
DE102010040233A1 (de) | 2010-09-03 | 2012-03-08 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Bicyclische Aza-Heterocyclen und ihre Verwendung |
DE102010043380A1 (de) | 2010-11-04 | 2012-05-10 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Benzyl-substituierte Carbamate und ihre Verwendung |
JP5976788B2 (ja) | 2011-05-06 | 2016-08-24 | バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングBayer Intellectual Property GmbH | 置換イミダゾピリジンおよびイミダゾピリダジンならびにそれらの使用 |
KR20140050029A (ko) | 2011-07-06 | 2014-04-28 | 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하 | 헤테로아릴-치환된 피라졸로피리딘 및 가용성 구아닐레이트 시클라제 자극제로서의 그의 용도 |
DE102012200360A1 (de) | 2012-01-11 | 2013-07-11 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Substituierte Triazine und ihre Verwendung |
ES2644781T3 (es) | 2012-03-06 | 2017-11-30 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Azabiciclos sustituidos y su uso |
MA38365A1 (fr) | 2013-03-01 | 2017-09-29 | Bayer Pharma AG | Pyrimidines annelées à subsitution trifluorométhyle et utilisation correspondante |
-
2010
- 2010-11-22 DK DK10781686.0T patent/DK2504334T3/en active
- 2010-11-22 NZ NZ715101A patent/NZ715101A/en unknown
- 2010-11-22 ES ES10781686.0T patent/ES2524826T3/es active Active
- 2010-11-22 MY MYPI2012002343A patent/MY173711A/en unknown
- 2010-11-22 EP EP19214991.2A patent/EP3699180A1/de not_active Withdrawn
- 2010-11-22 RS RS20181208A patent/RS57790B1/sr unknown
- 2010-11-22 EA EA201590948A patent/EA031632B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-11-22 DK DK18178602.1T patent/DK3415515T3/da active
- 2010-11-22 MX MX2012005938A patent/MX2012005938A/es active IP Right Grant
- 2010-11-22 EP EP13151569.4A patent/EP2604608B1/de active Active
- 2010-11-22 BR BR122019002289-5A patent/BR122019002289B1/pt active IP Right Grant
- 2010-11-22 SI SI201030773T patent/SI2504334T1/sl unknown
- 2010-11-22 BR BR122019002291A patent/BR122019002291B8/pt active IP Right Grant
- 2010-11-22 SI SI201031982T patent/SI3415515T1/sl unknown
- 2010-11-22 AU AU2010323227A patent/AU2010323227B2/en active Active
- 2010-11-22 MY MYPI2017001426A patent/MY180184A/en unknown
- 2010-11-22 JP JP2012540386A patent/JP5859451B2/ja active Active
- 2010-11-22 HU HUE14154762A patent/HUE040328T2/hu unknown
- 2010-11-22 EP EP14154762.0A patent/EP2733142B1/de active Active
- 2010-11-22 CU CU2012000082A patent/CU24084B1/es active IP Right Grant
- 2010-11-22 PL PL10781686T patent/PL2504334T3/pl unknown
- 2010-11-22 NZ NZ600199A patent/NZ600199A/en unknown
- 2010-11-22 PE PE2017002307A patent/PE20180203A1/es unknown
- 2010-11-22 RS RS20150773A patent/RS54433B1/en unknown
- 2010-11-22 LT LTEP14154762.0T patent/LT2733142T/lt unknown
- 2010-11-22 UA UAA201207918A patent/UA110779C2/uk unknown
- 2010-11-22 PL PL13151569T patent/PL2604608T3/pl unknown
- 2010-11-22 SI SI201031762T patent/SI2733142T1/sl unknown
- 2010-11-22 CA CA2936852A patent/CA2936852C/en active Active
- 2010-11-22 CN CN201410201245.0A patent/CN104059064B/zh active Active
- 2010-11-22 RS RSP20140579 patent/RS53585B1/en unknown
- 2010-11-22 EA EA201270636A patent/EA022813B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-11-22 HU HUE13151569A patent/HUE026778T2/en unknown
- 2010-11-22 DK DK13151569.4T patent/DK2604608T3/en active
- 2010-11-22 EP EP18178602.1A patent/EP3415515B1/de active Active
- 2010-11-22 PT PT131515694T patent/PT2604608E/pt unknown
- 2010-11-22 WO PCT/EP2010/067949 patent/WO2011064171A2/de active Application Filing
- 2010-11-22 PT PT181786021T patent/PT3415515T/pt unknown
- 2010-11-22 RS RS20200159A patent/RS59908B1/sr unknown
- 2010-11-22 EP EP10781686.0A patent/EP2504334B1/de active Active
- 2010-11-22 KR KR1020177021646A patent/KR101861981B1/ko active IP Right Grant
- 2010-11-22 KR KR1020127013611A patent/KR101766931B1/ko active IP Right Grant
- 2010-11-22 EA EA201891964A patent/EA036422B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-11-22 PT PT14154762T patent/PT2733142T/pt unknown
- 2010-11-22 CA CA2781799A patent/CA2781799C/en active Active
- 2010-11-22 BR BR112012012617A patent/BR112012012617B8/pt active IP Right Grant
- 2010-11-22 ES ES18178602T patent/ES2775902T3/es active Active
- 2010-11-22 PT PT107816860T patent/PT2504334E/pt unknown
- 2010-11-22 DK DK14154762.0T patent/DK2733142T3/en active
- 2010-11-22 PL PL14154762T patent/PL2733142T3/pl unknown
- 2010-11-22 ES ES13151569.4T patent/ES2553035T3/es active Active
- 2010-11-22 TR TR2018/16146T patent/TR201816146T4/tr unknown
- 2010-11-22 ES ES14154762.0T patent/ES2693746T3/es active Active
- 2010-11-22 SI SI201031061T patent/SI2604608T1/sl unknown
- 2010-11-22 LT LTEP18178602.1T patent/LT3415515T/lt unknown
- 2010-11-22 PE PE2012000706A patent/PE20121742A1/es active IP Right Grant
- 2010-11-22 CN CN201080053951.5A patent/CN102791707B/zh active Active
- 2010-11-22 NZ NZ625983A patent/NZ625983A/en unknown
- 2010-11-22 PL PL18178602T patent/PL3415515T3/pl unknown
- 2010-11-23 UY UY0001033048A patent/UY33048A/es not_active Application Discontinuation
- 2010-11-24 AR ARP100104326A patent/AR079134A1/es active IP Right Grant
- 2010-11-25 JO JOP/2010/0415A patent/JO3107B1/ar active
- 2010-11-26 TW TW099140893A patent/TWI496781B/zh active
- 2010-11-29 US US12/955,510 patent/US8492544B2/en active Active
-
2012
- 2012-05-09 IL IL219683A patent/IL219683A/en active IP Right Grant
- 2012-05-23 EC ECSP12011921 patent/ECSP12011921A/es unknown
- 2012-05-23 CL CL2012001329A patent/CL2012001329A1/es unknown
- 2012-05-24 TN TNP2012000257A patent/TN2012000257A1/en unknown
- 2012-05-24 CO CO12085990A patent/CO6551708A2/es unknown
- 2012-05-24 CR CR20120280A patent/CR20120280A/es unknown
- 2012-05-24 DO DO2012000144A patent/DOP2012000144A/es unknown
- 2012-05-24 GT GT201200158A patent/GT201200158A/es unknown
- 2012-05-25 MA MA34924A patent/MA33783B1/fr unknown
- 2012-06-21 ZA ZA2012/04610A patent/ZA201204610B/en unknown
-
2013
- 2013-05-16 HK HK13105844.2A patent/HK1178899A1/xx unknown
- 2013-07-18 US US13/945,639 patent/US8853398B2/en active Active
-
2014
- 2014-06-04 US US14/295,922 patent/US10030014B2/en active Active
- 2014-11-03 SM SM201400164T patent/SMT201400164B/xx unknown
- 2014-11-04 HR HRP20141073AT patent/HRP20141073T1/hr unknown
- 2014-11-21 CY CY20141100969T patent/CY1115861T1/el unknown
-
2015
- 2015-03-18 HK HK15102784.9A patent/HK1202292A1/xx unknown
- 2015-05-25 JP JP2015105630A patent/JP6133931B2/ja active Active
- 2015-08-27 IL IL240878A patent/IL240878B/en active IP Right Grant
- 2015-10-14 AU AU2015243005A patent/AU2015243005B2/en active Active
- 2015-11-18 HR HRP20151243TT patent/HRP20151243T1/hr unknown
-
2017
- 2017-01-04 JP JP2017000073A patent/JP6371871B2/ja active Active
- 2017-02-02 JO JOP/2017/0032A patent/JO3651B1/ar active
- 2017-02-02 JO JOP/2017/0033A patent/JO3650B1/ar active
- 2017-04-05 IL IL251603A patent/IL251603B/en active IP Right Grant
- 2017-04-05 IL IL251601A patent/IL251601B/en active IP Right Grant
- 2017-05-05 AU AU2017203023A patent/AU2017203023B2/en active Active
-
2018
- 2018-03-08 EC ECIEPI201818453A patent/ECSP18018453A/es unknown
- 2018-06-05 US US16/000,382 patent/US10351562B2/en active Active
- 2018-07-06 JP JP2018128949A patent/JP6514398B2/ja active Active
- 2018-10-30 HR HRP20181785TT patent/HRP20181785T1/hr unknown
-
2019
- 2019-06-06 US US16/433,743 patent/US10570130B2/en active Active
-
2020
- 2020-03-10 HR HRP20200397TT patent/HRP20200397T1/hr unknown
- 2020-03-17 DO DO2020000062A patent/DOP2020000062A/es unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
BR122019002291B1 (pt) | Processo para a produção de metil-4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1h-pirazolo[3,4-b]piridin- 3-il]-5-pirimidinilcarbamato e processo para produção de metil-{4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1hpirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}metilcarbamato | |
JP2013512211A (ja) | メチル{4,6−ジアミノ−2−[1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−5−イル}カルバメートの調製方法および医薬上活性な化合物として用いるためのその精製方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette] | ||
B07E | Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette] | ||
B25G | Requested change of headquarter approved |
Owner name: ADVERIO PHARMA GMBH (DE) |
|
B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 22/11/2010, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME MEDIDA CAUTELAR DE 07/04/2021 - ADI 5.529/DF |
|
B16C | Correction of notification of the grant [chapter 16.3 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 22/11/2010 OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF |