UA110779C2 - СПОСІБ ОЧИЩЕННЯ МЕТИЛ{4,6-ДІАМІНО-2-[1-(2-ФТОРБЕНЗИЛ)-1H-ПІРАЗОЛО[3,4-b]ПІРИДИН-3-ІЛ]ПІРИМІДИН-5-ІЛ}МЕТИЛКАРБАМАТУ ТА МЕТИЛ{4,6-ДІАМІНО-2-[1-(2-ФТОРБЕНЗИЛ)-1H-ПІРАЗОЛО[3,4-b]ПІРИДИН-3-ІЛ]ПІРИМІДИН-5-ІЛ}МЕТИЛКАРБАМАТУ СУЛЬФІНІЛДИМЕТАН - Google Patents

СПОСІБ ОЧИЩЕННЯ МЕТИЛ{4,6-ДІАМІНО-2-[1-(2-ФТОРБЕНЗИЛ)-1H-ПІРАЗОЛО[3,4-b]ПІРИДИН-3-ІЛ]ПІРИМІДИН-5-ІЛ}МЕТИЛКАРБАМАТУ ТА МЕТИЛ{4,6-ДІАМІНО-2-[1-(2-ФТОРБЕНЗИЛ)-1H-ПІРАЗОЛО[3,4-b]ПІРИДИН-3-ІЛ]ПІРИМІДИН-5-ІЛ}МЕТИЛКАРБАМАТУ СУЛЬФІНІЛДИМЕТАН Download PDF

Info

Publication number
UA110779C2
UA110779C2 UAA201207918A UAA201207918A UA110779C2 UA 110779 C2 UA110779 C2 UA 110779C2 UA A201207918 A UAA201207918 A UA A201207918A UA A201207918 A UAA201207918 A UA A201207918A UA 110779 C2 UA110779 C2 UA 110779C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
formula
methyl
product
pyrazolo
compound
Prior art date
Application number
UAA201207918A
Other languages
English (en)
Inventor
Франц-Йозеф Маіс
Йоахім Резе
Вінфрід Йонтген
Конрад Зігель
Original Assignee
Адверіо Фарма Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43536603&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA110779(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Адверіо Фарма Гмбх filed Critical Адверіо Фарма Гмбх
Publication of UA110779C2 publication Critical patent/UA110779C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C325/00—Thioaldehydes; Thioketones; Thioquinones; Oxides thereof
    • C07C325/02—Thioketones; Oxides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/50—Three nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Винахід стосується способу очищення метил{4,6-діаміно-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-піразоло[3,4-b]піридин-3-іл]піримідин-5-іл}метилкарбамату формули (І), (I)причому для очищення метил{4,6-діаміно-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-піразоло[3,4-b]піридин-3-іл]піримідин-5-іл}метилкарбамату сульфінілдиметан (1:1), тобто сполуку формули (II), відокремлюють як проміжний продукт або одержують її як проміжний продукт у цьому способі очищення, залежно від конкретних обставин у формі суміші.

Description

Винахід стосується способу очищення метилі4,6б-діаміно-2-(1-(2-фторбензил)-1Н-піразолої3,4-
БІпіридин-3-іл|Іпіримідин-5-ілуметилкарбамату формули (І) (в) не, ві
М Ану
НА о / У пн,
М
-к ех
ЩІ; 2 - й ,() причому для очищення метилі4,б-діаміно-2-(1-(2-фторбензил)-1Н-піразолоЇ3,4-б|Іпіридин-3- іл|Іпіримідин-5-ілуметилкарбамату сульфінілдиметан (1:1), тобто сполуку формули (І), відокремлюють як проміжний продукт або одержують її як проміжний продукт у цьому способі очищення, залежно від конкретних обставин у формі суміші.
Винахід стосується способу одержання /метил-/4,б-діаміно-2-(1-(2-фторбензил)-1 Н- піразоло|3,4-б|Іпіридин-3-іл|Іпіримідин-5-ілуметилкарбамату формули (І) (6); не
НМ і;
Ум,
М
-М вах
ШО й (І).
Винахід стосується також способу очищення вихідного продукту сполуки формули (І) для використання як фармацевтично активної речовини, причому для очищення метил-(4,6-діаміно- 2-1-(2-фторбензил)-1Н-піразолої3,4-б|піридин-3-іл|Іпіримідин-5- іл)уметилкарбаматсульфінілдиметан (1:1), тобто сполуку формули (ІЇ) нс й
З -ї «СН. ном і);
Ум, 7
М М 5 -7їт й не сн, вах
М ак
Р (1). відокремлюють як проміжний продукт або одержують як проміжний продукт у цьому способі очищення, залежно від конкретних обставин у формі суміші.
Сполука формули (І) діє як стимулятор розчинної гуанілатциклази і може бути застосована як засіб для профілактики та/або лікування серцево-судинних захворювань, наприклад артеріальної гіпертонії та серцевої недостатності, стабільної та нестабільної стенокардії, периферичної та кардіальної ангіопатії, аритмії, для лікування тромбоемболічних захворювань та ішемічних хвороб, наприклад інфаркту міокарда, апоплексії, транзиторних ішемічних атак, порушення периферійного кровообігу, запобігання рестенозам, наприклад після тромболітичної терапії, крізьшкірної транслюмінальної ангіопластики (РТА), крізьшкірної транслюмінальної коронарної ангіопластики (РТСА), шунтування, а також для лікування артеріосклерозу, астматичних захворювань і хвороб урогенітальної системи, наприклад гіпертрофії простати, еректильної дисфункції, жіночої сексуальної дисфункції, остеопорозу, глаукоми, легеневої гіпертонії, гастропарезу та нетримання сечі.
Одержання сполуки формули (І) та її очищення в принципі відомі. В публікації УМО 03/095451 описане одержання сполуки формули (І) у наведеній далі послідовності:
РА їм мем я-а ни, Міна НАС ї -х тн, 1. Каталітичне йдрування ' Гуль н-а
М. ее в'рисутності нікелю Ренея І ха М вве в зим ! й. Додавання сопаної киспота ТМ оч
Е (І, Е М н н-а ня, нта щк мА. дме й мн, н-с о т роз і 7 А-МН, тугі аг ол С й ( Бій тм ТК ря -
М піридин Ї С М
Ки, МО м. ш-
Е 4 ія (М) (Я, в"
З 8; п-ї, Ме Тов МАК ме пом, 9 дит вм То у МА Ст у
М т 2 М Мн,
ЕМ Основа зем г Б Й з - КЕ М
ІЧ І 2. Очищення Ї я - М во. в. й х р. і т | й в (МУ Фо
При цьому спочатку методом каталітичного гідрування розщеплюють 2-(1-(2-фторбензил)- 1Н-піразоло!|3,4-б|піридин-3-іл|-5-(Е)-фенілдіазеніл|піримідин-4,6-ді-амін формули (1) і відокремлюють одержану в результаті трисаміно-сполуку в формі тригідрохлориду 2-(1-(2- фторбензил)-1Н-піразоло|3,4-б|піридин-3-іл|-4,5,6-піримідинтри-аміну формули (ІМ). Потім цей тригідрохлорид піддають перетворенню із застосуванням метилового естеру хлормурашиної кислоти формули (М) в піридині як розчиннику на метил-4,6б-діаміно-2-(1-(2-фторбензил)-1Н- піразоло|3,4-б|Іпіридин-3-іл|-Х-піримідинілкарбамат формули (МІ). В іншому варіанті, який описаний в публікації СпетМеайсСпет 2009, 4, 853-865, трис-аміносполуку відокремлюють в формі тригідрохлориду, після чого шляхом екстрагування струшуванням із застосуванням водного розчину МанСОз одержують вільну основу, що не містить НСІ, і перетворюють цю вільну основу із застосуванням метилового естеру хлормурашиної кислоти формули (М) в піридині як розчиннику на сполуку формули (МІ). Потім сполуку формули (МІ) піддають перетворенню із застосуванням метилиодиду формули (МІ) в присутності основи на вихідний продукт сполуки формули (І). Очищення вихідного продукту сполуки формули (І) здійснюють відповідно до експериментальної методики прикладу 8, як описано в публікації М/О 03/095451, та аналогічному опису в публікації СпетМейСпет 2009, 4, 853-865 шляхом вимішування вихідного продукту в дихлорметані/Т ГФ, проміжного відокремлення одержаного вимішуванням у дихлорметані/тГФ продукту шляхом фільтрації, виварювання відокремленої твердої речовини із застосуванням метанолу, проміжного відокремлення одержаної виварюванням із застосуванням метанолу твердої речовини шляхом фільтрації, розчинення твердої речовини в суміші діоксану, дихлорметану і метанолу в присутності активованого вугілля, фільтрування активованого вугілля крізь кізельгур чи целіт, згущування фільтрованого розчину до сухого стану, вимішування згущеної до сухого стану твердої речовини із застосуванням метанолу, відокремлення одержаної шляхом вимішування із застосуванням метанолу твердої речовини
Зо шляхом фільтрації і висушування (не описаної в публікації УМО 03/0945451 у прикладі 8 або в публікації СпетМеасСнет 2009, 4, 853-865, але об'єктивно необхідної стадії). Альтернативно очищення згущеного до сухого стану вихідного продукту сполуки формули (І) може бути здійснене методом препаративної хроматографії (КР-НР' С) із незадовільним виходом.
Ці методи синтезу та очищення мають різні недоліки, які суттєво перешкоджають їх технічній реалізації у великому масштабі. Це стосується насамперед відокремлення трис-аміносполуки в формі тригідрохлориду формули (ІМ). Додавання соляної кислоти вимагає застосування кислотостійкого технічного устаткування, а вихід стадії складає незадовільні 59,3 95 від теоретичного значення (див. зокрема, приклад 8А з публікації МО 03/095451). Здійснення перетворення трис-аміносполуки формули (ІМ) або відповідної не вміщуючої НСІ основи в піридині як розчиннику є недоліком. Сполука формули (МІ) може бути відокремлена лише шляхом технічно невигідного повного випарювання реакційної суміші (див., зокрема, приклад 5 в публікації М/О 03/095451). Такі стадії у великому масштабі призводять, як правило, до значних проблем, наприклад припікання або термічного розкладення внаслідок суттєвого подовження тривалості дії термічного навантаження при здійснюванні способу в більшому масштабі.
Значним недоліком є також очищення продукту формули (МІ) згідно з експериментальною методикою прикладу 5 із публікації УМО 03/095451 шляхом виварювання в діетиловому етері. Ця стадія внаслідок легкої займистості діетилового етеру може бути здійснена лише за рахунок збільшення технічних витрат.
Проте, особливим недоліком є метод очищення вихідного продукту формули (І). Ефективне очищення є обов'язково необхідним для забезпечення можливості застосування як фармацевтично активної речовини. Описане очищення методом високоефективної рідинної хроматографії з оберненою фазою, тобто хроматографічне очищення є лабораторним методом, який в технічному масштабі може бути реалізований лише за рахунок дуже великих витрат.
Окрім цього, наведений вихід сягав лише 29 95 для стадії синтезу з одержанням вихідного продукту формули (І) ії його очищення, тобто був дуже низьким. Альтернативний метод одержання та очищення є дуже складним. Він включає в цілому 5 операцій відокремлення твердої речовини (дві операції згущення до сухого стану і три операції фільтрування), причому, як вже було сказано вище, згущення до сухого стану в технічному масштабі є дуже несприятливим. У цілому 5 операцій відокремлення твердої речовини при здійсненні однієї хімічної стадії для одержання та очищення фармацевтичної активної речовини в технічному масштабі є дуже невигідним.
Тому існувала задача розроблення спрощеного способу, який можна було б здійснювати надійно і ефективно також у промисловому масштабі, і який дозволяв би одержувати великий вихід високочистої активної речовини фармацевтично прийнятної якості.
Неочікувано було винайдено спосіб одержання метилі4,6б-діаміно-2-(11-(2-фторбензил)-1 Н- піразоло|3,4-б|Іпіридин-3-іл|Іпіримідин-5-ілуметилкарбамату формули (1) н.с. шій Ме вето
Ук
М
--М ех
М М
Й () та його очищення для застосування як фармацевтично активної речовини. Цей новий спосіб одержання та очищення вихідного продукту сполуки формули (І) відрізняється від донині відомих способів у таких пунктах: - після каталітичного гідрування сполуки формули (Ії) відокремлюють трис-аміносполуку як вільну основу формули (МІ) без проміжного утворення солей
Н.М МН
У кн,
М
--М вах
М
М о й (МІВ). - Сполуку формули (МІ) одержують із застосуванням метилового естеру хлормурашиної кислоти або диметилдикарбонату як реагенту способом без застосування піридину (в)
Нн А 7 «Ме
Н.М ше ун
М
-М вах
МЛ
М о
Р (МІ). - Сполуку формули (МІ) відомим чином із застосуванням засобу для метилювання перетворюють на вихідний продукт формули (І), очищення вихідного продукту формули (І) для застосування як фармацевтичної активної речовини здійснюють із застосуванням сполуки метил-/4,6-діаміно-2-(1-(2-фторбензил)-1Н-піразолої|3,4-б|Іпіридин-3-іл|піримідин-5- іл)уметилкарбаматсульфінілдиметану (1:1), тобто сполуку формули (І) одержують як відокремлений проміжний продукт або у вигляді суміші
ІФ) нс А з /СН нл М о З
Ум, о
М М 8 -, з нс СН важ
Ал
М о й (І).
Ці відмінності дозволяють подолати недоліки донині відомих способів і одержати великий вихід високочистої активної речовини фармацевтично прийнятної якості.
Далі наведений докладний опис відповідного винаходові способу одержання сполуки формули (І), а також очищення через одержання проміжного продукту формули (І).
Каталітичне гідрування сполуки формули (ПІ)
Першу стадію відповідного винаходові способу починають каталітичним гідруванням сполуки формули (ІІ).
РЕ нд ММ на
Ул, 1. Кататштичне. парування І М ту-МН,
М М в присутності катазізаторів хе і пдрування у ва т г птн то
МИ М 2. Осадження в формі вільної т Кк - основи н-
Ми ли
ВО в (МІВ є (вільна основа формули (ІМ))
Ця стадія може бути здійснена в присутності нікелю Ренея або традиційно застосовуваних у техніці платинових чи паладієво-вугільних каталізаторів. Переважними є платинові та паладієво-вугільні каталізатори. Як розчинник застосовують М, М-диметилформамід (ДМФ), М,
М-диметилацетамід (ДМА) або М-метил-2-піролідон (М-МП), переважно ДМФ.
Гідрування здійснюють в таких умовах: температура 40-80 "С, переважно 50-70 "С, тиск 2-90 бар, переважно 5-70 бар водню, тривалість гідрування 1-72 години, переважно 3-36 годин.
Після фільтрування каталізатора здійснюють осадження зі спирту С:-Сх, переважно метанолу або етанолу та/або води. Переважною є суміш із метанолу, ізопропанолу або етанолу і води.
Спирт Сі-бС4 в рамках винаходу означає нерозгалужений або розгалужений спирт, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю. Переважними прикладами є метанол, етанол, н-пропанол, ізопропанол, н-бутанол і трет-бутанол. Це визначення стосується також застосовуваних далі спиртів Сі-С4.
Можливим є також видалення частини розчинника відгонкою перед осадженням, згідно з винаходом здійснюють часткову відгонку 0-80 95, переважно 40-70 95 розчинника.
Одержаний таким чином вологий продукт висушують у вакуумі. Одержують продукт формули (МІ) (відповідає вільній основі формули (ІМ)).
Перетворення сполуки формули (МІ) із застосуванням метилового естеру хлормурашиної кислоти (М)
Продукт формули (МІ) перетворюють із застосуванням, наприклад, метилового естеру хлормурашиної кислоти формули (М) новим способом без застосування піридину на продукт формули (МІ). а вона о М -Я ме
КОМ .МН А сн, пон й й й атозає ун я С мМ т ль Що о;
СЛІВ ЇМ) в
Як розчинник для перетворення використовують спирт Сі-С4, переважно етанол, метанол, ізопропанол, особливо переважно ізопропанол.
Кількість метилового естеру хлормурашиної кислоти становить від 1,0 до 3,0 еквівалентів, переважно від 1,0 до 2,0 еквівалентів відносно вихідної речовини формули (МІ).
Зо Можлива температура для здійснення реакції становить 0-75 "С, переважно 15-50 70.
У процесі реакції утворюється хлороводень, який у реакційній суміші утворює сполуку формули (ІХ), тобто гідрохлорид продукту формули (МІ). Цей продукт формули (ІХ) може бути або відокремлений в формі вміщуючого НСІ продукту і відщеплений шляхом додавання основи до продукту формули (МІ), або він може бути відщеплений шляхом додавання основи ще перед відокремленням, причому відокремлюється безпосередньо продукт формули (МІ).
о й
П-Яоме П.А ме
НМ у о Му в) ут -вн, до б-АМн,
І у М. -М ре ц- а основа ве ві
Ї (м Ї. Ї
ЗИМ мим х У Хоми
ШО, у
ФО) г є сл)
Згідно з винаходом переважним є варіант відцдеплення продукту формули (ІХ) шляхом додавання основи перед відокремленням і безпосереднього відокремлення вільної основи формули (МІ).
Як основи згідно з винаходом придатними до застосування є всі основи, показник константи основної дисоціації рКв яких є більшим, аніж у сполуки формули (І). Прикладами таких основ є: гідроксиди, карбонати і фосфати лужних і лужноземельних металів, азотовмісні органічні основи, такі як триалкіламін, гуанідини або амідини. Прикладами є гідроксиди або карбонати літію, натрію, калію, рубідію, цезію, магнію, кальцію, стронцію і барію, фосфати натрію і калію, триалкіламіни з нерозгалуженими, циклічними або розгалуженими С1-Сго-алкільними залишками та циклічні або з незамкненими ланцюгами гуанідини або амідини. Переважними згідно з винаходом є триєтиламін, трипропіламін, діїзопропілетиламін, трибутиламін, дициклогексилетиламін, циклогексилметиламін, циклогексилдіетиламін, триїзооктиламін, тридециламін, тридодециламін, тригексадециламін, М-метилморфолін, діазабіциклоундецен (ДБУ), діазабіциклононен (ДБН), тетраметилгуанідин тощо. Особливо переважними є триетиламін, трибутиламін, дізопропілетиламін, М-метилморфолін, ДБУ, ДБН.
Кількість основи становить від 1,0 до 2,0 еквівалентів, переважно від 1,0 до 1,5 еквівалентів відносно вихідної речовини - метилового естеру хлормурашиної кислоти формули (М).
Можлива температура для здійснення перетворення із застосуванням основи становить 0- 100 "С, переважно 15-70 "С.
Продукт формули (МІ) перебуває у вигляді суспензії; його відокремлюють шляхом фільтрації. Його промивають, як зазвичай, спиртом С1-Сх і висушують у вакуумі.
Перетворення сполуки формули (МІ) із застосуванням диметилдикарбонату (Х)
В іншому відповідному винаходові способі продукт формули (МІ) піддають перетворенню із застосуванням диметилдикарбонату формули (Х) на продукт формули (МІ). Для здійснення цього перетворення немає потреби в застосуванні основи, наприклад піридину. в) нд, Я. -Ж ме о о на о у, ре У лн сі нео оса в щ з
М ІК ще м (мМ В р
Як розчинник для цього перетворення застосовують спирти Сі-С4, переважно етанол, метанол, ізопропанол, особливо переважно ізопропанол.
Кількість диметилдикарбонату становить від 1,0 до 3,0 еквівалентів, переважно від 1,0 до 2,0 еквівалентів відносно вихідної речовини формули (МІП).
Можлива температура реакції становить 0-65 "С, переважно 15-40 "С.
Продукт формули (МІ) випадає в осад; його відокремлюють шляхом фільтрування. Як зазвичай, його промивають спиртом С1-Сха і висушують у вакуумі.
При перетворенні із застосуванням диметилдикарбонату одержують безпосередньо продукт формули (МІ). Отже, потреби в додаванні основи немає.
Обидва способи, тобто перетворення сполуки формули (МІЇЇ) із застосуванням метилового естеру хлормурашиної кислоти і наступне відщеплення гідрохлориду формули (ЇХ) із застосуванням основи або перетворення сполуки формули (МІ) із застосуванням диметилдикарбонату, дозволяють одержати продукти формули (МІ) порівнянної якості, тобто продукт формули (МІ), одержаний будь-яким із цих способів, рівною мірою може бути застосований для подальшого перетворення на продукт формули (1).
Обидва способи є переважними згідно з винаходом.
Сполука формули (МІ) може утворювати сольвати чи вміщуючі розчинник форми твердої речовини, наприклад вміщуючі метанол, етанол або ізопропанол форми твердої речовини. Тому можливою є ситуація, в якій при розщепленні гідрохлориду формули (ІХ) на продукт формули (МІ) або при безпосередньому синтезі продукту формули (МІ) із застосуванням диметилдикарбонату одержують сольват спирту Сі-С4 як розчинника. Цей сольват може бути настільки стабільним, що при висушуванні продукту формули (МІ) він не розкладається повністю, внаслідок чого легко виявити залишки розчинника, тобто, наприклад, відповідного спирту Сі-С4, у продукті формули (МІ). З іншої сторони, температура висушування продукту формули (МІ) не може бути довільно високою, оскільки при надто високій температурі він може розкладатися з утворенням побічних продуктів.
Тому згідно з винаходом переважним є варіант, в якому продукт формули (МІ), одержаний шляхом розщеплення гідрохлориду формули (ІХ) із застосуванням основи або шляхом прямого синтезу із застосуванням диметилдикарбонату висушують при температурі продукту не вище 1107, особливо переважно не вище 100". При цьому особливо переважним є варіант, в якому залишки спирту Сі-С4 в формі сольвату присутні в продукті формули (МІ), і в цій формі його використовують для одержання проміжного продукту формули (ІІ), чи застосовують продукт формули (1)?. Згідно з винаходом цілком переважним є варіант, в якому продукт формули (МІ) ще містить ізопропанол як залишок розчинника в кількості від 0 до 13 95.
Метилювання сполуки формули (МІ)
Одержаний таким чином продукт формули (МІ) відомим чином, наприклад, згідно з одним із описів, наведених у публікаціях УМО 03/0945451 або СпетМейСпет 2009, 4, 853-865, із застосуванням засобу для метилування Ме-Х перетворюють на вихідний продукт, що містить великий відсоток сполуки формули (1). в; о
А АЙ, -Ма пе Ме ек о ном ме о
Мор» мех Що і МН.
Га зем
ІЙ з» 4 з а А
Б - Що Щ аснива в суд З жа і
М) щі ЇЇ) (вихідний продукт) Е
Як засіб для метилювання Ме-Х згідно з винаходом застосовують метилйиодид, диметилсульфат, метиловий естер толуолсульфонової кислоти тощо; переважно застосовують метил йодид або диметилсульфат.
Очищення вихідного продукту сполуки формули (І)
Вихідний продукт формули (І) згідно з винаходом очищають для застосування як
Зо фармацевтичної активної речовини. Для цього спочатку виготовляють суміш, що містить як проміжний продукт великий відсоток сполуки формули (ІІ). п о нас. На. сн нд н-Я сна о "ле з
МН ги) у наст Тена Мою 2 Ії -Н но тсну ня М
Е Прівихідний продукті Е НІ
Для цього вихідний продукт формули (І) розчиняють в ДМСО, в разі необхідності в присутності фармацевтично прийнятного простого розчинника, вибраного з класу, що включає кетони, етери, естери або спирти. Прикладами таких розчинників є метанол, етанол, ізопропанол, 1-бутанол, 2-бутанол, етилацетат, ізопропіл- або пропілацетат, бутилацетат, трет- бутил-метиловий етер, діїзопропіловий етер, ацетон, метилетилкетон, метилізобутилкетон тощо. Переважно застосовують етанол, ізопропанол, етилацетат, ізопропілацетат, бутилацетат, метилетилкетон, метилізобутилкюетон, особливо переважно етилацетат. Можуть бути застосовані також суміші цих розчинників.
ДМСО додають у кількості від 100 до 750 мас. 95 відносно застосованої кількості вихідного продукту формули (І), переважно від 150 до 500 мас. 95.
У разі необхідності до цієї суміші може бути додане активоване вугілля в кількості від 0,25 до 35 мас. 95 відносно застосованої кількості вихідного продукту формули (І), переважно від 0,5 до 20 95 мас. 95.
Для одержання розчину суміш нагрівають до 40-120 "С, переважно до 50-100 "С.
Для одержання фармацевтично прийнятного продукту формули (І) розчин необхідно фільтрувати. Фільтрування слід здійснювати незалежно від того, було чи не було додане активоване вугілля.
Кількість фармацевтично прийнятного розчинника, який окрім ДМСО додають до розчину вихідного продукту формули (І), тобто перед фільтруванням, становить від 25 до 200 мас. 95 відносно загальної кількості ДМСО, переважно від 40 до 100 мас. 95.
Фільтрування здійснюють при високій температурі, що становить 40-120 "С, переважно 50- 100 76.
Після фільтрування при високій температурі додають фармацевтично прийнятний розчинник, переважно той самий, що додавали перед цим. Завдяки цьому відбувається кристалізація продукту формули (ІІ).
Загальна кількість розчинника, доданого до і після фільтрування, становить від 200 до 1500 мас. 95 відносно загальної кількості ДМСО, переважно 4000-1200 мас. 95.
Температура, при якій здійснюють додавання, становить 30-110 "С, переважно 35-90 76.
Перед відокремленням твердої речовини, яка містить високий відсоток сполуки формули (І), здійснюють охолодження для остаточного осадження в діапазоні температур 0-35 "С, переважно до нормальної температури, наприклад 20-30 "С.
Відокремлення здійснюють за допомогою традиційних пристроїв, наприклад нутч-фільтра або центрифуги. Для видалення маточного розчину відокремлений матеріал при відокремленні промивають фармацевтично прийнятним розчинником, переважно таким самим, який застосовували перед цим.
Відокремлений матеріал після повторного розчинення ДМСО містить великий відсоток продукту формули (ІІ). Крім цього, невеликий відсоток продукту формули (І) в звичайному
Зо випадку може випадати в осад без утворення сольвату з ДМСО. Можливим є також утворення сольватів із іншою стехіометрією або утворення адуктів розчинника без точно визначеної стехіометрії. Крім цього, матеріал може містити також ДМСО у незв'язаній формі в формі прилиплих залишків розчинника. Вміст ДМСО у відокремленому матеріалі становить в звичайному випадку від 10 до 25 мас. 956, переважно 12-17 95. Згідно з винаходом особливо переважним є варіант, в якому продукт формули (Ії) одержують у формі цієї суміші та використовують для одержання очищеного продукту формули (І).
Одержаний таким чином продукт формули (Ії) може бути підданий висушуванню або у вологій формі, вміщуючій залишки розчинника, тобто прилиплого ДМСО і одного чи кількох розчинників для осадження, також застосований у перетворенні на очищений продукт формули (І).
Сполука формули (І) є новою. Вона може бути одержана, як описано у наведених далі прикладах виконання винаходу, в чистій формі; її параметри можуть бути визначені аналітичним шляхом.
Для фармацевтичного застосування з продукту формули (ІІ) або суміші, яка містить великий відсоток сполуки формули (Ії), необхідно видалити ДМСО. о е о ! пи усн, но но я 2 ух
Гук і ря -2М ре Виварювання зем
Не сне е розчиннику А со 5-7 Ди
М я й щі п- ко во; ВУ, (І г Пр(чистий продукті Є
Для цього продукт формули (ІЇЖ або відокремлену суміш, яка містить великий відсоток продукту формули (Ії), виварюють у фармацевтично прийнятному розчиннику, вибраному з групи, що включає кетони, етери, естери або спирти. Прикладами таких розчинників є метанол, етанол, ізопропанол, 1-бутанол, 2-бутанол, етилацетат, ізопропіл- або пропілацетат, бутилацетат, трет-бутил-метиловий етер, діїзопропіловий етер, ацетон, метилетилкетони,
метилізобутилкюетон тощо. Переважними є етанол, ізопропанол, етилацетат, ізопропілацетат, бутилацетат, метилетилкетон, метилізобутилкетон. Можуть бути застосовані також суміші цих розчинників. Особливо переважно застосовують етилацетат або суміш етилацетату з етанолом.
Виварювання здійснюють зі зворотним потоком відповідного розчинника або в разі необхідності під дещо підвищеним тиском. Температура становить 50-150 "С, переважно 80- 12076.
Відповідний винаходові спосіб пропонує явні переваги порівняно з рівнем техніки.
Насамперед неочікуваним є те, що пряме відокремлення сполуки формули (МІ) (вільна основа) без проміжного утворення сполуки формули (ІМ) (тригідрохлорид) дозволяє значно збільшити вихід при одночасно значному технічному спрощенні здійснення способу (немає потреби в застосуванні кислотостійких компонентів устаткування).
Сполука формули (МІ) може бути тепер перетворена новими способами без піридину із застосуванням метилового естеру хлормурашиної кислоти або диметилкарбонату на сполуку формули (МІ). Ці нові способи є дуже простими і можуть бути здійснені з мінімальними технічними витратами. Продукт формули (МІ) після реакції перебуває в формі суспендованої твердої речовини і може бути відокремлений шляхом фільтрації без здійснення стадії випарювання. При цьому одержуваний вихід є дуже високим.
Неочікуваним є також те, що очищення вихідного продукту формули (І) для фармацевтичного застосування здійснюють зокрема шляхом повторного розчинення із застосуванням вміщуючої ДМСО суміші розчинників, а також те, що при цьому одержують нову сполуку формули (Ії) як проміжний продукт, залежно від конкретних обставин як компонент суміші, вміст якого в суміші є великим. На цій стадії забезпечується відокремлення всіх сторонніх домішок, тому їх залишковий вміст є низьким, завдяки чому після видалення ДМСО шляхом звичайного виварювання одержують високочисту тверду речовину формули (І). Ця тверда речовина, як правило, є безбарвною або злегка жовтуватою, а її аналітична чистота (ВЕРХ) явно перевищує 98 мас. 95, що є дуже переважним для фармацевтичного застосування.
Технічне здійснення способу є надійним і забезпечує реалізацію виробництва в промисловому масштабі. Він легко може бути узгоджений з конкретним виробничим оснащенням. В особливо переважній формі виконання очищення вихідного продукту формули
Зо () проміжне відокремлення продукту формули (Ії) або суміші, що містить великий відсоток сполуки формули (ІІ), здійснюють в нутч-сушарці. Наступне видалення ДМСО з відокремленого на проміжній стадії продукту формули (ІЇ) здійснюють шляхом безпосереднього додавання розчинника в нутч-сушарку з проміжним висушуванням або без проміжного висушування продукту формули (Ії). Це дозволяє уникнути відкритої обробки твердої речовини продукту формули (Ії), яка пов'язана з ризиком забруднення.
Експериментальна частина
Скорочення та акроніми: абс. абсолютний кат. каталітичний
СІ хімічна іонізація (при МС) а доба пра тонкошарова хроматографія дМФ диметилформамід пиде:в) диметилсульфоксид теор. теоретичного значення (стосовно виходу) знач. ее надлишок енантіомерів
Е! іонізація електронним ударом (при МС) епі енантіомер / енантіомерно чистий екв. еквівалент(и)
ЕБІ іонізація електроспреєм (при МС)
Ггх-Мо газова хроматографія/мас-спектрометрія маб. Фо масовий відсоток год. година (години)
ВЕРХ рідинна хроматографія високого тиску, високоефективна рідинна хроматографія конц. концентрований
РХ-МС рідинна хроматографія/мас-спектрометрія
ХВ. хвилина (хвилини)
Мо мас-спектрометрія
ЯМР спектрометрія ядерного магнітного резонансу
РП феніл
Ве індекс утримання (при ТХ)
Ві час утримання (при ВЕРХ)
ВТ кімнатна температура м/м співвідношення об'єм/об'єм (розчину) водн. водний, водний розчин
Наведені далі приклади пояснюють, але не обмежують винахід.
Приклад 1
Одержання 2-(1-(2-фторбензил)-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-3-іл|-4,5,6-піримідинтриаміну (МІ)
У автоклаві-конвертері суспендували 1100 г сполуки формули (ІЇЇ) в 5,4 л ДМФ. Додавали 44 г комерційно доступного зволоженого водою (вологість близько 50 95) 5 95-го паладієво- вугільного каталізатора і після інертизації азотом і нагнітання водню здійснювали гідрування в закритому автоклаві протягом близько 18 год. під тиском 65 бар водню при внутрішній температурі близько 60 "С. Після охолодження до температури близько 25 "С, зменшення тиску та інертизації виймали одержаний продукт із автоклава, причому додатково промивали його із застосуванням 650 мл ДМФ.
Три таких одержаних аналогічним способом порції продукту очищали, видаляли відпрацьований каталізатор фільтруванням, промивали із застосуванням 1,1 л ДМФ і згущували фільтрат у вакуумі приблизно до третини його початкової маси. В залишок масою близько 6,5 кг послідовно вводили 8,25 л метанолу і 8,25 л води, охолоджували суспензію для остаточного завершення кристалізації до температури близько 5 "С, відфільтровували тверду речовину і промивали сумішшю метанол/вода (співвідношення об'ємів 1:1). Продукт висушували у вакуумі при 50 7С. Зважена кількість одержаного продукту становила 2415 г, що відповідало 91,8 95 теоретичного значення. Вміст цільового продукту формули (МІ) (вільна основа) становив понад 98 відсотків площі під піком чи понад 97 мас. 95. Сторонніми домішками, вміст яких виявився найбільшим, були ДМФ (близько 0,8 мас. 9б) і вода (близько 0,5 мас. 9).
Приклад 2
Одержання метил-4,6-діаміно-2-11-(2-фторбензил)-1 Н-піразоло|3,4-5Б|Іпіридин-З-іл|-5- піримідинілкарбамату (МІ)
У реактор закладали 3063 г сполуки формули (МІ) та 30,7 л технічного ізопропанолу.
Перемішуючи, додавали 1641 г диметилдикарбонату при 20-257С і продовжували перемішування протягом 22 год. при цій температурі. Відсмоктували продукт, який випав в осад, промивали технічним ізопропанолом і висушували у вакуумі при 50 "С. Зважена кількість одержаного продукту становила 3748 г чи 105,9 95 теоретичного значення. Продукт формули (І) містив, зокрема, близько 4,795 ізопропанолу, який практично не піддавався видаленню висушуванням (ізопропанол перебував частково у формі сольвату), його вміст за результатами аналізу становив 89,5 мас.9о (ВЕРХ). Виходячи з цього вмісту, вихід складав 94,8 95 теоретичного значення.
Приклад З
Одержання 2-(1-(2-фторбензил)-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-3-іл|-4,5,6-піримідинтриаміну (МІ)
В автоклав-конвертер закладали 300 г сполуки формули (ІІ), 1600 мл ДМФ та 60 г зволоженого водою нікелю Ренея і після інертизації при внутрішній температурі 60 "С, під тиском водню 65 бар піддавали суміш гідруванню протягом близько 18 год. Після охолодження і зниження тиску відфільтровували відпрацьований каталізатор і промивали 100 мл ДМФ.
Фільтрат згущували у вакуумі до 534,5 г і при 35-40 "С додавали до залишку 750 мл метанолу, а потім після охолодження до температури 0-5"С вливали 750 мл води. Фільтрували тверду речовину і висушували у вакуумі при 50 "С. Зважена кількість одержаного продукту становила 219,7 г чи 91,8 95 теоретичного значення.
Приклад 4
Одержання метил-4,6-діаміно-2-11-(2-фторбензил)-1 Н-піразоло|3,4-5Б|Іпіридин-З-іл|-5- піримідинілкарбамату (МІ)
У реактор закладали 1,50 кг сполуки формули (МІ) в 14,25 л ізопропанолу і нагрівали, перемішуючи, до температури 35 "С. До цієї суміші рівномірно протягом 30 хв. швидко додавали 531 г метилового естеру хлормурашиної кислоти, промивали із застосуванням 750 мл ізопропанолу і продовжували перемішування протягом 16 год. при 35 "С. Потім нагрівали суміш до 50 "С, додавали, перемішуючи, при 50 "С 3,85 л метанолу та 606 г триетиламіну і додатково промивали із застосуванням 450 мл метанолу. Потім продовжували перемішування протягом 1 год. при 50 "С, охолоджували до кімнатної температури і продовжували перемішування при кімнатній температурі протягом 1 год. Відсмоктували суспендовану тверду речовину, двічі промивали із застосуванням кожного разу 3,0 л суміші ізопропанол/метанол (4:1) та один раз - із застосуванням 3,0 л ізопропанолу і піддавали відсмоктуванню. Вологий продукт висушували спочатку при 50 "С протягом 1 год., а потім при 100 "С протягом 22 год. у вакуумній сушильній шафі. Зважена кількість одержаного продукту становила 1,793 кг чи 103,3 96 теоретичного значення. Продукт формули (МІ) містив 6,45 95 ізопропанолу, який практично не піддавався видаленню висушуванням (ізопропанол перебував частково у формі сольвату), його вміст за результатами аналізу становив 87,9 мас. 95 (ВЕРХ). Виходячи з цього вмісту, вихід становив 90,8 95 теоретичного значення.
Порівняльний приклад 5
Одержання метил-4,6-діаміно-2-11-(2-фторбензил)-1 Н-піразоло|3,4-5Б|Іпіридин-З-іл|-5- піримідиніл(метил)карбамату (І) (метилювання відомим методом згідно з публікацією УМО 03/095451, приклад 8, друга методика) 1630 г сполуки формули (МІ) суспендували при 20-257С у 16,3 л ТГФ. Охолоджували до температури від -6 до -4 "С і додавали 3480 г 1М розчину біс(триметилсиліл)аміду натрію.
Продовжували перемішування і додавали 596 г метилиодиду, недовго перемішували і повільно нагрівали до температури близько 5 "С. Перемішували при цій температурі до остаточного завершення перетворення (протягом близько 4 год.). Реакційну суміш промивали 4 рази із застосуванням 4,1 л розчину хлориду амонію концентрацією 15 95. Випарювали органічну фазу до одержання залишку масою близько 6,4 кг і нагрівали до температури близько 25 "С. Тверду речовину, що випала в осад, відфільтровували, промивали із застосуванням у цілому З л Т/Фф і висушували у вакуумі при 50 "С. Одержали 1112 г вихідного продукту формули (І). Це відповідало виходу 75,2 9о теоретичного значення.
Приклад 6
Одержання суміші з метил-4,б-діаміно-2-(11-(2-фторбензил)-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-3-іл|-5- піримідиніл(іметилукарбамату (І) і метил-(4,6-діаміно-2-(1-(2-фтор-бензил)-1Н-піразолоїЇ3,4-
БІпіридин-3-іл|Іпіримідин-5-іліуметилкарбаматсульфінілдиметану (ІЇ) із високим вмістом продукту формули (ІІ)
Зо 9,0 г вихідного продукту формули (І), одержаного аналогічно порівняльному прикладу 5, розчиняли в 16 мл ДМСО при 100 "С (просвітлювальне фільтрування, яке є необхідним для одержання продукту фармацевтично прийнятної якості, в цьому лабораторному дослідженні не здійснювали). Потім витримували для охолодження до 75 "С, додавали 110 мл етилацетату і повільно охолоджували до температури близько 25 "С. Тверду речовину, що випала в осад, відфільтровували, промивали із застосуванням у цілому 28 мл етилацетату і висушували у вакуумі при 50 "С. Зважена кількість одержаного продукту становила 9б г чи 90,0 95 теоретичного значення.
Приклад 7
Одержання очищеного метил-4,б-діаміно-2-(1-(2-фторбензил)-1Н-піразоло|3,4-б|піридин-3- іл|- -піримідиніл(метил)карбамату (І)
Всю кількість одержаного у вищенаведеному прикладі б продукту формули (Ії) перемішували в 135 мл етилацетату протягом 1 год. за зворотним холодильником (близько 7872) та охолоджували до температури близько 25 "С. Відсмоктували тверду речовину, промивали із застосуванням у цілому 3б мл етилацетату і висушували у вакуумі. Зважена кількість одержаного продукту становила 7,6 г чи 93,8 9о теоретичного значення. Вміст продукту явно перевищувала 98 мас. 95 (ВЕРХ). Вміст застосованого як розчинник етилацетату становив близько 0,2 95. Вміст ДМСО був менше 0,1 95.
Приклад 8
Одержання очищеного метил-4,б-діаміно-2-(1-(2-фторбензил)-1Н-піразоло|3,4-б|піридин-3- іл|- -піримідиніл(метил)карбамату (І) із проміжним відокремленням суміші з великим вмістом метил-/4,6-діаміно-2-(1-(2-фторбензил)-1Н-піразолої|3,4-б|Іпіридин-3-іл|піримідин-5- іл)уметилкарбаматсульфінілдиметану (ІІ) в формі вологого продукту 193,5 г вихідного продукту формули (І), одержаного аналогічно порівняльному прикладу 5, розчиняли в 344 мл ДМСО та 172 мл етилацетату при температурі близько 96 "С. Потім додавали 19,4 г активованого вугілля та 172 мл етилацетату і перемішували при високій температурі. Після цього фільтрували активоване вугілля при високій температурі і додатково промивали із застосуванням 172 мл етилацетату. Фільтрат нагрівали до 78 "С і повільно змішували з 1850 мл етилацетату. Протягом близько 2-3 год. охолоджували суміш до температури близько 25 "С, відфільтровували тверду речовину і промивали із застосуванням у бо цілому 772 мл етилацетату. Вологий продукт, який містив великий відсоток сполуки формули (ІІ)
в суміші, суспендували в 2900 мл етилацетату, протягом 1 год. нагрівали зі зворотним холодильником та охолоджували до температури близько 250.7? Відсмоктували тверду речовину, промивали із застосуванням у цілому 774 мл етилацетату і висушували у вакуумі при 50 "С. Зважена кількість одержаного продукту становила 155,1 г чи 80,2 95 вихідного продукту.
Вміст продукту явно перевищував 98 мас. 95 (ВЕРХ). Як розчинники продукт містив практично лише етилацетат і ДМСО у невеликій кількості.
Приклад 9
Одержання і аналіз метил-(4,б-діаміно-2-(1-(2-фторбензил)-1Н-піразоло|3,4-б|піридин-3- іл|піримідин-5-ілуметилкарбаматсульфінілдиметану (ІЇ) 14,8 г вихідного продукту формули (І), одержаного аналогічно порівняльному прикладу 5, розчиняли в 28,9 г ДМСО та 11,85 г етилацетату при температурі близько 94 "С. Потім додавали 1,5 г активованого вугілля марки Могй А-Зирга і ще 11,85 г етилацетату, продовжували перемішування протягом 1 год. зі зворотним холодильником (88-90 С) і відфільтровували активоване вугілля в гарячому стані. Тверду речовину, яка частково вже випала в осад, знову переводили в розчин, нагріваючи до температури близько 78 "С, після чого залишали розчин для повільного охолодження. Тверду речовину, що випала в осад, відсмоктували при кімнатній температурі, тричі промивали із застосування кожного разу по 50 мл етилацетату і протягом 18 год. при 30 "С висушували в сушильній шафі. Одержали 9,2 г чи 52,5 9о теоретичного значення злегка жовтуватого кристалічного порошку сполуки формули (І).
ВЕРХ: 99,90 РІ.-95 (без урахування ДМСО)
ДМСО (ГХ): 14,7 мас. 95 "Н-ЯМР (400 МГц в ДМФ-а»?): а-2,59 (с, близько 6Н, 2 СНз у ДМСО), 3,13 (с, ЗН, М-СНз), 3,58--3,67 (два с, ЗН, утруднене обертання О-СНв), 5,91 (с, 2Н, -СНе-), 6,53 (с, 4Н, 2-МНг»), 7,05-7,40 (м, 5Н, 4 ароматичних Н о- фторбензилу та 1Н піридинового кільця в мета-положенні відносно атома азоту піридинового кільця), 8,60 (дд, 1Н, в орто-положенні відносно атома азоту піридинового кільця), 9,12 (дд, 1Н, в пара-положенні відносно атома азоту піридинового кільця).
Елементарний аналіз: за даними аналізу за даними розрахунку
С: 52,2 о С: 52,79 о
Н:4,9 Фо Н: 5,03 96
М: 22,7 Чо М: 22,39 95
Коо)

Claims (2)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Спосіб очищення /метилі4,б-діаміно-2-(1-(2-фторбензил)-1Н-піразоло|3,4-б|піридин-3- іл|піримідин-5-ілуметилкарбамату формули (1) (в) нс, й М оз НМ / Ж -кн, М -Ш- сх щі - М -о Е ;() який відрізняється тим, що вихідний продукт сполуки формули (І) розчиняють у диметилсульфоксиді і відокремлюють одержаний при цьому метилі4,6-діаміно-2-11-(2-
фторбензил)-1Н-піразоло|3,4-б|піридин-3-іл|Іпіримідин-5-ілуметилкарбамату сульфінілдиметан формули (ІЇ) (в) не, ві М 97 ни (в) / ХМ -МН, ї М 5 --к Нео тен, Ух ЩІ; ря М - Й (В після чого знову видаляють диметилсульфоксид шляхом виварювання у фармацевтично прийнятному розчиннику.
2. Метил/і4,б-діаміно-2-(11-(2-фторбензил)-1Н-піразоло|3,4-б|піридин-З3-іл|Іпіримідин-5- іл)уметилкарбамату сульфінілдиметан формули (ІЇ) (в) Не, вій М 7 НА (в) ОХ -тн, ї М 5 -х нс сен, Ух Ом 2 М - й (І).
UAA201207918A 2009-11-27 2010-11-22 СПОСІБ ОЧИЩЕННЯ МЕТИЛ{4,6-ДІАМІНО-2-[1-(2-ФТОРБЕНЗИЛ)-1H-ПІРАЗОЛО[3,4-b]ПІРИДИН-3-ІЛ]ПІРИМІДИН-5-ІЛ}МЕТИЛКАРБАМАТУ ТА МЕТИЛ{4,6-ДІАМІНО-2-[1-(2-ФТОРБЕНЗИЛ)-1H-ПІРАЗОЛО[3,4-b]ПІРИДИН-3-ІЛ]ПІРИМІДИН-5-ІЛ}МЕТИЛКАРБАМАТУ СУЛЬФІНІЛДИМЕТАН UA110779C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP09177371 2009-11-27
PCT/EP2010/067949 WO2011064171A2 (de) 2009-11-27 2010-11-22 Verfahren zur herstellung von methyl-{4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl}methylcarbamat und dessen aufreinigung für die verwendung als pharmazeutischer wirkstoff

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA110779C2 true UA110779C2 (uk) 2016-02-25

Family

ID=43536603

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201207918A UA110779C2 (uk) 2009-11-27 2010-11-22 СПОСІБ ОЧИЩЕННЯ МЕТИЛ{4,6-ДІАМІНО-2-[1-(2-ФТОРБЕНЗИЛ)-1H-ПІРАЗОЛО[3,4-b]ПІРИДИН-3-ІЛ]ПІРИМІДИН-5-ІЛ}МЕТИЛКАРБАМАТУ ТА МЕТИЛ{4,6-ДІАМІНО-2-[1-(2-ФТОРБЕНЗИЛ)-1H-ПІРАЗОЛО[3,4-b]ПІРИДИН-3-ІЛ]ПІРИМІДИН-5-ІЛ}МЕТИЛКАРБАМАТУ СУЛЬФІНІЛДИМЕТАН

Country Status (43)

Country Link
US (5) US8492544B2 (uk)
EP (5) EP3415515B1 (uk)
JP (4) JP5859451B2 (uk)
KR (2) KR101766931B1 (uk)
CN (2) CN104059064B (uk)
AR (1) AR079134A1 (uk)
AU (3) AU2010323227B2 (uk)
BR (3) BR122019002289B1 (uk)
CA (2) CA2936852C (uk)
CL (1) CL2012001329A1 (uk)
CO (1) CO6551708A2 (uk)
CR (1) CR20120280A (uk)
CU (1) CU24084B1 (uk)
CY (1) CY1115861T1 (uk)
DK (4) DK3415515T3 (uk)
DO (2) DOP2012000144A (uk)
EA (3) EA031632B1 (uk)
EC (2) ECSP12011921A (uk)
ES (4) ES2775902T3 (uk)
GT (1) GT201200158A (uk)
HK (2) HK1178899A1 (uk)
HR (4) HRP20141073T1 (uk)
HU (2) HUE026778T2 (uk)
IL (4) IL219683A (uk)
JO (3) JO3107B1 (uk)
LT (2) LT2733142T (uk)
MA (1) MA33783B1 (uk)
MX (1) MX2012005938A (uk)
MY (2) MY173711A (uk)
NZ (3) NZ600199A (uk)
PE (2) PE20121742A1 (uk)
PL (4) PL3415515T3 (uk)
PT (4) PT2504334E (uk)
RS (4) RS57790B1 (uk)
SI (4) SI2733142T1 (uk)
SM (1) SMT201400164B (uk)
TN (1) TN2012000257A1 (uk)
TR (1) TR201816146T4 (uk)
TW (1) TWI496781B (uk)
UA (1) UA110779C2 (uk)
UY (1) UY33048A (uk)
WO (1) WO2011064171A2 (uk)
ZA (1) ZA201204610B (uk)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI3133070T1 (sl) 2009-11-27 2019-11-29 Genzyme Corp Eliglustat (GENZ 112638) kot inhibitor sintaze glukozilceramida za uporabo v postopku zdravljenja Fabrjyeve ali Gaucherjeve bolezni, kjer postopek obsega prilagajanje individualnega terapevtskega odmerka metabolizmu P-450 pacienta
PE20121742A1 (es) * 2009-11-27 2012-12-13 Adverio Pharma Gmbh PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACION DE {4,6-DIAMINO-2-[1-(2-FLUOROBENCIL)-1H-PIRAZOLO[3,4-b]PIRIDIN-3-IL]PIRIMIDIN-5-IL}METILCARBAMATO DE METILO Y SU PURIFICACION PARA SU USO COMO PRINCIPIO ACTIVO FARMACEUTICO
DE102010021637A1 (de) 2010-05-26 2011-12-01 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 5-Fluor-1H-Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
DE102010043379A1 (de) 2010-11-04 2012-05-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 6-Fluor-1H-Pyrazolo[4,3-b]pyridine und ihre Verwendung
DE102010043380A1 (de) 2010-11-04 2012-05-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Benzyl-substituierte Carbamate und ihre Verwendung
UA111754C2 (uk) 2011-10-06 2016-06-10 Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт Заміщені бензиліндазоли для застосування як інгібіторів bub1-кінази для лікування гіперпроліферативних захворювань
CA3040720C (en) 2011-11-25 2021-06-15 Adverio Pharma Gmbh Method for producing substituted 5-fluoro-1h-pyrazolopyridines
MX2015010725A (es) * 2013-02-21 2016-05-31 Adverio Pharma Gmbh Formas de metil {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1h-pirazolo [3,4-b] piridino-3-il] pirimidino-5-il} metil carbamato.
CN104327107A (zh) * 2013-10-17 2015-02-04 广东东阳光药业有限公司 一种氟喹诺酮类抗菌药物的制备方法
AU2015316796A1 (en) 2014-09-19 2017-03-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Benzyl substituted indazoles as Bub1 inhibitors
WO2016113415A1 (en) 2015-01-16 2016-07-21 Sandoz Ag Process for the preparation of riociguat essentially free from genotoxic impurities
CN105367568B (zh) * 2015-11-18 2019-08-20 浙江京新药业股份有限公司 一种制备利奥西呱的方法
CN105294686B (zh) * 2015-11-30 2017-03-22 郑州大明药物科技有限公司 一种利奥西呱的制备方法
CN108463224A (zh) 2015-12-14 2018-08-28 铁木医药有限公司 sGC刺激剂用于胃肠功能障碍治疗的应用
US10414766B2 (en) * 2015-12-15 2019-09-17 Alembic Pharmaceuticals Limited Polymorph of Riociguat and its process for the preparation
CN108069960A (zh) * 2016-11-15 2018-05-25 江苏豪森药业集团有限公司 利奥西呱中间体的制备方法
WO2018096550A1 (en) * 2016-11-28 2018-05-31 Msn Laboratories Private Limited, R&D Center Process for the preparation of methyl 4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-pyrimidinyl(methyl)carbamate and its polymorphs thereof
WO2018111795A2 (en) 2016-12-13 2018-06-21 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Use of sgc stimulators for the treatment of esophageal motility disorders
WO2018130226A1 (zh) * 2017-01-16 2018-07-19 苏州科睿思制药有限公司 利奥西呱的新晶型及其制备方法和用途
EP3820476A1 (en) 2018-07-11 2021-05-19 Cyclerion Therapeutics, Inc. Use of sgc stimulators for the treatment of mitochonrial disorders
CA3169671A1 (en) * 2020-02-03 2021-08-12 Adverio Pharma Gmbh Nanoformulations of methyl {4,6-diamino-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobenzyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl}carbamate
CN111689961A (zh) * 2020-06-01 2020-09-22 江苏华阳制药有限公司 一种利奧西呱的新晶型及其制备方法
EP3925953A1 (en) * 2020-06-16 2021-12-22 Adverio Pharma GmbH Process for preparing methyl {4,6-diamino-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobenzyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl}carbamate
CN112316932B (zh) * 2020-11-13 2022-03-01 中国石油大学(北京) 一种粗对苯二甲酸加氢精制催化剂及其制备方法和应用
CN112316968B (zh) * 2020-11-13 2022-03-01 中国石油大学(北京) 一种粗对苯二甲酸加氢精制催化剂及其制备方法和应用

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3950350A (en) * 1974-12-27 1976-04-13 Pfizer Inc. Penam-dimethylsulfoxide complex
US4970210A (en) * 1987-07-17 1990-11-13 Abbott Laboratories Triazinone lipoxygenase compounds
EP0409689B1 (en) * 1989-07-18 1995-03-22 Elf Atochem S.A. A process for the purification of 1,1-bis(4-chlorophenyl)-2,2,2-trichloroethanol
GB9013750D0 (en) 1990-06-20 1990-08-08 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9301192D0 (en) 1993-06-09 1993-06-09 Trott Francis W Flower shaped mechanised table
DE19642255A1 (de) * 1996-10-14 1998-04-16 Bayer Ag Verwendung von 1-Benzyl-3-(substituierten-hetaryl) -kondensierten Pyrazol-Derivaten
EE9900151A (et) * 1996-10-14 1999-12-15 Bayer Aktiengesellschaft Heterotsüklüülmetüül-asendatud pürasooliderivaadid
HU230154B1 (hu) * 1997-11-12 2015-09-28 Bayer Intellectual Property Gmbh Eljárás 2-es helyzetben fenil-szubszituenst hordozó imidazo-triazinon-származékok előállítására
DE19834045A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag (4-Amino-5-ethylpyrimidin-2-yl)-1-(2-fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin
DE19846514A1 (de) 1998-10-09 2000-04-20 Bayer Ag Neue Heterocyclyl-methyl-substituierte Pyrazole
ES2231581T3 (es) * 2000-11-22 2005-05-16 Bayer Healthcare Ag Nuevos derivados de pirazolopiridina sustituidos con lactama.
DE10057754A1 (de) * 2000-11-22 2002-05-23 Bayer Ag Neue Sulfonamid-substituierte Pyrazolopyridinderivate
AR031176A1 (es) * 2000-11-22 2003-09-10 Bayer Ag Nuevos derivados de pirazolpiridina sustituidos con piridina
DE10057751A1 (de) * 2000-11-22 2002-05-23 Bayer Ag Neue Carbamat-substituierte Pyrazolopyridinderivate
DE10122894A1 (de) * 2001-05-11 2002-11-14 Bayer Ag Neue Sulfonat-substituierte Pyrazolopyridinderivate
DE10132416A1 (de) * 2001-07-04 2003-01-16 Bayer Ag Neue Morpholin-überbrückte Pyrazolopyridinderivate
US6738631B1 (en) 2002-05-06 2004-05-18 Nokia, Inc. Vision-guided model-based point-and-click interface for a wireless handheld device
DE10220570A1 (de) * 2002-05-08 2003-11-20 Bayer Ag Carbamat-substituierte Pyrazolopyridine
JP4299573B2 (ja) * 2003-04-25 2009-07-22 東洋シヤッター株式会社 エレベータの扉装置
DE10222550A1 (de) * 2002-05-17 2003-11-27 Bayer Ag Substituierte Benzyl-pyrazolopyridine
DE10351903A1 (de) * 2003-11-06 2005-06-09 Bayer Healthcare Ag Neue Kombination
KR200342343Y1 (ko) 2003-11-17 2004-02-18 김강철 탄성체 유희용구
CA2562126A1 (en) * 2004-04-01 2005-10-13 Astellas Pharma Inc. Pyrazine derivatives and pharmaceutical use thereof
TWI345568B (en) * 2004-04-02 2011-07-21 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Tetrahydronaphthyridine derivatives and a process for preparing the same
DE102006043443A1 (de) * 2006-09-15 2008-03-27 Bayer Healthcare Ag Neue aza-bicyclische Verbindungen und ihre Verwendung
DE102009004245A1 (de) * 2009-01-09 2010-07-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neue anellierte, Heteroatom-verbrückte Pyrazol- und Imidazol-Derivate und ihre Verwendung
PE20121742A1 (es) * 2009-11-27 2012-12-13 Adverio Pharma Gmbh PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACION DE {4,6-DIAMINO-2-[1-(2-FLUOROBENCIL)-1H-PIRAZOLO[3,4-b]PIRIDIN-3-IL]PIRIMIDIN-5-IL}METILCARBAMATO DE METILO Y SU PURIFICACION PARA SU USO COMO PRINCIPIO ACTIVO FARMACEUTICO
UY33041A (es) * 2009-11-27 2011-06-30 Bayer Schering Pharma Aktienegesellschaft Procedimiento para la preparaciòn de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1h-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo y su purificaciòn para el uso como principio activo farmacèutico
UY33040A (es) 2009-11-27 2011-06-30 Bayer Schering Pahrma Akitengesellschaft Nuevas formas polimorfas de {4,6diamino-2-[1-(2-fluorobencil-1h-pirazol[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo
DE102010021637A1 (de) 2010-05-26 2011-12-01 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 5-Fluor-1H-Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
EA201390060A1 (ru) 2010-07-09 2013-07-30 Байер Интеллектуэль Проперти Гмбх Аннелированные пиримидины и триазины и их применение для лечения и/или профилактики сердечно-сосудистых заболеваний
DE102010040233A1 (de) 2010-09-03 2012-03-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Bicyclische Aza-Heterocyclen und ihre Verwendung
DE102010043380A1 (de) 2010-11-04 2012-05-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Benzyl-substituierte Carbamate und ihre Verwendung
CA2834901A1 (en) 2011-05-06 2012-11-15 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted imidazopyridines and imidazopyridazines and the use thereof
ES2648810T3 (es) 2011-07-06 2018-01-08 Bayer Intellectual Property Gmbh Pirazolopiridinas sustituidas con heteroarilo y uso de las mismas como estimuladores de la guanilato ciclasa soluble
DE102012200360A1 (de) 2012-01-11 2013-07-11 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte Triazine und ihre Verwendung
ES2644781T3 (es) 2012-03-06 2017-11-30 Bayer Intellectual Property Gmbh Azabiciclos sustituidos y su uso
WO2014131760A1 (de) 2013-03-01 2014-09-04 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Trifluormethyl-substituierte annellierte pyrimidine und ihre verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
AU2017203023A1 (en) 2017-05-25
CR20120280A (es) 2013-04-22
UY33048A (es) 2011-06-30
US8853398B2 (en) 2014-10-07
US10030014B2 (en) 2018-07-24
AU2017203023B2 (en) 2018-11-08
DK2504334T3 (en) 2014-12-08
CA2936852C (en) 2019-10-29
TR201816146T4 (tr) 2018-11-21
KR101766931B1 (ko) 2017-08-09
ZA201204610B (en) 2014-09-25
KR101861981B1 (ko) 2018-05-28
TN2012000257A1 (en) 2013-12-12
PT3415515T (pt) 2020-03-10
CN104059064B (zh) 2019-06-04
BR122019002291B8 (pt) 2021-05-25
EA022813B1 (ru) 2016-03-31
JP2017081971A (ja) 2017-05-18
JP2013512212A (ja) 2013-04-11
PL3415515T3 (pl) 2020-06-01
EP2733142B1 (de) 2018-08-01
EP2604608A2 (de) 2013-06-19
JP6371871B2 (ja) 2018-08-08
IL219683A (en) 2015-09-24
PT2504334E (pt) 2014-12-03
HRP20141073T1 (hr) 2015-01-02
ES2553035T3 (es) 2015-12-03
CN104059064A (zh) 2014-09-24
CN102791707A (zh) 2012-11-21
EA201891964A1 (ru) 2019-01-31
ES2693746T3 (es) 2018-12-13
IL251603A0 (en) 2017-06-29
KR20170093992A (ko) 2017-08-16
JP6514398B2 (ja) 2019-05-15
PL2604608T3 (pl) 2016-02-29
ECSP18018453A (es) 2018-04-30
MX2012005938A (es) 2012-09-12
US10570130B2 (en) 2020-02-25
EA036422B1 (ru) 2020-11-09
RS57790B1 (sr) 2018-12-31
RS53585B1 (en) 2015-02-27
EA031632B1 (ru) 2019-01-31
EP3415515B1 (de) 2019-12-25
SI3415515T1 (sl) 2020-03-31
IL251603B (en) 2019-05-30
MY173711A (en) 2020-02-17
WO2011064171A2 (de) 2011-06-03
IL240878A0 (en) 2015-10-29
TW201200514A (en) 2012-01-01
AU2010323227A1 (en) 2012-06-14
US20180282329A1 (en) 2018-10-04
EP2504334B1 (de) 2014-10-01
LT3415515T (lt) 2020-03-10
HRP20151243T1 (hr) 2015-12-18
CA2781799A1 (en) 2011-06-03
HUE026778T2 (en) 2016-08-29
IL219683A0 (en) 2012-07-31
CU20120082A7 (es) 2012-10-15
WO2011064171A3 (de) 2011-08-11
BR112012012617B1 (pt) 2021-04-27
GT201200158A (es) 2014-04-03
NZ625983A (en) 2016-02-26
US20190284186A1 (en) 2019-09-19
DOP2020000062A (es) 2020-09-30
PT2604608E (pt) 2015-11-26
EP2733142A2 (de) 2014-05-21
ECSP12011921A (es) 2012-07-31
HUE040328T2 (hu) 2019-03-28
RS54433B1 (en) 2016-04-28
CN102791707B (zh) 2014-10-29
RS59908B1 (sr) 2020-03-31
KR20120123258A (ko) 2012-11-08
CA2781799C (en) 2017-05-02
JP6133931B2 (ja) 2017-05-24
PE20121742A1 (es) 2012-12-13
US8492544B2 (en) 2013-07-23
DOP2012000144A (es) 2012-11-15
SI2604608T1 (sl) 2015-12-31
HRP20181785T1 (hr) 2018-12-28
BR122019002291B1 (pt) 2021-04-27
BR112012012617A2 (pt) 2015-09-08
JP5859451B2 (ja) 2016-02-10
AU2015243005A1 (en) 2015-11-05
BR122019002289B1 (pt) 2021-09-28
JP2018150383A (ja) 2018-09-27
AU2015243005B2 (en) 2017-06-01
EP2604608B1 (de) 2015-10-07
ES2524826T3 (es) 2014-12-12
DK2604608T3 (en) 2015-12-07
AU2010323227B2 (en) 2015-11-19
CA2936852A1 (en) 2011-06-03
MA33783B1 (fr) 2012-11-01
SI2733142T1 (sl) 2018-10-30
MY180184A (en) 2020-11-24
AR079134A1 (es) 2011-12-28
EP3699180A1 (de) 2020-08-26
US20140288303A1 (en) 2014-09-25
US20130310563A1 (en) 2013-11-21
PL2504334T3 (pl) 2015-02-27
CO6551708A2 (es) 2012-10-31
PT2733142T (pt) 2018-11-15
EA201590948A1 (ru) 2016-01-29
EP2604608A3 (de) 2013-08-07
EA201270636A1 (ru) 2013-01-30
JO3107B1 (ar) 2017-09-20
CL2012001329A1 (es) 2013-07-05
ES2775902T3 (es) 2020-07-28
NZ715101A (en) 2017-07-28
JO3650B1 (ar) 2020-08-27
SMT201400164B (it) 2015-01-15
CY1115861T1 (el) 2017-01-25
SI2504334T1 (sl) 2014-11-28
PE20180203A1 (es) 2018-01-31
JO3651B1 (ar) 2020-08-27
LT2733142T (lt) 2018-10-10
JP2015205887A (ja) 2015-11-19
HK1202292A1 (en) 2015-09-25
EP3415515A1 (de) 2018-12-19
DK3415515T3 (da) 2020-03-16
US10351562B2 (en) 2019-07-16
EP2504334A2 (de) 2012-10-03
IL251601A0 (en) 2017-06-29
IL240878B (en) 2018-08-30
TWI496781B (zh) 2015-08-21
US20110130410A1 (en) 2011-06-02
EP2733142A3 (de) 2014-10-15
HRP20200397T1 (hr) 2020-06-12
IL251601B (en) 2019-05-30
NZ600199A (en) 2014-06-27
PL2733142T3 (pl) 2019-03-29
HK1178899A1 (en) 2013-09-19
DK2733142T3 (en) 2018-11-19
BR112012012617B8 (pt) 2021-05-25
CU24084B1 (es) 2015-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA110779C2 (uk) СПОСІБ ОЧИЩЕННЯ МЕТИЛ{4,6-ДІАМІНО-2-[1-(2-ФТОРБЕНЗИЛ)-1H-ПІРАЗОЛО[3,4-b]ПІРИДИН-3-ІЛ]ПІРИМІДИН-5-ІЛ}МЕТИЛКАРБАМАТУ ТА МЕТИЛ{4,6-ДІАМІНО-2-[1-(2-ФТОРБЕНЗИЛ)-1H-ПІРАЗОЛО[3,4-b]ПІРИДИН-3-ІЛ]ПІРИМІДИН-5-ІЛ}МЕТИЛКАРБАМАТУ СУЛЬФІНІЛДИМЕТАН
WO2011064156A2 (de) Verfahren zur herstellung von methyl {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl}carbamat und dessen aufreinigung für die verwendung als pharmazeutischer wirkstoff
UA121100C2 (uk) СПОСІБ ОДЕРЖАННЯ МЕТИЛ-{4,6-ДІАМІНО-2-[1-(2-ФТОРБЕНЗИЛ)-1Н-ПІРАЗОЛО-[3,4-b]ПІРИДИН-3-ІЛ]ПІРИМІДИН-5-ІЛ}МЕТИЛКАРБАМАТУ І ЙОГО ОЧИЩЕННЯ ДЛЯ ЗАСТОСУВАННЯ ЯК ФАРМАЦЕВТИЧНОЇ АКТИВНОЇ РЕЧОВИНИ