ES2524826T3 - Procedimiento para la purificación de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}metilcarbamato de metilo - Google Patents
Procedimiento para la purificación de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}metilcarbamato de metilo Download PDFInfo
- Publication number
- ES2524826T3 ES2524826T3 ES10781686.0T ES10781686T ES2524826T3 ES 2524826 T3 ES2524826 T3 ES 2524826T3 ES 10781686 T ES10781686 T ES 10781686T ES 2524826 T3 ES2524826 T3 ES 2524826T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- fluorobenzyl
- pyrazolo
- pyridin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C325/00—Thioaldehydes; Thioketones; Thioquinones; Oxides thereof
- C07C325/02—Thioketones; Oxides thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/50—Three nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Abstract
Procedimiento para la purificación de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5- il}metilcarbamato de metilo de la fórmula**Fórmula** caracterizado porque el producto bruto del compuesto de la fórmula (I) se disuelve en dimetilsulfóxido y el {4,6- diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}metilcarbamato de metilo-sulfinildimetano generado con ello de la fórmula**Fórmula** se aísla y el dimetilsulfóxido se elimina de nuevo a continuación por ebullición en un disolvente farmacéuticamente aceptable.
Description
Procedimiento para la purificación de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5il}metilcarbamato de metilo
La presente invención se refiere a un procedimiento para la purificación de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}metilcarbamato de metilo de la fórmula (I)
OH3C
CH3
N
OH2N
NH2
N
N
N
N
N
F
(I).
En el procedimiento para la purificación del producto bruto del compuesto de la fórmula (I) para el uso como sustancia farmacéuticamente activa se aísla {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin10 5-il}metilcarbamato de metilo-sulfinildimetano (1:1), es decir, un compuesto de la fórmula (II)
OH3C
CH3
N
O
H2N O
NH2N
SN
CH3H3C
N
N
N F
(II)
como intermedio o se produce en este procedimiento de purificación como intermedio, dado el caso presente en una mezcla.
15 El compuesto de la fórmula (I) actúa como estimulante de la guanilato ciclasa soluble y puede usarse como agente para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades cardiovasculares tales como, por ejemplo, para el tratamiento de la hipertensión arterial y la insuficiencia cardiaca, angina de pecho estable e inestable, enfermedades vasculares periféricas y cardiacas, de arritmias, para el tratamiento de enfermedades tromboembólicas e isquemias tales como infarto de miocardio, apoplejía, ataques transitorios e isquémicos, trastornos de la perfusión periféricos, para impedir reestenosis tal
20 como después de terapias trombolíticas, angioplastias percutáneas transluminales (PTA), angioplastias coronarias percutáneas transluminales (PTCA), operaciones de derivación, así como para el tratamiento de arterioesclerosis, enfermedades asmáticas y enfermedades del sistema urogenital tales como por ejemplo hipertrofia prostática, disfunción eréctil, disfunción sexual femenina, osteoporosis, glaucoma, hipertonía pulmonar, gastroparesia e incontinencia.
La preparación del compuesto de la fórmula (I) y su purificación son básicamente conocidas. En el documento WO 25 03/095451 se describe la preparación del compuesto de la fórmula (I) por la ruta siguiente.
(III) (IV)
- (IV)
- (VI)
- (VI)
- (I)
A este respecto, primero se disocia la 2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-[(E)-fenildiazenil]pirimidin4,6-diamina de la fórmula (III) mediante hidrogenación catalítica y el compuesto de trisamino resultante se aísla como triclorhidrato de 2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-4,5,6-pirimidintriamina de la fórmula (IV). 10 Este triclorhidrato se hace reaccionar después con el éster metílico del ácido clorofórmico de la fórmula (V) dando 4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-pirimidinilcarbamato de metilo de la fórmula (VI) en piridina como disolvente. Alternativamente, se describe en ChemMedChem 2009, 4, 853-865 que el compuesto de trisamino se aísla como triclorhidrato y a continuación se produce la base libre de HCl agitando con solución acuosa de NaHCO3 y la base libre se hace reaccionar con el éster metílico del ácido clorofórmico de la fórmula (V), dando el 15 compuesto de la fórmula (VI) en piridina como disolvente. Después se hace reaccionar el compuesto de la fórmula
(VI) con yoduro de metilo de la fórmula (VII) en presencia de una base, dando el producto bruto del compuesto de la fórmula (I). La purificación del producto bruto del compuesto de la fórmula (I) se realiza según la indicación experimental del ejemplo 8 del documento WO 03/095451 y la descripción semejante de ChemMedChem 2009, 4, 853-865, con agitación del producto bruto con diclorometano/THF, aislamiento intermedio del producto agitado con
20 diclorometano/THF por filtración, ebullición del sólido aislado en metanol, aislamiento intermedio por filtración del
sólido sometido a ebullición en metanol, disolución del sólido en una mezcla de dioxano, diclorometano y metanol en presencia de carbón activo, filtración del carbón activo a través de tierra de diatomeas o celite, concentración de la solución filtrada a sequedad, agitación del sólido concentrado a sequedad con metanol, aislamiento por filtración del sólido agitado con metanol y (no descrito en el documento WO 03/090945451 en el ejemplo 8 ni en ChemMedChem 2009, 4, 853-865 pero necesario objetivamente) secado. Alternativamente, es posible una purificación de un producto bruto concentrado a sequedad del compuesto de la fórmula (I) mediante cromatografía preparativa (RP-HPLC) con malos rendimientos.
Esta síntesis y las purificaciones tienen una serie de desventajas que son muy desfavorables para una realización a escala industrial. Particularmente desventajosos son los procedimientos de purificación del producto bruto de la fórmula (I). Una purificación eficaz es de necesidad obligada para el uso como principio activo farmacéutico. La purificación descrita usando RP HPLC, es decir, la purificación cromatográfica, representa un procedimiento de laboratorio que puede llevarse a cabo a escala industrial solamente de un modo muy costoso. Además, el rendimiento mencionado de sólo un 29 % para la etapa de síntesis hasta dar el producto bruto de la fórmula (I) y su purificación es muy reducido. El procedimiento de preparación y purificación alternativo es muy complicado. Contiene, en total, 5 aislamientos de sólido (2 concentraciones a sequedad y 3 filtraciones), siendo, como ya se ha mencionado anteriormente, las concentraciones a sequedad a escala industrial muy desfavorables. En total, para la realización de un paso químico, es muy desventajosa una cifra de 5 aislamientos de sólido para la preparación y purificación de un principio activo farmacéutico a escala industrial.
Por lo tanto, objetivo consistía en encontrar un procedimiento simplificado que pudiese realizarse de un modo seguro y ventajoso también a escala industrial y que proporcionase un principio activo con un alto rendimiento y una alta pureza con calidad farmacéuticamente aceptable. Sorprendentemente, se ha descubierto ahora un procedimiento para la purificación de {4,6-diamino-2-[1-(2fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}metilcarbamato de metilo de la fórmula (I)
OH3C
Me
N
OH2N
NH2N N
N N
N
F
(I)
para su uso como principio activo farmacéutico. Este procedimiento nuevo se diferencia de los procedimientos conocidos hasta la fecha en el punto siguiente:
La purificación del producto bruto de la fórmula (I) para el uso como principio activo farmacéutico se realiza a través del compuesto {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}metilcarbamato de metilosulfinildimetano (1:1), es decir, un compuesto de la fórmula (II) como intermedio aislado o que se produce en una mezcla
OH3C
CH3
N
O
H2N O
NH2N
SN
CH3H3C
N
NN
F (II). Esta diferencia posibilita la superación de las desventajas de los procedimientos conocidos hasta la fecha y un
principio activo con un alto rendimiento y de alta pureza con una calidad farmacéuticamente aceptable.
A continuación se describe detalladamente el procedimiento según la invención para la purificación del compuesto de la fórmula (I) con el producto intermedio de la fórmula (II).
Purificación del producto bruto del compuesto de la fórmula (I)
El producto bruto de la fórmula (I) se purifica según la invención para el uso como principio activo farmacéutico. Para ello, primeramente, se genera una mezcla que contiene el compuesto de la fórmula (II) como producto intermedio en proporciones elevadas.
O
O H3CH3C CH3
CH3 N
NO
O O H2NH2N NH2 S NH2O
H3C CH3 N NSN H3C CH3
N
N
N
NNN FF
(I) (producto bruto) (II)
Para ello se disuelve el producto bruto de la fórmula (I) en DMSO, dado el caso en presencia de un disolvente simple farmacéuticamente aceptable de la clase de las cetonas, éteres, ésteres o alcoholes. Como ejemplos de tales disolventes se mencionan: metanol, etanol, isopropanol, 1-butanol, 2-butanol, acetato de etilo, acetato de isopropilo
o propilo, acetato de butilo, terc-butilmetiléter, diisopropiléter, acetona, metiletilcetona, metilisobutilcetona, etc. Son preferentes etanol, isopropanol, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de butilo, metiletilcetona, metilisobutilcetona, particularmente preferente es el acetato de etilo. También pueden usarse mezclas de estos disolventes.
El DMSO se añade en una cantidad del 100 al 750 % en peso de la cantidad usada del producto bruto de la fórmula (I), preferentemente del 150 al 500 % en peso.
Dado el caso puede añadirse a esta mezcla carbón activo en una cantidad del 0,25 al 35 % en peso de la cantidad usada del producto bruto de la fórmula (I), preferentemente del 0,5 al 20 % en peso.
Para obtener una solución, la mezcla se calienta a 40-120 ºC, preferentemente a 50-100 °C.
Para obtener un producto de la fórmula (I) farmacéuticamente aceptable debe filtrarse la solución. La filtración debe llevarse a cabo independientemente de si se ha añadido carbón activo o no.
La cantidad del disolvente farmacéuticamente aceptable que se añade junto al DMSO para disolver el producto bruto de la fórmula (I), es decir, antes de la filtración, es del 25 al 200 % en peso con relación al DMSO, preferentemente del 40 al 100 % en peso.
La filtración se lleva a cabo con calentamiento, siendo las temperaturas de 40-120 ºC, preferentemente de 50-100 °C.
Después de la filtración se añade con calentamiento un disolvente farmacéuticamente aceptable, preferentemente el mismo disolvente de antes. De esta manera se consigue la cristalización del producto de la fórmula (II).
La cantidad total del disolvente añadido antes y después de la filtración es del 200 al 1500 % en peso con relación al DMSO, preferentemente del 400-1200 % en peso.
La temperatura de la adición se encuentra en 30-110 ºC, preferentemente en 35-90 °C.
Antes del aislamiento del sólido que contiene en proporciones altas el compuesto de la fórmula (II) se enfría, para completar la precipitación, en un intervalo de temperaturas de 0-35 ºC, preferentemente a temperatura normal de por ejemplo 20-30 °C.
El aislamiento se lleva a cabo mediante unidades de aislamiento habituales, tales como filtros de vacío o centrifugadoras. Para retirar las aguas madre, el material aislado en el aislamiento se lava con un disolvente
farmacéuticamente aceptable, es preferente el mismo disolvente que antes.
El material aislado tras disolución y precipitación con DMSO contiene proporciones altas del producto de la fórmula (II). Además, habitualmente, el producto de la fórmula (I) puede también en proporciones reducidas precipitar directamente sin formar un solvato con DMSO. Además, también es posible la formación de solvatos de otra estequiometría o la formación de aductos de disolvente sin una estequiometría fijada exactamente. Además, el DMSO también puede estar contenido en forma no enlazada como resto de disolvente adherido. El contenido de DMSO en el material aislado es habitualmente del 10 al 25 % en peso, preferentemente del 12-17 %. Es particularmente preferente según la invención obtener el producto de la fórmula (II) en forma de esta mezcla y usarla para la preparación del producto purificado de la fórmula (I).
El producto de la fórmula (II) así obtenido puede secarse ahora o también usarse en forma húmeda con contenido de disolventes remanentes, es decir, DMSO adherido y el o los disolventes de precipitación, para la transformación en producto purificado de la fórmula (I).
El compuesto de la fórmula (II) es nuevo. Puede, como se describe a continuación en los ejemplos de realización siguientes, prepararse en forma pura y caracterizarse analíticamente.
Para un uso farmacéutico debe retirarse el DMSO del producto de la fórmula (II) o de la mezcla que contiene el compuesto de la fórmula (II) en proporciones elevadas.
(II) (I) (producto puro)
Para ello se somete a ebullición el producto de la fórmula (II) o la mezcla aislada que contiene el producto de la fórmula (II) en proporciones elevadas en un disolvente farmacéuticamente aceptable de la clase de las cetonas, éteres, ésteres o alcoholes. Como ejemplos de tales disolventes se mencionan: metanol, etanol, isopropanol, 1butanol, 2-butanol, acetato de etilo, acetato de isopropilo o propilo, acetato de butilo, terc-butilmetiléter, diisopropiléter, acetona, metiletilcetona, metilisobutilcetona, etc. Son preferentes etanol, isopropanol, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de butilo, metiletilcetona, metilisobutilcetona. También pueden usarse mezclas de estos disolventes. Es particularmente preferente el acetato de etilo o una mezcla de acetato de etilo con etanol.
La ebullición se lleva a cabo a reflujo del disolvente correspondiente o, dado el caso, a presión ligeramente elevada. La temperatura es de 50-150 °C, preferentemente de 80-120 °C.
El procedimiento según la invención presenta ventajas claras frente al estado de la técnica. Ha sido sorprendente sobre todo que la purificación del producto bruto de la fórmula (I) se realice para un uso farmacéutico particularmente a partir de una redisolución con una mezcla de disolventes que contiene DMSO y que, a este respecto, el compuesto de fórmula (II) nuevo se obtenga como intermedio, dado el caso, en una mezcla en proporciones elevadas. Mediante esta etapa se separa el conjunto de las impurezas hasta una cantidad residual reducida, de modo que tras la retirada del contenido de DMSO por medio de una extracción por ebullición sencilla permanece un sólido de la fórmula (I) de alta pureza. Este sólido es habitualmente de incoloro a amarillo muy claro y la pureza analítica (HPLC) es claramente superior a un 98 % en peso, lo que para un uso farmacéutico es muy ventajoso.
El procedimiento es técnicamente seguro de realizar y permite una producción a escala industrial. Puede adaptarse de un modo flexible a condiciones industriales de producción. Una forma de realización particularmente preferente es que en la purificación del producto bruto de la fórmula (I), el aislamiento intermedio del producto de la fórmula (II)
o de la mezcla que contiene el compuesto de la fórmula (II) en proporciones elevadas se realiza en un secador por succión. La retirada posterior del DMSO del producto de la fórmula (II) aislado de forma intermedia en el secador por succión se realiza añadiendo directamente disolvente en el secador por succión con o sin secado intermedio del producto de la fórmula (II). De este modo, se evita la manipulación en abierto del sólido del producto de la fórmula
(II) con el riesgo de contaminación.
Parte experimental
abs. absoluto
cat. catalítico
IQ ionización química (en EM)
d día(s)
TLC cromatografía en capa fina
DMF dimetilformamida
DMSO dimetilsulfóxido
d.t. del valor teórico (en rendimiento)
ee exceso enantiomérico
IE ionización por impacto electrónico (en EM)
ent enantiómero / enantiómero puro
eq equivalente(s)
IEN ionización por electronebulización (en EM)
EM-CG espectroscopía de masas acoplada a cromatografía de gases
% en peso porcentaje en peso
h hora(s)
HPLC cromatografía líquida de alta presión, alto rendimiento
conc. concentrado
EM-CL espectroscopía de masas acoplada a cromatografía líquida
min minuto(s)
EM espectroscopía de masas
RMN espectroscopia de resonancia magnética nuclear
Ph fenilo
Fr factor de retención (en TLC)
Tr tiempo de retención (en HPLC)
TA temperatura ambiente
v/v proporción volumen/volumen (de una solución)
ac. acuoso, solución acuosa
En un autoclave de presión se suspendieron 1100 g del compuesto de la fórmula (III) en 5,4 l de DMF. Se añadieron 44 g de un catalizador de Pd-carbón al 5 % comercial humedecido con agua (aproximadamente al 50 %) y el
autoclave cerrado se hidrogenó, después de la inertización con nitrógeno y compresión de hidrógeno, aproximadamente durante 18 h a 6.500 kPa de hidrógeno y aproximadamente 60 ºC de temperatura interna. Después de enfriar hasta aproximadamente 25 °C, descomprimir e inertizar, se retiró el contenido del autoclave, enjuagando con 650 ml de DMF.
Se purificaron tres preparaciones realizadas del mismo modo, se retiró por filtración el catalizador usado, se enjuagó con 1,1 l de DMF y el filtrado se concentró al vacío hasta aproximadamente un tercio de su masa. Al residuo de aproximadamente 6,5 kg se dosificaron sucesivamente 8,25 l de metanol y 8,25 l de agua, la suspensión se enfrió a aproximadamente 5 ºC para completar la cristalización, el sólido se retiró por filtración y se lavó con metanol/agua
(1:1 en volumen). El producto se secó al vacío a 50 ºC. El peso final fue de 2.415 g, correspondientes al 91,8 % d.t. El contenido del producto objetivo de la fórmula (VIII) (base libre) fue > 98 % en superficie o > 97 % en peso. Las mayores impurezas fueron DMF (aproximadamente el 0,8 % en peso) y agua (aproximadamente 0,5 % en peso).
Ejemplo de referencia 2
Preparación de 4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-pirimidinilcarbamato de metilo (VI)
En un recipiente de reacción se dispusieron 3.063 g del compuesto de la fórmula (VIII) y 30,7 l de isopropanol técnico. A esto se dosificaron con agitación 1.641 g de dicarbonato de dimetilo a 20-25 ºC y se agitó durante 22 h a esta temperatura. El producto precipitado se retiró por filtración con succión, se lavó con isopropanol técnico y se secó al vacío a 50 ºC. Se obtuvo un peso total de 3.748 g o un 105,9 % d.t. El producto de la fórmula (I) contenía entre otras cosas aproximadamente un 4,7 % de isopropanol prácticamente no eliminable por secado (estaba presente en parte un solvato de isopropanol) y el contenido analítico fue del 89,5 % en peso (HPLC). Con relación a este contenido, se tuvo un rendimiento del 94,8 % d.t.
Ejemplo de referencia 3
Preparación de 2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-4,5,6-pirimidintriamina (VIII)
En un autoclave de presión se dispusieron 300 g del compuesto de la fórmula (III), 1.600 ml de DMF y 60 g de níquel Raney humedecido con agua y después de inertizar se hidrogenó a 60 °C de temperatura interior, 6.500 kPa de hidrógeno durante aproximadamente 18 h. Tras enfriar y descomprimir se retiró el catalizador usado por filtración y se enjuagó con 100 ml de DMF. El filtrado se concentró al vacío hasta 534,5 g y al residuo se dosificaron 750 ml de metanol a 35-40 ºC y después, tras enfriar a 0-5 ºC, 750 ml de agua. El sólido se filtró y se secó al vacío a 50 ºC. El peso final fue de 219,7 g o el 91,8 % d.t..
Ejemplo de referencia 4
Preparación de 4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-pirimidinilcarbamato de metilo (VI)
En un recipiente de reacción se dispusieron 1,50 kg del compuesto de la fórmula (VIII) en 14,25 l de isopropanol y se calentaron a 35 °C con agitación. A esto se dosificaron 531 g de éster metílico del ácido clorofórmico en 30 min con velocidad uniforme, se aclaró con 750 ml de isopropanol y se agitó durante 16 h a 35 ºC. Después se calentó a 50 ºC, se dosificaron 3,85 l de metanol y 606 g de trietilamina a 50 ºC con agitación y se aclaró con 450 ml de metanol. Después se agitó durante 1 h a 50 ºC, se enfrió a TA y se agitó a TA durante 1 h. El sólido suspendido se retiró por filtración con succión, se lavó con, en cada caso, 3,0 l de isopropanol/metanol (4:1) dos veces y una vez con 3,0 l de isopropanol y se secó por succión. El producto húmedo se secó a 50 ºC durante 1 h y, a continuación, a 100 ºC durante 22 h en un armario de secado al vacío. Se obtuvo un peso final de 1,793 kg o el 103,3 % d.t. El producto de la fórmula (VI) contenía un 6,45 % de isopropanol prácticamente no eliminable por secado (estaba presente en parte un solvato de isopropanol) y el contenido analítico fue del 87,9 % en peso (HPLC). Con relación a este contenido, se obtuvo un rendimiento del 90,8 % d.t.
Ejemplo comparativo 5
Preparación de 4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-pirimidinil(metil)carbamato de metilo (I)
(Metilación en un modo conocido de por sí según el documento WO 03/095451, ejemplo 8, segunda directriz)
Se suspendieron 1.630 g del compuesto de la fórmula (VI) a 20-25 ºC en 16,3 l de THF. Se enfrió a de -6 a -4 ºC y se dosificaron 3.480 g de una solución 1 M de bis(trimetilsilil)amida de sodio. Se agitó y se dosificaron 596 g de yoduro de metilo, se agitó brevemente y se dejó calentar lentamente hasta aproximadamente 5 ºC. Se agitó a esta temperatura hasta que finalizó la reacción (aproximadamente 4 h). La mezcla de reacción se lavó con 4 veces 4,1 l de solución de cloruro de amonio al 15 %. La fase orgánica se concentró por evaporación hasta un residuo de aproximadamente 6,4 kg y se templó hasta aproximadamente 25 ºC. El sólido precipitado se retiró por filtración, se lavó con un total de 3 l de THF y se secó al vació a 50 ºC. Se obtuvieron 1.112 g del producto bruto de la fórmula (I).
Esto era un rendimiento del 75,2 % del valor teórico.
Ejemplo 6
Preparación de una mezcla compuesta por 4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5pirimidinil(metil)carbamato de metilo (I) y {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3il]pirimidin-5-il}metilcarbamato de metilo-sulfinildimetano (II) con proporciones altas del producto de la fórmula (II)
Se disolvieron 9,0 g de un producto bruto de la fórmula (I), que se había preparado de modo semejante al ejemplo comparativo 5, en 16 ml de DMSO a 100 ºC. (La filtración de clarificación, que sería necesaria en este lugar para obtener una calidad del producto farmacéuticamente aceptable, se omitió en este ensayo de laboratorio). Después se dejó enfriar hasta 75 ºC, se añadieron 110 ml de acetato de etilo y se enfrió lentamente hasta aproximadamente 25 ºC. El sólido precipitado se separó por filtración, se lavó con un total de 28 ml de acetato de etilo y se secó al vacío a 50 ºC. El peso final fue de 9,6 g o el 90,0 % d.t..
Ejemplo 7
Preparación de 4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-pirimidinil(metil)carbamato de metilo (I) purificado
La cantidad total del producto de fórmula (II) preparado en el ejemplo 6 anterior se agitó en 135 ml de acetato de etilo durante 1 h a reflujo (aproximadamente 78 ºC) y se enfrió hasta aproximadamente 25 ºC. El sólido se separó por filtración con succión, se lavó con un total de 36 ml de acetato de etilo y se secó al vacío. El peso total fue de 7,6 g o el 93,8 % d.t. El contenido del producto fue claramente superior al 98 % en peso (HPLC). Como disolvente estaba contenido acetato de etilo en una cantidad de aproximadamente el 0,2 %. El contenido de DMSO fue inferior al 0,1 %.
Ejemplo 8
Preparación de 4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-pirimidinil(metil)carbamato de metilo (I) con aislamiento intermedio de una mezcla con proporciones altas de {4,6-diamino-2-[1-(2fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}metilcarbamato de metilo-sulfinildimetano (II) en forma de producto húmedo
Se disolvieron 193,5 g de un producto bruto de la fórmula (I), que se había preparado de un modo semejante al ejemplo comparativo 5, en 344 ml de DMSO y 172 ml de acetato de etilo a aproximadamente 96 ºC. Se añadieron después 19,4 g de carbón activo y 172 ml de acetato de etilo y se agitaron con calentamiento. Después se filtró el carbón activo con calentamiento y se aclaró con 172 ml de acetato de etilo. El filtrado se calentó a 78 ºC y se mezcló lentamente con 1.850 ml de acetato de etilo. La mezcla se enfrió en aproximadamente 2-3 h hasta aproximadamente 25 ºC, el sólido se retiró por filtración y se lavó con un total de 772 ml de acetato de etilo. El producto húmedo, que contenía proporciones altas del compuesto de la fórmula (II), se suspendió en 2.900 ml de acetato de etilo, se calentó a reflujo durante 1 h y se enfrió hasta aproximadamente 25 ºC. El sólido se retiró por filtración con succión, se lavó con un total de 774 ml de acetato de etilo y se secó al vacío a 50 ºC. Se obtuvieron 155,1 g de peso final o el 80,2 % del material de partida. El contenido del producto fue claramente superior al 98 % en peso (HPLC). Como disolventes estaban contenidos prácticamente sólo acetato de etilo y DMSO en cantidad reducida.
Ejemplo 9
Preparación y caracterización analítica de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3il]pirimidin-5-il}metilcarbamato de metilo-sulfinildimetano (II)
Se disolvieron 14,8 g de un producto bruto de la fórmula (I), que se había preparado de un modo semejante al ejemplo comparativo 5, en 28,9 g de DMSO y 11,85 g de acetato de etilo a aproximadamente 94 ºC. Después se añadieron 1,5 g de carbón activo Norit A Supra y otros 11,85 g de acetato de etilo, se agitó durante 1 h a reflujo (8890 ºC) y se retiró por filtración el carbón activo en caliente. El sólido ya parcialmente precipitado se redisolvió mediante calentamiento hasta aproximadamente 78 ºC de nuevo y la solución se dejó enfriar lentamente a continuación. El sólido precipitado se retiró por filtración con succión a TA, se lavó tres veces con 50 ml de acetato de etilo cada vez y se secó durante 18 h a 30 ºC en un armario de secado. Se obtuvieron 9,2 g o el 52,5 % d.t. de un polvo cristalino amarillento claro del compuesto de la fórmula (II).
HPLC: 99,90 % en superficie (sin considerar el DMSO)
DMSO (CG): 14,7 % en peso
RMN de 1H (400 MHz en DMF-d7):
d = 2,59 (s, aproximadamente 6H, 2 CH3 del DMSO), 3,13 (s, 3H, N-CH3), 3,58 + 3,67 (dos s, 3H, rotación impedida en O-CH3), 5,91 (s, 2H, -CH2-), 6,53 (s, 4H, 2 -NH2), 7,05-7,40 (m, 5H, 4 H aromáticos en el sustituyente o
fluorobencilo y 1H en meta al pirido-nitrógeno del anillo pirido), 8,60 (dd, 1H, en orto al pirido-nitrógeno del anillo pirido), 9,12 (dd, 1H, en para al pirido-nitrógeno del anillo pirido). Análisis elemental: encontrado C: 52,2% calculado C: 52,79%
H: 4,9% H: 5,03%
N: 22,7% N: 22,39%
Claims (2)
- REIVINDICACIONES1. Procedimiento para la purificación de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5il}metilcarbamato de metilo de la fórmulacaracterizado porque el producto bruto del compuesto de la fórmula (I) se disuelve en dimetilsulfóxido y el {4,6diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}metilcarbamato de metilo-sulfinildimetano generado con ello de la fórmulase aísla y el dimetilsulfóxido se elimina de nuevo a continuación por ebullición en un disolvente farmacéuticamente 10 aceptable.
- 2. {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}metilcarbamato de metilosulfinildimetano de la fórmula
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP09177371 | 2009-11-27 | ||
EP09177371 | 2009-11-27 | ||
PCT/EP2010/067949 WO2011064171A2 (de) | 2009-11-27 | 2010-11-22 | Verfahren zur herstellung von methyl-{4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl}methylcarbamat und dessen aufreinigung für die verwendung als pharmazeutischer wirkstoff |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2524826T3 true ES2524826T3 (es) | 2014-12-12 |
Family
ID=43536603
Family Applications (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES10781686.0T Active ES2524826T3 (es) | 2009-11-27 | 2010-11-22 | Procedimiento para la purificación de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}metilcarbamato de metilo |
ES18178602T Active ES2775902T3 (es) | 2009-11-27 | 2010-11-22 | Procedimiento para la preparación de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}metilcarbamato de metilo |
ES13151569.4T Active ES2553035T3 (es) | 2009-11-27 | 2010-11-22 | Procedimiento para la preparación de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}-metilcarbamato de metilo y su purificación para el uso como principio activo farmacéutico |
ES14154762.0T Active ES2693746T3 (es) | 2009-11-27 | 2010-11-22 | Procedimiento para la preparación de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}metilcarbamato de metilo para su uso como principio activo farmacéutico |
Family Applications After (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES18178602T Active ES2775902T3 (es) | 2009-11-27 | 2010-11-22 | Procedimiento para la preparación de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}metilcarbamato de metilo |
ES13151569.4T Active ES2553035T3 (es) | 2009-11-27 | 2010-11-22 | Procedimiento para la preparación de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}-metilcarbamato de metilo y su purificación para el uso como principio activo farmacéutico |
ES14154762.0T Active ES2693746T3 (es) | 2009-11-27 | 2010-11-22 | Procedimiento para la preparación de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}metilcarbamato de metilo para su uso como principio activo farmacéutico |
Country Status (43)
Families Citing this family (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2010324810B2 (en) | 2009-11-27 | 2016-05-12 | Genzyme Corporation | An amorphous and a crystalline form of genz 112638 hemitartrate as inhibitor of glucosylceramide synthase |
DK2504334T3 (en) | 2009-11-27 | 2014-12-08 | Bayer Ip Gmbh | PROCEDURE FOR PURIFICATION OF METHYL- {4,6-DIAMINO-2- [1- (2-FLUOROBENZYL) -1H-PYRAZOLO [3,4-B] PYRIDIN-3-YL] PYRIMIDIN-5-YL} METHYL CARBAMATE |
DE102010021637A1 (de) | 2010-05-26 | 2011-12-01 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 5-Fluor-1H-Pyrazolopyridine und ihre Verwendung |
DE102010043379A1 (de) | 2010-11-04 | 2012-05-10 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 6-Fluor-1H-Pyrazolo[4,3-b]pyridine und ihre Verwendung |
DE102010043380A1 (de) | 2010-11-04 | 2012-05-10 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Benzyl-substituierte Carbamate und ihre Verwendung |
UA111754C2 (uk) | 2011-10-06 | 2016-06-10 | Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт | Заміщені бензиліндазоли для застосування як інгібіторів bub1-кінази для лікування гіперпроліферативних захворювань |
WO2013076168A1 (de) | 2011-11-25 | 2013-05-30 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Verfahren zur herstellung von substituierten 5-fluor-1h-pyrazolopyridinen |
JP6386478B2 (ja) | 2013-02-21 | 2018-09-05 | アドヴェリオ・ファーマ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | メチル{4,6−ジアミノ−2−[1−(2−フルオロベンジル)−1h−ピラゾロ[3,4−b]ピリジノ−3−イル]ピリミジノ−5−イル}メチルカルバメートの形態 |
CN104327107A (zh) * | 2013-10-17 | 2015-02-04 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种氟喹诺酮类抗菌药物的制备方法 |
KR20170049604A (ko) | 2014-09-19 | 2017-05-10 | 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트 | Bub1 억제제로서의 벤질 치환된 인다졸 |
WO2016113415A1 (en) | 2015-01-16 | 2016-07-21 | Sandoz Ag | Process for the preparation of riociguat essentially free from genotoxic impurities |
CN105367568B (zh) * | 2015-11-18 | 2019-08-20 | 浙江京新药业股份有限公司 | 一种制备利奥西呱的方法 |
CN105294686B (zh) * | 2015-11-30 | 2017-03-22 | 郑州大明药物科技有限公司 | 一种利奥西呱的制备方法 |
CN108463224A (zh) | 2015-12-14 | 2018-08-28 | 铁木医药有限公司 | sGC刺激剂用于胃肠功能障碍治疗的应用 |
US10414766B2 (en) * | 2015-12-15 | 2019-09-17 | Alembic Pharmaceuticals Limited | Polymorph of Riociguat and its process for the preparation |
CN108069960A (zh) * | 2016-11-15 | 2018-05-25 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 利奥西呱中间体的制备方法 |
WO2018096550A1 (en) * | 2016-11-28 | 2018-05-31 | Msn Laboratories Private Limited, R&D Center | Process for the preparation of methyl 4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-pyrimidinyl(methyl)carbamate and its polymorphs thereof |
US20190381039A1 (en) | 2016-12-13 | 2019-12-19 | Cyclerion Therapeutics, Inc. | USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF ESOPHAGEAL MOTILITY DISORDERS |
WO2018130226A1 (zh) * | 2017-01-16 | 2018-07-19 | 苏州科睿思制药有限公司 | 利奥西呱的新晶型及其制备方法和用途 |
US20210177846A1 (en) | 2018-07-11 | 2021-06-17 | Cyclerion Therapeutics, Inc. | USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF MITOCHONDRIAL DISORDERS |
EP4099987A1 (en) * | 2020-02-03 | 2022-12-14 | Adverio Pharma GmbH | Nanoformulations of methyl {4,6-diamino-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobenzyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl}carbamate |
CN111689961A (zh) * | 2020-06-01 | 2020-09-22 | 江苏华阳制药有限公司 | 一种利奧西呱的新晶型及其制备方法 |
EP3925953A1 (en) * | 2020-06-16 | 2021-12-22 | Adverio Pharma GmbH | Process for preparing methyl {4,6-diamino-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobenzyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl}carbamate |
CN112316932B (zh) * | 2020-11-13 | 2022-03-01 | 中国石油大学(北京) | 一种粗对苯二甲酸加氢精制催化剂及其制备方法和应用 |
CN112316968B (zh) * | 2020-11-13 | 2022-03-01 | 中国石油大学(北京) | 一种粗对苯二甲酸加氢精制催化剂及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (38)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3950350A (en) * | 1974-12-27 | 1976-04-13 | Pfizer Inc. | Penam-dimethylsulfoxide complex |
US4970210A (en) * | 1987-07-17 | 1990-11-13 | Abbott Laboratories | Triazinone lipoxygenase compounds |
ATE120169T1 (de) * | 1989-07-18 | 1995-04-15 | Atochem Elf Sa | Verfahren zur reinigung von 1,1-bis(4- chlorphenyl)-2,2,2-trichlorethanol. |
GB9013750D0 (en) | 1990-06-20 | 1990-08-08 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
GB9301192D0 (en) | 1993-06-09 | 1993-06-09 | Trott Francis W | Flower shaped mechanised table |
HUP0001115A3 (en) * | 1996-10-14 | 2001-06-28 | Bayer Ag | Heterocyclylmethyl-substituted pyrazol derivatives, process for their preparation and pharmaceuticals containing the same |
DE19642255A1 (de) * | 1996-10-14 | 1998-04-16 | Bayer Ag | Verwendung von 1-Benzyl-3-(substituierten-hetaryl) -kondensierten Pyrazol-Derivaten |
SK287161B6 (sk) * | 1997-11-12 | 2010-02-08 | Bayer Healthcare Ag | 2-Fenylsubstituované imidazotriazinóny, spôsob ich výroby, liečivá obsahujúce tieto látky a ich použitie |
DE19834045A1 (de) | 1998-07-29 | 2000-02-03 | Bayer Ag | (4-Amino-5-ethylpyrimidin-2-yl)-1-(2-fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin |
DE19846514A1 (de) | 1998-10-09 | 2000-04-20 | Bayer Ag | Neue Heterocyclyl-methyl-substituierte Pyrazole |
AR031176A1 (es) * | 2000-11-22 | 2003-09-10 | Bayer Ag | Nuevos derivados de pirazolpiridina sustituidos con piridina |
US6903089B1 (en) * | 2000-11-22 | 2005-06-07 | Bayer Aktiengesellschaft | Lactam-substituted pyrazolopyridine derivatives |
DE10057754A1 (de) * | 2000-11-22 | 2002-05-23 | Bayer Ag | Neue Sulfonamid-substituierte Pyrazolopyridinderivate |
DE10057751A1 (de) * | 2000-11-22 | 2002-05-23 | Bayer Ag | Neue Carbamat-substituierte Pyrazolopyridinderivate |
DE10122894A1 (de) * | 2001-05-11 | 2002-11-14 | Bayer Ag | Neue Sulfonat-substituierte Pyrazolopyridinderivate |
DE10132416A1 (de) * | 2001-07-04 | 2003-01-16 | Bayer Ag | Neue Morpholin-überbrückte Pyrazolopyridinderivate |
US6738631B1 (en) | 2002-05-06 | 2004-05-18 | Nokia, Inc. | Vision-guided model-based point-and-click interface for a wireless handheld device |
DE10220570A1 (de) * | 2002-05-08 | 2003-11-20 | Bayer Ag | Carbamat-substituierte Pyrazolopyridine |
JP4299573B2 (ja) * | 2003-04-25 | 2009-07-22 | 東洋シヤッター株式会社 | エレベータの扉装置 |
DE10222550A1 (de) * | 2002-05-17 | 2003-11-27 | Bayer Ag | Substituierte Benzyl-pyrazolopyridine |
DE10351903A1 (de) * | 2003-11-06 | 2005-06-09 | Bayer Healthcare Ag | Neue Kombination |
KR200342343Y1 (ko) | 2003-11-17 | 2004-02-18 | 김강철 | 탄성체 유희용구 |
JP4978192B2 (ja) * | 2004-04-01 | 2012-07-18 | アステラス製薬株式会社 | ピラジン誘導体およびその医薬的使用 |
TWI345568B (en) * | 2004-04-02 | 2011-07-21 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Tetrahydronaphthyridine derivatives and a process for preparing the same |
DE102006043443A1 (de) * | 2006-09-15 | 2008-03-27 | Bayer Healthcare Ag | Neue aza-bicyclische Verbindungen und ihre Verwendung |
DE102009004245A1 (de) | 2009-01-09 | 2010-07-15 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Neue anellierte, Heteroatom-verbrückte Pyrazol- und Imidazol-Derivate und ihre Verwendung |
UY33040A (es) | 2009-11-27 | 2011-06-30 | Bayer Schering Pahrma Akitengesellschaft | Nuevas formas polimorfas de {4,6diamino-2-[1-(2-fluorobencil-1h-pirazol[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo |
UY33041A (es) * | 2009-11-27 | 2011-06-30 | Bayer Schering Pharma Aktienegesellschaft | Procedimiento para la preparaciòn de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1h-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo y su purificaciòn para el uso como principio activo farmacèutico |
DK2504334T3 (en) * | 2009-11-27 | 2014-12-08 | Bayer Ip Gmbh | PROCEDURE FOR PURIFICATION OF METHYL- {4,6-DIAMINO-2- [1- (2-FLUOROBENZYL) -1H-PYRAZOLO [3,4-B] PYRIDIN-3-YL] PYRIMIDIN-5-YL} METHYL CARBAMATE |
DE102010021637A1 (de) | 2010-05-26 | 2011-12-01 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 5-Fluor-1H-Pyrazolopyridine und ihre Verwendung |
MX2013000198A (es) | 2010-07-09 | 2013-01-28 | Bayer Ip Gmbh | Pirimidinadas y triazinas condensadas y su uso. |
DE102010040233A1 (de) | 2010-09-03 | 2012-03-08 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Bicyclische Aza-Heterocyclen und ihre Verwendung |
DE102010043380A1 (de) | 2010-11-04 | 2012-05-10 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Benzyl-substituierte Carbamate und ihre Verwendung |
JP5976788B2 (ja) | 2011-05-06 | 2016-08-24 | バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングBayer Intellectual Property GmbH | 置換イミダゾピリジンおよびイミダゾピリダジンならびにそれらの使用 |
KR20140050029A (ko) | 2011-07-06 | 2014-04-28 | 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하 | 헤테로아릴-치환된 피라졸로피리딘 및 가용성 구아닐레이트 시클라제 자극제로서의 그의 용도 |
DE102012200360A1 (de) | 2012-01-11 | 2013-07-11 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Substituierte Triazine und ihre Verwendung |
ES2644781T3 (es) | 2012-03-06 | 2017-11-30 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Azabiciclos sustituidos y su uso |
MA38365A1 (fr) | 2013-03-01 | 2017-09-29 | Bayer Pharma AG | Pyrimidines annelées à subsitution trifluorométhyle et utilisation correspondante |
-
2010
- 2010-11-22 DK DK10781686.0T patent/DK2504334T3/en active
- 2010-11-22 NZ NZ715101A patent/NZ715101A/en unknown
- 2010-11-22 ES ES10781686.0T patent/ES2524826T3/es active Active
- 2010-11-22 MY MYPI2012002343A patent/MY173711A/en unknown
- 2010-11-22 EP EP19214991.2A patent/EP3699180A1/de not_active Withdrawn
- 2010-11-22 RS RS20181208A patent/RS57790B1/sr unknown
- 2010-11-22 EA EA201590948A patent/EA031632B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-11-22 DK DK18178602.1T patent/DK3415515T3/da active
- 2010-11-22 MX MX2012005938A patent/MX2012005938A/es active IP Right Grant
- 2010-11-22 EP EP13151569.4A patent/EP2604608B1/de active Active
- 2010-11-22 BR BR122019002289-5A patent/BR122019002289B1/pt active IP Right Grant
- 2010-11-22 SI SI201030773T patent/SI2504334T1/sl unknown
- 2010-11-22 BR BR122019002291A patent/BR122019002291B8/pt active IP Right Grant
- 2010-11-22 SI SI201031982T patent/SI3415515T1/sl unknown
- 2010-11-22 AU AU2010323227A patent/AU2010323227B2/en active Active
- 2010-11-22 MY MYPI2017001426A patent/MY180184A/en unknown
- 2010-11-22 JP JP2012540386A patent/JP5859451B2/ja active Active
- 2010-11-22 HU HUE14154762A patent/HUE040328T2/hu unknown
- 2010-11-22 EP EP14154762.0A patent/EP2733142B1/de active Active
- 2010-11-22 CU CU2012000082A patent/CU24084B1/es active IP Right Grant
- 2010-11-22 PL PL10781686T patent/PL2504334T3/pl unknown
- 2010-11-22 NZ NZ600199A patent/NZ600199A/en unknown
- 2010-11-22 PE PE2017002307A patent/PE20180203A1/es unknown
- 2010-11-22 RS RS20150773A patent/RS54433B1/en unknown
- 2010-11-22 LT LTEP14154762.0T patent/LT2733142T/lt unknown
- 2010-11-22 UA UAA201207918A patent/UA110779C2/uk unknown
- 2010-11-22 PL PL13151569T patent/PL2604608T3/pl unknown
- 2010-11-22 SI SI201031762T patent/SI2733142T1/sl unknown
- 2010-11-22 CA CA2936852A patent/CA2936852C/en active Active
- 2010-11-22 CN CN201410201245.0A patent/CN104059064B/zh active Active
- 2010-11-22 RS RSP20140579 patent/RS53585B1/en unknown
- 2010-11-22 EA EA201270636A patent/EA022813B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-11-22 HU HUE13151569A patent/HUE026778T2/en unknown
- 2010-11-22 DK DK13151569.4T patent/DK2604608T3/en active
- 2010-11-22 EP EP18178602.1A patent/EP3415515B1/de active Active
- 2010-11-22 PT PT131515694T patent/PT2604608E/pt unknown
- 2010-11-22 WO PCT/EP2010/067949 patent/WO2011064171A2/de active Application Filing
- 2010-11-22 PT PT181786021T patent/PT3415515T/pt unknown
- 2010-11-22 RS RS20200159A patent/RS59908B1/sr unknown
- 2010-11-22 EP EP10781686.0A patent/EP2504334B1/de active Active
- 2010-11-22 KR KR1020177021646A patent/KR101861981B1/ko active IP Right Grant
- 2010-11-22 KR KR1020127013611A patent/KR101766931B1/ko active IP Right Grant
- 2010-11-22 EA EA201891964A patent/EA036422B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-11-22 PT PT14154762T patent/PT2733142T/pt unknown
- 2010-11-22 CA CA2781799A patent/CA2781799C/en active Active
- 2010-11-22 BR BR112012012617A patent/BR112012012617B8/pt active IP Right Grant
- 2010-11-22 ES ES18178602T patent/ES2775902T3/es active Active
- 2010-11-22 PT PT107816860T patent/PT2504334E/pt unknown
- 2010-11-22 DK DK14154762.0T patent/DK2733142T3/en active
- 2010-11-22 PL PL14154762T patent/PL2733142T3/pl unknown
- 2010-11-22 ES ES13151569.4T patent/ES2553035T3/es active Active
- 2010-11-22 TR TR2018/16146T patent/TR201816146T4/tr unknown
- 2010-11-22 ES ES14154762.0T patent/ES2693746T3/es active Active
- 2010-11-22 SI SI201031061T patent/SI2604608T1/sl unknown
- 2010-11-22 LT LTEP18178602.1T patent/LT3415515T/lt unknown
- 2010-11-22 PE PE2012000706A patent/PE20121742A1/es active IP Right Grant
- 2010-11-22 CN CN201080053951.5A patent/CN102791707B/zh active Active
- 2010-11-22 NZ NZ625983A patent/NZ625983A/en unknown
- 2010-11-22 PL PL18178602T patent/PL3415515T3/pl unknown
- 2010-11-23 UY UY0001033048A patent/UY33048A/es not_active Application Discontinuation
- 2010-11-24 AR ARP100104326A patent/AR079134A1/es active IP Right Grant
- 2010-11-25 JO JOP/2010/0415A patent/JO3107B1/ar active
- 2010-11-26 TW TW099140893A patent/TWI496781B/zh active
- 2010-11-29 US US12/955,510 patent/US8492544B2/en active Active
-
2012
- 2012-05-09 IL IL219683A patent/IL219683A/en active IP Right Grant
- 2012-05-23 EC ECSP12011921 patent/ECSP12011921A/es unknown
- 2012-05-23 CL CL2012001329A patent/CL2012001329A1/es unknown
- 2012-05-24 TN TNP2012000257A patent/TN2012000257A1/en unknown
- 2012-05-24 CO CO12085990A patent/CO6551708A2/es unknown
- 2012-05-24 CR CR20120280A patent/CR20120280A/es unknown
- 2012-05-24 DO DO2012000144A patent/DOP2012000144A/es unknown
- 2012-05-24 GT GT201200158A patent/GT201200158A/es unknown
- 2012-05-25 MA MA34924A patent/MA33783B1/fr unknown
- 2012-06-21 ZA ZA2012/04610A patent/ZA201204610B/en unknown
-
2013
- 2013-05-16 HK HK13105844.2A patent/HK1178899A1/xx unknown
- 2013-07-18 US US13/945,639 patent/US8853398B2/en active Active
-
2014
- 2014-06-04 US US14/295,922 patent/US10030014B2/en active Active
- 2014-11-03 SM SM201400164T patent/SMT201400164B/xx unknown
- 2014-11-04 HR HRP20141073AT patent/HRP20141073T1/hr unknown
- 2014-11-21 CY CY20141100969T patent/CY1115861T1/el unknown
-
2015
- 2015-03-18 HK HK15102784.9A patent/HK1202292A1/xx unknown
- 2015-05-25 JP JP2015105630A patent/JP6133931B2/ja active Active
- 2015-08-27 IL IL240878A patent/IL240878B/en active IP Right Grant
- 2015-10-14 AU AU2015243005A patent/AU2015243005B2/en active Active
- 2015-11-18 HR HRP20151243TT patent/HRP20151243T1/hr unknown
-
2017
- 2017-01-04 JP JP2017000073A patent/JP6371871B2/ja active Active
- 2017-02-02 JO JOP/2017/0032A patent/JO3651B1/ar active
- 2017-02-02 JO JOP/2017/0033A patent/JO3650B1/ar active
- 2017-04-05 IL IL251603A patent/IL251603B/en active IP Right Grant
- 2017-04-05 IL IL251601A patent/IL251601B/en active IP Right Grant
- 2017-05-05 AU AU2017203023A patent/AU2017203023B2/en active Active
-
2018
- 2018-03-08 EC ECIEPI201818453A patent/ECSP18018453A/es unknown
- 2018-06-05 US US16/000,382 patent/US10351562B2/en active Active
- 2018-07-06 JP JP2018128949A patent/JP6514398B2/ja active Active
- 2018-10-30 HR HRP20181785TT patent/HRP20181785T1/hr unknown
-
2019
- 2019-06-06 US US16/433,743 patent/US10570130B2/en active Active
-
2020
- 2020-03-10 HR HRP20200397TT patent/HRP20200397T1/hr unknown
- 2020-03-17 DO DO2020000062A patent/DOP2020000062A/es unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2524826T3 (es) | Procedimiento para la purificación de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}metilcarbamato de metilo | |
ES2864009T3 (es) | 5-Fluoro-1H-pirazolopiridinas sustituidas en forma cristalina | |
ES2879294T3 (es) | Formas polimórficas de Belinostat y procesos para la preparación de las mismas | |
CN114728973A (zh) | 一种核蛋白抑制剂的晶型及其应用 | |
WO2022262841A1 (zh) | 一种螺环化合物的盐型、晶型及其制备方法 |