MX2014000029A - Pirazolopiridinas sustituidas con heteroarilo y uso de las mismas como estimuladores de guanilato ciclasas solubles. - Google Patents

Abstract

La presente solicitud se refiere a nuevas pirazolopiridinas sustituidas con heteroarilo, a procedimientos para su preparación, a su uso solas o en combinaciones para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, y a su uso para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, en especial para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades cardiovasculares.

Description

PIRAZOLOPIRIDINAS SUSTITUIDAS CON HETEROARILO Y USO DE LAS MISMAS COMO ESTIMULADORES DE GUANI LATO CICLASAS SOLUBLES CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente solicitud se refiere a nuevas pirazolopiridinas sustituidas con heteroarilo, a procedimientos para su preparación, a su uso solas o en combinaciones para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, así como a su uso para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, en especial para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades cardiovasculares.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Uno de los sistemas de transferencia celulares más importantes en células de mamíferos es el monofosfato de guanosina cíclico (cGMP). Junto con el monóxido de nitrógeno (NO), que se libera del endotelio y transmite señales hormonales y mecánicas, forma el sistema de NO/cGMP. Las guanilato ciclasas catalizan la biosíntesis de cGMP a partir de trifosfato de guanosina (GTP). Los representantes de esta familia conocidos hasta ahora se pueden dividir en dos grupos, según características estructurales o según el tipo de ligandos: las guanilato ciclasas en partículas estimulables por péptidos natriuréticos y las guanilato ciclasas solubles que pueden ser estimuladas por NO. Las guanilato ciclasas solubles consisten en dos subunidades y lo más probable es que contengan un hemo por heterodímero que es una parte del centro de regulación. Esto es de vital importancia para el mecanismo de activación. El NO se puede unir con el átomo de hierro del hemo, aumentando así claramente la actividad enzimática. Las preparaciones exentas de hemo, por el contrario, no pueden ser estimuladas por NO. También el monóxido de carbono (CO) puede unirse con el átomo central de hierro del hemo, pero la estimulación por CO es claramente menor que por NO.

Por formación de cGMP y la regulación resultante de ello de fosfodiesterasas, canales iónicos y proteína cinasas, la guanilato ciclasa desempeña una función decisiva en diversos procesos fisiológicos, en especial en la relajación y proliferación de células de la musculatura lisa, la agregación y adhesión plaquetaria, y en la transmisión de señales neuronales, así como tamibén en trastornos que se basan en un trastorno de los procesos antes mencionados. En condiciones patofisiológicas, se puede suprimir el sistema de NO/cGMP, lo cual puede llevar, por ejemplo, a hipertensión arterial, activación plaquetaria, proliferación celular aumentada, disfunción endotelial, aterosclerosis, angina de pecho, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, trombosis, accidente cerebrovascular y disfunción sexual.

Debido a la alta eficacia y bajo nivel de efectos secundarios, un enfoque muy prometedor es un posible tratamiento independiente de NO para tales trastornos influyendo sobre la vía de señales de cGMP en organismos.

Para la estimulación terapéutica de la guanilato ciclasa soluble, se han usado hasta ahora exclusivamente compuestos como nitratos orgánicos, cuya acción se basa en NO. Este último se forma por bioconversión y activa la guanilato ciclasa soluble por ataque al átomo central de hierro del hemo. Además de los efectos secundarios, el desarrollo de tolerancia es una de las desventajas decisivas de este tipo de tratamiento.

En los últimos años, se han descrito algunas sustancias que estimulan directamente, es decir, sin previa liberación de NO, la guanilato ciclasa soluble como, por ejemplo, 3-(5'-hidroximetil-2'-furil)-1-bencilindazol [YC-1 ; Wu et al., Blood 84 (1994), 4226; Mülsch et al., Brit. J. Pharmacol. 120 (1997), 681], ácidos grasos [Goldberg et al., J. Biol. Chem. 252 (1977), 1279], hexafluorofosfato de difenilyodonio [Pettibone et al., Eur. J. Pharmacol. 1 16 (1985), 307], isoliquiritigenina [Yu et al., Brit. J. Pharmacol. 114 (1995), 1587], así como diversos derivados sustituidos de pirazol (documento WO 98/16223).

El documento WO 00/06569 divulga derivados de pirazol condensados y el documento WO 03/095451 3-pirimidinilpirazolopiridinas sustituidas con carbamato como estimuladores de la guanilato ciclasa soluble. Los documentos WO 2010/065275 y WO 201 1/149921 divulgan pirrólo- y dihidropiridopirimidinas sustituidas como activadores de sGC. En Straub A. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1 1 (2001), 781-784 y en el documento WO 98/16507 se describen 3-futilindazoles que tienen sustituyentes heteroarilo en la posición 1 como estimuladores de sGC.

Un objetivo de la presente invención fue proporcionar nuevas sustancias que actuaran como estimuladores de la guanilato ciclasa soluble y que presentaran un perfil terapéutico igual o mejorado respecto de los compuestos conocidos de la técnica anterior como, por ejemplo, respecto de sus propiedades in vivo tal como su comportamiento farmacocinético y farmacodinámico y/o su perfil metabólico y/o su relación dosis-efecto.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona compuestos de la fórmula general (I) ue representa nitrógeno o CR3, donde R3 representa hidrógeno, deuterio, halógeno, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), ciclopropilo, ciclobutilo, hidroxi, amino, fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, donde alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente uno de otro del grupo que consiste en flúor, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi (C1-C4), alcoxicarbonilo (C1-C4), ciclopropilo y ciclobutilo, representa un grupo *-CR4AR4B-(CR5AR5B)p-#, donde representa el punto de unión al grupo carbonilo, representa el punto de unión al anillo de pirimidina o anillo de triazina, representa un número 0, 1 o 2, representa hidrógeno, flúor, alquilo (C1-C4), hidroxi o amino, donde alquilo (C1-C4) puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente uno de otro del grupo que consiste en flúor, trifluorometilo, hidroxi, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo (C1-C4) y amino, representa hidrógeno, flúor, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (Cr CQ), alcoxicarbonilamino (C1-C4), ciano, cicloalquilo (C3-C7), difluorometoxi, trifluorometoxi, fenilo o un grupo de la fórmula -M-R8, donde alquilo (C1-C6) puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente uno de otro del grupo que consiste en flúor, ciano, trifluorometilo, cicloalquilo (C3-C7), hidroxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi (C1-C4), hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo (C1-C4) y amino, y donde M representa un enlace o alcanodiilo (C1-C4), R8 representa -(C=0)rOR9, -(C=0)rNR9R1°, -C(=S)-NR9R10, -NR9- (C=0)-R12, -NR9-(C=O)-NR10R11, -NR9-SO2-NR10R1\ -NR9-S02- R12, -S(0)s-R12, -S02-NR9R1°, heterociclilo de 4 a 7 miembros, fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, donde r representa el número 0 o 1 , s representa el número 0, 1 o 2, R9, R 0 y R11 independientemente uno de otro representan cada uno hidrógeno, alquilo (Ci-C6), cicloalquilo (C3-C8), heterociclilo de 4 a 7 miembros, fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, o R9 y R10 junto con el átomo o átomos a los que están unidos respectivamente forman un heterociclo de 4 a 7 miembros, donde el heterociclo de 4 a 7 miembros por su parte puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente uno de otro del grupo que consiste en ciano, trifluorometilo, alquilo (C1-C6), hidroxi, oxo, alcoxi (Ci-C6), trifluorometoxi, alcoxicarbonilo (Ci-C6), amino, mono-alquilamino (C C6) y di-alquilamino (Ci-C6), o R10 y R11 junto con el átomo o átomos a los que están unidos respectivamente forman un heterociclo de 4 a 7 miembros, donde el heterociclo de 4 a 7 miembros por su parte puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente uno de otro del grupo que consiste en ciano, trifluorometilo, alquilo (C C6), hidroxi, oxo, alcoxi (C-i-Ce), trifluorometoxi, alcoxicarbonilo (CrC6), amino, mono-alquilamino (Ci-C6) y di-alquilamino (Ci-C6), R12 representa alquilo (CrC6) o cicloalquilo (C3-C7), o R9 y R12 junto con el átomo o átomos a los que están unidos respectivamente forman un heterociclo de 4 a 7 miembros, donde el heterociclo de 4 a 7 miembros por su parte puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente uno de otro del grupo que consiste en ciano, trifluorometilo, alquilo (Ci-C6), hidroxi, oxo, alcoxi (?-?-?ß), trifluorometoxi, alcoxicarbonilo (C-i-Ce), amino, mono-alquilamino (CrC6) y di-alquilamino (Ci-C6), y donde el heterociclo de 4 a 7 miembros, fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros por su parte pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente uno de otro del grupo que consiste en halógeno, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (Ci-C6), cicloalquilo (C3-C7), hidroxi, oxo, tioxo y alcoxi (C1 -C4), y donde el anteriormente citado alquilo (C-1-C4), alquilo (C^-Ce), cicloalquilo (C3-C8) y grupo heterociclilo de 4 a 7 miembros, a no ser que se indique de otro modo, pueden estar cada uno, independientemente uno de otro, sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente uno de otro del grupo que consiste en flúor, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (Ci-C6), cicloalquilo (C3-C7), hidroxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi (C1-C4), hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo (C1-C4), amino, fenilo, heterociclilo de 4 a 7 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros, o R4A y R4B junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un grupo alquenilo (C2-C4), un grupo oxo, un carbociclo de 3 a 6 miembros o un heterociclo de 4 a 7 miembros, donde el carbociclo de 3 a 6 miembros y el heterociclo de 4 a 7 miembros pueden estar sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente uno de otro del grupo que consiste en flúor y alquilo (C1-C4), R5A representa hidrógeno, flúor, alquilo (C1-C4), alcoxicarbonilo (C1-C4) o hidroxi, R5B representa hidrógeno, flúor, alquilo (C1-C4) o trifluorometilo, R representa hidrógeno, halógeno, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C7), R2 representa heteroarilo de 5 o 6 miembros, donde el heteroarilo de 5 y 6 miembros puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes flúor, R6 representa hidrógeno, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C7), R7 representa hidrógeno, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C7), y sus /V-óxidos, sales, solvatos, sales de los /V-óxidos y solvatos de los /V-óxidos y sales.

Compuestos de acuerdo con la invención son los compuestos de la fórmula (I) y los /V-óxidos, sales, solvatos y solvatos de los /V-óxidos y sales de los mismos, los compuestos, abarcados por la fórmula (I), de las fórmulas especificadas más adelante en el presente documento y los /V-óxidos, sales, solvatos y solvatos de los /V-óxidos y sales de los mismos, y los compuestos abarcados por la fórmula (I) y especificados en el presente documento como ejemplos de trabajo y los /V-óxidos, sales, solvatos y solvatos de los /V-óxidos y sales de los mismos, hasta el grado de que los compuestos abarcados por la fórmula (I) y especificados en el presente documento más adelante ya no son /V-óxidos, sales, solvatos y solvatos de los N-óxidos y sales.

Sales preferentes en el contexto de la presente invención son sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la invención. También están abarcadas sales que no son por sí mismas adecuadas para aplicaciones farmacéuticas pero que se pueden usar, por ejemplo, para aislar o purificar los compuestos de acuerdo con la invención.

Sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la invención incluyen sales de adición de ácidos de ácidos minerales, ácidos carboxílicos y ácidos sulfónicos, por ejemplo sales de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido naftalenosulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico y ácido benzoico.

Sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la invención incluyen sales también incluyen sales de bases convencionales, a modo de ejemplo y con preferencia, sales de metales alcalinos (por ejemplo, sales de sodio y de potasio), sales de metales alcalinotérreos (por ejemplo, sales de calcio y de magnesio) y sales de amonio derivadas de amoníaco o aminas orgánicas que tienen de 1 a 16 átomos de carbono, a modo de ejemplo y, preferentemente, etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, procaina, dibencilamina, N-metilmorfolina, arginina, Usina, etilendiamina y /V-metilpiperidina.

En el contexto de la invención, solvatos se refiere a las formas de los compuestos de acuerdo con la invención que, en estado sólido o líquido, forman un complejo por coordinación con moléculas de disolvente. Hidratos son formas no específica de los solvatos en los que la coordinación es con agua. Solvatos preferentes en el contexto de la presente invención son hidratos.

Los compuestos de acuerdo con la invención pueden, dependiendo de su estructura, existir en diferentes formas estereoisoméricas, es decir, en la forma de isómeros configuracionales o también, adicionalmente, como isómeros conformacionales (enantiomeros y/o diastereómeros, incluyendo aquellos en el caso de atropoisómeros). Por tanto, la presente invención abarca los enantiomeros o diastereómeros y las respectivas mezclas de los mismos. Los constituyentes estereoisoméricamente uniformes se pueden aislar a partir de tales mezclas de enantiomeros y/o diastereómeros de una forma conocida; se usan preferentemente procesos cromatográficos para esto, en particular, cromatografía HPLC sobre una fase quiral o no quiral.

Cuando los compuestos de acuerdo con la invención puedan presentarse en formas tautoméricas, la presente invención abarca todas las formas tautoméricas.

La presente invención abarca también todas las variantes isotópicas apropiadas de los compuestos de la invención. Por una variante isotópica de un compuesto según la invención se entiende a este respecto un compuesto en el que al menos un átomo dentro del compuesto según la invención está intercambiado por otro átomo del mismo número atómico, pero con otra masa atómica que la masa atómica usual o presente preponderantemente en la naturaleza. Son ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en un compuesto según la invención aquellos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor, cloro, bromo y yodo, tales como 2H (deuterio), 3H (tritio), 13C, 14C, 15N, 170, 180, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F 36C| i 82B r 123| 124|_ 129, y 131 , Varjantes isotópicas determinadas de un compuesto de la invención, como en especial aquellas en las que están incorporadas uno o varios isótopos radiactivos, pueden ser de utilidad, por ejemplo, para la investigación del mecanismo de acción o la distribución de los principios activos en el organismo; en virtud de la factibilidad de preparación y detección relativamente sencilla, son apropiados para ello en especial compuestos marcados con isótopos 3H o 14C. Además, la incorporación de isótopos como, por ejemplo, de deuterio, puede producir determinadas ventajas terapéuticas como consecuencia de una mayor estabilidad metabólica del compuesto como, por ejemplo, una prolongación de la semivida en el organismo o una reducción de la dosis activa necesaria; estas modificaciones de los compuestos según la invención eventualmente también pueden presentar, por ello, una forma de realización preferida de la presente invención. Las variantes isotópicas de los compuestos según la invención se pueden preparar de acuerdo con procedimientos conocidos por el experto en la técnica, así, por ejemplo, según los métodos descritos más abajo y las instrucciones reproducidas en los ejemplos de realización, usando las correspondientes modificaciones isotópicas de los distintos reactivos y/o compuestos de partida.

Además, la presente invención abarca también profármacos de los compuestos según la invención. El término "profármacos" designa en este caso compuestos que por sí mismos pueden ser biológicamente activos o inactivos, pero durante su tiempo de residencia en el organismo, pueden convertirse en compuestos de la invención (por ejemplo, metabólica o hidrolíticamente).

En el contexto de la presente invención, los sustituyentes, siempre que no se especifique otra cosa, tienen el siguiente significado: Alquilo en el contexto de la invención es un radical alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene el número de átomos de carbono especificado en cada caso. A modo de ejemplo y a modo de preferencia se pueden citar los siguientes: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, 1-metilpropilo, ferc-butilo, n-pentilo, isopentilo, 1-etilpropilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, n-hexilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 3,3-dimetilbutilo, 1-etilbutilo y 2-etilbutilo.

Cicloalquilo o carbociclo en el contexto de la invención es un radical alquilo saturado monocíclico que tiene el número de átomos de carbono especificado en cada caso. A modo de ejemplo y a modo de preferencia se pueden citar los siguientes: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.

Alcanodiilo en el contexto de la invención es un radical alquilo divalente de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. A modo de ejemplo y a modo de preferencia se pueden citar los siguientes: metileno, etano-1 ,2-diilo, etano-1 ,1-diilo, propano-1 ,3-diilo, propano-1 ,1-diilo, propano-1 ,2-diilo, propano-2,2-diilo, butano-1 ,4-diilo, butano-1 ,2-diilo, butano-1 ,3-diilo y butano-2,3-diilo.

Alquenilo en el contexto de la invención es un radical alquenilo de cadena lineal o ramificado que tiene 2 a 4 átomos de carbono y un doble enlace. A modo de ejemplo y a modo de preferencia se pueden citar los siguientes: vinilo, alilo, isopropenilo y n-but-2-en-1-ilo.

Alquilo en el contexto de la invención es un radical alquinilo de cadena lineal o ramificado que tiene 2 a 4 átomos de carbono y un triple enlace. A modo de ejemplo y a modo de preferencia se pueden citar los siguientes: etinilo, n-prop-1-en-1-ilo, n-prop-2-en-1 -ilo, n-but-2-en-1 -ilo y n-but-3-en-1 -ilo.

Alcoxi en el contexto de la invención es un radical alcoxi de cadena lineal o ramificado que tiene 1 a 6 o 1 a 4 átomos de carbono. A modo de ejemplo, se pueden citar los siguientes: metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, 1-metilpropoxi, n-butoxi, isobutoxi, terc-butoxi, n-pentoxi, isopentoxi, 1-etilpropoxi, 1-metilbutoxi, 2-metilbutoxi, 3-metilbutoxi y n-hexoxi. Se da preferencia a un radical alcoxi de cadena lineal o ramificado que tiene 1 a 4 átomos de carbono. A modo de ejemplo y a modo de preferencia se pueden citar los siguientes: metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, 1-metilpropoxi, n-butoxi, isobutoxi, ferc-butoxi.

Alcoxicarbonilo en el contexto de la invención es un radical alcoxi de cadena lineal o ramificado que tiene 1 a 4 átomos de carbono y un grupo carbonilo unido al oxígeno. A modo de ejemplo y a modo de preferencia se pueden citar los siguientes: metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo y terc-butoxicarbonilo.

Alcoxicarbonilamino en el contexto de la invención es un grupo amino que tiene un sustituyente alcoxicarbonilo de cadena lineal o ramificado que tiene 1 a 4 átomos de carbono en la cadena alquilo y está unido a través del grupo carbonilo al átomo de nitrógeno. A modo de ejemplo y a modo de preferencia se pueden citar los siguientes: metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, propoxicarbonilamino, n- butoxicarbonilamino, isobutoxicarbonilamino y ferc-butoxicarbonilamino.

Monoalquilamino en el contexto de la invención es un grupo amino que tiene un sustituyente alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono. A modo de ejemplo y a modo de preferencia se pueden citar los siguientes: metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino y ferc-butilamino.

Dialquilamino en el contexto de la invención es un grupo amino que tiene dos sustituyentes alquilo de cadena lineal o ramificados, idénticos o diferentes que tienen 1 a 6 átomos de carbono. A modo de ejemplo y a modo de preferencia se pueden citar los siguientes: /\/,/V-dimetilamino, A/./V-dietilamino, A/-etil-/V-metilamino, /V-metil-/V-n-propilamino, /V-isopropil-/V-n-propilamino, /V-terc-butil-/V-metilamino, /V-etil-/V-n-pentilamino y /V-n-hexil-/V-metilamino.

Heterociclilo o heterociclo en el contexto de la invención es un heterociclo saturado que tiene un total de 4 a 7 átomos de anillo y contiene uno a dos heteroátomos del grupo que consiste en N, O, S, SO y/o SO2. A modo de ejemplo, se pueden citar los siguientes: azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y dioxidotiomorfolinilo. Se da preferencia a azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo y morfolinilo.

Heteroarilo de 5 o 6 miembros en el contexto de la invención es un heterociclo aromático monocíclico (heteroaromático) que tiene un total de 5 o 6 átomos de anillo, contiene hasta tres heteroátomos de anillo idénticos o diferentes del grupo que consiste en N, O y/o S y está unido a través de un átomo de carbono de anillo u opcionalmente a través de un átomo de nitrógeno de anillo. A modo de ejemplo y a modo de preferencia se pueden citar los siguientes: furilo, pirrolilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo y triazinilo. Se da preferencia a: pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo y pirimidinilo.

Heteroarilo de 8 o 9 miembros en el contexto de la invención es un heterociclo aromático bicíclico o parcialmente insaturado que tiene un total de 8 o 9 átomos de anillo y contiene al menos dos átomos de nitrógeno y hasta otros dos heteroátomos de anillo idénticos o diferentes del grupo de N, O y/o S. A modo de ejemplo, se pueden citar los siguientes: dihidrotienopirazolilo, tienopirazolilo, pirazolopirazolilo, imidazotiazolilo, tetrahidrociclopentapirazolilo, dihidrociclopentapirazolilo, tetrahidroindazolilo, dihidroindazolilo, indazolilo, pirazolopiridinilo, tetrahidropirazolopiridinilo, pirazolopirimidinilo, imidazopiridinilo e imidazopiridazinilo.

Halógeno en el contexto de la invención es flúor, cloro, bromo y yodo. Se da preferencia a bromo y yodo.

Un grupo oxo en el contexto de la invención es un átomo de oxígeno unido a través de un doble enlace a un átomo de carbono.

Un grupo tiooxo en el contexto de la invención es un átomo de azufre unido a través de un doble enlace a un átomo de carbono.

En la fórmula del grupo que puede representar L, el punto final de la línea marcada por el símbolo * o # no representa un átomo de carbono o un grupo Chb, pero es parte del enlace al átomo respectivo al cual está unido L.

Cuando los radicales en los compuestos de acuerdo con la invención están sustituidos, los radicales, a no ser que se indique de otro modo, pueden estar mono- o polisustituidos. En el contexto de la presente invención, todos los radicales que aparezcan más de una vez se definen de forma independiente uno de otro. Se prefiere la sustitución con uno, dos o tres sustituyentes idénticos o diferentes.

En el contexto en la presente invención, el término "tratamiento" o "tratar" incluye inhibición, retardo, control, alivio, atenuación, restricción, reducción, supresión, rechazo o curación de una enfermedad, un estado patológico, un trastorno, una lesión o un problema de salud, o el desarrollo, el curso o la progresión de tales estados y/o los síntomas de tales estados. El término "terapia" se sobreentiende en el presente documento que es sinónimo del término "tratamiento".

Los término "prevención", "profilaxis" o "exclusión" se usan como sinónimos en el contexto de la presente invención y se refieren a la evitación o reducción del riesgo de contraer, experimentar, sufrir o padecer una enfermedad, un estado patológico, un trastorno, una lesión o un problema de salud, o al desarrollo o progresión de tales estados y/o los síntomas de tales estados.

El tratamiento o prevención de una enfermedad, un estado patológico, un trastorno, una lesión o un problema de salud puede ser parcial o total.

Los compuestos de la fórmula (1-1 ) forman un subgrupo de los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con la invención en la que R6 y R7 representa hidrógeno.

En el contexto de la presente invención, se da preferencia a compuestos de la fórmula (I) en la que A representa nitrógeno o CR3, donde R3 representa hidrógeno, deuterio, flúor, yodo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), vinilo, alilo, etinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, hidroxi, pirazolilo o piridilo, donde alquilo (Ci-C4), vinilo, alilo, etinilo y piridilo pueden estar sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente uno de otro del grupo que consiste en metilo, ciclopropilo y ciclobutilo, representa un grupo *-CR4AR4B-(CR5AR5B)p-#, donde * representa el punto de unión al grupo carbonilo, # representa el punto de unión al anillo de pirimidina o anillo de triazina, p representa un número 0, 1 o 2, R4A representa hidrógeno, flúor, metilo, etilo, hidroxi o amino, R4B representa hidrógeno, flúor, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C-\- C4), metoxicarbonilamino, ciano, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, fenilo o un grupo de la fórmula -M-R8, donde alquilo (C1-C4) puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente uno de otro del grupo que consiste en flúor, ciano, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, hidroxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metoxi, etoxi, hidroxicarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y amino, y donde M representa un enlace o metileno, R8 representa -(C=0)rNR9R °, -C(=S)-NR R10, oxadiazolonilo, oxadiazoltionilo, fenilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidinilo o pirazinilo, donde r representa el número 0 o 1 , R9 y R10 independientemente uno de otro representan cada uno hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, fenilo, pirazolilo o piridilo, donde metilo, etilo e isopropilo pueden estar adicionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente uno de otro del grupo que consiste en flúor, difluorometilo, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, hidroxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metoxi, etoxi, hidroxicarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y amino, y donde oxadiazolonilo, oxadiazoltionilo, fenilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidinilo y pirazinilo por su parte pueden estar sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente uno de otro del grupo que consiste en flúor, cloro, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, metilo, etilo, isopropilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1 ,1 ,2,2,2-pentafluoroetilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, hidroxi, metoxi y etoxi, o R4A y R4B junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo o tetrahidropiranilo, donde los anillos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo y tetrahidropiranilo pueden estar sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente uno de otro del grupo que consiste en flúor y metilo, R5A representa hidrógeno, flúor, metilo, etilo o hidroxi, R5B representa hidrógeno, flúor, metilo, etilo o trifluorometilo, R1 representa hidrógeno o flúor, R2 representa tienilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo, donde tienilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo pueden estar sustituidos con 1 o 2 sustituyentes flúor, R6 representa hidrógeno o metilo, R7 representa hidrógeno, y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos.

En el contexto de la presente invención, también se da preferencia a compuestos de la fórmula (I) en la que representa nitrógeno o CR3, donde R3 es hidrógeno, flúor, difluorometilo, trifluorometilo, metilo, etilo, ciclopropilo o ciclobutilo, representa un grupo *-CR4AR4B-(CR5AR5B)p-#, donde * representa el punto de unión al grupo carbonilo, # representa el punto de unión al anillo de pirimidina o anillo de triazina, p representa un número 0, R A representa hidrógeno, flúor, metilo, etilo, hidroxi o amino, R4B representa hidrógeno, flúor, difluorometilo, trifluorometilo, metilo, etilo, metoxicarbonilamino, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o un grupo de la fórmula -M-R8, donde metilo y etilo pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente uno de otro del grupo que consiste en flúor, ciano, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, hidroxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metoxi, etoxi, hidroxicarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y amino, y donde M representa un enlace, R8 representa -(C=0)r-NR9R1°, fenilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo o pirimidinilo, donde r representa el número 1 , R9 y R10 independientemente uno de otro representan cada uno hidrógeno o ciclopropilo, y donde fenilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo y pirimidinilo por su parte pueden estar sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente uno de otro del grupo que consiste en flúor, difluorometilo, trifluorometilo, metilo, etilo, isopropilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1 ,1 ,2,2,2-pentafluoroetilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo y ciclobutilmetilo, o R4A y R B junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo o tetrahidropiranilo, donde los anillos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo y tetrahidropiranilo pueden estar sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente uno de otro del grupo que consiste en flúor y metilo, representa hidrógeno o flúor, representa tienilo, piridilo o pirimidinilo, donde tienilo, piridilo y pirimidinilo pueden estar sustituidos con 1 o 2 sustituyentes flúor, R6 representa hidrógeno o metilo, R7 representa hidrógeno, y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos.

En el contexto de la presente invención, se da preferencia particular compuestos de la fórmula (I) en la que A representa nitrógeno o CR3, donde R3 representa hidrógeno, L representa un grupo *-CR4AR4B-(CR5AR5B)p-#, donde * representa el punto de unión al grupo carbonilo, # representa el punto de unión al anillo de pirimidina o anillo de triazina, p representa un número 0, R4A representa hidrógeno, flúor, metilo o hidroxi, R4B representa hidrógeno, flúor, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo o metilo, R1 representa hidrógeno o flúor, R2 representa tienilo, piridilo o pirimidinilo, donde tienilo, piridilo y pirimidinilo pueden estar sustituidos con 1 o sustituyentes flúor, R6 representa hidrógeno, R7 representa hidrógeno, y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos.

En el contexto de la presente invención, también se da preferencia compuestos de la fórmula (1-1) en la que en la que A representa nitrógeno o CR3, donde R3 representa hidrógeno, deuterio, halógeno, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), ciclopropilo, ciclobutilo, hidroxi o amino, L representa un grupo *-CR4AR4B-(CR5AR5B)p-#, donde * representa el punto de unión al grupo carbonilo, # representa el punto de unión al anillo de pirimidina o de triazina, p representa un número 0, 1 o 2, R4A representa hidrógeno, flúor, alquilo (C1-C4), hidroxi o amino, donde alquilo (C1-C4) puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente uno de otro del grupo que consiste en flúor, trifluorometilo, hidroxi, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo (C1-C4) y amino, R4B representa hidrógeno, flúor, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, alcoxicarbonilamino (C1-C4) o fenilo, donde alquilo (C1-C4) puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente uno de otro del grupo que consiste en flúor, trifluorometilo, hidroxi, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo (C1-C4) y amino, o R4A y R4B junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un grupo oxo, un carbociclo de 3 a 6 miembros o un heterociclo de 4 a 6 miembros, donde el carbociclo de 3 a 6 miembros y el heterociclo de 4 a 6 miembros pueden estar sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente uno de otro del grupo que consiste en flúor y alquilo (Ci-C4), o R A y p B junto con e| £tomo (je carbono al cual están unidos forman un grupo alquenilo (C2-C4), R5A representa hidrógeno, flúor, alquilo (C1-C4) o hidroxi, R5B representa hidrógeno, flúor, alquilo (C1-C4) o trifluorometilo, representa hidrógeno o flúor, representa heteroarilo de 5 o 6 miembros, donde el heteroarilo de 5 y 6 miembros puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes flúor, y sus AZ-óxidos, sales, solvatos, sales de los /V-óxidos y solvatos de los /V-óxidos y sales.

En el contexto de la presente invención, se da preferencia a compuestos de la fórmula (1-1) en la que A representa nitrógeno o CR3, donde R3 representa hidrógeno, deuterio, flúor, yodo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), ciclopropilo, ciclobutilo o hidroxi, L representa un grupo *-CR4AR4B-(CR5AR5B)p-#, donde * representa el punto de unión al grupo carbonilo, # representa el punto de unión al anillo de pirimidina o de triazina, p representa un número 0, 1 o 2, R4A representa hidrógeno, flúor, metilo, etilo o hidroxi, R B representa hidrógeno, flúor, metilo, etilo o trifluorometilo, o R4A y R4B junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo o tetrahidropiranilo, R5A representa hidrógeno, flúor, metilo, etilo o hidroxi, R5B representa hidrógeno, flúor, metilo, etilo o trifluorometilo, R representa hidrógeno o flúor, R2 representa piridilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo, donde piridilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo pueden estar sustituidos con 1 o 2 sustituyentes flúor, y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos.

En el contexto de la presente invención, también se da preferencia a compuestos de la fórmula (1-1) en la que A representa CR3, donde R3 representa amino, L representa un grupo *-CR AR4B-(CR5AR5B)p-#, donde * representa el punto de unión al grupo carbonilo, # representa el punto de unión al anilló de pirimidina o anillo de triazina, p representa un número 0, 1 o 2, R4A representa hidrógeno, flúor, metilo, etilo o hidroxi, R B representa hidrógeno, flúor, metilo, etilo o trifluorometilo, o R4A y R4B junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo o tetrahidropiranilo, R5A representa hidrógeno, flúor, metilo, etilo o hidroxi, R5B representa hidrógeno, flúor, metilo, etilo o trifluorometilo, R1 representa hidrógeno o flúor, R2 representa piridilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo, donde piridilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo pueden estar sustituidos con 1 o 2 sustituyentes flúor, y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos.

En el contexto de la presente invención, se da preferencia particular a compuestos de la fórmula (1-1) en la que A representa CR3, donde R3 representa hidrógeno, L representa un grupo *-CR AR4B-(CR5AR5B)p-#, donde representa el punto de unión al grupo carbonilo, # representa el punto de unión al anillo de pirimidina, p representa un número 0 o 1, R4A representa hidrógeno, metilo o hidroxi, R4B representa hidrógeno, flúor, metilo o trifluorometilo, o R4A y R4B junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo ciclopropilo o ciclobutilo, donde los anillos ciclopropilo y ciclobutilo pueden estar sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente uno de otro del grupo que consiste en flúor y metilo, R1 representa hidrógeno o flúor, R2 representa 3-fluoropirid-2-¡lo o pirimidin-2-ilo, y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos.

En el contexto de la presente invención, particular también se da preferencia a compuestos de la fórmula (1-1) en la que A representa nitrógeno, L representa un grupo *-CR AR4B-(CR5AR5B)p-#, donde * representa el punto de unión al grupo carbonilo, # representa el punto de unión al anillo de triazina, p representa un número 0 o 1, R4A representa hidrógeno, metilo o hidroxi, R4B representa hidrógeno, flúor, metilo o trifluorometilo, o R4A y R4B junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo ciclopropilo o ciclobutilo, donde los anillos ciclopropilo y ciclobutilo pueden estar sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente uno de otro del grupo que consiste en flúor y metilo, R1 representa hidrógeno o flúor, R2 representa 3-fluoropirid-2-ilo o pirimidin-2-ilo, y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos.

En el contexto de la presente invención, también se da preferencia a compuestos de las fórmulas (I) y (1-1) en las que R1 representa H, y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos.

En el contexto de la presente invención, también se da preferencia a compuestos de las fórmulas (I) y (1-1) en las que R1 representa flúor, y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos.

En el contexto de la presente invención, también se da preferencia a compuestos de las fórmulas (I) y (1-1) en las que A representa N o CH, y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos.

En el contexto de la presente invención, también se da preferencia a compuestos de las fórmulas (I) y (1-1) en las que A representa N, y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos.

En el contexto de la presente invención, también se da preferencia a compuestos de las fórmulas (I) y (1-1) en las que A representa CH, y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos.

En el contexto de la presente invención, también se da preferencia a compuestos de las fórmulas (I) y (1-1) en las que A representa nitrógeno o CR3, donde R3 representa hidrógeno, deuterio, flúor, yodo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), ciclopropilo, ciclobutilo o hidroxi, y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos.

En el contexto de la presente invención, también se da preferencia a compuestos de las fórmulas (I) y (1-1) en las que A representa CR3, donde R3 representa hidrógeno, deuterio, flúor, yodo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), ciclopropilo, ciclobutilo o hidroxi, y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos.

En el contexto de la presente invención, también se da preferencia a compuestos de las fórmulas (I) y (1-1) en las que A representa CR3, donde R3 representa amino, y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos.

En el contexto de la presente invención, también se da preferencia a compuestos de las fórmulas (I) y (1-1) en las que A representa CR3, donde R3 representa hidrógeno, L representa un grupo *-CR4AR4B-(CR5AR5B)p-#, donde * representa el punto de unión al grupo carbonilo, # representa el punto de unión al anillo de pirimidina o de triazina, p representa un número 0, R4A representa hidrógeno, flúor, metilo o hidroxi, R B representa hidrógeno, flúor, metilo o trifluorometilo, y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos.

En el contexto de la presente invención, también se da preferencia compuestos de las fórmulas (I) y (1-1) en las que A representa CR3, donde R3 representa hidrógeno, L representa un grupo *-CR4AR4B-(CR5AR5B)p-#, donde * representa el punto de unión al grupo carbonilo, # representa el punto de unión al anillo de pirimidina o de triazina, p representa un número 0, R4A representa metilo, R4B representa metilo, y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos.

En el contexto de la presente invención, también se da preferencia compuestos de las fórmulas (I) y (1-1) en las que A representa nitrógeno, L representa un grupo *-CR4AR4B-(CR5AR5B)p-#, donde * representa el punto de unión al grupo carbonilo, # representa el punto de unión al anillo de triazina, p representa un número 0, R4A representa hidrógeno, flúor, metilo o hidroxi, R4B representa hidrógeno, flúor, metilo o trifluorometilo, y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos.

En el contexto de la presente invención, también se da preferencia a compuestos de las fórmulas (I) y (1-1) en las que A representa nitrógeno, L representa un grupo *-CR AR4B-(CR5AR5B)p-#, donde * representa el punto de unión al grupo carbonilo, # representa el punto de unión al anillo de triazina, p representa un número 0, R4A representa metilo, R4B representa metilo, y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos.

En el contexto de la presente invención, también se da preferencia a compuestos de las fórmulas (I) y (1-1) en las que L representa un grupo *-CR AR4B-(CR5AR5B)p-#, donde * representa el punto de unión al grupo carbonilo, # representa el punto de unión al anillo de pirimidina o de triazina, p representa un número 0, R4A y R B junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo o tetrahidropiranilo, y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos.

En el contexto de la presente invención, también se da preferencia compuestos de las fórmulas (I) y (1-1) en las que L representa un grupo *-CR4AR4B-(CR5AR5B)p-#, donde * representa el punto de unión al grupo carbonilo, # representa el punto de unión al anillo de pirimidina o de triazina, p representa un número 0, R A representa hidrógeno, flúor, metilo o hidroxi, R4B representa hidrógeno, flúor, metilo o trifluorometilo, y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos.

En el contexto de la presente invención, también se da preferencia compuestos de las fórmulas (I) y (1-1) en las que L representa un grupo *-CR4AR4B-(CR5AR5B)p-#, donde * representa el punto de unión al grupo carbonilo, # representa el punto de unión al anillo depirimidina o de triazina, p representa un número 0, R4A representa metilo, R4B representa metilo, y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos.

En el contexto de la presente invención, también se da preferencia compuestos de las fórmulas (I) y (1-1) en las que L representa un grupo *-CR4AR4B-(CR5AR5B)p-#, donde * representa el punto de unión al grupo carbonilo, # representa el punto de unión al anillo de pirimidina o de triazina, p representa un número 0, R4A y R4B junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo ciclopropilo o ciclobutilo, donde los anillos ciclopropilo y ciclobutilo pueden estar sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente uno de otro del grupo que consiste en flúor y metilo, y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos.

En el contexto de la presente invención, también se da preferencia a compuestos de las fórmulas (I) y (1-1) en las que R2 representa furilo, pirrolilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo o triazinilo, donde furilo, pirrolilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo y triazinilo pueden estar sustituidos con 1 o 2 sustituyentes flúor, y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos.

En el contexto de la presente invención, también se da preferencia a compuestos de las fórmulas (I) y (1-1) en las que R2 representa piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo o triazinilo, donde piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, y pirazinilo pueden estar sustituidos con 1 o 2 sustituyentes flúor, y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos.

En el contexto de la presente invención, también se da preferencia a compuestos de las fórmulas (I) y (1-1) en las que R2 representa pirid-2-ilo, pirid-4-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-5-ilo o pirazin-2-ilo, donde pirid-2-ilo y pirid-4-ilo pueden estar sustituidos con 1 o 2 sustituyentes flúor, y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos.

En el contexto de la presente invención, también se da preferencia a compuestos de las fórmulas (I) y (1-1) en las que R2 representa 3-fluoropirid-2-ilo o pirimidin-2-ilo, y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos.

En el contexto de la presente invención, también se da preferencia a compuestos de las fórmulas (I) y (1-1) en las que R2 representa 3-fluoropirid-2-ilo, y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos.

En el contexto de la presente invención, también se da preferencia a compuestos de la fórmula (I) en la que A representa CR3, donde R3 representa hidrógeno, representa un grupo *-CR4AR4B-(CR5AR5B)p-#, donde * representa el punto de unión al grupo.carbonilo, # representa el punto de unión al anillo de pirimidina, p representa un número 0, R4A representa hidrógeno, flúor, metilo, etilo, hidroxi o amino, R4B representa un grupo de la fórmula -M-R8, donde M representa un enlace, R8 representa -(C=O)rNR9R10, -C(=S)-NR9R10, oxadiazolonilo, oxadiazoltionilo, fenilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidinilo o pirazinilo, donde r representa el número 0, R9 y R 0 independientemente uno de otro representan cada uno hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, fenilo, pirazolilo o piridilo, donde metilo, etilo e isopropilo por su parte pueden estar sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente uno de otro del grupo que consiste en flúor, difluorometilo, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, hidroxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metoxi, etoxi, hidroxicarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y amino, y donde oxadiazolonilo, oxadiazoltionilo, fenilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidinilo y pirazinilo, por su parte, pueden estar sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente uno de otro del grupo que consiste en flúor, cloro, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, metilo, etilo, isopropilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1 ,1 ,2,2,2-pentafluoroetilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, hidroxi, metoxi y etoxi, y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos.

En el contexto de la presente invención, también se da preferencia a compuestos de la fórmula (I) en la que A representa N, L representa un grupo *-CR AR4B-(CR5AR5B)p-#, donde * representa el punto de unión al grupo carbonilo, representa el punto de unión al anillo de triazina, representa un número 0, representa hidrógeno, flúor, metilo, etilo, hidroxi o amino, representa un grupo de la fórmula -M-R8, donde M representa un enlace, R8 representa -(C=0)r-NR9R °, -C(=S)-NR9R10, oxadiazolonilo, oxadiazoltionilo, fenilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidinilo o pirazinilo, donde r representa el número 0, R9 y R10 independientemente uno de otro representan cada uno hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, fenilo, pirazolilo o piridilo, donde metilo, etilo e isopropilo por su parte pueden estar sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente uno de otro del grupo que consiste en flúor, difluorometilo, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, hidroxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metoxi, etoxi, hidroxicarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y amino, y donde oxadiazolonilo, oxadiazoltionilo, fenilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, triazoliio, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidinilo y pirazinilo por su parte pueden estar sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente uno de otro del grupo que consiste en flúor, cloro, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, metilo, etilo, isopropilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1 ,1 ,2,2,2-pentafluoroetilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, hidroxi, metoxi y etoxi, y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos.

Las definiciones de radicales individuales especificadas en las realizaciones particulares o combinaciones preferentes de radicales se reemplazan también, de forma independiente de las combinaciones particulares de los radicales especificados, según se desee por definiciones de radicales de otras combinaciones.

Se da particular preferencia a combinaciones de dos o más de dos o más de los intervalos preferentes antes citados.

La invención proporciona además un procedimiento para la preparación de los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con la invención, caracterizado porque un compuesto de la fórmula (II) ue R1 , R2, R6 y R7 tienen cada uno los significados dados antes se hace reaccionar en un disolvente inerte en presencia de una base adecuada con un compuesto de la fórmula (III) en la que L tiene el significado dado antes y T1 representa alquilo (C^C4) para dar un compuesto de la fórmula (IV) en la que L, R1 , R2, R6 y R7 tienen cada uno los significados dados antes, a continuación, este se convierte con nitrito de isopentilo y un equivalente de halógeno en un compuesto de la fórmula (V) en la que L, R1, R2, R6 y R7 tienen cada uno los significados dados antes y X2 representa bromo o yodo, y, a continuación, este se hace reaccionar en un disolvente inerte, presencia de un catalizador de metal de transición adecuado, para dar compuesto de la fórmula (l-A) en la que L, R1, R2, R6 y R7 tienen cada uno los significados dados antes, hace reaccionar en un disolvente inerte en presencia de una base adecuada con hidrato de hidrazina para dar un compuesto de la fórmula (VI) en la que R1, R2, R6 y R7 tienen cada uno los significados dados antes, a continuación, este se hace reaccionar en un disolvente inerte con compuesto de la fórmula (VII) en la que L tiene el significado dado antes y T4 representa alquilo (C1-C4) para dar un compuesto de la fórmula (VIII) en la que L, R1, R2, R6, R7y T4 tienen cada uno los significados dados antes, este se convierte a continuación con cloruro de fosforilo en un compuesto de la fórmula (IX) en la que L, R1, R2, R6, R7y T4 tienen cada uno los significados dados antes, y, este se hace reaccionar directamente con amoníaco para dar un compuesto de la fórmula (X) en la que L, R1, R2, R6, R7y T4 tienen cada uno los significados dados antes, y, finalmente, se cicla en un disolvente inerte, opcionalmente en presencia de una base adecuada, para dar un compuesto de la fórmula (l-B) en la que L, R1, R2, R6 y R7 tienen cada uno los significados dados antes, y los compuestos resultantes de las fórmulas (l-A) y (l-B) se convierten, cuando se apropiado, con los disolventes apropiados (i) y/o ácidos (ii) apropiados o bases en sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales.

Los compuestos de las fórmulas (l-A) y (l-B) forman juntos el grupo de los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con la invención.

Disolventes inertes para la etapa de proceso (II) + (III) son, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol o tercbutanol, éteres tales como éter dietílico, dioxano, dimetoxietano, tetrahidrofurano, éter dimetílico de glicol o éter dimetílico de dietilenglicol, hidrocarburos tales como benceno, xileno, tolueno, hexano, ciclohexano o fracciones de aceites minerales, u otros disolventes tales como dimetilformamida (DMF), dimetil sulfóxido (DMSO), ?/,?/'-dimetilpropilenourea (DMPU), /V-metilpirrolidona (N P), piridina, acetonitrilo, sulfolano p incluso agua. Igualmente, es posible usar mezclas de los disolventes citados. Se da preferencia a ferc-butanol o metanol.

Bases adecuadas para la etapa de proceso (II) + (III) son hidróxidos de metales alcalinos, por ejemplo, hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, carbonatos de metales alcalinos tales como carbonato de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de cesio, bicarbonatos de metales alcalinos tales como bicarbonato de sodio o bicarbonato de potasio, alcóxidos de metales alcalinos como metóxido de sodio o metóxido de potasio, etóxido de sodio o etóxido de potasio, o íerc-butóxido de potasio o aminas orgánicas tales como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) o 1 ,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN). Se da preferencia a ferc-butóxido de potasio o a metóxido de sodio.

La reacción (II) + (III) se lleva a cabo por lo general en un intervalo de temperatura de +20 °C a +150 °C, preferentemente de +75 °C a +100 °C, opcionalmente en un microondas. La reacción se puede llevar a cabo a presión atmosférica, elevada o reducida (por ejemplo de 0,5 a 5 x 105 Pa). En general, se emplea presión atmosférica La etapa de proceso (IV) ? (V) se lleva a cabo con o sin disolvente. Disolventes adecuados son todos los disolventes orgánicos que son inertes en las condiciones de reacción. El disolvente preferente es dimetoxietano.

La reacción (IV) - (V) se lleva a cabo por lo general en un intervalo de temperatura de +20 °C a +100 °C, preferentemente en el intervalo de +50 °C a +100 °C, opcionalmente en un microondas. La reacción se puede llevar a cabo a presión atmosférica, elevada o reducida (por ejemplo, en el intervalo de 0,5 a 5 x 105 Pa). La reacción se lleva a cabo por lo general a presión atmosférica.

Fuentes de halógeno adecuadas en la reacción (IV)? (V) son, por ejemplo, diyodometano, una mezcla de yoduro de cesio, yodo y yoduro de cobre (I) o bromuro de cobre (II).

La etapa de proceso (IV)? (V), en el cado de diyodometano como fuente de halógeno, se lleva a cabo con una relación molar de 10 a 30 mol de nitrito de isopentilo y 10 a 30 mol del equivalente de yodo basado en 1 mol del compuesto de la fórmula (IV).

Disolventes inertes para la etapa de proceso (V)? (l-A) son alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, íerc-butanol o 1 ,2-etanodiol, éteres tales como éter dietílico, dioxano, tetrahidrofurano, éter dimetílico de glicol o éter dimetílico de dietilenglicol, u otros disolventes tales como dimetilformamida (DMF), ?/,?/'-dimetilpropilenourea (DMPU), /V-metilpirrolidona (NMP), piridina o incluso agua. Igualmente es posible usar mezclas de los disolventes citados. Se da preferencia a DMF.

La reducción (V)? (l-A) se lleva a cabo con hidrógeno en combinación con catalizadores de metales de transición, por ejemplo, paladio (10 % sobre carbón activado), níquel Raney o hidróxido de paladio.

La reacción (V)? (l-A) se lleva a cabo por lo general en un intervalo de temperatura de +20 °C a +50 °C. La reacción se puede llevar a cabo a presión atmosférica o elevada (por ejemplo, en el intervalo de 0,5 a 5 x 105 Pa). En general, se emplea presión atmosférica.

La reacción (VIII)? (IX) se puede llevar a cabo en un disolvente que sea inerte bajo las condiciones de reacción, o sin disolvente. El disolvente preferente es sulfolano.

La reacción (VIII)? (IX) se lleva a cabo por lo general en un intervalo de temperatura de +70 °C a +150 °C, preferentemente de +80 °C a +130 °C, opcionalmente en un microondas. La reacción se puede llevar a cabo a presión atmosférica o elevada (por ejemplo, en el intervalo de 0,5 a 5 x 105 Pa). La reacción se lleva a cabo por lo general a presión atmosférica.

De forma especialmente preferente, la reacción (VIII) -» (IX) se lleva a cabo sin disolvente en un intervalo de temperatura de 0 °C a +50 °C a presión atmosférica.

La etapa de proceso (IX)? (X) se lleva a cabo en un disolvente que sea inerte bajo las condiciones de reacción. Disolventes adecuados son, por ejemplo, éteres tales como éter dietílico, dioxano, tetrahidrofurano, éter dimetílico de glicol o éter dimetílico de dietilenglicol, u otros disolventes tales como dimetilformamida (DMF), dimetil sulfóxido (DMSO), ?/,?/'-dimetilpropilenourea (DMPU), A/-metilpirrolidona (NMP), piridina, acetonitrilo o incluso agua. Igualmente es posible usar mezclas de los disolventes citados. Se da preferencia a acetonitrilo.

La reacción (IX) -?· (X) se lleva a cabo por lo general en un intervalo de temperatura de +20 °C a +100 °C, preferentemente de +40 °C a +70 °C, opcionalmente en un microondas. La reacción se puede llevar a cabo a presión atmosférica o elevada (por ejemplo, en el intervalo de 0,5 a 5 x 105 Pa). La reacción se lleva a cabo por lo general a presión atmosférica.

La ciclación (X)? (l-B) se lleva a cabo en un disolvente que sea inerte bajo las condiciones de reacción, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol o terc-butanol, éteres tales como éter dietílico, dioxano, dimetoxietano, tetrahidrofurano (THF), éter dimetílico de glicol o éter dimetílico de dietilenglicol, hidrocarburos tales como benceno, xileno, tolueno, hexano, ciclohexano o fracciones de aceites minerales, u otros disolventes tales como dimetilformamida (DMF), dimetil sulfóxido (DMSO), ?/,?/'-dimetilpropilenourea (DMPU), /V-metilpirrolidona (NMP), piridina, acetonitrilo o sulfolano. Igualmente es posible usar mezclas de los disolventes citados. Se da preferencia a THF.

Bases adecuadas para la etapa de proceso (X)? (l-B) son hidróxidos de metales alcalinos, por ejemplo, hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, carbonatos de metales alcalinos tales como carbonato de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de cesio, bicarbonatos de metales alcalinos tales como bicarbonato de sodio o bicarbonato de potasio, alcóxidos de metales alcalinos como metóxido de sodio o metóxido de potasio, etóxido de sodio o etóxido de potasio, o ferc-butóxido de potasio o aminas orgánicas tales como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) o 1 ,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN). Se da preferencia a ferc-butóxido de potasio.

La reacción (X)? (l-B) se lleva a cabo por lo general en un intervalo de temperatura de 0 °C a +50 °C, preferentemente de +10 °C a +30 °C, opcionalmente en un microondas. La reacción se puede llevar a cabo a presión atmosférica o elevada (por ejemplo, en el intervalo de 0,5 a 5 x 105 Pa). La reacción se lleva a cabo por lo general a presión atmosférica.

La ciclación para dar (l-B) se lleva a cabo preferentemente directamente en el curso de la reacción (IX)? (X) sin adición de otros reaccionantes.

En un procedimiento alternativo para el proceso [B], la conversión (VI) + (VII) ? (VIII)? (IX)? (X)? (l-B) se lleva a cabo sin aislamiento de los intermedios.

Las reacciones (VIII) -> (IX) -> (X)? (l-B) se llevan a cabo preferentemente sin aislamiento de los intermedios.

Disolventes inertes para la etapa de proceso (VI) + (VII)? (VIII) son, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol o terc-butanol, éteres tales como éter dietílico, dioxano, dimetoxietano, tetrahidrofurano, éter dimetílico de glicol o éter dimetílico de dietilenglicol, hidrocarburos tales como benceno, xileno, tolueno, hexano, ciclohexano o fracciones de aceites minerales, u otros disolventes tales como dimetilformamida (DMF), dimetil sulfóxido (DMSO), ?/,?/'-dimetilpropilenourea (DMPU), /V-metilpirrolidona (NMP), piridina o acetonitrilo. Igualmente es posible usar mezclas de los disolventes citados. Se da preferencia a metanol o etanol.

La reacción (VI) + (VII)? (VIII) se lleva a cabo por lo general en un intervalo de temperatura de +50 °C a +120 °C, preferentemente de +50 °C a +100 °C, opcionalmente en un microondas. La reacción se puede llevar a cabo a presión atmosférica o elevada (por ejemplo, en el intervalo de 0,5 a 5 x 105 Pa). La reacción se lleva a cabo por lo general a presión atmosférica.

Disolventes inertes para la etapa de proceso (II) ? (VI) son, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol o tere-butano], éteres tales como éter dietílico, dioxano, dimetoxietano, tetrahidrofurano, éter dimetílico de glicol o éter dimetílico de dietilenglicol, hidrocarburos tales como benceno, xileno, tolueno, hexano, ciclohexano o fracciones de aceites minerales, u otros disolventes tales como dimetilformamida (DMF), dimetil sulfóxido (DMSO), ? ,?/'-dimetilpropilenourea (DMPU), /V-metilpirrolidona (NMP), piridina o acetonitrilo. Igualmente es posible usar mezclas de los disolventes citados. Se da preferencia a etanol.

Bases adecuadas para la etapa de proceso (ll)? (VI) son hidróxidos de metales alcalinos tales como, por ejemplo, hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, carbonates de metales alcalinos tales como carbonato de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de cesio, bicarbonatos de metales alcalinos tales como bicarbonato de sodio o bicarbonato de potasio, alcóxidos de metales alcalinos como metóxido de sodio o metóxido de potasio, etóxido de sodio o etóxido de potasio, o íerc-butóxido de potasio o aminas orgánicas tales como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) o 1 ,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN). Se da preferencia a trietilamina.

La reacción (II)? (VI) se lleva a cabo por lo general en un intervalo de temperatura de 0 °C a +60 °C, preferentemente de +10 °C a +30 °C. La reacción se puede llevar a cabo a presión atmosférica o elevada (por ejemplo, en el intervalo de 0,5 a 5 x 105 Pa). En general, se emplea presión atmosférica.

Los procesos de preparación descritos se pueden ilustrar a modo de ejemplo por los siguientes esquemas de síntesis (Esquemas 1 y 2): Esquema 1 [a): hidrato de hidrazina, NEt3, EtOH b): EtOH c): 1. POCI3; 2. NH3 conc, acetonitrilo].

Esquema 2 [a): KOt-Bu, íerc-butanol; b): diyodometano, nitrito de isopentilo; c): Pd/C, hidrógeno, DMF].

Otros compuestos de acuerdo con la invención se pueden preparar opcionalmente por conversiones de grupos funcionales de sustituyentes individuales, en especial, los enumerados para L y R3, actuando a partir de compuestos de la fórmula (I) obtenidos por los procesos anteriores. Estas conversiones se llevan a cabo por procedimientos habituales conocidos por los expertos en la técnica e incluyen, por ejemplo, reacciones tales como sustituciones nucleófilas y electrófilas, oxidaciones, reducciones, hidrogenaciones, reacciones de acoplamiento catalizadas por metales de transición, eliminaciones, alquilación, aminación, esterificación, escisión de éster, eterificación, escisión de éter, formación de carbonamidas e introducción y retirada de grupos protectores temporales.

En un procedimiento alternativo, la preparación de los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la invención puede tener lugar invirtiendo el orden de las etapas de reacción usando química de grupos protectores, como se muestra, por ejemplo, en el siguiente esquema de síntesis (Esquema 6): -55- cerio(IV), acetonitrilo, agua; c): azodicaboxilato de diisopropilo, trifenilfosfina, THF, diclorometano; d): 1 ) TFA, diclorometano, 2) HCI, etanol].

Los compuestos de la fórmula (II) se pueden preparar ciclando un compuesto de la fórmula (XI) en la que R1, R6 y R7 tienen los significados dados anteriormente en un disolvente inerte con hidrato de hidrazina para dar el compuesto de la fórmula (XII) en la que R1 , R6 y R7 tienen los significados dados anteriormente haciendo reaccionar seguidamente el anterior, en un disolvente inerte, en presencia de un ácido de Lewis adecuado, primero con nitrito de isopentilo para dar la sal de diazonio correspondiente, y luego convirtiendo el anterior directamente con yoduro de sodio en el compuesto de la fórmula (XIII) en la que R1, R6 y R7 tienen los significados dados anteriormente este se convierte seguidamente en un disolvente inerte en presencia de una base adecuada con el compuesto de la fórmula (XIV) en la que R2 tiene el significado dado anteriormente y X1 representa un grupo saliente adecuado, por ejemplo halógeno, tosilato o mesilato, o representa hidroxi, en un compuesto de la fórmula (XV) en la que R1, R2, R6 y R7 tienen cada uno los significados dados antes, a continuación, este se hace reaccionar en un disolvente inerte con cianuro de cobre para dar un compuesto de la fórmula (XVI) en la que R1, R2, R6 y R7 tienen cada uno los significados dados antes, y este se hace reaccionar finalmente en condiciones ácidas con un equivalente de amoníaco.

Disolventes inertes para la etapa de proceso (XI)? (XII) son alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, terc-butanol o 1 ,2-etanodiol, éteres tales como éter dietílico, dioxano, tetrahidrofurano, éter dimetílico de glicol o éter dimetílico de dietilenglicol, hidrocarburos tales como benceno, xileno, tolueno, hexano, ciciohexano o fracciones de aceites minerales, u otros disolventes tales como dimetilformamida (DMF), dimetil sulfóxido (DMSO), ?,?'-dimetilpropilenourea (DMPU), /V-metilpirrolidona (NMP), piridina, acetonitrilo o incluso agua. Igualmente es posible usar mezclas de los disolventes citados. Se prefiere 1 ,2-etanodiol.

La reacción (XI) ? (XII) se lleva a cabo por lo general en un intervalo de temperatura de +60 °C a +200 °C, preferentemente de +120 °C a +180 °C. La reacción se puede llevar a cabo a presión atmosférica, elevada o reducida (por ejemplo, de 0,5 a 5 x 105 Pa). En general, se emplea presión atmosférica.

Disolventes inertes para la reacción (XII) ? (XIII) son, por ejemplo, halohidrocarburos tales como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, tricloroetileno o clorobenceno, éteres tales como éter dietílico, dioxano, tetrahidrofurano, éter dimetílico de glicol o éter dimetílico de dietilenglicol, u otros disolventes tales como dimetilformamida (DMF), dimetil sulfóxido (DMSO), ?,?'-dimetilpropilenourea (DMPU), /V-metilpirrolidona (NMP), piridina o acetonitrilo. Se da preferencia a DMF. Ácidos de Lewis adecuados para la etapa de proceso (XII) ? (XIII) son complejo de trifluoruro de boro /éter dietílico, nitrato de cerio(IV) y amonio (CAN), cloruro de estaño(ll), perclorato de litio, cloruro de cinc(ll), cloruro de ¡ndio(ll) o bromuro de indio(ll). Se da preferencia a complejo de trifluoruro de boro/éter dietílico.

La reacción (XII)? (XIII) se lleva a cabo por lo general en un intervalo de temperatura de -78 °C a +40 °C, preferentemente de 0 °C a +20 °C. La reacción se puede llevar a cabo a presión atmosférica, elevada o reducida (por ejemplo, de 0,5 a 5 x 105 Pa). En general, se emplea presión atmosférica.

Disolventes inertes para la reacción (XIII) + (XIV) -» (XV) son, por ejemplo, halohidrocarburos tales como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, tricloroetileno o clorobenceno, éteres tales como éter dietílico, dioxano, tetrahidrofurano, éter dimetílico de glicol o éter dimetílico de dietilenglicol, u otros disolventes tales como dimetilformamida (DMF), dimetil sulfóxido (DMSO), ?,?'-dimetilpropilenourea (DMPU), /V-metilpirrolidona (NMP), piridina, acetonitrilo. Se da preferencia a DMF.

Bases adecuadas para la etapa de proceso (XIII) + (XIV)? (XV) son hidruros de metales alcalinos tales como hidruro de potasio o hidruro de sodio, carbonatos de metales alcalinos tales como carbonato de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de cesio, bicarbonatos de metales alcalinos tales como bicarbonato de sodio o bicarbonato de potasio, alcóxidos de metales alcalinos tales como metóxido de sodio o metóxido de potasio, etóxido de sodio o etóxido de potasio o ferc-butóxido de potasio, amidas tales como amida de sodio, bis(trimet¡lsilil)amida de litio, bis(trimetilsilil)amida de sodio o bis(trimetilsilil)amida de potasio o diisopropilamida de litio, compuestos organometálicos tales como butil litio o fenil litio, o aminas orgánicas tales como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) o 1 ,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN). Se da preferencia a carbonato de cesio.

La reacción (XIII) + (XIV) -» (XV) se lleva a cabo por lo general en un intervalo de temperatura de 0 °C a +60 °C, preferentemente de +10 °C a +25 °C. La reacción puede llevar a cabo a presión atmosférica, elevada o reducida (por ejemplo, de 0,5 a 5 x 105 Pa). En general, se emplea presión atmosférica.

S X2 representa hidroxi, la reacción (XIII) + (XIV)? (XV) se lleva a cabo en condiciones de Mitsunobu. La reacción de Mitsunobu se lleva a cabo usando trifenilfosfina, o tri-n-butilfosfina, 1 ,2-bis(didifenilfosfino)etano (DPPE), difenil (2-piridil)fosfina (Ph2P-Py), (p-dimetilaminofenil)difenilfosfina (DAP-DP), tris(4-dimetilaminofenil)fosfina (tris-DAP), y un azodicarboxilato de dialquilo adecuado, por ejemplo azodicarboxilato de dietilo (DEAD), azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD), azodicarboxilato de di-ferc-butilo, ? ,?/,?/'?/'-tetrametilazodicarboxamida (TMAD), 1 ,1 '-(azodicarbonil)dipiperidina (ADDP) o 4,7-dimetil-3,5,7-hexahidro-1 ,2,4,7-tetrazocin-3,8-diona (DHTD). Se da preferencia al uso de trifenilfosfina y azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD), o una azodicarboxamida adecuada tal como, por ejemplo, W,/V,N',A/4etrametildiazeno-1 ,2-dicarboxamida.

Disolventes inertes para la reacción de Mitsunobu (XIII) + (XIV)? (XV) son, por ejemplo, éteres tales como tetrahidrofurano, éter dietílico, hidrocarburos tales como benceno, tolueno, xileno, halohidrocarburos tales como diclorometano, dicloroetano u otros disolventes tales como acetonitrilo, DMF o NMP. También es posible en uso de mezclas de los disolventes ciados. Se da preferencia al uso de THF.

La reacción de Mitsunobu (XIII) + (XIV) -> (XV) se lleva a cabo por lo general en un intervalo de temperatura de -78 °C a +180 °C, preferentemente de 0 °C a +50 °C, opcionalmente en un microondas. Las conversiones se pueden llevar a cabo a presión atmosférica, elevada o reducida (por ejemplo, de 0,5 a 5 x 105 Pa).

Disolventes inertes para la etapa de proceso (XV)? (XVI) son, por ejemplo, éteres tales como éter dietílico, dioxano, tetrahidrofurano, éter dimetílico de glicol o éter dimetílico de dietilenglicol, hidrocarburos tales como benceno, xileno, tolueno, hexano, ciclohexano o fracciones de aceites minerales, u otros disolventes tales como dimetilformamida (DMF), dimetil sulfóxido (DMSO), ?/,?/'-dimetilpropilenourea (DMPU), A/-metilpirrolidona (NMP), piridina o acetonitrilo. Igualmente es posible usar mezclas de los disolventes citados. Se da preferencia a DMSO.

La reacción (XV)? (XVI) se lleva a cabo por lo general en un intervalo de temperatura de +20 °C a +180 °C, preferentemente de +100 °C a +160 °C, opcionalmente en un microondas. La reacción se puede llevar a cabo a presión atmosférica, elevada o reducida (por ejemplo, de 0,5 a 5 x 105 Pa). En general, se emplea presión atmosférica.

La reacción (XVI)? (II) se lleva a cabo usando procedimientos conocidos por los expertos en la técnica en un proceso en dos etapas, inicialmente con formación del éster ¡mino usando metóxido de sodio en metanol de 0 °C a +40 °C y, seguidamente, adición nucleófila de un equivalente de amoníaco tal como, por ejemplo, amoníaco o cloruro de amonio en un ácido adecuado con la formación de la amidina (III) de +50 a +150 °C. Ácidos adecuados para la formación de la amidina (II) son ácidos inorgánicos, por ejemplo, cloruro de hidrógeno/ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido polifosfórico o ácido fosfórico, o ácidos orgánicos, por ejemplo, ácido acético, ácido trifluoroacético o ácido fórmico. Se da preferencia al uso de ácido clorhídrico o ácido acético.

El proceso de preparación descrito se puede ilustrar, a modo de ejemplo, por el siguiente esquema de síntesis (Esquema 3): Esquema 3 x H3CC02H [a): hidrato de hidrazina, 1 ,2-etanodiol; b): nitrito de isopentilo, Nal, THF; b): 2- (clorometil)pirimidina, Cs2CO3i DMF; d): CuCN, DMSO, e): 1. NaOMe, MeOH, 2.

NH4CI, ácido acético].

De forma alternativa, la preparación de los compuestos de la fórmula (II) se lleva a cabo como se muestra en el siguiente esquema de síntesis (Esquema 4): Esquema 4 [a): TFA, dioxano; b) NH3; c) anhídrido trifluoroacético].

El compuesto de la fórmula (XI) es conocido por la bibliografía [véase, por ejemplo, Winn M., J. Meó. Chem. 1993, 36, 2676-7688; EP 634 413-A1 ; CN 1613849-A; documento EP 1626045-A1 ; documento WO 2009/018415] y se puede preparar de forma análoga a los procesos de la bibliografía o como se muestra en el siguiente esquema de síntesis (Esquema 5): Esquema 5 [a): ácido sulfúrico; b): cinc, metanol, ácido acético glacial; c): anhídrido trifluoroacético, diclorometano].

Los compuestos de las fórmulas (III) y (VII) están disponibles de forma comercial, son conocidos por la bibliografía o se pueden preparar de forma análoga a procesos conocidos por la bibliografía.

Los compuestos según la invención actúan como estimuladores de la guanilato ciclasa soluble y presentan un perfil terapéutico igual o mejorado comparado con los compuestos conocidos a partir de la técnica anterior, tal como, por ejemplo, con respecto a sus propiedades in vivo tales como, por ejemplo, su comportamiento farmacocinético y farmacodinámico y/o su perfil metabólico y/o su relación dosis-actividad. Por ello son apropiados para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades en humanos y animales.

Los compuestos según la invención causan una vasorrelajación y una inhibición de la agregación trombocítica y llevan a un decrecimiento de la presión sanguínea y a una elevación del flujo sanguíneo coronario. Estos efectos están mediados por medio de una estimulación directa de la guanilato ciclasa soluble y un aumento de cGMP intracelular. Además, los compuestos según la invención refuerzan el efecto de sustancias que elevan la concentración de cGMP como, por ejemplo, EDRF (factor relajante derivado de endotelio), donantes de NO, protoporfirina IX, ácido araquidónico o derivados de fenilhidrazina.

Los compuestos según la invención son apropiados para el tratamiento y/o prevención de trastornos cardiovasculares, pulmonares, tromboembólicos y fibróticos.

De acuerdo con ello, los compuestos según la invención se pueden usar en medicamentos para el tratamiento y/o prevención de trastornos cardiovasculares tales como, por ejemplo, hipertensión, insuficiencia cardiaca aguda y crónica, enfermedad cardiaca coronaria, angina de pecho estable e inestable, trastornos vasculares periféricas y cardiacas, arritmias, alteraciones del ritmo auricular y ventricular y conducción dañada tales como, por ejemplo, bloqueos auriculoventriculares de grado l-lll (bloqueo AB l-lll), taquiarritmia supraventricular, fibrilación auricular, flúter auricular, fibrilación ventricular, flúter ventricular, taquiarritmia ventricular, taquicardia de torsade de pointes, extrasístoles auricular y ventricular, extrasístoles de la unión AV, síndrome de Sick Sinus, síncopes, taquicardia por reentrada nodal AV, síndrome de Wolff-Parkinson-White, de síndrome coronario agudo (ACS), trastornos cardiacos autoinmunes (pericarditis, endocarditis, valvulitis, aortitis, cardiomiopatías), choque tal como choque cardiogénico, choque séptico y choque anafiláctico, aneurismas, cardiomiopatía del boxeador (contracción ventricular prematura (PVC)), para el tratamiento y/o prevención de trastornos tromboembólicos e isquemias tales como isquemia miocárdica, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, hipertrofia cardiaca, ataques transitorios e isquémicos, preeclampsia, enfermedades cardiovasculares inflamatorias, espasmos de las arterias coronarias y de las arterias periféricas, formación de edemas tales como, por ejemplo, edema pulmonar, edema cerebral, edema renal o edema originado por insuficiencia cardiaca, trastornos periféricos de irrigación, daño por reperfusión, trombosis arterial y venosa, microalbuminuria, insuficiencia miocárdica, disfunción endotelial, para evitar reestenosis, por ejemplo después de terapias trombolíticas, angioplastias percutáneas-transluminales (PTA), angioplastias coronarias transluminales (PTCA), trasplantes cardiacos y operaciones de derivación y también lesiones micro- y macrovasculares (vasculitis), niveles elevados de fibrinógeno y de LDL de baja densidad y concentraciones elevadas de inhibidor del activador de plasminógeno 1 (PAI-1) y también para el tratamiento y/o la prevención de disfunción eréctil y de disfunción sexual femenina.

En el contexto de la presente invención, la expresión "insuficiencia cardiaca" abarca también tanto formas crónicas como formas agudas de insuficiencia cardiaca y también tipos de enfermedad más específicos o afines tales como insuficiencia cardiaca aguda descompensada, insuficiencia cardiaca derecha, insuficiencia cardiaca izquierda, insuficiencia global, cardiomiopatía isquémica, cardiomiopatía dilatada, cardiomiopatía hipertrófica, cardiomiopatía idiopática, defectos cardiacos congénitos, insuficiencia cardiaca asociada con defectos valvulares cardiacos, estenosis de la válvula mitral, insuficiencia de la válvula mitral, estenosis de la válvula aórtica, insuficiencia de la válvula aórtica, estenosis valvular tricuspídea, insuficiencia valvular tricuspídea, estenosis valvular pulmonar, insuficiencia valvular pulmonar, defectos valvulares cardiacos combinados, inflamación miocárdica (miocarditis), miocarditis crónica, miocarditis aguda, miocarditis viral, insuficiencia cardiaca diabética, cardiomiopatía alcohólica, enfermedades cardiacas de almacenamiento, insuficiencia cardiaca diastólica e insuficiencia cardiaca sistólica y fases agudas de empeoramiento de insuficiencia cardiaca crónica existente (insuficiencia cardiaca empeorada).

Además, los compuestos según la invención se pueden usar también para el tratamiento y/o prevención de arteriesclerosis, trastornos del metabolismo de los lípidos, hipolipoproteinemias, dislipidemias, hipertrigliceridemias, hiperlipidemias, hipercolesterolemias, abetalipoproteinemia, sitosterolemia, xantomatosis, enfermedad de Tangier, adiposidad, obesidad y de hiperlipidemias combinadas y síndrome metabólico.

Los compuestos según la invención se pueden usar adicionalmente para el tratamiento y/o prevención del fenómeno de Raynaud primario y secundario, de daños de la microcirculación, claudicación, neuropatías periféricas y autónomas, microangiopatías diabéticas, retinopatía diabética, úlceras diabéticas en las extremidades, gangrena, síndrome de CREST, eritematosis, onicomicosis, enfermedades reumáticas y para promover la curación de heridas.

Los compuestos según la invención son apropiados además para el tratamiento de trastornos urológicos tales como, por ejemplo, síndrome prostático benigno (BPS), hiperplasia benigna de próstata (BPH), agrandamiento benigno de próstata (BPE), trastorno de la evacuación vesical (BOO), síndrome de las vías urinarias inferiores (LUTS, incluyendo síndrome urológico felino (FUS)), trastornos del sistema urogenital incluyendo vejiga hiperactiva neurogénica (OAB) e (IC), incontinencia (Ul) tal como, por ejemplo, incontinencia urinaria mixta, incontinencia urinaria de urgencia, incontinencia urinaria por estrés o incontinencia urinaria por rebosamiento (MUI, UUI, SUI, OUI), dolor pélvico, trastornos benignos y malignos de los órganos del sistema urogenital masculino y femenino.

Los compuestos según la invención son apropiados además para el tratamiento y/o la prevención de trastornos renales, en particular de insuficiencia renal aguda y crónica y de fracaso renal agudo y crónico. En el contexto de la presente invención, el término insuficiencia renal comprende tanto manifestaciones agudas como crónicas de los mismos, como también enfermedades renales subyacentes o relacionadas tales como hipoperfusión renal, hipotensión intradialítica, uropatía obstructiva, glomerulopatías, glomerulonefritis, glomerulonefritis aguda, glomerulosclerosis, enfermedades tubulointersticiales, enfermedades nefropáticas tales como enfermedad renal primaria y congénita, nefritis, enfermedades renales inmunológicas tales como rechazo del trasplante de riñon y enfermedades renales inducidas por complejo inmune, nefropatía inducida por sustancias tóxicas, nefropatía inducida por medios de contraste, nefropatía diabética y no diabética, pielonefritis, quistes renales, nefrosclerosis, nefrosclerosis hipertensiva y síndrome nefrótico, que se pueden caracterizar diagnósticamente por ejemplo por excreción de creatinina y/o agua anormalmente reducida, concentraciones en sangre anormalmente elevadas de urea, nitrógeno, potasio y/o creatinina, actividad modificada de enzimas renales tal como, por ejemplo, glutamilsintetasa, urinosmolaridad alterada o volumen de orina alterado, microalbuminuria incrementada, macroalbuminuria, lesiones en los glomérulos y las arteriolas, dilatación tubular, hiperfosfatemia y/o necesidad de diálisis. La presente invención abarca también el uso de los compuestos según la invención para el tratamiento y/o prevención de secuelas de insuficiencia renal como, por ejemplo, edema pulmonar, insuficiencia cardiaca, uremia, anemia, trastornos electrolíticos (por ejemplo, hipercalemia, hiponatremia) y alteraciones en hueso y en el metabolismo de los hidratos de carbono.

Además, los compuestos según la invención son apropiados también para el tratamiento y/o prevención de trastornos asmáticos, hipertensión arterial pulmonar (PAH) y otras formas de la hipertensión pulmonar (PH) incluyendo enfermedad hemicárdica izquierda, HIV, anemia falciforme, tromboembolias (CTEPH), sarcoidosis, EPOC o hipertensión pulmonar asociada a fibrosis pulmonar, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), síndrome disneico agudo (ARDS), daño pulmonar agudo (ALI), deficiencia de alfa-1 -antitripsina (AATD), fibrosis pulmonar, enfisema pulmonar (por ejemplo enfisema pulmonar inducido por tabaquismo) y fibrosis quística (CF).

Los compuestos descritos en la presente invención son también principios activos para el combate de trastornos en el sistema nervioso central que están caracterizados por alteraciones del sistema de NO/cGMP. En particular son apropiados para mejorar la percepción, la concentración, la capacidad de aprendizaje o la memoria después de dificultades cognitivas tales como se presentan en especial en situaciones/enfermedades/síndromes tales como dificultad cognitiva moderada, dificultades del aprendizaje y la memoria asociadas a la edad, pérdidas de memoria asociadas a la edad, demencia vascular, traumatismo craneoencefálico, accidente cerebrovascular, demencia que aparece después de accidentes cerebrovasculares (demencia postapopléjica), traumatismo craneoencefálico postraumático, trastornos de la concentración generales, trastornos de la concentración en niños con problemas de aprendizaje y memoria, enfermedad de Alzheimer, demencia de corpúsculos de Lewy, demencia con degeneración de los lóbulos frontales, incluyendo síndrome de Pick, enfermedad de Parkinson, parálisis nuclear progresiva, demencia con degeneración corticobasal, esclerosis amiolateral (ALS), enfermedad de Huntington, desmielinización, esclerosis múltiple, degeneración talámica, demencia de Creutzfeld-Jacob, demencia por VIH, esquizofrenia con demencia o psicosis de Korsakoff. También son apropiados para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades del sistema nervioso central como estados de ansiedad, tensión y depresión, disfunciones sexuales relacionadas con el sistema nervioso central y alteraciones del sueño y para combatir trastornos patológicos de la ingesta de alimentos, estimulantes y drogas.

Además, los compuestos según la invención son apropiados también para la regulación de la irrigación cerebral y son así agentes eficaces para el control de migraña. También son apropiados para prevención y control de las consecuencias de un infarto cerebral (apoplejía cerebral) como accidente cerebrovascular, isquemias cerebrales y traumatismo craneoencefálico. Asimismo los compuestos según la invención se pueden emplear para el combate de estados dolorosos y acúfenos.

Además, los compuestos según la invención tienen acción antiinflamatoria y por ello se pueden usar como agentes antiinflamatorios para el tratamiento y/o la prevención de sepsis (SIRS), insuficiencia orgánica múltiple (MODS, MOF), enfermedades inflamatorias del riñon, inflamaciones intestinales crónicas (IBD, enfermedad de Crohn, UC), pancreatitis, peritonitis, enfermedades reumatoides, enfermedades cutáneas inflamatorias y enfermedades oculares inflamatorias.

Además, los compuestos según la invención también se pueden usar para el tratamiento y/o prevención de enfermedades autoinmunes.

Los compuestos según la invención son además apropiados para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades fibróticas de los órganos internos tales como, por ejemplo, del pulmón, del corazón, del riñon, de la médula ósea y en especial del hígado, así como de fibrosis dermatológicas y de enfermedades fibróticas del ojo. En el contexto de la presente invención, la expresión trastornos fibróticos comprende en particular los siguientes términos: fibrosis hepática, cirrosis hepática, fibrosis pulmonar, fibrosis del endomiocardio, nefropatía, glomerulonefritis, fibrosis renal intersticial, daño fibrótico como consecuencia de diabetes, fibrosis de la médula ósea y trastornos fibróticos similares, esclerodermia, morfea, queloide, formación de cicatrices hipertrófica (también después de intervenciones quirúrgicas), nevos, retinopatía diabética, vitrorretinopatía proliferativa y trastornos del tejido conectivo (por ejemplo sarcoidosis).

Los compuestos según la invención son además apropiados para el combate de cicatrices posoperatorias, por ejemplo como resultado de operaciones de glaucoma.

Los compuestos según la invención también se pueden usar cosméticamente para piel avejentada y queratinizada.

Además, los compuestos según la invención son apropiados para el tratamiento y/o la prevención de hepatitis, neoplasmas, osteoporosis, glaucoma y gastroparesia.

La presente proporciona adicionalmente el uso de los compuestos de la invención para tratamiento y/o prevención de trastornos, en particular de los trastornos antes mencionados.

La presente proporciona adicionalmente el uso de los compuestos según la invención para el tratamiento y/o prevención de insuficiencia cardiaca, angina de pecho, hipertensión, hipertensión pulmonar, isquemias, trastornos vasculares, insuficiencia renal, trastornos tromboembólicos, trastornos fibróticos y arteriosclerosis.

La presente proporciona adicionalmente los compuestos según la invención para usar en un procedimiento para el tratamiento y/o prevención de insuficiencia cardiaca, angina de pecho, hipertensión, hipertensión pulmonar, isquemias, trastornos vasculares, insuficiencia renal, trastornos tromboembólicos, trastornos fibróticos y arteriosclerosis.

La presente proporciona adicionalmente el uso de los compuestos según la invención para la producción de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de trastornos, en particular de los trastornos antes mencionados.

La presente proporciona adicionalmente el uso de los compuestos según la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de insuficiencia cardiaca, angina de pecho, hipertensión, hipertensión pulmonar, isquemias, trastornos vasculares, insuficiencia renal, trastornos tromboembólicos, trastornos fibróticos y arteriesclerosis.

La presente proporciona adicionalmente un procedimiento para el tratamiento y/o prevención de enfermedades, en particular de los trastornos antes mencionados, usando una cantidad efectiva de al menos uno de los compuestos según la invención.

La presente proporciona adicionalmente un procedimiento para el tratamiento y/o prevención de insuficiencia cardiaca, angina de pecho, hipertensión, hipertensión pulmonar, isquemias, trastornos vasculares, insuficiencia renal, trastornos tromboembólicos, trastornos fibróticos y arteriesclerosis usando una cantidad efectiva de al menos uno de los compuestos según la invención.

Los compuestos según la invención se pueden usar solos o, en caso de necesidad, con otros compuestos activos. La presente proporciona adicionalmente medicamentos que contienen al menos uno de los compuestos según la invención y uno o más otros principios activos adicionales, en especial para el tratamiento y/o la prevención de los trastornos antes mencionados. Los ejemplos preferidos de combinaciones de agentes activos apropiados incluyen: • nitratos orgánicos y donantes de NO tales como, por ejemplo, nitroprúsido sódico, nitroglicerina, mononitrato de isosorbida, dinitrato de isosorbida, molsidomina o SIN-1 y NO inhalado; • compuestos que inhiben la degradación de guanosina monofosfato cíclica (cGMP) por ejemplo inhibidores de las fosfodiesterasas (PDE) 1 , 2 y/o 5, en especial inhibidores de PDE 5 tales como sildenafilo, vardenafilo y tadalafilo; • agentes que tienen un efecto antitrombótico, por ejemplo y con preferencia del grupo de los inhibidores de la agregación trombocítica, los anticoagulantes o las sustancias profibrinolíticas; · compuestos activos que reducen la tensión arterial, por ejemplo y con preferencia, del grupo de los antagonistas de calcio, antagonistas de angiotensina All, inhibidores de ACE, antagonistas de endotelina, inhibidores de renina, bloqueadores de receptores alfa, bloqueadores de receptores beta, antagonistas del receptor de los mineralocorticoides y de diuréticos; y/o · compuestos activos que modifican el metabolismo de los lípidos, por ejemplo y con preferencia, del grupo de los agonistas de receptores de tiroides, inhibidores de la síntesis del colesterol tales como, a modo de ejemplo y con preferencia, inhibidores de la HMG-CoA-reductasa o inhibidores de la síntesis de escualeno, inhibidores de ACAT, inhibidores de CETP, inhibidores de MTP, agonistas de PPAR-alfa, PPAR-gamma y/o PPAR-delta, inhibidores de la absorción del colesterol, inhibidores de lipasas, adsorbedores de ácidos biliares poliméricos, inhibidores de la reabsorción de ácidos biliares y antagonistas de lipoproteína (a).

Agentes que tienen actividad antitrombótica quiere decir compuestos del grupo de los inhibidores de la agregación trombocítica, de anticoagulantes o de sustancias profibrinolíticas.

En una forma de realización preferida de la invención, los compuestos de la invención se administran en combinación con un inhibidor de la agregación trombocítica, a modo de ejemplo y con preferencia aspirina, clopidogrel, ticlopidina o dipiridamol.

En una forma de realización preferida de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un inhibidor de trombina, a modo de ejemplo y con preferencia ximelagatran, dabigatran, melagatran, bivalirudina o clexano.

En una forma de realización preferida de la invención, los compuestos de la invención se administran en combinación con un antagonista de GPIIb/llla, a modo de ejemplo y con preferencia tirofibano o abciximab.

En una forma de realización preferida de la invención, los compuestos de la invención se administran en combinación con un inhibidor del factor Xa, siendo ejemplos preferidos rivaroxaban (BAY 59-7939), DU-176b, apixaban, otamixaban, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021 , DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 o SSR-128428.

En una forma de realización preferida de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con heparina o con un derivado heparínico de bajo peso molecular (LMW).

En una forma de realización preferida de la invención, los compuestos de la invención se administran en combinación con un antagonista de la vitamina K, a modo de ejemplo y con preferencia cumarina.

Por agentes hipotensivos se entiende con preferencia compuestos del grupo de los antagonistas de calcio, antagonistas de angiotensina All, inhibidores de ACE, antagonistas de endotelina, inhibidores de renina, bloqueadores del receptor alfa, bloqueadores del receptor beta, antagonistas del receptor de los mineralocorticoides y los diuréticos.

En una forma de realización preferida de la invención, los compuestos de la invención se administran en combinación con un antagonista de calcio, a modo de ejemplo y con preferencia nifedipino, amlodipino, verapamilo o diltiazem.

En una forma de realización preferida de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un bloqueador de los receptores-alfa-1 , a modo de ejemplo y con preferencia prazosina.

En una forma de realización preferida de la invención, los compuestos de la invención se administran en combinación con un bloqueador del receptor beta, a modo de ejemplo y con preferencia propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipranolol, nadolol, mepindolol, carazalol, sotalol, metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol o bucindolol.

En una forma de realización preferida de la invención, los compuestos de la invención se administran en combinación con un antagonista de angiotensina All, a modo de ejemplo y con preferencia losarían, candesartan, valsarían, felmisartan o embursatan.

En una forma de realización preferida de la invención, los compuestos según la invención se adminisíran en combinación con un inhibidor de ACE, a modo de ejemplo y con preferencia enalapril, caplopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril o írandopril.

En una forma de realización preferida de la invención, los compuestos de la ¡nvención se administran en combinación con un antagonista de endotelina, a modo de ejemplo y con preferencia bosentan, darusentan, ambrisentan o sitaxsentan.

En una forma de realización preferida de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un inhibidor de renina, a modo de ejemplo y con preferencia, aliskireno, SPP-600 o SPP-800.

En una forma de realización preferida de la invención, los compuestos de la invención se administran en combinación con un antagonista del receptor de los mineralocorticoides, a modo de ejemplo y con preferencia, espironolactona o eplerenona.

En una forma de realización preferida de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un diurético de asa tal como, por ejemplo, furosemida, torasemida, bumetanida y piretanida, con diuréticos que ahorran potasio tales como, por ejemplo, amilorida y triamtereno, con antagonistas de aldosterona tales como, por ejemplo, espironolactona, canrenoato de potasio y eplerenona, así como diuréticos de tiazina tales como, por ejemplo, hidroclorotiazida, clorotalidona, xipamida e indapamida.

Por agentes que modifican el metabolismo de los lípidos se entiende con preferencia que quieren decir compuestos del grupo de los inhibidores de CETP, agonistas del receptor de tiroides, inhibidores de la síntesis del colesterol tales como inhibidores de la HMG-CoA-reductasa o inhibidores de la síntesis de escualeno, inhibidores de ACAT, inhibidores de MTP, agonistas de PPAR-alfa, PPAR-gamma y/o PPAR-delta, inhibidores de la absorción del colesterol, adsorbedores de ácidos biliares poliméricos, inhibidores de la reabsorción de ácidos biliares, inhibidores de lipasas, así como antagonistas de lipoproteína (a).

En una forma de realización preferida de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un inhibidor de CETP, a modo de ejemplo y con preferencia dalcetrapib, BAY 60-5521 , anacetrapib o vacuna CETP (CETi-1).

En una forma de realización preferida de la invención, los compuestos de la invención se administran en combinación con un agonista del receptor de tiroides, a modo de ejemplo y con preferencia D-tiroxina, 3,5,3'-triyodotironina (T3), CGS 23425 o axitirome (CGS 26214).

En una forma de realización preferida de la invención, los compuestos de la invención se administran en combinación con un inhibidor de la HMG-CoA-reductasa de la clase de las estatinas, a modo de ejemplo y con preferencia lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, rosuvastatina o pitavastatina.

En una forma de realización preferida de la invención, los compuestos de la invención se administran en combinación con un inhibidor de la síntesis de escualeno, a modo de ejemplo y con preferencia BMS-188494 o TAK-475.

En una forma de realización preferida de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un inhibidor de ACAT, a modo de ejemplo y con preferencia avasimibe, melinamida, oactimibe, eflucimibe o SMP-797.

En una forma de realización preferida de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un inhibidor de MTP, a modo de ejemplo y con preferencia implitapida, BMS-201038, R-103757 o JTT-130.

En una forma de realización preferida de la invención, los compuestos de la invención se administran en combinación con un agonista de PPAR-gamma, a modo de ejemplo y con preferencia pioglitazona o rosiglitazona.

En una forma de realización preferida de la invención, los compuestos de la invención se administran en combinación con un agonista de PPAR-delta, a modo de ejemplo y con preferencia GW 501516 o BAY 68-5042.

En una forma de realización preferida de la invención, los compuestos de la invención se administran en combinación con un inhibidor de la absorción del colesterol, a modo de ejemplo y con preferencia ezetimibe, tiqueside o pamaqueside.

En una forma de realización preferida de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un inhibidor de lipasa, siendo un ejemplo preferido orlistato.

En una forma de realización preferida de la invención, los compuestos de la invención se administran en combinación con un adsorbedor de ácidos biliares poliméricos, a modo de ejemplo y con preferencia colestiramina, colestipol, colesolvam, CholestaGel o colestimida.

En una forma de realización preferida de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un inhibidor de la reabsorción de ácidos biliares, a modo de ejemplo y con preferencia inhibidores de ASBT (= IBAT) tales como, por ejemplo, AZD-7806, S-8921 , AK-105, BARI-1741 , SC-435 o SC-635.

En una forma de realización preferida de la invención, los compuestos de la invención se administran en combinación con un antagonista de lipoproteína (a), de forma ilustrativa y con preferencia gemcabeno calcio (CI-1027) o ácido nicotínico.

La presente invención proporciona adicionalmente medicamentos que contienen al menos un compuesto según la invención, usualmente junto con uno o varios coadyuvantes apropiados farmacéuticamente no tóxicos inertes y para su uso para los fines antes mencionados.

Los compuestos de la invención pueden actuar sistémica y/o localmente. Para este fin, se pueden administrar de manera apropiada como, por ejemplo, por vía oral, parenteral, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, rectal, dérmica, transdérmica, conjuntival, ótica o como un implante o endoprótesis vascular.

Los compuestos según la invención se pueden administrar en formas de administración apropiadas para estas vías de administración.

Las formas de administración que funcionan según la técnica previa, liberan los compuestos según la invención rápidamente y/o de forma modificada y contienen los compuestos según la invención en forma cristalina y/o amorfa y/o disuelta son apropiadas para administración oral, tales como por ejemplo comprimidos (comprimidos no revestidos o revestidos, por ejemplo, con revestimientos entéricos o revestimientos que se disuelven de forma retardada rápida disolución o son insolubles y controlan la liberación del compuesto según la invención), comprimidos o películas/obleas, películas/liofilizados o cápsulas que se desintegran rápidamente en la cavidad bucal (por ejemplo, cápsulas de gelatina dura o blanda), grageas, gránulos, pellas, polvos, emulsiones, suspensiones, aerosoles o soluciones.

La administración parenteral se puede realizar evitando la etapa de resorción (por ejemplo, por vía intravenosa, intraarterial, intracardial, intraespinal o intralumbal) o incorporando una resorción (por ejemplo, por vía intramuscular, subcutánea, intracutánea, percutánea o ¡ntraperitoneal). Las formas de administración apropiadas para la administración parenteral incluyen preparaciones para inyección e infusión en forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, liofilizados o polvos estériles.

Para las otras vías de administración, son ejemplo apropiados formas medicamentosas inhalables (incluyendo inhaladores de polvos, nebulizadores), gotas, soluciones o pulverizaciones nasales, comprimidos películas/obleas o cápsulas de administración lingual, sublingual o bucal, supositorios, preparaciones óticas u oftálmicas, cápsulas vaginales, suspensiones acuosas (lociones, mezclas para agitar), suspensiones lipófilas, pomadas, cremas, sistemas terapéuticos transdérmicos (por ejemplo, parches), leche, pastas, espumas, polvos espolvoreables, implantes o endoprótesis vasculares.

Se da preferencia a la administración oral o parenteral, en especial a la administración oral.

Los compuestos según la invención se pueden convertir en las formas de administración mencionadas. Esto se puede realizar de una manera conocida por sí misma mezclando con coadyuvantes farmacéuticamente apropiados no tóxicos inertes. Entre estos coadyuvantes se cuentan, entre otros, vehículos (por ejemplo, celulosa microcristalina, lactosa, manitol), disolventes (por ejemplo, polietilenglicoles líquidos), emulsionantes y dispersantes o humectantes (por ejemplo, dodecilsulfato sódico, oleato de polioxisorbitano), aglutinantes (por ejemplo, polivinilpirrolidona), polímeros sintéticos y naturales (por ejemplo, albúmina), estabilizantes (por ejemplo antioxidantes, por ejemplo ácido ascórbico), colorantes (por ejemplo pigmentos inorgánicos, por ejemplo óxidos de hierro) y correctores del sabor y/o del olor.

En general, se ha encontrado que es ventajoso en el caso de administración parenteral administrar cantidades de aproximadamente 0,001 a 1 mg/kg, con preferencia de aproximadamente 0,01 a 0,5 mg/kg de peso corporal para obtener resultados eficaces. En el caso de una aplicación oral, la dosis es de aproximadamente 0,001 a 2 mg/kg, con preferencia de aproximadamente 0,001 a 1 mg/kg de peso corporal.

A pesar de ello, puede ser necesario apartarse de las cantidades especificadas, dependiendo específicamente del peso corporal, la vía de administración, los comportamientos individuales frente al ingrediente activo, el tipo de formulación y el momento o intervalo de la administración. Por ejemplo, puede ser suficiente menos de la cantidad mínima previamente mencionada en algunos casos, mientras que se ha de superar el límite superior mencionado en otros casos. En el caso de la administración de mayores cantidades, puede ser recomendable dividirlas en varias administraciones individuales a lo largo del día.

Los siguientes ejemplos de realización explican la invención. La invención no está restringida a estos ejemplos.

Los porcentajes en los siguientes ensayos y ejemplos, siempre que no se manifieste otra cosa, son porcentajes en peso; las partes son partes en peso. Las relaciones de disolventes, relaciones de dilución y figuras de concentraciones para soluciones líquido/líquido se basan en cada caso en volumen.

A. Ejemplos Abreviaturas y acrón irnos: ac. solución acuosa cale. calculado sa singlete ancho (en RMN) IQD ionización química directa (en EM) DMF dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido eq. equivalente(s) IEP ionización por electronebulización (en EM) Et etilo exp. experimental h hora(s) HPLC cromatografía líquida a alta presión, de alto rendimiento EMAR espectrometría de masas de alta resolución conc. concentrado CL-EM espectrometría de masas acoplada con cromatografía de líquidos Me metilo min minuto(s) EM espectrometría de masas RMN espectrometría de resonancia magnética Ph fenilo TA temperatura ambiente Rt tiempo de retención (en HPLC) THF tetrahidrofurano UV espectrometría ultravioleta v/v relación en volumen (de una solución) Procedimientos de CL/EM: Procedimiento 1 : Tipo de instrumento de EM: Waters ZQ; tipo de instrumento HPLC: Agilent 1100 Series; UV DAD; columna: Thermo Hypersil GOLD 3 µ 20 mm x 4 mm; fase móvil A: 1 I de agua + 0,5 mi de ácido fórmico concentrado al 50 %, fase móvil B: 1 I de acetonitrilo + 0,5 mi de ácido fórmico al 50 %; gradiente: 0,0 min 100 % de A? 3,0 min 10 % de A? 4,0 min 10 % de A? 4,1 min 100 % de A (caudal 2,5 ml/min); horno: 55 °C; caudal: 2 ml/min; detección UV: 210 nm.

Procedimiento 2: Instrumento: Sistema ACQUITY SQD UPLC de Waters; columna: Acquity UPLC HSS T3 1 ,8 µ 50 x 1 mm de Waters; fase móvil A: 1 I de agua + 0,25 mi de ácido fórmico al 99 %, fase móvil B: 1 I de acetonitrilo + 0,25 mi de ácido fórmico al 99 %; gradiente: 0,0 min 90 % de A? 1 ,2 min 5 % de A? 2,0 min 5 % de A; horno: 50 °C; caudal: 0,40 ml/min; detección UV: 210 - 400 nm.

Procedimiento 3: Instrumento: Sistema ACQUITY SQD UPLC de Waters; columna: Waters Acquity UPLC HSS T3 1 ,8 µ 30 x 2 mm; fase móvil A: 1 I de agua + 0,25 mi de ácido fórmico al 99 %, fase móvil B: 1 I de acetonitrilo + 0,25 mi de ácido fórmico al 99 %; gradiente: 0,0 min 90 % de A? 1 ,2 min 5 % de A? 2,0 min 5 % de A; horno: 50 °C; caudal: 0,60 ml/min; detección UV: 208 - 400 nm.

Procedimiento 4: Instrumento: Micromass Quattro Premier con UPLC Acquity de Waters; columna: Thermo Hypersil GOLD 1 ,9 µ 50 x 1 mm; fase móvil A: 1 I de agua + 0,5 mi de ácido fórmico concentrado al 50 %, fase móvil B: 1 I de acetonitrilo + 0,5 mi de ácido fórmico concentrado al 50 %; gradiente: 0,0 min 97 % de A? 0,5 min 97 % de A? 3,2 min 5 % de A? 4,0 min 5 % de A; horno: 50 °C; caudal: 0,3 ml/min; detección UV: 210 nm.

Procedimiento 5: Instrumento de EM: Waters (Micromass) Quattro Micro; Instrumento de HPLC: Agilent 1100 series; columna: YMC-Triart C18 3 µ 50 x 3 mm; fase móvil A: 1 I de agua + 0,01 mol de carbonato de amonio, fase móvil B: 1 I de acetonitrilo; gradiente: 0,0 min 100 % de A? 2,75 min 5 % de A? 4,5 min 5 % de A; horno: 40 °C; caudal: 1 ,25 ml/min; detección UV: 210 nm.

Compuestos de partida e intermedios: Ejemplo 1A 2,6-Dicloro-5-fluoronicotinam¡da Una suspensión de 25 g (130,90 mmol) de 2,6-dicloro-5-fluoro-3-cianopiridina en ácido sulfúrico concentrado (125 mi) se agitó a 60-65 °C durante 1 h. Después de enfriar hasta TA, se vertió el contenido del matraz en hielo-agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo (100 mi cada vez). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua (100 mi) y luego con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (100 mi), se secó y se concentró en un evaporador rotatorio. El material obtenido se secó bajo alto vacío.

Rendimiento: 24,5 g (90 % del teórico) RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d = 7,95 (s ancho, 1 H), 8,11 (s ancho, 1 H), 8,24 (d, 1 H).

Ejemplo 2A 2-Cloro-5-fluoronicotinamida A TA, se añadieron 44 g (210,58 mmol) de 2,6-dicloro-5-fluoronicotinamida a una suspensión de 21 ,9 g (335,35 mmol) de zinc en metanol (207 mi). Se añadió entonces ácido acético (18,5 mi), y la mezcla se calentó con agitación a reflujo durante 24 h. El contenido del matraz se decantaron entonces del cinc y se añadieron acetato de etilo (414 mi) y solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio (414 mi), seguido por agitación extractiva intensa. A continuación, la mezcla de reacción se filtró con succión a través de kieselguhr y el producto del filtro se lavó tres veces con acetato de etilo (517 mi cada vez). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se lavó con acetato de etilo (258 mi). Las fases orgánicas reunidas se lavaron una vez con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (414 mi), se secó y se concentró bajo presión reducida. Se añadió diclorometano (388 mi) a los cristales obtenidos de este modo, y la mezcla se agitó durante 20 min. La mezcla se separó una vez por filtración con succión, se lavó con éter d ¡etílico y se separó por succión en seco.

Rendimiento: 20,2 g (53 % del teórico) RMN de H (400 MHz, DMSO-d ancho, 1 H), 8,52 (d, 1 H).

Ejemplo 3A 2-Cloro-5-fluoronicotinonitrilo Se añadieron 81 ,2 mi (582,25 mmol) de trietilamina a una suspensión de 46,2 g (264,66 mmol) de 2-cloro-5-fluoronicotinamida en diclorometano (783 mi), y la mezcla se enfrió hasta 0 °C. A continuación, con agitación, se añadieron lentamente y gota a gota 41 ,12 mi (291 ,13 mmol) de anhídrido trifluoroacético, y la mezcla se agitó a 0 °C durante 1,5 h. La solución de reacción se lavó seguidamente dos veces con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (391 mi cada vez), se secó y se concentró bajo presión reducida.

Rendimiento: 42,1 g (90 % del teórico) RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d = 8,66 (dd, 1 H), 8,82 (d, 1 H).

Ejemplo 4A 5-Fluoro-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina introdujo una suspensión de 38,5 g (245,93 mmol) de 2-cloro-5- fluoronicotinonitrilo en 1 ,2-etanodiol (380 mi), y se añadió seguidamente hidrato de hidrazina (119,6 mi, 2,459 mol). La mezcla se calentó bajo reflujo con agitación durante 4 h. El producto precipitó al enfriar. Se añadió agua (380 mi) a los cristales amarillos, y la mezcla se sometió a agitación extractiva a TA durante 10 min. La suspensión se filtró entonces con succión sobre una frita, y el producto del filtro se lavó con agua (200 mi) y con THF enfriado a -10 °C (200 mi). El residuo se secó bajo alto vacío sobre pentóxido de fósforo.

Rendimiento: 22,8 g (61 % del teórico) RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d = 5,54 (s, 2H), 7,96 (dd, 1 H), 8,38 (m, 1 H), 12,07 (m, 1 H).

Ejemplo 5A 5-Fluoro-3-yodo-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina Se cargaron inicialmente 10 g (65,75 mmol) de 5-fluoro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina en THF (329 mi), y la mezcla se enfrió hasta 0 °C. Se añadieron entonces lentamente 16,65 mi (131 ,46 mmol) de complejo de trifluoruro de boro éter dietílico. La mezcla de reacción se enfrió adicionalmente hasta -10 °C. Se añadió entonces lentamente una solución de 10,01 g (85,45 mmol) de nitrito de isopentilo en THF (24,39 mi), y la mezcla se agitó durante otros 30 min. La mezcla se diluyó con éter dietílico frío (329 mi) y el sólido resultante se aisló por filtración. La sal de diazonio así preparada se añadió poco apoco a una solución a 0 °C de 12,81 g (85,45 mmol) de yoduro de sodio en acetona (329 mi), y la mezcla se agitó a TA durante 30 min. La mezcla de reacción se vertió en hielo-agua (1 ,8 I) y se extrajo dos veces con acetato de etilo (487 mi cada vez). Las fases orgánicas recogidas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro de sodio (244 mi), se secó, se filtró y se concentró. Esto dio 12,1 g (86 % de pureza, 60 % del teórico) del compuesto deseado como un sólido color pardo. El producto bruto se convirtió sin purificación posterior.

CL-EM (Procedimiento 1): Tr = 1 ,68 min; EM (lEPpos): m/z = 264 (M+H)+ Ejemplo 6A 5-Fluoro-3-yodo-1-(pirimidin-2-ilmetil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina Se cargaron inicialmente 3,72 g (14,142 mmol) de 5-fluoro-3-yodo-1 H-pirazolo[3,4-bjpiridina y 5,069 g (15,557 mmol) de carbonato de cesio en DMF (50 mi), y seguidamente se añadieron 2,00 g (15,557 mmol) de 2-(clorometil)pirimidina disuelta en DMF (20 mi). La mezcla se agitó a TA durante una noche. La mezcla se enfrió seguidamente y se vertió en 200 mi de agua. Se formó un precipitado, y este precipitado se separó por filtración, se lavó con agua y se secó bajo alto vacío durante una noche. Esto dio 2,26 g del compuesto del epígrafe. Se formó seguidamente un precipitado en el filtrado, y este precipitado se separó por filtración de nuevo, se lavó con agua y se secó bajo alto vacío durante una noche. Esto dio otros 162 mg del compuesto del epígrafe. En total, se obtuvieron 2,42 g (48 % del teórico) del compuesto del epígrafe.

CL-EM (Procedimiento 4): Tr = 1 ,85 min EM (lEPpos): m/z = 356 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d = 5,91 (s, 2H), 7,43 (t, 1 H), 7,95 (dd, H), 8,64 (m, 1 H), 8,72 (d, 2H).

Ejemplo 7A 5-Fluoro-1-(pirimidin-2-ilmetil)- H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carbonitrilo Se cargaron inicialmente 2,418 g (6,809 mmol) del Ejemplo 6A y 0,671 g (7,490 mmol) de cianuro de cobre(l) en DMSO (40 mi) y se agitó a 150 °C durante 3 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se agitó con solución acuosa concentrada de cloruro de amonio y amoníaco acuoso concentrado (3:1 v/v) durante 30 min y luego se filtró a través de Celite, y la torta del filtro se lavó con acetato de etilo. Las fases del filtrado se separaron y la fase orgánica se lavó entonces tres veces con una solución de solución acuosa concentrada de cloruro de amonio y amoníaco acuoso concentrado (3:1 v/v). Después de extracción con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida.

Rendimiento: 0,89 g (51 % del teórico) CL-EM (Procedimiento 4): Tr = 0,76 min EM (lEPpos): m/z = 255 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d = 6,08 (s, 2H), 7,45 (t, 1 H), 8,54 (dd, 1 H), 8,72-8,74 (m, 2H), 8,80 (m, 1 H).

Ejemplo 8A Acetato de 5-fluoro-1-(pirimidin-2-ilmetil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carboximidamida Se añadieron 850 mg (3,343 mmol) del Ejemplo 7A en metanol (2 mi) a 180 mg (3,343 mmol) de metóxido de sodio en metanol (5 mi), y la mezcla se agitó a TA durante 2 h. Se añadieron entonces 214 mg (4,012 mmol) de cloruro de amonio y ácido acético (0,746 mi), y la mezcla se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla se concentró entonces hasta sequedad, y se añadieron al residuo acetato de etilo y solución 1 N de hidróxido de sodio. Se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. La fase acuosa se concentró y el residuo se recogió en DMF. La mezcla se filtró y la torta del filtro se lavó repetidas veces con DMF. El filtrado se concentró entonces y se secó bajo alto vacío durante una noche. Esto dio 514 mg (46 % del teórico) del compuesto del epígrafe.

CL-EM (Procedimiento 2): Tr = 0,26 min EM (lEPpos): m/z = 272 (M+H)+ Ejemplo 9A 3,3-Diciano-2,2-dimetilpropanoato de metilo En THF (91 mi), se añadieron lentamente 3 g (45,411 mmol) de malononitrilo a 1 ,816 g (45,411 mmol) de hidruro sódico (60 % en aceite mineral). A continuación, se añadieron 5,876 mi (45,41 1 mmol) de 2-bromo-2-metilpropanoato de metilo y la mezcla se agitó a TA durante una noche. Se añadieron entonces otros 5,876 mi (45,411 mmol) de 2-bromo-2-metilpropanoato de metilo y la mezcla se calentó a 50 °C durante una noche. A continuación, se añadieron otros 1 ,762 mi (13,623 mmol) de 2-bromo-2-metilpropanoato de metilo y la mezcla se calentó a 50 °C durante otras 4 h. Se añadió entonces solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y la mezcla de reacción se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró hasta sequedad. Esto dio 8,9 g de producto bruto, que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 4:1).

Rendimiento: 6,47 g (85 % del teórico) RMN de 1 H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 1 ,40 (s, 6H), 3,74 (s, 3H), 5,27 (s, 1 H).

Ejemplo 10A 5-Fluoro-1-(pirimidin-2-ilmetil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carboximidoh Se disolvieron 514 mg (1 ,551 mmol) del compuesto del Ejemplo 8A en 10,0 mi de etanol, y se añadieron 627 mg (6,206 mmol) de trietilamina y 97 mg (1 ,551 mmol) de hidrato de hidrazina (solución concentrada al 80 % en agua) a 0 °C. La mezcla se agitó a TA durante una noche y luego se concentró en un evaporador rotatorio. El residuo se extrajo con acetato de etilo y solución acuosa concentrada al 10 % de cloruro de sodio. Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secaron con sulfato de sodio, se filtró y se concentró hasta sequedad. Esto dio 234 mg (52 % del teórico) del compuesto del epígrafe.

CL-EM (Procedimiento 4): Tr = 0,72 min; EM (lEPpos): m/z = 287 (M+H)+ Ejemplo 11A 2-{3-[5-Fluoro-1-(pirimidin-2-ilmetil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-hidroxi-1 ,2,4-triazin-6-il}-2-metilpropanoato de metilo Se cargaron inicialmente 229 mg (1 ,221 mmol) de 2,2-dimet¡l-3-oxobutanodioato de dimetilo (descrito en J. Am. Chem. Soc. 124(14), 3680-3691 ; 2002) en 5 mi de etanol y se calentó hasta reflujo. Se añadieron entonces, gota a gota 233 mg (0,814 mmol) del Ejemplo 10A, suspendidos en 10 mi de etanol. La mezcla se calentó a reflujo durante una noche. Después de enfriar, la mezcla de reacción se concentró y se separó por filtración de un residuo que se lavó con etanol. El filtrado se concentró y se trató con éter dietílico. Se formó un precipitado que se separó y se lavó con éter dietílico. Esto dio 164 mg del compuesto del epígrafe (47 % del teórico).

CL-EM (Procedimiento 2): Tr = 0,76 min; EM (lEPpos): m/z = 425 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 1 ,44 (s, 6H), 3,56 (s, 3H), 6,09 (s, 2H), 7,45 (t, 1 H), 8,44 (dd, 1 H), 8,74-8,77 (m, 3H), 14,60 (s ancho, 1 H).

Ejemplo 12A 5-Fluoro-1-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-3-yodo-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina Se cargaron inicialmente 6,291 g (23,921 mmol) de 5-fluoro-3-yodo-1 H-pirazolo[3,4-b]pirid¡na y 8,573 g (26,313 mmol) de carbonato de cesio en DMF (10 mi), y se añadieron entonces, gota a gota, 5,00 g (26,313 mmol) de 2-(bromometil)-3-fluoropiridina disuelta en DMF (20 mi). La mezcla se agitó a TA durante una noche. La mezcla se enfrió seguidamente y se vertió en 200 mi de agua. Se separó un precipitado por filtración con succión, se lavó con agua y se secó bajo alto vacío durante una noche. Esto dio 6,28 g (70 % del teórico) del compuesto del epígrafe. CL-EM (Procedimiento 4): Tr = 2,17 min EM (lEPpos): m/z = 373 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d = 5,88 (s, 2H), 7,42-7,46 (m, 1 H), 7,77 (dd, 1 H), 7,93 (dd, 1 H), 8,27 (d, 1 H), 8,67 (t, 1 H).

Ejemplo 13A 5-Fluoro-1-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carbonitrilo Se cargaron inicialmente 6,280 g (16,876 mmol) del Ejemplo 12A y 1 ,663 g (18,564 mmol) de cianuro de cobre(l) en DMSO (100 mi) y se agitó a 150 °C durante 3 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite y la torta del filtro se lavó con acetato de etilo. El filtrado se extrajo cuatro veces con solución acuosa concentrada de cloruro de amonio y amoníaco acuoso concentrado (3:1 v/v), y la fase orgánica se separó. La fase orgánica se lavó entonces con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. Esto dio 3,97 g (86 % del teórico) del compuesto del epígrafe. CL-EM (Procedimiento 2): Tr = 0,92 min EM (lEPpos): m/z = 272 (M+H)+ RMN de 1H (400 Hz, DMSO-d6): d = 6,04 (s, 2H), 7,44-7,48 (m, 1 H), 7,61 (t, 1 H), 8,26 (d, 1 H), 8,52 (dd, 1 H), 8,83 (dd, 1 H).

Ejemplo 14A Acetato de 5-fluoro-1-[(3-fluoropiridin-2-il)metíl]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carboximidamida Se añadieron 3,900 g (14,379 mmol) del Ejemplo 3A en metanol (40 mi) a 777 mg (14,379 mmol) de metóxido de sodio en metanol (20 mi), y la mezcla se agitó a TA durante 2 h. Se añadieron entonces 932 mg (17,255 mmol) de cloruro de amonio y ácido acético (3,210 mi), y la mezcla se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla de reacción se concentró entonces hasta sequedad, se añadieron acetato de etilo y solución 1 N de hidróxido de sodio al residuo y la mezcla se agitó a TA durante 2 h. Se separó entonces un sólido por filtración y se lavó con acetato de etilo y agua. El sólido se secó bajo alto vacío durante una noche. Esto dio 0,56 g (11 % del teórico) del compuesto del epígrafe. Las fases del filtrado se separaron, y la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentró. Esto dio otros 1 ,86 g (14 % del teórico, pureza 39 %) del compuesto del epígrafe. La fase acuosa se concentró de igual modo, se añadió DMF al residuo y la mezcla se agitó a TA durante 30 min. Se separó un precipitado por filtración con succión y se lavó con DMF, y el filtrado se concentró y se secó bajo alto vacío durante una noche. Esto dio otros 1,77 g (35 % del teórico) del compuesto del epígrafe.

CL-EM (Procedimiento 4): Tr = 1 ,25 min EM (lEPpos): m/z = 289 (M+H)+ Ejemplo 15A 5-Fluoro-1-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carboximid Se disolvieron 1 ,770 g (5,082 mmol) del compuesto del Ejemplo 14A en 40 mi de etanol, y se añadieron a 0 °C 2,057 g (20,326 mmol) de trietilamina y 317 mg (5,082 mmol) de hidrato de hidrazina (solución concentrada al 80 % en agua). La mezcla se agitó a TA durante una noche y luego se concentró en un evaporador rotatorio. Esto dio 1 ,70 g del compuesto del epígrafe como un producto bruto que se hizo reaccionar en la etapa siguiente sin purificación posterior.

CL-EM (Procedimiento 4): Tr = 1 ,23 min; EM (lEPpos): m/z = 304 (M+H)+ Ejemplo 16A 2-{3-[5-Fluoro-1-(pirimidin-2-ilmetil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-hidroxi triazin-6-il}-2-metilpropanoato de metilo Se cargaron ¡nicialmente 1 ,434 g (7,620 mmol) de 2,2-dimet¡l-3-oxobutanodioato de dimetilo (descrito en J. Am. Chem. Soc. 124(14), 3680-3691 ; 2002) en 30 mi de etanol y se calentó hasta reflujo. Se añadieron entonces, gota a gota 1 ,70 g del compuesto bruto del Ejemplo 15A, suspendido en 30 mi de etanol. La mezcla se calentó a reflujo durante una noche. Después de enfriar, la mezcla de reacción se concentró y se separó por filtración de un residuo. El filtrado se concentró y se trató con éter dietílico. Se formó un precipitado que se separó y se lavó con éter dietílico. El filtrado se concentró y se secó bajo alto vacío. Se añadió entonces a este residuo éter dietílico, la mezcla se trató en un baño de ultrasonidos durante 10 minutos y luego se agitó a TA durante 10 min. Se separó un precipitado por filtración, se lavó con un poco de éter dietílico y luego se secó bajo alto vacío. Esto dio 356 mg del compuesto del epígrafe (15 % del teórico).

CL-EM (Procedimiento 2): Tr = 0,93 min; EM (lEPpos): m/z = 442 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 1 ,43 (s, 6H), 3,55 (s, 3H), 6,06 (s, 2H), 7,43-7,47 (m, 1 H), 7,78-7,83 (m, 1 H), 8,25 (d, 1 H), 8,43 (dd, 1 H), 8,78 (dd, 1 H), 14,54 (s ancho, 1 H).

Ejemplo 17A Metanosulfonato de (3,5-difluorop¡ridin-4-il)metilo Se cargaron inicialmente 1 ,950 g (13,438 mmol) de (3,5-d¡fluoropiridin-4-il)metanol (descrito en el documento WO 2010/132999) en 50 mi de diclorometano, y se añadieron 2,341 mi (13,438 mmol) de N-etil-W-isopropilpropano-2-amina a 0 °C. Se añadieron entonces, gota a gota, 1 ,144 mi (14,782 mmol) de cloruro de metanosulfonilo, y la mezcla se agitó a 0 °C durante otros 15 min y luego se calentó hasta temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se concentró entonces y se destiló dos veces junto con tolueno. El secado alto vacío dio 5,39 g (aproximadamente 15 % del teórico) del compuesto del epígrafe que se usó sin purificación posterior para la etapa siguiente.

CL-EM (Procedimiento 2): Tr = 0,59 min; EM (lEPpos): m/z = 224 (M+H)+ Ejemplo 18A 1-[(3,5-D¡fluoropiridin-4-il)metil]-5-fluoro-3-yodo-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina De forma análoga al procedimiento del Ejemplo 12A, se hicieron reaccionar 3,214 g (12,218 mmol) de 5-fluoro-3-yodo-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina con el Ejemplo 17A. Esto dio 2,80 g (58 % del teórico) del compuesto del epígrafe.

CL-EM (Procedimiento 2): Tr = 1 ,06 min EM (lEPpos): m/z = 391 (M+H)+ Ejemplo 19A 1 -[(3,5-Difluoropiridin-4-il)metil]-5-fluoro-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carbonitrilo Se hicieron reaccionar 2,795 g (7,165 mmol) del Ejemplo 18A de forma análoga al procedimiento del Ejemplo 13A. Esto dio 1 ,95 g (93 % del teórico) del compuesto del epígrafe.

CL-EM (Procedimiento 3): Tr = 0,95 min EM (lEPpos): m/z = 290 (M+H)+ Ejemplo 20A Acetato de 1-[(3,5-difluoropiridin-4-il)metil]-5-fluoro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carboximidamida Se hicieron reaccionar 1 ,944 g (6,721 mmol) del Ejemplo 19A de forma análoga al procedimiento del Ejemplo 14A. Esto dio 1 ,96 g (79 % del teórico) del compuesto del epígrafe.

CL-EM (Procedimiento 3): Tr = 0,44 min EM (lEPpos): m/z = 307 (M+H)+ Ejemplo 21A 1-[(3,5-Difluoropiridin-4-il)metil]-5-fluoro-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carboximidohidrazida Se hicieron reaccionar 1 ,360 g (3,713 mmol) del compuesto del Ejemplo 20A de forma análoga al procedimiento del Ejemplo 15A. Esto dio 1 ,40 g del compuesto del epígrafe como un producto bruto que se hizo reaccionar en la etapa siguiente sin purificación posterior.

CL-EM (Procedimiento 4): Tr = 1 ,30 min; EM (lEPpos): m/z = 322 (M+H)+ Ejemplo 22A 2-(3-{1-[(3,5-Difluoropiridin-4-il)metil]-5-fluoro-1H-pirazolo[3l4-b]piridin-3-i 1 ,2,4-triazin-6-il)-2-metilpropanoato de metilo Se hicieron reaccionar 1 ,062 g (3,306 mmol) del Ejemplo 21A de forma análoga al procedimiento del Ejemplo 16A. La purificación por HPLC preparativa (gradiente de acetonitrilo:agua). Esto dio 240 mg del compuesto del epígrafe (15 % del teórico). CL-EM (Procedimiento 4): Tr = 2,01 min; EM (lEPpos): m/z = 460 (M+H)+ Ejemplo 23A Clorhidrato de 4-(clorometil)-3-fluoropiridina Se cargaron inicialmente 6,710 g (52,785 mmol) de (3-fluoropiridin-4-il)metanol en 29 mi de acetonitrilo y se calentó hasta 50 °C. Se añadió entonces, gota a gota, una solución de 7,701 mi de cloruro de tionilo en 14,5 mi de acetonitrilo, y la mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró entonces y se destiló tres veces junto con diclorometano. El secado bajo alto vacío dio 10,27 g del compuesto del epígrafe que se usó sin purificación posterior para la etapa siguiente.

Ejemplo 24A 5-Fluoro-1-[(3-fluoropiridin-4-il)metil]-3-yodo-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina De forma análoga al procedimiento del Ejemplo 12A, se hicieron reaccionar 12,225 g (46,482 mmol) de 5-fluoro-3-yodo-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina con el Ejemplo 23A. Esto dio 11 ,34 g (65 % del teórico) del compuesto del epígrafe.

CL-EM (Procedimiento 3): Tr = 1 ,01 min EM (lEPpos): m/z = 373 (M+H)+ Ejemplo 25A 5-Fluoro-1-[(3-fluoropirídin-4-il)metil]-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carbonitrilo Se hicieron reaccionar 1 1 ,340 g (30,474 mmol) del Ejemplo 24A de forma análoga al procedimiento del Ejemplo 13A. Esto dio 6,31 g (76 % del teórico) del compuesto del epígrafe.

CL-EM (Procedimiento 3): Tr = 0,89 min EM (lEPpos): m/z = 272 (M+H)+ Ejemplo 26A Acetato de 5-fluoro-1 -[(3-fluoropiridin-4-il)metil]-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carboximidamida Se hicieron reaccionar 6,310 g (23,264 mmol) del Ejemplo 25A de forma análoga al procedimiento del Ejemplo 14A. Esto dio 6,12 g (75 % del teórico) del compuesto del epígrafe.

CL-EM (Procedimiento 2): Tr = 0,45 min EM (lEPpos): m/z = 289 (M+H)+ Ejemplo 27A 5-Fluoro-1-[(3-fluoropiridin-4-il)metil]-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carboximidohi Se hicieron reaccionar 2,00 g (5,742 mmol) del compuesto del Ejemplo 26A de forma análoga al procedimiento del Ejemplo 15A. Esto dio 2,07 g del compuesto del epígrafe como un producto bruto que se hizo reaccionar en la etapa siguiente sin purificación posterior.

CL-EM (Procedimiento 2): Tr = 0,37 min; EM (lEPpos): m/z = 304 (M+H)+ Ejemplo 28A 2-(3-{5-Fluoro-1-[(3-fluoropiridin-4-il)metil]-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il}-5-hidroxi 1 ,2,4-triazin-6-il)-2-metilpropanoato de metilo Se hicieron reaccionar 1 ,741 g (5,742 mmol) del Ejemplo 27A de forma análoga al procedimiento del Ejemplo 16A. La purificación por HPLC preparativa (gradiente de acetonitrito:agua). Esto dio 740 mg del compuesto del epígrafe (29 % del teórico). CL-EM (Procedimiento 2): Tr = 0,84 min; EM (lEPpos): m/z = 442 (M+H)+ Ejemplo 29A 5-Fluoro-3-yodo-1 -(4-metoxibencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina Se hicieron reaccionar 10,00 g (38,021 mmol) del Ejemplo 5A de forma análoga al procedimiento del Ejemplo 6A con cloruro de 4-metoxibencilo. La cromatografía sobre gel de sílice (fase móvil: mezcla de ciclohexano/acetato de etilo) dio 8,94 g (61 % del teórico) del compuesto del epígrafe.

CL-EM (Procedimiento 3): Tr = 1 ,25 min E (lEPpos): m/z = 384 (M+H)+ Ejemplo 30A 5-Fluoro-1-(4-metoxibencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carbonitrilo Se hicieron reaccionar 8,94 g (23,332 mmol) del Ejemplo 29A de forma análoga al procedimiento del Ejemplo 7A. El producto bruto obtenido de este modo se hizo reaccionar sin purificación posterior.

Rendimiento: 6,52 g (99 % del teórico) CL-EM (Procedimiento 2): Tr = 1 , 11 min EM (lEPpos): m/z = 283 (M+H)+ Ejemplo 31A Acetato de 5-fluoro-1 -(4-metoxibencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carboximidamida Se hicieron reaccionar 6,52 g (23,098 mmol) del Ejemplo 30A de forma análoga al procedimiento del Ejemplo 8A. Rendimiento: 6, 16 g (74 % del teórico) CL-EM (Procedimiento 3): Tr = 0,55 min EM (lEPpos): m/z = 300 (M+H)+ Ejemplo 32A 5-Fluoro-1-(4-metoxibencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carboximidohidrazida Se hicieron reaccionar 6,16 g (17,141 mmol) del Ejemplo 31 A de forma análoga al procedimiento del Ejemplo 15A. Se prescindió de purificación sobre gel de sílice. Esto dio 4,90 g (90 % del teórico) del compuesto del epígrafe.

CL-EM (Procedimiento 3): Tr = 0,57 min; EM (lEPpos): m/z = 315 (M+H)+ Ejemplo 33A 2-{3-[5-Fluoro-1-(4-metoxibencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-hidroxi-1 ,2,4-triazin-6-il}-2-metilpropanoato de metilo Se hicieron reaccionar 4,89 g (15,557 mmol) del compuesto bruto del Ejemplo 32A de forma análoga al procedimiento del Ejemplo 16A con 4,391 g (23,336 mmol) de 2,2-dimetil-3-oxobutanodioato de metilo (descrito en J. Am. Chem. Soc. 124(14), 3680-3691 ; 2002). Después de completarse la conversión, se separó un sólido por filtración, se lavó con etanol y luego se secó bajo alto vacío. Esto dio 6,04 g (85 % del teórico) del compuesto del epígrafe.

CL-EM (Procedimiento 3): Tr = 1 ,05 min; EM (lEPpos): m/z = 453 (M+H)+ Ejemplo 34A 3-[5-Fluoro-1-(4-metoxibencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-7,7-dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-e][1 ,2,4]triazin-6-ona Se hicieron reaccionar 6,04 g (13,350 mmol) del compuesto del Ejemplo 33A de forma análoga al procedimiento del Ejemplo 1. Después de secar bajo alto vacío, esto dio 1 ,27 g (22 % del teórico) del compuesto del epígrafe.

CL-EM (Procedimiento 2): Tr = 1 ,02 min; EM (lEpos): m/z = 420 [M+H]+.

RMN de 1H (400 Hz, DMSO-d6): d [ppm] = 1 ,45 (s, 6H), 3,70 (s, 3H), 5,75 (s, 2H), 6,88 (d, 2H), 7,29 (d, 2H), 8,53 (dd, 1 H), 8,78 (dd, 1 H), 12,18 (s ancho, 1 H).

Ejemplo 35A 3-[5-Fluoro-1-(4-metoxibencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-7,7-dimetil-5-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-e][1 ,2,4]triazin-6-ona Se añadieron 2,067 g (6,345 mmol) de carbonato de cesio en DMF (30 mi) a 2,45 g (5,768 mmol) del compuesto del Ejemplo 34A. Se añadieron entonces 1 ,221 mi (6,922 mmol) de cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Los sólidos se separaron entonces por filtración y se lavó con DMF, el filtrado se concentró y el residuo se secó bajo alto vacío. Esto dio 4,45 g de material bruto que se usó sin purificación posterior para la etapa siguiente.

CL-EM (Procedimiento 2): Tr = 1 ,43 min; EM (lEpos): m/z = 550 [M+H]+.

Ejemplo 36A 3-(5-Fluoro-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-7,7-dimetil-5-{[2-(trimetilsilil)etox^ dihidro-6H-pirrolo[2,3-e][1 ,2,4]triazin-6-ona Se recogieron 4,148 g (7,546 mmol) del compuesto del Ejemplo 35A en acetonitrilo (1 10 mi) y agua (55 mi), se añadieron 12,411 g (22,638 mmol) de nitrato de amonio y cerio (IV) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. Se añadió bastante agua y se separó un precipitado por filtración. Este sólido se lavó con agua y seguidamente con un poco de éter dietílico. Esto dio, después de secar bajo alto vacío, 1 ,53 g (47 % del teórico) del compuesto del epígrafe.

CL-EM (Procedimiento 2): Tr = 1 ,14 min; EM (lEpos): m/z = 430 [M+H]+.

Ejemplo 37A 3-{1-[(3,5-D¡fluoropiridin-2-il)metil]-5-fluoro-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il}-7,7-d¡metil-5 {[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-e][1 ,2,4]triazin-6-ona En un matraz, se disolvieron 137 mg (0,524 mmol) de trifenilfosfina en 3 mi de tetrahidrofurano y 3 mi diclorometano, y la mezcla se enfrió hasta 0 °C. Se añadieron entonces 101 µ? (0,524 mmol) de azodicarboxilato de diisopropilo, y la solución se agitó a 0 °C durante 1 h (solución 1). En otro matraz, se disolvieron 0,150 g (0,349 mmol) del compuesto del Ejemplo 36A y 76 mg (0,542 mmol) de (3,5-difluoropiridin-2-il)metanol en tetrahidrofurano (6 mi), y la mezcla se enfrió hasta 0 °C (solución 2). La solución 1 se añadió a esta solución 2, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. A continuación, se preparó una vez más solución 1 como se ha descrito antes a partir de 274 mg (1 ,048 mmol) de trifenilfosfina y 203 µ? (1 ,048 mmol) de azodicarboxilato de diisopropilo y, junto con 152 mg (1 ,048 mmol) de (3,5-difluoropiridin-2-il)metanol, se añadió a la mezcla de reacción a 0 °C. Después de 2 h a temperatura ambiente, el producto se purificó por HPLC preparativa (gradiente de acetonitrilo:agua (+ ácido fórmico al 0,05 %)). Esto dio 64 mg del compuesto del epígrafe as una mezcla de isómeros (N1/N2-alquilado, proporción 4,5:1) (33 % del teórico).

CL-EM (Procedimiento 2): Tr = 1 ,32 min (N2) y 1 ,36 min (N1); EM (lEpos): m/z = 557 [M+H]+.

Ejemplo 38A 5-Fluoro-3-yodo-1 -(pirimidin-5-ilmetil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina Se disolvieron 7,479 g (28,516 mmol) de trifenilfosfina en 120 mi de una mezcla de THF/diclorometano (v/v = 1 :1), y la solución se enfrió hasta 0 °C. Se añadieron entonces 5,766 g (28,516 mmol) de azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD), y la solución se agitó a 0 °C durante 1 h. En paralelo a esto, se disolvieron 5,000 g (19,010 mmol) de 5-fluoro-3-yodo-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina y 3,140 g (28,516 mmol) de pirimidin-5-ilmetanol (la preparación del compuesto se describe en J. Org. Chem. 2000 , 65, 9261) en 150 mi de una mezcla de THF/diclorometano (v/v = 1 :1). A 0 X, la solución de trifenilfosfina/DIAD se añadió gota a gota a esta solución. La mezcla se dejó calentar hasta RT y se agitó a TA durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró en un evaporador rotatorio y se purificó por medio de HPLC preparativa (fase móvil: agua/metanol/agua con 1 % TFA, proporción 60:35:5). Esto dio 3,730 g del compuesto deseado (pureza 93 %; 51 % del teórico).

CL-EM (Procedimiento 2): Tr = 0,80 min; EM (lEPpos): m/z = 356 (M+H)+ Ejemplo 39A 5-Fluoro-1-(pirimidin-5-ilmetil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carbonitrilo Bajo una atmósfera de argón, se cargaron inicialmente 2,000 g (5,632 mmol) de 1 ,5-fluoro-3-yodo-1-(pirimidin-5-ilmet¡l)-1 H-p¡razolo[3,4-b]p¡ridina y 555 mg (6,195 mmol) de cianuro de cobre(l) en 16 mi de DMSO absoluto, y la mezcla se calentó a 150 °C durante 2 h. Después de enfriar, la mezcla se filtró a través de Celite y la torta del filtro se lavó con THF y acetato de etilo. La solución se lavó dos veces con una mezcla de solución de amoníaco concentrada al 25 % y solución acuosa concentrada de cloruro de amonio (v/v = 1 :3). La fase orgánica se lavó entonces con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró en un evaporador rotatorio. El residuo se recogió en acetato de etilo y se separó por filtración con succión a través de gel de sílice, y la torta del filtro se lavó con acetato de etilo. La fase orgánica se concentró y el residuo se secó bajo alto vacío. Esto dio 931 mg (65 % del teórico) del compuesto deseado.

CL-EM (Procedimiento 4): Tr = 1 ,63 min; EM (lEPpos): m/z = 255 (M+H)+ Eiemplo 40A Acetato de 5-fluoro-1-(pirimidin-5-ilmetil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carboximidamida Bajo una atmósfera de argón, se disolvieron 206 mg (3,664 mmol) de metóxido de sodio en 25 mi de metanol absoluto, se añadieron 931 mg (3,664 mmol) de 5-fluoro-1-(pirimidin-5-ilmetil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carbonitrilo y la mezcla se agitó a TA durante 1 h. Se añadieron 31 mg (0,550 mmol) de metóxido de sodio, y la mezcla se agitó a TA durante 15 min. Se añadieron entonces 858 mg (14,288 mmol) de ácido acético y 482 mg (14,288 mmol) de cloruro de amonio, y la suspensión se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se repartió entre solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio y acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. Se obtuvieron 902 mg (86 % del teórico) del compuesto deseado.

CL-EM (Procedimiento 5): Tr = 1 ,86 min; EM (lEPpos): m/z = 272 (M+H)+ Ejemplo 41 A 5-Fluoro-1-(pirimidin-5-ilmetil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carboximidohidrazi^ Se cargaron inicialmente 512 mg (1 ,700 mmol) de 5-fluoro-1-(pirimidin-5-ilmetil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carboximidamida en 15 mi de etanol, y la mezcla se enfrió hasta 0 °C. Se añadieron 688 mg (6,800 mmol) de trietilamina y 106 mg (1 ,700 mmol) de hidrato de hidrazina al 80 %, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se concentró en un evaporador rotatorio y el residuo se agitó con acetato de etilo. El filtrado se concentró, se recogió en diclorometano y se lavó con solución acuosa 1N de hidróxido de sodio y solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se concentró en un evaporador rotatorio y se secó bajo alto vacío. Se obtuvieron.88 mg (pureza 92 %, 17 % del teórico) del compuesto deseado CL-EM (Procedimiento 5): Tr = 1 ,78 min; EM (lEPpos): m/z = 287 (M+H)+ Ejemplo 42A 2-{3-[5-Fluoro-1 -(pirimidin-5-ilmetil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-hidroxi-1 ,2,4-triazin-6-il}-2-metilpropanoato de metilo Se cargaron inicialmente 455 mg (2,418 mmol) de 2,2-dimetil-3-oxobutanodioato de dimetilo en 10 mi de etanol, y la mezcla se calentó hasta reflujo. Se añadieron entonces 486 mg (1,612 mmol) de 5-fluoro-1-(pirimidin-5-ilmetil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carboximidohidrazida suspendida en 10 mi de etanol, y la mezcla se llevó a ebullición bajo reflujo durante una noche. Después de enfriar, la mezcla se concentró, se trituró con diclorometano y se filtró. El filtrado se purificó por HPLC preparativa (fase móvil: acetonitrilo/agua, gradiente 30:70 - 95:5). Se obtuvieron 51 mg del compuesto deseado (7 % del teórico).

CL-EM (Procedimiento 5): Tr = 1 ,75 min; EM (lEPpos): m/z = 425 (M+H)+ Ejemplo 43A (3-Fluoro-2-tienil)metanol Se cargaron inicialmente 483 mg (3,016 mmol) de 3-fluorotiofeno-2-carboxilato metilo en 10 mi de tetrahidrofurano, y se añadieron 3,016 mi (3,016 mmol) de hidruro de litio y aluminio (1 M en tetrahidrofurano) a 0 °C. Después de 1 h a 0 °C, la rr^zcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. A continuación se añadieron lentamente a la mezcla 1 mi de agua, 1 mi de solución acuosa de hidróxido sódico (concentrada al 15 %) y 3 mi de agua. La mezcla se decantó seguidamente de un sólido y se recogió el líquido sobrenadante. El sólido se trató rápidamente con tetrahidrofurano y acetato de etilo en un baño de ultrasonidos y luego se decantó. Se añadió agua a los líquidos sobrenadantes reunidos, y luego se separaron las fases. La fase orgánica se lavó una vez más con solución saturada de cloruro de sodio y luego se secó con sulfato de sodio. Después de filtrar, la mezcla se concentró bajo presión reducida. Esto dio 417 mg del compuesto deseado (100 % del teórico), que se usó en la etapa siguiente sin purificación posterior.

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 4,54 (dd, 2H), 5,43 (t, 1 H), 6,91 (dd, 1 H), 7,44 (dd, 1 H).

Ejemplo 44A 3-{5-Fluoro-1-[(3-fluoro-2-t¡en¡l)met¡l]^ (trimetilsilil)etoxi]metil}-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-e][1 ,2,4]triazin-6-ona Se hicieron reaccionar 200 mg (0,466 mmol) del compuesto del Ejemplo 36A de forma análoga al procedimiento del Ejemplo 37A con 184 mg (1 ,397 mmol) del Ejemplo 43A. Después de 2 h a temperatura ambiente, el producto se purificó por HPLC preparativa (gradiente de acetonitrilo:agua (+ ácido fórmico al 0,05 %)). Esto dio 58 mg del compuesto del epígrafe como una mezcla de isómeros (N1/N2-alquilados, proporción 4:1) (23 % del teórico).

CL-EM (Procedimiento 2): Tr = 1,37 min (N2) y 1 ,42 min (N1); EM (lEpos): m/z = 544 [M+H]+.

Ejemplos de trabajo Ejemplo 1 3-[5-Fluoro-1-(pirimidin-2-ilmetil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-7,7-dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-e][1 ,2,4]triazin-6-ona Se añadieron 2,600 mi de cloruro de fosforilo a 162 mg (0,382 mmol) del compuesto del Ejemplo 11A, y la mezcla se agitó a TA durante una noche. La mezcla de reacción se disolvió en 25 mi de acetonitrilo y, con enfriamiento con hielo, se agitó en 16 mi de solución acuosa concentrada de amoníaco (concentrada al 33 %). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se concentró entonces. El residuo se extrajo con agua y acetato de etilo. Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. Se añadió acetonitrilo al residuo. Se formó un precipitado, y este precipitado se separó por filtración, se lavó con acetonitrilo y luego se secó bajo alto vacío. Esto dio 64 mg del compuesto del epígrafe (43 % del teórico).

CL-EM (Procedimiento 3): Tr = 0,76 min; EM (lEpos): m/z = 392 [M+H]+.

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 1 ,46 (s, 6H), 6,06 (s, 2H), 7,44 (t, 1 H), 8,58 (dd, 1 H), 8,71-8,74 (m, 3H), 12,17 (s ancho, 1 H).

Ejemplo 2 3-{5-Fluoro-1-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il}-7 -dim dihidro-6H-pirrolo[2,3-e][1 ,2,4]triazin-6-ona Se añadieron 5 mi de cloruro de fosforilo a 355 mg (0,804 mmol) del compuesto del Ejemplo 16A, y la mezcla se agitó a TA durante una noche. La mezcla de reacción se disolvió en 53 mi de acetonitrilo y, con enfriamiento en hielo, se agitó en 34 mi de solución acuosa concentrada de amoníaco (concentrado al 33 %). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se concentró entonces. Se añadieron agua y etanol al residuo y la mezcla se agitó a TA durante 1 h. Se formó un precipitado, y este precipitado se separó por filtración, se lavó sucesivamente con etanol y éter dietílico y luego se secó bajo alto vacío. Esto dio 225 mg del compuesto del epígrafe (66 % del teórico).

CL-EM (Procedimiento 3): Tr = 0,89 min; EM (lEpos): m/z = 409 [M+H]+.

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 1,45 (s, 6H), 6,03 (s, 2H), 7,42-7,47 (m, 1 H), 7,76-7,81 (m, 1 H), 8,27 (d, 1 H), 8,55 (dd, 1 H), 8,75 (dd, 1 H), 12,19 (s ancho, 1 H).

Ejemplo 3 4-Amino-2-{5-fluoro-1-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona Se cargaron inicialmente 567 mg (1,628 mmol) del Ejemplo 14A en íerc-butanol (10 mi), y se añadieron 274 mg (2,442 mmol) de terc-butóxido de potasio. A continuación, se añadieron 324 mg (1 ,953 mmol) del Ejemplo 9A en ferc-butanol (5 mi) y la mezcla se calentó a reflujo durante una noche. Después de enfriar, se añadieron agua y etanol y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h. El precipitado formado se separó por filtración con succión y se lavó con un poco de etanol. El sólido se secó bajo alto vacío. Esto dio 568 mg del compuesto del epígrafe (80 % del teórico).

CL-EM (Procedimiento 3): Tr = 0,82 min; EM (lEPpos): m/z = 423 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 1 ,34 (s, 6H), 5,94 (s, 2H), 6,87 (s ancho, 2H), 7,42-7,46 (m, 1 H), 7,75-7,80 (m, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,67 (dd, 1 H), 8,83 (dd, 1 H), 10,95 (s ancho, 1 H).

Ejemplo 4 2-{5-Fluoro-1-[(3-fluoropir¡din-2-il)m^ dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirim¡din-6-ona Se cargaron inicialmente 300 mg (0,710 mmol) del Ejemplo 3 en nitrito de isopentilo (2,03 mi) y diyodometano (5,391 mi), y la mezcla se calentó hasta 85 °C durante 1 h. Después de enfriar, se separó un sólido por filtración y se lavó con un poco de acetonitrilo. El sólido se purificó entonces por medio de HPLC preparativa (gradiente de acetonitrilo:agua (+ ácido fórmico al 0,05 %)). Esto dio 58 mg del compuesto del epígrafe (15 % del teórico).

CL-EM (Procedimiento 4): Tr = 2,38 min; EM (lEPpos): m/z = 534 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 1,42 (s, 6H), 6,02 (s, 2H), 7,42-7,46 (m, 1 H), 7,76-7,81 (m, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,48 (dd, 1 H), 8,73 (dd, 1 H), 11 ,75 (s, 1 H).

Además del compuesto del epígrafe, se obtuvieron 25 mg (8 % del teórico) de 2-{5-fluoro-1-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il}-4-hidroxi-5,5-dimeti 5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pir¡midin-6-ona (Ejemplo 5).

Ejemplo 5 2-{5-Fluoro-1-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il}-4-hidroxi-5,5-dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pir¡m¡din-6-ona El compuesto del epígrafe se formó como un subproducto en el procedimiento del Ejemplo 4. Se obtuvieron 25 mg (8 % del teórico).

CL-EM (Procedimiento 2): Tr = 0,83 min; EM (lEPpos): m/z = 424 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 1,32 (s, 6H), 6,00 (s, 2H), 7,43-7,47 (m, 1 H), 7,77-7,81 (m, 1 H), 8,26 (d, 1 H), 8,57 (s ancho, 1 H), 8,75 (s, 1 H), 11 ,09 (s ancho, 1 H), 12,51 (s ancho, 1H).

Ejemplo 6 2-{5-Fluoro-1-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il}-5,5-dim dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona Se disolvieron 53 mg (0,099 mmol) del Ejemplo 4 en DMF (5 mi) y se añadieron a 23,88 mg de paladio sobre carbón (10 %) en DMF (1 mi), y la mezcla se sometió a hidrogenación a presión normal de hidrógeno durante 12 h. La mezcla se filtró entonces a través de Celite, la torta del filtro se lavó con DMF y el filtrado se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó por HPLC preparativa (gradiente de acetonitrilo:agua (+ ácido fórmico al 0,05 %)). Esto dio 29 mg del compuesto del epígrafe (71 % del teórico).

CL-EM (Procedimiento 2): Tr = 0,94 min; EM (lEPpos): m/z = 408 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 1 ,38 (s, 6H), 5,99 (s, 2H), 7,42-7,47 (m, 1 H), 7,76-7,81 (m, 1 H), 8,27 (d, 1 H), 8,59 (dd, 1 H), 8,63 (s, 1 H), 8,71 (dd, 1 H), 11 ,56 (s ancho, 1 H).

Ejemplo 7 4-Amino-2-{1-[(3,5-difluoropiridin-4-il)metil]-5-fluoro-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il}-5,5 dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona Se hicieron reaccionar 600 mg (1 ,638 mmol) del Ejemplo 20A de forma análoga al procedimiento del Ejemplo 3. Esto dio 435 mg del compuesto del epígrafe con una pureza de aproximadamente 59 %. Parte de este se purificó por HPLC preparativa (gradiente de aceton¡trilo:agua (+ ácido fórmico al 0,05 %)). Esto dio 40 mg del compuesto del epígrafe (5 % del teórico).

CL-EM (Procedimiento 2): Tr = 0,81 min; EM (lEPpos): m/z = 441 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 1 ,33 (s, 6H), 5,91 (s, 2H), 6,88 (s ancho, 2H), 8,58 (s, 2H), 8,72 (m, 1 H), 8,86 (dd, 1 H), 10,99 (s ancho, 1 H).

Ejemplo 8 2-{1-[(3,5-D¡fluoropiridin-4-il)metil]-5-fluoro-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il}-4-yodo-5,5-dimetil-5,7-d¡hidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona Se hicieron reaccionar 434 mg (0,985 mmol) del Ejemplo 7 de forma análoga al procedimiento del Ejemplo 4. Esto dio 123 mg del compuesto del epígrafe (22 % del teórico).

CL-EM (Procedimiento 3): Tr = 1 ,15 min; EM (lEPpos): m/z = 552 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 1 ,41 (s, 6H), 5,97 (s, 2H), 8,47 (dd, 1 H), 8,58 (s, 2H), 8,79 (dd, 1 H), 11 ,77 (s, 1 H).

Además del compuesto del epígrafe, también se obtuvieron 13 mg (3 % del teórico) de 2-{1-[(3,5-difluoropiridin-4-il)metil]-5-flu^ 5,5-dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona (Ejemplo 9).

Ejemplo 9 2-{1-[(3,5-Difluoropiridin-4-il)meti!]-5-fluoro-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il}-4-hidroxi-5,5-dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona El compuesto del epígrafe se formó como un subproducto en el procedimiento del Ejemplo 8. Se obtuvieron 13 mg (3 % del teórico).

CL-EM (Procedimiento 2): Tr = 0,83 min; EM (lEPpos): m/z = 442 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 1 ,32 (s, 6H), 5,94 (s, 2H), 8,58 (s ancho, 3H), 8,81 (s ancho, 1 H), 11 ,10 (s ancho, 1 H), 12,53 (s ancho, 1 H).

Ejemplo 10 2-{1-[(3,5-Difluoropiridin-4-il)metil]-5-fluoro-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il}-5,5-di 5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona Se sometieron a hidrogenacion 122 mg (0,221 mmol) del Ejemplo 8 de forma análoga al procedimiento del Ejemplo 6. Esto dio 72 mg del compuesto del epígrafe (76 % del teórico).

CL-EM (Procedimiento 2): Tr = 0,96 min; EM (lEPpos): m/z = 426 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 1 ,37 (s, 6H), 5,95 (s, 2H), 8,58-8,62 (m, 3H), 8,62 (s ancho, 1 H), 8,77 (s ancho, 1H), 11,59 (s ancho, 1 H).

Ejemplo 11 3-{1-[(3,5-Difluoropiridin-4-il)metil]-5-fluoro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il}-7,7-dimetil^ 5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-e][1 ,2,4]triazin-6-ona Se hicieron reaccionar 240 mg (0,522 mmol) del compuesto del Ejemplo 22A de forma análoga al procedimiento del Ejemplo 2. Esto dio 181 mg del compuesto del epígrafe (80 % del teórico).

CL-EM (Procedimiento 2): Tr = 0,91 min; EM (lEpos): m/z = 427 [M+H]+.

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 1 ,44 (s, 6H), 5,98 (s, 2H), 8,55-8,59 (m, 3H), 8,81 (m, 1 H), 12,19 (s ancho, 1 H).

Ejemplo 12 4-Amino-2-{5-fluoro-1-[(3-fluorop¡ridin-4-il)m dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona Se hicieron reaccionar 3,050 g (8,756 mmol) del Ejemplo 26A de forma análoga al procedimiento del Ejemplo 3. Purificación por cromatografía preparativa sobre gel de sílice (gradiente de diclorometano:metanol). Esto dio 528 mg del compuesto del epígrafe (14 % del teórico).

CL-EM (Procedimiento 2): Tr = 0,80 min; EM (lEPpos): m/z = 423 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 1 ,35 (s, 6H), 5,90 (s, 2H), 6,89 (s ancho, 2H), 7,11 (t, 1 H), 8,35 (d, 1 H), 8,59 (d, 1 H), 8,70 (dd, 1 H), 8,87 (dd, 1 H), 10,99 (s ancho, 1 H).

Ejemplo 13 2-{5-Fluoro-1-[(3-fluoropiridin-4-il)metil]-1H-pirazolo[3,4-b]pir¡din-3-il}-4-yodo-5,5-dimetil-5,7-dih¡dro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona Se hicieron reaccionar 576 mg (1,364 mmol) del Ejemplo 12 de forma análoga al procedimiento del Ejemplo 4. Esto dio 74 mg del compuesto del epígrafe (10 % del teórico).

CL-EM (Procedimiento 3): Tr = 1 , 10 min; EM (lEPpos): m/z = 534 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 1,43 (s, 6H), 5,97 (s, 2H), 7,12 (t, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,50 (dd, 1H), 8,60 (m, 1H), 8,78 (m, 1H), 11,77 (s, 1H).

Ejemplo 14 2-{5-Fluoro-1-[(3-fluoropirid¡n-4-il)metil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il}-5,5-dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona Se sometieron a hidrogenación 130 mg (0,244 mmol) del Ejemplo 13 de forma análoga al procedimiento del Ejemplo 6. Esto dio 54 mg del compuesto del epígrafe (55 % del teórico).

CL-EM (Procedimiento 4): Tr = 1 ,99 min; EM (lEPpos): m/z = 408 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 1 ,38 (s, 6H), 5,94 (s, 2H), 7,16 (t, 1 H), 8,37 (d, 1 H), 8,60-8,63 (m, 2H), 8,65 (s, 1 H), 8,75 (dd, 1 H), 11 ,60 (s, 1 H).

Ejemplo 15 3-{5-Fluoro-1-[(3-fluoropiridin-4-il)met¡l]-1 dihidro-6H-pirrolo[2,3-e][1 ,2,4]triazin-6-ona Se hicieron reaccionar 772 mg (1 ,680 mmol) del compuesto del Ejemplo 28A de forma análoga al procedimiento del Ejemplo 2. Esto dio 370 mg del compuesto del epígrafe (53 % del teórico).

CL-EM (Procedimiento 4): Tr = 1 ,92 min; EM (lEpos): m/z = 409 [M+H]+.

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 1 ,45 (s, 6H), 5,98 (s, 2H), 7,18 (t, 1 H), 8,37 (d, 1 H), 8,57-8,60 (m, 2H), 8,79 (m, 1 H), 12,17 (s ancho, 1 H).

Ejemplo 16 3-{1-[(3,5-Difluoropiridin-2-il)metil]-5-fluoro-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il}-7,7-di 5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-e][1 ,2,4]triazin-6-ona Se agitaron 63 mg (0,114 mmol) del compuesto del Ejemplo 37A en diclorometano (4 mi) y ácido trifluoroacético (1 mi) a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se concentró entonces hasta sequedad. El residuo se agitó en etanol/ácido clorhídrico 2N (4:1 , 10 mi) a 45 °C durante 3 h. Esto estuvo seguido por concentración hasta sequedad. El residuo obtenido se purificó por medio de HPLC preparativa (gradiente de metanol:agua). La purificación por HPLC preparativa (gradiente de metanohagua) dio 21 mg del compuesto del epígrafe (44 % del teórico).

CL-EM (Procedimiento 2): Tr = 0,96 min; EM (lEpos): m/z = 427 [M+H]+.

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 1 ,45 (s, 6H), 6,01 (s, 2H), 8,00-8,05 (m, 1 H), 8,38 (d, 1 H), 8,55 (dd, 1 H), 8,75 (dd, 1 H), 12,16 (s ancho, 1 H).

Ejemplo 17 2-[5-Fluoro-1-(pirimidin-5-ilmetil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-4-yodo-5,5-dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona Se añadieron 35,234 g (131 ,551 mmol) de diyodometano y 4,1 mi (30,449 mmol) de nitrito de isopentilo a 634 mg (1 ,563 mmol) de 4-amino-2-[5-fluoro-1-(pirim¡din-5-ilmetil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-¡l]-5,5-dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]piri 6-ona. La mezcla se agitó a 85 °C durante 8 h. Después de enfriar, la mezcla se filtró y el filtrado se diluyó con ciciohexano y se filtró por succión a través de gel de sílice. El gel de sílice se lavó con ciciohexano y el producto se eluyó con diclorometano/metanol (v/v = 100:3). Las fracciones recogidas se concentraron en un evaporador rotatorio, y el residuo se secó bajo alto vacío. Esto dio 410 mg (pureza 68 %, 34 % del teórico) del compuesto deseado.

CL-EM (Procedimiento 3) Tr = 0,99 min; EM (lEPpos): m/z = 517 (M+H)+ Ejemplo 18 2-[5-Fluoro-1-(pirimidin-5-ilmetil)-1 ?-??G3????[3,4-^??p???-3-??]-5,5-??G?ß???-5,7-€?????G?-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona Se disolvieron 563 mg (pureza 65 %, 0,709 mmol) de 2-[5-fluoro-1-(pirimidin-5-ilmetil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-4-yodo-5,5-dimetil-57-dihidro-6H-pirrolo[2,3^ d]pirimidin-6-ona en 20 mi de DMF absoluto, se añadieron 150 mg de paladio al 10 % sobre carbón y la mezcla se sometió a hidrogenación a presión normal de hidrógeno durante una noche. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa (fase móvil: acetonitrilo/agua, gradiente 30:70? 95:5). Esto dio 47 mg (pureza 92 %, 16 % del teórico) del compuesto deseado.

CL-EM (Procedimiento 3) Tr = 0,78 min; EM (lEPpos): m/z = 391 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 1 ,38 (s, 6H), 5,90 (s, 2H), 8,60 (dd, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 8,77 (dd, 1 H), 8,64 (s, 2H), 9,15 (s, 1 H).

Ejemplo 19 3-[5-Fluoro-1 -(pirimidin-5-ilmetil)-1 H-pirazo 6H-pirrolo[2,3-e][1 ,2,4]triazin-6-ona Se añadieron 5 mi (53,642 mmol) de cloruro de fosforilo a 305 mg (pureza 62 %, 0,445 mmol) de 2-{3-[5-fluoro-1-(pirimidin-5-ilmetil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-hidroxi-1 ,2,4-triazin-6-il}-2-metilpropanoato de metilo, y la mezcla se agitó a TA durante una noche. La solución de reacción se diluyó con 20 mi de acetonitrilo seco y se añadió de forma gradual, gota a gota mientras se enfriaba con hielo a 112 mi de una solución acuosa al 25 % de amoníaco, y la mezcla se agitó a TA durante una noche. La mezcla de reacción se concentró en un evaporador rotatorio hasta que el acetonitrilo se había evaporado, y el precipitado se separó por filtración y se secó bajo alto vacío. Esto dio 194 mg del compuesto deseado (97 % del teórico).

CL-EM (Procedimiento 2) Tr = 0,79 min; EM (lEPpos): m/z = 392 (M+H)+ RMN de 1H (400MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 1 ,30 (s, 6H), 5,91 (s, 2H), 8,56 (dd, 1 H), 8,76 (dd, 1 H), 8,84 (s, 2H), 9,14 (s, 1 H).

Ejemplo 20 3-{5-Fluoro-1-[(3-fluoro-2-tienil)metil]-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il}-7,7-di dihidro-6H-pirrolo[2,3-e][1 ,2,4]triazin-6-ona Se hicieron reaccionar 57,7 mg (0,106 mmol) del compuesto del Ejemplo 44A de forma análoga al procedimiento del Ejemplo 16. La purificación por HPLC preparativa (acetonitrilo: agua: agua con ácido trifluoroacético al 1 % - 50:40:10) dio 16 mg del compuesto del epígrafe (37 % del teórico).

CL-EM (Procedimiento 2): Tr = 1 ,02 min; EM (lEpos): m/z = 414 [M+H]+.

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 1 ,46 (s, 6H), 5,93 (s, 2H), 6,98 (d, 1H), 7,50 (t, 1H), 8,54 (dd, 1H), 8,81 (s ancho, 1H), 12,20 (s ancho, 1H).

Ejemplo 21 4-Amino-2-[5-fluoro-1-(pirimidin-5-ilmetil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5,5-dimetil-5,7^ dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona Se añadieron 6 mi de ferc-butanol, 582 mg (2,803 mmol) de 3,3-diciano-2,2-dimetilpropanoato de metilo disuelto en 3 mi de terc-butanol y 377 mg (3,363 mmol) de íerc-butóxido de potasio a 802 mg (2,803 mmol) de 5-fluoro-1-(pirimidin-5-ilmetil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carboximidamida, y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 2 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró en un evaporador rotatorio. El residuo se trituró con agua/acetonitrilo y luego con diclorometano, se separó por filtración con succión y se secó bajo alto vacío. Se obtuvieron 263 mg (23 % del teórico) del compuesto deseado.

CL-EM (Procedimiento 4) Tr = 1 ,65 min; EM (lEPpos): m/z = 406 (M+H)+ B. Evaluación de la eficacia farmacológica El efecto farmacológico de los compuestos según la invención se puede mostrar en los siguientes ensayos: B-1. Acción vasorrelaiante ¡n vitro Se aturden conejos por un golpe en la nuca y se desangran. Se extrae la aorta, se libera de tejido adherido y se divide en anillos de 1,5 mm de ancho y se colocan sometidos a una pretensión en baños de órganos de 5 mi con solución de Krebs-Henseleit caliente a 37 °C, se gasifican con carbógeno de la siguiente composición (en cada caso, mM): cloruro de sodio: 119; cloruro de potasio: 4,8; dihidrato de cloruro de calcio: 1 ; heptahidrato de sulfato de magnesio: 1 ,4; dihidrógeno-fosfato de potasio: 1 ,2; bicarbonato de sodio: 25; glucosa: 10. La fuerza contráctil se determina con células Statam UC2, se incrementa y se digitaliza usando transductores A/D (DAS-1802 HC, Keitley Instruments Múnich) y se registra paralelamente en registradores lineales. Generando una contracción, se añade fenilefrina al baño de forma acumulativa en concentración creciente. Después de varios ciclos de control, se añade la sustancia a investigarse en cada paso adicional con una dosificación cada vez mayor y se compara la altura de la contracción con la altura de la contracción alcanzada en el último paso previo. Esto se usa calculando la concentración necesaria para reducir la magnitud del valor de control en un 50 % (valor de Cl50). El volumen de aplicación estándar es de 5 µ?, el contenido de DMSO en la solución del baño es del 0,1 %.

Los valores representativos de CI50 para los compuestos según la invención se reproducen en la siguiente tabla (Tabla 1): Tabla 1 : B-2. Efecto en la línea célular comunicadora de guanilato ciclasa recombinante La acción celular de los compuestos según la invención se determina en una línea de células reporteras recombinantes de guanilatociclasa tal como se describe en F. Wunder y cols., Anal. Bichen. 339, 104-112 (2005).

Los valores representativos (CEM = concentración efectiva mínima) para los compuestos según la invención se reproducen en la siguiente tabla (Tabla 2): Tabla 2: B-3. Medición radiotelemétrica de la presión sanguínea en ratas espontáneamente hipertensas conscientes Un sistema de telemetría de DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI, Estados Unidos, se emplea para la medición de la presión sanguínea en ratas conscientes descrita a continuación.

El sistema consiste en 3 componentes principales: - emisor implantable (transmisor telemétrico Physiotel®) - receptores (receptor Physiotel®), que están unidos a través de un multiplexor (matriz de intercambio de datos DSI ) con una - ordenador de adquisición de datos.

El sistema de telemetría permite un registro continuo de la presión sanguínea, la frecuencia cardiaca y el movimiento corporal en animales conscientes en su hábitat habitual.

Material animal Las investigaciones se realizan en ratas espontáneamente hipertensas hembras adultas (SHR Okamoto) con un peso corporal de > 200 g. SHR/NCrl de Okamoto Kioto School of Medicine, 1963 fueron un cruce de ratas macho Wistar Kioto con presión sanguínea arterial muy alta y hembras que tenían un presión sanguínea ligeramente elevada y se entregaron en F13 al U.S. National Institutes of Health.

Después de la implantación del transmisor, los animales experimentales se albergaron individualmente en jaulas de Makrolon de tipo 3. Tienen libre acceso a comida estándar y agua.

El ritmo día-noche en el laboratorio de ensayos se cambia por iluminación del ambiente a las 6 de la mañana y a las 7 de la tarde.

Implantación del emisor Los transmisores telemétricos TA11 PA - C40 usados se implantan quirúrgicamente a los animales experimentales al menos 14 días antes del primer uso experimental en condiciones asépticas. Los animales así instrumentalizados se pueden volver a usar después de que la herida se ha curado y el implante se ha asentado.

Para la implantación, se anestesian los animales en ayunas con pentobabital (Nembutal, Sanofi: 50 mg/kg i.p.) y se rasuran y desinfectan en un área grande de sus abdómenes. Después de que la cavidad abdominal se ha abierto a lo largo de la línea alba, se inserta el catéter de medición llenado con líquido del sistema en la aorta descendente en dirección craneal por encima de la bifurcación y se fija con adhesivo de tejidos (VetBonD TM, 3M). La carcasa del transmisor se fija de modo intraperitoneal a la musculatura de la pared del estómago y se lleva a cabo el cierre de la herida por capas.

Después de la operación, se administra un antibiótico (Tardomiocel COMP Bayer 1 ml/kg s.c.) para la profilaxis de infección.

Sustancias y soluciones Si no se indica otra cosa, las sustancias a investigar se administran oralmente por sonda gástrica en cada caso a un grupo de animales (n = 6). Las sustancias de ensayo se disuelven en mezclas disolventes apropiadas, o se suspenden en tilosa al 0,5 % de fuerza, apropiada para un volumen de administración de 5 ml/kg de peso corporal.

Se emplea un grupo de animales tratado con disolvente como control.

Procedimiento del ensayo La unidad de medida telemétrica presente se configura para 24 animales. Cada experimento se registra con un número experimental (año mes día).

Cada una de las ratas instrumentalizadas vivas en el sistema se asigna a una antena receptora aparte (1010 Receiver, DSI ).

Los emisores implantado se pueden activar externamente a través de un interruptor magnético incorporado y se conmutan para transmisión en el avance del experimento. Las señales emitidas se pueden detectar en línea por medio de un sistema de adquisición de datos (Dataquest TM A.R.T. para WINDOWS, DSI) y se procesan de modo correspondiente. Los datos se almacenan en cada caso en un fichero creado para este propósito y que lleva el número del experimento.

En el procedimiento estándar, se midió lo siguiente durante periodos de 10 segundos en cada caso: - presión sanguínea sistólica (SBP) - presión sanguínea diastólica (DBP) - presión arterial media (MAP) - frecuencia cardiaca (HR) - actividad (ACT).

El cálculo de las medidas se repite controlado por ordenador a intervalos de 5 minutos. Los datos fuente obtenidos como valor absoluto se corrigen en el diagrama con la presión barométrica experimental actual (Ambient Pressure Reference Monitor; APR-1) y se archivan como datos individuales. Se dan detalles técnicos adicionales en la documentación exhaustiva de la empresa fabricante (DSI).

Si no se indica otra cosa, las sustancias de ensayo se administran a las 9:00 de la mañana el día del experimento. Después de la administración, los parámetros descritos anteriormente son experimentales a las 24 horas.

Evaluación Después del final del experimento, se clasifican los datos individuales adquiridos con el software de análisis (DATAQUEST TM A. R.T. TM ANALYSIS). Como valor de blanco se asume que es el tiempo 2 horas antes de administración y así el conjunto de datos seleccionados abarca el periodo desde las 7:00 horas de la mañana del día del experimento hasta las 9:00 horas del día siguiente.

Los datos se regulan durante un período pre-regulable por determinación del valor medio (15 minutos promedio) y se transmiten como archivo de texto a un medio de almacenamiento. Los valores medidos preclasificados y comprimidos de esta manera se transfieren a plantillas Excel y se representan en tablas. El almacenamiento de los datos obtenidos se almacena por cada día del experimento en un fichero dedicado que lleva el número del experimento. Los resultados y los protocolos de ensayo se archivan en forma de papel clasificados por números.

Bibliografía Klaus Witte, Kai Hu, Johanna Swiatek, Claudia Müssig, Georg Ertl y Bjórn Lemmer: Experimental heart failure in rats: effects on cardiovascular circadian rhythms and on myocardial ß-adrenergic signaling. Cardiovasc Res 47 (2): 203-405, 2000; Kozo Okamoto: Spontaneous hypertension in rats. Int Rev Exp Pathol 7: 227- 270, 1969; Maarten van den Buuse: Circadian Rhythms of Blood Pressure, Heart Rate, and Locomotor Activity in Spontaneously Hypertensive Rats as Measured With Radio-Telemetry. Physiology & Behavior 55 (4): 783-787, 1994.

B-4. Determinación de parámetros farmacocinéticos después de administración intravenosa y oral Los parámetros farmacocinéticos de los compuestos de fórmula (I) según la invención se determinan en ratones macho CD-1 , ratas macho Wistar y/o perros beagle hembra. El volumen de aplicación es en ratones de 5 ml/kg, en ratas, de 5 ml/kg y en perros de 0,5 ml/kg. La administración intravenosa es por medio de una formulación de plasma específica de la especie/DMSO (99/1) en el caso de ratones y por medio de agua/PEG400/etanol (50/40/10 o 30/60/10) en el caso de perros. La extracción de sangre de ratas se simplificó insertando un catéter de silicona en la vena yugular externa derecha antes de la administración de sustancia. La intervención quirúrgica tiene lugar un día antes del experimento usando anestesia con isoflurano y usando administración de un analgésico (atropina/rimadil (3/1) 0,1 mi s.c). La administración de la sustancia es por inyección i.v. rápida en el caso de ratones, por inyección rápida i.v. o por medio de infusión de 15 minutos en el caso de ratas y por medio de infusión de 15 minutos en el caso de perros. La extracción de sangre se lleva a cabo después de 0,033, 0,083, 0,17, 0,5, 1 , 2, 3, 4, 6, 7 y 24 horas en el caso de ratones y después de una infusión de 15 minutos, después de 0,083, 0,25, 0,28, 0,33, 0,42, 0,75, 1 , 2, 3, 4, 6, 7 (u 8 en el caso del Ejemplo 3) y 24 horas en el caso de perros y ratas y después de inyección rápida i.v., después de 0,033, 0,083, 0,17, 0,5, 1 , 2, 3, 4, 6, 7 y 24 horas en el caso de ratas. La administración oral de la sustancia disuelta por medio de una sonda gástrica se realiza para todas las especies basándose en una formulación de agua/PEG400/etanol (50/40/10). Aquí, la extracción de sangre en ratas y perros es después de 0,083, 0,17, 0,5, 0,75, 1 , 2, 3, 4, 6, 7 y 24 horas. La sangre se retira en tubos heparinizados. Luego se obtiene el plasma sanguíneo por medio de centrifugación; si se requiere, se puede almacenar a -20 °C hasta procesamiento adicional.

A las muestras de los compuestos de la fórmula (I) según la invención, muestras de calibración y QC, se añade un patrón interno (ZK 228859) y la proteína se precipita usando acetonitrilo en exceso. Después de adición de un tampón de acetato de amonio (0,01 M, pH 6,8) y posterior agitación por vórtex, la mezcla se centrifuga a 1000 g y se examina el sobrenadante por medio de CL-EM/EM (API 4000, AB Sciex). La separación por cromatografía se realiza en un 1100-HPLC de Agilent. El volumen de inyección es de 10 µ?. La columna de separación usada es una Phenomenex Luna 5 µ C8(2) 100a 50 x 2 mm, ajustada a una temperatura de 40 °C. Se usa un gradiente de fase móvil binario a 500 µ?/min (A: tampón 0,01 M de acetato de amonio pH 6,8, B: 0,1 % de ácido fórmico en acetonitrilo): 0 min (90 % de A), 1 min. (90 % de A), 3 min (10 % de A), 4 min (10 % de A), 4,50 min (90 % de A), 6 minutos (90 % de A). La temperatura de la fuente iónica Turbo V es de 500 °C (Ejemplo 2), 400 °C (Ejemplo 3) o 450 °C (Ejemplo 6). Se usan los siguientes parámetros del equipo EM: gas cortina 15 unidades (Ejemplos 2 y 3) o 10 unidades (Ejemplo 6), voltaje de pulverización iónica 4,8 kV, gas 1 45 unidades (Ejemplo 2) o 50 unidades (Ejemplos 3 y 6), gas 2 35 unidades (Ejemplos 2 y 6) o bien 40 unidades (Ejemplo 3), CAD Gas 4 unidades (Ejemplos 2 y 6) o 40 unidades (Ejemplo 3), gas CAD 4 unidades (Ejemplos 2 y 6) u 8 unidades (Ejemplo 3). Las sustancias se cuantifican por alturas de picos o áreas de picos usando cromatogramas iónicos extraídos de experimentos específicos de MRM.

Los trazados de concentración frente a tiempo determinados se usan para calcular los parámetros farmacocinéticos tales como AUC, Cmáx, Un (tiempo de semivida), MRT (tiempo de residencia promedio) y CL (aclaramiento), usando el programa de cálculo farmacocinético validado KinEx (vers. 3).

Dado que se lleva a cabo la cuantificación de las sustancias en plasma, es necesario determinar la distribución de sangre/plasma de la sustancia a fin de ser capaces de ajusfar los parámetros farmacocinéticos de modo correspondiente. Para este propósito, se incuba una cantidad definida de sustancia en sangre completa heparinizada de las especies en cuestión en un mezclador de rodillos a tambor durante 20 minutos. Después de la centrifugación a 1000 g, se mide la concentración en plasma experimental (véase anteriormente) y se determina calculando el cociente de lOS valores Csangre/Cpiasma- La tabla 3 muestra datos de compuestos representativos de la presente invención después de la administración intravenosa de 0,3 mg/kg en ratas: Tabla 3: B-5. Estudio metabólico Para determinar el perfil metabólico de los compuestos según la invención, se incuban con enzimas del citocromo humano recombinante P450 (CYP), microsomas del hígado o hepatocitos recién preparados primarios de diversas especies animales (por ejemplo ratas, perros) y también de origen humano, con el fin de obtener y comparar información sobre un metabolismo de fase I y de fase II hepático sustancialmente muy completo y sobre las enzimas implicadas en el metabolismo.

Los compuestos según la invención se incubaron con una concentración de aproximadamente 0,1-10 µ?. Para este fin, se prepararon las soluciones de reserva de compuestos según la invención que tienen una concentración de 0,01-10 µ? en acetonitrilo y después se pipetearon con dilución 1 :100 en la mezcla de incubación. Se incubaron microsomas hepáticos y enzimas recombinantes a 37 °C en tampón fosfato de potasio 50 mM pH 7,4 con y sin sistema generador de NADPH que consiste en NADP+ 1 mM, glucosa-6-fosfato 10 mM y 1 unidad de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. Los hepatocitos primarios se incubaron en suspensión en medio Williams E, asimismo a 37 °C. Después de un tiempo de incubación de 0-4 horas, las reacciones se detuvieron con acetonitrilo (concentración final aproximadamente del 30 %) y la proteína se retiró por centrifugación a aproximadamente 15000 x g. Las muestras así detenidas bien se analizaron directamente o bien se almacenaron a -20 °C hasta análisis.

El análisis se efectúa por medio de cromatografía líquida de alta resolución con detección por ultravioleta y por espectrometría de masas (HPLC-UV-EM/EM). Para este fin, los sobrenadantes de las muestras de incubación están cromatografiadas von columnas de fase reversa de C18 adecuadas y con mezclas de fase móvil variable de acetonitrilo y solución de formiato de amonio acuosa o ácido fórmico al 0,05 %. Los cromatogramas de UV en conjunción con los datos de espectrometría de masas sirven para identificación, elucidación estructural y estimación cuantitativa de los metabolitos y para valoración metabólica cuantitativa del compuesto de acuerdo con la invención en las mezclas de incubación.

C. Ejemplos de trabajo de composiciones farmacéuticas Los compuestos según la invención se pueden convertir a formulaciones farmacéuticas de la siguiente manera: Comprimido: Composición: 100 mg del compuesto según la invención, 50 mg de lactosa (monohidrato), 50 mg de almidón de maíz (nativo), 10 mg de polivinilpirrolidona (PVP 25) (empresa BASF, Ludwigshafen, Alemania) y 2 mg de estearato de magnesio.

Peso del comprimido 212 mg, diámetro 8 mm, radio de curvatura 12 mm.

Producción: La mezcla de compuesto según la invención, lactosa y almidón se granulan con una solución al 5 % (m/m) de PVP en agua. Los gránulos se secan y mezclan con el estearato de magnesio durante 5 minutos. Esta mezcla se comprime con una prensa de comprimidos usual (para las dimensiones de los comprimidos véase anteriormente). El valor de referencia usado para el prensado es una fuerza de prensado de 15 kN.

Suspensión que se puede administrar oralmente: Composición: 1000 mg del compuesto de la invención, 1000 mg de etanol (96 %), 400 mg de Rhodigel® (goma xantán de la empresa F C, Pensilvania, Estados Unidos) y 99 g de agua.

Una dosis individual de 100 mg del compuesto según la invención corresponde a 10 mi de suspensión oral.

Producción: El Rhodigel se suspende en etanol y el compuesto según la invención se añade a la suspensión. El agua se añade agitando mientras. Se agita la mezcla durante aproximadamente 6 horas hasta que se completa el hinchamiento del Rhodigel.

Solución para administración oral: Composición: 500 mg del compuesto según la invención, 2,5 g de polisorbato y 97 g de polietilenglicol 400. Una dosis individual de 100 mg del compuesto según la invención equivale a 20 g de solución oral.

Producción: El compuesto según la invención se suspende en la mezcla de polietilenglicol y polisorbato agitando mientras. La operación de agitación se continúa hasta que se completa la disolución del compuesto de la invención.

Solución i.v.: El compuesto según la invención se disuelve en una concentración por debajo de la solubilidad de saturación en un disolvente fisiológicamente aceptable (por ejemplo solución salina isotónica, solución de glucosa al 5 % y/o solución de PEG 400 al 30 %). La solución se somete a filtración estéril y se dispensa en recipientes para inyección estériles y apirógenas.

Claims (12)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de la fórmula (I) caracterizado porque A representa nitrógeno o CR3, donde R3 representa hidrógeno, deuterio, halógeno, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), ciclopropilo, ciclobutilo, hidroxi, amino, fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros en el que alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente uno otro del grupo que consiste en flúor, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (Ci-C^), difluorometoxi, trifluorometoxi alcoxi (C1-C4), alcoxicarbonilo (C1-C4), ciclopropilo y ciclobutilo, L representa un grupo *-CR AR B-(CR5AR5B)p-#, donde * representa el punto de unión al grupo carbonilo, # representa el punto de unión al anillo de pirimidina o al anillo de triazina, p representa un número 0, 1 o 2, R4A representa hidrógeno, flúor, alquilo (C1-C4), hidroxi o amino, en el que alquilo (C1-C4) puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente uno de otro del grupo que consiste en flúor, trifluorometilo, hidroxi, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo (C1-C4) y amino, R B representa hidrógeno, flúor, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C6), alcoxicarbonilamino (C1-C4), ciano, cicloalquilo (C3-C7), difluorometoxi, trifluorometoxi, fenilo o un grupo de la fórmula -M- R8, en el que alquilo (Ci-C6) puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente uno de otro del grupo que consiste en flúor, ciano, trifluorometilo, cicloalquilo (C3- C7), hidroxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi (C1-C4), hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo (C-1-C4) y amino, y en el que M representa un enlace o alcanodiilo (C1-C4), R8 representa -(C=0)r-OR9, -(C=0)rNR9R1°, -C(=S)-NR9R10, - NR9-(C=0)-R12, -NR9-(C=O)-NR10R11, -NR9-SO2-NR10R11, -NR9-S02-R12, -S(0)s-R12, -S02-NR9R °, heterociclilo de 4 a 7 miembros, fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, en el que r representa el número 0 o 1 , s representa el número 0, 1 o 2, R9, R10 y R11 independientemente uno de otro representan cada uno hidrógeno, alquilo (C Ce), cicloalquilo (C3-C8), heterociclilo de 4 a 7 miembros, fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, o R9 y R10 junto con el átomo o átomos a los que están unidos respectivamente forman un heterociclo de 4 a 7 miembros, en el que el heterociclo de 4 a 7 miembros por su parte puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente uno de otro del grupo que consiste en ciano, trifluorometilo, alquilo (C1-C6), hidroxi, oxo, alcoxi (Ci-Ce), trifluorometoxi, alcoxicarbonilo (??-?ß), amino, mono-alquilamino (C-i-C6) y di- alquilamino (Ci-C6), y R11 junto con el átomo o átomos a los que están unidos respectivamente forman un heterociclo de 4 a 7 miembros, en el que el heterociclo de 4 a 7 miembros por su parte puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente uno de otro del grupo que consiste en ciano, trifluorometilo, alquilo (Ci-C6), hidroxi, oxo, alcoxi (Ci-C6), trifluorometoxi, alcoxicarbonilo (Ci-C6), amino, mono-alquilamino (?-?-?ß) y di- alquilamino (Ci-C6), presenta alquilo (??-?ß) o cicloalquilo (C3-C7), junto con el átomo o átomos a los que están unidos respectivamente forman un heterociclo de 4 a 7 miembros, en el que el heterociclo de 4 a 7 miembros por su parte puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente uno de otro del grupo que consiste en ciano, trifluorometilo, alquilo (C1-C6), hidroxi, oxo, alcoxi (C1-C6), trifluorometoxi, alcoxicarbonilo (C1-C6), amino, mono-alquilamino (C1-C6) y di- alquilamino (Ci-C6), y en el que el heterociclo de 4 a 7 miembros, fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros por su parte pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente uno de otro del grupo que consiste en halógeno, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-Ce), cicloalquilo (C3-C7), hidroxi, oxo, tioxo y alcoxi (C1-C4), y en el que los anteriormente citados alquilo (C1-C4), alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C8) y grupo heterociclilo de 4 a 7 miembros, a no ser que se indique de otro modo, pueden estar cada uno, independientemente uno de otro, sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente uno de otro del grupo que consiste en flúor, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), hidroxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi (C1-C4), hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo (C1-C4), amino, fenilo, heterociclilo de 4 a 7 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros, o R4A y R4B junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un grupo alquenilo (C2-C4), un grupo oxo, un carbociclo de 3 a 6 miembros o un heterociclo de 4 a 7 miembros, en el que el carbociclo de 3 a 6 miembros y el heterociclo de 4 a 7 miembros pueden estar sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente uno de otro del grupo que consiste en flúor y alquilo (C1-C4), R5A representa hidrógeno, flúor, alquilo (C1-C4), alcoxicarbonilo (C1- C4) o hidroxi, R5B representa hidrógeno, flúor, alquilo (C1-C4) o trifluorometilo, R1 representa hidrógeno, halógeno, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C7), R2 representa heteroarilo de 5 o 6 miembros, donde el heteroarilo de 5 y 6 miembros puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes flúor, R6 representa hidrógeno, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (Cr C4) o cicloalquilo (C3-C7), R7 representa hidrógeno, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (Cr C4) o cicloalquilo (C3-C7), y sus /V-óxidos, sales, solvatos, sales de los A/-óxidos y solvatos de los N-óxidos y sales.

2. El compuesto de la formula (I) de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque

A representa nitrógeno o CR3, donde R3 representa hidrógeno, deuterio, flúor, yodo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), vinilo, alilo, etinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, hidroxi, pirazolilo o piridilo, en el que alquilo (C1-C4), vinilo, alilo, etinilo y piridilo pueden estar sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente uno de otro del grupo que consiste en metilo, ciclopropilo y ciclobutilo, L representa un grupo *-CR AR4B-(CR5AR5B)p-#, donde * representa el punto de unión al grupo carbonilo, # representa el punto de unión al anillo de pirimidina o anillo de triazina, p representa un número 0 o 1 , R4A representa hidrógeno, flúor, metilo, etilo, hidroxi o amino, R4B representa hidrógeno, flúor, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), metoxicarbonilamino, ciano, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, fenilo o un grupo de la fórmula -M-R8, en el que alquilo (CrC4) puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente uno de otro del grupo que consiste en flúor, ciano, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, hidroxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metoxi, etoxi, hidroxicarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y armiño, y en el que M representa un enlace o metileno, R8 representa -(C=0)rNR9R10, -C(=S)-NR9R10, oxadiazolonilo, oxadiazoltionilo, fenilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidinilo o pirazinilo, en el que r representa el número 0 o 1 , R9 y R10 independientemente uno de otro representan cada uno hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, fenilo, pirazolilo o piridilo, en el que metilo, etilo e isopropilo pueden estar adicionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente uno de otro del grupo que consiste en flúor, difluorometilo, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, hidroxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metoxi, etoxi, hidroxicarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y amino, y en el que oxadiazolonilo, oxadiazoltionilo, fenilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidinilo y pirazinilo por su parte pueden estar sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente uno de otro del grupo que consiste en flúor, cloro, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, metilo, etilo, isopropilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1 ,1 ,2,2,2- pentafluoroetilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, hidroxi, metoxi y etoxi, junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo o tetrahidropiranilo, en el que los anillos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo y tetrahidropiranilo pueden estar sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente uno de otro del grupo que consiste en flúor y metilo, R5A representa hidrógeno, flúor, metilo, etilo o hidroxi, R5B representa hidrógeno, flúor, metilo, etilo o trifluorometilo, R1 representa hidrógeno o flúor, R2 representa tienilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo, donde tienilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo pueden estar sustituidos con 1 o 2 sustituyentes flúor, R6 representa hidrógeno o metilo, R7 representa hidrógeno, y las sales, los solvatos y los solvatos de las sales de los mismos. Compuesto de la formula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en representa nitrógeno o CR3, donde R3 es hidrógeno, flúor, difluorometilo, trifluorometilo, metilo, etilo, ciclopropilo o ciclobutilo, representa un grupo *-CR4AR4B-(CR5AR5B)p-#, donde * representa el punto de unión al grupo carbonilo, # representa el punto de unión al anillo de pirimidina o anillo de P representa un número 0, representa hidrógeno, flúor, metilo, etilo, hidroxi o amino, representa hidrógeno, flúor, difluorometilo, trifluorometilo, metilo, etilo, metoxicarbonilamino, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o un grupo de la fórmula -M-R8, en el que metilo y etilo pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente uno de otro del grupo que consiste en flúor, ciano, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, hidroxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metoxi, etoxi, hidroxicarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y amino, y en el que M representa un enlace, R8 representa -(C=0)rNR9R1°, fenilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo o pirimidinilo, en el que r representa el número 1 , R9 y R10 independientemente uno de otro representan cada uno hidrógeno o ciclopropilo, y en el que fenilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo y pirimidinilo por su parte pueden estar sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente uno de otro del grupo que consiste en flúor, difluorometilo, trifluorometilo, metilo, etilo, isopropilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1 ,1 ,2 ,2,2-pentafluoroetilo, ciclopropilo ciclobutilo, ciclopropilmetilo y ciclobutilmetilo, o junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo o tetrahidropiranilo, en el que los anillos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo azetidinilo tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo y tetrahidropiranilo pueden estar sustituidos con sustituyentes seleccionados independientemente uno de otro del grupo que consiste en flúor y metilo R1 representa hidrógeno o flúor, R2 representa tienilo, piridilo o pirimidinilo, donde tienilo, piridilo y pirimidinilo pueden estar sustituidos con 1 o 2 sustituyentes flúor, R6 representa hidrógeno o metilo, R7 representa hidrógeno, y las sales, los solvatos y los solvatos de las sales de los mismos.

4. El compuesto de la formula (I) de conformidad con la reivindicación 1 , 2 , caracterizado porque A representa nitrógeno o CR3, donde R3 representa hidrógeno, representa un grupo *-CR AR4B-(CR5AR5B)p-#, donde representa el punto de unión al grupo carbonilo, # representa el punto de unión al anillo de pirimidina o anillo de triazina, p representa un número 0, R4A representa hidrógeno, flúor, metilo o hidroxi, R4B representa hidrógeno, flúor, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo o metilo, R1 representa hidrógeno o flúor, R2 representa tienilo, piridilo o pirimidinilo, donde tienilo, piridilo y pirimidinilo pueden estar sustituidos con 1 o 2 sustituyentes flúor, R6 representa hidrógeno, R7 representa hidrógeno, y las sales, los solvatos y los solvatos de las sales de los mismos.

5. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el compuesto de la fórmula (II) en la que R1, R2, R6 y R7 tienen cada uno los significados dados en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, [A] se hace reaccionar en un disolvente inerte en presencia de una base adecuada con un compuesto de la fórmula (III) en la que L tiene el significado dado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y T representa alquilo (C1-C4) para dar un compuesto de la fórmula (IV) (IV) en la que L, R1, R2, R6 y R7 tienen cada uno los significados dados cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, a continuación, este se convierte con nitrito de isopentilo y equivalente de halógeno en un compuesto de la fórmula (V) en la que L, R1, R2, R6 y R7 tienen cada uno los significados dados en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y X2 representa bromo o yodo, y, a continuación, este se hace reaccionar en un disolvente inerte, en presencia de un catalizador de metal de transición adecuado, para dar un compuesto de la fórmula (l-A) en la que L, R1, R2, R6 y R7 tienen cada uno los significados dados en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, se hace reaccionar en un disolvente inerte en presencia de una base adecuada con hidrato de hidrazina para dar un compuesto de la fórmula (VI) en la que R1, R2, R6 y R7 tienen cada uno los significados dados en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, , a continuación, este se hace reaccionar en un disolvente inerte con un compuesto de la fórmula (VII) en la que L tiene los significados dados en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y T4 representa alquilo (C1 -C4) para dar un compuesto de la fórmula (VIII) en la que L, R1, R2, R6, R7 y T4 tienen cada uno los significados dados en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, a continuación, este se convierte con cloruro de fosforilo en un compuesto de la fórmula (IX) en la que L, R1, R2, R6, R7 y T4 tienen cada uno los significados dados en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, y este se hace reaccionar directamente con amoníaco para dar un compuesto de la fórmula (X) en la que L, R1, R2, R6, R7 y T4 tienen cada uno los significados dados en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, y finalmente, se cicla en un disolvente inerte, opcionalmente en presencia de una base adecuada, para dar un compuesto de la fórmula (l-B) en la que L, R1, R2, R6 y R7 tienen cada uno los significados dados en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, y los compuestos de las fórmulas (l-A) y (l-B) resultantes son, cuando sea apropiado, convertidos con los disolventes (i) y/o ácidos o bases (ii) apropiados en sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales.

6. El compuesto de la formula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades.

7. El uso de un compuesto de la fórmula (I) como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de insuficiencia cardíaca, angina de pecho, hipertensión, hipertensión pulmonar, isquemias, trastornos vasculares, insuficiencia renal, trastornos tromboembólicos, trastornos fibróticos y arteriesclerosis.

8. El compuesto de la formula (I) como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para su uso en un procedimiento para el tratamiento y/o la profilaxis de insuficiencia cardíaca, angina de pecho, hipertensión, hipertensión pulmonar, isquemias, trastornos vasculares, insuficiencia renal, trastornos tromboembólicos, trastornos fibróticos y arteriesclerosis.

9. Un medicamento, caracterizado porque comprende un compuesto de la fórmula (I) como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en combinación con un excipiente inerte, no tóxico, farmacéuticamente aceptable.

10. Un medicamento, caracterizado porque comprende un compuesto de la fórmula (I) como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en combinación con otro principio activo seleccionado del grupo que consiste en nitratos orgánicos, donantes de NO, inhibidores de cGMP-PDE, agentes que tienen actividad antitrombótica, agentes hipotensores y agentes que alteran el metabolismo de los lípidos.

11. El medicamento de conformidad con la reivindicación 9 o 10, para el tratamiento y/o la profilaxis de insuficiencia cardíaca, angina de pecho, hipertensión, hipertensión pulmonar, isquemias, trastornos vasculares, insuficiencia renal, trastornos tromboembólicos, trastornos fibróticos y arteriosclerosis.

12. Un procedimiento para el tratamiento y/o la profilaxis de insuficiencia cardíaca, angina de pecho, hipertensión, hipertensión pulmonar, isquemias, trastornos vasculares, insuficiencia renal, trastornos tromboembólicos, trastornos fibróticos y arteriosclerosis en seres humanos y animales usando una cantidad eficaz de al menos un compuesto de la fórmula (I) como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o de un medicamento como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11.