CN106560180A - 鸟嘌呤核糖苷-3′,5′-环磷酸酯（cGMP）在制备抗肺动脉高压及慢性阻塞性肺病药物中的应用 - Google Patents

鸟嘌呤核糖苷-3′,5′-环磷酸酯（cGMP）在制备抗肺动脉高压及慢性阻塞性肺病药物中的应用 Download PDF

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李铁军
张跃茹
向道凤
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Abstract

本发明涉及化合物cGMP（环磷酸鸟苷；鸟嘌呤核糖苷‑3',5'‑环磷酸酯）在防治肺动脉高压和抗慢性阻塞性肺病及其在制备防治肺动脉高压和抗慢性阻塞性肺病药物中的用途，本发明还提供了含有鸟嘌呤核糖苷‑3',5'‑环磷酸酯的药物组合物。实验证明，cGMP及其药物组合物是一种安全、高效、稳定、价廉的预防和治疗肺动脉高压和抗慢性阻塞性肺病的潜在药物，具有很好的开发价值。

Description

鸟嘌呤核糖苷-3',5'-环磷酸酯（cGMP）在制备抗肺动脉高压 及慢性阻塞性肺病药物中的应用
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，涉及化合物鸟嘌呤核糖苷-3',5'-环磷酸酯（cGMP）在制备防治肺动脉高压及抗慢性阻塞性肺病药物中的用途。
背景技术
肺动脉高压 (pulmonary hypertension，PH) 指肺动脉压力升高超过一定界值的一种血流动力学改变和病理生理状态，可导致右心衰竭。其可以是一种独立疾病，也可以是并发症，或综合征。肺动脉高压的主要特征是肺动脉阻力进行性升高，最终导致患者因右心衰竭死亡。右心衰竭是所有类型肺动脉高压患者致残、致死的共同途径。PH的血流动力学诊断标准为：海平面静息状态下经右心导管检测显示肺动脉平均压925 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。其患病率约为 (15-52)／100万，每年的死亡率约为15％。
在过去的几十年里，尽管肺动脉高压的治疗方法取得了巨大的进步，但此种疾病仍然是一种进行性疾病，不能被治愈，但药物治疗有可能延长患者的寿命。肺动脉高压的治疗目标就是改善临床症状、提高生活质量、提高生存率。目前已知有三种不同的细胞途径参与了PH的发生。同时，这三个途径也是PH治疗所针对的靶点：内皮素受体拮抗剂 (ERA)、磷酸二酯酶-抑制剂及前列环素及其类似物，分别针对内皮素途径、一氧化氮途径和前列环素途径。目前，肺动脉高压的治疗药物包括内皮素受体拮抗剂 (波生坦、安贝生坦、马西替坦)、磷酸二酯酶-5抑制剂 (西地那非、他达拉非、伐地那非) 以及环前列腺素类似物 (依前列醇、曲前列环素)。临床实践指南推荐，轻中度肺动脉高压患者口服内皮素受体拮抗剂或磷酸二酯酶抑制剂治疗。
NO-sGC-cGMP-PKG信号转导通路的受损已经被证实与肺部高压密切相关。在哺乳动物体内，NO由一氧化氮合成酶（NOS）合成产生，通过脂质双分子层扩散到邻近的细胞，并与其受体蛋白-sGC结合，从而产生大量的二级信使分子cGMP。NO信号转导通路发生异常将引发血管内皮细胞功能紊乱，进而导致一系列的心血管疾病，例如：动脉高血压 (Arterialhypertension)、肺动脉高压 (PH)、动脉粥样硬化和再狭窄 (Atherosclerosis andrestenosis) 等。吸入NO是一种选择性扩张肺动脉而并不作用于体循环的治疗PH的方法，但由于其作用时间短，加上外源性NO的毒性问题，从而限制了其在临床上的使用。
cGMP是一种重要的二级信使分子，通过激活其下游的多种效应分子，如磷酸二酯酶(PDE)、环核苷酸门控离子通道(CNG)和蛋白激酶G (PKG) 等，进而引发下游一系列级联反应，在血液循环系统中发挥重要的生理功能，例如促进血管和平滑肌舒张；抑制血小板凝聚、血管重塑以及参与神经传递等。我们研究发现cGMP具有抗肺动脉高压和抗慢性阻塞性肺病的作用。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是公开cGMP在制备防治肺动脉高压和抗慢性阻塞性肺病药物中的应用，以满足人们的需要。
其次，本发明提供了一种抗肺动脉高压和抗慢性阻塞性肺病组合物，包括治疗有效量的cGMP和药学上可接受的载体，所述及的cGMP还可以以组合物的形式施用于需要治疗的患者。
所说的药学上可接受的载体包括赋形剂，如淀粉、水等；润滑剂，如硬脂酸镁等；崩解剂，如微晶纤维素等；填充剂，如乳糖等；粘接剂，如预胶化淀粉、糊精等。
所述的组合物，优选含有重量百分比为0.1%～99.9%的cGMP。
药物组合物cGMP可以采用本领域公知的方法制成各种剂型，如片剂、胶囊剂、颗粒剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、贴剂、喷雾剂、栓剂等，采取口服或非注射途径（如透皮吸收、粘膜透析）等给药途径进行肺动脉高压的治疗。还可以制备成注射剂以注射途径给药。
用于患者时，剂量为1~50mg/kg.d，该剂量通常根据患者的年龄和体重以及症状的状况决定。
实验证明，本发明的cGMP，以及药物组合物是一种安全、高效、稳定、价廉的预防和治疗肺动脉高压和抗慢性阻塞性肺病的药物，具有较好的开发价值。
具体实施方式
下面通过实施例具体说明本发明的内容。在本发明中，以下所述的实例是为了更好地阐述本发明，并不是用来限制本发明的范围。
实施例1：cGMP片剂的制备
处方：
cGMP 30g
淀粉 30g
乳糖 40g
羧甲基淀粉钠 5g
淀粉浆（7%） 适量
硬脂酸镁 1%（1.25g）
制成1000片
工艺：
取处方量cGMP，粉碎过100目筛，再将处方量的淀粉、乳糖粉碎过100目筛，混匀。将cGMP、羧甲基淀粉钠加入混匀的淀粉和乳糖中，混匀。加入适量7%淀粉浆拌匀，经16目铁筛丝网制粒，60℃以下干燥，整粒，加入适量硬脂酸镁混匀，分析含量后压片。可制成1000片每片含cGMP 30mg的片剂。
实施例2、cGMP胶囊剂的制备
处方：
cGMP 30g
淀粉 160g
淀粉硅胶 10g
制成1000粒
工艺：
取处方量cGMP，粉碎过100目筛，加入处方量的淀粉、淀粉硅胶中，混匀，直接装入胶囊，可制成1000 粒每粒含cGMP 30mg的胶囊剂。
实施例3、cGMP注射剂的制备
处方：
cGMP 1g
注射用水 加至10000ml
制成1000瓶
工艺：
取处方量cGMP，加入处方量的注射用水，溶解后灭菌，罐装后密封。可制成1000 瓶每粒含cGMP 1mg的注射剂。
实施例4、cGMP的抗肺动脉高压作用实验
cGMP的抗抗肺动脉高压作用采用腹腔注射野百合碱诱发大鼠肺动脉高压模型进行检测和验证。
受试药物
名称：cGMP
性状： 无色粉末
提供单位： 美国Sigma公司
溶媒：0.9%生理盐水注射液。
配制方法：用0.9%生理盐水注射液配制成所需浓度的溶液。
动物种属、品系、性别、体重、来源、合格证
SD大鼠，雄性，体重220-250g, SPF级，购于上海斯莱克实验动物有限责任公司[实验动物质量合格证号：SCXK（沪）2007-0005 ] 。
饲养条件
所有大鼠，均自由觅食和饮水，在室温（23±2）℃，自然光照条件下饲养。
给药方法
给药途径：注射给药
给药体积：10ml/kg
给药次数：每天1次，连续28天
给药剂量：cGMP 0.5 mg/kg，2mg/kg。
每组动物数：5只
试验主要步骤
建立野百合碱诱发肺动脉高压模型及给药
大鼠背部皮下注射30 mg/kg野百合碱溶液 (将野百合碱溶于适量 0.5 mol/l 的HC1中，用0.5 mol/L的NaOH，将pH调整至7.4)，1次/1天，注射2次。第3天开始注射给药，1次/1天，连续给药28天。cGMP分低剂量组（0.5mg/kg）和高剂量组 (2mg/kg), 模型组大鼠注射生理盐水；正常对照组不造模。给药28天后麻醉大鼠进行超声心动图测定，并进行右心室和肺的病理组织学检查。
统计学处理
试验数据用SPSS13.0软件进行处理，实验数据用±s表示，采用单因素方差分析（ONA-way ANOVA）检验。显著性水平a=0.05。
试验结果
超声心动图测定结果：
大鼠背部皮下注射30 mg/kg野百合碱溶液，1次/1天，注射2次。第28天超声心动图结果显示，与正常对照组大鼠相比，大鼠右室后壁收缩期厚度，右室收缩功能和短缩率均显著降低；而右室舒张期前壁厚度，右室收缩末期厚度，右室收缩末容积，右室质量矫正等指标均显著增加。表明野百合碱诱发肺动脉高压模型建立成功。cGMP低剂量组和高剂量组大鼠右心室功能指标与模型组比较均有显著改善。详细结果见表1。
病理组织学检查结果：
1.光镜观察HE染色结果：心脏：模型组可见炎细胞渗出和水肿及炎细胞浸润；给药高剂量组心内膜和心外膜结构基本正常，未见有明显的炎细胞浸润及异常渗出物或出血。肺脏：模型组有明显的炎细胞浸润现象；给药高剂量组可见少数的肺间质有轻度的炎性反应。典型照片见图2-图5。
扫描电镜观察组织超微结构变化：心脏：模型组肌浆网部分区域有空泡，少数线粒体有肿胀。高剂量组心脏的肌丝排列整齐，结构比较清晰；可见肌浆网扩张，线粒体部分有肿胀。肺：模型组肺内皮细胞有大量空泡，血管腔有阻塞。高剂量组肺内皮细胞有少量空泡。较为正常的肺泡结构。典型照片见图6-图9。
试验结论：cGMP具有抗肺动脉高压作用。
综上所述，本发明提供了化合物cGMP及其组合物，可用于预防和治疗肺心病，制备抗肺动脉高压及慢性阻塞性肺病药物中的应用，具有很好的开发价值。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。
表1、cGMP对肺动脉高压大鼠右心室的影响（±SD，n=5）
组别 右室后壁收缩期厚度（mm） 右室舒张期前壁厚度（mm） 右室收缩末期厚度（mm）
正常对照组 1.39±0.23 0.63±0.13 25.01±7.24
模型组 0.67±0.09 ## 1.72±0.54 ## 54.36±12.67 ##
cGMP低剂量组 0.85±0.14 * 1.11±0.23 * 38.65±5.17 *
cGMP高剂量组 0.91±0.17 * 0.77±0.35 * 34.84±9.22 *
表1续、cGMP对肺动脉高压大鼠右心室的影响（±SD，n=5）
* P <0.05, ** P <0.01, 与模型组比较；## P <0.01，与正常对照组比较。
图1 cGMP结构式
图2 模型组 心脏
图3 药物组 心脏
图4 模型组 肺脏
图5 药物组 肺脏
图6 模型组 心脏
图7 药物组 心脏
图8 模型组 肺脏
图9 药物组 肺脏

Claims (6)

1.化合物鸟嘌呤核糖苷-3',5'-环磷酸酯（cGMP）在制备肺动脉高压药物中的应用。
2.鸟嘌呤核糖苷-3',5'-环磷酸酯（cGMP）在制备抗慢性阻塞性肺病药物中的应用。
3.一种抗肺动脉高压/抗慢性阻塞性肺病药物组合物，包括有效治疗剂量的鸟嘌呤核糖苷-3',5'-环磷酸酯（cGMP）和药学上可接受的载体。
4.根据权利要求3所说的药学上可接受的载体包括赋形剂，如淀粉、水等；润滑剂，如硬脂酸镁等；崩解剂，如微晶纤维素等；填充剂，如乳糖等；粘接剂，如预胶化淀粉、糊精等。
5.根据权利要求3所述的组合物，其特征在于：所述的鸟嘌呤核糖苷-3',5'-环磷酸酯（cGMP）在药物组合物重量百分比为0.1%～99.9%。
6.根据权利要求1-3所述，药物组合物cGMP可以采用本领域公知的方法制成各种剂型，如片剂、胶囊剂、颗粒剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、贴剂、喷雾剂、栓剂等，采取口服或非注射途径（如透皮吸收、粘膜透析）等给药途径，还可以制备成注射剂以注射途径给药。
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