EA022813B1 - СПОСОБ ОЧИСТКИ МЕТИЛ{4,6-ДИАМИНО-2-[1-(2-ФТОРБЕНЗИЛ)-1Н-ПИРАЗОЛО[3,4-b]ПИРИДИН-3-ИЛ]ПИРИМИДИН-5-ИЛ}МЕТИЛКАРБАМАТА И ЕГО ПРОИЗВОДНОЕ В ВИДЕ СУЛЬФИНИЛДИМЕТАНА - Google Patents

СПОСОБ ОЧИСТКИ МЕТИЛ{4,6-ДИАМИНО-2-[1-(2-ФТОРБЕНЗИЛ)-1Н-ПИРАЗОЛО[3,4-b]ПИРИДИН-3-ИЛ]ПИРИМИДИН-5-ИЛ}МЕТИЛКАРБАМАТА И ЕГО ПРОИЗВОДНОЕ В ВИДЕ СУЛЬФИНИЛДИМЕТАНА Download PDF

Info

Publication number
EA022813B1
EA022813B1 EA201270636A EA201270636A EA022813B1 EA 022813 B1 EA022813 B1 EA 022813B1 EA 201270636 A EA201270636 A EA 201270636A EA 201270636 A EA201270636 A EA 201270636A EA 022813 B1 EA022813 B1 EA 022813B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
methyl
fluorobenzyl
pyrazolo
diamino
Prior art date
Application number
EA201270636A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201270636A1 (ru
Inventor
Франц-Ёзеф Майс
Йоахим Резе
Винфрид Йонтген
Конрад Зигель
Original Assignee
Адверио Фарма Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43536603&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA022813(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Адверио Фарма Гмбх filed Critical Адверио Фарма Гмбх
Publication of EA201270636A1 publication Critical patent/EA201270636A1/ru
Publication of EA022813B1 publication Critical patent/EA022813B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C325/00—Thioaldehydes; Thioketones; Thioquinones; Oxides thereof
    • C07C325/02—Thioketones; Oxides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/50—Three nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Изобретение касается способа очистки метил{4,6-диамино-2-[1-(2-фторбензил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]пиримидин-5-ил}метилкарбамата формулы (I), заключающегося в том, что исходный продукт соединения формулы (I) растворяют в диметилсульфоксиде и образованный при этом метил{4,6-диамино-2-[1-(2-фторбензил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]пиримидин-5-ил}метилкарбамата-сульфинилдиметан (1:1) формулы (II) выделяют и затем удаляют диметилсульфоксид при вываривании в фармацевтически приемлемом растворителе. Описывается также метил{4,6-диамино-2-[1-(2-фторбензил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]пиримидин-5-ил}метилкарбамат-сульфинилдиметан.

Description

Настоящее изобретение касается способа очистки метил{4,6-диамино-2-[1-(2-фторбензил)-1Нпиразоло [3,4-Ь] пиридин-3 -ил] пиримидин-5 -ил}метилкарбамата формулы (I)
для применения в качестве фармацевтического активного вещества для очистки метил{4,6-диамино-2-[1(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]пиримидин-5-ил}метилкарбамат-сульфинилдиметана (1:1), т.е. в данном способе очистки соединение формулы (II)
выделяют или получают в качестве промежуточной стадии, при необходимости в смеси.
Соединение формулы (I) действует как стимулятор растворимой гуанилатциклазы и может применяться как в качестве средства профилактики и/или лечения сердечно-сосудистых заболеваний, как, например, для лечения повышенного кровяного давления и сердечной недостаточности, стабильной и нестабильной стенокардии, заболеваний периферических и кардиальных сосудов, аритмии, для лечения тромбоэмболических заболеваний и ишемии, как инфаркт миокарда, кровоизлияние в мозг, транзиторные ишемические атаки, периферические нарушения кровоснабжения, предотвращение развития рестеноза, как после тромболитической терапии, перкутанной транслюминальной ангиопластики (ПТА), перкутанной транслюминальной коронарной ангиопластики (ПТКА), шунтирования, а также для лечения артериосклероза, астматических заболеваний и болезней мочеполовой системы, как, например, гипертрофия предстательной железы, эректильной дисфункции, женской сексуальной дисфункции, остеопороза, глаукомы, пульмональной гипертонии, гастропареза и недержания.
Получение соединения формулы (I) и его очистка, в принципе, известны. В νθ 03/095451 описано получение соединения формулы (I) следующим образом:
- 1 022813
Причем сначала расщепляют 2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-[(Е)фенилдиазенил]пиримидин-4,6-диамин формулы (III) с помощью каталитического гидрирования и полученное соединение трисамин выделяют в качестве 2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3ил]-4,5,6-пиримидинтриамин тригидрохлорида формулы (IV). Затем этот тригидрохлорид превращают сложным метиловым эфиром хлормуравьиной кислоты формулы (V) в метил-4,6-диамино-2-[1-(2фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-пиримидинилкарбамат формулы (VI) в пиридине в качестве растворителя. Альтернативно, в СЬет. Меб. СЬет. 2009, 4, 853-865 описывают, что соединение трис-амин выделяют в качестве тригидрохлорида, затем получают свободное основание НС1 при экстрагировании водного ЫаНСОз-раствора и свободное основание превращают сложным метиловым эфиром хлормуравьиной кислоты формулы (V) в соединение формулы (VI) в пиридине в качестве растворителя. Затем соединение формулы (VI) превращают метилйодидом формулы (VII) в присутствии основания в исходный продукт соединения формулы (I). Очистку исходного продукта соединения формулы (I) осуществляют согласно экспериментального предписания примера 8 \УО 03/095451 и сравнимого описания СЬет. Меб. СЬет. 2009, 4, 853-865 с помощью вымешивания исходного продукта в дихлорметане/ТГФ, промежуточного выделения продукта, полученного при вымешивании дихлорметана/ТГФ, с помощью фильтрации, вываривания выделенного твердого вещества с метанолом, промежуточного выделения твердого вещества, полученного при вываривании с метанолом, с помощью фильтрации, растворения твердого вещества в смеси диоксана, дихлорметана и метанола в присутствии активного угля, фильтрации активного угля через кизельгур или диатомовую землю, сгущения фильтровального раствора до сухого состояния, вымешивания твердого вещества, сгущенного до сухого состояния, с метанолом, выделения твердого вещества, вымешанного метанолом, с помощью фильтрации и (не описанного в \УО 03/0945451 в примере 8 или СЬет. Меб. СЬет. 2009, 4, 853-865, но объективно необходимого) высушивания. Также очистку исходного вещества, сгущенного до сухого состояния, соединения формулы (I) можно осуществлять препаративной хроматографией (ОФ-ЖХВР) с низким выходом.
Указанные синтез и очистки имеют ряд недостатков, которые являются очень неблагоприятными для технического выполнения в крупном масштабе. Прежде всего, это относится к выделению соединения трис-амин в качестве тригидрохлорида формулы (IV). Добавление соляной кислоты требует технической установки, устойчивой к воздействию кислот, и выход этапа составляет только 59,3% - теоретический выход продукта (что является недостаточным) (см., например, пример 8А из \УО 03/095451). Также замещение соединения трис-амин формулы (ГУ) или соответственного НС1-свободного основания в пиридине в качестве растворителя является невыгодным. Соединение формулы (VI) можно изолировать только полным выпариванием реакционной смеси (см., например, пример 5 \УО 03/095451), которое также является технически невыгодным. Такие этапы, как правило, ведут к значительным проблемам в крупном масштабе, как, например, припекание или термическое разложение по причине большой термической нагрузке в крупном масштабе. Крайне невыгодной также является очистка продукта формулы (VI) согласно экспериментальному предписанию примера 5 из \УО 03/095451 вывариванием в диэтилэфире. Также по причине легкой воспламеняемости диэтилэфира этот этап можно проводить только при повышенных технических затратах.
Тем не менее, способы очистки исходного вещества формулы (I) являются невыгодными. Эффективная очистка крайне необходима для использования в качестве фармацевтического биологически активного вещества. Описанная очистка с помощью ОФ-ЖХВР, т.е. хроматографическая очистка, представляет собой очень трудоемкие в техническом масштабе лабораторные методы. Кроме того, указанный выход в 29% и очистка этапа синтеза исходного продукта формулы (I) являются очень низкими. Альтернативный метод получения и очистки является крайне затруднительным. В общем, он содержит 5 этапов отделения твердого вещества (2 сгущения до сухого состояния и 3 фильтрации), причем, как упоминалось ранее, сгущения до сухого состояния являются очень неблагоприятными в техническом масштабе. В целом, 5 этапов отделения твердого вещества для получения и очистки фармацевтического биологически активного вещества являются очень невыгодными в техническом масштабе для проведения химической ступени.
Ранее задача заключалась в обнаружении упрощенного способа, который можно безопасно проводить в промышленном масштабе, в результате которого образуется биологически активное вещество с
- 2 022813 высоким выходом и фармацевтической чистотой приемлемого качества.
Неожиданно был обнаружен способ очистки метил{4,6-диамино-2-[1-(2-фторбензил)-1Нпиразоло [3,4-Ь] пиридин-3 -ил] пиримидин-5 -ил}метилкарбамата формулы (I)
для применения в качестве фармацевтического биологически активного вещества, в котором исходный продукт соединения формулы (I) растворяют в диметилсульфоксиде и образованный при этом метил{4,6-диамино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]пиримидин-5ил}метилкарбамат-сульфинлдиметан (1:1) формулы
выделяют и затем снова удаляют диметилсульфоксид при вываривании в фармацевтически приемлемом растворителе.
Указанный новый способ очистки исходного вещества соединения формулы (I) отличается от ранее известных способов тем, что очистка исходного продукта формулы (I) для применения в качестве фармацевтического биологически активного вещества происходит через соединение метил-{4,6-диамино-2[ 1 -(2-фторбензил)-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-3 -ил] пиримидин-5 -ил}метилкарбамат-сульфинилдиметан (1:1), т.е. соединение формулы (II) получают как промежуточную стадию, полученную в смеси
Это отличие делает возможным устранение недостатков ранее известных способов и получение биологически активного вещества с высоким выходом и высокой чистотой фармацевтически приемлемого качества.
Далее подробно описан способ очистки согласно изобретению через промежуточный продукт формулы (II).
- 3 022813
Очистка исходного продукта соединения формулы (I)
Исходный продукт формулы (I) очищают согласно изобретению для использования в качестве фармацевтического биологически активного вещества. Для этого сначала получают смесь, которая содержит соединение формулы (II) в качестве промежуточного продукта с высоким содержанием:
Для этого исходный продукт формулы (I) растворяют в ДМСО (диметилсульфоксиде) при необходимости в присутствии фармацевтически приемлемых простых растворителей из класса кетонов, простых и сложных эфиров и спиртов. В качестве примеров таких растворителей должны быть названы: метанол, этанол, изопропанол, 1-бутанол, 2-бутанол, этилацетат, изопропил- или пропилацетат, бутилацетат, трет-бутилметиловый эфир, диизопропиловый эфир, ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон и т.д. Предпочтительными являются этанол, изопропанол, этилацетат, изопропилацетат, бутилацетат, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, особенно предпочтительным является этилацетат. Также можно использовать смеси этих растворителей.
ДМСО добавляют в количестве 100-750 мас.% на применяемое количество исходного продукта формулы (I), предпочтительно 150-500 мас.%.
При необходимости к этой смеси можно добавлять активный уголь в количестве 0,25-35 мас.% на применяемое количество исходного продукта формулы (I), предпочтительно 0,5-20 мас.%.
Для получения раствора смесь нагревают до 40-120°С, предпочтительно до 50-100°С.
Для получения фармацевтически приемлемого продукта формулы (I) раствор должен быть отфильтрован. Фильтрацию следует проводить независимого от того, добавляют активный уголь или нет.
Количество фармацевтически приемлемого растворителя, который применяют для растворения исходного продукта формулы (I), помимо ДМСО, т.е. перед фильтрацией, составляет 25-200 мас.% относительно ДМСО, предпочтительно 40-100 мас.%.
Фильтрацию проводят при очень высоких температурах, 40-120°С, предпочтительно 50-100°С.
После фильтрации при очень высоких температурах добавляют фармацевтически приемлемый растворитель, предпочтительно используют такие же растворители, как ранее. Вследствие этого продукт формулы (II) ведет к кристаллизации.
Общее количество растворителя, добавляемого перед и после фильтрации, составляет 200-1500 мас.% относительно ДМСО, предпочтительно 400-1200 мас.%.
Температура добавления составляет 30-110°С, предпочтительно 35-90°С.
Перед изолированием твердое вещество, которое содержит соединение формулы (II) в большом количестве, охлаждают для улучшения выделения при температуре 0-35°С, предпочтительно при нормальном температуре, например 20-30°С.
Выделение проводят в обычных изолирующих агрегатах, как нутч-фильтр или центрифуга. Для извлечения маточного раствора выделенный материал перед выделением промывают фармацевтически приемлемым растворителем, предпочтительно используют такой же растворитель, как ранее.
Выделенный материал после повторного растворения ДМСО содержит продукт формулы (II) в большом количестве. Наряду с этим продукт формулы (I) может также обычно выпадать в осадок в небольших количествах без образования сольвата с ДМСО. Возможно также образование сольватов другой стехиометрии или образование аддуктов растворителя без точно установленной стехиометрии. Кроме этого, ДМСО также может находиться в несвязанной форме как остаток, свойственный растворителю. Содержание ДМСО в выделенном материале обычно составляет 10-25 мас.%, предпочтительно 12-17 мас.%. Особенно предпочтительным согласно изобретению является получение продукта формулы (II) в форме этой смеси и использование для изготовления очищенного продукта формулы (I).
Полученный таким образом продукт формулы (II) можно высушить или также использовать во влажном состоянии с оставшейся частью растворителя, т.е. ДМСО и растворителем или растворителями, используемыми для превращения в очищенный продукт формулы (I).
Соединение формулы (II) является новым. Оно, как описано в нижеследующих примерах выполнения, может быть получено в чистом виде и охарактеризовано аналитическим путем.
Для фармацевтического применения из продукта формулы (II) или смеси, которая содержит соединение формулы (II) в большом количестве, необходимо извлечь ДМСО.
- 4 022813
Для этого продукт формулы (II) или выделенную смесь, которая содержит продукт формулы (II) в большом количестве, вываривают в фармацевтически приемлемом растворителе из класса кетонов, простых и сложных эфиров или спиртов. В качестве примеров таких растворителей должны быть названы: метанол, этанол, изопропанол, 1-бутанол, 2-бутанол, этилацетат, изопропил- или пропилацетат, бутилацетат, трет-бутилметиловый эфир, диизопропиловый эфир, ацетон, метилэтилкетоны, метилизобутилкетон и т.д. Предпочтительными являются этанол, изопропанол, этилацетат, изопропилацетат, бутилацетат, метилэтилкетон, метилизобутилкетон. Также можно использовать смеси этих растворителей. Особенно предпочтительным является этилацетат или смесь этилацетата с этанолом.
Вываривание проводят при обратном потоке соответствующего растворителя или при необходимости при слегка повышенном давлении. Температура составляет 50-150°С, предпочтительно 80-120°С.
Неожиданным было то, что очищение исходного продукта формулы (I) для фармацевтического применения осуществляют повторным растворением со смесью растворителей, содержащей ДМСО, и что при этом получают новое соединение формулы (II) при необходимости в качестве промежуточного этапа в смеси в большом количестве. На этом этапе отделяют все примеси до небольшого оставшегося количества, так что после удаления ДМСО простым вывариванием остается твердое вещество формулы (I) высокой степени очистки. Это твердое вещество, как правило, бесцветное до бледно-желтого, и аналитическая чистота (высокопроизводительная жидкостная хроматография) составляет значительно выше 98 мас.%, что очень благоприятно для фармацевтического применения.
В техническом выполнении способ является надежным и подходит для производства в промышленном масштабе. Он может быстро приспосабливаться к производственным аппаратурным условиям. Особенно предпочитаемой формой выполнения является то, что при очистке исходного продукта формулы (I) проводят промежуточное изолирование продукта формулы (II) или смеси, которая содержит соединение формулы (II) в большом количестве, в нутч-сушилке. Нижеследующее удаление ДМСО из продукта формулы (II), который был промежуточно выделен в нутч-сушилке, осуществляют прямым добавлением растворителя в нутч-сушилку с или без промежуточного высушивания продукта формулы (II). Благодаря этому не допускают открытых манипуляций, проводимых с твердым веществом продукта формулы (II), из-за угрозы загрязнения.
Экспериментальная часть
Сокращения и аббревиатуры: аЬ§. - абсолютно; са!. - каталитически;
О - химическая ионизация (при МС); ά - день (дни);
ЭС - тонкослойная хроматография;
ΌΜΡ - диметилформамид;
ΌΜδΟ - диметилсульфоксид;
ά. ТЬ. - теор. выход;
ее - энантиомерный избыток;
ΕI - ионизация электронным ударом (при МС); еп! - энантиомер/энантиомерный; ед - эквивалент(ы);
ΕδI - ионизация электроспреем (при МС);
ОС-Μδ - газовая хроматография, сопряженная с масс-спектрометрией;
Се\\\ % - массовый процент;
Ь - час(ы);
НРЬС жидкостная хроматография высокого давления, высокопроизводительная жидкостная хроматография;
коп/. - концентрированный;
ЬС-Μδ - жидкостная хроматография, сопряженная с масс-спектрометрией;
- 5 022813
Ш1П - минута(ы);
Μδ - масс-спектрометрия;
ΝΜΚ - ядерная магнитно-резонансная спектроскопия;
РЬ - фенил;
К£ - индекс удерживания (при тонкослойной хроматографии);
Κ - время удерживания (при высокопроизводительной жидкостной хроматографии);
ΚΤ - комнатная температура;
ν/ν - отношение объем к объему (раствора);
№а55г. - водный, водный раствор.
Дальнейшие примеры разъясняют изобретение, действуя без ограничений.
Пример 1.
Получение 2-[1 -(2-фторбензил)-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-3 -ил] -4,5,6-пиримидинтриамина (VIII).
В конвертере превратили в суспензию 1100 г соединения формулы (III) в 5,4 л ДМФ. Добавили 44 г принятого в торговле влажного (около 50%) катализатора 5% Рб на угле и закрытый автоклав гидрировали азотом после создания атмосферы инертного газа при давлении водорода 65 бар около 18 ч и при внутренней температуре около 60°С. После охлаждения примерно на 25°С, понижении давления и инертизирования извлекли содержимое автоклава и промыли 650 мл диметилсульфоксида.
Три аналогично полученные смеси объединили, отработавший катализатор отфильтровали, промыли 1,1 л ДМФ и фильтрат сгустили в вакууме приблизительно до третьей части его массы. В остаток около 6,5 кг по очереди добавили 8,25 л метанола и 8,25 л воды, суспензию охладили для улучшения кристаллизации до 5°С, твердое вещество отфильтровали и промыли метанолом/водой (1:1 объема). Продукт высушили при 50°С в вакууме. Навеска составила 2415 г, соответственно 91,8% теор. выхода. Содержание целевого продукта формулы (VIII) (свободное основание) составило >98% площади или >97 мас.%. Самыми большими примесями были ДМФ (около 0,8 мас.%) и вода (около 0,5 мас.%).
Пример 2.
Получение метил-4,6-диамино-2-[1 -(2-фторбензил)-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-3 -ил] -5пиримидинилкарбамата (VI).
В реакционный сосуд положили 3063 г соединения формулы (VIII) и 30,7 л технического изопропанола. К ним при помешивании добавили 1641 г диметилдикарбоната при 20-25°С и перемешивали 22 ч при этой температуре. Откачали продукт, выпавший в осадок, промыли техническим изопропанолом и высушили в вакууме при температуре 50°С. Получили навеску 3748 г, соответственно 105,9% теор. выхода. Кроме того, продукт формулы (I) содержал около 4,7% практически не удаляемого при сушке изопропанола (частично представлял собой сольват изопропанола) и аналитическое содержание составило 89,5 мас.% (высокопроизводительная жидкостная хроматография). Относительно этого количества выход составил 94,8% теор. выхода.
Пример 3.
Получение 2-[1 -(2-фторбензил)-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-3 -ил] -4,5,6-пиримидинтриамина (VIII).
В конвертер положили 300 г соединения формулы (Ш), 1600 мл ДМФ и 60 г влажного никеля Ренея и после создания атмосферы инертного газа при внутренней температуре 60°С, давлении водорода 65 бар гидрировали около 18 ч. После охлаждения и понижения давления отфильтровали отработавший катализатор и промыли 100 мл ДМФ. Фильтрат сгустили в вакууме до 534,5 г и к остатку при температуре 3540°С добавили 750 мл метанола и затем после охлаждения при 0-5°С добавили 750 мл воды. Твердое вещество отфильтровали и высушили в вакууме при температуре 50°С. Навеска составила 219,7 г, соответственно 91,8% теор. выхода.
Пример 4.
Получение метил-4,6-диамино-2-[1 -(2-фторбензил)-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-3 -ил] -5пиримидинилкарбамата (VI).
В реакционный сосуд положили 1,50 кг соединения формулы (VIII) в 14,25 л изопропанола и нагрели до 35°С при помешивании. К нему равномерно, быстро, в течение 30 мин добавили 531 г сложного метилового эфира хлормуравьиной кислоты, промыли 750 мл изопропанола и перемешивали 16 ч при 35°С. Затем нагрели до 50°С, добавили 3,85 л метанола и 606 г триэтиламина при 50°С при помешивании и промыли 450 мл метанола. Затем перемешивали 1 ч при температуре 50°С, охладили до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре 1 ч. Откачали твердое вещество в виде суспензии, дважды промыли 3,0 л изопропанола/метанола (4:1) и один раз 3,0 л изопропанола и откачали в сухом состоянии. Влажный продукт высушили при температуре 50°С в течение 1 ч и затем при 100°С в течение 22 ч в сушильном вакуумном шкафу. Получили навеску 1,793 кг, соответственно 103,3% теор. выхода. Продукт формулы (VI) содержал 6,45% практически не удаляемого при сушке изопропанола (частично представлял собой сольват изопропанола) и аналитическое содержание составило 87,9 мас.% (высокопроизводительная жидкостная хроматография). Относительно этого количества выход составил 90,8% теор. выхода.
- 6 022813
Сравнительный пример 5.
Получение метил-4,6-диамино-2-[1 -(2-фторбензил)-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-3 -ил] -5пиримидинил(метил)карбамата (VI).
(Метилирование осуществляют обычным способом согласно νθ 03/095451, пример 8 второй этап).
1630 г соединения формулы (VI) превратили в суспензию при температуре 20-25°С в 16,3 л ТГФ. Охладили от -6 до -4°С и добавили 3480 г 1 М раствора бис-(триметилсилил)натрийамида. Перемешали и добавили 596 г метилйодида, быстро перемешали и медленно подогрели до 5°С. Помешивали при этой температуре до окончания превращения (около 4 ч). Реакционную смесь промыли 4 раза 4,1 л 15%-ного раствора хлорида аммония. Выпарили органическую фазу примерно до 6,4 кг остатка и установили температурный режим около 25°С. Твердое вещество, выпавшее в осадок, отфильтровали, промыли 3 л ТГФ и высушили в вакууме при температуре 50°С. Получили 1112 г исходного продукта формулы (I). Это составило 75,2% теор. выхода.
Пример 6.
Получение смеси, состоящей из метил-4,6-диамино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4Ь]пиридин-3-ил]-5-пиримидинил(метил)карбамата (I) и метил-{4,6-диамино-2-[1-(2-фторбензил)-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]пиримидин-5-ил}метилкарбамат-сульфинилдиметана (II) с высоким содержанием продукта формулы (II).
9,0 г исходного продукта формулы (I), полученного сравнимым способом в сравнительном примере 5, растворили в 16 мл ДМСО при 100°С. (Осветление, которое было бы необходимо в этот момент для получения фармацевтически приемлемого качества продукта, в этом лабораторном испытании пропускают). Затем охлаждают до 75°С, добавляют 110 мл этилацетата и медленно охлаждают примерно до 25°С. Твердое вещество, выпавшее в осадок, отфильтровали, промыли 28 мл этилацетата и высушили в вакууме при 50°С. Навеска составила 9,6 г, соответственно 90% теор. выхода.
Пример 7.
Получение очищенного метил-4,6-диамино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]5-пиримидинил(метил)карбамата (I).
Общее количество полученного в вышеназванном примере 6 продукта формулы (II) перемешивали в 135 мл этилацетата 1 ч в обратном потоке (около 78°С) и охлаждали примерно до 25°С. Откачали твердое вещество, промыли 36мл этилацетата и высушили в вакууме. Навеска составила 7,6 г, соответственно 93,8% теор. выхода. Содержание продукта оказалось значительно выше 98 мас.% (высокопроизводительная жидкостная хроматография). В качестве растворителя содержался этилацетат в количестве 0,2%. Содержание диметилсульфоксида оказалось менее 0,1%.
Пример 8.
Получение очищенного метил-4,6-диамино-2-[1 -(2-фторбензил)-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-3 -ил] 5-пиримидинил(метил)карбамата (I) с промежуточным выделением смеси с высоким содержанием метил{4,6-диамино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]пиримидин-5-ил}метилкарбаматсульфинилдиметана (II) в качестве влажного продукта.
193,5 г исходного продукта формулы (I), полученного сравнимым способом в сравнительном примере 5, растворили в 344 мл ДМСО и 172 мл этилацетата примерно при 96°С. Затем добавили 19,4 г активного угля и 172 мл этилацетата и перемешали при очень высокой температуре. Потом при этой же температуре активный уголь отфильтровали и промыли 172 мл этилацетата. Установили температуру для фильтрата в 78°С и медленно смешали с 1850 мл этилацетата. Смесь охлаждали примерно в течение 2-3 ч до 25°С, отфильтровали твердое вещество и промыли общим количеством 772 мл этилацетата. Влажный продукт, который содержал большое количество соединения формулы (II) в смеси, превратили в суспензию в 2900 мл этилацетата, нагрели 1 ч при обратном потоке и охладили примерно до 25°С. Откачали твердое вещество, промыли 774 мл этилацетата и высушили в вакууме при температуре 50°С. Получили 155,1 г навески, соответственно 80,2% прим. кол. Содержание продукта оказалось значительно выше 98 мас.% (высокопроизводительная жидкостная хроматография). В качестве растворителя содержался практически только этилацетат и диметилсульфоксид в небольшом количестве.
Пример 9.
Получение и аналитическая характеристика метил{4,6-диамино-2-[1-(2-фторбензил)-1Нпиразоло [3,4-Ь] пиридин-3 -ил] пиримидин-5 -ил}метилкарбамат-сульфинилдиметана (II).
14,8 г исходного продукта формулы (I), полученного сравнимым способом в сравнительном примере 5, растворили в 28,9 г ДМСО и 11,85 г этилацетата примерно при 94°С. Затем добавили 1,5 г активного угля Νοτίΐ А-8ирга и затем 11,85 г этилацетата, перемешивали 1 ч при обратном потоке (88-90°С) и отфильтровали активный уголь в горячем состоянии. Уже частично выпавшее в осадок твердое вещество снова растворили при нагревании примерно до 78°С и затем раствор медленно остудили. Твердое вещество, выпавшее в осадок, отфильтровали при комнатной температуре, промыли 3 раза по 50 мл этилацетата и высушили в вакууме при 30°С в течение 18 ч в сушильном шкафу. Получили 9,2 г, соответственно 52,5% теор. выхода слегка желтоватого кристаллического порошка соединения формулы (II).
ВЭЖХ: 99,90% жид. (не принимая во внимание ДМСО).
ДМСО (Гц): 14,7 мас.%
- 7 022813
Ή-ЯМР (400 МГц в ДМФ-б7):
б = 2,59 (с, примерно 6Н, 2 СН3 ДМСО), 3,13 (с, 3Н, Ν-ΟΗ3), 3,58 + 3,67 (два с, 3Н, заторможенное вращение О-СН3), 5,91 (с, 2Н, -СН2-), 6,53 (с, 4Н, 2 -NΗ2), 7,05-7,40 (м, 5Н, 4 ароматические Н в о-фторбензил заместители и 1Η в пиридокольце мета в пиридоазот), 8,60 (бб, 1Η, в пиридокольце орто в пиридо-азот), 9,12 (бб, 1Η, в пиридокольце пара в пиридоазот).

Claims (2)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Способ очистки метил{4,6-диамино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3ил] пиримидин-5 -ил} метилкарбамата формулы отличающийся тем, что исходный продукт соединения формулы (I) растворяют в диметилсульфоксиде и образованный при этом метил{4,6-диамино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3ил]пиримидин-5-ил}метилкарбамат-сульфинилдиметан (1:1) формулы выделяют и затем удаляют диметилсульфоксид при вываривании в фармацевтически приемлемом растворителе.
2. Метил{4,6-диамино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]пиримидин-5ил}метилкарбамат-сульфинилдиметан формулы
EA201270636A 2009-11-27 2010-11-22 СПОСОБ ОЧИСТКИ МЕТИЛ{4,6-ДИАМИНО-2-[1-(2-ФТОРБЕНЗИЛ)-1Н-ПИРАЗОЛО[3,4-b]ПИРИДИН-3-ИЛ]ПИРИМИДИН-5-ИЛ}МЕТИЛКАРБАМАТА И ЕГО ПРОИЗВОДНОЕ В ВИДЕ СУЛЬФИНИЛДИМЕТАНА EA022813B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP09177371 2009-11-27
PCT/EP2010/067949 WO2011064171A2 (de) 2009-11-27 2010-11-22 Verfahren zur herstellung von methyl-{4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl}methylcarbamat und dessen aufreinigung für die verwendung als pharmazeutischer wirkstoff

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201270636A1 EA201270636A1 (ru) 2013-01-30
EA022813B1 true EA022813B1 (ru) 2016-03-31

Family

ID=43536603

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201891964A EA036422B1 (ru) 2009-11-27 2010-11-22 Способ получения метил-{4,6-диамино-2-[1-(2-фторбензил)-1h-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]пиримидин-5-ил}метилкарбамата
EA201270636A EA022813B1 (ru) 2009-11-27 2010-11-22 СПОСОБ ОЧИСТКИ МЕТИЛ{4,6-ДИАМИНО-2-[1-(2-ФТОРБЕНЗИЛ)-1Н-ПИРАЗОЛО[3,4-b]ПИРИДИН-3-ИЛ]ПИРИМИДИН-5-ИЛ}МЕТИЛКАРБАМАТА И ЕГО ПРОИЗВОДНОЕ В ВИДЕ СУЛЬФИНИЛДИМЕТАНА
EA201590948A EA031632B1 (ru) 2009-11-27 2010-11-22 СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МЕТИЛ{4,6-ДИАМИНО-2-[1-(2-ФТОРБЕНЗИЛ)-1H-ПИРАЗОЛО[3,4-b]ПИРИДИН-3-ИЛ]ПИРИМИДИН-5-ИЛ}МЕТИЛКАРБАМАТА

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201891964A EA036422B1 (ru) 2009-11-27 2010-11-22 Способ получения метил-{4,6-диамино-2-[1-(2-фторбензил)-1h-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]пиримидин-5-ил}метилкарбамата

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201590948A EA031632B1 (ru) 2009-11-27 2010-11-22 СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МЕТИЛ{4,6-ДИАМИНО-2-[1-(2-ФТОРБЕНЗИЛ)-1H-ПИРАЗОЛО[3,4-b]ПИРИДИН-3-ИЛ]ПИРИМИДИН-5-ИЛ}МЕТИЛКАРБАМАТА

Country Status (43)

Country Link
US (5) US8492544B2 (ru)
EP (5) EP3699180A1 (ru)
JP (4) JP5859451B2 (ru)
KR (2) KR101861981B1 (ru)
CN (2) CN102791707B (ru)
AR (1) AR079134A1 (ru)
AU (3) AU2010323227B2 (ru)
BR (3) BR122019002291B8 (ru)
CA (2) CA2781799C (ru)
CL (1) CL2012001329A1 (ru)
CO (1) CO6551708A2 (ru)
CR (1) CR20120280A (ru)
CU (1) CU24084B1 (ru)
CY (1) CY1115861T1 (ru)
DK (4) DK2604608T3 (ru)
DO (2) DOP2012000144A (ru)
EA (3) EA036422B1 (ru)
EC (2) ECSP12011921A (ru)
ES (4) ES2553035T3 (ru)
GT (1) GT201200158A (ru)
HK (2) HK1178899A1 (ru)
HR (4) HRP20141073T1 (ru)
HU (2) HUE026778T2 (ru)
IL (4) IL219683A (ru)
JO (3) JO3107B1 (ru)
LT (2) LT2733142T (ru)
MA (1) MA33783B1 (ru)
MX (1) MX2012005938A (ru)
MY (2) MY180184A (ru)
NZ (3) NZ625983A (ru)
PE (2) PE20121742A1 (ru)
PL (4) PL3415515T3 (ru)
PT (4) PT2504334E (ru)
RS (4) RS54433B1 (ru)
SI (4) SI2733142T1 (ru)
SM (1) SMT201400164B (ru)
TN (1) TN2012000257A1 (ru)
TR (1) TR201816146T4 (ru)
TW (1) TWI496781B (ru)
UA (1) UA110779C2 (ru)
UY (1) UY33048A (ru)
WO (1) WO2011064171A2 (ru)
ZA (1) ZA201204610B (ru)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI2796457T1 (sl) 2009-11-27 2016-10-28 Genzyme Corporation Genz 112638 za zdravljenje Gaucherjeve ali Fabryjeve bolezni v kombinirani terapiji
CU24084B1 (es) 2009-11-27 2015-03-30 Bayer Ip Gmbh Procedimiento para la preparación de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1h-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}metilcarbamato de metilo y su purificación para uso como principio activo farmacéutico
DE102010021637A1 (de) 2010-05-26 2011-12-01 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 5-Fluor-1H-Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
DE102010043380A1 (de) 2010-11-04 2012-05-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Benzyl-substituierte Carbamate und ihre Verwendung
DE102010043379A1 (de) 2010-11-04 2012-05-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 6-Fluor-1H-Pyrazolo[4,3-b]pyridine und ihre Verwendung
UA111754C2 (uk) 2011-10-06 2016-06-10 Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт Заміщені бензиліндазоли для застосування як інгібіторів bub1-кінази для лікування гіперпроліферативних захворювань
CR20190057A (es) 2011-11-25 2019-04-23 Adverio Pharma Gmbh PROCEDIMIENTO DE PREPARACIÓN DE 5-FLUORO-1H-PIRAZOLOPIRIDINAS SUSTITUIDAS (Divisional 2014-0237)
MX2015010725A (es) 2013-02-21 2016-05-31 Adverio Pharma Gmbh Formas de metil {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1h-pirazolo [3,4-b] piridino-3-il] pirimidino-5-il} metil carbamato.
CN104327107A (zh) * 2013-10-17 2015-02-04 广东东阳光药业有限公司 一种氟喹诺酮类抗菌药物的制备方法
CU20170029A7 (es) 2014-09-19 2017-08-08 Bayer Pharma AG Indazoles sustituidos con bencilo en calidad de inhibidores de bub1, útiles para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad hiperproliferativa y/o un trastorno que responde a la inducción de la muerte celular, un procedimiento para la preparación de estos compuestos, y compuestos intermediarios
WO2016113415A1 (en) 2015-01-16 2016-07-21 Sandoz Ag Process for the preparation of riociguat essentially free from genotoxic impurities
CN105367568B (zh) * 2015-11-18 2019-08-20 浙江京新药业股份有限公司 一种制备利奥西呱的方法
CN105294686B (zh) * 2015-11-30 2017-03-22 郑州大明药物科技有限公司 一种利奥西呱的制备方法
MX2018007152A (es) 2015-12-14 2018-08-15 Ironwood Pharmaceuticals Inc Uso de estimuladores de guanilato ciclasa soluble (sgc) para el tratamiento de la disfuncion del esfinter gastrointestinal.
US10414766B2 (en) * 2015-12-15 2019-09-17 Alembic Pharmaceuticals Limited Polymorph of Riociguat and its process for the preparation
CN108069960A (zh) * 2016-11-15 2018-05-25 江苏豪森药业集团有限公司 利奥西呱中间体的制备方法
WO2018096550A1 (en) * 2016-11-28 2018-05-31 Msn Laboratories Private Limited, R&D Center Process for the preparation of methyl 4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-pyrimidinyl(methyl)carbamate and its polymorphs thereof
WO2018111795A2 (en) 2016-12-13 2018-06-21 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Use of sgc stimulators for the treatment of esophageal motility disorders
WO2018130226A1 (zh) * 2017-01-16 2018-07-19 苏州科睿思制药有限公司 利奥西呱的新晶型及其制备方法和用途
CN112384220A (zh) 2018-07-11 2021-02-19 塞科里昂医疗股份有限公司 sGC刺激剂治疗线粒体障碍的用途
WO2021156223A1 (en) * 2020-02-03 2021-08-12 Adverio Pharma Gmbh Nanoformulations of methyl {4,6-diamino-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobenzyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl}carbamate
CN111689961A (zh) * 2020-06-01 2020-09-22 江苏华阳制药有限公司 一种利奧西呱的新晶型及其制备方法
EP3925953A1 (en) * 2020-06-16 2021-12-22 Adverio Pharma GmbH Process for preparing methyl {4,6-diamino-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobenzyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl}carbamate
CN112316968B (zh) * 2020-11-13 2022-03-01 中国石油大学(北京) 一种粗对苯二甲酸加氢精制催化剂及其制备方法和应用
CN112316932B (zh) * 2020-11-13 2022-03-01 中国石油大学(北京) 一种粗对苯二甲酸加氢精制催化剂及其制备方法和应用

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3950350A (en) * 1974-12-27 1976-04-13 Pfizer Inc. Penam-dimethylsulfoxide complex
US4970210A (en) * 1987-07-17 1990-11-13 Abbott Laboratories Triazinone lipoxygenase compounds
DK0409689T3 (da) * 1989-07-18 1995-08-14 Atochem Elf Sa Fremgangsmåde til rensning af 1,1-bis(4-chlorphenyl)-2,2,2-trichlorethanol
GB9013750D0 (en) 1990-06-20 1990-08-08 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9301192D0 (en) 1993-06-09 1993-06-09 Trott Francis W Flower shaped mechanised table
DE19642255A1 (de) 1996-10-14 1998-04-16 Bayer Ag Verwendung von 1-Benzyl-3-(substituierten-hetaryl) -kondensierten Pyrazol-Derivaten
AU736303B2 (en) 1996-10-14 2001-07-26 Bayer Aktiengesellschaft New heterocyclylmethyl-substituted pyrazol derivates
GB2346877B (en) 1997-11-12 2001-12-05 Bayer Ag 2-phenyl substituted imidazotriazinones as phosphodiesterase inhibitors
DE19834045A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag (4-Amino-5-ethylpyrimidin-2-yl)-1-(2-fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin
DE19846514A1 (de) 1998-10-09 2000-04-20 Bayer Ag Neue Heterocyclyl-methyl-substituierte Pyrazole
DE10057751A1 (de) * 2000-11-22 2002-05-23 Bayer Ag Neue Carbamat-substituierte Pyrazolopyridinderivate
AR031176A1 (es) * 2000-11-22 2003-09-10 Bayer Ag Nuevos derivados de pirazolpiridina sustituidos con piridina
AU2002221827A1 (en) 2000-11-22 2002-06-03 Bayer Aktiengesellschaft Novel lactame-substituted pyrazolopyridine derivatives
DE10057754A1 (de) * 2000-11-22 2002-05-23 Bayer Ag Neue Sulfonamid-substituierte Pyrazolopyridinderivate
DE10122894A1 (de) * 2001-05-11 2002-11-14 Bayer Ag Neue Sulfonat-substituierte Pyrazolopyridinderivate
DE10132416A1 (de) 2001-07-04 2003-01-16 Bayer Ag Neue Morpholin-überbrückte Pyrazolopyridinderivate
US6738631B1 (en) 2002-05-06 2004-05-18 Nokia, Inc. Vision-guided model-based point-and-click interface for a wireless handheld device
DE10220570A1 (de) * 2002-05-08 2003-11-20 Bayer Ag Carbamat-substituierte Pyrazolopyridine
JP4299573B2 (ja) * 2003-04-25 2009-07-22 東洋シヤッター株式会社 エレベータの扉装置
DE10222550A1 (de) 2002-05-17 2003-11-27 Bayer Ag Substituierte Benzyl-pyrazolopyridine
DE10351903A1 (de) * 2003-11-06 2005-06-09 Bayer Healthcare Ag Neue Kombination
KR200342343Y1 (ko) 2003-11-17 2004-02-18 김강철 탄성체 유희용구
CN1938296A (zh) * 2004-04-01 2007-03-28 安斯泰来制药有限公司 作为腺苷拮抗剂的吡嗪衍生物及其制药用途
TWI345568B (en) * 2004-04-02 2011-07-21 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Tetrahydronaphthyridine derivatives and a process for preparing the same
DE102006043443A1 (de) 2006-09-15 2008-03-27 Bayer Healthcare Ag Neue aza-bicyclische Verbindungen und ihre Verwendung
DE102009004245A1 (de) * 2009-01-09 2010-07-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neue anellierte, Heteroatom-verbrückte Pyrazol- und Imidazol-Derivate und ihre Verwendung
UY33041A (es) * 2009-11-27 2011-06-30 Bayer Schering Pharma Aktienegesellschaft Procedimiento para la preparaciòn de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1h-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo y su purificaciòn para el uso como principio activo farmacèutico
CU24084B1 (es) * 2009-11-27 2015-03-30 Bayer Ip Gmbh Procedimiento para la preparación de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1h-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}metilcarbamato de metilo y su purificación para uso como principio activo farmacéutico
UY33040A (es) 2009-11-27 2011-06-30 Bayer Schering Pahrma Akitengesellschaft Nuevas formas polimorfas de {4,6diamino-2-[1-(2-fluorobencil-1h-pirazol[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo
DE102010021637A1 (de) 2010-05-26 2011-12-01 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 5-Fluor-1H-Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
EP2708539A1 (de) 2010-07-09 2014-03-19 Bayer Intellectual Property GmbH Annellierte pyrimidine und triazine und ihre verwendung zur behandlung bzw. prophylaxe von herz-kreislauf-erkrankungen
DE102010040233A1 (de) 2010-09-03 2012-03-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Bicyclische Aza-Heterocyclen und ihre Verwendung
DE102010043380A1 (de) 2010-11-04 2012-05-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Benzyl-substituierte Carbamate und ihre Verwendung
ES2592267T3 (es) 2011-05-06 2016-11-29 Bayer Intellectual Property Gmbh Imidazopiridinas e imidazopiridazinas sustituidas y su uso
MX2014000029A (es) 2011-07-06 2014-02-17 Bayer Ip Gmbh Pirazolopiridinas sustituidas con heteroarilo y uso de las mismas como estimuladores de guanilato ciclasas solubles.
DE102012200360A1 (de) 2012-01-11 2013-07-11 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte Triazine und ihre Verwendung
CA2866213A1 (en) 2012-03-06 2013-09-12 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted azabicycles and use thereof
BR112015020298A2 (pt) 2013-03-01 2017-07-18 Bayer Pharma AG pirimidinas de anel fundido substituídas com trifluormetil e uso das mesmas

Also Published As

Publication number Publication date
EA201270636A1 (ru) 2013-01-30
RS54433B1 (en) 2016-04-28
TW201200514A (en) 2012-01-01
SI2504334T1 (sl) 2014-11-28
US8853398B2 (en) 2014-10-07
WO2011064171A3 (de) 2011-08-11
MA33783B1 (fr) 2012-11-01
EA201590948A1 (ru) 2016-01-29
UY33048A (es) 2011-06-30
EA201891964A1 (ru) 2019-01-31
MX2012005938A (es) 2012-09-12
EP2733142B1 (de) 2018-08-01
SI2604608T1 (sl) 2015-12-31
SI2733142T1 (sl) 2018-10-30
HRP20200397T1 (hr) 2020-06-12
CN102791707A (zh) 2012-11-21
IL219683A (en) 2015-09-24
JO3651B1 (ar) 2020-08-27
NZ625983A (en) 2016-02-26
PE20121742A1 (es) 2012-12-13
PT3415515T (pt) 2020-03-10
JP2017081971A (ja) 2017-05-18
ES2775902T3 (es) 2020-07-28
US10030014B2 (en) 2018-07-24
AU2010323227A1 (en) 2012-06-14
ECSP12011921A (es) 2012-07-31
IL219683A0 (en) 2012-07-31
DK2504334T3 (en) 2014-12-08
RS53585B1 (en) 2015-02-27
RS59908B1 (sr) 2020-03-31
DOP2012000144A (es) 2012-11-15
BR122019002291B1 (pt) 2021-04-27
JO3107B1 (ar) 2017-09-20
EP2504334A2 (de) 2012-10-03
KR101861981B1 (ko) 2018-05-28
JP6371871B2 (ja) 2018-08-08
ES2553035T3 (es) 2015-12-03
HUE026778T2 (en) 2016-08-29
NZ715101A (en) 2017-07-28
EP3415515B1 (de) 2019-12-25
CL2012001329A1 (es) 2013-07-05
AU2017203023A1 (en) 2017-05-25
AU2010323227B2 (en) 2015-11-19
PL2504334T3 (pl) 2015-02-27
PL2604608T3 (pl) 2016-02-29
CR20120280A (es) 2013-04-22
CA2936852A1 (en) 2011-06-03
EP2604608B1 (de) 2015-10-07
HRP20181785T1 (hr) 2018-12-28
RS57790B1 (sr) 2018-12-31
NZ600199A (en) 2014-06-27
JP6133931B2 (ja) 2017-05-24
DK3415515T3 (da) 2020-03-16
CN104059064A (zh) 2014-09-24
BR122019002291B8 (pt) 2021-05-25
PT2733142T (pt) 2018-11-15
KR20120123258A (ko) 2012-11-08
JP6514398B2 (ja) 2019-05-15
US20110130410A1 (en) 2011-06-02
BR112012012617A2 (pt) 2015-09-08
KR20170093992A (ko) 2017-08-16
EP2504334B1 (de) 2014-10-01
US20140288303A1 (en) 2014-09-25
SI3415515T1 (sl) 2020-03-31
WO2011064171A2 (de) 2011-06-03
EP3415515A1 (de) 2018-12-19
JP2018150383A (ja) 2018-09-27
IL240878A0 (en) 2015-10-29
JP2015205887A (ja) 2015-11-19
TWI496781B (zh) 2015-08-21
AU2015243005A1 (en) 2015-11-05
US10570130B2 (en) 2020-02-25
PL2733142T3 (pl) 2019-03-29
EA031632B1 (ru) 2019-01-31
DK2733142T3 (en) 2018-11-19
JO3650B1 (ar) 2020-08-27
US20180282329A1 (en) 2018-10-04
PE20180203A1 (es) 2018-01-31
GT201200158A (es) 2014-04-03
EP2604608A3 (de) 2013-08-07
LT2733142T (lt) 2018-10-10
BR122019002289B1 (pt) 2021-09-28
ES2693746T3 (es) 2018-12-13
IL251603A0 (en) 2017-06-29
ZA201204610B (en) 2014-09-25
UA110779C2 (uk) 2016-02-25
US10351562B2 (en) 2019-07-16
AR079134A1 (es) 2011-12-28
TN2012000257A1 (en) 2013-12-12
CN102791707B (zh) 2014-10-29
EP2733142A3 (de) 2014-10-15
IL251603B (en) 2019-05-30
ECSP18018453A (es) 2018-04-30
PT2604608E (pt) 2015-11-26
EP2733142A2 (de) 2014-05-21
CO6551708A2 (es) 2012-10-31
MY180184A (en) 2020-11-24
AU2017203023B2 (en) 2018-11-08
CN104059064B (zh) 2019-06-04
IL251601A0 (en) 2017-06-29
CA2936852C (en) 2019-10-29
US20130310563A1 (en) 2013-11-21
HK1178899A1 (en) 2013-09-19
US20190284186A1 (en) 2019-09-19
DK2604608T3 (en) 2015-12-07
IL240878B (en) 2018-08-30
TR201816146T4 (tr) 2018-11-21
LT3415515T (lt) 2020-03-10
CA2781799A1 (en) 2011-06-03
HRP20141073T1 (hr) 2015-01-02
EP3699180A1 (de) 2020-08-26
MY173711A (en) 2020-02-17
JP2013512212A (ja) 2013-04-11
HUE040328T2 (hu) 2019-03-28
BR112012012617B1 (pt) 2021-04-27
US8492544B2 (en) 2013-07-23
ES2524826T3 (es) 2014-12-12
SMT201400164B (it) 2015-01-15
EA036422B1 (ru) 2020-11-09
CY1115861T1 (el) 2017-01-25
BR112012012617B8 (pt) 2021-05-25
CU24084B1 (es) 2015-03-30
DOP2020000062A (es) 2020-09-30
JP5859451B2 (ja) 2016-02-10
CA2781799C (en) 2017-05-02
HK1202292A1 (en) 2015-09-25
EP2604608A2 (de) 2013-06-19
PT2504334E (pt) 2014-12-03
PL3415515T3 (pl) 2020-06-01
IL251601B (en) 2019-05-30
KR101766931B1 (ko) 2017-08-09
CU20120082A7 (es) 2012-10-15
HRP20151243T1 (hr) 2015-12-18
AU2015243005B2 (en) 2017-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA022813B1 (ru) СПОСОБ ОЧИСТКИ МЕТИЛ{4,6-ДИАМИНО-2-[1-(2-ФТОРБЕНЗИЛ)-1Н-ПИРАЗОЛО[3,4-b]ПИРИДИН-3-ИЛ]ПИРИМИДИН-5-ИЛ}МЕТИЛКАРБАМАТА И ЕГО ПРОИЗВОДНОЕ В ВИДЕ СУЛЬФИНИЛДИМЕТАНА
JP2013512211A (ja) メチル｛４，６−ジアミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−５−イル｝カルバメートの調製方法および医薬上活性な化合物として用いるためのその精製方法
KR20190035680A (ko) 벨리노스테트의 다형태 및 이의 제조 방법
TW202411221A (zh) 一種三嗪二酮類衍生物的晶型及製備方法
CH670090A5 (ru)

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM