PT2604608E - Processo para a preparação de metil-{4,6-diamino-2-[1-(2- fluorobenzil)-1h-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5- il}metilcarbamato e sua purificação para a utilização como princípio ativo farmacêutico - Google Patents

Processo para a preparação de metil-{4,6-diamino-2-[1-(2- fluorobenzil)-1h-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5- il}metilcarbamato e sua purificação para a utilização como princípio ativo farmacêutico Download PDF

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Franz-Josef Mais
Joachim Rehse
Winfried Joentgen
Konrad Siegel
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Adverio Pharma Gmbh
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Description

DESCRIÇÃO "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE METIL-{4,6-DIAMINO-2-[1-(2-FLUOROBEN ZIL)-1H-PIRAZOLO[3,4-B]PIRIDIN-3-IL]PIRIMIDIN-5-IL}METILCARBAMATO E SUA PURIFICAÇÃO PARA A UTILIZAÇÃO COMO PRINCÍPIO ATIVO FARMACÊUTICO" A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de metil-{4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}metilcarbamato da Fórmula (I)
Além disso, divulga-se um processo para a purificação do produto bruto do composto da fórmula (I) para utilização como uma substância ativa farmacêutica em que se isola para a purificação o metil-{4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzil)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5- il}metilcarbamato-sulfinildimetano (1:1), ou seja, um composto da Fórmula (II)
como intermédio ou é produzido neste processo de purificação como intermédio, eventualmente presente numa mistura. 0 composto da Fórmula (I) atua como estimulador da guanilato ciclase solúvel e pode ser aplicado como agente para a profilaxia e/ou tratamento de doenças cardiovasculares, tais como, por exemplo, para o tratamento de hipertensão arterial e insuficiência cardíaca, angina do peito estável e instável, angiopatias periféricas e cardíacas, arritmias cardíacas, para o tratamento de doenças tromboembólicas e isquemias, tais como, enfarte do miocárdio, acidentes vasculares, ataques transitórios e isquémicos, doenças vasculares periféricas, prevenção de restenoses, tais como após terapias trombolíticas, angioplastia percutânea transluminal (PTA), angioplastia coronária percutânea transluminal (PTCA), bypass arterial, bem como para o tratamento de arteriosclerose, doenças asmáticas e doenças do sistema génito-urinário, como por exemplo, hipertrofia da próstata, disfunção erétil, disfunção sexual feminina, osteoporose, glaucoma, hipertonia pulmonar, gastroparesia e incontinência. A produção do composto da Fórmula (I) e a sua purificação são, em princípio, conhecidos. No documento WO 03/095451 a produção do composto da Fórmula (I) é descrita da seguinte forma:
Primeiro, 2- [1- (2 — fluorobenzil)-lH-pirazolo[3,4- b]piridin-3-il]-5-[ (E)-fenildiazenil]pirimidin-4,6-diamina da Fórmula (III) é clivado por meio de hidrogenação catalítica e o composto de trisamino resultante é isolado como tricloridrato de 2-[1-(2 — fluorobenzil)-1H- pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-4,5,6-pirimidintriamina da Fórmula (IV). Este tricloridrato é depois reagido com éster metílico de ácido clorofórmico da Fórmula (V) para metil-4,6-diamino-2-[1-(2 — fluorobenzil)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-pirimidinilcarbamato da Fórmula (VI) em piridina como solvente. Alternativamente, em ChemMedChem 2009, 4, 853-865 é descrito, que o composto de trisamino é isolado como tricloridrato e em seguida é obtida a base livre de HC1 por meio de decantação com solução de NaHC03 aquosa e a base livre é reagida com éster metílico de ácido clorofórmico da fórmula (V) para o composto da fórmula (VI) em piridina como solvente. Depois, o composto da Fórmula (VI) é reagido com iodometano da fórmula (VII) em presença de uma base para o produto bruto do composto da fórmula (I) . A purificação do produto bruto do composto da fórmula (I) é realizada de acordo com a especificação experimental do exemplo 8 do documento WO 03/095451 e da descrição comparável da ChemMed-Chem 2009, 4, 853-865, através de extração do produto puro por agitação em diclorometano/THF, isolamento intermédio do produto extraído por agitação do diclorometano/THF através de filtração, ebulição do sólido isolado em metanol, isolamento intermédio do sólido submetido a ebulição em metanol através de filtração, dissolução do sólido numa mistura de dioxano, diclorometano e metanol na presença de carvão ativado, filtração do carvão ativado por diatomito ou celite, concentração da solução filtrada até secagem, extração por agitação do sólido concentrado até secagem com metanol, isolamento do sólido extraído por agitação do metanol por meio de
filtração e (não se encontra descrito no documento WO 03/0945451 no exemplo 8 ou ChemMedChem 2009, 4, 853-865 mas objetivamente necessário) secagem. Alternativamente, é possível uma purificação do produto bruto concentrado até à secagem do composto da fórmula (I) por meio de cromatografia preparativa (RP-HPLC) em rendimentos químicos bastante baixos.
Esta síntese e purificação apresentam uma série de desvantagens, que são pouco favoráveis a uma produção técnica à grande escala. Isto aplica-se sobretudo ao isolamento do composto de trisamino como tricloridrato de Fórmula (IV) . A adição do ácido clorídrico exige uma instalação técnica resistente a ácido e o rendimento da etapa ascende apenas a um não satisfatório 59,3% do valor teórico (veja-se, por exemplo, o Exemplo 8A do documento WO 03/095451). Também é desvantajosa a realização da reação do composto de trisamino de Fórmula (IV) ou a correspondente base livre de HCl em piridina como solvente. O composto de Fórmula (VI) pode-se isolar através de uma concentração por evaporação completa, tecnicamente desvantajosa, da mistura de reação (veja-se, por exemplo, o Exemplo 5 do documento WO 03/095451). Tais etapas conduzem a uma maior escala, no geral, a problemas consideráveis, tais como aderências ou descomposição térmica devido do esforço térmico essencialmente mais prolongado a maior escala. Também é consideravelmente desvantajosa a purificação do produto de Fórmula (VI) de acordo com a instrução experimental do Exemplo 5 do documento WO 03/095451 através de ebulição em éter dietílico. Esta etapa pode ser levada a cabo apenas com uma complexidade técnica aumentada devido à fácil inflamabilidade do éter dietílico.
Especialmente desvantajosos são, no entanto, os processos de purificação do produto bruto da fórmula (I) . Uma purificação eficaz é rigorosamente necessária para a utilização como substância ativa farmacêutica. A purificação descrita feita com RP-HPLC, ou seja, a purificação cromatográfica, representa um método laboratorial que, à escala industrial, apenas é realizável de forma muito custosa. Além disso, o rendimento químico indicado de apenas 29 % para a etapa de síntese do produto bruto da fórmula (I) e da sua purificação é muito reduzido. 0 método de produção e de purificação alternativo é muito trabalhoso. Este método engloba um total de 5 isolamentos de sólidos (2 concentrações até secagem e 3 filtrações), em que, como já referido anteriormente, as concentrações até secagem são muito inconvenientes à escala industrial. No total, 5 isolamentos de sólidos para realizar uma etapa química para a produção e purificação de uma substância ativa farmacêutica à escala industrial é muito desfavorável.
Por isso, existia a tarefa de disponibilizar um processo simplificado que pudesse ser executado de forma segura e vantajosa mesmo à escala industrial e que pudesse fornecer uma substância ativa com elevado rendimento químico e com elevada pureza para assegurar a qualidade farmaceuticamente aceitável.
Surpreendentemente, foi encontrado um processo para a preparação de metil{4,6-diamino-2-[1-(2 — fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}metilcarbamato da fórmula (I)
e sua purificação para a sua utilização como substância ativa farmacêutica. Este novo processo e a purificação do produto bruto do composto da fórmula (I) distingue-se dos processos conhecidos até agora nos seguintes pontos: - depois da hidrogenação catalítica do composto de Fórmula (III), o composto de trisamino isola-se como base livre de Fórmula (VIII) sem formação intermédia de sais
a preparação do composto de Fórmula (VI) realiza-se através da utilização de éster metílico de ácido clorofórmico ou dicarbonato de dimetilo como reagente num processo isento de piridina
- o composto de Fórmula (VI) é submetido a reação de forma em si conhecida com um agente de metilação até dar um produto bruto de Fórmula (I), a purificação do produto bruto da fórmula (I) para a utilização como substância ativa farmacêutica ocorre através do composto metil-{4,6-diamino-2-[1-(2 — fluorobenzil)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-3 — i1]pirimidin-5-il}metilcarbamato-sulfinildimetano (1:1), ou seja, um composto da fórmula (II) como intermédio isolado ou aue é
oroduzido numa mistura
Estas diferenças permitem solucionar as desvantagens dos processos conhecidos até agora e produzir uma substância com um elevado rendimento químico e uma elevada qualidade farmaceuticamente aceitável. A seguir é descrito detalhadamente o processo para a preparação do composto da fórmula (I) bem como a purificação com o produto intermédio da fórmula (II). Hidrogenação catalítica do composto de Fórmula (III) A primeira etapa do processo de acordo com a invenção inicia-se com uma hidrogenação catalítica do composto de Fórmula (III) .
A mesma pode ser levada a cabo na presença de níquel Raney ou catalisadores habituais na técnica de Pt- ou Pd-carbono. Prefere-se Pt- e Pd-carbono. Como solvente serve a N,iC-dimetilformamida (DMF) , N,N-dimetil-acetamida (DMA) ou N-metil-2-pirrolidona, preferentemente DMF. São condições de hidrogenação temperatura 40-80 °C, preferentemente 50-70 °C, pressão 2-90 bar, preferentemente 5-70 bar de hidrogénio, tempo de hidrogenação: 1-72 h, preferentemente 3-36 h.
Depois da filtração do catalisador, precipita-se a partir de um álcool C1-C4, preferentemente metanol ou etanol e/ou água. Prefere-se uma mistura de metanol, isopropanol ou etanol e água. Álcool C1-C4 no contexto da invenção refere-se a um álcool de cadeia linear ou ramificado com 1 a 4 átomos de carbono. A modo de exemplo e preferentemente mencionam-se: metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol e terc-butanol. Esta definição aplica-se também aos álcoois C1-C4 utilizados a seguir.
Também é possível eliminar através de destilação uma parte do solvente antes da precipitação, está de acordo com a invenção uma destilação parcial de 0-80%, preferentemente de 40-70% do solvente. O produto húmido obtido deste modo seca-se a vácuo: obtém-se o produto de Fórmula (VIII) (corresponde-se com a base livre de Fórmula (IV)).
Reação de vim composto de Fórmula (VIII) com éster metilico de ácido clorofórmico (V)
Além disso divulga-se que o produto da Fórmula (VIII) se faça reagir agora, por exemplo, com éster metilico de ácido clorofórmico de Fórmula (V) num novo procedimento isento de piridina até dar o produto de Fórmula (VI).
Como solvente para a reação utiliza-se álcool C1-C4, preferentemente etanol, metanol, isopropanol, de forma particularmente preferida isopropanol. A quantidade de éster metílico de ácido clorofórmico ascende a de 1,0 a 3,0 equivalentes, preferentemente de 1,0 a 2,0 equivalentes em reação com a substância de partida de Fórmula (VIII).
Como temperatura de reação é possível 0-75 °C, preferentemente 15-50 °C.
Durante a reação produz-se ácido clorídrico que, na mistura de reação forma um composto de Fórmula (IX), ou seja, o cloridrato do produto de Fórmula (VI). Este produto de Fórmula (IX) pode-se isolar como produto que contém HC1 e clivar-se mediante adição de base ao produto de Fórmula (VI) ou através de adição de base ainda antes do isolamento pode-se clivar, de tal modo que se isola diretamente o produto de Fórmula (VI).
Prefere-se clivar o produto de Fórmula (IX) através da adição da base antes do isolamento e isolar diretamente a base livre de Fórmula (VI).
Como bases consideram-se todas as bases que possuem um maior valor de pkB que o composto de Fórmula (I) . Como exemplos mencionam-se hidróxidos, carbonatos e fosfatos dos metais alcalinos e alcalinoterrosos, bases orgânicas que contêm azoto tais como trialquilaminas, guanidinas ou amidinas. Como exemplos mencionam-se: hidróxido ou carbonato de lítio, sódio, potássio, rubídio, césio, magnésio, cálcio, estrôncio e bário, fosfato de sódio e potássio, trialquilaminas com frações alquilo C1-C20 de cadeia linear, cíclicos ou ramificados e guanidinas o amidinas cíclicas ou de cadeia aberta. Prefere-se trietilamina, tripropilamina, diisopropiletilamina, tributilamina, diciclohexiletilamina, ciclohexildimetilamina, ciclohexildietilamina, triisooctilamina, tridecilamina, tridodecilamina, trihexadecilamina, N-metilmorf ilina, DBU, DBN, tetrametilguanidina, etc. Prefere-se em particular trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, DBU, DBN. A quantidade de base ascende a de 1,0 a 2,0 equivalentes, preferentemente de 1,0 a 1,5 equivalente em relação com a substância de partida éster metílico de ácido clorofórmico da Fórmula (V).
Como temperatura de reação durante a reação com a base é possível 0-100 °C, preferentemente 15-70 °C. O produto de Fórmula (VI) está presente em suspensão e isola-se mediante filtração. Tal como habitualmente lava-se com o álcool C1-C4 e seca-se a vácuo.
Reação do composto de Fórmula (VIII) com dicarbonato de dimetilo (X)
Noutro processo divulgado, o produto de Fórmula (VIII) é submetido a reação com dicarbonato de dimetilo de Fórmula (X) até dar o produto de Fórmula (VI) . Esta reação não necessita de qualquer base tal como, por exemplo, piridina.
Como solvente para esta reação utilizam-se álcoois Ci-C4, preferentemente etanol, metanol, isopropanol, de forma particularmente preferida isopropanol. A quantidade de dicarbonato de dimetilo ascende a de 1,0 a 3,0 equivalentes, preferentemente 1,0 a 2,0 equivalentes em relação com a substância de partida de Fórmula (VIII).
Como temperatura de reação é possível 0-65 °C, preferentemente 15-40 °C. O produto de Fórmula (VI) precipita-se e isola-se através de filtração. Tal como habitualmente lava-se com o álcool Ci-C4 e seca-se a vácuo.
Durante a reação com dicarbonato de dimetilo produz-se diretamente o produto de Fórmula (VI) . Portanto, não é necessária uma adição de base adicional.
Ambos os processos, ou seja, a reação do composto de Fórmula (VIII) com éster metílico de ácido clorofórmico e clivagem posterior do cloridrato com a Fórmula (IX) com base ou a reação do composto de Fórmula (VIII) com dicarbonato de dimetilo proporcionam uma qualidade comparável do produto de Fórmula (VI), de tal modo que se pode utilizar o produto de Fórmula (VI) de ambos os processos do mesmo modo para a reação posterior até dar o produto de Fórmula (I).
Ambos os processos são preferidos. 0 composto de Fórmula (VI) pode formar solvatos ou formas sólidas que contêm solvente, por exemplo, formas sólidas que contêm metanol, etanol ou isopropanol. Portanto, é possível que durante a clivagem do cloridrato com a Fórmula (IX) até dar o produto da Fórmula (VI) ou durante a síntese direta do produto da Fórmula (VI) com dicarbonato de dimetilo se produza um solvato do álcool Cq-C4 empregue como solvente. 0 solvato pode ser tão estável que não se descomponha por completo durante a secagem do produto de Fórmula (VI) e, portanto, permaneçam frações claramente reconhecíveis de solvente, ou seja, por exemplo, do respetivo álcool C1-C4 no produto de Fórmula (VI) . Por outro lado, o produto de Fórmula (VI) não se pode secar com um calor arbitrário, já que com uma temperatura demasiado elevada pode-se descompor com formação de produtos secundários.
Portanto, prefere-se secar o produto de Fórmula (VI) da clivagem do cloridrato com a Fórmula (IX) com base ou da síntese direta com dicarbonato de dimetilo não por cima de 110° de temperatura de produto, de forma particularmente preferida não por cima de 100° de temperatura de produto. A este respeito prefere-se em particular, que eventualmente permaneçam frações contidas como solvato de álcool C1-C4 no produto de Fórmula (VI) e que se empregue sob esta forma para a preparação da etapa intermédia de Fórmula (II) ou o produto de Fórmula (I). Prefere-se muito particularmente que esteja contido ainda isopropanol como solvente residual num intervalo de 0 a 13% no produto de Fórmula (VI). Metilação do composto de Fórmula (VI) O produto obtido deste modo de Fórmula (VI) é submetido a reação de uma forma em si conhecida, por exemplo, de acordo com uma das descrições no documento WO 03/0945451 ou ChemMedChem 2009, 4, 853-865 com um agente de metilação Me-X até dar um produto bruto que contém o composto de Fórmula (I) em grandes partes.
Como agente de metilação Me-X emprega-se iodeto de metilo, sulfato de dimetilo, éster metílico de ácido toluenosulfónico, etc., prefere-se iodeto de metilo ou sulfato de dimetilo.
Purificação do produto bruto do composto da fórmula (I) 0 produto bruto da fórmula (I) é purificado para a utilização como substância ativa farmacêutica. Para isso, é primeiro produzida uma mistura que contém o composto da fórmula (II) como produto intermédio em frações elevadas.
Para isso, o produto bruto da fórmula (I) é dissolvido em DMSO, eventualmente na presença de um solvente simples farmaceuticamente aceitável da classe das cetonas, dos éteres, ésteres ou álcoois. A título de exemplo de tais solventes, são referidos: metanol, etanol, isopropanol, 1-butanol, 2-butanol, acetato de etilo, acetato de isopropilo ou acetato de propilo, acetato de butilo, éter de terc-butil-metilo, éter de diisopropilo, acetona, metil-etil-cetona, metil-isobutil-cetona, etc. De preferência são utilizados etanol, isopropanol, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de butilo, metil-etil-cetona, metil-isobutil-cetona, especialmente preferido é acetato de etilo. Também podem ser empregadas misturas destes solventes. DMSO é adicionado numa quantidade de 100 até 750 % em peso da quantidade utilizada do produto bruto da fórmula (I), preferentemente 150 até 500 % em peso.
Eventualmente pode ser adicionado a esta mistura carvão ativado numa quantidade de 0,25 até 35 % em peso da quantidade utilizada do produto bruto da fórmula (I), preferentemente 0,5 até 20 % em peso.
Para produzir uma solução, a mistura é aquecida a 40-120 °C, preferentemente a 50-100 °C. Para produzir um produto farmaceuticamente aceitável da fórmula (I), a solução deve ser filtrada. A filtração deve ser realizada independentemente de se foi adicionado ou não carvão ativado. A quantidade de solvente farmaceuticamente aceitável que é empregada para além do DMSO para dissolver o produto bruto da fórmula (I), ou seja, antes da filtração, é de 25 até 200 % em peso em relação ao DMSO, preferentemente 40 até 100 % em peso. A filtração é realizada a quente, as temperaturas são 40-120 °C, preferentemente 50-100 °C.
Após a filtração, é adicionado a quente um solvente farmaceuticamente aceitável, preferentemente o mesmo solvente que foi utilizado anteriormente. Desta forma, o produto da fórmula (II) é levado a cristalizar. A quantidade total da quantidade do solvente adicionado antes e depois da filtração é de 200 até 1500 % em peso em relação ao DMSO, preferentemente 400-1200 % em peso. A temperatura da adição situa-se nos 30-110 °C, preferencialmente 35-90 °C.
Antes do isolamento do sólido que contém o composto da fórmula (II) em frações elevadas, é necessário arrefecer até à conclusão da precipitação numa gama de temperaturas de 0-35 °C, preferentemente numa temperatura normal de, por exemplo, 20-30 °C. O isolamento é realizado através de aparelhos de isolamento habituais, tais como, um funil de Buchner ou uma centrifugadora. Para eliminar o licor-mãe, o material isolado durante o isolamento é lavado com um solvente farmaceuticamente aceitável, preferentemente com o mesmo solvente que foi utilizado anteriormente. O material isolado depois da dissolução e re-precipitação com DMSO, contém uma fração elevada do produto da fórmula (II) . Além disso, regra geral, o produto da fórmula (I) pode ser diretamente precipitado em pequenas frações sem formar um solvato com DMSO. Também é possível a formação de solvatos de uma outra estequiometria ou a formação de adutos de solvente sem estequiometria exatamente definida. Além disso, o DMSO pode estar contido em forma não reativa como resíduo de solvente aderente. O teor de DMSO no material isolado situa-se normalmente entre 10 até 25 % em peso, preferentemente entre 12 até 17 %. É especialmente preferido, produzir o produto da fórmula (II) na forma de mistura e utilizá-lo para a produção do produto purificado da fórmula (I). O produto da fórmula (II) obtido desta forma pode ser seco agora ou pode ser aplicado na forma húmida com um teor de solvente residual, ou seja, DMSO aderente e o(s) solvente(s) de precipitação na transformação para o produto da fórmula (I). 0 composto da fórmula (II) é novo. Este também pode ser produzido na forma pura, como descrito abaixo nos exemplos de produção, e pode ser caracterizado analiticamente.
Para uma aplicação farmacêutica, tem que ser eliminado o DMSO do produto da fórmula (II) ou da mistura que contém o composto da fórmula (II) em frações elevadas.
Para isso, o produto da fórmula (II) ou a mistura isolada, que contém o produto da fórmula (II) em frações elevadas, é submetido a ebulição num solvente farmaceuticamente aceitável da classe das cetonas, éteres, ésteres ou álcoois. Como exemplos de tais solventes são referidos: metanol, etanol, isopropanol, 1-butanol, 2-butanol, acetato de etilo, acetato de isopropilo ou acetato de propilo, acetato de butilo, éter de terc-butil-metilo, éter de diisopropilo, acetona, metil-etil-cetona, metil-isobutil-cetona, etc. De preferência, são utilizados etanol, isopropanol, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de butilo, metil-etil-cetona, metil-isobutil-cetona. Também podem ser empregues misturas destes solventes. Especialmente preferido é o acetato de etilo ou uma mistura de acetato de etilo com etanol. A ebulição é realizada sob refluxo do respetivo solvente ou eventualmente com pressão ligeiramente elevada. A temperatura situa-se entre 50-150 °C, preferencialmente entre 80-120 °C. O processo divulgado apresenta vantagens evidentes em relação ao estado da técnica. Especialmente surpreendente é o facto de que o isolamento direto do composto de Fórmula (VIII) (base livre) sem formação intermédia do composto de Fórmula (IV) (triclorhidrato) possibilita um claro aumento do rendimento com uma realização, ao mesmo tempo, claramente mais simples na técnica (nenhuma parte de instalação resistente a ácido). O composto de Fórmula (VIII) pode agora ser submetido a reação em novos processos isentos de piridina com éster metilico de ácido clorofórmico ou carbonato de dimetilo até dar o composto de Fórmula (VI) . Estes novos processos são muito simples e podem ser levados a cabo com uma complexidade mínima na técnica. O produto de Fórmula (VI) está presente despois da reação suspenso como sólido e pode-se isolar sem etapa de evaporação através de filtração. A este respeito, o rendimento obtido é muito elevado.
Além disso, divulga-se que a purificação do produto bruto da fórmula (I) para uma utilização farmacêutica é especialmente realizada através da dissolução de uma mistura de solventes contendo DMSO e que o novo composto da fórmula (II) é obtido em frações elevadas como etapa intermédia eventualmente numa mistura. Esta etapa permite separar todas as impurezas até uma quantidade residual mínima, de modo que após eliminação do teor de DMSO através de ebulição simples, se obtenha um sólido da fórmula (I) de elevada pureza. O sólido é, regra geral, incolor ou ligeiramente amarelado e a pureza analítica (HPLC) situa-se significativamente acima de 98 % em peso, o que é muito vantajoso para uma utilização farmacêutica. O processo é de execução tecnicamente segura e permite uma produção a uma escala industrial. Permite uma adaptação flexível às condições técnicas e de equipamento. Numa forma de realização especialmente preferida, a purificação do produto bruto da fórmula (I) para o isolamento intermédio do produto da fórmula (II) ou da mistura que contém o composto da fórmula (II) em frações elevadas é realizada num secador com filtro de Buchner. A eliminação posterior do DMSO do produto intermédio da fórmula (II) obtido no secador com filtro de Buchner é realizada através da adição direta de solvente no secador de Buchner com ou sem secagem intermédia do produto da fórmula (II). Desta forma evita-se um manuseio do sólido do produto da fórmula (II) com o perigo de impurezas.
Parte experimental Abreviaturas e acrónimos: abs. absoluto cat. catalítico
Cl ionização química (com MS) d dia(s) TLC cromatografia de camada fina DMF dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido d. teo da teoria (com rendimento químico) ee excesso enantiomérico IE ionização por impacto de eletrões (com MS) ent enantiómero/isento de enantiómeros eq equivalente(s) ESI ionização por eletropulverização (com MS) GC-MS espetrometria de massa acoplada com cromatografia gasosa % em peso percentagem em peso h hora(s) HPLC cromatografia líquida de alta precisão conc. concentrado LC-MS espetrometria de massas acoplada com cromatografia líquida min minuto(s) MS espetrometria de massas NMR espetrometria de ressonância magnética nuclear
Ph fenilo
Rf indice de retenção (com TLC)
Rt tempo de retenção (com HPLC) T. amb. temperatura ambiente v/v razão volume para volume (de uma solução) aquo. aquoso, solução aquosa
Os exemplos seguintes 1 e 3 descrevem a Invenção, sem a limitar.
Exemplo 1
Produção de 2-[1-(2-fluorobenzil)-lH-pirazolo[3,4- b]piridin-3-il]-4,5,6-pirimidinatriamina (VIII)
Num autoclave foram suspensos 1100 g do composto da fórmula (III) em 5,41 de DMF. Foram adicionados 44 g de um catalisador 5 % carvão/Pd (aproximadamente, a 50 %) húmido e comercialmente habitual e o autoclave fechado foi hidrogenado após inertização com azoto e adição de hidrogénio com pressão durante aproximadamente 18 h a 65 bar de hidrogénio e aproximadamente 60 °C de temperatura interior. Após arrefecimento para aproximadamente 25 °C, relaxamento e inertização, foi retirado o conteúdo do autoclave, em que foi lavado com 650 ml de DMF.
Três de tais deposições foram concentradas, o catalisador foi filtrado, foi lavado com 1,11 de DMF e o filtrado foi concentrado a vácuo para aproximadamente um terço da sua massa. Ao resíduo de aproximadamente 6,5 kg, foram adicionados sucessivamente 8,251 de metanol e 8,251 de água, a suspensão foi arrefecida até completa
cristalização a aproximadamente 5 °C, o sólido foi filtrado e lavado com metanol/água (1:1 vol). O produto foi seco em vácuo a 50 °C. Obteve-se uma massa final de 2415 g correspondente a 91,8 % d. teo. O teor do produto desejado da fórmula (VIII) (base livre) foi de >98 % em área ou >97 % em peso. As maiores impurezas eram DMF (aproximadamente 0,8 % em peso) e água (aproximadamente 0,5 % em peso).
Exemplo 2 divulgado e não reivindicado
Produção de metil-4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-pirimidinilcarbamato (VI)
Num recipiente de reação foram previamente introduzidos 3063 g do composto da fórmula (VIII) e 30,71 de isopropanol técnico. Foram doseados sob mistura 1641 g de bicarbonato de dimetilo a 20-25 °C e foi misturado durante 22 h a esta temperatura. O produto precipitado foi aspirado, lavado com isopropanol técnico e seco em vácuo a 50 °C. Obteve-se uma massa final de 3748 g ou 105,9 % d. teo. O produto da fórmula (I) continha, entre outros, aproximadamente 4,7 % de isopropanol que praticamente não foi eliminado pela secagem (parcialmente estava presente um solvato de isopropanol) e o teor analítico era de 89,5 % em peso (HPLC) . Em relação a este teor, o rendimento químico era de 94,8 % d. teo.
Exemplo 3
Produção de 2-[1-(2-fluorobenzil)-lH-pirazolo[3,4- b]piridin-3-il]-4,5,6-pirimidinatriamina (VIII)
Num autoclave foram previamente introduzidos 300 g do composto da fórmula (III), 1600 ml de DMF e 60 g de níquel Raney húmido e após inertização a uma temperatura interior de 60 °C, 65 bar de hidrogénio foi hidrogenado durante aproximadamente 18 h. Após arrefecimento e relaxamento, o catalisador foi filtrado e lavado com 100 ml de DMF. O filtrado foi concentrado em vácuo até 534,5 g e ao resíduo foi adicionado, a 35-40 °C, 750 ml de metanol e depois de arrefecer a 0-5 °C foi adicionado 750 ml de água. O sólido foi filtrado e seco em vácuo a 50 °C. Obteve-se uma massa final de 219,7 g ou 91,8 % d. teo.
Exemplo 4 divulgado e não reivindicado
Produção de metil-4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-pirimidinilcarbamato (VI)
Num recipiente de reação foram previamente introduzidos 1,50 kg do composto da fórmula (VIII) em 14,251 de isopropanol e aquecidos até 35 °C, misturando sempre. Foram adicionados 531 g de éster metilico de ácido clorofórmico uniformemente durante 30 min, foram lavados com 750 ml de isopropanol e misturados durante 16 h a 35 °C. Foram aquecidos a 50 °C, foram adicionados 3,851 de metanol e 606 g de trietilamina a 50 °C sob mistura e foram lavados com 450 ml de metanol. Foi misturado durante lha 50 °C, foi arrefecido até T. amb. e misturado a T. amb. durante 1 h. O sólido suspenso foi aspirado, lavado duas vezes com, respetivamente, 3,01 de isopropanol/metanol (4:1) e uma vez com 3,01 de isopropanol e aspirado até secar. O produto húmido foi seco a 50 °C durante lhe depois a 100 °C durante 22 h num armário de secagem a vácuo. Obteve-se uma massa final de 1,793 kg ou 103,3 % d. teo. O produto da fórmula (I) continha 6,45 % de isopropanol que praticamente não foi eliminado pela secagem (parcialmente estava presente um solvato de isopropanol) e o teor analítico era de 87,9 % em peso (HPLC). Em relação a este teor, o rendimento químico era de 90,8 % d. teo. Exemplo 5 divulgado e não reivindicado
Produção de metil-4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-pirimidinil(metil)carbamato (I) (Metilação de uma forma conhecida de acordo com o documento WO 03/095451, exemplo 8 segunda disposição) 1630 g do composto da fórmula (VI) foram suspensos a 20-25 °C em 16,31 de THF. Foi arrefecido para -6 até -4 °C e adicionados 3480 g de uma solução de bis(trimetilsilil)amida de sódio a 1M. Foram misturados e adicionados 596 g de iodometano, misturado por pouco tempo e aquecido lentamente até aproximadamente 5 °C. Foi misturado a esta temperatura até a reação estar concluída (aproximadamente 4 h). A mistura de reação foi lavada 4 vezes com 4,11 de solução de cloreto de amónio a 15 %. A fase orgânica foi concentrada a vapor até aproximadamente 6,4 kg de resíduo e temperado até aproximadamente 25 °C. 0 sólido precipitado foi filtrado, lavado com um total de 31 de THF e seco em vácuo a 50 °C. Foram obtidos 1112 g do produto bruto da fórmula (I). Isto corresponde a 75,2 % da teoria do rendimento químico.
Exemplo 6 divulgado e não reivindicado
Produção de uma mistura composta por metil-4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzil)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-pirimidinil(metil)carbamato (I) e metil-{4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzil)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}metilcarbamato-sulfinildimetano (II) com frações elevadas do produto da fórmula (II) 9,0 g de um produto bruto da fórmula (I), que foi produzido de forma semelhante ao exemplo comparativo 5, foram dissolvidos em 16 ml de DMSO a 100 °C. (A filtração de purificação que seria necessária neste ponto para a produção de um produto com a qualidade farmaceuticamente aceitável não foi executada neste ensaio laboratorial) Depois, foi arrefecido para 75 °C, foram adicionados 110 ml de acetato de etilo e lentamente arrefecido para 25 °C. O sólido precipitado foi filtrado, lavado com um total de 28 ml de acetato de etilo e seco em vácuo a 50 °C. Obteve-se uma massa final de 9,6 g ou 90,0 % d. teo.
Exemplo 7 divulgado e não reivindicado
Produção de metil-4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-pirimidinil(metil)carbamato (I) purificado A quantidade total do produto da fórmula (II) obtido no exemplo 6 referido acima foi misturado com 135 ml de acetato de etilo durante 1 h sob refluxo (aproximadamente 78 °C) e arrefecido para aproximadamente 25 °C. O sólido precipitado foi aspirado, lavado com um total de 36 ml de acetato de etilo e seco em vácuo. Obteve-se uma massa final de 7,6 g ou 93,8 % d. teo. 0 teor do produto situou-se claramente acima de 98 % em peso (HPLC) . Como solvente, estava contido acetato de etilo numa quantidade de aproximadamente 0,2 %. O teor de DMSO situava-se abaixo de 0,1%.
Exemplo 8 divulgado e não reivindicado
Produção de metil-4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-pirimidinil(metil)carbamato (I) purificado com isolamento intermédio de uma mistura com frações elevadas de metil-{4,6-diamino-2-[1-(2- fluorobenzil)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-iljmetilcarbamato-sulfinildimetano (II) como produto húmido 193,5 g de um produto bruto da fórmula (I), que foi produzido de forma semelhante ao exemplo comparativo 5, foram dissolvidos em 344 ml de DMSO e 172 ml de acetato de etilo a aproximadamente 96 °C. Depois foram adicionados 19,4 g de carvão ativado e 172 ml de acetato de etilo e misturados a quente. Depois o carvão ativado foi filtrado a quente e lavado com 172 ml de acetato em etilo. O filtrado foi temperado até 78 °C e reagido lentamente com 1850 ml de acetato de etilo. A mistura foi arrefecida durante 2-3 h até aproximadamente 25 °C, o sólido foi filtrado e lavado com um total de 772 ml de acetato de etilo. O produto húmido, que continha frações elevadas do composto da fórmula (II) na mistura, foi suspenso em 2900 ml de acetato de etilo, aquecido durante 1 h sob refluxo e arrefecido até aproximadamente 25 °C. O sólido foi aspirado, lavado com um total de 774 ml de acetato de etilo e seco em vácuo a 50 °C. Obteve-se 155,1 g de massa final ou 80,2 %. O teor do produto situou-se claramente acima de 98 % em peso (HPLC) . Como solvente, estavam contidos em quantidades reduzidas praticamente apenas acetato de etilo e DMSO.
Exemplo 9 divulgado e não reivindicado
Produção e caracterização analítica de metil-{4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzil)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-3- il]pirimidin-5-il}metilcarbamato-sulfinildimetano (II) 14,8 g de um produto bruto da fórmula (I), que foi produzido de forma semelhante ao exemplo comparativo 5, foram dissolvidos em 28,9 ml de DMSO e 11,85 ml de acetato de etilo a aproximadamente 94 °C. Depois foi adicionado 1,5 g de carvão ativado Norit A-Supra e mais 11,85 g de acetato de etilo, foram misturados durante 1 h sob refluxo (88-90 °C) e o carvão ativado foi filtrado ainda quente. O sólido parcialmente precipitado foi novamente aquecido até aproximadamente 78 °C até à dissolução e a seguir a solução foi lentamente arrefecida. O sólido precipitado foi aspirado a T. amb., lavado três vezes com 50 ml de acetato de etilo e seco durante 18 h a 30 °C no armário de secagem. Foram obtidos 9,2 g ou 52,5 % d. teo. de um pó cristalino ligeiramente amarelado do composto da fórmula (II). HPLC: 99,90 % em área (sem considerar o DMSO) DMSO (GC): 14,7 % em peso 1H-RMN (400 MHz em DMF-d7) : d = 2,59 (s, ca. 6H, 2 CH3 em DMSO), 3,13 (s, 3H, N-CH3) , 3,58 + 3, 67 (dois s, 3H, rotação impedida em 0-CH3) , 5,91 (s ,2H, -CH2-) , 6,53 (s, 4H, 2 -NH2) , 7, 05-7, 40 (m, 5H, 4 H aromáticos no substituinte o-fluorobenzilo e 1H em meta para o pirido-azoto do anel pirido) , 8,60 (dd, 1H, em orto para o pirido-azoto do anel pirido) , 9,12 (dd, 1H, em para para o pirido-azoto do anel pirido).
Análise elementar: encontrado C: 52,2 % calculado C: 52,79 % H: 4, 9 % H: 5,03 % N: 22,7 % N: 22,39 %
DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.
Documentos de patente referidos na descrição
• WO 03095451 A [0004] [0005] [0006] · WO 030945451 A
[0005] [0039]
Documentos de não patente citados na descrição • ChemMedChemr 2009, vol. 4, 853-865 [0005] [0039]

Claims (2)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparação de metil-{4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzil)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}metilcarbamato de fórmula (I) caracterizado por se clivar 2-[1-(2 — fluorobenzil)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-[(E)-fenildiazenil]pirimidin-4,6-diamina de fórmula (III) através de hidrogenação catalítica e por se precipitar 2 —[1— (2-fluorobenzil)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-4,5,6-pirimidintriamina de fórmula (VIII), depois da filtração do catalisador, de um álcool C1-C4 e/ou água sem formação intermédia de sais.
  2. 2. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de metil-{4,6-diamino-2-[1-(2 — fluorobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-iljmetilcarbamato de fórmula (I), caracterizado por se clivar 2— [1— (2 — fluorobenzil)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-[(E)- fenildiazenil]pirimidin-4,6-diamina de fórmula (III) através de hidrogenação catalítica e por se precipitar 2-[ 1- (2 — fluorobenzil)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il] - 4,5, 6-pirimidintriamina de fórmula (VIII), depois da filtração do catalisador, de metanol e/ou água sem formação intermédia de sais.
PT131515694T 2009-11-27 2010-11-22 Processo para a preparação de metil-{4,6-diamino-2-[1-(2- fluorobenzil)-1h-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5- il}metilcarbamato e sua purificação para a utilização como princípio ativo farmacêutico PT2604608E (pt)

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