TR201816146T4 - Meti̇l-{4,6-di̇ami̇no-2-[1-(2-florobenzi̇l)-1h-pi̇razolo[3,4-b]pi̇ri̇di̇n-3-i̇l]pi̇ri̇mi̇di̇n-5-i̇lmeti̇l}karbamatin farmasöti̇k etken madde olarak kullanima yöneli̇k olarak üreti̇lmesi̇ne yöneli̇k yöntem. - Google Patents

Meti̇l-{4,6-di̇ami̇no-2-[1-(2-florobenzi̇l)-1h-pi̇razolo[3,4-b]pi̇ri̇di̇n-3-i̇l]pi̇ri̇mi̇di̇n-5-i̇lmeti̇l}karbamatin farmasöti̇k etken madde olarak kullanima yöneli̇k olarak üreti̇lmesi̇ne yöneli̇k yöntem. Download PDF

Info

Publication number
TR201816146T4
TR201816146T4 TR2018/16146T TR201816146T TR201816146T4 TR 201816146 T4 TR201816146 T4 TR 201816146T4 TR 2018/16146 T TR2018/16146 T TR 2018/16146T TR 201816146 T TR201816146 T TR 201816146T TR 201816146 T4 TR201816146 T4 TR 201816146T4
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
formula
pyrazolo
pyridin
fluorobenzyl
methyl
Prior art date
Application number
TR2018/16146T
Other languages
English (en)
Inventor
Mais Franz-Josef
Rehse Joachim
Jöntgen Winfried
Siegel Konrad
Original Assignee
Adverio Pharma Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43536603&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TR201816146(T4) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Adverio Pharma Gmbh filed Critical Adverio Pharma Gmbh
Publication of TR201816146T4 publication Critical patent/TR201816146T4/tr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C325/00—Thioaldehydes; Thioketones; Thioquinones; Oxides thereof
    • C07C325/02—Thioketones; Oxides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/50—Three nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Metil {4,6-diamino-2-[1-(2-florobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}metilkarbamatın (I) hazırlanmasıdır (P1), 2-[1-(2-florobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-[(E)-fenildiazenil]pirimidin-4,6-diaminin katalizörlü hidrojenasyon vasıtasıyla ayrılmasını ve 2-[1-(2-florobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-4,5,6-pirimidin triamininin, tuzların ara oluşumu olmadan izolasyonunu gerektirir. Metil {4,6-diamino-2-[1-(2-florobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}metilkarbamatın (I) hazırlanmasıdır (P1), 2-[1-(2-florobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-[(E)-fenildiazenil]pirimidin-4,6-diaminin katalizörlü hidrojenasyon vasıtasıyla ayrılmasını ve 2-[1-(2-florobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-4,5,6-pirimidin triamininin, tuzların ara oluşumu olmadan izolasyonunu veya 2-[1-(2-florobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-4,5,6-pirimidin triamininin, metil kloroformat veya dimetil dikarbonat ile, metil 4,6-diamino-2-[1-(2-florobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-pirimidinilkarbamat vermek üzere, piridinden ari bir reaksiyon rotası vasıtasıyla reaksiyona girmesini gerektirir. Bağımsız istemler aşağıdakilere yönelik olarak içerilir: (1) metil {4,6-diamino-2-[1-(2-florobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}metilkarbamatın saflaştırılması, ham metil {4,6-diamino-2-[1-(2-florobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}metilkarbamatın, dimetil sülfoksit içinde yeniden çözülmesinin gerekmesi; ortaya çıkan metil {4,6-diamino-2-[1-(2-florobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}metilkarbamat sülfinil dimetanın izole edilmesi ve dimetil sülfoksitin, bir solvent içinde kaynatma vasıtasıyla uzaklaştırılması; (2) yeni metil {4,6-diamino-2-[1-(2-florobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}metilkarbamat sülfinildimetan (II) ve (3) metil {4,6-diamino-2-[1-(2-florobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}metilkarbamat, proses (P1) tarafından hazırlanır. ETKİNLİK: Kardiyovasküler-gen.; kardiant; antianjinal; vazotrofik; antiaritmik; trombolitik; serebroprotektif; trombolitik; antiarteryosklerotik; antiastmatik; sitostatik; endokrin-gen.; osteopatik; oftalmolojik; hipotensif; respiratorik-gen.; üropatik. Biyolojik veri verilmemiştir. ETKİNLİK MEKANİZMASI: Çözülebilir guanilat siklaz stimülatörü.

Description

TARIFNAME METiL-{-1H-PIRAZOLO[3,4-B]PIRIDIN-3- IL]PIRIMIDIN-5-IL}METILKARBAMATIN FARMASÖTIK ETKEN MADDE OLARAK KULLANIMA YÖNELIK OLARAK ÜRETILMESINE YÖNELIK YÖNTEM b]piridin-3-iI]pirimidin-5-il}metilkarbamatin üretilmesine yönelik bir yöntem ile ilgilidir 3 `N/ILOICH3 Açiklamanin konusu, ayni zamanda, farmasötik etken madde olarak kullanmaya yönelik olarak, formülün (I) bilesiginin ham ürününün saflastirilmasina yönelik bir yöntemdir, burada, saflastirmaya yönelik olarak, metiI-{4,6-diamin0-2-[1-(2-fl0r0benzil)- 1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il} metilkarbamat-sülfinildimetan (121), diger bir deyisle formülün (Il) bir bilesigi ara kademe seklinde izole edilir veya ara kademe seklinde, bu saflastirma yönteminde, gerektiginde bir karisim içinde mevcut sekilde üretilir.
Formülün (l) bilesigi, çözünebilir guanilat siklazlarinin stimülatörü oalrak etki eder ve kardiyovasküler hastaliklarin profilaksisine ve/veya tedavisine yönelik ajan olarak, örnegin, yüksek kan basincinin ve kalip yetersizliginin, stabil ve instabil angina pectorisin, periferik ve kardiyo vasküler hastaliklarin, aritmilerin tedavisine yönelik olarak, tromboembolik hastaliklarin ve iskemilerin tedavisine yönelik olarak, örnegin miyokard enfarkti, beyin kanamasi, transistorik ve iskemik ataklar, periferik kanama bozukluklari gibi, örnegin tromboliz terapileri sonrasinda restenozlarin önlenmesi gibi, perkutan transluminal anjiyoplastiler (PTA), perkutan transluminal koroner anyipolastiler (PTCA), bypas gibilerin tedavisine yönelik olarak ve ayni zamanda, arteryoskleroz, astmatik hastaliklar ve ürogenital sistem hastaliklarinin, örnegin prostat ahipertrofisi, erektil disfonksiyon, kadinsal seksüel disfonksiyon, osteoporoz, glukom, pulmoner hipertoni, gastroparezi ve inkontinans gibilerin tedavisine yönelik olarak kullanilabilir.
Formülün (I) üretilmesi ve bunun saflastirilmasi temel olarak bilinir. WO 03/095451'de, formülün (I) bilesiginin üretilmesi, asagidaki yolla açiklanir.
MN&- 1. Raney-Nickei varliginda kataiizorlu hidrojenasyon kg 2 Hidroklorik asit ilave edilmesi kg Nu& H-ci i *' W“.
N ` 1 H.` *N ci o'he N ' MD 2 Saflastrma `Ü Bu kapsamda, birinci olarak formülün (III) 2-[1-(2-fl0robenziI)-1H-pirazol0[3,4-b]piridin- 3-iI]-5-[(E)-fenildiazenil]pirimidin-4,6-diamini, katalizörlü hidrojenasyon vasitasiyla ayristirilir ve ortaya çikan trisamino bilesigi, formülün (IV) 2-[1-(2-fl0robenziI)-1H- pirazol0[3,4-b]piridin-3-iI]-4,5,6-pirimidintriamin trihidrokloridi olarak izole edilir.
Akabinde, bu trihidroklorid, formülün (V) kloroformik asit metil esteri ile formülün (VI) pirimidinilkarbamatina yönelik olarak, piridin içinde solvent seklinde reaksiyona sokulur. trihidroklorid olarak izole edilmesi ve akabinde HCI'den ari bazin, aköz NaHCOs- solüsyonu ile solvent ekstraksiyonu vasitasiyla üretilmesi ve serbest bazin, formülün (V) kloroformik asit metil esteri ile formülün (VI) bilesigine yönelik olarak piridin içinde solvent seklinde reaksiyona sokulmasi açiklanir. Akabinde, formülün (VI) bilesigi, formülün (VII) metil iyodürü ile, bir baz varliginda, formülün (I) bilesiginin ham ürününe yönelik olarak reaksiyona sokulur. Formülün (I) bilesiginin ham ürününün saflastirilmasi, WO 03/095451 örneginin (8) deneysel yönetmeligine ve diklorometan/THF içine karistirilarak ekstrakte edilmesi, karistirilarak ekstrakte edilen ürünün diklorometaninin/THF filtrasyon vasitasiyla ara izolasyonu, izole edilen kati maddenin metanol ile kaynatilmasi, metanol ile kaynatilan kati maddenin filtrasyon vasitasiyla ara izolasyonu, kati maddenin, dioksan, diklorometan ve metanoldan olusan bir karisim içinde, aktif kömür varliginda çözülmesi, aktif kömürün, kizelgur veya selit vasitasiyla filtrasyonu, filtre edilen solüsyonun, kuruyuncaya kadar konsantre edilmesi, kuru konsantre kati maddenin metanol ile karistirilarak ektrakte edilmesi, metanolün karistirilan kati maddeden filatrasyon vasitasiyla izole edilmesi ve (WO ancak objektif olarak gerekli sekilde) kurutulmasi vasitasiyla gerçeklestirilir. Alternatif olarak, kurutmak üzere konsantre edilen formülün (I) bilesiginin ham ürününün saflastirilmasi, kötü randimanlarda, preparatif kromatografi (RP-HPLC) vasitasiyla da mümkündür.
Bu sentez ve saflastirmalar, bir dizi dezavantajlara sahiptir, bunlar, büyük ölçekte bir teknik uygulamaya yönelik olarak çok faydasizdir. Bu, özellikle, formülün (IV) trihidrokloridi olarak trisamino bilesiginin izolasyonuna yönelik olarak geçerlidir.
Hidroklorik asidin ilave edilmesi, aside dayanikli bir teknik sistemi gerektirir ve bu adimin verimi, sadece, yetersiz bir sekilde, teorik deger olarak %593 olur (bakiniz, örnegin, WO 03/095451'in örnek 8A'si). Ayni zamanda, formülün (IV) trisamino bilesiginin veya uygun HCI'den ari bazin piridin içinde solvent olarak reaksiyona sokulmasinin gerçeklestirilmesi dezavantajlidir. Formülün (VI) bilesigi, sadece teknik olarak avantajli olmayan sekilde, reaksiyon karisiminin tamamen buharlastirilmasi vasitasiyla izole edilebilir (bakiniz, örnegin WO 03/095451'den örnek 5). Bu tür adimlar, büyük ölçekte, kural olarak, büyük ölçekte esasen uzun termik yüklenme nedeniyle keklesmeler veya termik bozunmalar gibi önemli problemlere yol açar. Ayni zamanda, formülün (VI) ürününün saflastirilmasi, WO 03/095451”den örnek 5'in deneysel yönetmeligine göre, dietil eter içinde kaynatma nedeniyle önemli ölçüde dezavantajlidir. Bu adim, dietil eterin kolaylikla tutusabilir olmasi nedeniyle sadece yüksek teknik masraflar altinda icra edilebilir.
Bununla birlikte, formülün (I) ham ürününün saflastirma yöntemleri özellikle dezavantajlidir. Farmasötik etken madde olarak kullanmaya yönelik olarak etkin bir saflastirma, zorunlu olarak gereklidir. RP HPLC vasitasiyla açiklanan saflastirma, diger bir deyisle kromatografik saflastirma, teknik ölçekte ancak çok masrafli seklilde icra edilebilen bir laboratuvar metodunu sergiler. Buna ek olarak, formülün (I) ham ürününe ve bunun saflastirilmasina yönelik sentez adimina yönelik olarak bildirilen verim, sadece %29 olup çok düsüktür. Alternatif üretim- ve saflastirma yöntemi çok elverissizdir. Bu, toplam olarak 5 kati madde izolasyonlarini (kurutmaya yönelik 2 konsantre etme ve 3 filtrasyon) kapsar, burada, halihazirda yukarida belirtildigi gibi, kurutmaya yönelik konsantre etmeler, teknik ölçekte çok kullanissizdir. Velhasili, bir kimyasal asamanin uygulanmasi esnasinda, bir farmasötik etken maddenin üretilmesine ve saflastirilmasina yönelik olarak 5 kat madde izolasyonlari, teknik ölçekte çok dezavantajlidir.
Bundan dolayi, güvenli ve ayni zamanda büyük teknik ölçekte avantajli olarak icra edilebilen ve bir etken maddeyi, daha yüksek verimde ve daha yüksek saflikta, farmasötik olarak kabul edilebilen kalitede teslim eden basitlestirilmis bir yöntemin bulunmasi amaci husule gelmistir.
Sasirtici olarak, mevcut durumda, formülün (I) metil {4,6-diamino-2-[1-(2-flor0benzil)- 1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-yl]pirimidin-S-il}metilkarbamatinin üretilmesine ve bunun farmasötik etken madde olarak kullanilmasina yönelik olarak saflastirilmasina yönelik bir yöntem bulunmustur. Bu yeni, bulusa göre yöntem ve ayni sekilde açiklanan, formülün (I) bilesiginin ham ürününün saflastirilmasi, mevcut noktaya kadar bilinen yöntemlerden, asagidaki noktalarda farklilik gösterir: - Açiklamaya göre, formülün (III) bilesiginin katalizörlü hidrojenasyonu akabinde, trisamino bilesigi, formülün (VIII) serbest bazi seklinde, tuzlarin ara olusumu olmadan izole edilir. (viii).
- Formülün (VI) bilesiginin bulusa göre üretilmesi, kloroformik asit metil esterinin, reaktif olarak, bir piridinden a_ri yöntemde uygulanmasi vasitasiyla gerçeklestirilir. Ayni sekilde, dimetil dikarbonatin, reaktif olarak kullanilmasi da açiklanir.
- Formülün (VI) bilesigi, kendiliginden bilinen sekilde, bir metilleme ajani ile formülün (I) bir ham ürününe yönelik olarak reaksiyona sokulur, formülün (I) ham ürününün saflastirilmasi, farmasötik etken madde olarak kullanmaya yl]pirimidin-5-il}metilkarbamat-süIfinildimetan (1 :1) bilesigi vasitasiyla gerçeklesir, diger bir deyisle, formülün (II) bir bilesigi, izole edilen ara kademe veya bir karisim içine üretilen sekilde üretilir (11).
Bu farklar, mevcut noktaya kadar bilinen yöntemlerin dezavantajlarinin saf disi birakilmasini ve bir etken maddenin daha yüksek verimde ve daha yüksek saflikta, farmasötik olarak kabul edilebilen kalitede elde edilmesini mümkün kilar.
Asagida, bulusa göre yöntem, formülün (I) bilesiginin üretilmesine ve ayni zamanda, ayni sekilde açiklanan, formülün (Il) ara ürünü vasitasiyla saflastirmaya yönelik olarak, tam olarak açiklanir.
Açiklamanin konusu, formülün (III) bilesiginin katalizörlü olarak hidrojenasyonudur Açiklanan yöntemin birinci adimi, formülün (Ill) bilesiginin bir katalizörlü hidrojenasyonu ile baslar.
WM" i Hidrojenasyon kataiizorieri Win-i; hidrojenasyon kg 2, Serbest baz seklinde çökelme kg Bu, Raney-Nickel'in veya teknik olarak mutat Pt- veya Pd-kömürü katalizörlerinin varliginda gerçeklestirilebilir. Tercihli olan Pt- ve Pd-kömürüdür. Solvent olarak, N,N- dimetilformamid (DMF), N,N-dimetilasetamid (DMA) veya N-metil-2-pirr0lidon (NMP), tercihen DMF islev görür. -70 bar hidrojen, hidrojenasyon süresi: 1-72 saat, tercihen 3-36 saat seklindedir.
Katalizörün filtrasyonu sonrasinda, bir Ci-C4-alkolünden, tercihen metanol veya etanol ve/veya su çökeltilir. Tercihli olan, metanoldan, izopropanoldan veya etanoldan bir karisim ve sudur.
Ci-C4-alkolü, açiklama çerçevesinde, düz Zincirli veya dallanmis, 1 ila 4 karabon atomuna sahip alkole yönelik olarak bulunur. Örnek olarak ve tercihen sunlar belirtilebilir: metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-bütanol ve tert.-bütanol. Bu tanimlama, ayni zamanda asagida kullanilan Ci-C4-alk0llerine yönelik olarak da geçerlidir.
Ayni zamanda, solventin bir kisminin, çökelme öncesinde damitilarak ayristirilmasi da mümkündür, solventin %0-80'lik, tercihen %40-70'lik bir kismi damitilmasi açiklanir.
Bu sekilde elde edilen yas ürün, vakumda kurutulur: Formülün (VIII) ürünü elde edilir (formülün (IV) serbest bazina uygun olarak).
Mevcut bulusun konusu, formülün (VIII) bilesiginin, kloroformik asit metil esteril (V) ile reaksiyona sokulmasidir Formülün (VIII) ürünü, mevcut durumda, örnegin formülün (V) kloroformik asit metil esteri ile yeni bir piridinden ari yöntemde, formülün (VI) ürününe yönelik olarak reaksiyona sokulur.
H H i' A ifîi N'dk-i ile n . i_ i' `ci F M-UH 17-!" __k . I Ä 15 si "nl/:::î Reaksiyona yönelik solvent olarak, C1-C4-alkolü, tercihen etanol, metanol, izopropanol, özellikle tercihen izopropanol kullanilir.
Kloroformik asit metil esterinin miktari, formülün (VIII) besleme malzemesine iliskin olarak 1,0 ile 3,0 ekivalan, tercihen 1,0 ile 2,0 ekivalan olur.
Reaksiyon sicakligi olarak, O-75°C mümkündür, tercihen bu 15-50°C`dir.
Reaksiyon esnasinda hidroklorik asit ortaya çikar, bu, reaksiyon karisimi içinde, formülün (IX) bir bilesigini, diger bir deyisle, formülün (VI) ürününün hidrokloridini olusturur. Formülün (IX) bu ürünü, HCI içerikli ürün olarak izole edilebilir ve baz ilavesi yoluyla formülün (VI) ürününe yönelik olarak ayrilabilir veya bu, baz ilavesi yoluyla, henüz izolasyon öncesinde ayrilabilir, böylece, direkt olarak formülün (VI) ürünü izole Açiklamaya göre, formülün (IX) ürününün, baz ilavesi vasitasiyla, izolasyon öncesinde ayrilmasi ve direkt olarak formülün (VI) serbest bazinin izole edilmesi tercihlidir.
Açiklamaya göre, bazlar olarak, formülün (I) bilesiginden daha büyük bir pKB degerine sahip bütün bazlar düsünülebilir. Örnek olarak asagidakiler belirtilebilir: Hidroksitler, alkali- ve toprak alkali metallerin karbonatlari ve fosfatlari, azot içerikli organik bazlar, örnegin trialkilaminler, guanidinler veya amidinler. Örnek olarak asagidakiler belirtilebilir: Lityum-, sodyum-, potasyum-, rubidyum-, sezyum-, magnezyum-, kalsiyum- zincirli, siklik veya dallanmis C1-C20 alkil radikallerine sahip trialkilaminler ve siklik veya açik zincirli guanidinler veya amidinler. Bulusa göre, düz zincirli, siklik veya dallanmis C1-C20 alkil radikallerine sahip trialkilaminler tercihlidir. Bulusa göre terietilamin, tripropilamin, diizopropiletilamin, tribütilamin, disikloheksiletilamin, sikloheksildimetilamin, sikloheksildietilamin, triizooktilamin, tridesilamin, tridodesilamin ve triheksadesilamin tercihlidir. Ayni sekilde, N-metilmorfolin, DBU, DBN, tetrametilguanidin vs. açiklanir. Bulusa göre, trietilamin, tribütilamin ve diizopropiletilamin özellikle tercihlidir. Ayni sekilde, N-metilmorfolin, DBU ve DBN açiklanir.
Kloroformik asit metil esterinin miktari, formülün (V) besleme malzemesine iliskin olarak 1,0 ila 2,0 ekivalan, tercihen 1,0 ila 1,5 ekivalan olur.
Baz ile reaksiyon esnasinda, reaksiyon sicakligi olarak, 0-100°C mümkündür, tercihen bu 15-70°C'dir.
Formülün (VI) ürünü, süspansiyon halinde mevcut bulunur ve filtrasyon vasitasiyla izole edilir. Bu, mutat oldugu gibi, Ci-C4-alkolü ile yikanir ve vakumda kurutulur.
Açiklamanin konusu, formülün (VIII) bilesiginin, dimetil dikarbonat (X) ile reaksiyona sokulmasidir Açiklanan bir diger yöntemde, formülün (VIII) ürünü, formülün (X) demetil dikarbonati ile, formülün (VI) ürününe yönelik olarak reaksiyona sokulur. Bu reaksiyon, örnegin piridin gibi hiçbir baza ihtiyaç duymaz.
Bu reaksiyona yönelik solvent olarak, Ci-C4-alk0lü, tercihen etanol, metanol, izopropanol, özellikle tercihen izopropanol kullanilir.
Dimetil dikarbonat miktari, formülün (VIII) besleme malzemesine iliskin olarak 1.0 ila 3,0 ekivalan, tercihen 1,0 ila 2,0 ekivalan olur.
Reaksiyon sicakligi olarak, O-65°C mümkündür, tercihen bu 15-40°C'dir.
Formülün (VI) ürünü, çökelir ve filtrasyon vasitasiyla izole edilir. Bu, mutat oldugu gibi, C1-C4-alkolü ile yikanir ve vakumda kurutulur.
Dimetil dikarbonat ile reaksiyon esnasinda, formülün (VI) ürünü direkt olarak çökelir. Bu baglamda, bir diger baz ilavesi gerekli degildir.
Her iki yöntemler, diger bir deyisle, formlünün (VIII) bilesiginin kloroformik asit metil esteri ile reaksiyona sokulmasi ve akabinde formülün (IX) hidrokloridinin baz ile ayristirilmasi veya formülün (VIII) bilesiginin, dimetil dikarbonat ile reaksiyona sokulmasi, formülün (VI) ürününün kiyaslanabilir bir kalitesini temin ederler, böylece, her iki yöntemden formülün (VI) ürünü, benzer sekilde, formülün (l) ürününe yönelik olarak diger reaksiyonlara yönelik olarak kullanilabilir.
Formülün (VI) bilesigi, sovatlari veya solvent içerikli kati madde formlarini olusturabilir, örnegin metano-, etanol- veya izopropanol içerikli kati madde formlari gibi. Bu nedenle, formül (IX) ile hidrokloridin ayrilmasi esnasinda, formIünün (VI) ürününe yönelik olarak veya direkt olarak, formülün (VI) ürününün, dimetil dikarbonat ile sentezi esnasinda, solvent olarak kullanilan C1-C4-alkolünün bir solvatinin çökelmesi mümkündür. Bu solvat, formülün (VI) ürününün kurutulmasi esnasinda tamamen parçalanmadigi ve dolayisiyla önemli ölçüde taninabilen solvent kalintisina sahip sekilde, diger bir deyisle, örnegin formülün (VI) ürününde ilgili C1-C4-alkolünün kaldigi sekilde stabil olabilir. Diger taraftan, formülün (VI) ürünü, arzu edilmeyen sekilde, isil sekilde kurutulamaz, bunun nedeni, bunun, yüksek sicaklik esnasinda, yan ürünlerin olusumu altinda parçalanabilmesidir.
Bu nedenle, ayni sekilde, baza sahip formül (IX) ile hidrokloridin ayrilmasindan veya direkt olarak dimetil dikarbonat ile sentezinden olusan formülün (VI) ürününün, 110° üzerindeki ürün sicakliginda, özellikle tercihen 100° üzerindeki ürün sicakliginda kurutulmamasi açiklanir. Bu kapsamda, formülün (VI) ürünü içinde, muhtemel olarak solvat seklinde içerilen C1-C4-alkolü kalintisinin kalmasi ve bunun, bu formda, formülün (II) ara kademesinin veya formülün (I) ürününün üretilmesine yönelik olarak kullanilmasi özellikle tercihlidir. Ayni sekilde, formülün (VI) ürünü içinde, kalinti solvent olarak, izopropanolun %0 ila 13 araliginda içerilmesi açiklanir.
Formülün (VI) bilesiginin metillenmesi Bu sekilde elde edilen formülün (VI) ürünü, kendiliginden bilinen sekilde, örnegin WO metilleme ajani (Me-X) ile, formülün (I) bilesigini yüksek miktarda içeren bir ham ürüne dönüstürülü r. l.\'ll ll) (Ham urun) Metilleme ajanlari (Me-X) olarak, bulusa göre, metil Iyodür, dimetil sülfat, toluen sülfonikasit metil esteri vs. kullanilir, tercihli olan metil iyodür veya dimetil sülfattir.
Açiklamanin konusu, formül (l) bilesiginin ham ürününün saflastirilmasidir Formülün (I) ham ürünü, açiklamaya göre, farmasötik etken madde olarak kullanima yönelik olarak saflastirilir. Buna yönelik olarak, birinci olarak, bir karisim üretilir, bu, formülün (II) bilesigini ara ürün seklinde, yüksek miktarlarda içerir. 37%, H,C/S`CH., r` N ii (ll Ham urun [[l) Buna yönelik olarak, formülün (I) ham ürünü, DMSO içinde, gerektiginde farmasötik olarak kabul edilebilen, ketonlar, eter, ester veya alkoller sinifindan bir basit solventin varliginda çözülür. Bu tür soventlere yönelik örnekler olarak asagidakiler belirtilebilir: metanol, etanol, izopropanol, 1-bütanol, 2-bütanol, etilasetat, izopropil- veya propilasetat, bütilasetat, tert.-bütilmetileter, diizopropileter, aseton, metiletilketon, metilizobütilketon vs. Tercihli olanlar, etanol, izopropanol, etilasetat, izopropilasetat, bütilasetat, metiletilketon, metilizobütilketon, özellikle tercihli olan etil asetattir. Ayni zamanda bu solventlerin karisimlari da kullanilabilir.
DMSO, agirlikça %100 ila 750 oraninda, kullanilan, formülün (I) ham ürününün miktari üzerine, tercihen agirlikça %150 ila 500 oraninda ilave edilir.
Gerekli durumlarda, bu karisima, aktif kömür, agirlikça %025 ila 35 oraninda, tercihen agirlikça %05 ila 20 oraninda, formülün (I) kullanilan ham ürününün miktari üzerine karistirilir.
Solüsyon, formülün (I) farmasötik olarak kabul edilebilir bir ürününün üretilmesine yönelik olarak filtrelenmelidir. Filtrasyon, aktif kömürün karistirildigindan veya karistirilmadigindan bagimsiz olarak Icra edilmelidir.
DMSO yaninda, formülün (I) ham ürününün solüsyonuna yönelik olarak, diger bir deyisle filtrasyon öncesinde farmasötik olarak kabul edilebilir solventin miktari, Filtrasyon akabinde, isi altinda, farmasötik olarak kabul edilebilen bir solvent, tercihen öncesindeki ile ayni solvent karistirilir. Böylece, formülün (ll) ürünü, kristalizasyona getirilir.
Filtrasyon öncesinde ve sonrasinda karistirilan solventin toplam miktar orani, DMSOiya Ekleme sicakligi, 30-110°C, tercihen 35-90°C'de uzanir.
Formülün (II) bilesigini yüksek miktarlarda içeren kati maddenin izolasyonu öncesinde, bu, çökelmenin tamamlanmasina yönelik olarak 0-35°C,Iik bir sicaklik araliginda, tercihen örnegin 20-30°C'Iik normal sicakliga sogutulur.
Izolasyon, emme filtresi veya santrifüj gibi mutat izolasyon üniteleri vasitasiyla icra edilir. Ana likörün uzaklastirilmasina yönelik olarak, izole edilen malzeme, izolasyon esnasinda, farmasötik olarak kabul edilebilen bir solvent ile, tercihen öncesindeki ayni solvent ile yikanir. izole edilen malzeme, DMSO-yeniden çözülme akabinde, formülün (ll) ürününü yüksek miktarlarda içerir. Bunun yani sira, formülün (I) ürünü, normal olarak, çok düsük miktarlarda dahi, DMSO ile bir solvat olusturmadan, direkt olarak çöklebilir. Buna ek olarak, ayni zamanda, diger stokiyometrelerin solvatlarini olusturmak veya tam olarak tespit edilmis stokiyometreler olmadan, solvent katkilarin olusturulmasi da mümkündür.
Ek olarak, DMSO, ayni zamanda, baglanmayan formda, yapiskan solvent kalintisi seklinde de içerilebilir. Içinde, izole edilen malzemenin bulundugu DMSO içerigi, mutat olarak, agirlikça %10 ila 25, tercihen %12-17'de uzanir. Ayni sekilde, formülün (II) ürününün, bu karisim formunda üretilmesi ve formülün (I) saflastirilan ürününün üretilmesine yönelik olarak kullanilmasi açiklanir.
Formülün (II) bu sekilde elde edilen ürünü, mevcut durumda, kurutulabilir veya ayni zamanda, yas formda, kalinti solventlere, diger bir deyisle yapiskan DMSO içerigine ve transformasyon halindeki çökelme solventine veya solventlerine sahip sekilde, formülün (l) saflastirilan ürününe yönelik olarak kullanilabilir.
Formülün (II) bilesigi yenidir. Bu, daha asagidaki düzenleme örneklerinde açiklandigi gibi, saf formda üretilebilir ve analitik olarak karakterize edilebilir.
Farmasötik bir kullanima yönelik olarak, formülün (Il) ürününden veya formülün (II) bilesigini yüksek miktarlarda içeren karisimdan, DMSO uzaklastirilmalidir. 3 .N'JL ,CHÃ " 'N OICH? ... S Bir solvent icinde kaynaima / N Buna yönelik olarak, formülün (II) ürünü veya formülün (II) ürününü yüksek miktarlarda içeren izole edilen karisim, ketonlar, eter, ester veya alkoller sinifindan olusan, farmasötik olarak kabul edilebilen bir solvent içinde kaynatilir. Bu tür soventlere yönelik örnekler olarak asagidakiler belirtilebilir: metanol, etanol, izopropanol, 1-bütanol, 2- bütanol, etilasetat, izopropil- veya propilasetat, bütilasetat, teit.-bütilmetileter, diizopropileter, aseton, metiletilketon, metilizobütilketon vs. Tercihli olanlar, etanol, izopropanol, etilasetat, izopropilasetat, bütilasetat, metiletilketon, metilizobütilketon.
Ayni zamanda bu solventlerin karisimlari da kullanilabilir. Özellikle tercihli olan, etilasetat veya etilasetatin etanol ile bir karisimidir.
Kaynatma, ilgili solventin geri akisinda veya gerektiginde hafif yükseltilen basinç Bulusa göre yöntem, önceki teknige göre önemli oranda avantajlar sunar. Özellikle, formülün (VIII) bilesiginin, formülün (IV) bilesiginin ara olusumu (trihidroklorid) olmadan (serbest bazli) direkt izolasyonunun, önemli oranda bir verim yükselmesini, es zamanli olarak önemli oranda daha basitlestirilen teknigin uygulanmasi esnasinda (hiçbir aside dayanikli sistem parçalari) mümkün kilinmasi sürpriz olmustur.
Formülün (VIII) bilesigi, mevcut durumda, yeni, bulusa göre piridinden ari yöntemde, kloroformik asit metil esteri ile formülün (VI) bilesigine yönelik olarak reaksiyona sokulabilir. Ayni sekilde, reaksiyon, dimetilkarbonat ile birlikte açiklanir. Bu yeni yöntemler, çok basittir ve teknikte minimum masraf ile gerçeklestirilmeye izin verirler.
Formülün (VI) ürünü, reaksiyon akabinde, kati madde seklinde askilanmis olarak bulunur ve damitma adimi olmadan filtrasyon vasitasiyla izole edilebilir. Bu kapsamda elde edilen verim çok yüksektir.
Ek olarak, formülün (l) ham ürününün, bir farmasötik uygulamaya yönelik olarak, özellikle bir DMSO içerikli solvent karisimina sahip yeni çözeltiden olusan sekilde saflastirilmasinin gerçeklesmesi ve bu kapsamda formülün (Il) yeni bilesiginin, ara kademe olarak, gerektiginde yüksek miktarlarda bir karisim içinde içerilmesi sasirticidir. Bu adim sayesinde, toplam kontaminasyonlar, düsük kalinti miktarlarina kadar ayristirilabilirler, böylece, basit kaynatma vasitasiyla, DMSO içeriginin uzaklastirilmasi akabinde, formülün (I) yüksek safliktaki kati maddesi geri kazanilir. Bu kati madde, kural olarak renksiz ila tamamen hafif sekilde saridir ve analitik saflik (HPLC), açik sekilde, agirlikça %98'in üzerinde uzanir, bu bir farmasötik uygulamaya yönelik olarak çok avantajlidir.
Yöntem, teknik olarak güvenli sekilde yürütülebilir ve büyük teknik ölçekte bir prodüksiyona izin verir. Bu, isletme tertibati kosullarina esnek sekilde uyarlanmaya imkan verir. Özellikle tercihli bir düzenleme formu, formülün (I) ham ürününün saflastirilmasi esnasinda, formülün (ll) ürününün veya karisiminin ara izolasyonunun, formülün (II) bilesigini çok yüksek miktarlarda içerdigi sekilde, bir emme filtreli kurutucu içinde yürütülmesidir. DMSO'nun, formülün (Il), emme filtreli kurutucuda ara izole edilen ürünününden müteakip uzaklastirmasi, solventin, emme filtreli kurutucu içine formülün (II) ürününün ara kurutmasi ile veya bu olmadan direkt olarak ilave edilmesi vasitasiyla gerçeklestirilir.
Bu sayede, formülün (II) ürününün kati maddesinin, kontaminasyon riskinden kaçinma ile bilikte, açik sekilde islenmesi saglanir.
Deneysel kisim Kisaltmalar ve akronimler: mutlak gün(ler) Ince tabaka kromatografisi Dimetilformamid Dimetilsülfoksit Teorik deger üzerinden (verim için kullanilir) Enantiomer fazlasi Elektron itisi iyonizasyonu (MS için) Enantiomer / enantiomer saf ekivalan(lar) Elektrospray-iyonizasyonu (MS Için) Gaz kromatografisi, ile akuple kütle spektroskopisi agirlik yüzde saat(ler) Yüksek basinç-, Yüksek kapasitede sivi kromatografisi konsantre sivi kromatografisi ile akuple kütle spektroskopisi dakika(lar) Kütle spektrometresi Nükleer manyetik rezonans Retensiyon endeksi (DC için) Retensiyon zamani (HPLC için) Oda sicakligi Hacim-Hacim orani (bir çözeltide) sulu, sulu çözelti Asagidaki örnekler bulusu açiklar veya açiklamanin konusudurlar.
Açiklamanin konusu, Örnek 1'dir 2-[1-(2-FIorbenziI)-1H-pirazolo[ üretimi Bir basinçli otoklavda bilesigi 5,41 DMF içinde süspansiyon yapilir. 44 g piyasa mali su ile islak (yaklasik %50) %5 Pd-Karbon katalizör verilir ve kapali otoklav azot ile inertize edilmesinden sonra ve hidrojenin yaklasik 18 saat 65 bar hidrojen basilmasindan sonra yaklasik 60°C iç sicaklikta hidrojenize edilir. Yaklasik 25 °C sicakliga soguduktan, genlestirildikten ve inertize edilmesinden sonra otoklav içerigi alinir, bu sirada 650 ml DMF ile yikanir.
Bu sekilde uygulanan üç sarj birlestirilir eski katalizör filtre edilir, 1,1I DMF ile yikanir ve filtrat vakumda yaklasik kütlesinin üçte birine kadar buharlastirilir. Kalan kisma yaklasik 6,5 kg birbiri ardina 8,25I metanol ve 8,25I su verilir, süspansiyon kristalizasyonun tamamlanmasi için yaklasik 5 “C sicakliga sogutulur, kati madde filtre edilir ve metanol/su (1:1 hacim) yikanir. Ürün 50 °C sicakta vakumda kurutulur. Tartim 2415 9 olup teorik deger üzerinden % hedef ürününün miktari (serbest baz) > %98 yüzey veya > %97 agirlik. En büyük kirlilik DMF (yaklasik %0,8 agirlik) ve su (yaklasik %0,5 agirlik). pirimidinilkarbamat (VI) üretimi Bir reaksiyon kabinda ve 30,71 teknik izopropanol hazirlanir. Buna sicaklikta karistirilir. Çökelen ürün emilir, teknik izopropanol ile yikanir ve vakum üzerinden verimdir. Formül (I) ürünü ayrica yaklasik %4.? henüz kurutma ile uzaklastirilmamis izopropanol içerir (bu kismen bir izopropanol solvat olarak bulunur) ve analitik miktar %. Bu miktar baz alinarak verim teorik deger üzerinden: %94,8. 2-[1-(2-FIorbenziI)-1H-pirazolo[ üretimi Bir basinçli otoklav içinde bilesigi, 1600 ml DMF ve 60 9 su ile islak Raney-Nikel hazirlanir ve inertize edildikten sonra 60 °C iç sicaklikta, 65 bar hidrojen ile yaklasik 18 saat hidrojenize edilir. Soguduktan ve genlestikten sonra eski katalizör filtre edilir ve 100 ml DMF ile yikanir. Filtrat 534,5 9 vakumda buharlastirilir ve geriye kalan kisma 35 - 40 °C sicakta 750 ml metanol ve daha sonra soguduktan sonra 0 - 5 °C sicaklikta 750 ml su eklenir. Kati madde filtre edilir ve 50 °C sicaklik seviyesinde vakumda kurutulur. Elde edilen 219,7 9 ürün veya %91,8 teorik deger üzerinden verimdir. pirimidinilkarbamat (VI) üretimi Bir reaksiyon kabinda bilesigi 14,25I izopropanol içinde hazirlanir ve karistirilarak 35 °C sicakliga isitilir. Buna 531 g Kloroformikasit metilester 30 dakika içinde esit sekilde bir hizla dozlanir, 750 ml izopropanol ile yikanir ve 16 saat 35 °C sicaklikta karistirilir. Daha sonra 50 °C sicakliga isitilir, 3,85I metanol ve 6069 trietilamin 50 °C sicaklik seviyesinde karistirilarak ilave edilir ve 450 ml metanol ile yikanir. Daha sonra 1 saat 50 °C sicaklik seviyesinde karistirilir. oda sicakligi seviyesine sogutulur ve oda sicakligi seviyesinde 1 saat karistirilir. Süspanse edilen kati madde emilir, 3,0I izopropanol/metanol (421) ile iki defa ve bir defa 3,0I izopropanol ile yikanir ve kuru emilir. Islak ürün 50 °C sicaklik seviyesinde 1 saat ve daha sonra 100 °C sicakta 22 saat vakumlu kurutma dolabinda kurutulur. Elde edilen 1,793 kg veya teorik deger üzerinden %103,3 verimdir. Formül (VI) ürünü %6,45 henüz kurutma ile uzaklastirilamamis izopropanol içerir (bu kismen bir izopropanol solvat olarak bulunur) ve analitik verim %. Bu miktar bazinda verim teorik deger üzerinden: %90,8.
Kiyaslama örnegi 5 pirimidinil(metil)karbamat (I) üretimi 6 ila -4 °C arasi sicakliga sogutulur ve sodyumamid çözeltisi ilave edilir.
Tekrar karistirilir ve 596 g metiliyodür ilave edilir, kisa süre karistirilir ve yavasça yaklasik 5 °C sicakliga isinmaya birakilir. Bu sicaklik reaksiyon sona erene kadar (yaklasik 4 saat) beklenir. Reaksiyon karisimi 4 defa 4,1I %15 amonyumklorür çözeltisi ile yikanir. Organik faz yaklasik 6.4 kg geriye kalana kadar buharlastirilir ve yaklasik 25 °C sicaklikta temperize edilir. Çökelen kati madde filtre edilir, toplam 3I THF ile yikanir ve vakumda 50 °C sicaklik seviyesinde kurutulur. Elde edilen ham ürün: 1112 9 Formül (I) ham ürünüdür. Burada verim teorik deger üzerinden: %752. pirimidiniI(metil)karbamat (I) ve Metil-{4,6-diamino-2-[1-(2-florobenziI)-1H- pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}metilkarbamat-sülfinildimetanin (II) yüksek oranda Formül (Il) ürünü ile bir karisiminin üretimi 9,0 9 Formül (l) ham ürünü, bu benzer tarzda kiyaslama örnegi 5'e göre üretilmis olup, 16 ml DMSO içinde 100 °C sicaklikta çözülür. (Farmasötik yönden kabul edilebilir bir ürün kalitesinin elde edilmesi için burada gerekli olan berrak filtrasyon bir Iabor deneyinde iptal edilmistir). Daha sonra 75 °C sicakliga sogutulur, 110 ml etilasetat ilave edilir ve yavasça yaklasik 25 °C sicakliga sogutulur. Çökelen kati madde filtre edilir, toplam 28ml etilasetat ile yikanir ve 50 °C sicaklik seviyesinde vakumda kurutulur.
Verim: 9,6 9 veya teorik deger üzerinden: %90,0. pirimidinil(metil)karbamat (I) üretimi Yukaridaki örnekte 6 üretilen Formül (II) ürününün toplam miktari 135 ml etilasetat içinde 1 saat geri dönüslü olarak (yaklasik 78 °C) karistirilir ve yaklasik 25 °C seviyesine sogutulur. Kati madde emilir, toplam 36 ml etilasetat ile yikanir ve vakumda kurutulur. Verim: 7,6 9 veya teorik deger üzerinden: %93,8. Ürünün içerigi %98 agirlik degerinin oldukça üzerindedir (HPLC). Çözücü madde olarak etilasetat yaklasik %0,2 oraninda içerikte bulunur. DMSO içerigi %O,1 altindadir. pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-pirimidinil(metil)karbamatin (I) yüksek oranlarda MetiI-{4,6-diamino-2-[1 -(2-florobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-S-il]pirimidin-5- il}metilkarbamat-sülfinildimetan (Il) karisimin ara izolasyonu ile üretimi ve karakterize edilmesi 193,5 9 Formül (I) ham ürünü, bu benzer tarzda kiyaslama örnegi 5'e göre üretilmis olup, 344 ml DMSO ve 172 ml etilasetat yaklasik 96 °C sicaklikta çözülür. Daha sonra 19,4 9 aktif karbon ve 172 ml etilasetat ilave edilir ve sicakta karistirilir. Daha sonra aktif karbon sicakta filtre edilir ve 172 ml etilasetat ile yikanir. Filtrat 78 °C sicaklikta temperize edilir ve yavasça 1850 ml etilasetat ile bir araya verilir. Karisim yaklasik 2 - 3 saat yaklasik 25 °C sicaklik seviyesine sogutulur, kati madde filtre edilir ve toplam 772 ml etilasetat ile yikanir. Islak ürün, yüksek oranda Formül (II) bilesigini karisim olarak içerir 2900 ml etilasetat içinde süspansiyon yapilir, 1 saat geri dönüslü olarak isitilir ve yaklasik 25 °C sicakliga sogutulur. Kati madde emilir, toplam 774 ml etilasetat ile yikanir ve vakumda 50 °C sicaklik seviyesinde kurutulur. Elde edilen 155,1 9 üründür veya girdinin %. Çözücü madde olarak sadece etilasetat ve DMSO az miktarda içerikte bulunur. il}metilkarbamat-sülfinildimetan (Il) üretimi ve analitik karakterizasyonu 14,8 9 bir Formül (I) ham ürünü, bu benzer tarzda kiyaslama örnegi 5'e göre üretilmis sonra 1,5 9 aktif karbon Norit A-Supra ve tekrar 11,85 9 etilasetat ilave edilir, 1 saat geri dönüslü olarak (88 - 90°C) karistirilir ve aktif karbon sicakta filtre edilir. Kismen çökelmis olan kati madde yaklasik 78 °C sicakliga kadar isitilarak çözünür hale getirilir ve çözelti daha sonra yavasça sogumaya birakilir. Çökelen kati madde oda sicakliginda (oda sicakliginda) emilir, üç defa ve her defasinda 50 ml etilasetat ile yikanir ve 18 saat 30 °C sicaklikta kurutma dolabinda kurutulur. Elde edilen: 9,29 veya teorik deger üzerinden %52,5 hafif sari kristal toz, Formül (II) bilesigi.
DMSO (GC): %14,7 agirlik 1H-NMR (: (m, 5H, 4 aromatik H o-Florbenzil substitüentinde ve 1H Pirido halkada meta Pirido- Azot), 8,60 (dd, 1H, Pirido halkada orto Pirido-Azot), 9,12 (dd. 1H, Pirido halkada para Pirido-Azot).
Elementer analiz: bulunan C: %52,2 hesaplanan C: %52,79

Claims (1)

  1. ISTEMLER iI]-5-pirimidinilkarbamatinin üretilmesine yönelik yöntem olup, özelligi, formülün formülün (V) kloroformik asit metil esteri ile, piridinden ari bir reaksiyon düzenlemesi çerçevesinde ve düz zincirli, siklik veya dallanmis C1-C20 alkil kalintilarina sahip bir trialkilaminin varliginda reaksiyona sokulmasi ile karakterize edilmesidir. il]pirimidin-5-il}metilkarbamatinin üretilmesine yönelik yöntem olup, özelligi, istem 1'e göre yönteme göre üretilen formülün (VI) metil-4,6-diamin0-2-[1-(2- florobenziI)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-iI]-5-pirimidinilkarbamatinin, bir metilleme ajani ile reaksiyona sokulmasi ile karakterize edilmesidir.
TR2018/16146T 2009-11-27 2010-11-22 Meti̇l-{4,6-di̇ami̇no-2-[1-(2-florobenzi̇l)-1h-pi̇razolo[3,4-b]pi̇ri̇di̇n-3-i̇l]pi̇ri̇mi̇di̇n-5-i̇lmeti̇l}karbamatin farmasöti̇k etken madde olarak kullanima yöneli̇k olarak üreti̇lmesi̇ne yöneli̇k yöntem. TR201816146T4 (tr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP09177371 2009-11-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR201816146T4 true TR201816146T4 (tr) 2018-11-21

Family

ID=43536603

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2018/16146T TR201816146T4 (tr) 2009-11-27 2010-11-22 Meti̇l-{4,6-di̇ami̇no-2-[1-(2-florobenzi̇l)-1h-pi̇razolo[3,4-b]pi̇ri̇di̇n-3-i̇l]pi̇ri̇mi̇di̇n-5-i̇lmeti̇l}karbamatin farmasöti̇k etken madde olarak kullanima yöneli̇k olarak üreti̇lmesi̇ne yöneli̇k yöntem.

Country Status (43)

Country Link
US (5) US8492544B2 (tr)
EP (5) EP3699180A1 (tr)
JP (4) JP5859451B2 (tr)
KR (2) KR101861981B1 (tr)
CN (2) CN102791707B (tr)
AR (1) AR079134A1 (tr)
AU (3) AU2010323227B2 (tr)
BR (3) BR122019002291B8 (tr)
CA (2) CA2781799C (tr)
CL (1) CL2012001329A1 (tr)
CO (1) CO6551708A2 (tr)
CR (1) CR20120280A (tr)
CU (1) CU24084B1 (tr)
CY (1) CY1115861T1 (tr)
DK (4) DK2604608T3 (tr)
DO (2) DOP2012000144A (tr)
EA (3) EA036422B1 (tr)
EC (2) ECSP12011921A (tr)
ES (4) ES2553035T3 (tr)
GT (1) GT201200158A (tr)
HK (2) HK1178899A1 (tr)
HR (4) HRP20141073T1 (tr)
HU (2) HUE026778T2 (tr)
IL (4) IL219683A (tr)
JO (3) JO3107B1 (tr)
LT (2) LT2733142T (tr)
MA (1) MA33783B1 (tr)
MX (1) MX2012005938A (tr)
MY (2) MY180184A (tr)
NZ (3) NZ625983A (tr)
PE (2) PE20121742A1 (tr)
PL (4) PL3415515T3 (tr)
PT (4) PT2504334E (tr)
RS (4) RS54433B1 (tr)
SI (4) SI2733142T1 (tr)
SM (1) SMT201400164B (tr)
TN (1) TN2012000257A1 (tr)
TR (1) TR201816146T4 (tr)
TW (1) TWI496781B (tr)
UA (1) UA110779C2 (tr)
UY (1) UY33048A (tr)
WO (1) WO2011064171A2 (tr)
ZA (1) ZA201204610B (tr)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI2796457T1 (sl) 2009-11-27 2016-10-28 Genzyme Corporation Genz 112638 za zdravljenje Gaucherjeve ali Fabryjeve bolezni v kombinirani terapiji
CU24084B1 (es) 2009-11-27 2015-03-30 Bayer Ip Gmbh Procedimiento para la preparación de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1h-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}metilcarbamato de metilo y su purificación para uso como principio activo farmacéutico
DE102010021637A1 (de) 2010-05-26 2011-12-01 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 5-Fluor-1H-Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
DE102010043380A1 (de) 2010-11-04 2012-05-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Benzyl-substituierte Carbamate und ihre Verwendung
DE102010043379A1 (de) 2010-11-04 2012-05-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 6-Fluor-1H-Pyrazolo[4,3-b]pyridine und ihre Verwendung
UA111754C2 (uk) 2011-10-06 2016-06-10 Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт Заміщені бензиліндазоли для застосування як інгібіторів bub1-кінази для лікування гіперпроліферативних захворювань
CR20190057A (es) 2011-11-25 2019-04-23 Adverio Pharma Gmbh PROCEDIMIENTO DE PREPARACIÓN DE 5-FLUORO-1H-PIRAZOLOPIRIDINAS SUSTITUIDAS (Divisional 2014-0237)
MX2015010725A (es) 2013-02-21 2016-05-31 Adverio Pharma Gmbh Formas de metil {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1h-pirazolo [3,4-b] piridino-3-il] pirimidino-5-il} metil carbamato.
CN104327107A (zh) * 2013-10-17 2015-02-04 广东东阳光药业有限公司 一种氟喹诺酮类抗菌药物的制备方法
CU20170029A7 (es) 2014-09-19 2017-08-08 Bayer Pharma AG Indazoles sustituidos con bencilo en calidad de inhibidores de bub1, útiles para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad hiperproliferativa y/o un trastorno que responde a la inducción de la muerte celular, un procedimiento para la preparación de estos compuestos, y compuestos intermediarios
WO2016113415A1 (en) 2015-01-16 2016-07-21 Sandoz Ag Process for the preparation of riociguat essentially free from genotoxic impurities
CN105367568B (zh) * 2015-11-18 2019-08-20 浙江京新药业股份有限公司 一种制备利奥西呱的方法
CN105294686B (zh) * 2015-11-30 2017-03-22 郑州大明药物科技有限公司 一种利奥西呱的制备方法
MX2018007152A (es) 2015-12-14 2018-08-15 Ironwood Pharmaceuticals Inc Uso de estimuladores de guanilato ciclasa soluble (sgc) para el tratamiento de la disfuncion del esfinter gastrointestinal.
US10414766B2 (en) * 2015-12-15 2019-09-17 Alembic Pharmaceuticals Limited Polymorph of Riociguat and its process for the preparation
CN108069960A (zh) * 2016-11-15 2018-05-25 江苏豪森药业集团有限公司 利奥西呱中间体的制备方法
WO2018096550A1 (en) * 2016-11-28 2018-05-31 Msn Laboratories Private Limited, R&D Center Process for the preparation of methyl 4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-pyrimidinyl(methyl)carbamate and its polymorphs thereof
WO2018111795A2 (en) 2016-12-13 2018-06-21 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Use of sgc stimulators for the treatment of esophageal motility disorders
WO2018130226A1 (zh) * 2017-01-16 2018-07-19 苏州科睿思制药有限公司 利奥西呱的新晶型及其制备方法和用途
CN112384220A (zh) 2018-07-11 2021-02-19 塞科里昂医疗股份有限公司 sGC刺激剂治疗线粒体障碍的用途
WO2021156223A1 (en) * 2020-02-03 2021-08-12 Adverio Pharma Gmbh Nanoformulations of methyl {4,6-diamino-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobenzyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl}carbamate
CN111689961A (zh) * 2020-06-01 2020-09-22 江苏华阳制药有限公司 一种利奧西呱的新晶型及其制备方法
EP3925953A1 (en) * 2020-06-16 2021-12-22 Adverio Pharma GmbH Process for preparing methyl {4,6-diamino-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobenzyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl}carbamate
CN112316968B (zh) * 2020-11-13 2022-03-01 中国石油大学(北京) 一种粗对苯二甲酸加氢精制催化剂及其制备方法和应用
CN112316932B (zh) * 2020-11-13 2022-03-01 中国石油大学(北京) 一种粗对苯二甲酸加氢精制催化剂及其制备方法和应用

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3950350A (en) * 1974-12-27 1976-04-13 Pfizer Inc. Penam-dimethylsulfoxide complex
US4970210A (en) * 1987-07-17 1990-11-13 Abbott Laboratories Triazinone lipoxygenase compounds
DK0409689T3 (da) * 1989-07-18 1995-08-14 Atochem Elf Sa Fremgangsmåde til rensning af 1,1-bis(4-chlorphenyl)-2,2,2-trichlorethanol
GB9013750D0 (en) 1990-06-20 1990-08-08 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9301192D0 (en) 1993-06-09 1993-06-09 Trott Francis W Flower shaped mechanised table
DE19642255A1 (de) 1996-10-14 1998-04-16 Bayer Ag Verwendung von 1-Benzyl-3-(substituierten-hetaryl) -kondensierten Pyrazol-Derivaten
AU736303B2 (en) 1996-10-14 2001-07-26 Bayer Aktiengesellschaft New heterocyclylmethyl-substituted pyrazol derivates
GB2346877B (en) 1997-11-12 2001-12-05 Bayer Ag 2-phenyl substituted imidazotriazinones as phosphodiesterase inhibitors
DE19834045A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag (4-Amino-5-ethylpyrimidin-2-yl)-1-(2-fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin
DE19846514A1 (de) 1998-10-09 2000-04-20 Bayer Ag Neue Heterocyclyl-methyl-substituierte Pyrazole
DE10057751A1 (de) * 2000-11-22 2002-05-23 Bayer Ag Neue Carbamat-substituierte Pyrazolopyridinderivate
AR031176A1 (es) * 2000-11-22 2003-09-10 Bayer Ag Nuevos derivados de pirazolpiridina sustituidos con piridina
AU2002221827A1 (en) 2000-11-22 2002-06-03 Bayer Aktiengesellschaft Novel lactame-substituted pyrazolopyridine derivatives
DE10057754A1 (de) * 2000-11-22 2002-05-23 Bayer Ag Neue Sulfonamid-substituierte Pyrazolopyridinderivate
DE10122894A1 (de) * 2001-05-11 2002-11-14 Bayer Ag Neue Sulfonat-substituierte Pyrazolopyridinderivate
DE10132416A1 (de) 2001-07-04 2003-01-16 Bayer Ag Neue Morpholin-überbrückte Pyrazolopyridinderivate
US6738631B1 (en) 2002-05-06 2004-05-18 Nokia, Inc. Vision-guided model-based point-and-click interface for a wireless handheld device
DE10220570A1 (de) * 2002-05-08 2003-11-20 Bayer Ag Carbamat-substituierte Pyrazolopyridine
JP4299573B2 (ja) * 2003-04-25 2009-07-22 東洋シヤッター株式会社 エレベータの扉装置
DE10222550A1 (de) 2002-05-17 2003-11-27 Bayer Ag Substituierte Benzyl-pyrazolopyridine
DE10351903A1 (de) * 2003-11-06 2005-06-09 Bayer Healthcare Ag Neue Kombination
KR200342343Y1 (ko) 2003-11-17 2004-02-18 김강철 탄성체 유희용구
CN1938296A (zh) * 2004-04-01 2007-03-28 安斯泰来制药有限公司 作为腺苷拮抗剂的吡嗪衍生物及其制药用途
TWI345568B (en) * 2004-04-02 2011-07-21 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Tetrahydronaphthyridine derivatives and a process for preparing the same
DE102006043443A1 (de) 2006-09-15 2008-03-27 Bayer Healthcare Ag Neue aza-bicyclische Verbindungen und ihre Verwendung
DE102009004245A1 (de) * 2009-01-09 2010-07-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neue anellierte, Heteroatom-verbrückte Pyrazol- und Imidazol-Derivate und ihre Verwendung
UY33041A (es) * 2009-11-27 2011-06-30 Bayer Schering Pharma Aktienegesellschaft Procedimiento para la preparaciòn de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1h-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo y su purificaciòn para el uso como principio activo farmacèutico
CU24084B1 (es) * 2009-11-27 2015-03-30 Bayer Ip Gmbh Procedimiento para la preparación de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1h-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}metilcarbamato de metilo y su purificación para uso como principio activo farmacéutico
UY33040A (es) 2009-11-27 2011-06-30 Bayer Schering Pahrma Akitengesellschaft Nuevas formas polimorfas de {4,6diamino-2-[1-(2-fluorobencil-1h-pirazol[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo
DE102010021637A1 (de) 2010-05-26 2011-12-01 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 5-Fluor-1H-Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
EP2708539A1 (de) 2010-07-09 2014-03-19 Bayer Intellectual Property GmbH Annellierte pyrimidine und triazine und ihre verwendung zur behandlung bzw. prophylaxe von herz-kreislauf-erkrankungen
DE102010040233A1 (de) 2010-09-03 2012-03-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Bicyclische Aza-Heterocyclen und ihre Verwendung
DE102010043380A1 (de) 2010-11-04 2012-05-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Benzyl-substituierte Carbamate und ihre Verwendung
ES2592267T3 (es) 2011-05-06 2016-11-29 Bayer Intellectual Property Gmbh Imidazopiridinas e imidazopiridazinas sustituidas y su uso
MX2014000029A (es) 2011-07-06 2014-02-17 Bayer Ip Gmbh Pirazolopiridinas sustituidas con heteroarilo y uso de las mismas como estimuladores de guanilato ciclasas solubles.
DE102012200360A1 (de) 2012-01-11 2013-07-11 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte Triazine und ihre Verwendung
CA2866213A1 (en) 2012-03-06 2013-09-12 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted azabicycles and use thereof
BR112015020298A2 (pt) 2013-03-01 2017-07-18 Bayer Pharma AG pirimidinas de anel fundido substituídas com trifluormetil e uso das mesmas

Also Published As

Publication number Publication date
EA201270636A1 (ru) 2013-01-30
RS54433B1 (en) 2016-04-28
TW201200514A (en) 2012-01-01
SI2504334T1 (sl) 2014-11-28
US8853398B2 (en) 2014-10-07
WO2011064171A3 (de) 2011-08-11
MA33783B1 (fr) 2012-11-01
EA201590948A1 (ru) 2016-01-29
EA022813B1 (ru) 2016-03-31
UY33048A (es) 2011-06-30
EA201891964A1 (ru) 2019-01-31
MX2012005938A (es) 2012-09-12
EP2733142B1 (de) 2018-08-01
SI2604608T1 (sl) 2015-12-31
SI2733142T1 (sl) 2018-10-30
HRP20200397T1 (hr) 2020-06-12
CN102791707A (zh) 2012-11-21
IL219683A (en) 2015-09-24
JO3651B1 (ar) 2020-08-27
NZ625983A (en) 2016-02-26
PE20121742A1 (es) 2012-12-13
PT3415515T (pt) 2020-03-10
JP2017081971A (ja) 2017-05-18
ES2775902T3 (es) 2020-07-28
US10030014B2 (en) 2018-07-24
AU2010323227A1 (en) 2012-06-14
ECSP12011921A (es) 2012-07-31
IL219683A0 (en) 2012-07-31
DK2504334T3 (en) 2014-12-08
RS53585B1 (en) 2015-02-27
RS59908B1 (sr) 2020-03-31
DOP2012000144A (es) 2012-11-15
BR122019002291B1 (pt) 2021-04-27
JO3107B1 (ar) 2017-09-20
EP2504334A2 (de) 2012-10-03
KR101861981B1 (ko) 2018-05-28
JP6371871B2 (ja) 2018-08-08
ES2553035T3 (es) 2015-12-03
HUE026778T2 (en) 2016-08-29
NZ715101A (en) 2017-07-28
EP3415515B1 (de) 2019-12-25
CL2012001329A1 (es) 2013-07-05
AU2017203023A1 (en) 2017-05-25
AU2010323227B2 (en) 2015-11-19
PL2504334T3 (pl) 2015-02-27
PL2604608T3 (pl) 2016-02-29
CR20120280A (es) 2013-04-22
CA2936852A1 (en) 2011-06-03
EP2604608B1 (de) 2015-10-07
HRP20181785T1 (hr) 2018-12-28
RS57790B1 (sr) 2018-12-31
NZ600199A (en) 2014-06-27
JP6133931B2 (ja) 2017-05-24
DK3415515T3 (da) 2020-03-16
CN104059064A (zh) 2014-09-24
BR122019002291B8 (pt) 2021-05-25
PT2733142T (pt) 2018-11-15
KR20120123258A (ko) 2012-11-08
JP6514398B2 (ja) 2019-05-15
US20110130410A1 (en) 2011-06-02
BR112012012617A2 (pt) 2015-09-08
KR20170093992A (ko) 2017-08-16
EP2504334B1 (de) 2014-10-01
US20140288303A1 (en) 2014-09-25
SI3415515T1 (sl) 2020-03-31
WO2011064171A2 (de) 2011-06-03
EP3415515A1 (de) 2018-12-19
JP2018150383A (ja) 2018-09-27
IL240878A0 (en) 2015-10-29
JP2015205887A (ja) 2015-11-19
TWI496781B (zh) 2015-08-21
AU2015243005A1 (en) 2015-11-05
US10570130B2 (en) 2020-02-25
PL2733142T3 (pl) 2019-03-29
EA031632B1 (ru) 2019-01-31
DK2733142T3 (en) 2018-11-19
JO3650B1 (ar) 2020-08-27
US20180282329A1 (en) 2018-10-04
PE20180203A1 (es) 2018-01-31
GT201200158A (es) 2014-04-03
EP2604608A3 (de) 2013-08-07
LT2733142T (lt) 2018-10-10
BR122019002289B1 (pt) 2021-09-28
ES2693746T3 (es) 2018-12-13
IL251603A0 (en) 2017-06-29
ZA201204610B (en) 2014-09-25
UA110779C2 (uk) 2016-02-25
US10351562B2 (en) 2019-07-16
AR079134A1 (es) 2011-12-28
TN2012000257A1 (en) 2013-12-12
CN102791707B (zh) 2014-10-29
EP2733142A3 (de) 2014-10-15
IL251603B (en) 2019-05-30
ECSP18018453A (es) 2018-04-30
PT2604608E (pt) 2015-11-26
EP2733142A2 (de) 2014-05-21
CO6551708A2 (es) 2012-10-31
MY180184A (en) 2020-11-24
AU2017203023B2 (en) 2018-11-08
CN104059064B (zh) 2019-06-04
IL251601A0 (en) 2017-06-29
CA2936852C (en) 2019-10-29
US20130310563A1 (en) 2013-11-21
HK1178899A1 (en) 2013-09-19
US20190284186A1 (en) 2019-09-19
DK2604608T3 (en) 2015-12-07
IL240878B (en) 2018-08-30
LT3415515T (lt) 2020-03-10
CA2781799A1 (en) 2011-06-03
HRP20141073T1 (hr) 2015-01-02
EP3699180A1 (de) 2020-08-26
MY173711A (en) 2020-02-17
JP2013512212A (ja) 2013-04-11
HUE040328T2 (hu) 2019-03-28
BR112012012617B1 (pt) 2021-04-27
US8492544B2 (en) 2013-07-23
ES2524826T3 (es) 2014-12-12
SMT201400164B (it) 2015-01-15
EA036422B1 (ru) 2020-11-09
CY1115861T1 (el) 2017-01-25
BR112012012617B8 (pt) 2021-05-25
CU24084B1 (es) 2015-03-30
DOP2020000062A (es) 2020-09-30
JP5859451B2 (ja) 2016-02-10
CA2781799C (en) 2017-05-02
HK1202292A1 (en) 2015-09-25
EP2604608A2 (de) 2013-06-19
PT2504334E (pt) 2014-12-03
PL3415515T3 (pl) 2020-06-01
IL251601B (en) 2019-05-30
KR101766931B1 (ko) 2017-08-09
CU20120082A7 (es) 2012-10-15
HRP20151243T1 (hr) 2015-12-18
AU2015243005B2 (en) 2017-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TR201816146T4 (tr) Meti̇l-{4,6-di̇ami̇no-2-[1-(2-florobenzi̇l)-1h-pi̇razolo[3,4-b]pi̇ri̇di̇n-3-i̇l]pi̇ri̇mi̇di̇n-5-i̇lmeti̇l}karbamatin farmasöti̇k etken madde olarak kullanima yöneli̇k olarak üreti̇lmesi̇ne yöneli̇k yöntem.
TW201200513A (en) Process for preparing methyl {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl}carbamate and its purification for use as pharmaceutically active compound