KR20180094965A - 위장 괄약근 기능장애의 치료를 위한 sGC 자극제의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 개시내용은 위장 괄약근 장애의 치료를 위한, sGC 자극제 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 단독으로 또는 1종 이상의 추가의 치료제와 조합하여 포함하는 방법, 용도, 제약 조성물 및 키트에 관한 것이다. 위장 괄약근 장애는 위장관의 괄약근의 무이완증, 위장관의 경직성 괄약근 또는 괄약근 연축, 또는 위장관의 고혈압성 괄약근을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2015년 12월 14일자로 출원된, 미국 가출원 62/266,988의 우선권을 주장하며, 그의 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본 개시내용은 위장 괄약근 기능장애 또는 장애, 예컨대 위장관의 괄약근의 무이완증, 위장관의 고혈압성 괄약근 장애 및 위장관의 경직성 괄약근 장애의 치료를 위해, 가용성 구아닐레이트 시클라제 (sGC) 자극제 및 그의 제약상 허용되는 염을, 단독으로 또는 1종 이상의 추가의 치료제와 조합하여 사용하는 방법에 관한 것이다.
위장 괄약근 기능장애
위장관은 통상적으로 여러 부분: 구강, 인후, 식도, 위, 소장 및 대장으로 나뉘어진다. 이들 부분은 정상적으로 치밀하게 폐쇄되어 있고 한 부분에서 또 다른 부분까지, 및 대부분 단일방향으로 구강에서 항문까지 음식물의 이동을 조절하는 괄약근으로 명명된 특이적 근육에 의해 서로 분리된다.
인간 신체는 상이한 신체 계통에서 60개 초과의 괄약근을 함유한다. 위장관은 여러 중요한 괄약근: 상부 및 하부 식도 괄약근 (각각 UES 및 LES), 유문부 괄약근 또는 유문 (위의 하부 단부에서), 결장 내용물의 회장으로의 역류를 제한하는 기능을 하는, 소장 (회장) 및 대장의 가장 마지막 부분의 접합부에서 회맹부 괄약근 또는 판막, 간, 췌장 및 담낭에서 십이지장으로의 분비를 제어하는 오디 괄약근 (또한 글리슨 괄약근으로도 명명됨)을 함유하고, 항문에서, 신체로부터 분변의 배출을 제어하는 2개의 괄약근 (내항문 괄약근 및 외항문 괄약근)이 존재한다. 내항문 괄약근의 제어는 불수의적이고 외부 괄약근의 제어는 수의적이다.
무이완증은 순환 평활근 섬유의 이완 부전을 지칭하며, 이는 괄약근을 폐쇄된 채로 유지하고 필요한 경우에 개방하지 못하도록 할 수 있으며 종종 근육 수축물을 넘는 구조물의 확장을 유발한다. 위장관의 괄약근의 무이완증은 괄약근에서 압력측정법적 압력의 극도로 높은 값을 특징으로 한다.
괄약근은 삼킴 후에 그의 휴지 압력 (예를 들어, 압력측정법에 의해 측정 시)이 정상보다 더 높지만 무이완증에서만큼 높지 않을 때 고혈압으로 간주된다. 괄약근은 여전히 부분적으로 개방되고 따라서 연관된 증상은 덜 중증이다.
예를 들어, 식도의 무이완증, 또는 단순히, 무이완증에서, 하부 식도 괄약근 (LES)은 젖은 삼킴 시 이완하지 못하고 (<75% 이완 관찰됨) 100 mm Hg보다 더 높은 값은 압력측정법에 의해 수득된다 (26 mm Hg 미만이 정상으로 간주됨). 26 mm Hg 내지 100 mm Hg 값은 고혈압성 LES (HTLES)에 속한다. HTLES는 통상적으로 26 mm Hg보다 더 큰 고정 압력측정법 (정상의 제95 백분위수) 상의 호흡 전환점에서 측정된 휴지 압력에 의해 정의된다. HTLES를 갖는 환자에서의 가장 흔한 증상은 역류 (75%), 가슴쓰림 (71%), 연하곤란 (71%), 및 흉통 (49%)이다. 가장 흔한 1차 제시 증상은 가슴쓰림 및 연하곤란이다.
경직성 괄약근은 정상 정도로 이완될 수 있는 것이지만, 이는 잘못된 시간에서 또는 잘못된 지속 기간 동안 발생할 수 있다 (연축을 유발함). 경직성 괄약근은 통상적으로 염증을 일으키게 되며, 이는 통증을 유발한다. 경직성 괄약근은 또한 위장관의 잘못된 부분으로의 위장 내용물 (예를 들어, 소장으로의 결장의 내용물)의 누출을 가능하게 할 수 있다.
수식어 또는 한정어 없이, 용어 "무이완증"은 통상적으로 LES의 기능장애로 인한, 식도의 무이완증을 지칭한다. 이는 또한 "식도 무이완증", "무이완증 분문", "분문연축" 또는, 때때로, "식도 무연동증" (LES의 기능장애는 항상은 아닐지라도 빈번하게, 식도 체부 연동 기능장애와 연관되므로)으로 불린다. 그러나, 무이완증은 위장관을 따라 다양한 지점에서 발생할 수 있고; 내항문 괄약근의 무이완증은 예를 들어 히르쉬스프룽병이다.
본 개시내용 전체에 걸쳐, 용어 무이완증 (단수로 사용됨) 및 식도 무이완증은 상호교환가능하게 사용된다. LES에 침범하지 못하는 무이완증을 지칭할 때, 수식어 또는 한정어가 사용될 것이다. 예를 들어, 본 개시내용에서 고려된 무이완증의 다른 유형은 하기와 같다: 유문부 괄약근의 무이완증 (유문 또는 유문 무이완증), 회맹부 괄약근의 무이완증 (회맹부 무이완증), 오디 괄약근 또는 글리슨 괄약근의 무이완증 (오디 괄약근 무이완증 또는 기능장애, SOD) 및 내항문 괄약근의 무이완증 (히르쉬스프룽병).
식도 무이완증은 연하곤란 (삼킴 곤란)의 형태이다. 이는 LES의 이완 부전 및 연하에 반응하는 식도 체부의 무연동을 특징으로 하는 희귀 질환이다. 이는 식도 및 LES의 평활근 층을 수반하는 운동 장애이다. 100,000명 중 대략 2명의 연간 발생률 및 100,000명 중 10명의 유병률을 갖는다. 질환 발생에 대한 성별 우위는 없다.
무이완증의 특징적인 임상적 징후는 고형물 또는 액상물의 삼킴 곤란, 소화되지 않은 음식물의 역류, 및 때때로 흉통 (분문연축) 또는 가슴쓰림이다. 많은 경우에 이러한 세트의 증상은 체중 감소를 유발한다. 일부 사람들은 또한 수평 자세로 누워 있을 때의 기침을 경험할 수 있다. 음식물 및 액상물은 통상적으로 식도에서 보유되고 폐로 흡입될 수 있다 (흡인). 추가로, 무이완증을 갖는 환자의 40%는 기침, 애성, 천명, 숨가뿜 및 인후통을 포함한, 적어도 1종의 호흡기 증상의 발생을 보고한다.
임상적 증상은 초기에 어떠한 연령에서도 나타날 수 있지만, 통상적으로 25 내지 60세에서 나타난다. 진단은 식도 압력측정법 (식도 운동성 측정) 및 바륨 삼킴 방사선촬영 연구로 도달된다.
다양한 치료가 모두 완화적이고 어떤 것도 그 병태를 치유하지 못할지라도, 다양한 치료가 이용가능하다. 설하 니페디핀 (칼슘 채널 차단제)은 경도 또는 중등도 질환을 갖는 사람의 75%에서의 결과를 유의하게 개선시킨다. 특정 약제 또는 보톡스 (화학적 탈신경화를 위함)는 일부 경우에 사용될 수 있지만, 보다 영구적인 완화는 식도 공기 확장술 (풍선 확장술) 및 근육의 외과적 절단 (복강경 헬러 근절개)에 의해 수행된다. 모든 현재 치료 양식은 낮은 유효성 또는 초기에 효과적이지만 시간 경과에 따라 감소하는 효능 또는 높은 수준의 재발이라는 문제가 있다. 대부분의 경우에, 후속 치료는 누적 위험을 수반한다.
압력측정법은 무이완증의 진단을 확립하기 위한 최적 표준이다. 무이완증의 일부 특징적인 압력측정법적 발견은 하기와 같다: LES는 젖은 삼킴 시 이완하지 못함 (<75% 이완 관찰됨); LES <26 mm Hg의 압력은 정상인 반면, 값 >100은 무이완증으로 간주됨; 식도 체부에서의 무연동증이 관찰됨, 및 식도내 압력에서의 상대적인 증가가 위내 압력과의 비교 시 측정될 수 있음. 무이완증으로 의심되는 모든 환자는 또한 다른 원인, 예컨대 종양으로 인한 기계적 폐색을 배제하기 위해 상부 위장 내시경검사를 받는다. 26 mm Hg 내지 100 mm Hg 값은 고혈압성 LES (HTLES)에 속한다. 무이완증의 가장 흔한 형태는 기저 원인이 알려지지 않은, 또한 특발성 무이완증으로도 명명되는, 원발성 무이완증이다. 이는 원위 식도 억제성 뉴런의 손실로 인한 것으로 여겨진다. 그러나, 작은 비율은 다른 병태, 예컨대 식도암 또는 샤가스병 (남아메리카에서 흔한 감염성 질환)에 대해 속발성으로 발생한다.
유전성 무이완증의 여러 유형이 또한 알려져 있다. 이러한 극도로 희귀한 형태는 영아 발병을 가지며, 이는 통상적으로 출생 2-22개월 이내에 초기 증상을 나타낸다. 이들은, 예를 들어 뉴런 산화질소 신타제 (nNOS) 또는 가용성 구아닐레이트 시클라제 (sGC)의 기능 상실을 수반하는, 단일 유전자에서의 돌연변이와 연관된다.
무이완증은 비교적 희귀한 병태일지라도, 흡입성 폐렴 및 식도암을 포함한, 합병증의 위험을 보유한다.
다른 무이완증은 유사하게 합병증의 위험을 보유한다.
괄약근 기능장애 및 NO/cGMP 경로
장근 신경총의 신경절이후 장근 뉴런은 식도 수축성을 제어하는 것을 담당한다. 이러한 과정에 수반된 뉴런의 2가지 집단이 있다: 흥분성 뉴런 (신경전달물질로서 아세틸콜린 또는 Ach를 사용함) 및 억제성 뉴런 (신경전달물질로서 산화질소 (NO) 또는 혈관활성 장 펩티드 (VIP)를 사용함). 양쪽 유형의 뉴런은 고유근 및 LES의 근육을 신경지배한다. 장근 신경총은 고유근을 형성하는 평활근의 2개 층 사이에 위치된 신경 조직의 층이다. 원형 및 선조체 평활근 조직 둘 다는 식도 체부의 고유근을 형성한다. LES는 원형 평활근에 의해 형성된다. LES 압력은 어떤 순간에서도 흥분성 및 억제성 신경전달물질 사이의 균형을 반영한다. LES에서, 억제성 뉴런은 주로 신경전달물질로서 NO를 사용한다.
무이완증은 억제성 장근 뉴런의 손실로 인한 것으로 여겨진다. 초기 질환에서, 장근 뉴런은 염증 세포에 의해 둘러싸여진 것으로 (부검 및 근절개로부터 수득된 조직을 통해) 밝혀진 바 있다. 항체의 존재는 또한 자가면역 메카니즘을 시사하는 것으로 간주된 바 있다. 질환의 말기에서, 장근 신경절의 뚜렷한 고갈 및 섬유증의 발생이 있다. 중증 경우에서, 장근 신경은 거의 완전히 콜라겐으로 대체된다는 것으로 밝혀진 바 있다. LES에서, 억제성 장근 뉴런의 손실은 이완 부전을 담당하는 반면, 연동성 식도 체부에서, 무이완증은 내인성 아세틸콜린-함유 신경의 손실을 특징으로 하며, 이는 과도한 이완 및 연동의 결여로 이어진다. 그러나, 통상적으로 LES 문제를 단독으로 해결하는 것은 이미 환자에 대한 주요 증상 완화를 초래한다.
유사하게, 식도, UES 및 외항문 괄약근의 제1 섹션을 제외하고는, 소화계의 벽 및 괄약근을 따라 대부분의 근육은 평활근이다. 평활근 수준에서의 위장관의 운동성은 장근 신경총을 통해 장 신경계에 의해 제어된다. 따라서, 위장관을 따라 위치된 괄약근의 이완은 장근 신경총의 억제성 세포의 뉴런에 의해 합성된 산화질소의 조직 농도에 의해 제어된다.
세포에서, NO는 다양한 산화질소 신타제 (NOS) 효소에 의해 및 무기 니트레이트의 순차적 감소에 의해 아르기닌 및 산소로부터 합성된다. NOS의 3개의 별도의 이소형이 확인된 바 있다: 활성화된 대식세포에서 발견된 유도성 NOS (iNOS 또는 NOS II); 다른 것들 중 신경전달, 장기간 강화 및 위장 운동성에 수반된 구성적 뉴런 NOS (nNOS 또는 NOS I); 및 혈관계압 및 혈압에서 평활근 이완을 조절하는 구성적 내피 NOS (eNOS 또는 NOS III).
가용성 구아닐레이트 시클라제 (sGC)는 생체내 NO에 대한 1차 수용체 또는 표적이다. sGC는 위장관의 평활근 뿐만 아니라 다른 세포에서 발현된다. sGC는 NO-의존성 및 NO-비의존성 메카니즘 둘 다를 통해 활성화될 수 있다. 이러한 활성화에 반응하여, sGC는 구아노신 트리포스페이트 (GTP)를 2차 메신저 시클릭 구아노신 모노포스페이트 (cGMP)로 전환시킨다. cGMP의 증가된 수준은, 차례로, 단백질 키나제, 포스포디에스테라제 (PDE) 및 이온 채널을 포함한 하류 이펙터의 활성을 조정한다.
실험적 및 임상적 증거는 억제성 장근 뉴런에 의한 내인성으로 생성된 NO의 감소된 이용률이 무이완증의 발생에 기여한다는 개념을 시사한다. 예를 들어, 뉴런 NO 신타제 (nNOS) 결여 마우스는 손상된 이완과 함께 LES 고혈압을 포함한 무이완증-유사 증상을 제시한다. 이러한 동물 모델과 일치하게, 일부 무이완증 환자는 NO 신타제 (NOS)를 코딩하는 유전자의 다형성을 갖는다. 낮은 nNOS 활성은 또한 무이완증 환자로부터의 식도의 근육층 외부의 생검에서 관찰된 바 있다. 추가로, 최근 유전적 연구에서, sGC 효소의 기능 상실로 이어지는 돌연변이를 갖는 것으로 제시된 9명의 개체는 중증 모야모야 및 조기 발병 무이완증을 발생하였다. 니트레이트 공여자 및 포스포디에스테라제 5 (PDE5) 억제제로의 치료의 보고된 이점 (오프-라벨)은 무이완증에서 NO-sGC-cGMP 경로의 잠재력을 지지하는 추가의 증거를 제공한다. NO 농도를 증가시키는 니트레이트, 및 cGMP의 분해를 차단하는 PDE5 억제제 실데나필 둘 다는 무이완증 환자에서 LES 압력을 감소시키는 것으로 제시된 바 있다.
NO-비의존성, 헴-의존성, sGC 자극제, 예컨대 본 개시내용에 제시된 것들은, 다른 유형의 sGC 조정제와 비교될 때, 그의 활성에 대한 감소된 보철 헴 모이어티의 존재에 대한 중대한 의존, NO와 조합될 때 강한 상승적인 효소 활성화, 및 NO와 독립적으로, sGC의 직접 자극에 의한 cGMP의 합성의 자극을 포함한 여러 중요한 구별되는 특징을 갖는다. 벤질인다졸 화합물 YC-1은 확인된 최초의 sGC 자극제였다. sGC에 대해 개선된 효력 및 특이성을 갖는 추가의 sGC 자극제는 이후로 개발된 바 있다.
따라서, GI의 무이완증을 앓고 있는 환자에서, 손상된 NO 신호전달에 반응하는 sGC 자극제에 의한 cGMP 생산의 증진은 LES에서 및 잠재적으로 식도 체부의 다른 곳에서 과도한 압력을 호전시킬 수 있고, 결과적으로 무이완증의 증상을 개선시킬 수 있다.
유사하게, 실험적 및 임상적 증거는 기능장애성 NO-sGC-cGMP 경로가 위장관 괄약근의 다른 무이완증, 위장관의 고혈압성 괄약근 및 위장관의 경직성 괄약근, 또는 연축을 포함한, GI 관을 따라 괄약근에 침범하는 많은 괄약근 기능장애의 원인이라는 개념을 지지한다.
질환에 따라, 위장관의 상이한 섹션에 침범하는 기능장애성 NO-sGC-cGMP 경로는 장근 억제성 뉴런에 대한 손상 (따라서 감소하는 NOS 발현 및 NO 합성) 또는 평활근에 대한 손상 (따라서 NO의 표적, sGC 효소의 감소하는 발현) 또는 둘 다의 결과일 수 있다. 일부 경우에, 양쪽 조직은 비교적 무손상일 수 있지만 NO 이용률은, 예를 들어, 산화성 스트레스로 인해 감소되게 될 수 있다. 경직성 괄약근에서, 이완은 여전히 발생하지만, 수축 패턴은 아마 수반된 다양한 조직 중의 비-협응된 또는 와해된 신호전달로 인해 침범된다.
괄약근 기능장애는 또 다른 전신 질환과 연관되지 않을 때 원발성으로 간주된다.
괄약근 기능장애는 또한 다른 질환에 속발성일 수 있다. 예를 들어, 당뇨병의 대사성/내분비 병태는 장 신경계의 신경에 손상을 유발하여, 위, 식도 또는 장에서 당뇨병성 괄약근 기능장애를 일으킬 수 있다. 전신 경화증, 또는 다른 결합 조직 질환에서, 예를 들어, 평활근은 섬유화 조직으로 대체되며, 이는 근육을 강직시켜 이완될 수 없게 만든다.
유사하게, 신경계 또는 신경변성 장애, 뿐만 아니라 뉴런 손상에서의 장 신경계 (ENS)에 의한 역할은, 또한 점점 명백해지고 있다. CNS 장애를 일으키는 병원성 메카니즘은 또한 ENS 기능장애, 및 특히 괄약근 기능장애로 이어질 수 있고, ENS 및 CNS를 상호연결하는 신경은 질환 확산을 위한 도관일 수 있다. ENS 기능장애는 자폐증 스펙트럼 장애, 운동 뉴런 질환 예컨대 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 전염성 해면상 뇌병증, 파킨슨병 (PD) 및 알츠하이머병 (AD)의 원인병리론으로 제시된 바 있다. 동물 모델은 공통 병리생리학적 메카니즘이 이들 병태에서 위장 동반이환의 빈도를 설명한다는 것을 시사한다. GI 기능장애의 구성요소에 의해 동반된 다른 뉴런, 신경변성 질환은 치매, 시뉴클레인병증, 다계통 위축 (MSA), 루이 소체 치매, 프리온 질환, 다발성 경화증, 전두측두엽 변성, 헌팅톤병, 및 척수소뇌성 운동실조 (척수성 근육 위축)이다.
ENS의, 특히 괄약근의 기능장애는, 또한 뇌혈관 손상, 뇌졸중, 뇌 수술, 두부 또는 경부 외상의 결과로서 발생할 수 있다.
ENS의, 특히 괄약근의 기능장애는, 또한 장 신경계의 뉴런을 공격하고 상이한 암, 예컨대 소세포 폐암, 유방암 또는 난소암, 다발성 골수종 및 호지킨 림프종과 연관된 자가면역 질환인 부신생물성 증후군의 결과로서 발생할 수 있다.
니트레이트-유형 NO 공여자, 예컨대 설하 이소소르비드 디니트레이트는 무이완증의 치료제로서 사용된 바 있다. 그러나, 니트레이트의 효과는 짧은 지속시간을 갖는다. 추가로, 니트레이트는 그의 장기간 사용을 배제하는 한계, 예컨대 내성의 발생을 갖는 것으로 알려져 있다. 이러한 요법은 만족스러운 장기간 완화를 드물게 산출한다.
무이완증의 치료를 위한 PDE5 억제제 (예를 들어, 실데나필)의 사용에 대한 보고서가 있다. 2000년의 보고서에 따르면, 실데나필은 LES 압력을 감소시킬 수 있었지만 임상적 증상을 개선시키지는 않았다. 추가로, 환자는 어지럼증 및 두통과 같은 부작용을 보고하였다.
NO와 상승작용적으로 및 NO-비의존성 방식으로 sGC를 자극하는 화합물은 기능장애성 NO-sGC-cGMP 경로를 표적화하는 다른 현재 대체 요법보다 상당한 장점을 제공하므로, sGC의 자극제를 투여함으로써 위장 괄약근의 기능장애를 수반하는 장애, 예컨대 무이완증, 경직성 괄약근 및 고혈압성 괄약근을 치료하는 방법을 개발하려는 필요가 있다.
이들 질환을 위한 신규 치료제에 대한 필요가 남아있다. 개시내용의 sGC 자극제를 사용함으로써 비정상적 NO 경로를 표적화하는 것은 이들 질환에서 손상된 NO 기능과 연관된 증상을 치료하기 위한 신규 유용한 치료 접근법이다.
한 측면에서, 본 발명은 치료 또는 예방 유효량의 sGC 자극제, 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 단독으로 또는 치료 또는 예방 유효량의 1종 이상의 추가의 치료제와 조합하여, 위장 괄약근 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 위장 괄약근 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 위장 괄약근 장애의 치료를 필요로 하는 환자에서의 위장 괄약근 장애의 치료에 사용하기 위한, sGC 자극제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 위장 괄약근 장애의 치료를 필요로 하는 환자에서의 위장 괄약근 장애의 치료에 사용하기 위한, sGC 자극제, 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 1종 이상의 추가의 치료제와 조합하여 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 위장 괄약근 장애는 위장관의 괄약근의 무이완증, 위장관의 경직성 괄약근 장애 또는 위장관의 고혈압성 괄약근 장애로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 치료 또는 예방 유효량의 sGC 자극제, 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 단독으로 또는 치료 또는 예방 유효량의 1종 이상의 추가의 치료제와 조합하여, 위장관의 괄약근의 무이완증의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 위장관의 괄약근의 무이완증을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 위장관의 괄약근의 무이완증의 치료를 필요로 하는 환자에서의 위장관의 괄약근의 무이완증의 치료에 사용하기 위한, sGC 자극제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 위장관의 괄약근의 무이완증의 치료를 필요로 하는 환자에서의 위장관의 괄약근의 무이완증의 치료에 사용하기 위한, sGC 자극제, 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 1종 이상의 추가의 치료제와 조합하여 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 치료 또는 예방 유효량의 sGC 자극제, 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 단독으로 또는 1종 이상의 추가의 치료제와 조합하여, 위장관의 경직성 괄약근 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 위장관의 경직성 괄약근 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 위장관의 경직성 괄약근 장애의 치료를 필요로 하는 환자에서의 위장관의 경직성 괄약근 장애의 치료에 사용하기 위한, sGC 자극제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 위장관의 경직성 괄약근 장애의 치료를 필요로 하는 환자에서의 위장관의 경직성 괄약근 장애의 치료에 사용하기 위한, sGC 자극제 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 1종 이상의 추가의 치료제와 조합하여 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 치료 또는 예방 유효량의 sGC 자극제, 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 단독으로 또는 치료 또는 예방 유효량의 1종 이상의 추가의 치료제와 조합하여, 위장관의 고혈압성 괄약근 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 위장관의 고혈압성 괄약근 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 위장관의 고혈압성 괄약근 장애의 치료를 필요로 하는 환자에서의 위장관의 고혈압성 괄약근 장애의 치료에 사용하기 위한, sGC 자극제, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 위장관의 고혈압성 괄약근 장애의 치료를 필요로 하는 환자에서의 위장관의 고혈압성 괄약근 장애의 치료에 사용하기 위한, sGC 자극제, 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 1종 이상의 추가의 치료제와 조합하여 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 추가 측면에서, 본 발명은 위장 괄약근 장애의 치료를 필요로 하는 환자에서의 위장 괄약근 장애의 치료에 사용하기 위한 키트로서, 적어도 2개의 별개의 단위 투여 형태 (A) 및 (B)를 포함하며, 여기서 (A)는 치료제, 1종 초과의 치료제의 조합, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 제약 조성물이고, (B)는 sGC 자극제, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 sGC 자극제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물인 키트를 제공한다.
상기 측면의 일부 실시양태에서, 위장 괄약근은 하기로부터 선택된다: 하부 식도 괄약근 (LES), 유문부 괄약근 (유문), 회맹부 괄약근 또는 판막 (ICV), 오디 괄약근 (SO, 또한 글리슨 괄약근으로도 명명됨) 및 내항문 괄약근 (IAS).
상기 측면의 일부 실시양태에서, 위장 괄약근 기능장애 또는 질환은 하기로부터 선택된다: 하부 식도 괄약근 (LES) 무이완증, 식도 무이완증, 경직성 LES, 고혈압성 LES (HTNLES), 유문부 괄약근 (유문) 무이완증, 유문부 연축 (유문연축), 고혈압성 유문, 회맹부 괄약근 또는 판막 (ICV) 무이완증, 고혈압성 ICV, 경직성 ICV 또는 ICV 연축, 오디 괄약근 기능장애 (SOD), 오디 괄약근 무이완증, 경직성 오디 괄약근, 고혈압성 오디 괄약근, 내항문 괄약근 (IAS) 무이완증, 고혈압성 IAS, 경직성 IAS 또는 IAS 연축.
상기 측면의 일부 실시양태에서, 위장관의 괄약근의 무이완증은 하부 식도 괄약근 (LES) 무이완증, 유문부 괄약근 (유문) 무이완증, 회맹부 괄약근 또는 판막 (ICV) 무이완증, 오디 괄약근 무이완증 및 내항문 괄약근 (IAS) 무이완증으로부터 선택된다.
상기 측면의 일부 실시양태에서, 위장관의 경직성 괄약근 장애는 경직성 LES, 유문부 연축 (유문연축), 경직성 ICV 또는 ICV 연축, 경직성 오디 괄약근, 및 경직성 IAS 또는 IAS 연축으로부터 선택된다.
상기 측면의 일부 실시양태에서, 위장관의 고혈압성 괄약근 장애는 고혈압성 LES (HTNLES), 고혈압성 유문, 고혈압성 ICV, 고혈압성 오디 괄약근, 및 고혈압성 IAS로부터 선택된다.
상기 측면의 일부 실시양태에서, 위장 괄약근 장애는 대사성 또는 내분비 장애와 연관된다.
일부 실시양태에서, 대사성 또는 내분비 장애는 당뇨병이다.
상기 측면의 일부 실시양태에서, 위장 괄약근 장애는 결합 조직 질환과 연관된다. 일부 실시양태에서, 결합 조직 질환은 전신 경화증이다.
상기 측면의 일부 실시양태에서, 위장 괄약근 장애는 신경계 또는 신경변성 질환과 연관된다.
일부 실시양태에서, 신경계 또는 신경변성 질환은 자폐증 스펙트럼 장애, 운동 뉴런 질환, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 전염성 해면상 뇌병증, 파킨슨병 (PD), 알츠하이머병 (AD), 치매, 시뉴클레인병증, 다계통 위축 (MSA), 루이 소체 치매, 프리온 질환, 다발성 경화증 (MS), 전두측두엽 변성, 헌팅톤병 (HD) 또는 척수소뇌성 운동실조 (척수성 근육 위축)로부터 선택된다.
상기 측면의 일부 실시양태에서, 위장 괄약근 기능장애 또는 질환은 뇌혈관 손상, 뇌졸중, 뇌 수술, 두부 또는 경부 외상과 연관된다.
상기 측면의 일부 실시양태에서, 위장 괄약근 기능장애 또는 질환은 부신생물성 증후군과 연관된다.
상기 측면의 일부 실시양태에서, 위장 괄약근 기능장애는 당뇨병, 전신 경화증, 샤가스병, 신경변성 또는 신경계 질환, 뇌, 두부 또는 경부 손상 또는 외상 또는 부신생물성 증후군과 연관된다.
이하, 본 발명의 특정 실시양태를 상세하게 언급할 것이고, 그의 예를 첨부하는 구조식 및 화학식으로 예시한다. 본 발명은 열거된 실시양태와 관련하여 기재될 것이지만, 본 발명을 그러한 실시양태로 제한하려는 의도가 아니라는 것이 이해될 것이다. 오히려, 본 발명은 청구범위에 의해 정의되는 본 발명의 범주 내에 포함될 수 있는 모든 대안, 변형 및 등가물을 포함하도록 의도된다. 본 발명은 본원에 기재된 방법 및 물질에 제한되지 않지만 본 발명의 실시에 사용될 수 있는 본원에 기재된 것들과 유사하거나 또는 동일한 임의의 방법 및 물질을 포함한다. 정의된 용어, 용어 용법, 기재된 기술 등을 포함하나 이에 제한되지 않는, 포함된 참고 문헌, 특허 또는 유사한 물질 중 1종 이상이 본 출원과 상이하거나 모순되는 경우에, 본 출원이 제어한다. 본원에 기재된 화합물은 그의 화학 구조 및/또는 화학 명칭에 의해 정의될 수 있다. 화합물이 화학 구조 및 화학 명칭 둘 다에 의해 지칭되고, 화학 구조 및 화학 명칭이 상충되는 경우에, 화학 구조가 화합물의 아이덴티티에 결정적이다.
치료 방법
용어 "질환", "장애" 및 "병태"는 sGC, cGMP 및/또는 NO 매개된 의학적 또는 병리학적 병태를 지칭하기 위해 상호교환가능하게 본원에 사용될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "대상체" 및 "환자"는 동물 (예를 들어, 조류 예컨대 닭, 메추라기 또는 칠면조, 또는 포유동물), 바람직하게는 비-영장류 (예를 들어, 소, 돼지, 말, 양, 토끼, 기니 피그, 래트, 고양이, 개, 및 마우스) 및 영장류 (예를 들어, 원숭이, 침팬지 및 인간)을 포함한 "포유동물", 보다 바람직하게는 인간을 지칭하기 위해 상호교환가능하게 사용된다. 한 실시양태에서, 대상체는 비-인간 동물 예컨대 가축 (예를 들어, 말, 소, 돼지 또는 양), 또는 애완동물 (예를 들어, 개, 고양이, 기니 피그 또는 토끼)이다. 바람직한 실시양태에서, 대상체 또는 환자는 인간이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료를 필요로 하는 환자"는 본원에 기재된 위장 괄약근 장애, 예를 들어 위장 괄약근 무이완증, 경직성 괄약근 또는 고혈압성 괄약근 중 1종을 앓고 있는 환자를 지칭하는데 사용된다.
일부 실시양태에서, "치료를 필요로 하는 환자"는 무이완증 (예를 들어, 특발성 무이완증)을 갖고 있거나 또는 무이완증으로 진단되었거나 또는 유전적으로 무이완증의 발생에 대한 소인이 있는 환자이다. 또 다른 실시양태에서 치료를 필요로 하는 환자는, 비록 그 또는 그녀가 아직 무이완증의 임의의 신체적 증상을 제시하지 않을 수 있을지라도, 유전적으로 시험되었고 무이완증의 발생에 대한 그의 또는 그녀의 소인이 있는 유전자에서 돌연변이를 갖는 것으로 밝혀진 사람 (통상적으로 소아, 때때로 유아)일 수 있다. 일부 경우에, "치료를 필요로 하는 환자"는 비록 아직 진단을 받지 않았더라도 무이완증의 증상을 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같이, 장애 또는 질환에 관한 용어 "치료한다", "치료하는" 또는 "치료"는 장애 또는 질환의 원인 및/또는 효과 또는 증상 또는 임상적 징후를 완화 또는 제거하는 것을 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료한다", "치료" 및 "치료하는"은 위장 괄약근 기능장애, 예를 들어, 위장관의 괄약근의 무이완증, 위장관의 경직성 괄약근 또는 위장관의 고혈압성 괄약근의 진행, 중증도 및/또는 지속기간의 감소 또는 호전 또는 지연을 지칭한다.
일부 실시양태에서, 용어 "치료한다", "치료" 및 "치료하는"은 1종 이상의 요법 (예를 들어 sGC 자극제 또는 그의 제약상 허용되는 염의, 단독 또는 조합 요법)의 투여의 결과로서, 병태의 1종 이상의 증상 또는 임상적 징후 (바람직하게는, 1종 이상의 측정가능한 증상 또는 임상적 징후)의 진행, 중증도 및/또는 지속기간의 감소, 호전 또는 지연을 지칭한다.
일부 실시양태에서, 용어 "치료한다", "치료" 및 "치료하는"은 증상 또는 증상의 세트 또는 임상적 징후의 발병을 지연시키거나 또는 특정의 신체적 기능 (예를 들어, LES 또는 또 다른 위장 괄약근의 이완 능력)에서의 상실의 발병을 지연시키는 것을 지칭한다.
일부 실시양태에서, 용어 "치료한다", "치료" 및 "치료하는"은 위장관 괄약근의 무이완증 또는 LES의 무이완증 (예를 들어, 무연동증)의 적어도 1개의 측정가능한 물리적 파라미터의 호전을 지칭한다. 다른 실시양태에서, 용어 "치료한다", "치료" 및 "치료하는"은 물리적으로, 예를 들어, 측정가능한 증상 또는 증상의 세트 (예를 들어, 역류 또는 통증)의 안정화에 의한, 또는 생리학적으로, 예를 들어, 측정가능한 파라미터 (증가된 LES 또는 다른 괄약근의 압력측정법적 압력)의 안정화에 의한, 또는 둘 다에 의한, 상기 병태의 진행의 감소, 억제 또는 지연을 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료하는", "치료한다" 또는 "치료"는 또한 질환 또는 장애의 원인 및/또는 효과 또는 임상적 징후, 또는 질환 또는 장애가 완전히 그 자체를 나타내기 전에 질환 또는 장애의 결과로서 발생된 증상 중 1종을 막는 것을 지칭한다.
"치료"는 본원에 기재된 화합물을 본원에 기재된 위장 괄약근 기능장애로 진단된 환자에게 투여하는 것을 수반할 수 있고 화합물을 활성 증상을 갖지 않은 환자에게 투여하는 것을 수반할 수 있다. 반대로, 치료는, 비록 이러한 질환의 진단이 이루어지지 않았을지라도, 조성물을 특정한 질환이 발생할 위험이 있는 환자에게, 또는 질환의 생리학적 증상 중 1종 이상을 보고하는 환자에게 투여하는 것을 수반할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "치료 유효량"은 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 추구되는 조직, 계, 동물 또는 인간에서의 생물학적 또는 의학적 반응을 도출하는 활성 화합물 또는 제약 작용제의 양을 의미한다. 투여될 화합물의 치료 유효량은 이러한 고려사항에 의해 좌우될 것이고, 이는 질환 또는 장애 또는 그의 증상 중 1종 이상을 호전, 치유 또는 치료하는데 필요한 최소량이다.
용어 "예방 유효량"은 장애가 획득되기 전에 또는 증상이 완전히 발생하기 전에 질환을 획득하는 기회를 방지하거나 또는 실질적으로 줄이거나 또는 장애 또는 그의 증상 중 1종 이상의 중증도를 감소시키는데 효과적인 양을 지칭한다.
한 측면에서, 본 발명은 치료 또는 예방 유효량의 sGC 자극제, 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 단독으로 또는 치료 또는 예방 유효량의 1종 이상의 추가의 치료제와 조합하여, 무이완증의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 무이완증을 치료하는 방법을 제공한다.
추가 측면에서, 본 발명은 무이완증의 치료를 필요로 하는 환자에서의 무이완증의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서, sGC 자극제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 무이완증의 치료를 필요로 하는 환자에서의 무이완증의 치료에 사용하기 위한, sGC 자극제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 무이완증의 치료를 필요로 하는 환자에서의 무이완증의 치료에 사용하기 위한, sGC 자극제, 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 1종 이상의 추가의 치료제와 조합하여 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 추가 측면에서, 본 발명은 무이완증의 치료를 필요로 하는 환자에서의 무이완증의 치료에 사용하기 위한 키트로서, 적어도 2개의 별개의 단위 투여 형태 (A) 및 (B)를 포함하며, 여기서 (A)는 치료제, 1종 초과의 치료제의 조합, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 제약 조성물이고, (B)는 sGC 자극제, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 sGC 자극제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물인 키트를 제공한다.
상기 방법, 용도, 조성물 및 키트의 일부 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 환자는 성인이다. 다른 실시양태에서 환자는 소아이다. 또 다른 실시양태에서 치료를 필요로 하는 환자는 유아이다.
상기 방법, 용도, 조성물 및 키트의 일부 실시양태에서, sGC 자극제 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 단독으로 또는 또 다른 치료제와 조합하여, 투여하는 것은 삼킴 후에 식도 평활근의 이완 부전 정도에 있어서 관찰가능한 또는 측정가능한 감소를 유발한다. 다른 실시양태에서, 이는 삼킴 곤란 후에 LES의 이완 부전 정도에 있어서 관찰가능한 또는 측정가능한 감소를 유발한다. 다른 실시양태에서, 이는 삼킴에 반응하여 식도 체부의 무연동 정도에 있어서 관찰가능한 또는 측정가능한 감소를 유발한다. 다른 실시양태에서, 이는 연하곤란 정도에 있어서 관찰가능한 또는 측정가능한 감소를 유발한다. 다른 실시양태에서, 이는 소화되지 않은 음식물의 역류에 있어서 관찰가능한 또는 측정가능한 감소를 유발한다. 또 다른 실시양태에서, 이는 식도 섬유증의 진행에 있어서 관찰가능한 또는 측정가능한 감소를 유발한다. 다른 실시양태에서, 이는 장근 신경총 주위의 염증에 있어서 관찰가능한 또는 측정가능한 감소를 유발한다.
상기 방법, 용도, 조성물 및 키트의 일부 실시양태에서, sGC 자극제 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 단독으로 또는 또 다른 치료제와 조합하여, 투여하는 것은 가슴쓰림에 있어서 관찰가능한 또는 측정가능한 감소를 유발한다. 다른 실시양태에서, 이는 흉통에 있어서 측정가능한 또는 관찰가능한 감소를 유발한다. 다른 실시양태에서, 이는 천명에 있어서 관찰가능한 또는 측정가능한 감소를 유발한다. 다른 실시양태에서, 이는 기침에 있어서 관찰가능한 또는 측정가능한 감소를 유발한다. 다른 실시양태에서, 이는 애성에 있어서 관찰가능한 또는 측정가능한 감소를 유발한다. 다른 실시양태에서, 이는 인후통에 있어서 관찰가능한 또는 측정가능한 감소를 유발한다. 다른 실시양태에서, 이는 수평 자세로 누워 있을 때의 기침에 있어서 관찰가능한 또는 측정가능한 감소를 유발한다. 다른 실시양태에서, 이는 식도 내 음식물의 체류 정도에 있어서 관찰가능한 또는 측정가능한 감소를 유발한다. 다른 실시양태에서, 이는 음식물의 폐내 흡인에 있어서 관찰가능한 또는 측정가능한 감소를 유발한다. 다른 실시양태에서, 이는 분문연축에 있어서 관찰가능한 또는 측정가능한 감소를 유발한다.
상기 방법, 용도, 조성물 및 키트의 일부 실시양태에서, sGC 자극제 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 단독으로 또는 또 다른 치료제와 조합하여, 투여하는 것은 체중 감소에 있어서 관찰가능한 또는 측정가능한 억제를 유발한다.
상기 방법, 용도, 조성물 및 키트의 일부 실시양태에서, sGC 자극제 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 단독으로 또는 또 다른 치료제와 조합하여, 투여하는 것은 삼킴 후에 식도 평활근 섬유의 이완 능력에 있어서 관찰가능한 또는 측정가능한 개선을 유발한다. 다른 실시양태에서, 이는 삼킴 후에 LES의 이완 능력에 있어서 관찰가능한 또는 측정가능한 개선을 유발한다. 다른 실시양태에서, 이는 식도의 연동에 있어서 관찰가능한 또는 측정가능한 개선을 유발한다. 다른 실시양태에서, 이는 액상물 또는 고형물을 삼키는 능력에 있어서 관찰가능한 또는 측정가능한 개선을 유발한다. 다른 실시양태에서, 이는 흉통에 있어서 관찰가능한 또는 측정가능한 개선을 유발한다. 또 다른 실시양태에서, 이는 가슴쓰림에 있어서 관찰가능한 또는 측정가능한 개선을 유발한다.
상기 방법, 용도, 조성물 및 키트의 일부 실시양태에서, sGC 자극제 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 단독으로 또는 또 다른 치료제와 조합하여, 투여하는 것은 압력측정법에 의해 측정 시 삼킴 후에 LES 압력에 있어서 측정가능한 감소를 유발한다.
상기 방법, 용도, 조성물 및 키트의 일부 실시양태에서, sGC 자극제 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 단독으로 또는 또 다른 치료제와 조합하여, 투여하는 것은 압력측정법에 의해 측정 시 삼킴 후에 LES의 이완 백분율에 있어서 측정가능한 증가를 유발한다.
상기 방법, 용도, 조성물 및 키트의 일부 실시양태에서, sGC 자극제 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 단독으로 또는 또 다른 치료제와 조합하여, 투여하는 것은 압력측정법에 의해 측정 시 삼킴 후에 위내 압력에 비해 식도내 압력에 있어서 측정가능한 감소를 유발한다.
상기 방법, 용도, 조성물 및 키트의 일부 실시양태에서, sGC 자극제, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 sGC 자극제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을, 단독으로 또는 또 다른 치료제와 조합하여, 투여하는 것은 하기로부터 선택된 1종 이상의 증상의 발생에 있어서 개선 또는 감소, 또는 지연을 유발한다: 연하곤란, 식도 무연동증, 삼킴 곤란, 소화되지 않은 음식물의 역류, 흉통, 분문연축, 가슴쓰림, 숨가쁨, 천명, 기침, 수평 자세로 누워 있을 때의 기침, 식도 내 음식물의 체류, 음식물의 폐내 흡인, 구토, 분출성 구토, 변비, 복통, 복부팽창, 포만감, 오심.
상기 방법, 용도, 조성물 및 키트의 일부 실시양태에서, sGC 자극제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 sGC 자극제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을, 단독으로 또는 또 다른 치료제와 조합하여, 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것은 하기로부터 선택된 1종 이상의 증상을 치료하는 것을 목적으로 한다: 연하곤란, 식도 무연동증, 삼킴 곤란, 소화되지 않은 음식물의 역류, 흉통, 분문연축, 가슴쓰림, 숨가쁨, 천명, 기침, 수평 자세로 누워 있을 때의 기침, 식도 내 음식물의 체류, 음식물의 폐내 흡인, 구토, 분출성 구토, 변비, 복통, 복부팽창, 포만감, 오심.
유문부 판막은 위의 최하부 및 소장의 시작부 사이의 개구를 제어하는 괄약근-유형 판막이다. 이는 배꼽에서 약 2 인치 위에 위치된다.
유문부 판막의 주요한 기능은 위에서 소장의 최상단 섹션인 십이지장 내로 부분적으로 소화된 물질의 흐름을 제어하는 것이며, 여기서 대부분의 영양소는 섭취된 것으로부터 추출된다. 판막이 잘 작동할 때, 이는 소량의 음식물을 십이지장 내로 옮길 수 있도록 분당 몇 번 약간 개방된다. 그의 2차 기능은 담즙이 소장에서 위로 역류하는 것 (담즙 역류)을 방지하는 것이다.
유문부 판막이 오작동할 때, 이는 불편하고 많은 심각한 의료 문제를 생성한다. 이러한 판막의 오작동은 장애 예컨대 무이완증 (또는 이완 부전), 고혈압 또는 연축 (예를 들어, 잘못된 시간에 또는 잘못된 지속 기간 동안, 부적절하게 발생하는 이완)을 유발한다.
판막 연축 시, 이는 염증을 일으키게 되고, 음식물이 위에서 소장 내로 통과하면서 통증을 유발한다. 연축이 중증이면, 이는 위가 그 자체를 깨끗이 하려는 시도로서 오심 및 중증 구토를 유발한다. 적절하게 개방되지 않은 경직성 유문부 판막의 통상의 증상은 섭취 후에 복부팽창 및 예리한 통증이다.
유문부 연축 또는 유문연축은 다른 질환, 예를 들어 당뇨병 또는 전신 경화증과 연관될 수 있다.
판막이 유문부 무이완증에서 발생하는 것처럼 완전히 개방되지 못할 때, 가장 흔한 증상은 부분적으로 소화되지 않은 음식물을 축적하고 장 내로 통과할 수 없을 때, 위의 팽창 및 통증에 의해 수반된 분출성 또는 심각한 구토이다. 이는, 예를 들어, 유문부 협착 또는 유문협착증, 및 영아 비대성 유문부 협착으로 발생한다. 후자는 가족성 또는 특발성일 수 있다.
회맹 판막 (ICV)은 소장의 말단부 및 대장의 시작부의 접합부에 위치된 괄약근이다. 그의 목적은 이중적이다: 1) 완료될 소화 프로세스에 대해 충분한 소장 길이의 내용물을 유지하는 것, 및 2) 장벽으로서 대장에서 박테리아 함유된 물질이 소장 내로 '역류'되어 오염되는 것을 방지하는 것.
회맹 판막이 폐쇄될 때, 부분적으로 소화된 음식물은 소장 내에 머무르며, 여기서 신체는 영양소를 제공하고 흡수한다. 일단 물질이 대장으로 들어가도록 회맹 판막을 통과하는 것이 허용되었다면, 판막은 대장으로부터의 역류를 방지하기 위해 다시 폐쇄된다. 회맹 판막이 폐쇄된 위치에서 이완하지 못하고 머무른다면, 이는 장 운동에서의 압박 또는 변비를 일으킬 수 있다. 이것이 경직성이게 되면, 이의 하류 결과에도 불구하고 소장 내로 대장의 내용물의 누출을 가능하게 할 수 있다. 1종의 합병증은 예를 들어 소장 박테리아 과도성장 (SIBO)이다.
오디 괄약근은 간 및 췌장에서 소장 (십이지장)의 제1 부분 내로 도관을 통해 소화즙 (담즙 및 췌액)의 흐름을 제어하는 근육 판막이다. 오디 괄약근 기능장애 (SOD)는 괄약근이 (반흔형성 또는 연축으로 인해) 적절한 시간에 이완되지 않은 상황을 기재한다. 체액의 정체는 중증 복통의 에피소드의 원인이다. 오디 괄약근 기능장애는 또한 완전 이완 부전 (무이완증) 또는 고혈압성 괄약근을 포함할 수 있다.
오디 괄약근 압력측정법 (SOM)은, 담도 및/또는 췌장 괄약근의 압력을 측정하기 위한 내시경 역생 담췌관조영 (ERCP) 동안 카테터를 담관 및/또는 췌장관 내로 통과시키는 것을 수반한다. 이는 SOD를 위한 최적 표준 진단 양식으로 간주된다.
유사한 통증 문제를 갖지만, 혈액 시험 및 표준 스캔 (MRCP 포함)에서 이상이 거의 없거나 또는 전혀 없는 환자들은, SOD 유형 III을 갖는 것으로 카테고리화된다. 통증의 에피소드는 괄약근의 간헐적 연축으로 인해 추정된다. 유형 III SOD를 갖는 환자를 효과적으로 평가하고 관리하는 것은 매우 어렵다.
히르쉬스프룽병 (HD)은 대장의 일부 또는 전부, 또는 위장관의 선행 부분이 신경절 세포를 전혀 갖지 않고 따라서 기능할 수 없을 때 발생하는 거대결장증의 형태이다. 정상 출생전 발달 동안, 신경 능선으로부터의 세포는 대장 (결장) 내로 이동하여 장근 신경총 (아우어바흐 신경총) (위장관 벽의 평활근 층 사이) 및 점막하 신경총 (마이스너 신경총) (위장관 벽의 점막하 내)으로 명명된 신경의 네트워크를 형성한다. 히르쉬스프룽병에서, 이동은 완료되지 않고 결장의 일부는 결장의 활성을 조절하는 이들 신경체가 결여된다. 결장의 침범된 세그먼트는 결장을 통해 대변을 이완 및 통과시킬 수 없으며, 폐색증을 생성한다. 대부분의 침범된 사람들에서, 장애는 항문에 가장 가까운 결장의 일부, 즉 항문 괄약근 또는 관련된 부위에 침범한다. 희귀한 경우에, 신경체의 결여는 더 많은 결장을 수반한다. 5 퍼센트의 경우에서, 전체 결장이 침범된다. 위 및 식도가 또한 침범될 수 있다.
히르쉬스프룽병은 5,000명의 생존 출생 중 약 1명에서 발생한다. 이는 통상적으로 소아에서 진단되고, 소녀보다 소년에게 보다 종종 침범한다. 약 10%의 경우는 가족성이다.
전형적으로, 히르쉬스프룽병은 성인기에서 잘 발생할 수 있을지라도, 거대결장증의 존재 때문에, 또는 아기가 분만 후 48시간 이내에 첫번째 대변 (태변)을 배출하지 못하기 때문에, 출생 직후에 진단된다. 정상적으로, 90%의 아기들은 그들의 첫번때 태변을 24시간 이내에 배출하고, 99%는 48시간 이내에 배출한다. 다른 증상은 녹색 또는 갈색 구토, 의사가 손가락을 직장 내로 삽입한 후에 폭발성 대변, 복부의 팽창, 많은 가스 및 혈성 설사를 포함한다.
일부 경우는 소아기지만, 통상적으로 10세 이전에 나중에 진단된다. 소아는 대변 체류, 변비, 또는 복부 팽만을 경험할 수 있다. 5,000명의 출생 중 1명의 발생률로, 가장 인용된 특색은 신경절 세포의 부재이다: 두드러지게 남성에서, 75 퍼센트는 결장의 말단 (직장구불결장)에서 어떤 것도 없고 8 퍼센트는 전체 결장에서 신경절 세포가 결여된다. 장의 확대된 섹션은 괄약근 부위에서, 근위로 발견된 반면, 좁아진 신경절 섹션은 장의 말단에 더 가깝게 원위로 발견되었다. 신경절 세포의 부재는 침범된 영역에서 신경의 지속성 과도-자극을 유발하여, 수축을 유발한다.
장근 및 점막하 신경총에서의 신경절 세포의 결여는 히르쉬스프룽병에서 잘 문서화되어 있다. 뉴런 결여 (무신경절성) 세그먼트는 수축되어지며, 장의 정상, 근위 섹션을 유발하여 대변으로 팽창되게 된다. 확정 진단은 원위로 좁아진 세그먼트의 흡인 생검에 의해 이루어진다. 조직의 조직학적 검사는 신경절 신경 세포의 결여를 제시할 것이다. 진단 기술은 항문직장 압력측정법, 바륨 관장, 및 직장 생검을 수반한다. 흡인 직장 생검은 히르쉬스프룽병의 진단에서 현재 국제적인 최적 표준으로 간주된다.
방사선학적 발견은 또한 진단을 보조할 수 있다. 영화혈관조영술 (항문직장 영역을 통과하는 조영제의 형광투시법)은 침범된 장의 수준을 결정하는 것을 보조한다. 히르쉬스프룽병의 치료는 결장의 비정상적 섹션의 외과적 제거 (절제), 이어서 재문합으로 이루어진다.
sGC 자극제: 정의 및 일반적 용어
본 개시내용의 목적을 위해, 화학 원소는 원소 주기율표, CAS 버전, 및 문헌 [Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed. 1994]에 따라 확인된다. 추가적으로, 유기 화학의 일반 원리는 문헌 ["Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, 및 "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Smith, M. B. and March, J., eds. John Wiley & Sons, New York: 2001]에 기재되어 있으며, 이들은 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본원에 개시된 화합물은 일반적으로 하기 예시되거나, 또는 본 발명의 특정한 부류, 하위부류 및 종에 의해 예시된 바와 같은 1개 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있다. 어구 "임의적으로 치환된"은 어구 "치환된 또는 비치환된"과 상호교환가능하게 사용된다. 일반적으로, 용어 "치환된"은 주어진 구조에서의 1개 이상의 수소 라디칼의 명시된 치환기의 라디칼로의 대체를 지칭한다. 달리 나타내지 않는 한, 임의적으로 치환된 기는 기의 각각의 치환가능한 위치에서 치환기를 가질 수 있다. 주어진 구조에서의 1개 초과의 위치가 명시된 기로부터 선택된 1개 초과의 치환기로 치환될 수 있을 때, 달리 명시되지 않는 한 치환기는 각각의 위치에서 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것처럼, -H, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, -NH2 또는 -OCF3과 같은 기는 치환가능한 기가 아닐 것이다.
용어 "이하"는, 본원에 사용된 바와 같이, 0 또는 용어 앞의 수와 같거나 또는 그보다 작은 임의의 정수를 지칭한다. 예를 들어, "3 이하"는 0, 1, 2 및 3 중 어느 하나를 의미한다. 본원에 기재된 바와 같이, 원자의 명시된 수 범위는 그 범위 내의 임의의 정수를 포함한다. 예를 들어, 1-4개의 원자를 갖는 기는 1, 2, 3 또는 4개의 원자를 가질 수 있다. 임의의 가변기가 임의의 위치에서 1회 초과로 발생할 때, 각각의 경우에 대한 그의 정의는 모든 다른 경우와 독립적이다.
본 개시내용에 의해 고려되는 치환기의 선택 및 조합은 단지 안정한 또는 화학적으로 실현가능한 화합물의 형성을 유발하는 것들이다. 이러한 선택 및 조합은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이고, 과도한 실험 없이 결정될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은, 용어 "안정한"은 그들의 생성, 검출, 및 일부 실시양태에서, 그들의 회수, 정제, 및 본원에 개시된 목적 중 하나 이상을 위한 용도를 가능하게 하는 조건에 적용될 때 실질적으로 변경되지 않는 화합물을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 안정한 화합물은 적어도 1주 동안, 수분 또는 다른 화학적으로 반응성인 조건의 부재 하에, 25℃ 이하의 온도에서 유지될 때 실질적으로 변경되지 않는 것이다. 화학적으로 실현가능한 화합물은, 필요한 경우에, 관련 기술분야의 관련 지식이 보충된 본원의 개시내용을 기반으로 하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 제조될 수 있는 화합물이다.
본원에 개시된 것들과 같은 화합물은, 그의 유리 형태 (예를 들어 무정형 형태, 또는 결정질 형태 또는 다형체)로 존재할 수 있다. 특정 조건 하에, 화합물은 또한 공동-형태를 형성할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 공동-형태는 용어 다중-구성요소 결정질 형태와 동의어이다. 공동-형태에서의 구성요소 중 하나가 양성자를 다른 구성요소에 분명히 전달했을 때, 생성된 공동-형태는 "염"으로서 지칭된다. 염의 형성은 혼합물을 형성하는 파트너 사이의 pKa에서의 차이가 얼마나 큰지에 의해 결정된다. 이러한 개시내용의 목적을 위해, 화합물은, 심지어 용어 "제약상 허용되는 염"이 명백하게 나타내어지지 않을지라도, 제약상 허용되는 염을 포함한다.
달리 이성질체 중 단지 하나가 구체적으로 그려지거나 또는 명명되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한 구조의 모든 입체이성질체 (예를 들어, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체, 및 시스-트랜스 이성질체) 형태; 예를 들어, 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 배위, 각각의 비대칭 축에 대한 Ra 및 Sa 배위, (Z) 및 (E) 이중 결합 배위, 및 시스 및 트랜스 입체형태 이성질체를 포함하는 것을 의미한다. 따라서, 본 발명의 화합물의 단일 입체화학적 이성질체 뿐만 아니라 라세미체, 및 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 시스-트랜스 이성질체 (이중 결합 또는 입체형태)의 혼합물은 본 개시내용의 범주 내이다. 달리 언급되지 않는 한, 본 개시내용의 화합물의 모든 호변이성질체 형태는 또한 본 발명의 범주 내이다. 예로서, 하기와 같이 그려진 치환기
(여기서 R은 수소일 수 있음)는 하기 제시된 화합물 둘 다를 포함할 것이다.
본 발명의 한 실시양태는 1개 이상의 원자가 천연에서 통상적으로 발견된 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된다는 사실을 제외하고는, 본원에 언급된 것들과 동일한 동위원소-표지된 화합물을 포함한다. 명시된 바와 같은 임의의 특정한 원자 또는 원소의 모든 동위원소는 본 발명의 화합물, 및 그의 용도의 범주 내에 고려된다. 본 발명의 화합물 내로 혼입될 수 있는 예시적인 동위원소는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오린, 염소, 및 아이오딘의 동위원소, 예컨대 각각, 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 123I, 및 125I를 포함한다. 본 발명의 특정 동위원소-표지된 화합물 (예를 들어, 3H 및 14C로 표지된 것들)은 화합물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 유용하다. 삼중수소화 (즉, 3H) 및 탄소-14 (즉, 14C) 동위원소는 그의 제조의 용이성 및 검출가능성에 대해 유용하다. 추가로, 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소 (즉, 2H)로의 치환은 보다 큰 대사 안정성으로부터 생성된 특정 치료 이점 (예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건)을 제공할 수 있고, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 양전자 방출 동위원소 예컨대 15O, 13N, 11C, 및 18F는 기질 수용체 점유성을 조사하는 양전자 방출 단층촬영 (PET) 연구에 대해 유용하다.
용어 "지방족" 또는 "지방족 기"는, 본원에 사용된 바와 같이, 완전히 포화되거나 또는 1개 이상의 불포화 단위를 함유하는 직쇄 (즉, 비분지형) 또는 분지형, 치환된 또는 비치환된 탄화수소 쇄를 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, 지방족 기는 1-20개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 일부 실시양태에서, 지방족 기는 1-10개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 다른 실시양태에서, 지방족 기는 1-8개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 지방족 기는 1-6개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 지방족 기는 1-4개의 지방족 탄소 원자를 함유하고, 또 다른 실시양태에서, 지방족 기는 1-3개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 적합한 지방족 기는 선형 또는 분지형, 치환된 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 또는 알키닐 기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 지방족 기의 구체적 예는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, 이소부틸, 비닐, sec-부틸, tert-부틸, 부테닐, 프로파르길, 아세틸렌 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 완벽하게 명확하게 하기 위해, 용어 "지방족 쇄"는 용어 "지방족" 또는 "지방족 기"와 상호교환가능하게 사용될 수 있다.
용어 "알킬"은, 본원에 사용된 바와 같이, 포화 선형 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, 알킬 기는 1-20개의 탄소 원자 (예를 들어, 1-20개의 탄소 원자, 1-10개의 탄소 원자, 1-8개의 탄소 원자, 1-6개의 탄소 원자, 1-4개의 탄소 원자 또는 1-3개의 탄소 원자)를 함유한다. 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
용어 "알케닐"은 적어도 1개의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소, sp2 이중 결합을 갖는 선형 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 여기서 알케닐 라디칼은 "시스" 및 "트랜스" 배향, 또는 대안적으로는 "E" 및 "Z" 배향을 갖는 라디칼을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 알케닐 기는 2-20개의 탄소 원자 (예를 들어, 2-20개의 탄소 원자, 2-10개의 탄소 원자, 2-8개의 탄소 원자, 2-6개의 탄소 원자, 2-4개의 탄소 원자 또는 2-3개의 탄소 원자)를 함유한다. 예는 비닐, 알릴 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
용어 "알키닐"은 적어도 1개의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소 sp 삼중 결합을 갖는 선형 또는 분지형 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, 알키닐 기는 2-20개의 탄소 원자 (예를 들어, 2-20개의 탄소 원자, 2-10개의 탄소 원자, 2-8개의 탄소 원자, 2-6개의 탄소 원자, 2-4개의 탄소 원자 또는 2-3개의 탄소 원자)를 함유한다. 예는 에티닐, 프로피닐 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
용어 "카르보시클릭"은 단지 탄소 및 수소 원자에 의해서만 형성된 고리 시스템을 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, 본 개시내용 전체에 걸쳐, 카르보사이클은 "비-방향족 카르보사이클" 또는 "시클로지방족"의 동의어로서 사용된다. 일부 경우에 용어는 어구 "방향족 카르보사이클"로 사용될 수 있고, 이러한 경우에 이는 하기 정의된 바와 같은 "아릴 기"를 지칭한다.
용어 "시클로지방족" (또는 "비-방향족 카르보사이클", "비-방향족 카르보시클릴", "비-방향족 카르보시클릭")은 완전히 포화되거나 또는 1개 이상의 불포화 단위를 함유하지만 방향족이 아니고, 분자의 나머지에 대한 단일 부착 지점을 갖는 시클릭 탄화수소를 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, 시클로지방족 기는 모노시클릭, 비시클릭, 트리시클릭, 융합된, 스피로 또는 가교된 것일 수 있다. 한 실시양태에서, 용어 "시클로지방족"은 모노시클릭 C3-C12 탄화수소 또는 비시클릭 C7-C12 탄화수소를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 비시클릭 또는 트리시클릭 고리 시스템에서의 임의의 개별 고리는 3-7개의 구성원을 갖는다. 적합한 시클로지방족 기는 시클로알킬, 시클로알케닐, 및 시클로알키닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 지방족 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헵틸, 시클로헵테닐, 노르보르닐, 시클로옥틸, 시클로노닐, 시클로데실, 시클로운데실, 시클로도데실 등을 포함한다.
용어 "시클로지방족"은 또한, 라디칼 또는 부착 지점이 비-방향족 카르보시클릭 고리 상에 있는 한, 비-방향족 카르보시클릭 고리가 1개 이상의 방향족 또는 비-방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리 또는 그의 조합에 "융합될" 수 있는 폴리시클릭 고리 시스템을 포함한다.
"시클로알킬"은, 본원에 사용된 바와 같이, 완전히 포화되고 분자의 나머지에 대한 단일 부착 지점을 갖는 고리 시스템을 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, 시클로알킬 기는 모노시클릭, 비시클릭, 트리시클릭, 융합된, 스피로 또는 가교된 것일 수 있다. 한 실시양태에서, 용어 "시클로알킬"은 모노시클릭 C3-C12 포화 탄화수소 또는 비시클릭 C7-C12 포화 탄화수소를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 비시클릭 또는 트리시클릭 고리 시스템에서의 임의의 개별 고리는 3-7개의 구성원을 갖는다. 적합한 시클로알킬 기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로헵테닐, 노르보르닐, 시클로옥틸, 시클로노닐, 시클로데실, 시클로운데실, 시클로도데실 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, "헤테로사이클" (또는 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭)은, 1개 이상의 고리 구성원이 독립적으로 선택된 헤테로원자이고, 완전히 포화되거나 또는 1개 이상의 불포화 단위를 함유하지만 방향족이 아니고, 분자의 나머지에 대한 단일 부착 지점을 갖는 고리 시스템을 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, 본 개시내용 전체에 걸쳐, 헤테로사이클은 "비-방향족 헤테로사이클"의 동의어로서 사용된다. 일부 경우에 용어는 어구 "방향족 헤테로사이클"에서 사용될 수 있고, 이러한 경우에 이는 하기 정의된 바와 같은 "헤테로아릴 기"를 지칭한다. 용어 헤테로사이클은 또한 융합된, 스피로 또는 가교된 헤테로시클릭 고리 시스템을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 헤테로사이클은 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭일 수 있다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클은 1개 이상의 고리 구성원이 산소, 황 또는 질소로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 3-18개의 고리 구성원을 갖고, 시스템에서의 각각의 고리는 3 내지 7개의 고리 구성원을 함유한다. 다른 실시양태에서, 헤테로사이클은 3-7개의 고리 구성원 (2-6개의 탄소 원자 및 1-4개의 헤테로원자)을 갖는 모노사이클 또는 7-10개의 고리 구성원 (4-9개의 탄소 원자 및 1-6개의 헤테로원자)을 갖는 비사이클일 수 있다. 비시클릭 헤테로시클릭 고리 시스템의 예는 아다만타닐, 2-옥사-비시클로[2.2.2]옥틸, 1-아자-비시클로[2.2.2]옥틸을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로사이클"은 또한, 라디칼 또는 부착 지점이 헤테로시클릭 고리 상에 있는 한, 헤테로시클릭 고리가 1개 이상의 방향족 또는 비-방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리와, 또는 그의 조합과 융합된 것인 폴리시클릭 고리 시스템을 포함한다.
헤테로시클릭 고리의 예는 하기 모노사이클: 2-테트라히드로푸라닐, 3-테트라히드로푸라닐, 2-테트라히드로티오페닐, 3-테트라히드로티오페닐, 2-모르폴리노, 3-모르폴리노, 4-모르폴리노, 2-티오모르폴리노, 3-티오모르폴리노, 4-티오모르폴리노, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 1-테트라히드로피페라지닐, 2-테트라히드로피페라지닐, 3-테트라히드로피페라지닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 1-피라졸리닐, 3-피라졸리닐, 4-피라졸리닐, 5-피라졸리닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-피페리디닐, 2-티아졸리디닐, 3-티아졸리디닐, 4-티아졸리디닐, 1-이미다졸리디닐, 2-이미다졸리디닐, 4-이미다졸리디닐, 5-이미다졸리디닐; 및 하기 비사이클: 3-1H-벤즈이미다졸-2-온, 3-(1-알킬)-벤즈이미다졸-2-온, 인돌리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 벤조티올란, 벤조디티안, 및 1,3-디히드로-이미다졸-2-온을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, "아르알킬", "아르알콕시", "아릴옥시알킬"에서와 같이, 단독으로 또는 더 큰 잔기의 일부로서 사용된, 용어 "아릴" ("아릴 고리" 또는 "아릴 기"에서와 같음)은 시스템에서의 적어도 1개의 고리가 방향족이고 분자의 나머지에 대한 단일 부착 지점을 갖는 것인 카르보시클릭 고리 시스템을 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, 아릴 기는 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭일 수 있고 6-18개의 고리 구성원을 함유할 수 있다. 용어는 또한, 라디칼 또는 부착 지점이 아릴 고리 내에 있는 한, 아릴 고리가 1개 이상의 방향족 또는 비-방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리와, 또는 그의 조합과 융합된 것인 폴리시클릭 고리 시스템을 포함한다. 아릴 고리의 예는 페닐, 나프틸, 인다닐, 인데닐, 테트랄린, 플루오레닐, 및 안트라세닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
용어 "아르알킬"은 알킬렌 기로 치환된 아릴 고리를 갖는 라디칼을 지칭하며, 여기서 아릴렌 기의 개방 단부는 아르알킬 라디칼이 화합물의 또 다른 부분에 결합하도록 한다. 알킬렌 기는 2가, 직쇄 또는 분지형, 포화 탄화수소 기이다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 " C7-12 아르알킬"은 아릴 고리 및 조합된 알킬렌 기에서의 탄소 원자의 총수가 7 내지 12개인 아르알킬 라디칼을 의미한다. "아르알킬"의 예는 C1-6 알킬렌 기에 의해 치환된 페닐 고리, 예를 들어, 벤질 및 페닐에틸, 및 C1-2 알킬렌 기에 의해 치환된 나프틸 기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아릴알콕시"에서와 같이, 단독으로 또는 더 큰 모이어티의 일부로서 사용된 용어 "헤테로아릴" (또는 "헤테로방향족" 또는 "헤테로아릴 기" 또는 "방향족 헤테로사이클")은 시스템에서의 적어도 1개의 고리가 방향족이고 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 것인 고리 시스템을 지칭하며, 여기서 시스템에서의 각각의 고리는 3 내지 7개의 고리 구성원을 함유하고 분자의 나머지에 대한 단일 부착 지점을 갖는다. 달리 명시되지 않는 한, 헤테로아릴 고리 시스템은 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭이고 총 5 내지 14개의 고리 구성원을 갖는다. 한 실시양태에서, 헤테로아릴 시스템에서의 모든 고리는 방향족이다. 또한, 라디칼 또는 부착 지점이 헤테로아릴 고리 내에 있는 한, 헤테로아릴 고리가 1개 이상의 방향족 또는 비-방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리, 또는 그의 조합과 융합된 것인 헤테로아릴 라디칼이 이 정의에 포함된다. 비시클릭 6, 5 헤테로방향족 시스템은, 본원에 사용된 바와 같이, 예를 들어, 라디칼 또는 부착 지점이 6-원 고리 상에 있는 제2 5 원 고리에 융합된 6 원 헤테로방향족 고리이다.
헤테로아릴 고리는 하기 모노사이클: 2-푸라닐, 3-푸라닐, N-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, N-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 피리다지닐 (예를 들어, 3-피리다지닐), 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 테트라졸릴 (예를 들어, 5-테트라졸릴), 트리아졸릴 (예를 들어, 2-트리아졸릴 및 5-트리아졸릴), 2-티에닐, 3-티에닐, 피라졸릴 (예를 들어, 2-피라졸릴), 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 피라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 및 하기 비사이클: 벤즈이미다졸릴, 벤조푸릴, 벤조티오페닐, 벤조피라지닐, 벤조피라노닐, 인돌릴 (예를 들어, 2-인돌릴), 퓨리닐, 퀴놀리닐 (예를 들어, 2-퀴놀리닐, 3-퀴놀리닐, 4-퀴놀리닐), 및 이소퀴놀리닐 (예를 들어, 1-이소퀴놀리닐, 3-이소퀴놀리닐, 또는 4-이소퀴놀리닐)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, "시클로" (또는 "시클릭" 또는 "시클릭 모이어티")는 시클로지방족, 헤테로시클릭, 아릴 또는 헤테로아릴을 포함한 모노-, 비- 및 트리-시클릭 고리 시스템을 포괄하며, 이들 각각은 이전에 정의되어 있다.
"융합된" 비시클릭 고리 시스템은 2개의 인접한 고리 원자를 공유하는 2개의 고리를 포함한다.
"가교된" 비시클릭 고리 시스템은 3 또는 4개의 인접한 고리 원자를 공유하는 2개의 고리를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "브리지"는 분자의 2개의 상이한 부분을 연결하는 원자 또는 원자의 쇄를 지칭한다. 브리지를 통해 연결된 2개의 원자 (항상은 아니지만 통상적으로, 2개의 3급 탄소 원자)는 "브리지헤드"로서 지칭된다. 브리지 이외에, 2개의 브리지헤드는 적어도 2개의 개별적인 원자 또는 원자의 쇄에 의해 연결된다. 가교된 비시클릭 고리 시스템의 예는 아다만타닐, 노르보르나닐, 비시클로[3.2.1]옥틸, 비시클로[2.2.2]옥틸, 비시클로[3.3.1]노닐, 비시클로[3.2.3]노닐, 2-옥사-비시클로[2.2.2]옥틸, 1-아자-비시클로[2.2.2]옥틸, 3-아자-비시클로[3.2.1]옥틸, 및 2,6-디옥사-트리시클로[3.3.1.03,7]노닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. "스피로" 비시클릭 고리 시스템은 2개의 고리 사이에 단지 1개의 고리 원자 (통상적으로 4급 탄소 원자)만을 공유한다.
용어 "고리 원자"는 방향족 고리, 시클로지방족 고리, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리의 고리의 일부인 C, N, O 또는 S와 같은 원자를 지칭한다. "치환가능한 고리 원자"는 적어도 1개의 수소 원자에 결합된 고리 탄소 또는 질소 원자이다. 수소는 적합한 치환기로 임의적으로 대체될 수 있다. 따라서, 용어 "치환가능한 고리 원자"는 2개의 고리가 융합될 때 공유된 고리 질소 또는 탄소 원자를 포함하지 않는다. 추가적으로, "치환가능한 고리 원자"는, 고리 탄소 또는 질소 원자가 이미 수소 이외의 1개 이상의 모이어티에 부착되어 있고 수소가 치환에 이용가능하지 않은 것인 구조가 도시될 때 고리 탄소 또는 질소 원자를 포함하지 않는다.
"헤테로원자"는 질소, 황, 인, 또는 규소의 임의의 산화된 형태, 임의의 염기성 질소의 4급화된 형태, 또는 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리의 치환가능한 질소, 예를 들어 N (3,4-디히드로-2H-피롤릴에서와 같음), NH (피롤리디닐에서와 같음) 또는 NR+ (N-치환된 피롤리디닐에서와 같음)를 포함한, 산소, 황, 질소, 인, 또는 규소 중 1종 이상을 지칭한다.
일부 실시양태에서, 가변기의 2개의 독립적인 경우는 각각의 가변기가 결합되어 있는 원자(들)와 함께 5-8-원, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 고리, 또는 3-8-원 시클로지방족 고리를 형성할 수 있다. 치환기의 2개의 독립적인 경우가 각각의 가변기가 결합되어 있는 원자(들)와 함께 형성된 예시적인 고리는 하기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다: a) 동일한 원자에 결합되어 있고 그 원자와 함께 고리를 형성하는 치환기의 2개의 독립적인 경우, 여기서 치환기의 2개의 경우는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시클로지방족 또는 아릴 고리를 형성하며, 여기서 기는 단일 부착 지점에 의해 분자의 나머지에 부착됨; 및 b) 상이한 원자에 부착되어 있고 그러한 원자 둘 다와 함께 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시클로지방족 또는 아릴 고리를 형성하는 치환기의 2개의 독립적인 경우, 여기서 형성된 고리는 분자의 나머지의 2개의 부착 지점을 가짐. 예를 들어, 페닐 기가 화학식 D1에서와 같은 -ORo의 2개의 경우로 치환되는 경우에,
-ORo의 이들 2개의 경우는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 화학식 D2에서와 같은 융합된 6-원 산소 함유하는 고리를 형성한다.
다양한 다른 고리는 치환기의 2개의 독립적인 경우가 각각의 치환기가 결합되어 있는 원자(들)와 함께 취해질 때 형성될 수 있고 상기 상세한 예가 제한하려는 것으로 의도되지 않는다는 것이 이해될 것이다.
일부 실시양태에서, 알킬 또는 지방족 쇄는 또 다른 원자 또는 기로 임의적으로 개재될 수 있다. 이러한 경우라면, 이는 구체적 알킬 또는 지방족 쇄의 정의에서 명백하게 나타내어질 것이다 (예를 들어, 특정 가변기는 C1-6 알킬 기인 것으로서 기재될 것이며, 여기서 상기 알킬 기는 특정 기에 의해 임의적으로 개재됨). 달리 나타내지 않는 한, 알킬 및 지방족 쇄는 개재 없이 단지 탄소 원자에 의해서만 형성된 것으로 간주될 것이다. 이는 알킬 또는 지방족 쇄의 메틸렌 단위가 상기 다른 원자 또는 기로 임의적으로 대체된다는 것을 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, 임의적인 대체는 화학적으로 안정한 화합물을 형성한다. 임의적인 개재는 쇄 내에서 및/또는 쇄의 어느 한 단부에서 둘 다에서; 즉 분자의 나머지에 대한 부착 지점에서 및/또는 말단 단부에서 둘 다에서 발생할 수 있다. 2개의 임의적인 대체는 또한 그것이 화학적으로 안정한 화합물을 유발하는 한 쇄 내에서 서로 인접할 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 대체 또는 개재가 쇄의 말단 단부에서 발생한다면, 대체 원자는 말단 단부 상의 H에 결합된다. 예를 들어, -CH2CH2CH3이 -O-로 임의적으로 개재되면, 생성된 화합물은 -OCH2CH3, -CH2OCH3, 또는 -CH2CH2OH일 수 있다. 또 다른 예에서, 2가 링커 -CH2CH2CH2-가 -O-로 임의적으로 개재되면, 생성된 화합물은 -OCH2CH2-, -CH2OCH2-, 또는 -CH2CH2O-일 수 있다. 임의적인 대체는 또한 쇄에서 모든 탄소 원자를 완전히 대체할 수 있다. 예를 들어, C3 지방족은 -N(R')-, -C(O)-, 및 -N(R')-에 의해 임의적으로 대체되어 -N(R')C(O)N(R')- (우레아)를 형성할 수 있다.
일반적으로, 용어 "이웃자리"는, 치환기가 인접한 탄소 원자에 부착된, 2개 이상의 탄소 원자를 포함하는 기 상의 치환기의 배치를 지칭한다.
일반적으로, 용어 "같은자리"는, 치환기는 동일한 탄소 원자에 부착된, 2개 이상의 탄소 원자를 포함하는 기 상의 치환기의 배치를 지칭한다.
용어 "말단에서" 및 "내부에서"는 치환기 내의 기의 위치를 지칭한다. 기가 화학 구조의 나머지에 추가로 결합되지 않는 치환기의 단부에 존재할 때 그 기는 말단에 있다. 카르복시알킬, 즉, RXO(O)C-알킬은 말단에서 사용된 카르복시 기의 예이다. 기가 화학 구조의 나머지에 결합되는 치환기의 단부에서 치환기의 중간에 존재할 때 그 기는 내부에 있다. 알킬카르복시 (예를 들어, 알킬-C(O)O- 또는 알킬-O(CO)-) 및 알킬카르복시아릴 (예를 들어, 알킬-C(O)O-아릴- 또는 알킬-O(CO)-아릴-)은 내부에서 사용된 카르복시 기의 예이다.
본원에 기재된 바와 같이, 치환기로부터 다중-고리 시스템 내의 1개 고리의 중심으로 그려진 결합 (하기 제시된 바와 같음)은 다중 고리 시스템 내의 임의의 고리에서의 임의의 치환가능한 위치에서의 치환기의 치환을 나타낸다. 예를 들어, 화학식 D3은 화학식 D4에서 제시된 임의의 위치에서의 가능한 치환을 나타낸다.
이것은 또한 임의적인 고리 시스템 (점선에 의해 나타낼 수 있음)에 융합된 다중 고리 시스템에 적용된다. 예를 들어, 화학식 D5에서, X는 고리 A 및 고리 B 둘 다에 대한 임의적인 치환기이다.
그러나, 다중 고리 시스템에서의 2개의 고리 각각이 각각의 고리의 중심으로부터 그려진 상이한 치환기를 갖는다면, 달리 명시되지 않는 한, 각각의 치환기는 단지 그것이 부착되어 있는 고리 상의 치환만을 나타낸다. 예를 들어, 화학식 D6에서, Y는 단지 고리 A에 대한 임의적인 치환기이고, X는 단지 고리 B에 대한 임의적인 치환기이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알콕시" 또는 "알킬티오"는, 이전에 정의된 바와 같이, 산소 ("알콕시" 즉, -O-알킬) 또는 황 ("알킬티오" 즉, -S-알킬) 원자를 통해, 분자에, 또는 또 다른 쇄 또는 고리에 부착된 알킬 기를 지칭한다.
용어 Cn-m "알콕시알킬", Cn-m "알콕시알케닐", Cn-m "알콕시지방족", 및 Cn-m "알콕시알콕시"는, 경우에 따라, 1개 이상의 알콕시 기로 치환된 알킬, 알케닐, 지방족 또는 알콕시를 의미하며, 여기서 경우에 따라, 조합된, 알킬 및 알콕시 기, 알케닐 및 알콕시 기, 지방족 및 알콕시 기, 또는 알콕시 및 알콕시 기의 탄소의 조합된 총수는 n 및 m의 값 사이이다. 예를 들어, C4-6 알콕시알킬은 알킬 및 알콕시 부분 사이에 나눠진 총 4-6개의 탄소를 가지며; 예를 들어 이는 -CH2OCH2CH2CH3, -CH2CH2OCH2CH3 또는 -CH2CH2CH2OCH3일 수 있다.
상기 단락에서 기재된 모이어티가 임의적으로 치환될 때, 이들은 산소 또는 황의 어느 한 측 상의 부분 중 어느 하나 또는 둘 다에서 치환될 수 있다. 예를 들어, 임의적으로 치환된 C4 알콕시알킬은, 예를 들어, -CH2CH2OCH2(Me)CH3 또는 -CH2(OH)OCH2CH2CH3일 수 있으며; C5 알콕시알케닐은, 예를 들어, -CH=CHOCH2CH2CH3 또는 -CH=CHCH2OCH2CH3일 수 있다.
용어 아릴옥시, 아릴티오, 벤질옥시 또는 벤질티오는, 산소 ("아릴옥시", 벤질옥시 예를 들어, -O-Ph, -OCH2Ph) 또는 황 ("아릴티오" 예를 들어, -S-Ph, -S-CH2Ph) 원자를 통해, 분자에, 또는 또 다른 쇄 또는 고리에 부착된 아릴 또는 벤질 기를 지칭한다. 추가로, 용어 "아릴옥시알킬", "벤질옥시알킬", "아릴옥시알케닐" 및 "아릴옥시지방족"은, 경우에 따라, 1종 이상의 아릴옥시 또는 경우에 따라, 벤질옥시 기로 치환된 알킬, 알케닐 또는 지방족을 의미한다. 이러한 경우에, 각각의 아릴, 아릴옥시, 알킬, 알케닐 또는 지방족에 대한 원자의 수는 별개로 나타내어질 것이다. 따라서, 5-6-원 아릴옥시(C1-4알킬)은, C1-4 알킬 쇄에 산소 원자를 통해 부착되고, 이에 차례로 C1-4 알킬 쇄의 말단 탄소를 통해 분자의 나머지에 부착된 5-6 원 아릴 고리이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 F, Cl, Br, 또는 I를 의미한다.
용어 "할로알킬", "할로알케닐", "할로지방족", 및 "할로알콕시"는, 경우에 따라, 1개 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬, 알케닐, 지방족 또는 알콕시를 의미한다. 예를 들어 C1-3 할로알킬은 -CFHCH2CHF2일 수 있고 C1-2 할로알콕시는 -OC(Br)HCHF2일 수 있다. 이러한 용어는 퍼플루오린화 알킬 기, 예컨대 -CF3 및 -CF2CF3을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "시아노"는 -CN 또는 -C≡N을 지칭한다.
용어 "시아노알킬, "시아노알케닐", "시아노지방족", 및 "시아노알콕시"는, 경우에 따라, 1개 이상의 시아노 기로 치환된 알킬, 알케닐, 지방족 또는 알콕시를 의미한다. 예를 들어 C1-3 시아노알킬은 -C(CN)2CH2CH3일 수 있고 C1-2 시아노알케닐은 =CHC(CN)H2일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "아미노" 기는 -NH2를 지칭한다.
용어 "아미노알킬", "아미노알케닐", "아미노지방족", 및 "아미노알콕시"는, 경우에 따라, 1개 이상의 아미노 기로 치환된 알킬, 알케닐, 지방족 또는 알콕시를 의미한다. 예를 들어 C1-3 아미노알킬은 -CH(NH2)CH2CH2NH2일 수 있고 C1-2 아미노알콕시는 -OCH2CH2NH2일 수 있다.
용어 "히드록실" 또는 "히드록시"는 -OH를 지칭한다.
용어 "히드록시알킬", "히드록시알케닐", "히드록시지방족", 및 "히드록시알콕시"는, 경우에 따라, 1개 이상의 -OH 기로 치환된 알킬, 알케닐, 지방족 또는 알콕시를 의미한다. 예를 들어 C1-3 히드록시알킬은 -CH2(CH2OH)CH3일 수 있고 C4 히드록시알콕시는 -OCH2C(CH3)(OH)CH3일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 또 다른 기와 함께 사용된, "카르보닐"은 -C(O)- 또는 -C(O)H를 지칭한다. 예를 들어, 본원에 사용된 바와 같이, "알콕시카르보닐"은 -C(O)O(알킬)과 같은 기를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "옥소"는 =O를 지칭하며, 여기서 옥소는, 항상은 아니지만 통상적으로, 탄소 원자에 부착된다 (예를 들어, 이는 또한 황 원자에 부착될 수 있음). 지방족 쇄는 카르보닐 기에 의해 임의적으로 개재될 수 있거나 또는 옥소 기에 의해 임의적으로 치환될 수 있고, 둘 다의 표현은 동일하게, 예를 들어 -CH2-C(O)-CH3을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 수지 화학 (예를 들어 고체 수지 또는 가용성 수지 또는 비드를 사용함)의 문맥에서, 용어 "링커"는 화합물을 고체 지지체 또는 가용성 지지체에 부착하는 이관능성 화학적 모이어티를 지칭한다.
다른 모든 상황에서, "링커"는, 본원에 사용된 바와 같이, 2개의 자유 원자가가 상이한 원자 (예를 들어 탄소 또는 헤테로원자) 상에 있거나, 또는 동일한 원자 상에 있지만 2개의 상이한 치환기에 의해 치환될 수 있는 2가 기를 지칭한다. 예를 들어, 메틸렌 기는 자유 원자가 각각에 대해 하나씩 2개의 상이한 기에 의해 치환될 수 있는 C1 알킬 링커 (-CH2-)일 수 있다 (예를 들어, Ph-CH2-Ph에서와 같음, 여기서 메틸렌은 2개의 페닐 고리 사이의 링커로서 작용함). 에틸렌은 2개의 자유 원자가가 상이한 원자 상에 있는 C2 알킬 링커 (-CH2CH2-)일 수 있다. 아미드 기는, 예를 들어, 쇄의 내부 위치에 위치될 때 링커 (예를 들어 -CONH-)로서 작용할 수 있다. 링커는 특정 관능기에 의해 지방족 쇄를 개재하거나 또는 상기 관능기에 의해 상기 쇄 상의 메틸렌 단위를 대체하는 결과일 수 있다. 예를 들어, 링커는 2개 이하의 메틸렌 단위가 -C(O)- 또는 -NH-에 의해 치환된 C1-6 지방족 쇄일 수 있다 (-CH2-NH-CH2-C(O)-CH2- 또는 -CH2-NH-C(O)-CH2-에서와 같음). 동일한 -CH2-NH-CH2-C(O)-CH2- 및 -CH2-NH-C(O)-CH2- 기를 정의하는 대안적인 방식은 2개 이하의 -C(O)- 또는 -NH- 모이어티에 의해 임의적으로 개재된 C3 알킬 쇄와 같다. 시클릭 기는 또한 링커를 형성할 수 있다: 예를 들어 1,6-시클로헥산디일은 
에서와 같이, 2개의 R 기 사이의 링커일 수 있다. 링커는 추가적으로 임의의 부분 또는 위치에서 임의적으로 치환될 수 있다.
유형 R-CH= 또는 R2C=의 2가 기가 또한 가능하며, 여기서 자유 원자가 둘 다는 동일한 원자에 있고 동일한 치환기에 부착된다. 이러한 경우에, 이들은 그의 IUPAC 허용 명칭으로 지칭될 것이다. 예를 들어, 알킬리덴 (예컨대, 예를 들어, 메틸리덴 (=CH2) 또는 에틸리덴 (=CH-CH3))은 본 개시내용에서의 링커의 정의에 포괄되지 않을 것이다.
용어 "보호기"는, 본원에 사용된 바와 같이, 다관능성 화합물에서 1개 이상의 목적하는 반응성 부위를 일시적으로 차단하는데 사용되는 작용제를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 보호기는 하기 특징 중 하나 이상, 또는 바람직하게는 모두를 갖는다: a) 우수한 수율로 선택적으로 반응하여 다른 반응성 부위 중 하나 이상에서 발생하는 반응에 대해 안정한 보호된 기질을 제공함; 및 b) 재생된 관능기를 공격하지 않는 시약에 의해 우수한 수율로 선택적으로 제거가능함. 예시적인 보호기는 문헌 [Greene, T. W. et al., "Protective Groups in Organic Synthesis", Third Edition, John Wiley & Sons, New York: 1999]에 상술되어 있으며, 그의 전문은 본원에 참조로 포함된다. 용어 "질소 보호기"는, 본원에 사용된 바와 같이, 다관능성 화합물에서 1개 이상의 목적하는 질소 반응성 부위를 일시적으로 차단하는데 사용된 작용제를 지칭한다. 바람직한 질소 보호기는 또한 상기 예시된 특징을 보유하고, 특정의 예시적인 질소 보호기는 문헌 [Chapter 7 in Greene, T. W., Wuts, P. G in "Protective Groups in Organic Synthesis", Third Edition, John Wiley & Sons, New York: 1999]에 상술되어 있으며, 그의 전문은 본원에 참조로 포함된다.
본 발명의 화합물은 그의 화학 구조 및/또는 화학 명칭에 의해 본원에 정의된다. 화합물이 화학 구조 및 화학 명칭 둘 다에 의해 지칭되고, 화학 구조 및 화학 명칭이 상충되는 경우에, 화학 구조가 화합물의 아이덴티티에 결정적이다.
상기 방법, 용도, 제약 조성물 및 키트의 일부 실시양태에서, sGC 자극제는 특허 출원 공개 WO2013101830 (예를 들어, 화합물 1 내지 122 중 어느 하나), WO2012064559 (예를 들어, 화합물 I-1 내지 I-68 중 어느 하나), WO2012003405 (예를 들어, 화합물 I-1 내지 I-312 중 어느 하나), WO2011115804 (예를 들어, 화합물 I-1 내지 I-63 중 어느 하나), WO2014047111 (예를 들어, 화합물 I-1 내지 I-5 중 어느 하나), WO2014047325 (예를 들어, 화합물 I-1 내지 I-10 중 어느 하나); WO2014144100 (예를 들어, 화합물 I-1 내지 I-634 중 어느 하나); WO2015089182 (예를 들어, 화합물 I-1 내지 I-72 중 어느 하나), WO2016044447 (예를 들어, 화합물 1 내지 217 중 어느 하나), WO2016044446 (예를 들어, 화합물 I-1 내지 I-94 중 어느 하나), WO2016044445 (예를 들어, 화합물 I-1 내지 I-39 중 어느 하나), WO2016044441 (예를 들어, 화합물 I-1 내지 I-20 중 어느 하나)에 기재된 것들로부터 선택되거나 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
상기 방법, 용도, 제약 조성물 및 키트의 다른 실시양태에서, sGC 자극제는 하기 공개 중 하나 이상에 기재된 화합물이다: US20140088080 (WO2012165399), WO2014084312, US 6414009, US 6462068, US 6387940, US 6410740 (WO 98 16507), US 6451805 (WO 98 23619), US 6180656 (WO 98 16223), US20040235863 (WO2003004503), US 20060052397, US 7173037 (WO2003095451), US 20060167016, US 7091198 (WO2004009589), US 20060014951, US 7410973 (WO2004009590), US 20100004235 (WO2007124854, 예를 들어, 실시예 1, 2, 3, 6, 7, 18 또는 19), US20100029653 (WO 2008031513, 예를 들어, 실시예 1, 2, 3, 4 또는 7), US20100113507 (WO2007128454, 예를 들어, 실시예 1, 4 또는 7), US 20110038857, US 8114400 (WO2008061657), US20110218202 (WO 2010065275, 예를 들어, 실시예 1, 3, 59, 60 또는 111), US20110245273 (WO 2010078900, 예를 들어, 실시예 1 또는 5), US2012029002 (WO 2010079120), US20120022084, US 20130237551, US 8420656 (WO 2011147809, WO 2011147810), US20130210824 (WO2013104598), US20130172372 (WO2012004259, 예를 들어, 실시예 2, 3 또는 4), US20130267548 (WO2012059549, 예를 들어, 실시예 1, 2, 7, 8 또는 13), WO 2012143510 (예를 들어, 실시예 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10), WO2012004258 (예를 들어, 실시예 1, 18, 19 또는 27), WO2012152629 (예를 들어, 실시예 11 또는 12), WO2012152630 (예를 들어, 실시예 1, 5, 8, 11, 15 또는 19), WO2012010577 (예를 들어, 실시예 3-1, 4, 5 또는 6), WO2012028647 (예를 들어, 실시예 1, 2 또는 3), WO2013104597 (예를 들어, 실시예 16, 18, 22 또는 23), WO2013131923 (예를 들어, 실시예 1, 2, 7, 8 또는 9), WO2013104703, WO2013004785 (예를 들어, 실시예 1, 3 또는 6), WO2013030288, US20090209556, US8455638, US20110118282 (WO2009032249), US20100292192, US20110201621, US7947664, US8053455 (WO2009094242), US20100216764, US8507512, (WO2010099054), US20110218202 (WO2010065275), US20130012511 (WO2011119518), US20130072492 (WO2011149921, 예를 들어, 실시예 #160, 실시예 # 164 및 실시예 # 181), US20130210798 (WO2012058132), US8796305 (WO2014068095), US20140128372 및 US20140179672 (WO2014068099), US8778964 (US20140128386, US20140128424, WO2014068104), WO2014131741, US20140249168 (WO2014131760), WO2011064156, WO2011073118, WO1998023619, WO2000006567, WO2000006569, WO2000021954, WO2000066582, WO2001083490, WO2002042299, WO2002042300, WO2002042301, WO2002042302, WO2002092596, WO2003097063, WO2004031186, WO2004031187, WO2014195333, WO2015018814, WO2015082411, WO2015124544, US 6833364 (DE19834047), WO2001017998 (DE19942809), WO2001047494 (DE19962926), WO2002036120 (DE10054278), WO2011064171, WO2013086935, WO2014128109, WO2012010578, WO2013076168, WO2000006568, WO2015124544, WO2015150366, WO2015150364, WO2015150363, WO2015150362, WO2015140199, WO2015150350, WO2015140254, WO2015088885 및 WO2015088886.
상기 방법, 용도, 제약 조성물 및 키트의 일부 추가 실시양태에서, sGC 자극제는 하기 공개 중 하나 이상에 기재된 화합물이다: WO2000006568, WO2001017998, WO2001047494 및 WO2002036120.
상기 방법, 용도, 제약 조성물 및 키트의 일부 추가 실시양태에서, sGC 자극제는 하기 공개 중 하나 이상에 기재된 화합물이다: US20110131411, WO2011064156 및 WO2011073118.
상기 방법, 용도, 제약 조성물 및 키트의 일부 추가 실시양태에서, sGC 자극제는 하기 공개 중 하나 이상에 기재된 화합물이다: US20140315926, WO2003095451, WO2011064171, WO2013086935 및 WO2014128109.
상기 방법, 용도, 제약 조성물 및 키트의 일부 추가 실시양태에서, sGC 자극제는 하기 공개 중 하나 이상에 기재된 화합물이다: WO2011147809, WO2012010578, WO2012059549 및 WO2013076168.
상기 방법, 용도, 제약 조성물 및 키트의 일부 실시양태에서, sGC 자극제는 하기 도시된 화합물이다:
리오시구아트 (BAY 63-2521, 아뎀파스(Adempas)®, FDA 승인된 약물, DE19834044에 기재되어 있음)
넬리시구아트 (BAY 60-4552, WO 2003095451에 기재되어 있음):
베리시구아트 (BAY 1021189): 
;
BAY 41-2272 (DE19834047 및 DE19942809에 기재되어 있음)
BAY 41-8543 (DE19834044에 기재되어 있음): 
;
에트리시구아트 (WO 2003086407에 기재되어 있음): 
; 또는
하기 도시되고 US20130072492 (WO 2011149921)에 기재된 화합물 중 하나:
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I'에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다:
여기서:
고리 A는 5-원 헤테로아릴 고리이고; 각각의 경우의 X는 독립적으로 C 또는 N으로부터 선택되고 각각의 2개의 경우의 X 사이의 결합은 단일 또는 이중 결합이어서 고리 A를 방향족 헤테로사이클로 만들며; 여기서 고리 A에서의 최소 2개의 경우의 X 및 최대 3개 이하의 경우의 X는 동시에 N일 수 있고;
W는 하기 중 하나이고:
i) 부재하며, JB는 2개의 J 기를 보유하는 탄소 원자에 직접 연결되고; 각각의 J는 독립적으로 수소 또는 메틸로부터 선택되고, n은 1이고, JB는 2 내지 9개 이하의 경우의 플루오린에 의해 임의적으로 치환된 C2-7 알킬 쇄임; 여기서, 임의적으로, 상기 C2-7 알킬 쇄의 1개의 -CH2- 단위는 -O- 또는 -S-에 의해 대체될 수 있음.
ii) 페닐, N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, C3-7 시클로알킬 고리, 및 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리로부터 선택된 고리 B;
여기서 W가 고리 B인 경우에
각각의 J는 수소이고;
n은 0, 또는 1, 2 또는 3으로부터 선택된 정수이고;
각각의 JB는 독립적으로 할로겐, -CN, C1-6 지방족, -ORB 또는 C3-8 시클로지방족 기로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 C1-6 지방족 및 각각의 상기 C3-8 시클로지방족 기는 3개 이하의 경우의 R3으로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 RB는 독립적으로 수소, C1-6 지방족 또는 C3-8 시클로지방족으로부터 선택되고; 여기서 C1-6 지방족인 각각의 상기 RB 및 C3-8 시클로지방족 고리인 각각의 상기 RB는 3개 이하의 경우의 R3a로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R3은 독립적으로 할로겐, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -O(C1-4 알킬) 또는 -O(C1-4 할로알킬)로부터 선택되고;
각각의 R3a는 독립적으로 할로겐, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -O(C1-4 알킬) 또는 -O(C1-4 할로알킬)로부터 선택되고;
고리 D에서의 Z1은 CH, CF 또는 N으로부터 선택되고; Z는 C 또는 N으로부터 선택되고; 여기서 Z1이 CH 또는 CF인 경우에, Z는 C이어야만 하고; Z1이 N인 경우에, Z는 C 또는 N일 수 있고;
각각의 JD는 독립적으로 JA, -CN, -NO2, -ORD, -SRD, -C(O)RD, -C(O)ORD, -OC(O)RD, -C(O)N(RD)2, -N(RD)2, -N(Rd)C(O)RD, -N(Rd)C(O)ORD, -N(Rd)C(O)N(RD)2, -OC(O)N(RD)2, -SO2RD, -SO2N(RD)2, -N(Rd)SO2RD, -N(Rd)SO2NHRD, -N(Rd)SO2NHC(O)ORD, -N(Rd)SO2NHC(O)RD, C1-6 지방족, -(C1-6 지방족)-RD, C3-8 시클로지방족 고리, 6 내지 10-원 아릴 고리, 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 또는 5 내지 10-원 헤테로아릴 고리로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 상기 5 내지 10-원 헤테로아릴 고리는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고; 여기서 각각의 상기 C1-6 지방족, -(C1-6 지방족)-RD 모이어티의 각각의 상기 C1-6 지방족 부분, 각각의 상기 C3-8 시클로지방족 고리, 각각의 상기 6 내지 10-원 아릴 고리, 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 상기 5 내지 10-원 헤테로아릴 고리는 5개 이하의 경우의 R5d로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
JA는 질소 상의 고립 쌍, 수소, 할로겐, 옥소, 메틸, 히드록실, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 -NRaRb로부터 선택되고; 여기서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 3-6 시클로알킬 고리로부터 선택되거나; 또는 여기서 Ra 및 Rb는, 이들 둘 다가 부착되어 있는 질소 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택된 2개 이하의 추가의 헤테로원자를 임의적으로 함유하는 4-8 원 헤테로시클릭 고리 또는 5-원 헤테로아릴 고리를 형성하고; 여기서 각각의 상기 4-8 원 헤테로시클릭 고리 및 5-원 헤테로아릴 고리는 6개 이하의 경우의 플루오린에 의해 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 RD는 독립적으로 수소, C1-6 지방족, -(C1-6 지방족)-Rf, C3-8 시클로지방족 고리, 4 내지 10-원 헤테로시클릭 고리, 페닐 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 4 내지 10-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 상기 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고; 여기서 각각의 상기 C1-6 지방족, -(C1-6 지방족)-Rf 모이어티의 각각의 상기 C1-6 지방족 부분, 각각의 상기 C3-8 시클로지방족 고리, 각각의 상기 4 내지 10-원 헤테로시클릭 고리, 각각의 상기 페닐 및 각각의 상기 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리는 5개 이하의 경우의 R5a로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고; 여기서 임의의 RD가 C1-6 지방족 또는 -(C1-6 지방족)-Rf 기 중 하나인 경우에, 상기 C1-6 지방족 쇄를 형성하는 1 또는 2개의 -CH2- 단위는, 임의적으로, -N(Rd)-, -CO- 또는 -O-로부터 독립적으로 선택된 기에 의해 대체될 수 있고;
각각의 Rd는 독립적으로 수소, C1-6 지방족, -(C1-6 지방족)-Rf, C3-8 시클로지방족 고리, 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리, 페닐 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고; 여기서 각각의 상기 C1-6 지방족, -(C1-6 지방족)-Rf 모이어티의 각각의 상기 C1-6 지방족 부분, 각각의 상기 C3-8 시클로지방족 고리, 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리, 각각의 상기 페닐 및 각각의 상기 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리는 5개 이하의 경우의 R5b에 의해 임의적으로 및 독립적으로 치환되고; 여기서 임의의 Rd가 C1-6 지방족 또는 -(C1-6 지방족)-Rf 기 중 하나인 경우에, 상기 C1-6 지방족 쇄를 형성하는 1 또는 2개의 -CH2- 단위는, 임의적으로, -N(Rdd)-, -CO- 또는 -O-로부터 독립적으로 선택된 기에 의해 대체될 수 있고;
각각의 Rdd는 독립적으로 수소, C1-6 지방족, -(C1-6 지방족)-Rf, C3-8 시클로지방족 고리, 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리, 페닐 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고; 여기서 각각의 상기 C1-6 지방족, -(C1-6 지방족)-Rf 모이어티의 각각의 상기 C1-6 지방족 부분, 각각의 상기 C3-8 시클로지방족 고리, 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리, 각각의 상기 페닐 및 각각의 상기 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리는 5개 이하의 경우의 R5b에 의해 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 Rf는 독립적으로 C1-3 알킬, C3-8 시클로지방족 고리, 4 내지 10-원 헤테로시클릭 고리, 페닐 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 4 내지 10-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 상기 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고; 여기서 각각의 상기 C3-8 시클로지방족 고리, 각각의 상기 4 내지 10-원 헤테로시클릭 고리, 각각의 상기 페닐 및 각각의 상기 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리는 5개 이하의 경우의 R5c에 의해 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
JD가 -C(O)N(RD)2, -N(RD)2, -N(Rd)C(O)N(RD)2, -OC(O)N(RD)2 또는 -SO2N(RD)2인 경우에, 2개의 RD 기에 부착된 질소 원자와 함께 2개의 RD 기는 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 또는 5-원 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고; 여기서 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 상기 5-원 헤테로아릴 고리는 2개의 RD 기가 부착되어 있는 질소 원자 이외에도 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 추가의 헤테로원자를 임의적으로 함유하고; 여기서 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 상기 5-원 헤테로아릴 고리는 5개 이하의 경우의 R5에 의해 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
JD가 -N(Rd)C(O)RD인 경우에, RD 기는 RD 기에 부착된 탄소 원자와 함께, Rd 기에 부착된 질소 원자와 함께, 및 Rd 기와 함께 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 또는 5-원 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고; 여기서 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 상기 5-원 헤테로아릴 고리는 Rd 기가 부착되어 있는 질소 원자 이외에도 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 추가의 헤테로원자를 임의적으로 함유하고; 여기서 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 상기 5-원 헤테로아릴 고리는 5개 이하의 경우의 R5에 의해 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
JD가 -N(Rd)C(O)ORD인 경우에, RD 기는 RD 기에 부착된 산소 원자와 함께, -N(Rd)C(O)ORD 기의 -C(O)- 부분의 탄소 원자와 함께, Rd 기에 부착된 질소 원자와 함께, 및 상기 Rd 기와 함께 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고; 여기서 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 추가의 헤테로원자를 임의적으로 함유하고, 5개 이하의 경우의 R5에 의해 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
JD가 -N(Rd)C(O)N(RD)2인 경우에, 질소 원자에 부착된 RD 기 중 하나는 상기 질소 원자와 함께, 및 Rd 기에 부착된 N 원자 및 상기 Rd 기와 함께 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고; 여기서 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 추가의 헤테로원자를 임의적으로 함유하고, 5개 이하의 경우의 R5에 의해 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
JD가 -N(Rd)SO2RD인 경우에, RD 기는 RD 기에 부착된 황 원자와 함께, Rd 기에 부착된 질소 원자와 함께, 및 상기 Rd 기와 함께 조합되어 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고; 여기서 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 추가의 헤테로원자를 임의적으로 함유하고, 5개 이하의 경우의 R5에 의해 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R5는 독립적으로 할로겐, -CN, C1-6 알킬, -(C1-6 알킬)-R6, -OR6, -SR6, -COR6, -OC(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2, -C(O)N(R6)SO2R6, -N(R6)C(O)R6, -N(R6)C(O)OR6, -N(R6)C(O)N(R6)2, -N(R6)2, -SO2R6, -SO2OH, -SO2NHOH, -SO2N(R6)2, -SO2N(R6)COOR6, -SO2N(R6)C(O)R6, -N(R6)SO2R6, -(C=O)NHOR6, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 페닐, 벤질, 옥소 기 또는 비시클릭 기로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, -(C1-6 알킬)-R6 모이어티의 C1-6 알킬 부분, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 벤질 또는 페닐 기는 3개 이하의 경우의 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -CONH2, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고; 여기서 상기 비시클릭 기는 융합된 또는 가교된 관계로 고리 1 및 고리 2를 함유하고, 상기 고리 1은 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 페닐 또는 벤질이고, 상기 고리 2는 페닐 고리 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 3개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고; 여기서 상기 비시클릭 기는 6개 이하의 경우의 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -CONH2, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소에 의해 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
JD의 동일하거나 상이한 원자에 부착된 2개의 경우의 R5는, 이들이 부착되어 있는 상기 원자 또는 원자들과 함께, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 6-원 헤테로시클릭 고리; 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 임의적으로 형성하여, 비시클릭 시스템을 생성할 수 있으며, 여기서 비시클릭 시스템의 2개의 고리는 스피로, 융합된 또는 가교된 관계에 있고, 여기서 상기 4 내지 6-원 헤테로사이클 또는 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기서 상기 C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 6-원 헤테로시클릭 고리, 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 경우의 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 옥소, -C(O)O(C1-4 알킬), -C(O)OH, -NR(CO)O(C1-4 알킬), -CONH2, -OH 또는 할로겐에 의해 임의적으로 및 독립적으로 치환되고; 여기서 R은 수소 또는 C1-2 알킬이고;
각각의 R5a는 독립적으로 할로겐, -CN, C1-6 알킬, -(C1-6 알킬)R6a, -OR6a, -SR6a, -COR6a, -OC(O)R6a, -C(O)OR6a, -C(O)N(R6a)2, -C(O)N(R6a)SO2R6a, -N(R6a)C(O)R6a, -N(R6a)C(O)OR6a, -N(R6a)C(O)N(R6a)2, -N(R6a)2, -SO2R6a, -SO2OH, -SO2NHOH, -SO2N(R6a)2, -SO2N(R6a)COOR6a, -SO2N(R6a)C(O)R6a, -N(R6a)SO2R6a, -(C=O)NHOR6a, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 페닐, 벤질, 옥소 기 또는 비시클릭 기로부터 선택되고; 여기서 각각의 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고, 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, -(C1-6 알킬)R6a 모이어티의 C1-6 알킬 부분, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 벤질 또는 페닐 기는 3개 이하의 경우의 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -CONH2, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고; 여기서 상기 비시클릭 기는 융합된 또는 가교된 관계로 고리 1 및 고리 2를 함유하고, 상기 고리 1은 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 페닐 또는 벤질이고, 상기 고리 2는 페닐 고리 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 3개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고; 여기서 상기 비시클릭 기는 6개 이하의 경우의 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -CONH2, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소에 의해 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R5b는 독립적으로 할로겐, -CN, C1-6 알킬, -(C1-6 알킬)R6a, -OR6a, -SR6a, -COR6a, -OC(O)R6a, -C(O)OR6a, -C(O)N(R6a)2, -C(O)N(R6a)SO2R6a, -N(R6a)C(O)R6a, -N(R6a)C(O)OR6a, -N(R6a)C(O)N(R6a)2, -N(R6a)2, -SO2R6a, -SO2OH, -SO2NHOH, -SO2N(R6a)2, -SO2N(R6a)COOR6a, -SO2N(R6a)C(O)R6a, -N(R6a)SO2R6a, -(C=O)NHOR6a, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 페닐, 벤질, 옥소 기 또는 비시클릭 기로부터 선택되고; 여기서 각각의 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고, 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, -(C1-6 알킬)R6a 모이어티의 C1-6 알킬 부분, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 벤질 또는 페닐 기는 3개 이하의 경우의 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -CONH2, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고; 여기서 상기 비시클릭 기는 융합된 또는 가교된 관계로 고리 1 및 고리 2를 함유하고, 상기 고리 1은 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 페닐 또는 벤질이고, 상기 고리 2는 페닐 고리 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 3개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고; 여기서 상기 비시클릭 기는 6개 이하의 경우의 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -CONH2, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소에 의해 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
RD 또는 Rd의 동일하거나 상이한 원자에 부착된 2개의 경우의 R5a 또는 2개의 경우의 R5b는, 각각, 이들이 부착되어 있는 상기 원자 또는 원자들과 함께, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 6-원 헤테로시클릭 고리; 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 임의적으로 형성하여, 비시클릭 시스템을 생성할 수 있으며, 여기서 비시클릭 시스템의 2개의 고리는 서로에 대해 스피로, 융합된 또는 가교된 관계에 있고; 여기서 상기 4 내지 6-원 헤테로사이클 또는 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기서 상기 C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 6-원 헤테로시클릭 고리, 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 경우의 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 옥소, -C(O)O(C1-4 알킬), -C(O)OH, -C(O)NH2, -NR(CO)O(C1-4 알킬), -OH 또는 할로겐에 의해 임의적으로 및 독립적으로 치환되고; 여기서 R은 수소 또는 C1-2 알킬이고;
각각의 R5c는 독립적으로 할로겐, -CN, C1-6 알킬, -(C1-6 알킬)-R6b, -OR6b, -SR6b, -COR6b, -OC(O)R6b, -C(O)OR6b, -C(O)N(R6b)2, -C(O)N(R6b)SO2R6b, -N(R6b)C(O)R6b, -N(R6b)C(O)OR6b, -N(R6b)C(O)N(R6b)2, -N(R6b)2, -SO2R6b, -SO2OH, -SO2NHOH, -SO2N(R6b)2, -SO2N(R6b)COOR6b, -SO2N(R6b)C(O)R6b, -N(R6b)SO2R6b, -(C=O)NHOR6b, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 페닐, 벤질, 옥소 기, 또는 비시클릭 기로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 및 각각의 상기 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, 상기 -(C1-6 알킬)-R6b 모이어티의 C1-6 알킬 부분, 각각의 상기 C3-8 시클로알킬 고리, 각각의 상기 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리, 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 각각의 상기 벤질 및 각각의 상기 페닐 기는 3개 이하의 경우의 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -CONH2, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고; 여기서 상기 비시클릭 기는 융합된 또는 가교된 관계로 제1 고리 및 제2 고리를 함유하고, 상기 제1 고리는 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 페닐 또는 벤질이고, 상기 제2 고리는 페닐 고리 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 3개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고; 여기서 상기 비시클릭 기는 6개 이하의 경우의 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -CONH2, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소에 의해 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
Rf의 동일하거나 상이한 원자에 부착된 2개의 경우의 R5c는, 이것이 부착되어 있는 상기 원자 또는 원자들과 함께, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 6-원 헤테로시클릭 고리; 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 임의적으로 형성하여, 비시클릭 시스템을 생성할 수 있으며, 여기서 비시클릭 시스템의 2개의 고리는 서로에 대해 스피로, 융합된 또는 가교된 관계에 있고; 여기서 상기 4 내지 6-원 헤테로사이클 또는 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기서 상기 C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 6-원 헤테로시클릭 고리, 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 경우의 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 옥소, -C(O)O(C1-4 알킬), -C(O)OH, -CONH2, -NR(CO)O(C1-4 알킬), -OH 또는 할로겐에 의해 임의적으로 및 독립적으로 치환되고; 여기서 R은 수소 또는 C1-2 알킬이고;
각각의 R5d는 독립적으로 할로겐, -CN, C1-6 알킬, -(C1-6 알킬)-R6, -OR6, -SR6, -COR6, -OC(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2, -N(R6)C(O)R6, -N(R6)C(O)OR6, -N(R6)C(O)N(R6)2, -N(R6)2, -SO2R6, -SO2OH, -SO2NHOH, -SO2N(R6)COR6, -SO2N(R6)2, -N(R6)SO2R6, C7-12 아르알킬, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 페닐 또는 옥소 기로부터 선택되고; 여기서 각각의 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고, 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, -(C1-6 알킬)-R6 모이어티의 C1-6 알킬 부분, C7-12 아르알킬, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 페닐 기는 3개 이하의 경우의 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 (할로알킬), -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -CONH2, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
JD의 동일하거나 상이한 원자에 부착된 2개의 경우의 R5d는, 이들이 부착되어 있는 JD의 상기 원자 또는 원자들과 함께, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 6-원 헤테로시클릭 고리; 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 임의적으로 형성하여, 비시클릭 시스템을 생성할 수 있으며, 여기서 비시클릭 시스템의 2개의 고리는 서로에 대해 스피로, 융합된 또는 가교된 관계에 있고; 여기서 상기 4 내지 6-원 헤테로사이클 또는 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기서 상기 C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 6-원 헤테로시클릭 고리, 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 경우의 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 옥소, -C(O)O(C1-4 알킬), -C(O)OH, -NR(CO)O(C1-4 알킬), -C(O)NH2, -OH 또는 할로겐에 의해 임의적으로 및 독립적으로 치환되고; 여기서 R은 수소 또는 C1-2 알킬이고;
각각의 R6은 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 페닐, 벤질, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리로부터 선택되고, 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, 각각의 상기 페닐, 각각의 상기 벤질, 각각의 상기 C3-8 시클로알킬 기, 각각의 상기 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 경우의 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -C(O)NH2, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고, 여기서 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고;
각각의 R6a는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 페닐, 벤질, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리로부터 선택되고, 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, 각각의 상기 페닐, 각각의 상기 벤질, 각각의 상기 C3-8 시클로알킬 기, 각각의 상기 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 경우의 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -C(O)NH2, -C(O)N(C1-6 알킬)2, -C(O)NH(C1-6 알킬), -C(O)N(C1-6 할로알킬)2, -C(O)NH(C1-6 할로알킬), C(O)N(C1-6 알킬)(C1-6 할로알킬), -COO(C1-6 알킬), -COO(C1-6 할로알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고, 여기서 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고;
각각의 R6b는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 페닐, 벤질, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리로부터 선택되고, 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, 각각의 상기 페닐, 각각의 상기 벤질, 각각의 상기 C3-8 시클로알킬 기, 각각의 상기 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 경우의 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -C(O)NH2, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고, 여기서 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고;
R5 또는 R5d의 동일한 질소 원자에 연결된 2개의 경우의 R6은, R5 또는 R5d의 상기 질소 원자와 함께, 각각, 5 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 또는 5-원 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고; 여기서 각각의 상기 5 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 상기 5-원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 추가의 헤테로원자를 임의적으로 함유하고;
R5a 또는 R5b의 질소 원자에 연결된 2개의 경우의 R6a는, 상기 질소와 함께, 5 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 또는 5-원 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고; 여기서 각각의 상기 5 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 상기 5-원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 추가의 헤테로원자를 임의적으로 함유하고;
R5c의 질소 원자에 연결된 2개의 경우의 R6b는, 상기 질소와 함께, 5 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 또는 5-원 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고; 여기서 각각의 상기 5 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 상기 5-원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 추가의 헤테로원자를 임의적으로 함유하고;
고리 E는 5 내지 7-원 헤테로사이클 또는 5-원 헤테로아릴 고리이고; 상기 헤테로사이클 또는 헤테로아릴 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 함유하고;
o는 0, 또는 1, 2, 3 또는 4로부터 선택된 정수이고;
Y는 부재하거나 또는 6개 이하의 경우의 플루오로에 의해 임의적으로 치환된 C1-6 알킬 쇄이고; 여기서 C1-6 알킬 쇄인 상기 Y에서, 이 알킬 쇄의 3개 이하의 메틸렌 단위는 -O-, -C(O)- 또는 -N((Y1)-R90)-으로부터 선택된 기에 의해 대체될 수 있고, 여기서
Y1은 부재하거나 또는 6개 이하의 경우의 플루오로에 의해 임의적으로 치환된 C1-6 알킬 쇄이고;
Y1이 부재하는 경우에, 각각의 R90은 독립적으로 수소, -COR10, -C(O)OR10, -C(O)N(R10)2, -C(O)N(R10)SO2R10, -SO2R10, -SO2N(R10)2, -SO2N(R10)COOR10, -SO2N(R10)C(O)R10, -(C=O)NHOR10, C3-6 시클로알킬 고리, 4-8-원 헤테로시클릭 고리, 페닐 고리 또는 5-6 원 헤테로아릴 고리로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기서 각각의 상기 C3-6 시클로알킬 고리, 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리, 각각의 상기 페닐 및 각각의 상기 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 경우의 R11로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
Y1이 존재하는 경우에, 각각의 R90은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OR10, -COR10, -OC(O)R10, -C(O)OR10, -C(O)N(R10)2, -C(O)N(R10)SO2R10, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)OR10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -SO2R10, -SO2N(R10)2, -SO2N(R10)COOR10, -SO2N(R10)C(O)R10, -N(R10)SO2R10, -(C=O)NHOR10, C3-6 시클로알킬 고리, 4-8-원 헤테로시클릭 고리, 페닐 고리 또는 5-6 원 헤테로아릴 고리로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기서 각각의 상기 C3-6 시클로알킬 고리, 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리, 각각의 상기 페닐 및 각각의 상기 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 경우의 R11로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R9는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6 알킬, -CN, -OR10, -COR10, -OC(O)R10, -C(O)OR10, -C(O)N(R10)2, -C(O)N(R10)SO2R10, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)OR10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -SO2R10, -SO2N(R10)2, -SO2N(R10)COOR10, -SO2N(R10)C(O)R10, -N(R10)SO2R10, -(C=O)NHOR10, C3-6 시클로알킬 고리, 4-8-원 헤테로시클릭 고리, 페닐 고리 또는 5-6 원 헤테로아릴 고리로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, 각각의 상기 C3-6 시클로알킬 고리, 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리, 각각의 상기 페닐 및 각각의 상기 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 경우의 R11로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R10은 독립적으로 수소, C1-6 알킬, -(C1-6 알킬)-R13, 페닐, 벤질, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리로부터 선택되고, 여기서 각각의 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, 상기 -(C1-6 알킬)-R13 모이어티의 C1-6 알킬 부분, 각각의 상기 페닐, 각각의 상기 벤질, 각각의 상기 C3-8 시클로알킬 기, 각각의 상기 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 경우의 R11a로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R13은 독립적으로 페닐, 벤질, C3-6 시클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리로부터 선택되고, 여기서 각각의 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기서 각각의 상기 페닐, 각각의 상기 벤질, 각각의 상기 C3-8 시클로알킬 기, 각각의 상기 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 경우의 R11b로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R11은 독립적으로 할로겐, 옥소, C1-6 알킬, -CN, -OR12, -COR12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)2, -N(R12)C(O)R12, -N(R12)C(O)OR12, -N(R12)C(O)N(R12)2, -N(R12)2, -SO2R12, -SO2N(R12)2 또는 -N(R12)SO2R12로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬은 6개 이하의 경우의 플루오로 및/또는 3개 이하의 경우의 R121에 의해 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R11a는 독립적으로 할로겐, 옥소, C1-6 알킬, -CN, -OR12, -COR12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)2, -N(R12)C(O)R12, -N(R12)C(O)OR12, -N(R12)C(O)N(R12)2, -N(R12)2, -SO2R12, -SO2N(R12)2 또는 -N(R12)SO2R12로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬은 6개 이하의 경우의 플루오로 및/또는 3개 이하의 경우의 R121에 의해 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R11b는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, 옥소, -CN, -OR12, -COR12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)2, -N(R12)C(O)R12, -N(R12)C(O)OR12, -N(R12)C(O)N(R12)2, -N(R12)2, -SO2R12, -SO2N(R12)2 또는 -N(R12)SO2R12로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬은 6개 이하의 경우의 플루오로 및/또는 3개 이하의 경우의 R121에 의해 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R12는 수소, C1-6 알킬, 페닐, 벤질, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리로부터 선택되고, 여기서 각각의 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, 각각의 상기 페닐, 각각의 상기 벤질, 각각의 상기 C3-8 시클로알킬 기, 각각의 상기 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 경우의 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 (플루오로알킬), -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -CONH2, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 플루오로알킬) 또는 옥소로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R121은 수소, C1-6 알킬, 페닐, 벤질, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리로부터 선택되고, 여기서 각각의 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, 각각의 상기 페닐, 각각의 상기 벤질, 각각의 상기 C3-8 시클로알킬 기, 각각의 상기 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 경우의 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 (플루오로알킬), -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -CONH2, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 플루오로알킬) 또는 옥소로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
RC1은
i) 고리 C이거나; 또는
ii) 질소 원자 상의 고립 쌍, 수소, 할로겐, 옥소, -CN, C1-6 지방족, -(C1-6 지방족)-RN, -OR7, -OC(O)R7, -O(R7)C(O)N(R7)2, -COR7, -C(O)OR7, -C(O)N(R7)2, -N(R7)C(O)R7, -N(R7)C(O)OR7, -N(R7)C(O)N(R7)2, -N(R7)2, -SR7, -S(O)R7, -SO2R7, -SO2N(R7)2, -C(O)N(R7)SO2R7, -SO2N(R7)COOR7, -SO2N(R7)C(O)R7 또는 -N(R7)SO2R7로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 C1-6 지방족, 상기 -(C1-6 지방족)-RN의 각각의 C1-6 지방족 부분은 6개 이하의 경우의 플루오로 및 2개 이하의 경우의 -CN, -OR8, 옥소, -N(R8)2, -N(R8)C(O)R8, -N(R8)C(O)OR8, -N(R8)C(O)N(R8)2, -SO2R8, -SO2N(R8)2, -NHOR8, -SO2N(R8)COOR8, -SO2N(R8)C(O)R8, -N(R8)SO2R8로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
여기서 각각의 R7은 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 플루오로알킬, C3-8 시클로알킬 고리, 페닐, 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, 각각의 상기 페닐, 각각의 상기 C3-8 시클로알킬 기, 각각의 상기 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 경우의 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R8은 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 플루오로알킬, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, 각각의 상기 페닐, 각각의 상기 C3-8 시클로알킬 기, 각각의 상기 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 경우의 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 RN은 독립적으로 페닐 고리, 모노시클릭 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 모노시클릭 C3-6 시클로지방족 고리, 또는 모노시클릭 4 내지 6-원 헤테로사이클로부터 선택되고; 여기서 상기 모노시클릭 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 상기 모노시클릭 4 내지 6-원 헤테로사이클은 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고; 여기서 상기 모노시클릭 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 1,3,5-트리아지닐 고리가 아니고; 여기서 상기 페닐, 상기 모노시클릭 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리, 상기 모노시클릭 C3-6 시클로지방족 고리, 또는 상기 모노시클릭 4 내지 6-원 헤테로사이클은 6개 이하의 경우의 플루오로 및/또는 3개 이하의 경우의 JM으로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 JM은 독립적으로 -CN, C1-6 지방족, -ORM, -SRM, -N(RM)2, C3-8 시클로지방족 고리 또는 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리로부터 선택되고; 여기서 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고; 여기서 각각의 상기 C1-6 지방족, 각각의 상기 C3-8 시클로지방족 고리 및 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리는 3개 이하의 경우의 R7c로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 RM은 독립적으로 수소, C1-6 지방족, C3-8 시클로지방족 고리 또는 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고; 여기서
고리 C는 페닐 고리, 모노시클릭 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 비시클릭 8 내지 10-원 헤테로아릴 고리, 모노시클릭 3 내지 10-원 시클로지방족 고리, 또는 모노시클릭 4 내지 10-원 헤테로사이클이고; 여기서 상기 모노시클릭 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 상기 비시클릭 8 내지 10-원 헤테로아릴 고리, 또는 상기 모노시클릭 4 내지 10-원 헤테로사이클은 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고; 여기서 상기 모노시클릭 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 1,3,5-트리아지닐 고리가 아니고; 여기서 상기 페닐, 모노시클릭 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리, 비시클릭 8 내지 10-원 헤테로아릴 고리, 모노시클릭 3 내지 10-원 시클로지방족 고리, 또는 모노시클릭 4 내지 10-원 헤테로사이클은 p개 이하의 경우의 JC로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고; 여기서 p는 0, 또는 1, 2 또는 3으로부터 선택된 정수이고;
각각의 JC는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, C1-6 지방족, -ORH, -SRH, -N(RH)2, C3-8 시클로지방족 고리 또는 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리로부터 선택되고; 여기서 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고; 여기서 각각의 상기 C1-6 지방족, 각각의 상기 C3-8 시클로지방족 고리 및 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리는 3개 이하의 경우의 R7d로 임의적으로 및 독립적으로 치환되거나; 또는
다르게는, 2개의 이웃자리 고리 C 원자에 부착된 2개의 JC 기는, 상기 2개의 이웃자리 고리 C 원자와 함께, 고리 C에 융합된 신규한 고리인 5 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하고; 여기서 상기 5 내지 7-원 헤테로사이클은 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하고;
각각의 RH는 독립적으로 수소, C1-6 지방족, C3-8 시클로지방족 고리 또는 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고; 다르게는, -N(RH)2의 동일한 질소 원자에 연결된 2개의 경우의 RH는, -N(RH)2의 상기 질소 원자와 함께, 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 또는 5-원 헤테로아릴 고리를 형성하고; 여기서 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 상기 5-원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 추가의 헤테로원자를 임의적으로 함유하고;
각각의 R7c는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C3-8 시클로알킬 고리, -OR8b, -SR8b, -N(R8b)2, -C(O)O(C1-4 알킬), -C(O)OH, -NR(CO)CO(C1-4 알킬) 또는 옥소 기로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 시클로알킬 기는 3개 이하의 경우의 할로겐으로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R7d는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C3-8 시클로알킬 고리, -C(O)O(C1-4 알킬), -C(O)OH, -OR8c, -SR8c, -N(R8c)2, 또는 옥소 기로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 시클로알킬 기는 3개 이하의 경우의 할로겐으로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R8b는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 플루오로알킬, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, 각각의 상기 페닐, 각각의 상기 C3-8 시클로알킬 기, 각각의 상기 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 경우의 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R8c는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 플루오로알킬, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, 각각의 상기 페닐, 각각의 상기 C3-8 시클로알킬 기, 각각의 상기 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 경우의 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
RC2는 질소 원자 상의 고립 쌍, 수소, 할로겐, -OH, -O(C1-6 알킬), -O(할로C1-6 알킬), -O(C1-6 할로알킬), -O(시클로프로필), 시클로프로필, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 및 -CN으로부터 선택된다.
화학식 I'의 화합물의 일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
여기서:
고리 A는 5-원 헤테로아릴 고리이고; 각각의 경우의 X는 독립적으로 C 또는 N으로부터 선택되고, 각각의 2개의 경우의 X 사이의 결합은 단일 또는 이중 결합이어서 고리 A를 방향족 헤테로사이클로 만들고; 여기서 고리 A에서의 최소 2개의 경우의 X 및 최대 3개 이하의 경우의 X는 동시에 N일 수 있고;
W는 하기 중 하나이고:
i) 부재하며, JB는 2개의 J 기를 보유하는 탄소 원자에 직접 연결되고; 각각의 J는 독립적으로 수소 또는 메틸로부터 선택되고, n은 1이고, JB는 2 내지 9개의 경우의 플루오린에 의해 임의적으로 치환된 C2-7 알킬 쇄임; 여기서, 임의적으로, 상기 C2-7 알킬 쇄의 1개의 -CH2- 단위는 -O- 또는 -S-에 의해 대체될 수 있음.
ii) 페닐, N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, C3-7 시클로알킬 고리, 및 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7-원 헤테로시클릭 화합물로부터 선택된 고리 B;
여기서 W가 고리 B인 경우에
각각의 J는 수소이고;
n은 0, 또는 1, 2 또는 3으로부터 선택된 정수이고;
각각의 JB는 독립적으로 할로겐, -CN, C1-6 지방족, -ORB 또는 C3-8 시클로지방족 기로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 C1-6 지방족 및 각각의 상기 C3-8 시클로지방족 기는 3개 이하의 경우의 R3으로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 RB는 독립적으로 수소, C1-6 지방족 또는 C3-8 시클로지방족으로부터 선택되고; 여기서 C1-6 지방족인 각각의 상기 RB 및 C3-8 시클로지방족 고리인 각각의 상기 RB는 3개 이하의 경우의 R3a로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R3은 독립적으로 할로겐, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -O(C1-4 알킬) 또는 -O(C1-4 할로알킬)로부터 선택되고;
각각의 R3a는 독립적으로 할로겐, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -O(C1-4 알킬) 또는 -O(C1-4 할로알킬)로부터 선택되고;
고리 D에서의 Z1은 CH 또는 N으로부터 선택되고; Z는 C 또는 N으로부터 선택되고; 여기서 Z1이 CH인 경우에, Z는 C이어야만 하고; Z1이 N인 경우에, Z는 C 또는 N일 수 있고;
각각의 JD는 독립적으로 JA, -CN, -NO2, -ORD, -SRD, -C(O)RD, -C(O)ORD, -OC(O)RD, -C(O)N(RD)2, -N(RD)2, -N(Rd)C(O)RD, -N(Rd)C(O)ORD, -N(Rd)C(O)N(RD)2, -OC(O)N(RD)2, -SO2RD, -SO2N(RD)2, -N(Rd)SO2RD, -N(Rd)SO2NHRD, -N(Rd)SO2NHC(O)ORD, -N(Rd)SO2NHC(O)RD, C1-6 지방족, -(C1-6 지방족)-RD, C3-8 시클로지방족 고리, 6 내지 10-원 아릴 고리, 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 또는 5 내지 10-원 헤테로아릴 고리로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 상기 5 내지 10-원 헤테로아릴 고리는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고; 여기서 각각의 상기 C1-6 지방족, -(C1-6 지방족)-RD 모이어티의 각각의 상기 C1-6 지방족 부분, 각각의 상기 C3-8 시클로지방족 고리, 각각의 상기 6 내지 10-원 아릴 고리, 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 상기 5 내지 10-원 헤테로아릴 고리는 5개 이하의 경우의 R5d로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
JA는 질소 상의 고립 쌍, 수소, 할로겐, 옥소, 메틸, 히드록실, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 -NRaRb로부터 선택되고; 여기서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 3-6 시클로알킬 고리로부터 선택되거나; 또는 여기서 Ra 및 Rb는, 이들 둘 다가 부착되어 있는 질소 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택된 2개 이하의 추가의 헤테로원자를 임의적으로 함유하는 4-8 원 헤테로시클릭 고리 또는 5-원 헤테로아릴 고리를 형성하고; 여기서 각각의 상기 4-8 원 헤테로시클릭 고리 및 5-원 헤테로아릴 고리는 6개 이하의 경우의 플루오린에 의해 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 RD는 독립적으로 수소, C1-6 지방족, -(C1-6 지방족)-Rf, C3-8 시클로지방족 고리, 4 내지 10-원 헤테로시클릭 고리, 페닐 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 4 내지 10-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 상기 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고; 여기서 각각의 상기 C1-6 지방족, -(C1-6 지방족)-Rf 모이어티의 각각의 상기 C1-6 지방족 부분, 각각의 상기 C3-8 시클로지방족 고리, 각각의 상기 4 내지 10-원 헤테로시클릭 고리, 각각의 상기 페닐 및 각각의 상기 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리는 5개 이하의 경우의 R5a로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고; 여기서 임의의 RD가 C1-6 지방족 또는 -(C1-6 지방족)-Rf 기 중 하나인 경우에, 상기 C1-6 지방족 쇄를 형성하는 1 또는 2개의 -CH2- 단위는, 임의적으로, -N(Rd)-, -CO- 또는 -O-로부터 독립적으로 선택된 기에 의해 대체될 수 있고;
각각의 Rd는 독립적으로 수소, C1-6 지방족, -(C1-6 지방족)-Rf, C3-8 시클로지방족 고리, 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리, 페닐 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고; 여기서 각각의 상기 C1-6 지방족, -(C1-6 지방족)-Rf 모이어티의 각각의 상기 C1-6 지방족 부분, 각각의 상기 C3-8 시클로지방족 고리, 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리, 각각의 상기 페닐 및 각각의 상기 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리는 5개 이하의 경우의 R5b에 의해 임의적으로 및 독립적으로 치환되고; 여기서 임의의 Rd가 C1-6 지방족 또는 -(C1-6 지방족)-Rf 기 중 하나인 경우에, 상기 C1-6 지방족 쇄를 형성하는 1 또는 2개의 -CH2- 단위는, 임의적으로, -N(Rdd)-, -CO- 또는 -O-로부터 독립적으로 선택된 기에 의해 대체될 수 있고;
각각의 Rdd는 독립적으로 수소, C1-6 지방족, -(C1-6 지방족)-Rf, C3-8 시클로지방족 고리, 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리, 페닐 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고; 여기서 각각의 상기 C1-6 지방족, -(C1-6 지방족)-Rf 모이어티의 각각의 상기 C1-6 지방족 부분, 각각의 상기 C3-8 시클로지방족 고리, 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리, 각각의 상기 페닐 및 각각의 상기 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리는 5개 이하의 경우의 R5b에 의해 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 Rf는 독립적으로 C1-3 알킬, C3-8 시클로지방족 고리, 4 내지 10-원 헤테로시클릭 고리, 페닐 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 4 내지 10-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 상기 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고; 여기서 각각의 상기 C3-8 시클로지방족 고리, 각각의 상기 4 내지 10-원 헤테로시클릭 고리, 각각의 상기 페닐 및 각각의 상기 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리는 5개 이하의 경우의 R5c에 의해 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
JD가 -C(O)N(RD)2, -N(RD)2, -N(Rd)C(O)N(RD)2, -OC(O)N(RD)2 또는 -SO2N(RD)2인 경우에, 2개의 RD 기에 부착된 질소 원자와 함께 2개의 RD 기는 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 또는 5-원 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고; 여기서 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 상기 5-원 헤테로아릴 고리는 2개의 RD 기가 부착되어 있는 질소 원자 이외에도 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 추가의 헤테로원자를 임의적으로 함유하고; 여기서 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 상기 5-원 헤테로아릴 고리는 5개 이하의 경우의 R5에 의해 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
JD가 -N(Rd)C(O)RD인 경우에, RD 기는 RD 기에 부착된 탄소 원자와 함께, Rd 기에 부착된 질소 원자와 함께, 및 Rd 기와 함께 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 또는 5-원 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고; 여기서 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 상기 5-원 헤테로아릴 고리는 Rd 기가 부착되어 있는 질소 원자 이외에도 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 추가의 헤테로원자를 임의적으로 함유하고; 여기서 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 상기 5-원 헤테로아릴 고리는 5개 이하의 경우의 R5에 의해 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
JD가 -N(Rd)C(O)ORD인 경우에, RD 기는 RD 기에 부착된 산소 원자와 함께, -N(Rd)C(O)ORD 기의 -C(O)- 부분의 탄소 원자와 함께, Rd 기에 부착된 질소 원자와 함께, 및 상기 Rd 기와 함께 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고; 여기서 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 추가의 헤테로원자를 임의적으로 함유하고, 5개 이하의 경우의 R5에 의해 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
JD가 -N(Rd)C(O)N(RD)2인 경우에, 질소 원자에 부착된 RD 기 중 하나는 상기 질소 원자와 함께, 및 Rd 기에 부착된 N 원자 및 상기 Rd 기와 함께 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고; 여기서 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 추가의 헤테로원자를 임의적으로 함유하고, 5개 이하의 경우의 R5에 의해 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
JD가 -N(Rd)SO2RD인 경우에, RD 기는 RD 기에 부착된 황 원자와 함께, Rd 기에 부착된 질소 원자와 함께, 및 상기 Rd 기와 함께 조합되어 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고; 여기서 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 추가의 헤테로원자를 임의적으로 함유하고, 5개 이하의 경우의 R5에 의해 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R5는 독립적으로 할로겐, -CN, C1-6 알킬, -(C1-6 알킬)-R6, -OR6, -SR6, -COR6, -OC(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2, -C(O)N(R6)SO2R6, -N(R6)C(O)R6, -N(R6)C(O)OR6, -N(R6)C(O)N(R6)2, -N(R6)2, -SO2R6, -SO2OH, -SO2NHOH, -SO2N(R6)2, -SO2N(R6)COOR6, -SO2N(R6)C(O)R6, -N(R6)SO2R6, -(C=O)NHOR6, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 페닐, 벤질, 옥소 기 또는 비시클릭 기로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, -(C1-6 알킬)-R6 모이어티의 C1-6 알킬 부분, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 벤질 또는 페닐 기는 3개 이하의 경우의 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -CONH2, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고; 여기서 상기 비시클릭 기는 융합된 또는 가교된 관계로 고리 1 및 고리 2를 함유하고, 상기 고리 1은 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 페닐 또는 벤질이고, 상기 고리 2는 페닐 고리 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 3개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고; 여기서 상기 비시클릭 기는 6개 이하의 경우의 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -CONH2, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소에 의해 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
JD의 동일하거나 상이한 원자에 부착된 2개의 경우의 R5는, 이들이 부착되어 있는 상기 원자 또는 원자들과 함께, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 6-원 헤테로시클릭 고리; 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 임의적으로 형성하여, 비시클릭 시스템을 생성할 수 있으며, 여기서 비시클릭 시스템의 2개의 고리는 스피로, 융합된 또는 가교된 관계에 있고, 여기서 상기 4 내지 6-원 헤테로사이클 또는 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기서 상기 C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 6-원 헤테로시클릭 고리, 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 경우의 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 옥소, -C(O)O(C1-4 알킬), -C(O)OH, -NR(CO)O(C1-4 알킬), -CONH2, -OH 또는 할로겐에 의해 임의적으로 및 독립적으로 치환되고; 여기서 R은 수소 또는 C1-2 알킬이고;
각각의 R5a는 독립적으로 할로겐, -CN, C1-6 알킬, -(C1-6 알킬)R6a, -OR6a, -SR6a, -COR6a, -OC(O)R6a, -C(O)OR6a, -C(O)N(R6a)2, -C(O)N(R6a)SO2R6a, -N(R6a)C(O)R6a, -N(R6a)C(O)OR6a, -N(R6a)C(O)N(R6a)2, -N(R6a)2, -SO2R6a, -SO2OH, -SO2NHOH, -SO2N(R6a)2, -SO2N(R6a)COOR6a, -SO2N(R6a)C(O)R6a, -N(R6a)SO2R6a, -(C=O)NHOR6a, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 페닐, 벤질, 옥소 기 또는 비시클릭 기로부터 선택되고; 여기서 각각의 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고, 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, -(C1-6 알킬)R6a 모이어티의 C1-6 알킬 부분, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 벤질 또는 페닐 기는 3개 이하의 경우의 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -CONH2, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고; 여기서 상기 비시클릭 기는 융합된 또는 가교된 관계로 고리 1 및 고리 2를 함유하고, 상기 고리 1은 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 페닐 또는 벤질이고, 상기 고리 2는 페닐 고리 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 3개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고; 여기서 상기 비시클릭 기는 6개 이하의 경우의 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -CONH2, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소에 의해 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R5b는 독립적으로 할로겐, -CN, C1-6 알킬, -(C1-6 알킬)R6a, -OR6a, -SR6a, -COR6a, -OC(O)R6a, -C(O)OR6a, -C(O)N(R6a)2, -C(O)N(R6a)SO2R6a, -N(R6a)C(O)R6a, -N(R6a)C(O)OR6a, -N(R6a)C(O)N(R6a)2, -N(R6a)2, -SO2R6a, -SO2OH, -SO2NHOH, -SO2N(R6a)2, -SO2N(R6a)COOR6a, -SO2N(R6a)C(O)R6a, -N(R6a)SO2R6a, -(C=O)NHOR6a, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 페닐, 벤질, 옥소 기 또는 비시클릭 기로부터 선택되고; 여기서 각각의 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고, 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, -(C1-6 알킬)R6a 모이어티의 C1-6 알킬 부분, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 벤질 또는 페닐 기는 3개 이하의 경우의 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -CONH2, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고; 여기서 상기 비시클릭 기는 융합된 또는 가교된 관계로 고리 1 및 고리 2를 함유하고, 상기 고리 1은 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 페닐 또는 벤질이고, 상기 고리 2는 페닐 고리 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 3개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고; 여기서 상기 비시클릭 기는 6개 이하의 경우의 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -CONH2, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소에 의해 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
RD 또는 Rd의 동일하거나 상이한 원자에 부착된 2개의 경우의 R5a 또는 2개의 경우의 R5b는, 각각, 이들이 부착되어 있는 상기 원자 또는 원자들과 함께, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 6-원 헤테로시클릭 고리; 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 임의적으로 형성하여, 비시클릭 시스템을 생성할 수 있으며, 여기서 비시클릭 시스템의 2개의 고리는 서로에 대해 스피로, 융합된 또는 가교된 관계에 있고; 여기서 상기 4 내지 6-원 헤테로사이클 또는 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기서 상기 C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 6-원 헤테로시클릭 고리, 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 경우의 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 옥소, -C(O)O(C1-4 알킬), -C(O)OH, -C(O)NH2, -NR(CO)O(C1-4 알킬), -OH 또는 할로겐에 의해 임의적으로 및 독립적으로 치환되고; 여기서 R은 수소 또는 C1-2 알킬이고;
각각의 R5c는 독립적으로 할로겐, -CN, C1-6 알킬, -(C1-6 알킬)-R6b, -OR6b, -SR6b, -COR6b, -OC(O)R6b, -C(O)OR6b, -C(O)N(R6b)2, -C(O)N(R6b)SO2R6b, -N(R6b)C(O)R6b, -N(R6b)C(O)OR6b, -N(R6b)C(O)N(R6b)2, -N(R6b)2, -SO2R6b, -SO2OH, -SO2NHOH, -SO2N(R6b)2, -SO2N(R6b)COOR6b, -SO2N(R6b)C(O)R6b, -N(R6b)SO2R6b, -(C=O)NHOR6b, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 페닐, 벤질, 옥소 기, 또는 비시클릭 기로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 및 각각의 상기 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, 상기 -(C1-6 알킬)-R6b 모이어티의 C1-6 알킬 부분, 각각의 상기 C3-8 시클로알킬 고리, 각각의 상기 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리, 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 각각의 상기 벤질 및 각각의 상기 페닐 기는 3개 이하의 경우의 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -CONH2, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고; 여기서 상기 비시클릭 기는 융합된 또는 가교된 관계로 제1 고리 및 제2 고리를 함유하고, 상기 제1 고리는 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 페닐 또는 벤질이고, 상기 제2 고리는 페닐 고리 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 3개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고; 여기서 상기 비시클릭 기는 6개 이하의 경우의 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -CONH2, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소에 의해 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
Rf의 동일하거나 상이한 원자에 부착된 2개의 경우의 R5c는, 이것이 부착되어 있는 상기 원자 또는 원자들과 함께, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 6-원 헤테로시클릭 고리; 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 임의적으로 형성하여, 비시클릭 시스템을 생성할 수 있으며, 여기서 비시클릭 시스템의 2개의 고리는 서로에 대해 스피로, 융합된 또는 가교된 관계에 있고; 여기서 상기 4 내지 6-원 헤테로사이클 또는 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기서 상기 C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 6-원 헤테로시클릭 고리, 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 경우의 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 옥소, -C(O)O(C1-4 알킬), -C(O)OH, -CONH2, -NR(CO)O(C1-4 알킬), -OH 또는 할로겐에 의해 임의적으로 및 독립적으로 치환되고; 여기서 R은 수소 또는 C1-2 알킬이고;
각각의 R5d는 독립적으로 할로겐, -CN, C1-6 알킬, -(C1-6 알킬)-R6, -OR6, -SR6, -COR6, -OC(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2, -N(R6)C(O)R6, -N(R6)C(O)OR6, -N(R6)C(O)N(R6)2, -N(R6)2, -SO2R6, -SO2OH, -SO2NHOH, -SO2N(R6)COR6, -SO2N(R6)2, -N(R6)SO2R6, C7-12 아르알킬, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 페닐 또는 옥소 기로부터 선택되고; 여기서 각각의 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고, 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, -(C1-6 알킬)-R6 모이어티의 C1-6 알킬 부분, C7-12 아르알킬, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 페닐 기는 3개 이하의 경우의 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 (할로알킬), -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -CONH2, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
JD의 동일하거나 상이한 원자에 부착된 2개의 경우의 R5d는, 이들이 부착되어 있는 JD의 상기 원자 또는 원자들과 함께, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 6-원 헤테로시클릭 고리; 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 임의적으로 형성하여, 비시클릭 시스템을 생성할 수 있으며, 여기서 비시클릭 시스템의 2개의 고리는 서로에 대해 스피로, 융합된 또는 가교된 관계에 있고; 여기서 상기 4 내지 6-원 헤테로사이클 또는 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기서 상기 C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 6-원 헤테로시클릭 고리, 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 경우의 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 옥소, -C(O)O(C1-4 알킬), -C(O)OH, -NR(CO)O(C1-4 알킬), -C(O)NH2, -OH 또는 할로겐에 의해 임의적으로 및 독립적으로 치환되고; 여기서 R은 수소 또는 C1-2 알킬이고;
각각의 R6은 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 페닐, 벤질, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리로부터 선택되고, 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, 각각의 상기 페닐, 각각의 상기 벤질, 각각의 상기 C3-8 시클로알킬 기, 각각의 상기 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 경우의 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -C(O)NH2, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고, 여기서 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고;
각각의 R6a는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 페닐, 벤질, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리로부터 선택되고, 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, 각각의 상기 페닐, 각각의 상기 벤질, 각각의 상기 C3-8 시클로알킬 기, 각각의 상기 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 경우의 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -C(O)NH2, -C(O)N(C1-6 알킬)2, -C(O)NH(C1-6 알킬), -C(O)N(C1-6 할로알킬)2, -C(O)NH(C1-6 할로알킬), C(O)N(C1-6 알킬)(C1-6 할로알킬), -COO(C1-6 알킬), -COO(C1-6 할로알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고, 여기서 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고;
각각의 R6b는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 페닐, 벤질, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리로부터 선택되고, 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, 각각의 상기 페닐, 각각의 상기 벤질, 각각의 상기 C3-8 시클로알킬 기, 각각의 상기 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 경우의 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -C(O)NH2, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고, 여기서 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고;
R5 또는 R5d의 동일한 질소 원자에 연결된 2개의 경우의 R6은, R5 또는 R5d의 상기 질소 원자와 함께, 각각, 5 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 또는 5-원 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고; 여기서 각각의 상기 5 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 상기 5-원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 추가의 헤테로원자를 임의적으로 함유하고;
R5a 또는 R5b의 질소 원자에 연결된 2개의 경우의 R6a는, 상기 질소와 함께, 5 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 또는 5-원 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고; 여기서 각각의 상기 5 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 상기 5-원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 추가의 헤테로원자를 임의적으로 함유하고;
R5c의 질소 원자에 연결된 2개의 경우의 R6b는, 상기 질소와 함께, 5 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 또는 5-원 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고; 여기서 각각의 상기 5 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 상기 5-원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 추가의 헤테로원자를 임의적으로 함유하고;
고리 E는 5 내지 7-원 헤테로사이클 또는 5-원 헤테로아릴 고리이고; 상기 헤테로사이클 또는 헤테로아릴 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 함유하고;
o는 0, 또는 1, 2, 3 또는 4로부터 선택된 정수이고;
Y는 부재하거나 또는 6개 이하의 경우의 플루오로에 의해 임의적으로 치환된 C1-6 알킬 쇄이고; 여기서 C1-6 알킬 쇄인 상기 Y에서, 이 알킬 쇄의 3개 이하의 메틸렌 단위는 -O-, -C(O)- 또는 -N((Y1)-R90)-으로부터 선택된 기에 의해 대체될 수 있고, 여기서
Y1은 부재하거나 또는 6개 이하의 경우의 플루오로에 의해 임의적으로 치환된 C1-6 알킬 쇄이고;
Y1이 부재하는 경우에, 각각의 R90은 독립적으로 수소, -COR10, -C(O)OR10, -C(O)N(R10)2, -C(O)N(R10)SO2R10, -SO2R10, -SO2N(R10)2, -SO2N(R10)COOR10, -SO2N(R10)C(O)R10, -(C=O)NHOR10, C3-6 시클로알킬 고리, 4-8-원 헤테로시클릭 고리, 페닐 고리 또는 5-6 원 헤테로아릴 고리로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기서 각각의 상기 C3-6 시클로알킬 고리, 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리, 각각의 상기 페닐 및 각각의 상기 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 경우의 R11로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
Y1이 존재하는 경우에, 각각의 R90은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OR10, -COR10, -OC(O)R10, -C(O)OR10, -C(O)N(R10)2, -C(O)N(R10)SO2R10, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)OR10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -SO2R10, -SO2N(R10)2, -SO2N(R10)COOR10, -SO2N(R10)C(O)R10, -N(R10)SO2R10, -(C=O)NHOR10, C3-6 시클로알킬 고리, 4-8-원 헤테로시클릭 고리, 페닐 고리 또는 5-6 원 헤테로아릴 고리로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기서 각각의 상기 C3-6 시클로알킬 고리, 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리, 각각의 상기 페닐 및 각각의 상기 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 경우의 R11로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R9는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6 알킬, -CN, -OR10, -COR10, -OC(O)R10, -C(O)OR10, -C(O)N(R10)2, -C(O)N(R10)SO2R10, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)OR10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -SO2R10, -SO2N(R10)2, -SO2N(R10)COOR10, -SO2N(R10)C(O)R10, -N(R10)SO2R10, -(C=O)NHOR10, C3-6 시클로알킬 고리, 4-8-원 헤테로시클릭 고리, 페닐 고리 또는 5-6 원 헤테로아릴 고리로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, 각각의 상기 C3-6 시클로알킬 고리, 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리, 각각의 상기 페닐 및 각각의 상기 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 경우의 R11로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R10은 독립적으로 수소, C1-6 알킬, -(C1-6 알킬)-R13, 페닐, 벤질, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리로부터 선택되고, 여기서 각각의 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, 상기 -(C1-6 알킬)-R13 모이어티의 C1-6 알킬 부분, 각각의 상기 페닐, 각각의 상기 벤질, 각각의 상기 C3-8 시클로알킬 기, 각각의 상기 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 경우의 R11a로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R13은 독립적으로 페닐, 벤질, C3-6 시클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리로부터 선택되고, 여기서 각각의 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기서 각각의 상기 페닐, 각각의 상기 벤질, 각각의 상기 C3-8 시클로알킬 기, 각각의 상기 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 경우의 R11b로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R11은 독립적으로 할로겐, 옥소, C1-6 알킬, -CN, -OR12, -COR12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)2, -N(R12)C(O)R12, -N(R12)C(O)OR12, -N(R12)C(O)N(R12)2, -N(R12)2, -SO2R12, -SO2N(R12)2 또는 -N(R12)SO2R12로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬은 6개 이하의 경우의 플루오로 및/또는 3개 이하의 경우의 R121에 의해 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R11a는 독립적으로 할로겐, 옥소, C1-6 알킬, -CN, -OR12, -COR12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)2, -N(R12)C(O)R12, -N(R12)C(O)OR12, -N(R12)C(O)N(R12)2, -N(R12)2, -SO2R12, -SO2N(R12)2 또는 -N(R12)SO2R12로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬은 6개 이하의 경우의 플루오로 및/또는 3개 이하의 경우의 R121에 의해 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R11b는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, 옥소, -CN, -OR12, -COR12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)2, -N(R12)C(O)R12, -N(R12)C(O)OR12, -N(R12)C(O)N(R12)2, -N(R12)2, -SO2R12, -SO2N(R12)2 또는 -N(R12)SO2R12로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬은 6개 이하의 경우의 플루오로 및/또는 3개 이하의 경우의 R121에 의해 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R12는 수소, C1-6 알킬, 페닐, 벤질, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리로부터 선택되고, 여기서 각각의 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, 각각의 상기 페닐, 각각의 상기 벤질, 각각의 상기 C3-8 시클로알킬 기, 각각의 상기 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 경우의 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 (플루오로알킬), -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -CONH2, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 플루오로알킬) 또는 옥소로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R121은 수소, C1-6 알킬, 페닐, 벤질, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리로부터 선택되고, 여기서 각각의 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, 각각의 상기 페닐, 각각의 상기 벤질, 각각의 상기 C3-8 시클로알킬 기, 각각의 상기 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 경우의 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 (플루오로알킬), -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -CONH2, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 플루오로알킬) 또는 옥소로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
RC1은
i) 고리 C이거나; 또는
ii) 수소, 할로겐, 옥소, -CN, C1-6 지방족, -(C1-6 지방족)-RN, -OR7, -OC(O)R7, -O(R7)C(O)N(R7)2, -COR7, -C(O)OR7, -C(O)N(R7)2, -N(R7)C(O)R7, -N(R7)C(O)OR7, -N(R7)C(O)N(R7)2, -N(R7)2, -SR7, -S(O)R7, -SO2R7, -SO2N(R7)2, -C(O)N(R7)SO2R7, -SO2N(R7)COOR7, -SO2N(R7)C(O)R7 또는 -N(R7)SO2R7로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 C1-6 지방족, 상기 -(C1-6 지방족)-RN의 각각의 C1-6 지방족 부분은 6개 이하의 경우의 플루오로 및 2개 이하의 경우의 -CN, -OR8, 옥소, -N(R8)2, -N(R8)C(O)R8, -N(R8)C(O)OR8, -N(R8)C(O)N(R8)2, -SO2R8, -SO2N(R8)2, -NHOR8, -SO2N(R8)COOR8, -SO2N(R8)C(O)R8, -N(R8)SO2R8로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
여기서 각각의 R7은 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 플루오로알킬, C3-8 시클로알킬 고리, 페닐, 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, 각각의 상기 페닐, 각각의 상기 C3-8 시클로알킬 기, 각각의 상기 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 경우의 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R8은 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 플루오로알킬, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, 각각의 상기 페닐, 각각의 상기 C3-8 시클로알킬 기, 각각의 상기 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 경우의 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 RN은 독립적으로 페닐 고리, 모노시클릭 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 모노시클릭 C3-6 시클로지방족 고리, 또는 모노시클릭 4 내지 6-원 헤테로사이클로부터 선택되고; 여기서 상기 모노시클릭 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 상기 모노시클릭 4 내지 6-원 헤테로사이클은 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고; 여기서 상기 모노시클릭 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 1,3,5-트리아지닐 고리가 아니고; 여기서 상기 페닐, 상기 모노시클릭 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리, 상기 모노시클릭 C3-6 시클로지방족 고리, 또는 상기 모노시클릭 4 내지 6-원 헤테로사이클은 6개 이하의 경우의 플루오로 및/또는 3개 이하의 경우의 JM으로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 JM은 독립적으로 -CN, C1-6 지방족, -ORM, -SRM, -N(RM)2, C3-8 시클로지방족 고리 또는 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리로부터 선택되고; 여기서 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고; 여기서 각각의 상기 C1-6 지방족, 각각의 상기 C3-8 시클로지방족 고리 및 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리는 3개 이하의 경우의 R7c로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 RM은 독립적으로 수소, C1-6 지방족, C3-8 시클로지방족 고리 또는 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리는 O, N 또는 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자 독립적으로를 함유하고; 여기서
고리 C는 페닐 고리, 모노시클릭 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 비시클릭 8 내지 10-원 헤테로아릴 고리, 모노시클릭 3 내지 10-원 시클로지방족 고리, 또는 모노시클릭 4 내지 10-원 헤테로사이클이고; 여기서 상기 모노시클릭 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 상기 비시클릭 8 내지 10-원 헤테로아릴 고리, 또는 상기 모노시클릭 4 내지 10-원 헤테로사이클은 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고; 여기서 상기 모노시클릭 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 1,3,5-트리아지닐 고리가 아니고; 여기서 상기 페닐, 모노시클릭 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리, 비시클릭 8 내지 10-원 헤테로아릴 고리, 모노시클릭 3 내지 10-원 시클로지방족 고리, 또는 모노시클릭 4 내지 10-원 헤테로사이클은 p개 이하의 경우의 JC로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고; 여기서 p는 0, 또는 1, 2 또는 3으로부터 선택된 정수이고;
각각의 JC는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, C1-6 지방족, -ORH, -SRH, -N(RH)2, C3-8 시클로지방족 고리 또는 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리로부터 선택되고; 여기서 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고; 여기서 각각의 상기 C1-6 지방족, 각각의 상기 C3-8 시클로지방족 고리 및 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리는 3개 이하의 경우의 R7d로 임의적으로 및 독립적으로 치환되거나; 또는
다르게는, 2개의 이웃자리 고리 C 원자에 부착된 2개의 JC 기는, 상기 2개의 이웃자리 고리 C 원자와 함께, 고리 C에 융합된 신규한 고리인 5 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하고; 여기서 상기 5 내지 7-원 헤테로사이클은 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하고;
각각의 RH는 독립적으로 수소, C1-6 지방족, C3-8 시클로지방족 고리 또는 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고; 다르게는, -N(RH)2의 동일한 질소 원자에 연결된 2개의 경우의 RH는, -N(RH)2의 상기 질소 원자와 함께, 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 또는 5-원 헤테로아릴 고리를 형성하고; 여기서 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 상기 5-원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 추가의 헤테로원자를 임의적으로 함유하고;
각각의 R7c는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C3-8 시클로알킬 고리, -OR8b, -SR8b, -N(R8b)2, -C(O)O(C1-4 알킬), -C(O)OH, -NR(CO)CO(C1-4 알킬) 또는 옥소 기로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 시클로알킬 기는 3개 이하의 경우의 할로겐으로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R7d는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C3-8 시클로알킬 고리, -C(O)O(C1-4 알킬), -C(O)OH, -OR8c, -SR8c, -N(R8c)2, 또는 옥소 기로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 시클로알킬 기는 3개 이하의 경우의 할로겐으로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R8b는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 플루오로알킬, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, 각각의 상기 페닐, 각각의 상기 C3-8 시클로알킬 기, 각각의 상기 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 경우의 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R8c는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 플루오로알킬, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, 각각의 상기 페닐, 각각의 상기 C3-8 시클로알킬 기, 각각의 상기 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 경우의 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
RC2는 수소, 할로겐, -OH, -O(C1-6 알킬), -O(할로C1-6 알킬), -O(C1-6 할로알킬), -O(시클로프로필), 시클로프로필, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 및 -CN으로부터 선택된다.
화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 I'B의 것 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
화학식 I', 화학식 I 또는 화학식 I'B의 화합물의 일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 I'C의 것 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
상기 실시양태의 일부에서, 화합물은 하기 표 X으로부터 선택된 것, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
표 X
상기 실시양태의 일부에서, 화합물은 하기 표 XX으로부터 선택된 것, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
표 XX
본 발명의 일부 실시양태에서, 화합물은 하기 표 XXX으로부터 선택된 것, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
표 XXX
상기 방법, 용도, 조성물 및 키트의 일부 실시양태에서, sGC 자극제는 표 IV 또는 표 XIV에 도시된 것, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
표 IV
표 XIV
상기 방법, 용도, 제약 조성물 및 키트의 일부 실시양태에서, sGC 자극제는 화학식 IA에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
여기서:
X는 N, CH, C(C1-4 알킬), C(C1-4 할로알킬), CCl 및 CF로부터 선택되고;
고리 B는 페닐 또는 1 또는 2개의 고리 질소 원자를 함유하는 6-원 헤테로아릴 고리이거나, 또는 고리 B는 티오펜이고;
n은 0, 또는 1 내지 3으로부터 선택된 정수이고;
각각의 JB는 독립적으로 할로겐, -CN, C1-6 지방족, -ORB 또는 C3-8 시클로지방족 고리로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 C1-6 지방족 및 각각의 상기 C3-8 시클로지방족 기는 3개 이하의 경우의 할로겐으로 임의적으로 치환되고;
각각의 RB는 독립적으로 수소, C1-6 지방족 또는 C3-8 시클로지방족 고리로부터 선택되고; 여기서 C1-6 지방족인 각각의 상기 RB 및 C3-8 시클로지방족 고리인 각각의 상기 RB는 3개 이하의 경우의 할로겐으로 임의적으로 치환되고;
JA는 수소, 할로겐, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 -NRaRb로부터 선택되고, 여기서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 3-6 시클로알킬 고리로부터 선택되고;
JD는 수소이거나 또는 할로겐, -CN, -CF3, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노 또는 메틸로부터 선택되고;
R1 및 R2는, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 형성하고; 여기서 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 또는 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 R1 및 R2가 부착되어 있는 질소 원자 이외에도 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 고리 헤테로원자를 임의적으로 함유하고, 5개 이하의 경우의 R5에 의해 임의적으로 치환되거나; 또는
다르게는, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴 또는 C1-6 알킬-RY로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, 각각의 상기 C3-8 시클로알킬 고리, 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 기, 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 및 각각의 상기 C1-6 알킬-RY의 각각의 상기 C1-6 알킬 부분은 5개 이하의 경우의 R5a로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고; 단, R1 및 R2는 동시에 수소가 아니고; 단, X가 CH, C(C1-4 알킬), C(C1-4 할로알킬), CCl 또는 CF 중 하나인 경우에, R1 및 R2는 피리딘도 피리미딘도 아니거나; 또는
다르게는, JD, 및 R1 또는 R2 중 하나는 O, N 및 S로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하며 3개 이하의 경우의 옥소 또는 -(Y)-R9로 임의적으로 치환된 5-6 원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
여기서 Y는 부재하거나 또는 6개 이하의 경우의 플루오로에 의해 임의적으로 치환된 C1-6 알킬 쇄의 형태의 연결이고;
각각의 R9는 독립적으로 수소, 플루오로, -CN, -OR10, -SR10, -COR10, -OC(O)R10, -C(O)OR10, -C(O)N(R10)2, -C(O)N(R10)SO2R10, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)OR10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -SO2R10, -SO2N(R10)2, -SO2N(R10)COOR10, -SO2N(R10)C(O)R10, -N(R10)SO2R10, -(C=O)NHOR10, C3-6 시클로알킬 고리, 4-8-원 헤테로시클릭 고리 또는 5-6 원 헤테로아릴 고리로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 상기 5 내지 6-원 헤테로방향족 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기서 각각의 상기 C3-6 시클로알킬 고리, 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 상기 5 내지 6-원 헤테로방향족 고리는 3개 이하의 경우의 R11로 임의적으로 치환되고;
각각의 R11은 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, -CN, -OR12, -SR12, -COR12, -OC(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)2, -C(O)N(R12)SO2R12, -N(R12)C(O)R12, -N(R12)C(O)OR12, -N(R12)C(O)N(R12)2, -N(R12)2, -SO2R12, -SO2N(R12)2, -SO2N(R12)COOR12, -SO2N(R12)C(O)R12, -N(R12)SO2R12 및 -N=OR12로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬은 3개 이하의 경우의 플루오로, -OH, -O(C1-4 알킬), 페닐 또는 -O(C1-4 플루오로알킬)에 의해 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
여기서 각각의 R10은 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 페닐, 벤질, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리로부터 선택되고, 여기서 각각의 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 및 각각의 상기 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, 각각의 상기 페닐, 각각의 상기 벤질, 각각의 상기 C3-8 시클로알킬 기, 각각의 상기 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 경우의 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 (플루오로알킬), -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 플루오로알킬) 또는 옥소로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
여기서 각각의 R12는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 페닐, 벤질, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리로부터 선택되고, 여기서 각각의 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 및 각각의 상기 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, 각각의 상기 페닐, 각각의 상기 벤질, 각각의 상기 C3-8 시클로알킬 기, 각각의 상기 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 경우의 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 (플루오로알킬), -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 플루오로알킬) 또는 옥소로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
RY는 C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리, 페닐, 또는 5 내지 6-원 헤테로방향족 고리로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 상기 5 내지 6-원 헤테로방향족 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기서 각각의 상기 C3-8 시클로알킬 고리, 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리, 각각의 상기 페닐, 및 각각의 상기 5 내지 6-원 헤테로방향족 고리는 5개 이하의 경우의 R5c로 임의적으로 치환되고;
각각의 R5c는 독립적으로 할로겐, -CN, C1-6 알킬, -OR6b, -SR6b, -COR6b, -OC(O)R6b, -C(O)OR6b, -C(O)N(R6b)2, -C(O)N(R6b)SO2R6b, -N(R6b)C(O)R6b, -N(R6b)C(O)OR6b, -N(R6b)C(O)N(R6b)2, -N(R6b)2, -SO2R6b, -SO2N(R6b)2, -SO2N(R6b)COOR6b, -SO2N(R6b)C(O)R6b, -N(R6b)SO2R6b, -(C=O)NHOR6b, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 페닐, 벤질, 옥소 기, 또는 비시클릭 기로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 및 각각의 상기 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, 각각의 상기 C3-8 시클로알킬 고리, 각각의 상기 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리, 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 각각의 상기 벤질 및 각각의 상기 페닐 기는 3개 이하의 경우의 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고; 여기서 상기 비시클릭 기는 융합된 또는 가교된 관계로 제1 고리 및 제2 고리를 함유하고, 상기 제1 고리는 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 페닐 또는 벤질이고, 상기 제2 고리는 페닐 고리 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 3개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고; 여기서 상기 비시클릭 기는 6개 이하의 경우의 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소에 의해 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R6b는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 페닐, 벤질, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리로부터 선택되고, 여기서 각각의 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 및 각각의 상기 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, 각각의 상기 페닐, 각각의 상기 벤질, 각각의 상기 C3-8 시클로알킬 기, 각각의 상기 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 경우의 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소로 임의적으로 및 독립적으로 치환되거나; 또는
RY의 동일하거나 상이한 고리 원자에 부착된 2개의 경우의 R5c는, 상기 고리 원자 또는 원자들과 함께, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 6-원 헤테로시클릭 고리; 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 형성하여, 비시클릭 시스템을 생성할 수 있으며, 여기서 2개의 고리는 스피로, 융합된 또는 가교된 관계에 있고, 여기서 상기 4 내지 6-원 헤테로사이클 또는 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 함유하고; 여기서 상기 C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 6-원 헤테로시클릭 고리, 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 경우의 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 옥소, -C(O)O(C1-4 알킬), -C(O)OH, -NR"(CO)CO(C1-4 알킬), -OH 또는 할로겐에 의해 임의적으로 및 독립적으로 치환되고; 여기서 R"는 수소 또는 C1-2 알킬이고;
각각의 R5a는 독립적으로 할로겐, -CN, C1-6 알킬, -OR6a, -SR6a, -COR6a, -OC(O)R6a, -C(O)OR6a, -C(O)N(R6a)2, -C(O)N(R6a)SO2R6a, -N(R6a)C(O)R6a, -N(R6a)C(O)OR6a, -N(R6a)C(O)N(R6a)2, -N(R6a)2, -SO2R6a, -SO2N(R6a)2, -SO2N(R6a)COOR6a, -SO2N(R6a)C(O)R6a, -N(R6a)SO2R6a, -(C=O)NHOR6a, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 페닐, 벤질, 옥소 기 또는 비시클릭 기로부터 선택되고; 여기서 각각의 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 및 각각의 상기 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고, 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 벤질 또는 페닐 기는 3개 이하의 경우의 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고; 여기서 상기 비시클릭 기는 융합된 또는 가교된 관계로 고리 1 및 고리 2를 함유하고, 상기 고리 1은 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 페닐 또는 벤질이고, 상기 고리 2는 페닐 고리 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 3개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고; 여기서 상기 비시클릭 기는 6개 이하의 경우의 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소에 의해 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R6a는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 페닐, 벤질, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리로부터 선택되고, 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, 각각의 상기 페닐, 각각의 상기 벤질, 각각의 상기 C3-8 시클로알킬 기, 각각의 상기 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 경우의 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -C(O)NH2, -C(O)N(C1-6 알킬)2, -C(O)NH(C1-6 알킬), -C(O)N(C1-6 할로알킬)2, -C(O)NH(C1-6 할로알킬), C(O)N(C1-6 알킬)(C1-6 할로알킬), -COO(C1-6 알킬), -COO(C1-6 할로알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고, 여기서 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하거나; 또는
R1 또는 R2 중 하나가 5개 이하의 경우의 R5a로 치환된 C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴인 경우에, 상기 R1 또는 R2의 동일하거나 상이한 고리 원자에 부착된 R5a의 경우 중 2개는, 상기 원자 또는 원자들과 함께, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 6-원 헤테로시클릭 고리, 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 임의적으로 형성하여, 비시클릭 시스템을 생성할 수 있으며, 여기서 2개의 고리는 스피로, 융합된 또는 가교된 관계에 있고, 여기서 상기 4 내지 6-원 헤테로사이클 또는 상기 5 또는 6-원 헤테로시클릭 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기서 상기 C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 6-원 헤테로시클릭 고리, 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로시클릭 고리는 2개 이하의 경우의 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 옥소, -(CO)CO(C1-4 알킬), -NR'(CO)CO(C1-4 알킬) 또는 할로겐에 의해 임의적으로 치환되고; 여기서 R'는 수소 또는 C1-2 알킬이고;
각각의 R5는 독립적으로 할로겐, -CN, C1-6 알킬, -OR6, -SR6, -COR6, -OC(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2, -C(O)N(R6)SO2R6, -N(R6)C(O)R6, -N(R6)C(O)OR6, -N(R6)C(O)N(R6)2, -N(R6)2, -SO2R6, -SO2N(R6)2, -SO2N(R6)COOR6, -SO2N(R6)C(O)R6, -N(R6)SO2R6, -(C=O)NHOR6, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 페닐, 벤질, 옥소 기 또는 비시클릭 기로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, 각각의 상기 C3-8 시클로알킬 고리, 각각의 상기 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리, 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 각각의 상기 벤질 또는 각각의 상기 페닐 기는 3개 이하의 경우의 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고; 여기서 상기 비시클릭 기는 융합된 또는 가교된 관계로 고리 1 및 고리 2를 함유하고, 상기 고리 1은 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 페닐 또는 벤질이고, 상기 고리 2는 페닐 고리 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 3개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고; 여기서 상기 비시클릭 기는 6개 이하의 경우의 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소에 의해 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R6은 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 페닐, 벤질, C3-8 시클로알킬 고리 또는 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 및 각각의 상기 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, 각각의 상기 페닐, 각각의 상기 벤질, 각각의 상기 C3-8 시클로알킬 기, 각각의 상기 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 경우의 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소로 임의적으로 및 독립적으로 치환되거나; 또는
질소 원자에 부착된 R1 및 R2가 5개 이하의 경우의 R5로 치환된 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 형성하는 경우에, 상기 고리의 동일하거나 상이한 원자에 부착된 R5의 경우 중 2개는, 상기 원자 또는 원자들과 함께, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 6-원 헤테로시클릭 고리; 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 임의적으로 형성하여, 비시클릭 시스템을 생성할 수 있으며, 여기서 비시클릭 시스템의 2개의 고리는 스피로, 융합된 또는 가교된 관계에 있고, 여기서 상기 4 내지 6-원 헤테로사이클 또는 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기서 상기 C3-8 시클로알킬 고리, 상기 4 내지 6-원 헤테로시클릭 고리, 상기 페닐 또는 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 경우의 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 옥소, -C(O)O(C1-4 알킬), -C(O)OH, -NR(CO)CO(C1-4 알킬), -OH 또는 할로겐에 의해 임의적으로 및 독립적으로 치환되고; 여기서 R은 수소 또는 C1-2 알킬이고;
p는 0, 1 또는 2로부터 선택된 정수이고;
고리 C는 N, O 또는 S로부터 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하는 모노시클릭 5-원 헤테로아릴 고리이고; 여기서 상기 모노시클릭 5-원 헤테로아릴 고리는 1,3,5-트리아지닐 고리가 아니고;
각각의 JC는 독립적으로 할로겐 또는 3개 이하의 경우의 C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 옥소, -C(O)O(C1-4 알킬), -C(O)OH, -NR(CO)CO(C1-4 알킬), -OH 또는 할로겐에 의해 임의적으로 및 독립적으로 치환된 C1-4 지방족으로부터 선택된다.
상기 방법, 용도, 조성물 및 키트의 다른 실시양태에서, sGC 자극제는 화학식 IB를 갖는 화합물이다:
여기서 JD는 수소 또는 할로겐으로부터 선택되고; JB는 할로겐이고;
R1 및 R2는, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 또는 5-원 헤테로아릴 고리를 형성하고; 여기서 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 또는 상기 5-원 헤테로아릴 고리는 R1 및 R2가 부착되어 있는 질소 원자 이외에도 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 고리 헤테로원자를 임의적으로 함유하고, 5개 이하의 경우의 R5e에 의해 임의적으로 치환되고;
각각의 R5e는 독립적으로 할로겐, -CN, C1-6 알킬, -(C1-4 알킬)-R6, C3-8 시클로알킬 고리, C1-4 시아노알킬, -OR6, -SR6, -OCOR6, -COR6, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2, -N(R6)C(O)R6, -N(R6)2, -SO2R6, -SO2OH, -SO2NHOH, -SO2N(R6)COR6, -SO2N(R6)2, -N(R6)SO2R6, 벤질, 페닐 또는 옥소 기로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 페닐 고리 및 각각의 상기 벤질 기는 3개 이하의 경우의 할로겐, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -O(C1-4 알킬) 또는 -O(C1-4 할로알킬)로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고; 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, 상기 -(C1-4 알킬)-R6 모이어티의 각각의 C1-4 알킬 부분, 및 각각의 상기 C3-8 시클로알킬 고리는 3개 이하의 경우의 할로겐으로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고; 여기서
각각의 R6은 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-4 알케닐, 페닐, 벤질, 또는 C3-8 시클로알킬 고리로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, 각각의 상기 C2-4 알케닐, 각각의 상기 페닐, 각각의 상기 벤질 및 각각의 상기 C3-8 시클로알킬 기는 3개 이하의 경우의 할로겐으로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
R1, R2, 및 R1 및 R2가 부착되어 있는 질소에 의해 형성된 상기 고리의 동일하거나 상이한 원자에 부착된 R5e의 경우 중 2개는, 상기 원자 또는 원자들과 함께, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 6-원 헤테로시클릭 고리; 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 임의적으로 형성하여, 비시클릭 시스템을 생성할 수 있으며, 여기서 비시클릭 시스템의 2개의 고리는 스피로, 융합된 또는 가교된 관계에 있고, 여기서 상기 4 내지 6-원 헤테로사이클 또는 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기서 상기 C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 6-원 헤테로시클릭 고리, 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 경우의 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 옥소, -C(O)O(C1-4 알킬), -C(O)OH, -C(O)NH2, -NR(CO)O(C1-4 알킬), -OH 또는 할로겐에 의해 임의적으로 및 독립적으로 치환되고; 여기서 R은 수소 또는 C1-2 알킬이고;
다르게는, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 10-원 헤테로시클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴, 페닐 또는 C1-6 알킬-RY로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 4 내지 10-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, 각각의 상기 C1-6 알킬-RY 모이어티의 각각의 상기 C1-6 알킬 부분, 각각의 상기 C3-8 시클로알킬 고리, 각각의 상기 4 내지 10-원 헤테로시클릭 고리 기, 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴, 각각의 상기 페닐은 5개 이하의 경우의 R5f로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고; 단, R1 또는 R2는 피리딘도 피리미딘도 아니고;
RY는 C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리, 페닐, 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 상기 5 내지 6-원 헤테로방향족 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기서 각각의 상기 C3-8 시클로알킬 고리, 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리, 각각의 상기 페닐, 및 각각의 상기 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리는 5개 이하의 경우의 R5g로 임의적으로 치환되고;
각각의 R5f는 독립적으로 할로겐, -CN, C1-6 알킬, -(C1-4 알킬)-R6a, C7-12 아르알킬, C3-8 시클로알킬 고리, C1-4 시아노알킬, -OR6a, -SR6a, -OCOR6a, -COR6a, -C(O)OR6a, -C(O)N(R6a)2, -N(R6a)C(O)R6a, -N(R6a)2, -SO2R6a, -SO2N(R6a)2, -N(R6a)SO2R6a, -SO2OH, -SO2NHOH, -SO2N(R6a)COR6a, 페닐 또는 옥소 기로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 페닐 기는 3개 이하의 경우의 할로겐, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -NO2, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -O(C1-4 알킬) 또는 -O(C1-4 할로알킬)로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고; 여기서 각각의 상기 C7-12 아르알킬, 각각의 상기 C1-6 알킬, 각각의 상기 -(C1-4 알킬)-R6a의 각각의 상기 C1-4 알킬 부분 및 각각의 상기 C3-8 시클로알킬 기는 3개 이하의 경우의 할로겐으로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R6a는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-4 알케닐, 페닐, 벤질, 또는 C3-8 시클로알킬 고리로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, 각각의 상기 C2-4 알케닐, 각각의 상기 페닐, 각각의 상기 벤질 및 각각의 상기 C3-8 시클로알킬 기는 3개 이하의 경우의 할로겐으로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
R1 또는 R2 중 하나가 5개 이하의 경우의 R5f로 치환된 C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴인 경우에, 상기 R1 또는 R2의 동일하거나 상이한 고리 원자에 부착된 R5f의 경우 중 2개는, 상기 원자 또는 원자들과 함께, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 6-원 헤테로시클릭 고리, 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하여, 비시클릭 시스템을 생성하며, 여기서 2개의 고리는 스피로, 융합된 또는 가교된 관계에 있고, 여기서 상기 4 내지 6-원 헤테로사이클 또는 상기 5 또는 6-원 헤테로시클릭 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기서 상기 C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 6-원 헤테로시클릭 고리, 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로시클릭 고리는 2개 이하의 경우의 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 옥소, -(CO)O(C1-4 알킬), -NR'(CO)O(C1-4 알킬) 또는 할로겐에 의해 임의적으로 치환되고; 여기서 R'는 수소 또는 C1-2 알킬이고;
각각의 R5g는 독립적으로 할로겐, -CN, C1-6 알킬, -(C1-4 알킬)-R6b, 벤질, C3-8 시클로알킬 고리, C1-4 시아노알킬, -OR6b, -SR6b, -OCOR6b, -COR6b, -C(O)OR6b, -C(O)N(R6b)2, -N(R6b)C(O)R6b, -N(R6b)2, -SO2R6b, -SO2N(R6b)2, -N(R6b)SO2R6b, -SO2OH, -SO2NHOH, -SO2N(R6b)COR6b, 페닐 또는 옥소 기로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 페닐 및 각각의 상기 벤질 기는 3개 이하의 경우의 할로겐, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -NO2, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -O(C1-4 알킬) 또는 -O(C1-4 할로알킬)로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고; 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, 각각의 상기 (C1-4 알킬)-R6b 모이어티의 C1-4 알킬 부분 및 각각의 상기 C3-8 시클로알킬 기는 3개 이하의 경우의 할로겐으로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R6b는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-4 알케닐, 페닐, 벤질, 또는 C3-8 시클로알킬 고리로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, 각각의 상기 C2-4 알케닐, 각각의 상기 페닐, 각각의 상기 벤질 및 각각의 상기 C3-8 시클로알킬 기는 3개 이하의 경우의 할로겐으로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
다르게는, RY의 동일하거나 상이한 고리 원자에 부착된 2개의 경우의 R5g는, 상기 고리 원자 또는 원자들과 함께, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 6-원 헤테로시클릭 고리; 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 형성하여, 비시클릭 시스템을 생성하며, 여기서 2개의 고리는 스피로, 융합된 또는 가교된 관계에 있고, 여기서 상기 4 내지 6-원 헤테로사이클 또는 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 함유하고; 여기서 상기 C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 6-원 헤테로시클릭 고리, 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 경우의 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 옥소, -C(O)O(C1-4 알킬), -C(O)OH, -C(O)NH2, -NR"(CO)O(C1-4 알킬), -OH 또는 할로겐에 의해 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
R"는 수소 또는 C1-2 알킬이다.
상기 방법, 용도, 조성물 및 키트의 일부 실시양태에서, sGC 자극제는 화학식 IC의 화합물이다:
여기서 JB는 할로겐이고;
R1은 수소 또는 C1-6 알킬이고;
R2는 3개 이하의 경우의 R5a에 의해 임의적으로 및 독립적으로 치환된 C1-6 알킬 기이고, 여기서 R5a는 화학식 IA의 설명의 일부로서 이전 단락에 정의된 바와 같다.
상기 방법, 용도, 조성물 및 키트의 일부 실시양태에서, sGC 자극제는 하기 도시된 것들 또는 그의 제약 염으로부터 선택된 화합물이다:
상기 방법, 용도, 조성물 및 키트의 일부 실시양태에서, sGC 자극제는 화학식 XZ의 화합물이다:
여기서:
W는 하기 중 하나이고:
i) 부재하며, JB는 2개의 J 기를 보유하는 탄소 원자에 직접 연결되고; 각각의 J는 독립적으로 수소 또는 메틸로부터 선택되고, n은 1이고 JB는 2 내지 9개의 경우의 플루오린에 의해 임의적으로 치환된 C2-7 알킬 쇄임; 여기서, 임의적으로, 상기 C2-7 알킬 쇄의 1개의 -CH2- 단위는 -O- 또는 -S-에 의해 대체될 수 있음.
ii) 페닐, N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, C3-7 시클로알킬 고리 및 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7-원 헤테로시클릭 화합물로부터 선택된 고리 B;
여기서 W가 고리 B인 경우에
각각의 J는 수소이고;
n은 0, 또는 1, 2 또는 3으로부터 선택된 정수이고;
각각의 JB는 독립적으로 할로겐, -CN, C1-6 지방족, -ORB 또는 C3-8 시클로지방족 기로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 C1-6 지방족 및 각각의 상기 C3-8 시클로지방족 기는 3개 이하의 경우의 R3으로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 RB는 독립적으로 수소, C1-6 지방족 또는 C3-8 시클로지방족으로부터 선택되고; 여기서 C1-6 지방족인 각각의 상기 RB 및 C3-8 시클로지방족 고리인 각각의 상기 RB는 3개 이하의 경우의 R3a로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R3은 독립적으로 할로겐, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -O(C1-4 알킬) 또는 -O(C1-4 할로알킬)로부터 선택되고;
각각의 R3a는 독립적으로 할로겐, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -O(C1-4 알킬) 또는 -O(C1-4 할로알킬)로부터 선택되고;
고리 D에서의 Z1은 CH 또는 N으로부터 선택되고; Z는 C 또는 N으로부터 선택되고; 여기서 Z1이 CH인 경우에, Z는 C이어야만 하고; Z1이 N인 경우에, Z는 C 또는 N일 수 있고;
각각의 JD는 독립적으로 JA, -CN, -NO2, -ORD, -SRD, -C(O)RD, -C(O)ORD, -OC(O)RD, -C(O)N(RD)2, -N(RD)2, -N(Rd)C(O)RD, -N(Rd)C(O)ORD, -N(Rd)C(O)N(RD)2, -OC(O)N(RD)2, -SO2RD, -SO2N(RD)2, -N(Rd)SO2RD, -N(Rd)SO2NHRD, -N(Rd)SO2NHC(O)ORD, -N(Rd)SO2NHC(O)RD, C1-6 지방족, -(C1-6 지방족)-RD, C3-8 시클로지방족 고리, 6 내지 10-원 아릴 고리, 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 또는 5 내지 10-원 헤테로아릴 고리로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 상기 5 내지 10-원 헤테로아릴 고리는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고; 여기서 각각의 상기 C1-6 지방족, -(C1-6 지방족)-RD 모이어티의 각각의 상기 C1-6 지방족 부분, 각각의 상기 C3-8 시클로지방족 고리, 각각의 상기 6 내지 10-원 아릴 고리, 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 상기 5 내지 10-원 헤테로아릴 고리는 5개 이하의 경우의 R5d로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
JA는 질소 상의 고립 쌍, 수소, 할로겐, 옥소, 메틸, 히드록실, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 -NRaRb로부터 선택되고; 여기서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 3-6 시클로알킬 고리로부터 선택되거나; 또는 여기서 Ra 및 Rb는, 이들 둘 다가 부착되어 있는 질소 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택된 2개 이하의 추가의 헤테로원자를 임의적으로 함유하는 4-8 원 헤테로시클릭 고리 또는 5-원 헤테로아릴 고리를 형성하고; 여기서 각각의 상기 4-8 원 헤테로시클릭 고리 및 5-원 헤테로아릴 고리는 6개 이하의 경우의 플루오린에 의해 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 RD는 독립적으로 수소, C1-6 지방족, -(C1-6 지방족)-Rf, C3-8 시클로지방족 고리, 4 내지 10-원 헤테로시클릭 고리, 페닐 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 4 내지 10-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 상기 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고; 여기서 각각의 상기 C1-6 지방족, -(C1-6 지방족)-Rf 모이어티의 각각의 상기 C1-6 지방족 부분, 각각의 상기 C3-8 시클로지방족 고리, 각각의 상기 4 내지 10-원 헤테로시클릭 고리, 각각의 상기 페닐 및 각각의 상기 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리는 5개 이하의 경우의 R5a로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고; 여기서 임의의 RD가 C1-6 지방족 또는 -(C1-6 지방족)-Rf 기 중 하나인 경우에, 상기 C1-6 지방족 쇄를 형성하는 1 또는 2개의 -CH2- 단위는, 임의적으로, -N(Rd)-, -CO- 또는 -O-로부터 독립적으로 선택된 기에 의해 대체될 수 있고;
각각의 Rd는 독립적으로 수소, C1-6 지방족, -(C1-6 지방족)-Rf, C3-8 시클로지방족 고리, 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리, 페닐 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고; 여기서 각각의 상기 C1-6 지방족, -(C1-6 지방족)-Rf 모이어티의 각각의 상기 C1-6 지방족 부분, 각각의 상기 C3-8 시클로지방족 고리, 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리, 각각의 상기 페닐 및 각각의 상기 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리는 5개 이하의 경우의 R5b에 의해 임의적으로 및 독립적으로 치환되고; 여기서 임의의 Rd가 C1-6 지방족 또는 -(C1-6 지방족)-Rf 기 중 하나인 경우에, 상기 C1-6 지방족 쇄를 형성하는 1 또는 2개의 -CH2- 단위는, 임의적으로, -N(Rdd)-, -CO- 또는 -O-로부터 독립적으로 선택된 기에 의해 대체될 수 있고;
각각의 Rdd는 독립적으로 수소, C1-6 지방족, -(C1-6 지방족)-Rf, C3-8 시클로지방족 고리, 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리, 페닐 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고; 여기서 각각의 상기 C1-6 지방족, -(C1-6 지방족)-Rf 모이어티의 각각의 상기 C1-6 지방족 부분, 각각의 상기 C3-8 시클로지방족 고리, 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리, 각각의 상기 페닐 및 각각의 상기 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리는 5개 이하의 경우의 R5b에 의해 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 Rf는 독립적으로 C1-3 알킬, C3-8 시클로지방족 고리, 4 내지 10-원 헤테로시클릭 고리, 페닐 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 4 내지 10-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 상기 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고; 여기서 각각의 상기 C3-8 시클로지방족 고리, 각각의 상기 4 내지 10-원 헤테로시클릭 고리, 각각의 상기 페닐 및 각각의 상기 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리는 5개 이하의 경우의 R5c에 의해 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
JD가 -C(O)N(RD)2, -N(RD)2, -N(Rd)C(O)N(RD)2, -OC(O)N(RD)2 또는 -SO2N(RD)2인 경우에, 2개의 RD 기에 부착된 질소 원자와 함께 2개의 RD 기는 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 또는 5-원 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고; 여기서 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 상기 5-원 헤테로아릴 고리는 2개의 RD 기가 부착되어 있는 질소 원자 이외에도 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 추가의 헤테로원자를 임의적으로 함유하고; 여기서 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 상기 5-원 헤테로아릴 고리는 5개 이하의 경우의 R5에 의해 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
JD가 -N(Rd)C(O)RD인 경우에, RD 기는 RD 기에 부착된 탄소 원자와 함께, Rd 기에 부착된 질소 원자와 함께, 및 Rd 기와 함께 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 또는 5-원 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고; 여기서 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 상기 5-원 헤테로아릴 고리는 Rd 기가 부착되어 있는 질소 원자 이외에도 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 추가의 헤테로원자를 임의적으로 함유하고; 여기서 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 상기 5-원 헤테로아릴 고리는 5개 이하의 경우의 R5에 의해 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
JD가 -N(Rd)C(O)ORD인 경우에, RD 기는 RD 기에 부착된 산소 원자와 함께, -N(Rd)C(O)ORD 기의 -C(O)- 부분의 탄소 원자와 함께, Rd 기에 부착된 질소 원자와 함께, 및 상기 Rd 기와 함께 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고; 여기서 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 추가의 헤테로원자를 임의적으로 함유하고, 5개 이하의 경우의 R5에 의해 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
JD가 -N(Rd)C(O)N(RD)2인 경우에, 질소 원자에 부착된 RD 기 중 하나는 상기 질소 원자와 함께, 및 Rd 기에 부착된 N 원자 및 상기 Rd 기와 함께 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고; 여기서 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 추가의 헤테로원자를 임의적으로 함유하고, 5개 이하의 경우의 R5에 의해 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
JD가 -N(Rd)SO2RD인 경우에, RD 기는 RD 기에 부착된 황 원자와 함께, Rd 기에 부착된 질소 원자와 함께, 및 상기 Rd 기와 함께 조합되어 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고; 여기서 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 추가의 헤테로원자를 임의적으로 함유하고, 5개 이하의 경우의 R5에 의해 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R5는 독립적으로 할로겐, -CN, C1-6 알킬, -( C1-6 알킬)-R6, -OR6, -SR6, -COR6, -OC(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2, -C(O)N(R6)SO2R6, -N(R6)C(O)R6, -N(R6)C(O)OR6, -N(R6)C(O)N(R6)2, -N(R6)2, -SO2R6, -SO2OH, -SO2NHOH, -SO2N(R6)2, -SO2N(R6)COOR6, -SO2N(R6)C(O)R6, -N(R6)SO2R6, -(C=O)NHOR6, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 페닐, 벤질, 옥소 기 또는 비시클릭 기로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, -( C1-6 알킬)-R6 모이어티의 C1-6 알킬 부분, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 벤질 또는 페닐 기는 3개 이하의 경우의 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -CONH2, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고; 여기서 상기 비시클릭 기는 융합된 또는 가교된 관계로 고리 1 및 고리 2를 함유하고, 상기 고리 1은 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 페닐 또는 벤질이고, 상기 고리 2는 페닐 고리 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 3개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고; 여기서 상기 비시클릭 기는 6개 이하의 경우의 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -CONH2, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소에 의해 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
JD의 동일하거나 상이한 원자에 부착된 2개의 경우의 R5는, 이들이 부착되어 있는 상기 원자 또는 원자들과 함께, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 6-원 헤테로시클릭 고리; 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 임의적으로 형성하여, 비시클릭 시스템을 생성할 수 있으며, 여기서 비시클릭 시스템의 2개의 고리는 스피로, 융합된 또는 가교된 관계에 있고, 여기서 상기 4 내지 6-원 헤테로사이클 또는 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기서 상기 C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 6-원 헤테로시클릭 고리, 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 경우의 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 옥소, -C(O)O(C1-4 알킬), -C(O)OH, -NR(CO)O(C1-4 알킬), -CONH2, -OH 또는 할로겐에 의해 임의적으로 및 독립적으로 치환되고; 여기서 R은 수소 또는 C1-2 알킬이고;
각각의 R5a는 독립적으로 할로겐, -CN, C1-6 알킬, -(C1-6 알킬)R6a, -OR6a, -SR6a, -COR6a, -OC(O)R6a, -C(O)OR6a, -C(O)N(R6a)2, -C(O)N(R6a)SO2R6a, -N(R6a)C(O)R6a, -N(R6a)C(O)OR6a, -N(R6a)C(O)N(R6a)2, -N(R6a)2, -SO2R6a, -SO2OH, -SO2NHOH, -SO2N(R6a)2, -SO2N(R6a)COOR6a, -SO2N(R6a)C(O)R6a, -N(R6a)SO2R6a, -(C=O)NHOR6a, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 페닐, 벤질, 옥소 기 또는 비시클릭 기로부터 선택되고; 여기서 각각의 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고, 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, -(C1-6 알킬)R6a 모이어티의 C1-6 알킬 부분, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 벤질 또는 페닐 기는 3개 이하의 경우의 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -CONH2, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고; 여기서 상기 비시클릭 기는 융합된 또는 가교된 관계로 고리 1 및 고리 2를 함유하고, 상기 고리 1은 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 페닐 또는 벤질이고, 상기 고리 2는 페닐 고리 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 3개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고; 여기서 상기 비시클릭 기는 6개 이하의 경우의 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -CONH2, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소에 의해 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R5b는 독립적으로 할로겐, -CN, C1-6 알킬, -(C1-6 알킬)R6a, -OR6a, -SR6a, -COR6a, -OC(O)R6a, -C(O)OR6a, -C(O)N(R6a)2, -C(O)N(R6a)SO2R6a, -N(R6a)C(O)R6a, -N(R6a)C(O)OR6a, -N(R6a)C(O)N(R6a)2, -N(R6a)2, -SO2R6a, -SO2OH, -SO2NHOH, -SO2N(R6a)2, -SO2N(R6a)COOR6a, -SO2N(R6a)C(O)R6a, -N(R6a)SO2R6a, -(C=O)NHOR6a, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 페닐, 벤질, 옥소 기 또는 비시클릭 기로부터 선택되고; 여기서 각각의 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고, 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, -(C1-6 알킬)R6a 모이어티의 C1-6 알킬 부분, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 벤질 또는 페닐 기는 3개 이하의 경우의 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -CONH2, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고; 여기서 상기 비시클릭 기는 융합된 또는 가교된 관계로 고리 1 및 고리 2를 함유하고, 상기 고리 1은 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 페닐 또는 벤질이고, 상기 고리 2는 페닐 고리 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 3개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고; 여기서 상기 비시클릭 기는 6개 이하의 경우의 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -CONH2, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소에 의해 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
RD 또는 Rd의 동일하거나 상이한 원자에 부착된 2개의 경우의 R5a 또는 2개의 경우의 R5b는, 각각, 이들이 부착되어 있는 상기 원자 또는 원자들과 함께, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 6-원 헤테로시클릭 고리; 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 임의적으로 형성하여, 비시클릭 시스템을 생성할 수 있으며, 여기서 비시클릭 시스템의 2개의 고리는 서로에 대해 스피로, 융합된 또는 가교된 관계에 있고; 여기서 상기 4 내지 6-원 헤테로사이클 또는 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기서 상기 C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 6-원 헤테로시클릭 고리, 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 경우의 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 옥소, -C(O)O(C1-4 알킬), -C(O)OH, -C(O)NH2, -NR(CO)O(C1-4 알킬), -OH 또는 할로겐에 의해 임의적으로 및 독립적으로 치환되고; 여기서 R은 수소 또는 C1-2 알킬이고;
각각의 R5c는 독립적으로 할로겐, -CN, C1-6 알킬, -(C1-6 알킬)-R6b, -OR6b, -SR6b, -COR6b, -OC(O)R6b, -C(O)OR6b, -C(O)N(R6b)2, -C(O)N(R6b)SO2R6b, -N(R6b)C(O)R6b, -N(R6b)C(O)OR6b, -N(R6b)C(O)N(R6b)2, -N(R6b)2, -SO2R6b, -SO2OH, -SO2NHOH, -SO2N(R6b)2, -SO2N(R6b)COOR6b, -SO2N(R6b)C(O)R6b, -N(R6b)SO2R6b, -(C=O)NHOR6b, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 페닐, 벤질, 옥소 기, 또는 비시클릭 기로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 및 각각의 상기 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, 상기 -(C1-6 알킬)-R6b 모이어티의 C1-6 알킬 부분, 각각의 상기 C3-8 시클로알킬 고리, 각각의 상기 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리, 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 각각의 상기 벤질 및 각각의 상기 페닐 기는 3개 이하의 경우의 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -CONH2, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고; 여기서 상기 비시클릭 기는 융합된 또는 가교된 관계로 제1 고리 및 제2 고리를 함유하고, 상기 제1 고리는 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 페닐 또는 벤질이고, 상기 제2 고리는 페닐 고리 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 3개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고; 여기서 상기 비시클릭 기는 6개 이하의 경우의 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -CONH2, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소에 의해 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
Rf의 동일하거나 상이한 원자에 부착된 2개의 경우의 R5c는, 이것이 부착되어 있는 상기 원자 또는 원자들과 함께, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 6-원 헤테로시클릭 고리; 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 임의적으로 형성하여, 비시클릭 시스템을 생성할 수 있으며, 여기서 비시클릭 시스템의 2개의 고리는 서로에 대해 스피로, 융합된 또는 가교된 관계에 있고; 여기서 상기 4 내지 6-원 헤테로사이클 또는 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기서 상기 C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 6-원 헤테로시클릭 고리, 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 경우의 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 옥소, -C(O)O(C1-4 알킬), -C(O)OH, -CONH2, -NR(CO)O(C1-4 알킬), -OH 또는 할로겐에 의해 임의적으로 및 독립적으로 치환되고; 여기서 R은 수소 또는 C1-2 알킬이고;
각각의 R5d는 독립적으로 할로겐, -CN, C1-6 알킬, -(C1-6 알킬)-R6, -OR6, -SR6, -COR6, -OC(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2, -N(R6)C(O)R6, -N(R6)C(O)OR6, -N(R6)C(O)N(R6)2, -N(R6)2, -SO2R6, -SO2OH, -SO2NHOH, -SO2N(R6)COR6, -SO2N(R6)2, -N(R6)SO2R6, C7-12 아르알킬, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 페닐 또는 옥소 기로부터 선택되고; 여기서 각각의 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고, 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, -(C1-6 알킬)-R6 모이어티의 C1-6 알킬 부분, C7-12 아르알킬, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 페닐 기는 3개 이하의 경우의 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 (할로알킬), -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -CONH2, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
JD의 동일하거나 상이한 원자에 부착된 2개의 경우의 R5d는, 이들이 부착되어 있는 JD의 상기 원자 또는 원자들과 함께, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 6-원 헤테로시클릭 고리; 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 임의적으로 형성하여, 비시클릭 시스템을 생성할 수 있으며, 여기서 비시클릭 시스템의 2개의 고리는 서로에 대해 스피로, 융합된 또는 가교된 관계에 있고; 여기서 상기 4 내지 6-원 헤테로사이클 또는 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기서 상기 C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 6-원 헤테로시클릭 고리, 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 경우의 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 옥소, -C(O)O(C1-4 알킬), -C(O)OH, -NR(CO)O(C1-4 알킬), -C(O)NH2, -OH 또는 할로겐에 의해 임의적으로 및 독립적으로 치환되고; 여기서 R은 수소 또는 C1-2 알킬이고;
각각의 R6은 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 페닐, 벤질, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리로부터 선택되고, 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, 각각의 상기 페닐, 각각의 상기 벤질, 각각의 상기 C3-8 시클로알킬 기, 각각의 상기 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 경우의 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -C(O)NH2, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고, 여기서 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고;
각각의 R6a는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 페닐, 벤질, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리로부터 선택되고, 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, 각각의 상기 페닐, 각각의 상기 벤질, 각각의 상기 C3-8 시클로알킬 기, 각각의 상기 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 경우의 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -C(O)NH2, -C(O)N(C1-6 알킬)2, -C(O)NH(C1-6 알킬), -C(O)N(C1-6 할로알킬)2, -C(O)NH(C1-6 할로알킬), C(O)N(C1-6 알킬)(C1-6 할로알킬), -COO(C1-6 알킬), -COO(C1-6 할로알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고, 여기서 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고;
각각의 R6b는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 페닐, 벤질, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리로부터 선택되고, 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, 각각의 상기 페닐, 각각의 상기 벤질, 각각의 상기 C3-8 시클로알킬 기, 각각의 상기 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 경우의 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -C(O)NH2, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고, 여기서 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고;
R5 또는 R5d의 동일한 질소 원자에 연결된 2개의 경우의 R6은, R5 또는 R5d의 상기 질소 원자와 함께, 각각, 5 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 또는 5-원 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고; 여기서 각각의 상기 5 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 상기 5-원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 추가의 헤테로원자를 임의적으로 함유하고;
R5a 또는 R5b의 질소 원자에 연결된 2개의 경우의 R6a는, 상기 질소와 함께, 5 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 또는 5-원 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고; 여기서 각각의 상기 5 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 상기 5-원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 추가의 헤테로원자를 임의적으로 함유하고;
R5c의 질소 원자에 연결된 2개의 경우의 R6b는, 상기 질소와 함께, 5 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 또는 5-원 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고; 여기서 각각의 상기 5 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 상기 5-원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 추가의 헤테로원자를 임의적으로 함유하고;
Y는 부재하거나 또는 6개 이하의 경우의 플루오로에 의해 임의적으로 치환된 C1-6 알킬 쇄이고; 여기서 C1-6 알킬 쇄인 상기 Y에서, 이 알킬 쇄의 3개 이하의 메틸렌 단위는 -O-, -C(O)- 또는 -N((Y1)-R90)-으로부터 선택된 기에 의해 대체될 수 있고, 여기서
Y1은 부재하거나 또는 6개 이하의 경우의 플루오로에 의해 임의적으로 치환된 C1-6 알킬 쇄이고;
Y1이 부재하는 경우에, 각각의 R90은 독립적으로 수소, -COR10, -C(O)OR10, -C(O)N(R10)2, -C(O)N(R10)SO2R10, -SO2R10, -SO2N(R10)2, -SO2N(R10)COOR10, -SO2N(R10)C(O)R10, -(C=O)NHOR10, C3-6 시클로알킬 고리, 4-8-원 헤테로시클릭 고리, 페닐 고리 또는 5-6 원 헤테로아릴 고리로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기서 각각의 상기 C3-6 시클로알킬 고리, 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리, 각각의 상기 페닐 및 각각의 상기 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 경우의 R11로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
Y1이 존재하는 경우에, 각각의 R90은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OR10, -COR10, -OC(O)R10, -C(O)OR10, -C(O)N(R10)2, -C(O)N(R10)SO2R10, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)OR10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -SO2R10, -SO2N(R10)2, -SO2N(R10)COOR10, -SO2N(R10)C(O)R10, -N(R10)SO2R10, -(C=O)NHOR10, C3-6 시클로알킬 고리, 4-8-원 헤테로시클릭 고리, 페닐 고리 또는 5-6 원 헤테로아릴 고리로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기서 각각의 상기 C3-6 시클로알킬 고리, 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리, 각각의 상기 페닐 및 각각의 상기 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 경우의 R11로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R9는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6 알킬, -CN, -OR10, -COR10, -OC(O)R10, -C(O)OR10, -C(O)N(R10)2, -C(O)N(R10)SO2R10, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)OR10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -SO2R10, -SO2N(R10)2, -SO2N(R10)COOR10, -SO2N(R10)C(O)R10, -N(R10)SO2R10, -(C=O)NHOR10, C3-6 시클로알킬 고리, 4-8-원 헤테로시클릭 고리, 페닐 고리 또는 5-6 원 헤테로아릴 고리로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, 각각의 상기 C3-6 시클로알킬 고리, 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리, 각각의 상기 페닐 및 각각의 상기 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 경우의 R11로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R10은 독립적으로 수소, C1-6 알킬, -(C1-6 알킬)-R13, 페닐, 벤질, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리로부터 선택되고, 여기서 각각의 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, 상기 -(C1-6 알킬)-R13 모이어티의 C1-6 알킬 부분, 각각의 상기 페닐, 각각의 상기 벤질, 각각의 상기 C3-8 시클로알킬 기, 각각의 상기 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 경우의 R11a로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R13은 독립적으로 페닐, 벤질, C3-6 시클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리로부터 선택되고, 여기서 각각의 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기서 각각의 상기 페닐, 각각의 상기 벤질, 각각의 상기 C3-8 시클로알킬 기, 각각의 상기 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 경우의 R11b로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R11은 독립적으로 할로겐, 옥소, C1-6 알킬, -CN, -OR12, -COR12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)2, -N(R12)C(O)R12, -N(R12)C(O)OR12, -N(R12)C(O)N(R12)2, -N(R12)2, -SO2R12, -SO2N(R12)2 또는 -N(R12)SO2R12로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬은 6개 이하의 경우의 플루오로 및/또는 3개 이하의 경우의 R121에 의해 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R11a는 독립적으로 할로겐, 옥소, C1-6 알킬, -CN, -OR12, -COR12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)2, -N(R12)C(O)R12, -N(R12)C(O)OR12, -N(R12)C(O)N(R12)2, -N(R12)2, -SO2R12, -SO2N(R12)2 또는 -N(R12)SO2R12로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬은 6개 이하의 경우의 플루오로 및/또는 3개 이하의 경우의 R121에 의해 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R11b는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, 옥소, -CN, -OR12, -COR12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)2, -N(R12)C(O)R12, -N(R12)C(O)OR12, -N(R12)C(O)N(R12)2, -N(R12)2, -SO2R12, -SO2N(R12)2 또는 -N(R12)SO2R12로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬은 6개 이하의 경우의 플루오로 및/또는 3개 이하의 경우의 R121에 의해 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R12는 수소, C1-6 알킬, 페닐, 벤질, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리로부터 선택되고, 여기서 각각의 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, 각각의 상기 페닐, 각각의 상기 벤질, 각각의 상기 C3-8 시클로알킬 기, 각각의 상기 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 경우의 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 (플루오로알킬), -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -CONH2, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 플루오로알킬) 또는 옥소로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R121은 수소, C1-6 알킬, 페닐, 벤질, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리로부터 선택되고, 여기서 각각의 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, 각각의 상기 페닐, 각각의 상기 벤질, 각각의 상기 C3-8 시클로알킬 기, 각각의 상기 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 경우의 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 (플루오로알킬), -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -CONH2, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 플루오로알킬) 또는 옥소로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 JC는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬로부터 선택된다.
상기 방법, 용도, 조성물 및 키트의 일부 실시양태에서, sGC 자극제는 화학식 XY의 화합물이다:
여기서
n은 0, 또는 1 내지 3으로부터 선택된 정수이고;
각각의 JB는 독립적으로 할로겐, -CN, C1-6 지방족, -ORB 또는 C3-8 시클로지방족 고리로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 C1-6 지방족 및 각각의 상기 C3-8 시클로지방족 기는 3개 이하의 경우의 할로겐으로 임의적으로 치환되고;
각각의 RB는 독립적으로 수소, C1-6 지방족 또는 C3-8 시클로지방족 고리로부터 선택되고; 여기서 C1-6 지방족인 각각의 상기 RB 및 C3-8 시클로지방족 고리인 각각의 상기 RB는 3개 이하의 경우의 할로겐으로 임의적으로 치환되고;
각각의 JC는 존재하는 경우에 독립적으로 할로겐으로부터 선택되고;
R1은 수소 또는 C1-6 알킬이고;
R2는 C1-6 알킬이다.
화학식 XY의 일부 실시양태에서, n은 1 또는 2이다. 일부 실시양태에서, n은 1이다.
화학식 XY의 일부 실시양태에서, 각각의 JB는 할로겐이다. 이들 실시양태의 일부에서, 각각의 JB는 플루오로이다. 화학식 XY의 일부 실시양태에서, n은 1이고 JB는 플루오로이다.
화학식 XY의 일부 실시양태에서, 1 또는 2개의 경우의 JC가 존재한다. 다른 실시양태에서, 단지 1개의 경우의 JC가 존재한다. 이들 실시양태의 일부에서, JC는 플루오로이다.
화학식 XY의 일부 실시양태에서, R1은 수소, 메틸 또는 에틸로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, R1은 수소이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 메틸이다.
화학식 XY의 일부 실시양태에서, R2는 메틸 또는 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 메틸이다.
화학식 XY의 일부 실시양태에서, 화합물은 상기 도시된 베리시구아트 또는 리오시구아트이다.
상기 방법, 용도, 조성물 및 키트의 일부 실시양태에서, sGC 자극제는 화학식 IZ의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
여기서:
고리 A 및 C는 분자의 코어를 구성하고; 고리 A 및 D는 헤테로아릴 고리이고; 고리 C는 페닐 또는 헤테로아릴 고리일 수 있고; 이들 고리에서의 각각의 결합은 치환기에 따라 단일 또는 이중 결합이며, 따라서 각각의 상기 고리는 방향족 특성을 갖고;
고리 A 상의 1개의 경우의 Z는 N이고 다른 경우의 Z는 C이고;
고리 C 상의 각 경우의 X는 독립적으로 C 또는 N으로부터 선택되고; 여기서 0, 1 또는 2개의 경우의 X는 동시에 N일 수 있고;
o는 2, 3 또는 4로부터 선택된 정수이고;
각각의 JC는 수소, 할로겐, -CN, C1-4 지방족, C1-4 할로알킬 또는 C1-4 알콕시로부터 독립적으로 선택된 탄소 원자 상의 치환기이고;
W는 하기 중 하나이고:
i) 부재하며, JB는 코어에 연결된 메틸렌 기에 직접 연결되고; n은 1이고; JB는 9개 이하의 경우의 플루오린에 의해 임의적으로 치환된 C1-7 알킬 쇄임; 또는
ii) 페닐 또는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리로부터 선택된 고리 B; 여기서 W가 고리 B인 경우에, n은 0, 또는 1, 2 또는 3으로부터 선택된 정수임;
각각의 JB는 독립적으로 할로겐, -CN, C1-6 지방족, -ORB 또는 C3-8 시클로지방족 고리로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 C1-6 지방족 및 각각의 상기 C3-8 시클로지방족 고리는 3개 이하의 경우의 R3으로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 RB는 독립적으로 메틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, 이소부틸 또는 C3-8 시클로지방족 고리로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 RB는 3개 이하의 경우의 R3a로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R3 및 각각의 R3a는 독립적으로 각각의 경우에 할로겐, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -O(C1-4 알킬) 또는 -O(C1-4 할로알킬)로부터 선택되고;
JD1 및 JD4는 독립적으로 이들이 부착되어 있는 질소 원자 상의 고립 쌍 또는 수소로부터 선택되고, 여기서 JD1 및 JD4는 둘 다 동시에 수소 또는 둘 다 동시에 고립 쌍이 아니고;
JD3은 이것이 부착되어 있는 질소 원자 상의 고립 쌍, 수소, 또는 -C(O)RD, C1-6 지방족, -(C1-6 지방족)-RD, C3-8 시클로지방족 고리, 페닐 고리, 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리로부터 선택된 치환기이고; 여기서 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 및 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고; 여기서 상기 C1-6 지방족, -(C1-6 지방족)-RD 모이어티의 상기 C1-6 지방족 부분, 상기 C3-8 시클로지방족 고리, 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리, 및 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 5개 이하의 경우의 R5로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고; 여기서 상기 페닐 고리는 5개 이하의 경우의 R5a로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
JD1 및 JD3은 둘 다 동시에 수소일 수 없고;
JD2는 수소, 또는 할로겐, -CN, -NO2, -ORD1, -C(O)RD, -C(O)N(RD)2, -N(RD)2, -N(RD)C(O)RD, -N(RD)C(O)ORD, -N(RD)C(O)N(RD)2, -OC(O)N(RD)2, C1-6 지방족, -(C1-6 지방족)-RD, C3-8 시클로지방족 고리, 페닐 고리, 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리로부터 선택된 치환기이고; 여기서 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 및 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고; 여기서 상기 C1-6 지방족, -(C1-6 지방족)-RD 모이어티의 상기 C1-6 지방족 부분, 상기 C3-8 시클로지방족 고리, 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 및 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 5개 이하의 경우의 R5로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고; 여기서 상기 페닐 고리는 5개 이하의 경우의 R5a로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 RD는 독립적으로 수소, C1-6 지방족, -(C1-6 지방족)-Rf, C3-8 시클로지방족 고리, 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리, 페닐 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 상기 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고; 여기서 각각의 상기 C1-6 지방족, -(C1-6 지방족)-Rf 모이어티의 각각의 상기 C1-6 지방족 부분, 각각의 상기 C3-8 시클로지방족 고리, 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 상기 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리는 5개 이하의 경우의 R5로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고; 여기서 각각의 상기 페닐 고리는 5개 이하의 경우의 R5a로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
RD1은 C1-6 지방족, -(C1-6 지방족)-Rf, C3-8 시클로지방족 고리, 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리, 페닐 고리 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리로부터 선택되고; 여기서 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 및 상기 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고; 여기서 상기 C1-6 지방족, -(C1-6 지방족)-Rf 모이어티의 상기 C1-6 지방족 부분, 상기 C3-8 시클로지방족 고리, 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 및 상기 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리는 5개 이하의 경우의 R5로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고; 여기서 상기 페닐 고리는 5개 이하의 경우의 R5a로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 Rf는 독립적으로 C3-8 시클로지방족 고리, 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리, 페닐 고리 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 상기 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고; 여기서 각각의 상기 C3-8 시클로지방족 고리, 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 상기 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리는 5개 이하의 경우의 R5에 의해 임의적으로 및 독립적으로 치환되고; 여기서 각각의 상기 페닐은 5개 이하의 경우의 R5a에 의해 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R5는 독립적으로 할로겐, -CN, C1-6 지방족, -(C1-6 알킬)-R6, -OR6, -COR6, -C(O)N(R6)2, -N(R6)C(O)R6, -N(R6)C(O)OR6, -N(R6)C(O)N(R6)2, -N(R6)2, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 페닐, 벤질 또는 옥소 기로부터 선택되고; 여기서 2개의 경우의 R5가 옥소 및 -OH 또는 옥소 및 -OR6인 경우에, 이들은 동일한 탄소 원자 상의 치환기가 아니고; 여기서 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기서 각각의 상기 C1-6 지방족, -(C1-6 알킬)-R6 모이어티의 각각의 상기 C1-6 알킬 부분, 각각의 상기 C3-8 시클로알킬 고리, 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 및 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리는 3개 이하의 경우의 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -CONH2, -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고; 여기서 R5 상의 2개의 경우의 치환기가 a) 옥소 및 -OH 또는 b) 옥소 및 -O(C1-4 알킬) 또는 c) 옥소 및 -O(C1-4 할로알킬)인 경우에, 이들은 동일한 탄소 원자 상의 치환기가 아니고; 여기서 각각의 상기 벤질 또는 페닐은 3개 이하의 경우의 할로겐, C1-4 알킬, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -CONH2, -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬)로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R5a는 독립적으로 할로겐, -CN, C1-6 지방족, -(C1-6 알킬)-R6, -OR6a, -COR6, -C(O)N(R6)2, -N(R6)C(O)R6, -N(R6)C(O)OR6, -N(R6)C(O)N(R6)2, -N(R6)2, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 페닐, 벤질 또는 옥소 기로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 및 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기서 각각의 상기 C1-6 지방족, -( C1-6 알킬)-R6 모이어티의 각각의 상기 C1-6 알킬 부분, 각각의 상기 C3-8 시클로알킬 고리, 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 경우의 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -CONH2, -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고; 여기서 R5a 상의 2개의 경우의 치환기가 a) 옥소 및 -OH 또는 b) 옥소 및 -O(C1-4 알킬) 또는 c) 옥소 및 -O(C1-4 할로알킬)인 경우에, 이들은 동일한 탄소 원자 상의 치환기가 아니고; 여기서 각각의 상기 벤질 및 각각의 상기 페닐은 3개 이하의 경우의 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -CONH2, -O(C1-4 알킬) 또는 -O(C1-4 할로알킬)로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R6은 독립적으로 수소, C1-6 지방족, 페닐, 벤질, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기서 각각의 상기 C1-6 지방족, 각각의 상기 C3-8 시클로알킬 고리, 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 경우의 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -C(O)NH2, -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고; 여기서 R6 상의 2개의 경우의 치환기가 a) 옥소 및 -OH 또는 b) 옥소 및 -O(C1-4 알킬) 또는 c) 옥소 및 -O(C1-4 할로알킬)인 경우에, 이들은 동일한 탄소 원자 상의 치환기가 아니고; 여기서 각각의 상기 페닐 및 각각의 상기 벤질은 3개 이하의 경우의 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -C(O)NH2, -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R6a는 독립적으로 C1-6 지방족, 페닐, 벤질, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 및 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기서 각각의 상기 C1-6 지방족, 각각의 상기 C3-8 시클로알킬 고리, 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 경우의 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -C(O)NH2, -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고; 여기서 2개의 경우의 R6a가 a) 옥소 및 -OH 또는 b) 옥소 및 -O(C1-4 알킬) 또는 c) 옥소 및 -O(C1-4 할로알킬)인 경우에, 이들은 동일한 탄소 원자 상의 치환기가 아니고; 여기서 각각의 상기 페닐 및 각각의 상기 벤질은 3개 이하의 경우의 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -C(O)NH2, -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
다르게는, JD2 및 JD3은, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 5 내지 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고; 여기서 상기 헤테로아릴 고리 또는 헤테로시클릭 고리는 JD3이 부착되어 있는 N을 포함한, N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고; 여기서 상기 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 경우의 JE에 의해 치환될 수 있고;
JE는 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 또는 옥소로부터 선택된다.
화학식 IZ의 일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 IIZA, 화학식 IIZB 또는 화학식 IIZC의 것 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
화학식 IZ, 화학식 IIZA, 화학식 IIZB 또는 화학식 IIZC의 일부 실시양태에서, JD2는 수소, 할로겐, -CN, -ORD1, -C(O)RD, -C(O)N(RD)2, -N(RD)2, -N(RD)C(O)RD, C1-6 지방족, -(C1-6 지방족)-RD, C3-8 시클로지방족 고리, 페닐 고리, 및 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, C1-6 지방족, -(C1-6 지방족)-RD 모이어티의 C1-6 지방족 부분, C3-8 시클로지방족 고리, 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리, 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 5개 이하의 경우의 R5로 치환될 수 있고, 각 경우의 R5는 동일하거나 상이할 수 있다. 이들 실시양태의 일부에서, R5는 각각의 경우에 할로겐, C1-6 할로알킬, -OH, -OCH3, -C(O)CF3, -NHC(O)O(C1-6 지방족), -NH2, 페닐, -CH2-헤테로아릴, -N(CH3)2, C1-6 지방족, -NHC(O)R6, 또는 옥소로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, 페닐 고리는 5개 이하의 경우의 R5a로 치환될 수 있고, 각 경우의 R5a는 동일하거나 상이할 수 있다. 이들 실시양태의 일부에서, R5a는 각각의 경우에 할로겐, C1-6 할로알킬, -OH, -OCH3, -C(O)CF3, -NHC(O)O(C1-6 지방족), -NH2, 페닐, -CH2-헤테로아릴, -N(CH3)2, C1-6 지방족, -NHC(O)R6, 또는 옥소로부터 선택된다.
화학식 IZ, 화학식 IIZA, 화학식 IIZB 또는 화학식 IIZC의 일부 실시양태에서, JD3은 수소, 또는 이것이 부착되어 있는 질소 상의 전자의 고립 쌍이다.
화학식 IZ, 화학식 IIZA, 화학식 IIZB 또는 화학식 IIZC의 일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 IIIZ의 것 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
여기서 JD3은 수소, 또는 이것이 부착되어 있는 N 원자 상의 고립 쌍이 아니다.
화학식 IZ 또는 화학식 IIIZ의 일부 실시양태에서, JD2 및 JD3은, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 5 내지 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고; 여기서 상기 헤테로아릴 고리 또는 헤테로시클릭 고리는 JD3이 부착되어 있는 N을 포함한, N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유한다. 이들 실시양태의 일부에서, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 경우의 JE에 의해 치환될 수 있다. 이들 실시양태의 일부에서, JE는 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 또는 옥소로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, JD2 및 JD3은, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 피롤, 피리딘, 옥사진, 피리미딘, 디아제핀, 피라진, 피리다진, 및 이미다졸로부터 선택된 고리를 형성한다. 이들 실시양태에서, 고리는 부분 또는 완전히 포화이고 3개 이하의 경우의 JE에 의해 임의적으로 치환된다.
화학식 IZ, 화학식 IIZA, 화학식 IIZB, 화학식 IIZC 및 화학식 IIIZ의 일부 실시양태에서, JD2는 수소, 할로겐, -NH2, -CF3, -CH3, 및 -CH2OH로부터 선택된다.
화학식 IZ 또는 화학식 IIIZ의 일부 실시양태에서, JD3은 C1-6 지방족이다. 이들 실시양태의 일부에서, C1-6 지방족은 5개 이하의 경우의 R5로 치환될 수 있고, 각 경우의 R5는 동일하거나 상이할 수 있다.
화학식 IZ 또는 화학식 IIIZ의 일부 실시양태에서, JD2는 수소, 할로겐, -NH2, -CF3, -CH3, 및 -CH2OH로부터 선택되고; JD3은 C1-6 지방족이다. 이들 실시양태의 일부에서, C1-6 지방족은 5개 이하의 경우의 R5로 치환될 수 있고, 각 경우의 R5는 동일하거나 상이할 수 있다. 이들 실시양태의 일부에서, 각각의 R5는 독립적으로 할로겐, -CN, -OR6, -C(O)N(R6)2, 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 (N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 고리 헤테로원자를 함유함), 또는 페닐로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리는 3개 이하의 경우의 할로겐, -O(C1-4 알킬), 또는 옥소로 임의적으로 및 독립적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, 페닐은 3개 이하의 경우의 할로겐으로 임의적으로 및 독립적으로 치환된다. 이들 실시양태의 일부에서, JD3은 -C1-4 알킬, -CH2CF3, -(CH2)2OH, -CH2C(O)NH2, -CH2CN, -CH2C(OH)CF3, -(CH2)2 피롤리딘-2-온, 또는 메톡시 또는 할로겐으로 임의적으로 치환된 벤질로부터 선택된다.
화학식 IZ, 화학식 IIZA, 화학식 IIZB, 화학식 IIZC 또는 화학식 IIIZ의 일부 실시양태에서, W는 부재하고, JB는 코어에 연결된 메틸렌 기에 직접 연결되고; n은 1이고; JB는 9개 이하의 경우의 플루오린에 의해 임의적으로 치환된 C1-7 알킬 쇄이다.
화학식 IZ, 화학식 IIZA, 화학식 IIZB, 화학식 IIZC 또는 화학식 IIIZ의 일부 실시양태에서, W는 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리로부터 선택된 고리 B이고, 화합물은 화학식 IVZ의 것 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
화학식 IZ, 화학식 IIZA, 화학식 IIZB, 화학식 IIZC, 화학식 IIIZ 또는 화학식 IVZ의 다른 실시양태에서, 고리 B는 페닐, 피리딘, 피리다진, 피라진, 및 피리미딘으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 고리 B는 페닐이다. 또 다른 실시양태에서, 고리 B는 피리딘 또는 피리미딘이다.
화학식 IZ, 화학식 IIZA, 화학식 IIZB, 화학식 IIZC, 화학식 IIIZ 또는 화학식 IVZ의 일부 실시양태에서, n은 1이다. 화학식 IZ, 화학식 IIZA, 화학식 IIZB, 화학식 IIZC, 화학식 IIIZ 또는 화학식 IVZ의 다른 실시양태에서, n은 2이다. 화학식 IZ, 화학식 IIZA, 화학식 IIZB, 화학식 IIZC, 화학식 IIIZ 또는 화학식 IVZ의 또 다른 실시양태에서, n은 0이다. 화학식 IZ, 화학식 IIZA, 화학식 IIZB, 화학식 IIZC, 화학식 IIIZ 또는 화학식 IVZ의 일부 실시양태에서, n은 3이다.
화학식 IZ, 화학식 IIZA, 화학식 IIZB, 화학식 IIZC, 화학식 IIIZ 또는 화학식 IVZ의 일부 실시양태에서, 각각의 JB는 독립적으로 할로겐 및 C1-6 지방족으로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, 각각의 JB는 독립적으로 할로겐 원자로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 각각의 JB는 독립적으로 플루오로 또는 클로로로부터 선택된다. 추가의 다른 실시양태에서, 각각의 JB는 플루오로이다. 일부 실시양태에서, 각각의 JB는 C1-6 지방족이다. 다른 실시양태에서, 각각의 JB는 메틸이다.
화학식 IZ, 화학식 IIZA, 화학식 IIZB, 화학식 IIZC, 화학식 IIIZ 또는 화학식 IVZ의 일부 실시양태에서, 여기서 고리 B가 존재하고, 적어도 1개의 JB는 고리 B 및 고리 A 사이의 메틸렌 링커의 부착에 대해 오르토이다. 일부 실시양태에서, 1개의 JB는 고리 B 및 고리 A 사이의 메틸렌 링커의 부착에 대해 오르토이고, 플루오로이다.
화학식 IZ, 화학식 IIZA, 화학식 IIZB, 화학식 IIZC, 화학식 IIIZ 또는 화학식 IVZ의 일부 실시양태에서, 고리 C 및 A에 의해 형성된 코어는 하기로부터 선택되고:
여기서 기호 *를 갖는 원자는 W-(JB)n과의 메틸렌 링커에 대한 부착 지점을 나타내고; 기호 **를 갖는 원자는 고리 D에 대한 부착 지점을 나타낸다. 다른 실시양태에서, 고리 C 및 A에 의해 형성된 코어는 하기로부터 선택된다:
또 다른 실시양태에서, 고리 C 및 A에 의해 형성된 코어는 하기로부터 선택된다:
화학식 IZ, 화학식 IIZA, 화학식 IIZB, 화학식 IIZC, 화학식 IIIZ 또는 화학식 IVZ의 일부 실시양태에서, 고리 C 및 A에 의해 형성된 코어는 
로부터 선택된다. 화학식 IZ, 화학식 IIZA, 화학식 IIZB, 화학식 IIZC, 화학식 IIIZ 또는 화학식 IVZ의 다른 실시양태에서, 고리 C 및 A에 의해 형성된 코어는 
로부터 선택된다.
화학식 IZ, 화학식 IIZA, 화학식 IIZB, 화학식 IIZC, 화학식 IIIZ 또는 화학식 IVZ의 일부 실시양태에서, 각각의 JC는 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 C1-4 지방족으로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, 각각의 JC는 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 또는 메틸로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 IZ의 화합물은 표 IZA에 열거된 것들 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다.
상기 방법, 용도, 조성물 및 키트의 일부 실시양태에서, sGC 자극제는 표 IZB의 화합물이다:
상기 방법, 용도, 조성물 및 키트의 일부 실시양태에서, sGC 자극제는 표 IZC로부터 선택된 화합물이다:
제약상
허용되는 염
방법, 용도, 제약 조성물 및 키트의 일부 실시양태에서, sGC 자극제는 (i) 화합물 자체 (예를 들어, 유리 염기); (ii) 화합물의 제약상 허용되는 염; 또는 (iii) 제약 조성물의 일부로서 제공될 수 있다. 상기 방법, 용도, 제약 조성물 및 키트의 일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 (i) 화합물 자체 (예를 들어, 유리 염기); (ii) 화합물의 제약상 허용되는 염; 또는 (iii) 제약 조성물의 일부로서 제공될 수 있다.
본원에 사용된 어구 "제약상 허용되는 염"은 본원에 기재된 화합물의 제약상 허용되는 유기 또는 무기 염을 지칭한다. 의약에 사용하기 위한, 본원에 기재된 화합물의 염은 제약상 허용되는 염일 것이다. 그러나, 다른 염도 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조에 유용할 수 있다. 제약상 허용되는 염은 또 다른 분자 예컨대 아세테이트 이온, 숙시네이트 이온 또는 다른 반대 이온의 포함을 수반할 수 있다. 반대 이온은 모 화합물의 전하를 안정화시키는 임의의 유기 또는 무기 모이어티일 수 있다. 게다가, 제약상 허용되는 염은 그의 구조 내에 1개 초과의 하전된 원자를 가질 수 있다. 다수의 하전된 원자가 제약상 허용되는 염의 일부인 경우는 다수의 반대 이온을 가질 수 있다. 따라서, 제약상 허용되는 염은 1개 이상의 하전된 원자 및/또는 1개 이상의 반대 이온을 가질 수 있다.
본원에 기재된 화합물의 제약상 허용되는 염은 적합한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유래된 것들을 포함한다. 일부 실시양태에서, 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 계내에서 제조될 수 있다. 다른 실시양태에서, 염은 별개의 합성 단계에서 화합물의 유리 형태로부터 제조될 수 있다.
본원에 기재된 화합물이 산성이거나 또는 충분히 산성인 생동배체를 함유하는 경우에, 적합한 "제약상 허용되는 염"은 무기 염기 및 유기 염기를 포함한, 제약상 허용되는 비-독성 염기로부터 제조된 염을 지칭한다. 무기 염기로부터 유래된 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 제2망가니즈 염, 제1망가니즈, 칼륨, 나트륨, 아연 등을 포함한다. 특정한 실시양태는 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨 염을 포함한다. 제약상 허용되는 유기 비-독성 염기로부터 유래된 염은 1급, 2급 및 3급 아민, 자연 발생 치환된 아민을 포함한 치환된 아민, 시클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N, N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민 트리프로필아민, 트로메타민 등의 염을 포함한다.
본원에 기재된 화합물이 염기성이거나 또는 충분히 염기성인 생동배체를 함유하는 경우에, 염은 무기 및 유기 산을 포함한, 제약상 허용되는 비-독성 산으로부터 제조될 수 있다. 이러한 산은 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포르술폰산, 시트르산, 에탄술폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 브로민화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 뮤신산, 질산, 파모산, 판토텐산, 인산, 숙신산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔술폰산 등을 포함한다. 특정한 실시양태는 시트르산, 브로민화수소산, 염산, 말레산, 인산, 황산 및 타르타르산을 포함한다. 다른 예시적인 염은 술페이트, 시트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 니트레이트, 비술페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 락테이트, 살리실레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 올레에이트, 탄네이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 및 파모에이트 (즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)) 염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
상기 기재된 제약상 허용되는 염 및 다른 전형적인 제약상 허용되는 염의 제조는, 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Berg et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977:66:1-19]에 더욱 자세히 기재되어 있다. 본 발명의 화합물, 조성물 및 키트는 또한 개, 고양이, 마우스, 래트, 햄스터, 저빌, 기니 피그, 토끼, 말, 돼지 및 소를 비제한적으로 포함한, 반려 동물, 외래 동물 및 가축의 수의학적 치료에도 유용하다.
투여 및 공동-투여 방법
상기 방법 및 용도의 일부 실시양태에서, sGC 자극제는 상기 환자에서 무이완증의 증상이 완전히 발생하기 전에 투여된다. 상기 방법 및 용도의 다른 실시양태에서, sGC 자극제는 상기 환자에서 무이완증의 1종 이상의 증상이 발생한 후에 투여된다.
본원에 사용된 용어 "조합되어" 또는 "공동-투여"는 1종 초과의 요법 (예를 들어, sGC 자극제 및 1종 이상의 추가의 치료제)의 사용을 지칭하기 위해 상호교환가능하게 사용될 수 있다. 상기 용어의 사용은 요법 (예를 들어, sGC 자극제 및 추가의 치료제)이 대상체에게 투여되는 순서를 제한하지는 않는다.
일부 실시양태에서, sGC 자극제는 또 다른 치료제를 사용한 치료의 개시 전에, 그와 동시에, 또는 그 후에 투여된다.
상기 방법 및 용도의 일부 실시양태에서, 추가의 치료제 및 sGC 자극제는 동시에 투여된다. 상기 방법 및 용도의 다른 실시양태에서, 추가의 치료제 및 sGC 자극제는 순차적으로 또는 별개로 투여된다.
일부 실시양태에서, 상기 제약 조성물 또는 키트는 (a) 상기 논의된 바와 같은 sGC 자극제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (b) 제약상 허용되는 담체, 비히클 또는 아주반트를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물 또는 키트는 (a) 상기 논의된 바와 같은 1종 이상의 추가의 치료제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (b) 제약상 허용되는 담체, 비히클 또는 아주반트를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 (i) 상기 논의된 바와 같은 sGC 자극제 또는 그의 제약상 허용되는 염, (ii) 상기 논의된 바와 같은 1종 이상의 추가의 치료제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (iii) 제약상 허용되는 담체, 비히클 또는 아주반트를 포함한다.
본원에 기재된 sGC 자극제 및 제약 조성물은 1종 이상의 추가의 치료제와 함께 조합 요법에 사용될 수 있다. 1종 초과의 활성제를 사용하는 조합 치료에 있어서, 추가의 활성제는 동일한 투여 형태로 또는 별개의 투여 형태로 존재할 수 있다. 추가의 활성제가 별개의 투여 형태로 존재하는 경우에, 활성제는 별개로 또는 sGC 자극제와 함께 투여될 수 있다. 추가로, 1종의 작용제는 다른 작용제의 투여 전에, 그와 공동으로, 또는 그 후에 투여될 수 있다.
다른 작용제와 함께 공동-투여되는 경우에, 예를 들어 또 다른 sGC 자극제, 아르기닌 등과 함께 공동-투여되는 경우에, 제2 작용제의 "유효량"은 사용되는 약물의 유형에 좌우될 것이다. 승인된 작용제에 대해 적합한 투여량은 알려져 있으며, 대상체의 병태, 치료될 병태(들)의 유형 및 사용될 본원에 기재된 화합물의 양에 따라 통상의 기술자에 의해 조정될 수 있다. 양이 명백하게 나타내어지지 않은 경우에는, 유효량이 추정되어야 한다. 예를 들어, 본원에 기재된 화합물은 약 0.001 내지 약 100 mg/kg 체중/일, 약 0.001 내지 약 50 mg/kg 체중/일, 약 0.001 내지 약 30 mg/kg 체중/일, 약 0.001 내지 약 10 mg/kg 체중/일의 투여량 범위로 대상체에게 투여될 수 있다.
"조합 요법"이 사용되는 경우에, 유효량은 제1 양의 sGC 자극제 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제2 양의 추가의 적합한 치료제 (예를 들어, 또 다른 sGC 자극제, 아르기닌, NO 조정제, cGMP 조정제, 산화질소 신타제의 기능을 증가시키는 치료제 등)를 사용하여 달성될 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에서, sGC 자극제 및 추가의 치료제는 각각 유효량으로 (즉, 각각 단독으로 투여되는 경우에 치료상 유효할 양으로) 투여된다. 또 다른 실시양태에서, sGC 자극제 및 추가의 치료제는 각각 단독으로 치료 효과를 제공하지 않는 양 ("치료 용량 미만")으로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, sGC 자극제는 유효량으로 투여될 수 있으며, 반면 추가의 치료제는 치료 용량 미만으로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, sGC 자극제는 치료 용량 미만으로 투여될 수 있으며, 반면 추가의 치료제, 예를 들어, 적합한 항염증제는 유효량으로 투여된다.
"공동-투여"는 본질적으로 동시 방식으로, 예컨대 단일 제약 조성물로, 예를 들어, 고정된 비의 제1 및 제2 양을 갖는 캡슐 또는 정제로, 또는 각각을 위한 다수의, 별개의 캡슐 또는 정제로 제1 및 제2 양의 화합물의 투여를 포괄한다. 추가로, 공동-투여는 또한 어떠한 순서이든, 순차적 방식으로의 각 화합물의 사용을 포괄한다. 공동-투여가 제1 양의 sGC 자극제 및 제2 양의 추가의 치료제의 별개의 투여를 수반하는 경우에, 화합물은 목적하는 치료 효과를 갖기 위해 충분히 근접한 시간에 투여된다. 예를 들어, 목적하는 치료 효과를 야기할 수 있는 각 투여 사이의 시간 기간은 수분 내지 수시간의 범위일 수 있으며, 각 화합물의 특성 예컨대 효력, 용해도, 생체이용률, 혈장 반감기 및 동역학적 프로파일을 고려하여 결정될 수 있다. 예를 들어, sGC 자극제 및 제2 치료제는 임의의 순서로, 서로 약 24시간 이내, 서로 약 16시간 이내, 서로 약 8시간 이내, 서로 약 4시간 이내, 서로 약 1시간 이내 또는 서로 약 30분 이내, 서로 약 5분 이내 등으로 투여될 수 있다.
보다 구체적으로, 제1 요법 (예를 들어, 예방적 또는 치료적으로 사용되는 sGC 자극제)은 대상체에게 제2 요법 (예를 들어, 본원에 기재된 추가의 치료제 또는 예방제)의 투여 전에 (예를 들어, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주 또는 12주 전에) 투여되거나, 그와 병용 투여되거나, 또는 그 후에 (예를 들어, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주 또는 12주 후에) 투여될 수 있다.
조합 요법
상기 방법, 용도, 조성물 및 키트의 일부 실시양태에서, 추가의 치료제 또는 치료제들은 하기 중 1종 이상으로부터 선택될 수 있다:
(1) 내피-유래 이완 인자 (EDRF) 또는 NO 기체.
(2) NO 공여자 예컨대 니트로소티올, 니트라이트, 시드논이민, NONOate, N-니트로사민, N-히드록실 니트로사민, 니트로시민, 니트로티로신, 디아제틴 디옥시드, 옥사트리아졸 5-이민, 옥심, 히드록실아민, N-히드록시구아니딘, 히드록시우레아 또는 푸록산. 이들 유형의 화합물의 일부 예는 글리세롤의 니트레이트 에스테르인 글리세릴 트리니트레이트 (또한 GTN, 니트로글리세린 및 트리니트로글리세린으로서 알려짐); 산화질소 분자가 철 금속에 배위되어 사각 쌍뿔형 착물을 형성하는 나트륨 니트로프루시드 (SNP); 모르폴린 및 시드논이민의 조합에 의해 형성되는 쯔비터이온성 화합물인 3-모르폴리노시드논이민 (SIN-1); 니트로소티올 관능기를 갖는 N-아세틸화 아미노산 유도체인 S-니트로소-N-아세틸페니실라민 (SNAP); 디에틸렌트리아민에 공유 연결된 산화질소 화합물인 디에틸렌트리아민/NO (DETA/NO); 아세틸 살리실산의 m-니트록시메틸 페닐 에스테르를 포함한다. 이들 부류의 NO 공여자 중 일부의 보다 구체적인 예는 전형적 니트로혈관확장제, 예컨대 니트로글리세린, 아밀 니트라이트, 이소소르비드 디니트레이트, 이소소르비드 5-모노니트레이트 및 니코란딜을 포함한, 유기 니트레이트 및 니트라이트 에스테르; 이소소르비드 (딜라트레이트(Dilatrate)®-SR, 임듈(Imdur)®, 이스모(Ismo)®, 이소르딜(Isordil)®, 이소르딜®, 티트라도스(Titradose)®, 모노켓(Monoket)®), 3-모르폴리노시드논이민; 린시도민 클로로히드레이트 ("SIN-1"); S-니트로소-N-아세틸페니실라민 ("SNAP"); S-니트로소글루타티온 (GSNO), 나트륨 니트로프루시드, S-니트로소글루타티온 모노-에틸-에스테르 (GSNO-에스테르), 6-(2-히드록시-1-메틸-니트로소히드라지노)-N-메틸-1-헥산아민 또는 디에틸아민 NONOate를 포함한다.
(3) cGMP 농도를 증대시키는 다른 물질 예컨대 프로토포르피린 IX, 아라키돈산 및 페닐 히드라진 유도체.
(4) 산화질소 신타제 기질: 예를 들어, n-히드록시구아니딘 기재 유사체, 예컨대 N[G]-히드록시-L-아르기닌 (NOHA), 1-(3,4-디메톡시-2-클로로벤질리덴아미노)-3-히드록시구아니딘 및 PR5 (1-(3,4-디메톡시-2-클로로벤질리덴아미노)-3-히드록시구아니딘); L-아르기닌 유도체 (예컨대 호모-Arg, 호모-NOHA, N-tert-부틸옥시- 및 N-(3-메틸-2-부테닐)옥시-L-아르기닌, 카나바닌, 엡실론 구아니딘-카프로산, 아그마틴, 히드록실-아그마틴 및 L-티로실-L-아르기닌); N-알킬-N'-히드록시구아니딘 (예컨대 N-시클로프로필-N'-히드록시구아니딘 및 N-부틸-N'-히드록시구아니딘), N-아릴-N'-히드록시구아니딘 (예컨대 N-페닐-N'-히드록시구아니딘 및 -F, -Cl, -메틸, -OH 치환기를 각각 보유하는 그의 파라-치환된 유도체); 구아니딘 유도체 예컨대 3-(트리플루오로메틸) 프로필구아니딘.
(5) eNOS 전사를 증대시키는 화합물.
(6) 하기를 비제한적으로 포함한, NO 비의존성 헴-비의존성 sGC 활성화제:
BAY 58-2667 (특허 공개 DE19943635에 기재되어 있음)
HMR-1766 (아타시구아트 나트륨; 특허 공개 WO2000002851에 기재되어 있음)
S 3448 (2-(4-클로로-페닐술포닐아미노)-4,5-디메톡시-N-(4-(티오모르폴린-4-술포닐)-페닐)-벤즈아미드 (특허 공개 DE19830430 및 WO2000002851에 기재되어 있음)
HMR-1069 (사노피-아벤티스(Sanofi-Aventis)).
(7) 하기를 포함하나 이제 제한되지는 않는, 헴-의존성, NO-비의존성 sGC 자극제:
YC-1 (특허 공개 EP667345 및 DE19744026 참조) 
;
리오시구아트 (BAY 63-2521, 아뎀파스(Adempas)®, DE19834044에 기재되어 있음) 
;
넬리시구아트 (BAY 60-4552, WO 2003095451에 기재되어 있음) 
;
베리시구아트 (BAY 1021189) 
;
BAY 41-2272 (DE19834047 및 DE19942809에 기재되어 있음) 
;
BAY 41-8543 (DE19834044에 기재되어 있음) 
;
에트리시구아트 (WO 2003086407에 기재되어 있음) 
;
CFM-1571 (특허 공개 WO2000027394에 기재되어 있음) 
;
A-344905, 그의 아크릴아미드 유사체 A-350619 및 아미노피리미딘 유사체 A-778935
및 공개 US20090209556, US8455638, US20110118282 (WO2009032249), US20100292192, US20110201621, US7947664, US8053455 (WO2009094242), US20100216764, US8507512, (WO2010099054) US20110218202 (WO2010065275), US20130012511 (WO2011119518), US20130072492 (WO2011149921), US20130210798 (WO2012058132) 중 하나에 기재되어 있는 다른 sGC 자극제 및 문헌 [Tetrahedron Letters (2003), 44(48): 8661-8663]에 기재되어 있는 다른 화합물.
(8) cGMP의 분해를 억제하는 화합물, 예컨대:
PDE5 억제제, 예컨대, 예를 들어, 실데나필 (비아그라(Viagra)®) 및 관련된 작용제 예컨대 아바나필, 로데나필, 미로데나필, 실데나필 시트레이트 (레바티오(Revatio)®), 타달라필 (시알리스(Cialis)® 또는 애드서카(Adcirca)®), 바르데나필 (레비트라(Levitra)®) 및 우데나필; 알프로스타딜; 디피리다몰 및 PF-00489791; 및
PDE9 억제제, 예컨대, 예를 들어, PF-04447943.
(9) 하기 유형의 칼슘 채널 차단제:
디히드로피리딘 칼슘 채널 차단제 예컨대 암로디핀 (노바스크(Norvasc)®), 아라니디핀 (사프레스타(Sapresta)®), 아젤니디핀 (칼블록(Calblock)®), 바르니디핀 (하이포카(HypoCa)®), 베니디핀 (코니엘(Coniel)®), 실니디핀 (아텔렉(Atelec)®, 시나롱(Cinalong)®, 시스카드(Siscard)®), 클레비디핀 (클레비프렉스(Cleviprex)®), 딜티아젬, 에포니디핀 (란델(Landel)®), 펠로디핀 (플렌딜(Plendil)®), 라시디핀 (모텐스(Motens)®, 라시필(Lacipil)®), 레르카니디핀 (자니딥(Zanidip)®), 만니디핀 (칼슬롯(Calslot)®, 마디핀(Madipine)®), 니카르디핀 (카르덴(Cardene)®, 카든(Carden) SR®), 니페디핀 (프로카르디아(Procardia)®, 아달라트(Adalat)®), 닐바디핀 (니바딜(Nivadil)®), 니모디핀 (니모톱(Nimotop)®), 니솔디핀 (베이미카드(Baymycard)®, 술라르(Sular)®, 시스코(Syscor)®), 니트렌디핀 (카디프(Cardif)®, 니트레핀(Nitrepin)®, 베이로텐신(Baylotensin)®), 프라니디핀 (아칼라스(Acalas)®), 이스라디핀 (로미르(Lomir)®);
페닐알킬아민 칼슘 채널 차단제 예컨대 베라파밀 (칼란(Calan)®, 이솝틴(Isoptin)®)
및 갈로파밀 (프로코룸(Procorum)®, D600);
벤조티아제핀 예컨대 딜티아젬 (카르디젬(Cardizem)®) 
; 및
비선택적 칼슘 채널 억제제 예컨대 미베프라딜, 베프리딜, 플루스피릴렌 및 펜딜린.
(10) 엔도텔린 수용체 길항제 (ERA) 예컨대 이중 (ETA 및 ETB) 엔도텔린 수용체 길항제 보센탄 (트라클리어(Tracleer)®), 시탁센탄 (텔린(Thelin)®) 또는 암브리센탄 (레타이리스(Letairis)®).
(11) 프로스타시클린 유도체 또는 유사체, 예컨대 프로스타시클린 (프로스타글란딘 I2), 에포프로스테놀 (합성 프로스타시클린, 플로란(Flolan)®), 트레프로스티닐 (레모듈린(Remodulin)®), 일로프로스트 (일로메딘(Ilomedin)®), 일로프로스트 (벤타비스(Ventavis)®); 및 개발 중인 레모듈린®의 경구 및 흡입용 형태.
(12) 항고지혈증제 예컨대 하기 유형:
담즙산 격리제 예컨대 콜레스티라민, 콜레스티폴, 콜레스틸란, 콜레세벨람 또는 세벨라머;
스타틴 예컨대 아토르바스타틴, 심바스타틴, 로바스타틴, 플루바스타틴, 피타바스타틴, 로수바스타틴 및 프라바스타틴;
콜레스테롤 흡수 억제제 예컨대 에제티미브;
다른 지질 강하제 예컨대 이코사펜트 에틸 에스테르, 오메가-3-산 에틸 에스테르, 레듀콜;
피브린산 유도체 예컨대 클로피브레이트, 베자피브레이트, 클리노피브레이트, 겜피브로질, 로니피브레이트, 비니피브레이트, 페노피브레이트, 시프로피브레이트, 콜린 페노피브레이트;
니코틴산 유도체 예컨대 아시피목스 및 니아신;
스타틴, 니아신 및 장 콜레스테롤 흡수-억제 보충제 (에제티미브 등) 및 피브레이트의 조합; 및
항혈소판 요법제 예컨대 클로피도그렐 비술페이트.
(13) 항응고제, 예컨대 하기 유형:
쿠마린 (비타민 K 길항제) 예컨대 와파린 (쿠마딘(Coumadin)®), 세노쿠마롤, 펜프로쿠몬 및 페닌디온;
헤파린 및 유도체 예컨대 저분자량 헤파린, 폰다파리눅스 및 이드라파리눅스;
직접 트롬빈 억제제 예컨대 아르가트로반, 레피루딘, 비발리루딘, 다비가트란 및 크시멜라가트란 (엑산타(Exanta)®); 및
혈병 용해 및 동맥 비차단을 위해 사용되는, 조직-플라스미노겐 활성화제, 예컨대 알테플라제.
(14) 항혈소판 약물 예컨대, 예를 들어, 토피도그렐, 티클로피딘, 디피리다몰 및 아스피린.
(15) ACE 억제제, 예를 들어 하기 유형:
술프히드릴-함유 작용제 예컨대 캅토프릴 (카포텐(Capoten)®) 및 조페노프릴;
디카르복실레이트-함유 작용제 예컨대 에날라프릴 (바소텍(Vasotec)/레니텍(Renitec)®), 라미프릴 (알타스(Altace)®/트리타스(Tritace)®/라마스(Ramace)®/라미윈(Ramiwin)®), 퀴나프릴 (아큐프릴(Accupril)®), 페린도프릴 (코버실(Coversyl)®/아세온(Aceon)®), 리시노프릴 (리소듀르(Lisodur)®/로프릴(Lopril)®/노바텍(Novatec)®/프리니빌(Prinivil)®/제스트릴(Zestril)®) 및 베나제프릴 (로텐신(Lotensin)®);
포스포네이트-함유 작용제 예컨대 포시노프릴;
자연 발생 ACE 억제제 예컨대 유제품, 특히 발효유의 섭취 후에 자연 발생하는 카세인 및 유청의 분해 산물인 카소키닌 및 락토키닌;
ACE-억제 및 항고혈압 기능을 또한 갖는, 프로바이오틱 락토바실루스 헬베티쿠스(Lactobacillus helveticus)에 의해 생산되거나 또는 카세인으로부터 유래된 락토트리펩티드 Val-Pro-Pro 및 Ile-Pro-Pro;
다른 ACE 억제제 예컨대 알라세프릴, 델라프릴, 실라자프릴, 이미다프릴, 트란돌라프릴, 테모카프릴, 모엑시프릴 및 피라프릴.
(16) 보충 산소 요법.
(17) 베타 차단제, 예컨대 하기 유형:
비-선택적 작용제 예컨대 알프레놀롤, 부신돌롤, 카르테올롤, 카르베딜롤, 라베탈롤, 나돌롤, 펜부톨롤, 핀돌롤, 옥스프레논올, 아세부톨롤, 소탈롤, 메핀돌롤, 셀리프롤롤, 아로티놀롤, 테르타톨롤, 아모술랄롤, 니프라딜롤, 프로프라놀롤 및 티몰롤;
β1-선택적 작용제 예컨대 세부톨롤, 아테놀롤, 베탁솔롤, 비소프롤롤, 셀리프롤롤, 도부타민 히드로클로라이드, 이르소글라딘 말레에이트, 카르베딜롤, 탈리놀롤, 에스몰롤, 메토프롤롤 및 네비볼롤; 및
β2-선택적 작용제 예컨대 부탁사민.
(18) 항부정맥제 예컨대 하기 유형:
제I형 (나트륨 채널 차단제) 예컨대 퀴니딘, 리도카인, 페니토인, 프로파페논;
제III형 (칼륨 채널 차단제) 예컨대 아미오다론, 도페틸리드 및 소탈롤; 및
제V형 예컨대 아데노신 및 디곡신.
(19) 이뇨제 예컨대 티아지드 이뇨제, 예를 들어 클로로티아지드, 클로르탈리돈 및 히드로클로로티아지드, 벤드로플루메티아지드, 시클로펜티아지드, 메티클로티아지드, 폴리티아지드, 퀴네타존, 크시파미드, 메톨라존, 인다파미드, 시클레타닌; 루프 이뇨제, 예컨대 푸로세미드 및 토레사미드; 칼륨-보존성 이뇨제 예컨대 아밀로리드, 스피로노락톤, 칸레노에이트 포타슘, 에플레레논 및 트리암테렌; 이들 작용제의 조합; 다른 이뇨제 예컨대 아세타졸아미드 및 카르페리티드.
(20) 직접-작용 혈관확장제 예컨대 히드랄라진 히드로클로라이드, 디아족시드, 나트륨 니트로프루시드, 카드랄라진; 다른 혈관확장제 예컨대 이소소르비드 디니트레이트 및 이소소르비드 5-모노니트레이트.
(21) 외인성 혈관확장제 예컨대 아데노카드(Adenocard)® 및 알파 차단제.
(22) 알파-1-아드레날린수용체 길항제 예컨대 프라조신, 인도라민, 우라피딜, 부나조신, 테라조신 및 독사조신; 심방 나트륨이뇨 펩티드 (ANP), 에탄올, 히스타민-유도제, 테트라히드로칸나비놀 (THC) 및 파파베린.
(23) 하기 유형의 기관지확장제:
단기 작용 β2 효능제, 예컨대 알부타몰 또는 알부테롤 (벤토린(Ventolin)®) 및 테르부탈린;
장기 작용 β2 효능제 (LABA) 예컨대 살메테롤 및 포르모테롤;
항콜린제 예컨대 프라트로피움 및 티오트로피움; 및
테오필린, 기관지확장제 및 포스포디에스테라제 억제제.
(24) 코르티코스테로이드 예컨대 베클로메타손, 메틸프레드니솔론, 베타메타손, 프레드니손, 프레드니솔론, 트리암시놀론, 덱사메타손, 플루티카손, 플루니솔리드, 히드로코르티손 및 코르티코스테로이드 유사체 예컨대 부데소니드.
(25) 식이성 보충제 예컨대, 예를 들어 오메가-3 오일; 폴산, 니아신, 아연, 구리, 한국산 홍삼 뿌리, 은행나무, 소나무 목피, 트리블러스 테레스트리스(Tribulus terrestris), 아르기닌, 아베나 사티바(Avena sativa), 삼지구엽초, 마카(maca) 뿌리, 무이라 푸아마(muira puama), 톱야자, 및 스웨디시 꽃 화분; 비타민 C, 비타민 E, 비타민 K2; 테스토스테론 보충제, 테스토스테론 경피 패치; 조락셀, 날트렉손, 브레멜라노티드 및 멜라노탄 II.
(26) PGD2 수용체 길항제.
(27) 면역억제제 예컨대 시클로스포린 (시클로스포린 A, 산디뮨(Sandimmune)®, 네오랄(Neoral)®), 타크롤리무스 (FK-506, 프로그라프(Prograf)®), 라파마이신 (시롤리무스(Sirolimus)®, 라파뮨(Rapamune)®) 및 다른 FK-506 유형 면역억제제, 미코페놀레이트, 예를 들어, 미코페놀레이트 모페틸 (셀셉트(CellCept)®).
(28) 비-스테로이드성 항천식제 예컨대 β2-효능제 예컨대 테르부탈린, 메타프로테레놀, 페노테롤, 이소에타린, 알부테롤, 살메테롤, 비톨테롤 및 피르부테롤; β2-효능제-코르티코스테로이드 조합 예컨대 살메테롤-플루티카손 (애드베어(Advair)®), 포르모테롤-부데소니드 (심비코르트(Symbicort)®), 테오필린, 크로몰린, 크로몰린 나트륨, 네도크로밀, 아트로핀, 이프라트로피움, 이프라트로피움 브로마이드 및 류코트리엔 생합성 억제제 (질류톤, BAY1005).
(29) 비-스테로이드성 항염증제 (NSAID) 예컨대 프로피온산 유도체 예컨대 알미노프로펜, 베녹사프로펜, 부클록스산, 카프로펜, 펜부펜, 페노프로펜, 플루프로펜, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 인도프로펜, 케토프로펜, 미로프로펜, 나프록센, 옥사프로진, 피르프로펜, 프라노프로펜, 수프로펜, 티아프로펜산 및 티옥사프로펜); 아세트산 유도체 예컨대 인도메타신, 아세메타신, 알클로페낙, 클리다낙, 디클로페낙, 펜클로페낙, 펜클로즈산, 펜티아작, 푸로페낙, 이부페낙, 이속세팍, 옥스피낙, 술린닥, 티오피낙, 톨메틴, 지도메타신 및 조메피락; 페남산 유도체 예컨대 플루페남산, 메클로페남산, 메페남산, 니플룸산 및 톨페남산; 비페닐카르복실산 유도체 예컨대 디플루니살 및 플루페니살; 옥시캄 예컨대 이속시캄, 피록시캄, 수독시캄 및 테녹시칸; 살리실레이트 예컨대 아세틸 살리실산 및 술파살라진; 및 피라졸론 예컨대 아파존, 베즈피페릴론, 페프라존, 모페부타존, 옥시펜부타존 및 페닐부타존.
(30) 시클로옥시게나제-2 (COX-2) 억제제 예컨대 셀레콕시브 (셀레브렉스(Celebrex)®), 로페콕시브 (비옥스(Vioxx)®), 발데콕시브, 에토리콕시브, 파레콕시브 및 루미라콕시브; 오피오이드 진통제 예컨대 코데인, 펜타닐, 히드로모르폰, 레보르파놀, 메페리딘, 메타돈, 모르핀, 옥시코돈, 옥시모르폰, 프로폭시펜, 부프레노르핀, 부토르파놀, 데조신, 날부핀 및 펜타조신;
(31) 항당뇨병제 예컨대 인슐린 및 인슐린 모방체; 술포닐우레아 예컨대 글리부리드, 글리벤클라미드, 글리피지드, 글리클라지드, 글리퀴돈, 글리메피리드, 메글리나티드, 톨부타미드, 클로르프로파미드, 아세토헥사미드 및 올라자미드; 비구아니드 예컨대 메트포르민 (글루코파지(Glucophage)®); α-글루코시다제 억제제 예컨대 아카르보스, 에팔레스타트, 보글리보스, 미글리톨; 티아졸리디논 화합물 예컨대 로시글리타존 (아반디아(Avandia)®), 트로글리타존 (레줄린(Rezulin)®), 시글리타존, 피오글리타존 (악토스(Actos)®) 및 엔글리타존; 인슐린 감작제 예컨대 피오글리타존 및 로시글리타존; 인슐린 분비촉진제 예컨대 레파글리니드, 나테글리니드 및 미티글리니드; 인크레틴 모방체 예컨대 엑사나티드 및 리라글루티드; 아밀린 유사체 예컨대 프람린티드; 글루코스 강하제 예컨대 비오틴과 임의적으로 조합된 크로뮴 피콜리네이트; 디펩티딜 펩티다제 IV 억제제 예컨대 시타글립틴, 빌다글립틴, 삭사글립틴, 알로글립틴 및 리나글립틴.
(32) HDL 콜레스테롤-증가제 예컨대 아나세트라피브 및 달세트라피브.
(33) 항비만 약물 예컨대 메탐페타민 히드로클로라이드, 암페프라몬 히드로클로라이드 (테뉴에이트(Tenuate)®), 펜테르민 (이오나민(Ionamin)®), 벤즈페타민 히드로클로라이드 (디드렉스(Didrex)®), 펜디메트라진 타르트레이트 (본트릴(Bontril)®, 프리루(Prelu)-2®, 플레진(Plegine)®), 마진돌 (사노렉스(Sanorex)®), 오를리스타트 (제니칼(Xenical)®), 시부트라민 히드로클로라이드 1수화물 (메리디아(Meridia)®, 리덕틸(Reductil)®), 리모나반트 (아콤플리아(Acomplia)®), 암페프라몬, 크로뮴 피콜리네이트; 조합 예컨대 펜테르민/토피라메이트, 부프로피온/날트렉손, 시부트라민/메트포르민, 부프로피온 SR/조니사미드 SR, 살메테롤, 크시나포에이트/플루티카손 프로피오네이트; 로르카세린 히드로클로라이드, 펜테르민/토피라메이트, 세틸리스타트, 엑세나티드, 리라글루티드, 메트포르민 히드로클로라이드, 시부트라민/메트포르민, 부프로피온 SR/조니사미드 SR, CORT-108297, 카나글리플로진, 크로뮴 피콜리네이트, GSK-1521498, LY-377604, 메트레렙틴, 오비네피티드, P-57AS3, PSN-821, 살메테롤 크시나포에이트/플루티카손 프로피오네이트, 텅스텐산나트륨, 소마트로핀 (재조합체), 테사모렐린, 테소펜신, 벨네페리트, 조니사미드, 벨로라닙 헤미옥살레이트, 인슐리노트로핀, 레스베라트롤, 소베티로메, 테트라히드로칸나비바린 및 베타-라파콘.
(34) 안지오텐신 수용체 차단제 예컨대 로사르탄, 발사르탄, 칸데사르탄, 실렉세틸, 에프로사란, 이르베사르탄, 텔미사르탄, 올메사르트란, 메독소밀, 아질사르탄 및 메독소밀.
(35) 레닌 억제제 예컨대 알리스키렌 헤미푸미레이트.
(36) 중추 작용 알파-2-아드레날린수용체 효능제 예컨대 메틸도파, 클로니딘 및 구안파신.
(37) 아드레날린성 뉴런 차단제 예컨대 구아네티딘 및 구아나드렐.
(38) 이미다졸린 I-1 수용체 효능제 예컨대 리메니딘 디히드로겐 포스페이트 및 목소니딘 히드로클로라이드 수화물.
(39) 알도스테론 길항제 예컨대 스피로노락톤 및 에플레레논.
(40) 칼륨 채널 활성화제 예컨대 피나시딜.
(41) 도파민 D1 효능제 예컨대 페놀도팜 메실레이트; 다른 도파민 효능제 예컨대 이보파민, 도펙사민 및 도카르파민.
(42) 5-HT2 길항제 예컨대 케탄세린.
(43) 바소프레신 길항제 예컨대 톨밥탄.
(44) 칼슘 채널 감작제 예컨대 레보시멘단 또는 활성화제 예컨대 니코란딜.
(45) PDE-3 억제제 예컨대 암리논, 밀리논, 에녹시몬, 베스나리논, 피모벤단 및 올프리논.
(46) 아데닐레이트 시클라제 활성화제 예컨대 콜포르신 다프로페이트 히드로클로라이드.
(47) 양성 수축촉진제 예컨대 디곡신 및 메틸디곡신; 대사성 강심제 예컨대 유비데카레논; 뇌 나트륨이뇨 펩티드 예컨대 네시리티드.
(48) 발기 기능장애의 치료를 위해 사용되는 약물 예컨대 알프로스타딜, 아비프타딜 및 펜톨아민 메실레이트.
(49) 메탐페타민 히드로클로라이드 (데속신(Desoxyn)®), 암페프라몬 히드로클로라이드 (테뉴에이트®), 펜테르민 (이오나민®), 벤즈페타민 히드로클로라이드 (디드렉스®), 펜디메트라진 히드로클로라이드 (본트릴®, 프리루-2®, 플레진®), 마진돌 (사노렉스®) 및 오를리스타트 (제니칼®)를 비제한적으로 포함한, 비만의 치료에 사용되는 약물.
(50) 알츠하이머병 및 치매의 치료를 위해 사용되는 약물 예컨대 하기 유형:
갈란타민 (라자다인(Razadyne)®), 리바스티그민 (엑셀론(Exelon)®), 도네페질 (아리셉트(Aricept)®) 및 타크린 (코그넥스(Cognex)®)을 포함한 아세틸 콜린에스테라제 억제제;
NMDA 수용체 길항제 예컨대 메만틴 (나멘다(Namenda)®); 및
옥시도리덕타제 억제제 예컨대 이데베논.
(51) 정신과 약제 예컨대 하기 유형:
지프라시돈 (게오돈(Geodon)™), 리스페리돈 (리스페르달(Risperdal)™), 올란자핀 (지프렉사(Zyprexa)™), 발프로에이트;
도파민 D4 수용체 길항제 예컨대 클로자핀;
도파민 D2 수용체 길항제 예컨대 네모나프리드;
혼합 도파민 D1/D2 수용체 길항제 예컨대 주클로펜틱솔;
GABA A 수용체 조정제 예컨대 카르바마제핀;
나트륨 채널 억제제 예컨대 라모트리진;
모노아민 옥시다제 억제제 예컨대 모클로베미드 및 인델록사진;
프리마반세린, 페로스피론; 및
PDE4 억제제 예컨대 롤루밀라스트.
(52) 운동 장애 또는 증상의 치료를 위해 사용되는 약물 예컨대 하기 유형:
카테콜-O-메틸 트랜스퍼라제 억제제 예컨대 엔타카폰;
모노아민 옥시다제 B 억제제 예컨대 셀레길린;
도파민 수용체 조정제 예컨대 레보도파;
도파민 D3 수용체 효능제 예컨대 프라미펙솔;
데카르복실라제 억제제 예컨대 카르비도파;
다른 도파민 수용체 효능제 예컨대 페르골리드, 로피니롤, 카베르골린;
리티고니드, 이스트라데필린, 탈리펙솔; 조니사미드 및 사피나미드; 및
시냅스 소포성 아민 수송체 억제제 예컨대 테트라베나진.
(53) 기분 장애 또는 정동 장애 또는 OCD의 치료를 위해 사용되는 약물 예컨대 하기 유형:
삼환계 항우울제 예컨대 아미트립틸린 (엘라빌(Elavil)®), 데시프라민 (노르프라민(Norpramin)®), 이미프라민 (토프라닐(Tofranil)®), 아목사핀 (아센딘(Asendin)®), 노르트립틸린 및 클로미프라민;
선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI) 예컨대 파록세틴 (팍실(Paxil)®), 플루옥세틴 (프로작(Prozac)®), 세르트랄린 (졸로프트(Zoloft)®) 및 시트랄로프람 (셀렉사(Celexa)®);
독세핀 (시네콴(Sinequan)®), 트라조돈 (데시렐(Desyrel)®) 및 아고멜라틴;
선택적 노르에피네프린 재흡수 억제제 (SNRI) 예컨대 벤라팍신, 레복세틴 및 아토목세틴; 도파민성 항우울제 예컨대 부프로피온 및 아미넵틴.
(54) 시냅스 가소성의 증대를 위한 약물 예컨대 하기 유형:
니코틴성 수용체 길항제 예컨대 메카밀아민; 및
혼합 5-HT, 도파민 및 노르에피네프린 수용체 효능제 예컨대 루라시돈.
(55) ADHD의 치료를 위해 사용되는 약물 예컨대 암페타민; 5-HT 수용체 조정제 예컨대 보르티옥세틴 및 알파 -2 아드레날린수용체 효능제 예컨대 클로니딘.
(56) 중성 엔도펩티다제 (NEP) 억제제 예컨대 사쿠비트릴, 오마파트릴라트; 및
(57) 메틸렌 블루 (MB).
제약 조성물 및 그의 투여 경로
본원에 개시된 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염은 제약 조성물 또는 "제제"로서 제제화될 수 있다.
전형적인 제제는 본원에 기재된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 담체, 희석제 또는 부형제를 혼합함으로써 제조된다. 적합한 담체, 희석제 및 부형제는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 잘 알려져 있고, 탄수화물, 왁스, 수용성 및/또는 팽윤성 중합체, 친수성 또는 소수성 물질, 젤라틴, 오일, 용매, 물 등과 같은 물질을 포함한다. 사용된 특정한 담체, 희석제 또는 부형제는 본원에 기재된 화합물이 제제화되는 수단 및 목적에 따라 좌우될 것이다. 용매는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 포유동물에게 투여되기에 일반적으로 안전한 것으로 인식되는 (예를 들어, GRAS (Generally Recognized as Safe) 데이터베이스에 기재된 것) 용매를 기반으로 하여 선택된다. 일반적으로, 안전한 용매는 비-독성 수성 용매 예컨대 물, 및 물 중에서 가용성 또는 혼화성인 다른 비-독성 용매이다. 적합한 수성 용매는 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 (예를 들어, PEG400, PEG300) 등 및 그의 혼합물을 포함한다. 제제는 또한 다른 유형의 부형제 예컨대 1종 이상의 완충제, 안정화제, 부착방지제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 결합제, 현탁화제, 붕해제, 충전제, 흡착제, 코팅 (예를 들어, 장용 또는 느린 방출) 보존제, 항산화제, 불투명화제, 활택제, 가공 보조제, 착색제, 감미제, 퍼퓸제, 향미제 및 약물 (즉, 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약 조성물)의 우아한 제시를 제공하거나 제약 제품 (즉, 의약)의 제조에 도움이 되는 다른 알려진 첨가제를 포함할 수 있다.
제제는 통상적인 용해 및 혼합 절차를 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 벌크 약물 물질 (즉, 본원에 기재된 화합물 중 1종 이상, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 상기 화합물의 안정화된 형태, 예컨대 시클로덱스트린 유도체 또는 다른 알려진 복합체화제와의 복합체)은 상기 기재된 부형제 중 1종 이상의 존재 하에 적합한 용매 중에 용해된다. 목적하는 정도의 순도를 갖는 화합물은 임의적으로 동결건조된 제제, 분쇄된 분말, 또는 수용액 형태의, 제약상 허용되는 희석제, 담체, 부형제 또는 안정화제와 혼합된다. 제제는 생리학상 허용되는 담체와, 적절한 pH에서의 주위 온도에서, 및 목적하는 정도의 순도로 혼합됨으로써 수행될 수 있다. 제제의 pH는 주로 화합물의 특정한 용도 및 농도에 따르지만, 약 3 내지 약 8의 범위일 수 있다.
본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 전형적으로, 용이하게 제어가능한 투여량의 약물을 제공하고 환자가 처방된 레지멘에 순응할 수 있도록 하는 제약 투여 형태로 제제화된다. 본원에 기재된 화합물의 제약 제제, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 다양한 투여 경로 및 유형에 대해 제조될 수 있다. 다양한 투여 형태는 동일한 화합물에 대해 존재할 수 있다. 담체 물질과 조합되어 단일 투여 형태를 생성할 수 있는 활성 성분의 양은 치료된 대상체 및 특정한 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 인간에의 경구 투여를 위해 의도된 시간-방출 제제는, 총 조성물의 약 5 내지 약 95% (중량:중량)로 달라질 수 있는 담체 물질의 적절하고 편리한 양으로 배합된 활성 물질의 대략 1 내지 1000 mg을 함유할 수 있다. 제약 조성물은 투여를 위해 용이하게 측정가능한 양을 제공하도록 제조될 수 있다. 예를 들어, 정맥내 주입을 위해 의도된 수용액은 약 30 mL/시간의 속도로 적합한 부피의 주입이 발생할 수 있도록 용액의 밀리리터당 약 3 내지 500 μg의 활성 성분을 함유할 수 있다.
본원에 기재된 제약 조성물은 우수한 의료 관행과 일치하는 방식, 즉 양, 농도, 스케줄, 과정, 비히클, 및 투여 경로로 제제화되고 투약되고 투여될 것이다. 이러한 문맥에서 고려할 요인은 치료될 특정한 장애, 치료될 특정한 인간 또는 다른 포유동물, 개별 환자의 임상적 병태, 장애의 원인, 작용제의 전달 부위, 투여 방법, 투여 스케줄링, 및 진료의에게 알려진 다른 요인, 예컨대 개별 환자의 연령, 체중, 및 반응을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "치료 유효량"은 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 추구되는 조직, 계, 동물 또는 인간에서의 생물학적 또는 의학적 반응을 도출하는 활성 화합물 또는 제약 작용제의 양을 의미한다. 투여될 화합물의 치료 유효량은 이러한 고려사항에 의해 좌우될 것이고, 이는 질환 또는 장애 또는 그의 증상 중 1종 이상을 호전, 치유 또는 치료하는데 필요한 최소량이다.
용어 "예방 유효량"은 장애가 획득되기 전에 또는 증상이 추가로 발생하기 전에 질환을 획득하는 기회를 방지하거나 또는 실질적으로 줄이거나 또는 장애 또는 그의 증상 중 1종 이상의 중증도를 감소시키는데 효과적인 양을 지칭한다.
일부 실시양태에서, sGC 자극제의 예방 유효량은 근육 소모, 근육 괴사, 근육 약화 또는 근육 허혈의 발생, 진행 또는 재발을 방지 또는 지연시키는 것이다. 추가 실시양태에서, sGC 자극제의 예방 유효량은 근육 이영양증을 앓고 있는 대상체에서 근육 소모, 근육 괴사, 근육 약화 또는 근육 허혈의 발생 또는 재발을 방지 또는 지연시키는 것이다. 추가 실시양태에서, sGC 자극제의 예방 유효량은 근육 이영양증을 앓고 있는 대상체에서 근육 소모, 근육 괴사, 근육 약화 또는 근육 허혈의 진행을 방지 또는 지연시키는 것이다. 다른 실시양태에서, sGC 자극제의 예방 유효량은 뒤시엔느 또는 베커 근육 이영양증 중 1종을 앓고 있는 대상체에서 근육 소모, 근육 괴사, 근육 약화 또는 근육 허혈의 발생 또는 재발을 방지 또는 지연시키는 것이다. 다른 실시양태에서, sGC 자극제의 예방 유효량은 뒤시엔느 또는 베커 근육 이영양증 중 1종을 앓고 있는 대상체에서 근육 소모, 근육 괴사, 근육 약화 또는 근육 허혈의 진행을 방지 또는 지연시키는 것이다. 다른 실시양태에서, sGC 자극제의 예방 유효량은 근육 이영양증의 다른 알려진 유형 중 1종을 앓고 있는 대상체에서 근육 소모, 근육 괴사, 근육 약화 또는 근육 허혈의 진행을 방지 또는 지연시키는 것이다.
허용되는 희석제, 담체, 부형제, 및 안정화제는 이용된 투여량 및 농도에서 수용자에게 비독성이고, 완충제 예컨대 포스페이트, 시트레이트, 및 다른 유기산; 아스코르브산 및 메티오닌을 포함한 항산화제; 보존제 (예컨대 옥타데실디메틸벤질 염화암모늄; 헥사메토늄 클로라이드; 벤즈알코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드; 페놀, 부틸 또는 벤질 알콜; 알킬 파라벤, 예컨대 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레조르시놀; 시클로헥산올, 3-펜탄올; 및 m-크레졸); 단백질, 예컨대 혈청 알부민, 젤라틴, 또는 이뮤노글로불린; 친수성 중합체 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 아미노산 예컨대 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌 또는 리신; 모노사카라이드, 디사카라이드, 및 글루코스, 만노스, 또는 덱스트린을 포함한 다른 탄수화물; 킬레이트화제 예컨대 EDTA; 당 예컨대 수크로스, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨; 염-형성 반대-이온 예컨대 나트륨; 금속 착물 (예를 들어, Zn-단백질 착물); 및/또는 비-이온성 계면활성제 예컨대 트윈(TWEEN)™, 플루로닉스(PLURONICS)™ 또는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)을 포함한다. 활성 제약 성분은 또한, 콜로이드성 약물 전달 시스템 (예를 들어, 리포솜, 알부민 마이크로구체, 마이크로에멀젼, 나노-입자 및 나노캡슐)에서 또는 마크로에멀젼에서, 예를 들어, 코아세르베이션 기술에 의해 또는 계면 중합에 의해 제조된 마이크로캡슐, 예를 들어 히드록시메틸셀룰로스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 및 폴리-(메틸메타크릴레이트) 마이크로캡슐 각각에 포획될 수 있다. 이러한 기술은 문헌 [Remington's: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, University of the Sciences in Philadelphia, Eds., 2005] (이하 "레밍턴")에 개시되어 있다.
"제어된 약물 전달 시스템"은 약물 및 치료될 병태에 적합하도록 정확히 제어되는 방식으로 신체에 약물을 공급한다. 1차 목표는 목적하는 지속 기간 동안 작용 부위에서 치료 약물 농도를 달성하는 것이다. 용어 "제어 방출"은 종종 투여 형태로부터 약물의 방출을 변형시키는 다양한 방법을 지칭하는데 사용된다. 이러한 용어는 "연장 방출", "지연 방출", "변형 방출" 또는 "지속 방출"로서 표지된 제제를 포함한다.
"지속-방출 제제"는 제어 방출의 가장 흔한 적용이다. 지속-방출 제제의 적합한 예는 화합물을 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스를 포함하며, 상기 매트릭스는 성형품, 예를 들어 필름 또는 마이크로캡슐의 형태이다. 지속-방출 매트릭스의 예는 폴리에스테르, 히드로겔 (예를 들어, 폴리(2-히드록시에틸-메타크릴레이트), 또는 폴리(비닐알콜)), 폴리락티드 (미국 특허 번호 3,773,919), L-글루탐산 및 감마-에틸-L-글루타메이트의 공중합체, 비-분해성 에틸렌-비닐 아세테이트, 분해성 락트산-글리콜산 공중합체, 및 폴리-D-(-)-3-히드록시부티르산을 포함한다.
"위체류성 제제"는 위강에서 증가된 체류를 갖도록 디자인된 제제이다. 일부 경우에, 이들은 약물이 위를 통해 우선적으로 또는 주로 흡수되거나 직접적으로 위를 치료하도록 디자인된 경우에 또는 약물 용해 또는 흡수가 위산에 장기간 노출에 의해 보조되는 경우에 사용된다. 위체류성 제제의 예는 제제의 밀도가 위액보다 높은 경우에 고-밀도 제제; 제제의 증가된 부력 또는 낮은 밀도로 인해 위액의 최상부에 부유할 수 있는 부유 제제; 일시적으로 위 개구보다 더 큰 일시적으로 확장가능한 제제; 점막- 및 생체-접착제 제제; 팽윤성 겔 제제; 및 계내 겔 형성 제제를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. (예를 들어, 문헌 [Bhardwaj, L. et al. African J. of Basic & Appl. Sci. 4(6): 300-312 (2011)] 참조).
"즉시-방출 제제"가 또한 제조될 수 있다. 이들 제제의 목적은 가능한 한 급속하게 혈류 내로 및 작용 부위에 약물을 제공하는 것이다. 예를 들어, 급속 용해를 위해, 대부분의 정제는 과립에 대한 급속 분해 및 미세 입자로의 후속 분해를 겪도록 디자인된다. 이는 용해 매질에 노출된 더 큰 표면적을 제공하여, 더 빠른 용해 속도를 유발한다.
본 발명의 화합물로 코팅된 이식가능한 장치는 본 발명의 또 다른 실시양태이다. 화합물은 또한 이식가능한 의료 장치, 예컨대 비드 상에 코팅되거나, 또는 중합체 또는 다른 분자와 공동-제제화되어 "약물 데포"를 제공할 수 있으며, 따라서 약물이 약물의 수용액의 투여보다 더 긴 시간에 거쳐 방출되도록 허용한다. 적합한 코팅 및 코팅된 이식가능한 장치의 일반적인 제조는 미국 특허 번호 6,099,562; 5,886,026; 및 5,304,121에 기재되어 있다. 코팅은 전형적으로 생체적합성 중합체 물질 예컨대 히드로겔 중합체, 폴리메틸디실록산, 폴리카프로락톤, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리락트산, 에틸렌 비닐 아세테이트, 및 그의 혼합물이다. 코팅은 임의적으로 조성물에서 제어 방출 특징을 부여하도록 플루오로실리콘, 폴리사카라이드, 폴리에틸렌 글리콜, 인지질 또는 그의 조합의 적합한 톱코트에 의해 추가로 커버될 수 있다.
제제는 본원에 상술된 투여 경로에 적합한 것들을 포함한다. 제제는 편리하게는 단위 투여 형태로 제시될 수 있고 제약 기술분야에 널리 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 기술 및 제제는 일반적으로 레밍턴의 문헌에서 발견된다. 이러한 방법은 활성 성분을 1종 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 회합하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제제는 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 다와 균일하게 및 친밀하게 회합한 다음, 필요한 경우, 생성물을 성형함으로써 제조된다.
본 발명의 화합물, 조성물 또는 제제와 관련하여 용어 "투여한다", "투여하는" 또는 "투여"는 치료를 필요로 하는 동물의 시스템으로 화합물을 도입하는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물이 1종 이상의 다른 활성 작용제와 조합하여 제공될 때, "투여" 및 그의 변이는 화합물 및 다른 활성 작용제의 동시 및/또는 순차적 도입을 포함하는 것으로 각각 이해된다.
본원에 기재된 조성물은 치료될 질환의 중증도 및 유형에 따라 전신으로 또는 국부로, 예를 들어: 경구로 (예를 들어 캡슐, 분말, 용액, 현탁액, 정제, 설하 정제 등을 사용함), 흡입에 의해 (예를 들어 에어로졸, 기체, 흡입기, 네뷸라이저 등으로), 귀에 (예를 들어 점이제를 사용함), 국소로 (예를 들어 크림, 겔, 도포제, 로션, 연고, 페이스트, 경피 패치 등을 사용함), 안과적으로 (예를 들어 점안제, 안과용 겔, 눈 연고를 사용함), 직장으로 (예를 들어 관장제 또는 좌제를 사용함), 비강으로, 협측으로, 질내로 (예를 들어 질 세정제, 자궁내 장치, 질 좌제, 질 링 또는 정제 등을 사용함), 이식된 저장소 등을 통해, 또는 비경구로 투여될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활막내, 흉골내, 척수강내, 간내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
특정한 실시양태에서, 조성물은 경구로, 복강내로 또는 정맥내로 투여된다.
다른 실시양태에서, 조성물은 직장으로 투여된다.
본원에 기재된 제약 조성물은 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 경구로 허용되는 투여 형태로 경구로 투여될 수 있다. 경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 제약상 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 활성 화합물 이외에, 액체 투여 형태는 관련 기술분야에서 통상적으로 사용된 불활성 희석제 예컨대, 예를 들어, 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제 예컨대 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일 (특히, 목화씨, 땅콩, 옥수수, 배아, 올리브, 피마자, 및 참깨 오일), 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 그의 혼합물을 함유할 수 있다. 불활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 또한 아주반트 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 향미제, 및 퍼퓸제를 포함할 수 있다.
경구 투여를 위한 고체 투여 형태는 캡슐, 정제, 환제, 분말, 및 과립을 포함한다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물은 적어도 1종의 불활성, 제약상 허용되는 부형제 또는 담체 예컨대 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘 및/또는 a) 충전제 또는 증량제 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 및 규산, b) 결합제 예컨대, 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로스, 및 아카시아, c) 함습제 예컨대 글리세롤, d) 붕해제 예컨대 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트, 및 탄산나트륨, e) 용해 지연제 예컨대 파라핀, f) 흡수 촉진제 예컨대 4급 암모늄 화합물, g) 습윤제 예컨대, 예를 들어, 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡수제 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토, 및 i) 윤활제 예컨대 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 술페이트, 및 그의 혼합물과 혼합된다. 정제는 비코팅될 수 있거나, 또는 불쾌한 맛을 차폐시키거나 또는 위장관에서의 붕해 및 흡착을 지연시켜 보다 긴 기간에 걸쳐 지속된 작용을 제공하기 위한 마이크로캡슐화를 포함한 알려진 기술에 의해 코팅될 수 있다. 예를 들어, 시간 지연 물질 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트는 단독으로 또는 왁스와 함께 이용될 수 있다. 수용성 맛 차폐 물질 예컨대 히드록시프로필-메틸셀룰로스 또는 히드록시프로필-셀룰로스가 이용될 수 있다.
경구 투여에 적합한 본원에 기재된 화합물의 제제는 이산 단위 예컨대 정제, 환제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 오일 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 예를 들어, 젤라틴 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르로서 제조될 수 있다. 경구 사용을 위해 의도된 화합물의 제제는 제약 조성물의 제조를 위해 관련 기술분야에 알려진 임의의 방법에 따라 제조될 수 있다.
압축 정제는 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 표면 활성제 또는 분산제와 임의적으로 혼합된, 분말 또는 과립과 같은 자유-유동 형태의 활성 성분을 적합한 기계에서 압축시켜 제조될 수 있다. 몰딩된 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤된 분말화 활성 성분의 혼합물을 적합한 기계에서 몰딩함으로써 제조될 수 있다.
경구 사용을 위한 제제는 또한 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 활성 성분이 수용성 담체, 예컨대 폴리에틸렌글리콜 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩 오일, 액상 파라핀, 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 제시될 수 있다.
활성 화합물은 또한 상기 나타낸 바와 같은 1종 이상의 부형제와 함께 마이크로캡슐화 형태일 수 있다.
수성 현탁액이 경구 사용을 위해 요구되는 경우에, 활성 성분은 유화제 및 현탁화제와 조합된다. 목적하는 경우에, 특정 감미제 및/또는 향미제가 첨가될 수 있다. 시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로스와 함께 제제화될 수 있다. 이러한 제제는 또한 완화제, 보존제, 향미제 및 착색제 및 항산화제를 함유할 수 있다.
본원에 기재된 조성물의 멸균 주사가능한 형태 (예를 들어, 비경구 투여를 위함)는 수성 또는 유질 현탁액일 수 있다. 이들 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 관련 기술분야에 알려진 기술에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한, 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액과 같은, 비독성의 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다. 이용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 추가로, 멸균 고정 오일이 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 이용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디-글리세리드를 포함한 임의의 무자극 고정 오일이 이용될 수 있다. 지방산, 예컨대 올레산 및 그의 글리세리드 유도체는 주사가능물의 제조에 유용하고, 특히 그의 폴리옥시에틸화 버전에서의 천연 제약상-허용되는 오일, 예컨대 올리브 오일 또는 피마자 오일이다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 또한 에멀젼 및 현탁액을 포함한 제약상 허용되는 투여 형태의 제제화에 통상적으로 사용되는 장쇄 알콜 희석제 또는 분산제, 예컨대 카르복시메틸 셀룰로스 또는 유사한 분산제를 함유할 수 있다. 다른 통상적으로 사용된 계면활성제, 예컨대 트윈, 스팬 및 다른 유화제, 또는 제약상 허용되는 고체, 액체 또는 다른 투여 형태의 제조에 통상적으로 사용되는 생체이용률 증진제가 또한 주사가능한 제제의 목적을 위해 사용될 수 있다.
오일성 현탁액은 본원에 기재된 화합물을 식물성 오일, 예를 들어 아라키스 오일, 올리브 오일, 참깨 오일 또는 코코넛 오일 중에, 또는 미네랄 오일 예컨대 액체 파라핀 중에 현탁시킴으로써 제제화될 수 있다. 오일성 현탁액은 농조화제, 예를 들어, 밀납, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 감미제 예컨대 상기 제시된 것들, 및 향미제가 첨가되어 맛우수한 경구 제제를 제공할 수 있다. 이들 조성물은 항산화제 예컨대 부틸화 히드록시아니솔 또는 알파-토코페롤의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
본원에 기재된 화합물의 수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합된 활성 물질을 함유한다. 이러한 부형제는 현탁화제, 예컨대 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 크로스카멜로스, 포비돈, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검, 및 분산제 또는 습윤제, 예컨대 천연 발생 포스파티드 (예를 들어, 레시틴), 알킬렌 옥시드와 지방산과의 축합 생성물 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜과의 축합 생성물 (예를 들어, 헵타데카에틸렌옥시세탄올), 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르와의 축합 생성물 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트)을 포함한다. 수성 현탁액은 또한 1종 이상의 보존제 예컨대 에틸 또는 n-프로필 p-히드록시-벤조에이트, 1종 이상의 착색제, 1종 이상의 향미제 및 1종 이상의 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린을 함유할 수 있다.
주사가능한 제제는, 예를 들어, 박테리아-보유 필터를 통한 여과에 의해, 또는 사용 전에 멸균수 또는 다른 멸균 주사가능한 매질 중에 용해되거나 또는 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태의 멸균제를 혼입시킴으로써 멸균될 수 있다.
본원에 기재된 화합물의 효과를 연장시키기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터의 화합물의 흡수를 저속화시키는 것이 종종 바람직하다. 이는 불량한 수용해도를 갖는 결정질 또는 무정형 물질의 액체 현탁액의 사용에 의해 달성될 수 있다. 이때, 화합물의 흡수 속도는 그의 용해 속도에 따라 달라지며, 차례로 결정 크기 및 결정질 형태에 따라 달라질 수 있다. 대안적으로, 비경구로 투여된 화합물 형태의 지연된 흡수는 화합물을 오일 비히클 중에 용해 또는 현탁시킴으로써 달성된다. 주사가능한 약물-데포 형태는 생분해성 중합체 예컨대 폴리락티드-폴리글리콜리드 중에서 화합물의 마이크로캡슐화된 매트릭스를 형성함으로써 제조된다. 화합물 대 중합체의 비 및 이용된 특정한 중합체의 성질에 따라, 화합물 방출 속도가 제어될 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 약물-데포 주사가능한 제제는 또한 화합물을 신체 조직과 상용성인 리포솜 또는 마이크로에멀젼 중에 포획함으로써 제조된다.
주사가능한 용액 또는 마이크로에멀젼은 국부 볼루스 주사에 의해 환자의 혈류로 도입될 수 있다. 대안적으로, 용액 또는 마이크로에멀젼을 본 발명의 화합물의 일정한 순환 농도가 유지되도록 하는 방식으로 투여하는 것이 유리할 수 있다. 이러한 일정한 농도를 유지하기 위해, 연속 정맥내 전달 장치가 활용될 수 있다. 이러한 장치의 예는 델테크 캐드-플러스(Deltec CADD-PLUS)TM 모델 5400 정맥내 펌프이다.
직장 또는 질 투여를 위한 조성물은 바람직하게는 본원에 기재된 화합물을, 주위 온도에서는 고체이지만 체온에서는 액체이며 따라서 직장 또는 질강에서 용융되고 활성 화합물을 방출하는 적합한 비-자극성 부형제 또는 담체 예컨대 코코아 버터, 밀납, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스와 혼합함으로써 제조될 수 있는 좌제이다. 질 투여에 적합한 다른 제제는 페사리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 발포체 또는 스프레이로서 제시될 수 있다.
본원에 기재된 제약 조성물은 또한 특히 치료 표적이 눈, 귀, 피부, 또는 하부 장관의 질환을 포함하여, 국소 적용에 의해 용이하게 접근가능한 부위 또는 기관을 포함할 때, 국소로 투여될 수 있다. 적합한 국소 제제는 각각의 이들 부위 또는 기관에 대해 용이하게 제조된다.
본원에 기재된 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여 형태는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 활성 구성요소는 필요에 따라 제약상 허용되는 담체 및 임의의 필요한 보존제 또는 완충제와 멸균 조건 하에 혼합된다. 안과용 제제, 점이제, 및 점안제가 또한 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 고려된다. 추가적으로, 본 발명은 신체로 화합물의 제어 전달을 제공하는 부가된 이점을 갖는 경피 패치의 사용을 고려한다. 이러한 투여 형태는 화합물을 적절한 매질 중에 용해 또는 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 흡수 증진제가 또한 피부를 가로지르는 화합물의 유동을 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 속도는, 속도 제어 막을 제공하거나 또는 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔 중에 분산시킴으로써 제어될 수 있다. 하부 장관에 대한 국소 적용은 직장 좌제 제제 (상기 참조) 또는 적합한 관장제 제제로 실시될 수 있다. 국소-경피 패치가 또한 사용될 수 있다.
국소 적용의 경우에, 제약 조성물은 1종 이상의 담체 중에 현탁된 또는 용해된 활성 구성요소를 함유하는 적합한 연고로 제제화될 수 있다. 본 발명의 화합물의 국소 투여를 위한 담체는 미네랄 오일, 액체 페트롤라툼, 백색 페트롤라툼, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 대안적으로, 제약 조성물은 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 중에 현탁된 또는 용해된 활성 구성요소를 함유하는 적합한 로션 또는 크림으로 제제화될 수 있다. 적합한 담체는 미네랄 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알콜, 2 옥틸도데칸올, 벤질 알콜 및 물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
안과용 용도의 경우에, 제약 조성물은 보존제 예컨대 벤질알코늄 클로라이드의 존재 또는 부재 하의, 등장성, pH-조정된 멸균 염수 중의 마이크로화 현탁액으로서, 또는, 바람직하게는, 등장성, pH-조정된 멸균 염수 중 용액으로서 제제화될 수 있다. 대안적으로, 안과용 용도의 경우에, 제약 조성물은 연고 예컨대 페트롤라툼으로 제제화될 수 있다. 눈 또는 다른 외부 조직, 예를 들어 구강 및 피부의 치료의 경우에, 제제는, 예를 들어, 0.075% 내지 20％ w/w의 양으로 활성 성분(들)을 함유하는 국소 연고 또는 크림으로서 적용될 수 있다. 연고로 제제화될 때, 활성 성분은 오일-기반의, 파라핀계 또는 수혼화성 연고 베이스와 함께 이용될 수 있다.
대안적으로, 활성 성분은 수중유 크림 베이스와 함께 크림으로 제제화될 수 있다. 목적하는 경우에, 크림 베이스의 수성 상은 다가 알콜, 즉 2개 이상의 히드록실 기를 갖는 알콜 예컨대 프로필렌 글리콜, 부탄 1,3-디올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜 (PEG 400 포함) 및 그의 혼합물을 포함할 수 있다. 국소 제제는 바람직하게는 피부 또는 다른 침범된 부위를 통해 활성 성분의 흡수 또는 침투를 증진시키는 화합물을 포함할 수 있다. 이러한 피부 침투 증진제의 예는 디메틸 술폭시드 및 관련 유사체를 포함한다.
본원에 기재된 화합물을 사용하여 제조된 에멀젼의 오일성 상은 알려진 방법으로 알려진 성분으로부터 구성될 수 있다. 상은 단지 유화제 (다르게는 에멀젼트로서 알려짐)만을 포함할 수 있지만, 바람직하게는 적어도 1종의 유화제와 지방 또는 오일 또는 지방 및 오일 둘 다의 혼합물을 포함한다. 친수성 유화제는 안정화제로서 작용하는 친지성 유화제와 함께 포함될 수 있다. 일부 실시양태에서, 유화제는 오일 및 지방 둘 다를 포함한다. 이와 함께, 유화제(들)는 안정화제(들)와 함께 또는 이들 없이 소위 유화 왁스를 구성하고, 왁스는 오일 및 지방과 함께 크림 제제의 오일성 분산 상을 형성하는 소위 유화 연고 베이스를 구성한다. 본원에 기재된 화합물의 제제에 사용하기에 적합한 에멀젼트 및 에멀젼 안정화제는 트윈TM-60, 스팬TM-80, 세토스테아릴 알콜, 벤질 알콜, 미리스틸 알콜, 글리세릴 모노-스테아레이트 및 나트륨 라우릴 술페이트를 포함한다.
제약 조성물은 또한 비강 에어로졸에 의해 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 제약 제제의 기술분야에서 널리 알려진 기술에 따라 제조되고, 벤질 알콜 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용률을 증진시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본, 및/또는 다른 통상적인 가용화제 또는 분산제를 이용하여, 염수 중 용액으로서 제조될 수 있다. 폐내 또는 비강 투여에 적합한 제제는, 예를 들어, 0.1 내지 500 마이크로미터 범위의 평균 입자 크기 (예컨대 0.5, 1, 30, 35 마이크로미터 등의 증분으로 0.1 내지 500 마이크로미터 범위의 평균 입자 크기를 갖는 입자를 포함함)를 가질 수 있으며, 이는 폐포낭에 도달하기 위해 비도를 통한 빠른 흡입에 의해 또는 구강을 통한 흡입에 의해 투여될 수 있다.
사용을 위한 제약 조성물 (또는 제제)은 약물을 투여하기 위해 사용된 방법에 따라 다양한 방식으로 포장될 수 있다. 일반적으로, 분배를 위한 물품은 그 안에 제약 제제가 적절한 형태로 배치되어 있는 용기를 포함한다. 적합한 용기는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 알려져 있고 병 (플라스틱 및 유리), 사쉐, 앰플, 플라스틱 백, 금속 실린더 등과 같은 물질을 포함한다. 용기는 또한 포장의 내용물에 무분별하게 접근하는 것을 방지하기 위해 부정조작-방지 조립물을 포함할 수 있다. 추가로, 용기는 그 위에 용기의 내용물을 기재하는 라벨이 배치되어 있다. 라벨은 또한 적절한 경고문을 포함할 수 있다.
제제는 단위-투여 또는 다중-투여 용기, 예를 들어 밀봉된 앰플 및 바이알에 포장될 수 있고, 사용 직전에 주사를 위해, 단지 멸균 액체 담체, 예를 들어 물의 첨가만이 요구되는 냉동-건조 (동결건조) 상태로 저장될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 이전에 기재된 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조된다. 바람직한 단위 투여 제제는, 본원에 상기 인용된 바와 같이, 활성 성분의 1일 용량 또는 단위 1일 하위용량, 또는 그의 적절한 분획을 함유하는 것들이다. 또 다른 측면에서, 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 공동-결정, 용매화물 또는 전구-약물은 수의학적 담체를 포함하는 수의학적 조성물 중에 제제화될 수 있다. 수의학적 담체는 조성물을 투여하기 위한 목적에 유용한 물질이고 달리 불활성이거나 또는 수의학적 기술분야에서 허용되는 고체, 액체 또는 기체상 물질일 수 있고 활성 성분과 상용성이다. 이들 수의학적 조성물은 비경구로, 경구로, 또는 임의의 다른 목적하는 경로로 투여될 수 있다.
키트
본원에 기재된 제약 제제는 키트에 함유될 수 있다. 키트는, 개별적으로 각각 포장되거나 또는 제제화된, 2종 이상의 작용제의 단일 또는 다중 용량, 또는 조합하여 포장되거나 또는 제제화된 2종 이상의 작용제의 단일 또는 다중 용량을 포함할 수 있다. 따라서, 1종 이상의 작용제는 제1 용기에 존재할 수 있고, 키트는 임의적으로 1종 이상의 작용제를 제2 용기 중에 포함할 수 있다. 용기 또는 용기들은 포장 내에 배치되고, 포장은 임의적으로 투여 또는 투여량 지침서를 포함할 수 있다. 키트는 작용제 뿐만 아니라 희석제를 투여하기 위한 추가의 구성요소 예컨대 주사기 또는 다른 수단 또는 제제를 위한 다른 수단을 포함할 수 있다. 따라서, 키트는 a) 본원에 기재된 화합물 및 제약상 허용되는 담체, 비히클 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물; 및 b) 1개 이상의 용기 또는 별개의 포장 중에 또 다른 치료제 및 제약상 허용되는 담체, 비히클 또는 희석제를 포함할 수 있다. 키트는 임의적으로 (예를 들어 본원에 기재된 질환 및 장애 중 1종 이상을 예방 또는 치료하는) 본원에 기재된 방법 중 1종 이상에서 제약 조성물을 사용하는 방법을 기재하는 지침서를 포함할 수 있다. 본원에 기재된 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 키트에 함유된 제2 제약 조성물은 동일한 제약 조성물 중에서 임의적으로 조합될 수 있다.
키트는 제약 조성물을 함유하는 용기 또는 포장을 포함하고 또한 분할된 용기 예컨대 분할된 병 또는 분할된 호일 패킷을 포함할 수 있다. 용기는, 예를 들어, 종이 또는 카드보드 박스, 유리 또는 플라스틱 병 또는 단지, 재밀봉가능한 백 (예를 들어, 상이한 용기로의 배치를 위한 정제의 "리필"을 보유하기 위함), 또는 치료 스케줄에 따라 팩을 압출하기 위한 개별 용량의 블리스터 팩일 수 있다. 1개 초과의 용기가 단일 패키지에서 함께 사용되어 단일 투여 형태로 판매될 수 있다는 것이 실현가능하다. 예를 들어, 정제는 병에 함유될 수 있으며 이는 다시 박스 내에 함유된다.
키트의 예는 소위 블리스터 팩이다. 블리스터 팩은 포장 산업에 널리 알려져 있으며, 제약 단위 투여 형태 (정제, 캡슐 등)의 포장에 널리 사용되고 있다. 블리스터 팩은 일반적으로 바람직하게는 투명한 플라스틱 물질의 호일로 커버된 비교적 강성인 물질의 시트로 이루어진다. 포장 과정 동안, 함요부가 플라스틱 호일에 형성된다. 함요부는 포장되는 개별 정제 또는 캡슐의 크기 및 형상을 갖거나 또는 포장되는 다중 정제 및/또는 캡슐을 수용하는 크기 및 형상을 가질 수 있다. 다음으로, 정제 또는 캡슐은 이에 따라 함요부에 배치되고 비교적 강성인 물질의 시트는 함요부가 형성된 방향으로부터 대향하는 호일 면에서 플라스틱 호일에 대해 밀봉된다. 결과로서, 정제 또는 캡슐은, 목적하는 경우에, 플라스틱 호일 및 시트 사이의 함요부에 개별적으로 밀봉되거나 또는 집합적으로 밀봉된다. 바람직하게는 시트의 강도는, 정제 또는 캡슐이 함요부 상에 압력을 수동적으로 적용함으로써 블리스터 팩으로부터 제거될 수 있도록 하는 것이고 그에 의해 개구가 함요부의 위치에서 시트에 형성된다. 이어서, 정제 또는 캡슐은 상기 개구를 통해 제거될 수 있다.
약제를 섭취할 때에 관하여 의사, 약사 또는 대상체에 대한 정보 및/또는 지침서를 함유하는 서면 기억 보조물을 제공하는 것이 바람직할 수 있다. "1일 용량"은 주어진 날짜에 취해야 하는 단일 정제 또는 캡슐 또는 여러 정제 또는 캡슐일 수 있다. 키트가 별개의 조성물을 함유할 때, 키트의 1종 이상의 조성물의 1일 용량은 1개 정제 또는 캡슐로 이루어질 수 있는 반면, 키트의 또 다른 1종 또는 다른 조성물의 1일 용량은 여러 정제 또는 캡슐로 이루어질 수있다. 키트는 그의 의도된 사용 순서대로 한번에 1개씩 1일 용량을 분배하도록 디자인된 디스펜서의 형태를 취할 수 있다. 디스펜서는 레지멘에 대한 준수를 추가로 용이하게 하기 위해, 기억 보조물이 장착될 수 있다. 이러한 기억 보조물의 예는 분배되어 있는 1일 용량의 번호를 나타내는 기계 카운터이다. 이러한 기억 보조물의 또 다른 예는, 예를 들어, 마지막 1일 용량이 취해진 날짜를 판독하고/거나 다음 용량이 취해질 때를 상기시키는 액정 리드아웃, 또는 가청 알림 신호와 결합된 배터리 작동형 마이크로-칩 메모리이다.
실시예
실시예 1. 비-임상적 연구
생체내 마우스 모델: 무이완증의 트랜스제닉 래트 모델 (Pvr13-Cre)은 최근에 개발되고 기재되어 있다 ("Megaesophagus in a line of transgenic rats: a model of achalasia"; Pang J; Borjeson TM; Muthupalani S; Ducore RM; Carr CA; Feng Y; Sullivan MP; Cristofaro V; Luo J; Lindstrom JM; Fox JG; Veterinary pathology, 51(6):1187-200, 2014). 이들 래트는 생후 3 내지 4개월에 식도의 비정상적 확장 및 장근 뉴런의 감소된 수를 나타내어 인간 질환과 유사한 증상학으로 이어진다. 무이완증을 치료하기 위한 sGC 자극제의 유용성은 이들 래트를 활용하는 연구에서 평가될 수 있다. 4-주령 Pvr13-Cre 마우스는 치료군당 10-12마리의 래트의 군으로 나누어질 것이고 7주의 과정에 거쳐 sGC 자극제를 제공받을 것이다. 래트는 경구 위관영양 (1 내지 10 mg/kg/일의 범위, qd 또는 bid)에 의해 또는 음식물의 등가 용량의 투여에 의해 sGC 자극제를 투여받을 것이다. 하나의 군은 비히클 대조군으로서 역할을 할 것이다. 관련 종점은 체중, 조영 방사선촬영 및 형광투시법에 의한 식도 및 하부 식도 괄약근의 평가, 및 장근 뉴런의 수를 포함한 식도의 조직학적 평가일 것이다. sGC 자극제는 체중을 보존하고, 식도의 확장을 정상화하고, 식도 기능을 정상화하는 것으로 예상될 것이다.
생체외 모델: 근육 수축성에 대한 sGC 자극제의 효과는 래트로부터 단리된 하부 식도 괄약근 조직에 대한의 생체외 연구에서 측정될 것이다. 하부 식도 괄약근은 래트의 식도로부터 단리되고 원형 평활근 조직의 스트립은 제조될 것이다. 조직 스트립은 기관 조에서의 장력 하에 현탁될 것이고 상기 조직의 기계적 힘은 등장력 변환기를 사용하여 결정될 것이다. 동일한 공여자로부터의 동일한 괄약근으로부터의 다중 단리된 조직의 동시 측정은 연구의 과정에 걸쳐 수행될 것이다. 조직은 정상 및 일관된 장력에 적용된 다음에 수축을 유도하도록 카르바콜로 처리될 것이다. 카르바콜-유도된 수축의 이완을 유도하기 위한 sGC 자극제의 능력은 하기와 같이 결정될 것이다:
비히클
DETA-NO, 산화질소 공여자 (누적 농도)
sGC 자극제 (1 nM 내지 100 uM 범위의 누적 농도)
DETA_NO + sGC 자극제의 역치 미만 농도 (1 nM 내지 10 uM)
NO 공여자 및 sGC 자극제 둘 다는 식도 평괄근을 이완시키고 상가적 또는 상승작용적 방식으로 함께 작용하는 것으로 예상될 것이다.
인간 LES 조직으로의 생체외 연구
본 연구의 목적은 2종의 sGC 자극제, 생체외 인간 하부 식도 괄약근 (LES) 조직에 대해 화합물 A 및 화합물 B (하기 도시됨)의 이완 효과를 결정하는 것이었다. 인간 하부 식도 괄약근 근육 스트립을 와이어 근운동기록 장치에 마운팅하고 카르바콜 (Cch)과 사전-접촉시켰다. 이어서 화합물 A 및 화합물 B의 누적 농도 반응 곡선 (CCRC)을 조직에 대해 수행하였다. 농도 반응을 화합물 단독으로, 및/또는 NO 공여자 DETA-NONOate의 고정 농도의 존재 하에 시험 화합물로 수행하였다.
물질
시험 물질, 참조 물질, 및 비히클
화합물 A 및 화합물 B는 아이언우드 파마슈티컬스(Ironwood Pharmaceuticals)에 의해 생성되었다.
DETA-NONOate (시그마(Sigma)).
나트륨 니트로프루시드 (SNP) (시그마).
저장 및 제제
화합물 A 및 화합물 B를 실온에서 저장하였다. 각각의 실험 일에, 10 mM 스톡의 시험 화합물을 DMSO 중에서 제조하였다. 그러한 용매 중 화합물의 용해도에 따라, 0.1 μM 이하의 추가의 희석물을 연속적으로 에탄올 중에서, 및 후속적으로 증류수 중에서 만들었다. 화합물 A 및 화합물 B 비히클 용액을 동일한 연속 희석 방법에 따라 만들었다.
DETA-NONOate를 -20℃에서 저장하였다. 각각의 실험 일에, 100 mM의 스톡 용액을 포스페이트 완충 염수 (PBS), pH 8 (보스톤 바이오프로덕츠(Boston Bioproducts)) 중에서 제조하였다. 스톡으로부터의 1:10 희석을 PBS pH 8 중에서 만들어, 10 mM의 농도를 수득하였다.
SNP를 -20℃에서 저장하였다. 각각의 실험 일에, 100 mM의 스톡 용액을 증류수 중에서 제조하였다. 조에서의 100μM의 최종 농도를 위해 25 μl의 100 mM 스톡을 각각의 조에 첨가하였다.
방법
연구 조직 또는 대상체
조직을 사후 수득하였다. 단지 육안적으로 정상 조직은 위장 질환의 기지의 최근 병력을 갖지 않는 공여자로부터 수득하였다.
연구 디자인
절개, 마운팅, 및 평형화
대략 15 mm 길이 및 2-3 mm 폭의 인간 LES 점막-무함유 근육 스트립을 주위 조직으로부터 절개하고, 생리 염수 용액 (PSS; 조성: 119.0 mM NaCl, 4.70 mM KCl, 1.20 mM MgSO4, 24.9 mM NaHCO3, 1.20 mM KH2PO4, 2.50 mM CaCl2, 11.1 mM 글루코스)을 함유하는 25 mL 기관 조 (판랩 16 채널 자동화 기관 조 및 항온 제어기)에서 조직 포스트 상에 마운팅하고, 95% O2 / 5% CO2로 통기시키고, 가온하고, 대략 37℃로 유지하였다. PSS 용액을 1 μM 인도메타신으로 보충하였다. LES 스트립을 조직 포스트 상에 마운팅하고, 대략 30분 동안 평형화되도록 하였다.
장력 적용
LES 스트립을 2.0 g ± 0.2 g의 장력으로 설정하였다. 조를 60-분 주기에 걸쳐 대략 15분마다 세척하며, 장력이 1.0 g 미만으로 떨어지면 2.0 ± 0.2 g으로 재장력화하였다.
괄약근 기능의 검사
LES 근육 스트립의 생존율을 80 mM KCl의 적용에 의해 시험하여 최대 수축성 반응을 구하였다. 플래토 시 모든 조를 PSS로 3회 세척하고, 장력을 기준선 수준으로 돌아가도록 하였다. KCl 기능 점검에 대해 반응된 스트립을 CCh-유도된 수축을 위해 사용하였다.
검정 조건
화합물 A 및 B 중 각각의 하나에 대해, 실험을 2개의 별개의 일에 2명의 인간 공여자로부터의 LES 조직으로 수행하였다.
기준선 장력의 안정화 시, 각각의 하기 실험을, 9개 이상의 근육 스트립이 각각의 실험 일에 각각의 화합물에 대해 설정되도록 1개 조에 할당하였다.
공여자 1로부터의 조직으로의 화합물 A 실험:
1. DETA-NO 비히클에 대한 CCRC
2. 화합물 A 비히클에 대한 CCRC
3. DETA-NO에 대한 CCRC
4. DETA-NO에 대한 CCRC
5. 화합물 A에 대한 CCRC
6. 화합물 A에 대한 CCRC
7. DETA-NO는 LES를 이완시켰기 때문에, 화합물 A에 대한 CCRC를 역치 미만 농도 (1μM, 조건 3 및 4에서 결정됨)에서 DETA-NO의 존재 하에 수행함
8. DETA-NO (1 μM)의 존재 하에 화합물 A에 대한 CCRC
9. DETA-NO (1 μM)의 존재 하에 화합물 A 비히클에 대한 CCRC.
공여자 2로부터의 조직으로의 화합물 A 실험:
1. 화합물 A 비히클에 대한 CCRC
2. 화합물 A 비히클에 대한 CCRC
3. 10 μM DETA-NO의 존재 하에 화합물 A 비히클에 대한 CCRC
4. 30 μM DETA-NO의 존재 하에 화합물 A 비히클에 대한 CCRC
5. 화합물 A에 대한 CCRC
6. 화합물 A에 대한 CCRC
7. 10 μM DETA-NO의 존재 하에 화합물 A에 대한 CCRC
8. 10 μM DETA-NO의 존재 하에 화합물 A에 대한 CCRC
9. 10 μM DETA-NO의 존재 하에 화합물 A에 대한 CCRC
10. 10 μM DETA-NO의 존재 하에 화합물 A에 대한 CCRC
11. 30 μM DETA-NO의 존재 하에 화합물 A에 대한 CCRC
12. 30 μM DETA-NO의 존재 하에 화합물 A에 대한 CCRC
13. 30 μM DETA-NO의 존재 하에 화합물 A에 대한 CCRC
모든 LES 스트립을 CCRC 전에 1μM CCh로 사전-수축시켰다. 비히클 대조군, DETA-NO 또는 화합물 A의 적용은 CCh-유도된 수축의 안정화를 따랐다. DETA-NO의 역치 미만 농도의 적용 (조건 7, 8 및 9, 공여자 1)은 화합물 A에 대한 CCRC 직전이었다. PBS 또는 DETA-NO의 적용은 비히클 또는 화합물 A에 대한 CCRC 직전이었다. 각각의 농도에서의 인큐베이션 시간은 대략 15-20분 또는 이완 효과의 플래토까지의 시간이었다.
화합물 A, 공여자 1 CCRC는 5가지 농도로 이루어졌다:
DETA-NO: 0.01 μM, 0.1 μM, 1 μM, 및 10 μM 및 100 μM
화합물 A: 0.001 μM 및 0.01 μM, 0.1 μM, 1 μM 및 10 μM
화합물 A, 공여자 2 CCRC는 화합물 A의 4가지 농도로 이루어졌다: 0.01 μM, 0.1 μM, 1 μM 및 10 μM
모든 경우에, 목적하는 조 농도에 도달하기 위해, 배싱 용액 내로 시험 물품 용액의 1000배 희석을 수행하였다.
화합물 B 실험:
1. PBS의 존재 하에 화합물 B 비히클에 대한 CCRC
2. PBS의 존재 하에 화합물 B에 대한 CCRC
3. PBS의 존재 하에 화합물 B에 대한 CCRC
4. PBS의 존재 하에 화합물 B에 대한 CCRC
5. PBS의 존재 하에 화합물 B에 대한 CCRC
6. DETA-NO (30 μM)의 존재 하에 화합물 B 비히클에 대한 CCRC
7. DETA-NO (30 μM)의 존재 하에 화합물 B 비히클에 대한 CCRC
8. DETA-NO (30 μM)의 존재 하에 화합물 B에 대한 CCRC
9. DETA-NO (30 μM)의 존재 하에 화합물 B에 대한 CCRC
10. DETA-NO (30 μM)의 존재 하에 화합물 B에 대한 CCRC
11. DETA-NO (30 μM)의 존재 하에 화합물 B에 대한 CCRC.
모든 LES 스트립을 CCRC 전에 1μM CCh로 사전-수축시켰다. 30 μM DETA-NO 또는 PBS의 적용은 CCh-유도된 수축의 안정화를 따랐다. 화합물 B 또는 비히클의 적용은 30 μM DETA-NO 또는 PBS의 첨가를 따랐다. 각각의 농도에서의 인큐베이션 시간은 대략 20분 또는 이완 효과의 플래토까지의 시간이었다. CCRC에서의 인큐베이션 시간은 70분을 초과하지 않았다.
화합물 B CCRC는 화합물 B의 4가지 농도로 이루어졌다: 0.01 μM, 0.1 μM, 1 μM, 및 10 μM. 목적하는 조 농도에 도달하기 위해, 배싱 용액 내로 시험 물품 용액의 1000배 희석을 수행하였다.
화합물 B 또는 비히클 CCRC에 따라, 100 μM SNP를 모든 조에 첨가하여 높은 NO 농도에 의한 최대 성취가능한 이완을 결정하였다. 1 μM 이소프레날린을 모든 조에 첨가하여 각각의 실험의 종료 시 LES 기능을 시험하였고, 또한 100% 이완을 위한 참조로서 사용하였다.
화합물 C, D 및 E로의 실험
화합물 A 및 B에 대하여 상기 기재된 것들과 유사한 실험을 3종의 추가의 화합물 C, D 및 E (IZC-2)로 수행하였다:
LES 스트립을 2명의 인간 공여자로부터 단리하였다. 모든 LES 스트립을 CCRC 전에 1μM CCh로 사전-수축시켰다. 모든 LES 스트립을 30 uM DETA-NO로 사전-처리하였다. 화합물 C, D 및 E의 경우에, CCRC는 하기 농도를 포함하였다: 0.01 μM, 0.1 μM, 1 μM 및 10 μM
화합물 C, D 또는 E, 또는 비히클 CCRC에 따라, 10 μM 실데나필을 모든 조에 첨가하여 PDE5 억제제에 의한 성취가능한 이완을 결정하였다. 1 μM 이소프레날린을 모든 조에 첨가하여 각각의 실험의 종료 시 LES 기능을 시험하였고, 또한 100% 이완을 위한 참조로서 사용하였다.
데이터 분석
분석을 힘의 단위로 수행하거나, 또는 하기 식에 따라, 이소프레날린 대조군 대비, CCh에 대한 화합물 반응의 % 이완으로 정규화하였다: % 이완 = 100 * (장력x - 장력CCh) / (장력Iso - 장력CCh), 여기서, 장력x = 시험 물품의 주어진 농도에서의 장력, 장력CCh = CCh 수축 및 안정화에 따른 장력, 및 장력Iso = 이소프레날린 이완에 따른 장력. EC50 값을 4 파라미터 로지스틱 회귀 곡선에 대한 모든 조직으로부터 비선형 회귀 피팅 데이터 포인트를 사용하여 그래프패드 프리즘으로 측정하였으며, 최상부는 100% 이완에 제약되고 힐 기울기는 1.0에 제약된다. 비선형 회귀 및 EC50 값으로 분석된 데이터를, 적절한 경우에, 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism)을 사용하여 도표로 나타내었다.
1개 초과의 반복이 1개 조직으로부터 수득되는 경우에, 평균 반응을 계산하였다.
결과
NO의 부재 하에, 10 μM 화합물 A는 제1 공여자 LES에서 49% (N=2)의 최대 이완 및 제2 공여자에서 31% (N=2)의 최대 이완을 유도하였다. 제2 공여자에서, 10 μM DETA-NO는 8% (N=5)의 평균 백분율 이완을 유도한 반면, 30 μM DETA-NO는 13% (N=4)의 평균 백분율 이완을 유도하였다.
공여자 1의 경우에, 1 μM DETA-NO의 존재 하에, 10 μM 화합물 A는 16%의 이완을 유도하였다. 공여자 2에서, 10 μM DETA-NO의 존재 하에, 10 μM 화합물 A는 38% (N=4)의 최대 이완을 유도하였고, 30 μM DETA-NO의 존재 하에, 화합물 A는 51% (N=3)의 최대 이완을 유도하였다.
NO의 부재 하에, 10 μM 화합물 B는 하부 식도 괄약근에서 이소프레날린 대비 47% (N=8)의 최대 이완을 유도하였다. 30 μM DETA-NO는 이소프레날린 대비 7.6% (N=12)의 평균 이완을 유도하였다.
30 μM DETA-NO의 존재 하에, 10 μM 화합물 B는 이소프레날린 대비 77% (N=8)의 최대 이완을 유도하였다. 30 μM DETA-NO의 존재 하에, 화합물 B는 1.7 μM의 EC50으로 LES를 이완시켰다.
30 μM DETA-NO의 존재 하에, 10 μM 화합물 C는 이소프레날린 대비 90% (N=6)의 최대 이완을 유도하였다. 30 μM DETA-NO의 존재 하에, 화합물 C는 0.50 μM의 EC50으로 LES를 이완시켰다.
30 μM DETA-NO의 존재 하에, 10 μM 화합물 D는 이소프레날린 대비 80% (N=6)의 최대 이완을 유도하였다. 30 μM DETA-NO의 존재 하에, 화합물 D는 1.6 μM의 EC50으로 LES를 이완시켰다.
30 μM DETA-NO의 존재 하에, 10 μM 화합물 E는 이소프레날린 대비 89% (N=6)의 최대 이완을 유도하였다. 30 μM DETA-NO의 존재 하에, 화합물 E는 0.53 μM의 EC50으로 LES를 이완시켰다.
결론적으로, 5종의 sGC 자극제는 인간 LES의 농도-의존적 이완을 유도하는 것으로 입증되었다.
실시예 2:
임상적 연구-A
sGC 자극제의 효과는 압력측정법-삼킴에 반응하는 식도 압력 구배의 척도에 의해 특발성 무이완증을 갖는 인간 환자에서 임상적으로 결정될 것이다. 유사하게 cGMP의 증가된 수준을 유발하는 PDE5 억제제, 예컨대 실데나필은 무이완증 환자에서 오프 라벨로 사용되고 있고 일부 제한된 유용성을 제시하고 있다 ("Effects of sildenafil on esophageal motility of patients with idiopathic achalasia"; Bortolotti M; Mari C; Lopilato C; Porrazzo G; Miglioli M; Gastroenterology, 118(2): 253-7, 2000). 무이완증 환자는 밤새 금식하고 이어서 아침에 압력측정법적 압력 프로브로 준비될 것이다. sGC 자극제는 p.o. 투여될 것이다. 이어서 환자는 압력측정법적 압력이 측정될 동안 전체 기록 기간 동안 대략 30-60초 간격으로 마른 삼킴을 수행하도록 요청받을 것이다. sGC 자극제는 식도 압력을 감소시키고, 하부 식도 괄약근의 이완을 유도하고, 식도 연동을 회복할 것으로 예상될 것이다.
임상적 연구-B
다기관 무작위화 이중-맹검 위약-대조군 평행군 단일-용량 연구는 본 발명의 sGC 자극제를 제공받는 대략 20명의 환자 (sGC 자극제에 대해 15명의 환자 및 매칭되는 위약에 대해 5명)를 무작위화한다. 연구는 기준선 고해상도 임피던스 압력측정법 (HRIM)에 의해 통합된 이완 압력 (IRP) > 15 mm Hg를 갖는 원발성 유형 II 무이완증으로 진단된 환자를 무작위화한다.
시험 생성물 (상기 기재된 sGC 자극제)을 1 mg 정제로서 경구로 투여한다; 용량은 총 5 mg (5개 정제)이다. 위약은 sGC 자극제 경구 정제와 일치한다. 환자는 제-1일에 유동식을 시작하고 이어서 밤새 금식한다. 적격성을 확증하기 위해, 환자는 1시간 (± 15분) 간격으로 기록된 2회의 삼킴 순서를 포함하는 기준선 프로토콜-특이적 HRIM 절차를 적용한다.
두번째 기록 후에, HRIM 카테터를 제거하고, 환자는 기준선 증상 평가를 완료한다. 확증된 유형 II 무이완증 및 IRP > 15 mm Hg를 갖는 것 이외의 al. 적격성 기준을 충족하는 환자를 무작위화하여 8 oz의 물과 함께, 단일 5 mg 용량의 sGC 자극제 또는 매칭되는 위약을 제공한다. 연구 약물 투여 후에, 투약후 HRIM 절차를 위해 HRIM 카테터를 재삽입한다. HRIM 카테터를 최종 기록 후에 제거하고, 환자는 투약후 증상 평가를 완료한다.
본 발명의 다양한 실시양태가 하기 본문에서 기재될 수 있다. 상기 설명된 바와 같이, 제약상 허용되는 염은, 비록 어구 "제약상 허용되는 염"이 기재되어 있지 않더라도, 이들 실시양태에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
[1]. 무이완증의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 sGC 자극제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 무이완증을 치료하는 방법.
[2]. 상기 [1], 또는 본 발명의 다른 실시양태에 있어서, 무이완증이 원발성 무이완증인 방법.
[3]. 상기 [1], 또는 본 발명의 다른 실시양태에 있어서, 무이완증이 속발성 무이완증인 방법.
[4]. 상기 [3], 또는 본 발명의 다른 실시양태에 있어서, 무이완증이 샤가스병과 연관된 속발성 무이완증인 방법.
[5]. 상기 [3], 또는 본 발명의 다른 실시양태에 있어서, 무이완증이 식도암과 연관된 속발성 무이완증인 방법.
[6]. 상기 [1], [2], [3], [4], [5] 또는 [6], 또는 본 발명의 다른 실시양태에 있어서, 상기 sGC 자극제 또는 그의 제약상 허용되는 염이 단독요법으로서 투여되는 것인 방법.
[7]. 상기 [1], [2], [3], [4], [5] 또는 [6], 또는 본 발명의 다른 실시양태에 있어서, 상기 sGC 자극제 또는 그의 제약상 허용되는 염이 치료 또는 예방 유효량의 1종 이상의 추가의 치료제와 조합되어 투여되는 것인 방법.
[8]. 상기 [7], 또는 본 발명의 다른 실시양태에 있어서, 추가의 치료제가 칼슘 채널 차단제인 방법.
[9]. 상기 [8], 또는 본 발명의 다른 실시양태에 있어서, 추가의 치료제가 니페디핀인 방법.
[10]. 상기 [9], 또는 본 발명의 다른 실시양태에 있어서, 니페디핀이 설하로 투여되는 것인 방법.
[11]. 상기 [7], 또는 본 발명의 다른 실시양태에 있어서, 추가의 치료제가 보톡스 주사인 방법.
[12]. 상기 [7], 또는 본 발명의 다른 실시양태에 있어서, 추가의 치료제가 NO-경로를 상향-조절하는 것으로 알려진 화합물인 방법.
[13]. 상기 [12], 또는 본 발명의 다른 실시양태에 있어서, 상기 화합물이 산화질소, NO-공여자, sGC 자극제, sGC 활성화제 또는 PDE5 억제제로부터 선택되는 것인 방법.
[14]. 상기 [13], 또는 본 발명의 다른 실시양태에 있어서, 화합물이 NO-공여자인 방법.
[15]. 상기 [14], 또는 본 발명의 다른 실시양태에 있어서, NO-공여자가 니트레이트, 니트라이트, NONOate 또는 니트로소티올로부터 선택되는 것인 방법.
[16]. 상기 [13], 또는 본 발명의 다른 실시양태에 있어서, sGC 자극제가 리오시구아트 또는 베리시구아트로부터 선택되는 것인 방법.
[17]. 상기 [13], 또는 본 발명의 다른 실시양태에 있어서, sGC 활성화제가 아타시구아트 또는 시나시구아트인 방법.
[18]. 상기 [1] 내지 [17] 중 어느 하나, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 있어서, 치료를 필요로 하는 환자가 성인인 방법.
[19]. 상기 [1] 내지 [17] 중 어느 하나, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 있어서, 치료를 필요로 하는 환자가 소아인 방법.
[20]. 상기 [18] 또는 [19], 또는 본 발명의 다른 실시양태에 있어서, 치료를 필요로 하는 환자가 무이완증으로 진단된 사람인 방법.
[21]. 상기 [18] 또는 [19], 또는 본 발명의 다른 실시양태에 있어서, 치료를 필요로 하는 환자가 무이완증과 연관된 증상을 나타내는 사람인 방법.
[22]. 상기 [18], [19], [20] 또는 [21], 또는 본 발명의 다른 실시양태에 있어서, 치료를 필요로 하는 환자가 압력측정법에 의해 측정된, 상승된 수준의 LES 압력을 나타내는 것인 방법.
[23]. 상기 [22], 또는 본 발명의 다른 실시양태에 있어서, 치료를 필요로 하는 환자가 압력측정법에 의해 측정 시 50 mm Hg보다 더 높은 LES 압력을 나타내는 것인 방법.
[24]. 상기 [23], 또는 본 발명의 다른 실시양태에 있어서, 치료를 필요로 하는 환자가 압력측정법에 의해 측정 시 75 mm Hg보다 더 높은 LES 압력을 나타내는 것인 방법.
[25]. 상기 [24], 또는 본 발명의 다른 실시양태에 있어서, 치료를 필요로 하는 환자가 압력측정법에 의해 측정 시 100 mm Hg보다 더 높은 LES 압력을 나타내는 것인 방법.
[26]. 상기 [18], [19], [20] 또는 [21], 또는 본 발명의 다른 실시양태에 있어서, 치료를 필요로 하는 환자가 삼킴 후에 식도의 적절한 이완 부전과 일치하는 압력측정법 패턴을 나타내는 것인 방법.
[27]. 상기 [26], 또는 본 발명의 다른 실시양태에 있어서, 치료를 필요로 하는 환자가 삼킴 후에 식도의 75% 미만의 이완과 일치하는 압력측정법 패턴을 나타내는 것인 방법.
[28]. 상기 [1] 내지 [27] 중 어느 하나, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 있어서, sGC 자극제 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 단독으로 또는 또 다른 치료제와 조합하여, 투여하는 것은 삼킴 후에 식도 평활근의 이완 부전 정도에 있어서 관찰가능한 또는 측정가능한 감소를 유발하는 것인 방법.
[29]. 상기 [1] 내지 [27] 중 어느 하나, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 있어서, sGC 자극제 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 단독으로 또는 또 다른 치료제와 조합하여, 투여하는 것은 삼킴 후에 LES의 이완 부전 정도에 있어서 관찰가능한 또는 측정가능한 감소를 유발하는 것인 방법.
[30]. 상기 [1] 내지 [27] 중 어느 하나, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 있어서, sGC 자극제 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 단독으로 또는 또 다른 치료제와 조합하여, 투여하는 것은 삼킴에 반응하는 식도 체부의 무연동 정도에 있어서 관찰가능한 또는 측정가능한 감소를 유발하는 것인 방법.
[31]. 상기 [1] 내지 [27] 중 어느 하나, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 있어서, sGC 자극제 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 단독으로 또는 또 다른 치료제와 조합하여, 투여하는 것은 연하곤란 정도에 있어서 관찰가능한 또는 측정가능한 감소를 유발하는 것인 방법.
[32]. 상기 [1] 내지 [27] 중 어느 하나, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 있어서, sGC 자극제 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 단독으로 또는 또 다른 치료제와 조합하여, 투여하는 것은 소화되지 않은 음식물의 역류에 있어서 관찰가능한 또는 측정가능한 감소를 유발하는 것인 방법.
[33]. 상기 [1] 내지 [27] 중 어느 하나, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 있어서, sGC 자극제 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 단독으로 또는 또 다른 치료제와 조합하여, 투여하는 것은 식도 섬유증의 진행에 있어서 관찰가능한 또는 측정가능한 감소를 유발하는 것인 방법.
[34]. 상기 [1] 내지 [27] 중 어느 하나, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 있어서, sGC 자극제 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 단독으로 또는 또 다른 치료제와 조합하여, 투여하는 것은 장근 신경총 주위의 염증에 있어서 관찰가능한 또는 측정가능한 감소를 유발하는 것인 방법.
[35]. 상기 [1] 내지 [27] 중 어느 하나, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 있어서, sGC 자극제 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 단독으로 또는 또 다른 치료제와 조합하여, 투여하는 것은 가슴쓰림에 있어서 관찰가능한 또는 측정가능한 감소를 유발하는 것인 방법.
[36]. 상기 [1] 내지 [27] 중 어느 하나, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 있어서, sGC 자극제 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 단독으로 또는 또 다른 치료제와 조합하여, 투여하는 것은 흉통에 있어서 측정가능한 또는 관찰가능한 감소를 유발하는 것인 방법.
[37]. 상기 [1] 내지 [27] 중 어느 하나, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 있어서, sGC 자극제 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 단독으로 또는 또 다른 치료제와 조합하여, 투여하는 것은 천명, 애성, 인후통, 수평 자세로 누워 있을 때의 기침, 식도 내 음식물의 체류 정도, 음식물의 폐내 흡인 또는 분문연축으로부터 선택된 증상의 관찰가능한 또는 측정가능한 감소를 유발하는 것인 방법.
[38]. 상기 [1] 내지 [27] 중 어느 하나, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 있어서, sGC 자극제 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 단독으로 또는 또 다른 치료제와 조합하여, 투여하는 것은 체중 감소의 관찰가능한 또는 측정가능한 억제를 유발하는 것인 방법.
[39]. 상기 [1] 내지 [27] 중 어느 하나, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 있어서, sGC 자극제 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 단독으로 또는 또 다른 치료제와 조합하여, 투여하는 것은 삼킴 후에 식도 평활근 섬유의 이완 능력에 있어서 관찰가능한 또는 측정가능한 개선을 유발하는 것인 방법.
[40]. 상기 [1] 내지 [27] 중 어느 하나, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 있어서, sGC 자극제 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 단독으로 또는 또 다른 치료제와 조합하여, 투여하는 것은 식도의 연동에 있어서 관찰가능한 또는 측정가능한 개선을 유발하는 것인 방법.
[41]. 상기 [1] 내지 [27] 중 어느 하나, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 있어서, sGC 자극제 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 단독으로 또는 또 다른 치료제와 조합하여, 투여하는 것은 액상물 또는 고형물을 삼키는 능력에 있어서 관찰가능한 또는 측정가능한 개선을 유발하는 것인 방법.
[42]. 상기 [1] 내지 [27] 중 어느 하나, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 있어서, sGC 자극제 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 단독으로 또는 또 다른 치료제와 조합하여, 투여하는 것은 흉통에 있어서 관찰가능한 또는 측정가능한 개선을 유발하는 것인 방법.
[43]. 상기 [1] 내지 [27] 중 어느 하나, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 있어서, sGC 자극제 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 단독으로 또는 또 다른 치료제와 조합하여, 투여하는 것은 가슴쓰림에 있어서 관찰가능한 또는 측정가능한 개선을 유발하는 것인 방법.
[44]. 상기 [1] 내지 [27] 중 어느 하나, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 있어서, sGC 자극제 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 단독으로 또는 또 다른 치료제와 조합하여, 투여하는 것은 압력측정법에 의해 측정 시, 삼킴 후에 LES 압력에 있어서 측정가능한 감소를 유발하는 것인 방법.
[45]. 상기 [1] 내지 [27] 중 어느 하나, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 있어서, sGC 자극제 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 단독으로 또는 또 다른 치료제와 조합하여, 투여하는 것은 압력측정법에 의해 측정 시 삼킴 후에 LES의 이완 백분율에 있어서 측정가능한 증가를 유발하는 것인 방법.
[46]. 상기 [1] 내지 [27] 중 어느 하나, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 있어서, sGC 자극제 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 단독으로 또는 또 다른 치료제와 조합하여, 투여하는 것은 압력측정법에 의해 측정 시, 삼킴 후에 위내 압력과 비교하여 식도내 압력에 있어서 측정가능한 감소를 유발하는 것인 방법.
[47]. 상기 [1] 내지 [27] 중 어느 하나, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 있어서, sGC 자극제 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 단독으로 또는 또 다른 치료제와 조합하여, 투여하는 것은 연하곤란, 식도 무연동, 삼킴 곤란, 소화되지 않은 음식물의 역류, 흉통, 분문연축, 가슴쓰림, 숨가쁨, 천명, 기침, 수평 자세로 누워 있을 때의 기침, 식도 내 음식물의 체류 및 음식물의 폐내 흡인으로부터 선택된 1종 이상의 증상의 개선 또는 감소 또는 그의 발생 지연을 유발하는 것인 방법.
[48]. 상기 [1] 내지 [27] 중 어느 하나, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 있어서, sGC 자극제 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 단독으로 또는 또 다른 치료제와 조합하여, 투여하는 것은 연하곤란, 식도 무연동, 삼킴 곤란, 소화되지 않은 음식물의 역류, 흉통, 분문연축, 가슴쓰림, 숨가쁨, 천명, 기침, 수평 자세로 누워 있을 때의 기침, 식도 내 음식물의 체류 및 음식물의 폐내 흡인으로부터 선택된 1종 이상의 증상을 치료하는 것을 목표로 하는 것인 방법.
[49]. 상기 [1] 내지 [48] 중 어느 하나, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 있어서, sGC 자극제가 또 다른 치료제를 사용한 치료의 개시 전에, 그와 동시에, 또는 그 후에 투여되는 것인 방법.
[50]. 상기 [1] 내지 [48] 중 어느 하나, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 있어서, sGC 자극제가 리오시구아트, 넬리시구아트, 베리시구아트, BAY-41-2272, BAY 41-8543 또는 에트리시구아트로부터 선택되는 것인 방법.
[51]. 상기 [1] 내지 [48] 중 어느 하나, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 있어서, sGC 자극제가 화학식 IA의 것 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법:
여기서:
X는 N, CH, C(C1-4 알킬), C(C1-4 할로알킬), CCl 및 CF로부터 선택되고;
고리 B는 페닐 또는 1 또는 2개의 고리 질소 원자를 함유하는 6-원 헤테로아릴 고리이거나, 또는 고리 B는 티오펜이고;
n은 0, 또는 1 내지 3으로부터 선택된 정수이고;
각각의 JB는 독립적으로 할로겐, -CN, C1-6 지방족, -ORB 또는 C3-8 시클로지방족 고리로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 C1-6 지방족 및 각각의 상기 C3-8 시클로지방족 기는 3개 이하의 경우의 할로겐으로 임의적으로 치환되고;
각각의 RB는 독립적으로 수소, C1-6 지방족 또는 C3-8 시클로지방족 고리로부터 선택되고; 여기서 C1-6 지방족인 각각의 상기 RB 및 C3-8 시클로지방족 고리인 각각의 상기 RB는 3개 이하의 경우의 할로겐으로 임의적으로 치환되고;
JA는 수소, 할로겐, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 -NRaRb로부터 선택되고, 여기서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 3-6 시클로알킬 고리로부터 선택되고;
JD는 부재하거나 또는 할로겐, -CN, -CF3, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노 또는 메틸로부터 선택되고;
R1 및 R2는, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 형성하고; 여기서 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 질소 원자 이외에도 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 고리 헤테로원자를 임의적으로 함유하고, 5개 이하의 경우의 R5에 의해 임의적으로 치환되거나; 또는
다르게는, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴 또는 C1-6 알킬-RY로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 기, 5 또는 6-원 헤테로아릴 및 상기 C1-6 알킬-RY의 C1-6 알킬 부분은 5개 이하의 경우의 R5a로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고; 단, R1 및 R2는 결코 동시에 수소가 아니고; 단, X가 CH, C(C1-4 알킬), C(C1-4 할로알킬), CCl 또는 CF 중 하나인 경우에, R1 및 R2 중 하나는 피리딘 또는 피리미딘이 아니거나; 또는
다르게는, JD, 및 R1 또는 R2 중 하나는 O, N 및 S로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하며 3개 이하의 경우의 옥소 또는 -(Y)-R9로 임의적으로 치환된 5-6 원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
여기서 Y는 부재하거나 또는 6개 이하의 경우의 플루오로에 의해 임의적으로 치환된 C1-6 알킬 쇄의 형태의 연결이고;
각각의 R9는 독립적으로 수소, 플루오로, -CN, -OR10, -SR10, -COR10, -OC(O)R10, -C(O)OR10, -C(O)N(R10)2, -C(O)N(R10)SO2R10, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)OR10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -SO2R10, -SO2N(R10)2, -SO2N(R10)COOR10, -SO2N(R10)C(O)R10, -N(R10)SO2R10, -(C=O)NHOR10, C3-6 시클로알킬 고리, 4-8-원 헤테로시클릭 고리 또는 5-6 원 헤테로아릴 고리로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 또는 5 내지 6-원 헤테로방향족 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기서 각각의 상기 C3-6 시클로알킬 고리, 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 상기 5 내지 6-원 헤테로방향족 고리는 3개 이하의 경우의 R11로 임의적으로 치환되고;
각각의 R11은 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, -CN, -OR12, -SR12, -COR12, -OC(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)2, -C(O)N(R12)SO2R12, -N(R12)C(O)R12, -N(R12)C(O)OR12, -N(R12)C(O)N(R12)2, -N(R12)2, -SO2R12, -SO2N(R12)2, -SO2N(R12)COOR12, -SO2N(R12)C(O)R12, -N(R12)SO2R12 및 -N=OR12로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬은 3개 이하의 경우의 플루오로, -OH, -O(C1-4 알킬), 페닐 및 -O(C1-4 플루오로알킬)에 의해 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
여기서 각각의 R10은 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 페닐, 벤질, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리로부터 선택되고, 여기서 각각의 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, 각각의 상기 페닐, 각각의 상기 벤질, 각각의 상기 C3-8 시클로알킬 기, 각각의 상기 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 경우의 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 (플루오로알킬), -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 플루오로알킬) 또는 옥소로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
여기서 각각의 R12는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 페닐, 벤질, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리로부터 선택되고, 여기서 각각의 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, 각각의 상기 페닐, 각각의 상기 벤질, 각각의 상기 C3-8 시클로알킬 기, 각각의 상기 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 경우의 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 (플루오로알킬), -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 플루오로알킬) 또는 옥소로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
RY는 C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리, 페닐, 또는 5 내지 6-원 헤테로방향족 고리로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 또는 5 내지 6-원 헤테로방향족 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기서 각각의 상기 C3-8 시클로알킬 고리, 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리, 각각의 상기 페닐, 및 각각의 상기 5 내지 6-원 헤테로방향족 고리는 5개 이하의 경우의 R5c로 임의적으로 치환되고;
각각의 R5c는 독립적으로 할로겐, -CN, C1-6 알킬, -OR6b, -SR6b, -COR6b, -OC(O)R6b, -C(O)OR6b, -C(O)N(R6b)2, -C(O)N(R6b)SO2R6b, -N(R6b)C(O)R6b, -N(R6b)C(O)OR6b, -N(R6b)C(O)N(R6b)2, -N(R6b)2, -SO2R6b, -SO2N(R6b)2, -SO2N(R6b)COOR6b, -SO2N(R6b)C(O)R6b, -N(R6b)SO2R6b, -(C=O)NHOR6b, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 페닐, 벤질, 옥소 기, 또는 비시클릭 기로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 및 각각의 상기 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, 각각의 상기 C3-8 시클로알킬 고리, 각각의 상기 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리, 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 각각의 상기 벤질 및 각각의 상기 페닐 기는 3개 이하의 경우의 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고; 여기서 상기 비시클릭 기는 융합된 또는 가교된 관계로 제1 고리 및 제2 고리를 함유하고, 상기 제1 고리는 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 페닐 또는 벤질이고, 상기 제2 고리는 페닐 고리 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 3개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고; 여기서 상기 비시클릭 기는 6개 이하의 경우의 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소에 의해 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R6b는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 페닐, 벤질, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리로부터 선택되고, 여기서 각각의 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, 각각의 상기 페닐, 각각의 상기 벤질, 각각의 상기 C3-8 시클로알킬 기, 각각의 상기 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 경우의 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소로 임의적으로 및 독립적으로 치환되거나; 또는
RY의 동일하거나 상이한 고리 원자에 부착된 2개의 경우의 R5c는, 상기 고리 원자 또는 원자들과 함께, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 6-원 헤테로시클릭 고리; 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 형성하여, 비시클릭 시스템을 생성할 수 있으며, 여기서 2개의 고리는 스피로, 융합된 또는 가교된 관계에 있고, 여기서 상기 4 내지 6-원 헤테로사이클 또는 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 함유하고; 여기서 상기 C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 6-원 헤테로시클릭 고리, 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 경우의 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 옥소, -C(O)O(C1-4 알킬), -C(O)OH, -NR"(CO)CO(C1-4 알킬), -OH 또는 할로겐에 의해 임의적으로 및 독립적으로 치환되고; 여기서 R"는 수소 또는 C1-2 알킬이고;
각각의 R5a는 독립적으로 할로겐, -CN, C1-6 알킬, -OR6a, -SR6a, -COR6a, -OC(O)R6a, -C(O)OR6a, -C(O)N(R6a)2, -C(O)N(R6a)SO2R6a, -N(R6a)C(O)R6a, -N(R6a)C(O)OR6a, -N(R6a)C(O)N(R6a)2, -N(R6a)2, -SO2R6a, -SO2N(R6a)2, -SO2N(R6a)COOR6a, -SO2N(R6a)C(O)R6a, -N(R6a)SO2R6a, -(C=O)NHOR6a, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 페닐, 벤질, 옥소 기 또는 비시클릭 기로부터 선택되고; 여기서 각각의 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고, 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 벤질 또는 페닐 기는 3개 이하의 경우의 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고; 여기서 상기 비시클릭 기는 융합된 또는 가교된 관계로 고리 1 및 고리 2를 함유하고, 상기 고리 1은 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 페닐 또는 벤질이고, 상기 고리 2는 페닐 고리 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 3개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고; 여기서 상기 비시클릭 기는 6개 이하의 경우의 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소에 의해 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R6a는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 페닐, 벤질, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리로부터 선택되고, 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, 각각의 상기 페닐, 각각의 상기 벤질, 각각의 상기 C3-8 시클로알킬 기, 각각의 상기 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 경우의 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -C(O)NH2, -C(O)N(C1-6 알킬)2, -C(O)NH(C1-6 알킬), -C(O)N(C1-6 할로알킬)2, -C(O)NH(C1-6 할로알킬), C(O)N(C1-6 알킬)(C1-6 할로알킬), -COO(C1-6 알킬), -COO(C1-6 할로알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고, 여기서 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하거나; 또는
R1 또는 R2 중 하나가 5개 이하의 경우의 R5a로 치환된 C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴인 경우에, 상기 R1 또는 R2의 동일하거나 상이한 고리 원자에 부착된 R5a의 경우 중 2개는, 상기 원자 또는 원자들과 함께, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 6-원 헤테로시클릭 고리, 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 임의적으로 형성하여, 비시클릭 시스템을 생성할 수 있으며, 여기서 2개의 고리는 스피로, 융합된 또는 가교된 관계에 있고, 여기서 상기 4 내지 6-원 헤테로사이클 또는 상기 5 또는 6-원 헤테로시클릭 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기서 상기 C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 6-원 헤테로시클릭 고리, 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로시클릭 고리는 2개 이하의 경우의 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 옥소, -(CO)CO(C1-4 알킬), -NR'(CO)CO(C1-4 알킬) 또는 할로겐에 의해 임의적으로 치환되고; 여기서 R'는 수소 또는 C1-2 알킬이고;
각각의 R5는 독립적으로 할로겐, -CN, C1-6 알킬, -OR6, -SR6, -COR6, -OC(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2, -C(O)N(R6)SO2R6, -N(R6)C(O)R6, -N(R6)C(O)OR6, -N(R6)C(O)N(R6)2, -N(R6)2, -SO2R6, -SO2N(R6)2, -SO2N(R6)COOR6, -SO2N(R6)C(O)R6, -N(R6)SO2R6, -(C=O)NHOR6, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 페닐, 벤질, 옥소 기 또는 비시클릭 기로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 벤질 또는 페닐 기는 3개 이하의 경우의 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고; 여기서 상기 비시클릭 기는 융합된 또는 가교된 관계로 고리 1 및 고리 2를 함유하고, 상기 고리 1은 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 페닐 또는 벤질이고, 상기 고리 2는 페닐 고리 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 3개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고; 여기서 상기 비시클릭 기는 6개 이하의 경우의 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소에 의해 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R6은 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 페닐, 벤질, C3-8 시클로알킬 고리 또는 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, 각각의 상기 페닐, 각각의 상기 벤질, 각각의 상기 C3-8 시클로알킬 기, 각각의 상기 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 경우의 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소로 임의적으로 및 독립적으로 치환되거나; 또는
질소 원자에 부착된 R1 및 R2가 5개 이하의 경우의 R5로 치환된 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 형성하는 경우에, 상기 고리의 동일하거나 상이한 원자에 부착된 R5의 경우 중 2개는, 상기 원자 또는 원자들과 함께, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 6-원 헤테로시클릭 고리; 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 임의적으로 형성하여, 비시클릭 시스템을 생성할 수 있으며, 여기서 비시클릭 시스템의 2개의 고리는 스피로, 융합된 또는 가교된 관계에 있고, 여기서 상기 4 내지 6-원 헤테로사이클 또는 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기서 상기 C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 6-원 헤테로시클릭 고리, 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 경우의 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 옥소, -C(O)O(C1-4 알킬), -C(O)OH, -NR(CO)CO(C1-4 알킬), -OH 또는 할로겐에 의해 임의적으로 및 독립적으로 치환되고; 여기서 R은 수소 또는 C1-2 알킬이고;
p는 0, 1 또는 2로부터 선택된 정수이고;
고리 C는 N, O 또는 S로부터 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하는 모노시클릭 5-원 헤테로아릴 고리이고; 여기서 상기 모노시클릭 5-원 헤테로아릴 고리는 1,3,5-트리아지닐 고리가 아니고;
각각의 JC는 독립적으로 할로겐 또는 3개 이하의 경우의 C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 옥소, -C(O)O(C1-4 알킬), -C(O)OH, -NR(CO)CO(C1-4 알킬), -OH 또는 할로겐에 의해 임의적으로 및 독립적으로 치환된 C1-4 지방족으로부터 선택된다.
[52]. 상기 [51], 또는 본 발명의 다른 실시양태에 있어서, sGC 자극제가 화학식 IB의 것인 방법:
여기서 JD는 수소 또는 할로겐으로부터 선택되고; JB는 할로겐이고;
R1 및 R2는, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 또는 5-원 헤테로아릴 고리를 형성하고; 여기서 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 또는 5-원 헤테로아릴 고리는 R1 및 R2가 부착되어 있는 질소 원자 이외에도 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 고리 헤테로원자를 임의적으로 함유하고, 5개 이하의 경우의 R5e에 의해 임의적으로 치환되고;
각각의 R5e는 독립적으로 할로겐, -CN, C1-6 알킬, -(C1-4 알킬)-R6, C3-8 시클로알킬 고리, C1-4 시아노알킬, -OR6, -SR6, -OCOR6, -COR6, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2, -N(R6)C(O)R6, -N(R6)2, -SO2R6, -SO2OH, -SO2NHOH, -SO2N(R6)COR6, -SO2N(R6)2, -N(R6)SO2R6, 벤질, 페닐 또는 옥소 기로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 페닐 고리 및 각각의 상기 벤질 기는 3개 이하의 경우의 할로겐, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -O(C1-4 알킬) 또는 -O(C1-4 할로알킬)로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고; 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, 상기 -(C1-4 알킬)-R6 모이어티의 각각의 C1-4 알킬 부분, 및 각각의 상기 C3-8 시클로알킬 고리는 3개 이하의 경우의 할로겐으로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고; 여기서
각각의 R6은 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-4 알케닐, 페닐, 벤질, 또는 C3-8 시클로알킬 고리로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, 각각의 상기 C2-4 알케닐, 각각의 상기 페닐, 각각의 상기 벤질 및 각각의 상기 C3-8 시클로알킬 기는 3개 이하의 경우의 할로겐으로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
R1, R2, 및 R1 및 R2가 부착되어 있는 질소에 의해 형성된 상기 고리의 동일하거나 상이한 원자에 부착된 R5e의 경우 중 2개는, 상기 원자 또는 원자들과 함께, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 6-원 헤테로시클릭 고리; 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 임의적으로 형성하여, 비시클릭 시스템을 생성할 수 있으며, 여기서 비시클릭 시스템의 2개의 고리는 스피로, 융합된 또는 가교된 관계에 있고, 여기서 상기 4 내지 6-원 헤테로사이클 또는 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기서 상기 C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 6-원 헤테로시클릭 고리, 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 경우의 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 옥소, -C(O)O(C1-4 알킬), -C(O)OH, -C(O)NH2, -NR(CO)O(C1-4 알킬), -OH 또는 할로겐에 의해 임의적으로 및 독립적으로 치환되고; 여기서 R은 수소 또는 C1-2 알킬이고;
다르게는, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 10-원 헤테로시클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴, 페닐 또는 C1-6 알킬-RY로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 4 내지 10-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, 각각의 상기 C1-6 알킬-RY 모이어티의 C1-6 알킬 부분, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 10-원 헤테로시클릭 고리 기, 5 또는 6-원 헤테로아릴, 페닐 및 C1-6 알킬-RY는 5개 이하의 경우의 R5f로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고; 단, R1 또는 R2 중 하나는 피리딘 또는 피리미딘이 아닐 수 있고;
RY는 C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리, 페닐, 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 또는 5 내지 6-원 헤테로방향족 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기서 각각의 상기 C3-8 시클로알킬 고리, 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리, 각각의 상기 페닐, 및 각각의 상기 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리는 5개 이하의 경우의 R5g로 임의적으로 치환되고;
각각의 R5f는 독립적으로 할로겐, -CN, C1-6 알킬, -(C1-4 알킬)-R6a, C7-12 아르알킬, C3-8 시클로알킬 고리, C1-4 시아노알킬, -OR6a, -SR6a, -OCOR6a, -COR6a, -C(O)OR6a, -C(O)N(R6a)2, -N(R6a)C(O)R6a, -N(R6a)2, -SO2R6a, -SO2N(R6a)2, -N(R6a)SO2R6a, -SO2OH, -SO2NHOH, -SO2N(R6a)COR6a, 페닐 또는 옥소 기로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 페닐 기는 3개 이하의 경우의 할로겐, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -NO2, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -O(C1-4 알킬) 또는 -O(C1-4 할로알킬)로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고; 여기서 각각의 상기 C7-12 아르알킬, C1-6 알킬, 각각의 상기 -(C1-4 알킬)-R6a의 C1-4 알킬 부분 및 각각의 상기 C3-8 시클로알킬 기는 3개 이하의 경우의 할로겐으로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R6a는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-4 알케닐, 페닐, 벤질, 또는 C3-8 시클로알킬 고리로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, 각각의 상기 C2-4 알케닐, 각각의 상기 페닐, 각각의 상기 벤질 및 각각의 상기 C3-8 시클로알킬 기는 3개 이하의 경우의 할로겐으로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
R1 또는 R2 중 하나가 5개 이하의 경우의 R5f로 치환된 C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴인 경우에, 상기 R1 또는 R2의 동일하거나 상이한 고리 원자에 부착된 R5f의 경우 중 2개는, 상기 원자 또는 원자들과 함께, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 6-원 헤테로시클릭 고리, 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하여, 비시클릭 시스템을 생성하며, 여기서 2개의 고리는 스피로, 융합된 또는 가교된 관계에 있고, 여기서 상기 4 내지 6-원 헤테로사이클 또는 상기 5 또는 6-원 헤테로시클릭 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기서 상기 C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 6-원 헤테로시클릭 고리, 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로시클릭 고리는 2개 이하의 경우의 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 옥소, -(CO)O(C1-4 알킬), -NR'(CO)O(C1-4 알킬) 또는 할로겐에 의해 임의적으로 치환되고; 여기서 R'는 수소 또는 C1-2 알킬이고;
각각의 R5g는 독립적으로 할로겐, -CN, C1-6 알킬, -(C1-4 알킬)-R6b, 벤질, C3-8 시클로알킬 고리, C1-4 시아노알킬, -OR6b, -SR6b, -OCOR6b, -COR6b, -C(O)OR6b, -C(O)N(R6b)2, -N(R6b)C(O)R6b, -N(R6b)2, -SO2R6b, -SO2N(R6b)2, -N(R6b)SO2R6b, -SO2OH, -SO2NHOH, -SO2N(R6b)COR6b, 페닐 또는 옥소 기로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 페닐 및 각각의 상기 벤질 기는 3개 이하의 경우의 할로겐, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -NO2, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -O(C1-4 알킬) 또는 -O(C1-4 할로알킬)로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고; 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, 각각의 상기 (C1-4 알킬)-R6b 모이어티의 C1-4 알킬 부분 및 각각의 상기 C3-8 시클로알킬 기는 3개 이하의 경우의 할로겐으로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R6b는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-4 알케닐, 페닐, 벤질, 또는 C3-8 시클로알킬 고리로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, 각각의 상기 C2-4 알케닐, 각각의 상기 페닐, 각각의 상기 벤질 및 각각의 상기 C3-8 시클로알킬 기는 3개 이하의 경우의 할로겐으로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
다르게는, RY의 동일하거나 상이한 고리 원자에 부착된 2개의 경우의 R5g는, 상기 고리 원자 또는 원자들과 함께, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 6-원 헤테로시클릭 고리; 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 형성하여, 비시클릭 시스템을 생성하며, 여기서 2개의 고리는 스피로, 융합된 또는 가교된 관계에 있고, 여기서 상기 4 내지 6-원 헤테로사이클 또는 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 함유하고; 여기서 상기 C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 6-원 헤테로시클릭 고리, 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 경우의 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 옥소, -C(O)O(C1-4 알킬), -C(O)OH, -C(O)NH2, -NR"(CO)O(C1-4 알킬), -OH 또는 할로겐에 의해 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
R"는 수소 또는 C1-2 알킬이다.
[53]. 상기 [52], 또는 본 발명의 다른 실시양태에 있어서, sGC 자극제가 화학식 IC의 것인 방법:
여기서 JB는 할로겐이고;
R1은 수소 또는 C1-6 알킬이고;
R2는 3개 이하의 경우의 R5a에 의해 임의적으로 및 독립적으로 치환된 C1-6 알킬 기이다.
[54]. 상기 [53], 또는 본 발명의 다른 실시양태에 있어서, sGC 자극제가 하기 도시된 것으로부터 선택되는 것인 방법:
[55]. 상기 [1] 내지 [48] 중 어느 하나, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 있어서, sGC 자극제가 표 X, XX, XXX, IV, 또는 XIV 중 어느 하나에 도시된 것으로부터 선택되는 것인 방법.
[56]. 상기 [1] 내지 [48] 중 어느 하나, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 있어서, sGC 자극제가 표 IZA, IZB 또는 IZC 중 어느 하나에 도시된 것으로부터 선택되는 것인 방법.
[57]. 무이완증의 치료를 필요로 하는 환자에서의 무이완증의 치료에 사용하기 위한 키트로서, 적어도 2개의 별개의 단위 투여 형태 (A) 및 (B)를 포함하며, 여기서 (A)는 치료제, 1종 초과의 치료제의 조합, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 제약 조성물이고, (B)는 sGC 자극제, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 sGC 자극제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물인 키트.
[58]. 상기 [57], 또는 본 발명의 다른 실시양태에 있어서, sGC 자극제가 상기 [50] 내지 [55] 중 어느 하나에, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따라 도시된 것으로부터 선택되는 것인 키트.
[59]. 상기 [57], 또는 본 발명의 다른 실시양태에 있어서, sGC 자극제가 상기 [56]에, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따라 도시된 것으로부터 선택되는 것인 키트.
[60]. 무이완증의 치료를 필요로 하는 환자에서의 무이완증의 치료를 위한 의약의 제조에서의 sGC 자극제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
[61]. 상기 [60], 또는 본 발명의 다른 실시양태에 있어서, sGC 자극제가 상기 [50] 내지 [55] 중 어느 하나에, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따라 도시된 것으로부터 선택되는 것인 용도.
[62]. 상기 [60], 또는 본 발명의 다른 실시양태에 있어서, sGC 자극제가 상기 [56]에, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따라 도시된 것으로부터 선택되는 것인 용도.
[63]. 무이완증의 치료를 필요로 하는 환자에서의 무이완증의 치료에 사용하기 위한, sGC 자극제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물.
[64]. 상기 [63], 또는 본 발명의 다른 실시양태에 있어서, sGC 자극제가 상기 [50] 내지 [55] 중 어느 하나에, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따라 도시된 것으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
[65]. 상기 [63], 또는 본 발명의 다른 실시양태에 있어서, sGC 자극제가 상기 [56]에, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따라 도시된 것으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
[66]. 무이완증의 치료를 필요로 하는 환자에서의 무이완증의 치료에 사용하기 위한, sGC 자극제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 1종 이상의 추가의 치료제를 포함하는 제약 조성물.
[67]. 상기 [66], 또는 본 발명의 다른 실시양태에 있어서, sGC 자극제가 상기 [50] 내지 [55] 중 어느 하나에, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따라 도시된 것으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
[68]. 상기 [66], 또는 본 발명의 다른 실시양태에 있어서, sGC 자극제가 상기 [56]에, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따라 도시된 것으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
다른 실시양태
본 개시내용에 언급된 모든 공개 및 특허는, 각각의 개별 공개 또는 특허 출원이 참조로 포함되는 것으로 구체적으로 및 개별적으로 지시된 것과 동일한 정도로 본원에 참조로 포함된다. 참조로 포함된 임의의 특허 또는 공개에서의 용어의 의미가 본 개시내용에 사용된 용어의 의미와 상충되는 경우에, 본 개시내용에서의 용어의 의미가 우선하는 것으로 의도된다. 게다가, 상기 논의는 단지 본 발명의 예시적 실시양태를 개시하며 기재한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자라면 이러한 논의 및 첨부 도면 및 청구범위로부터, 하기 청구범위에서 정의된 바와 같은 본 발명의 취지 및 범주로부터 벗어나지 않으면서 다양한 변화, 변형 및 변경이 있을 수 있음을 용이하게 인식할 것이다. 수많은 실시양태가 기재되어 있다. 그럼에도 불구하고, 본 발명의 취지 및 범주로부터 벗어나지 않으면서 다양한 변형이 있을 수 있는 것으로 이해될 것이다.
Claims (40)
- 위장 괄약근 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 sGC 자극제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 위장 괄약근 장애를 치료하는 방법.
- 제1항에 있어서, 위장 괄약근 장애가 위장관의 괄약근의 무이완증인 방법.
- 제1항에 있어서, 위장 괄약근 장애가 위장관의 경직성 괄약근 장애 또는 괄약근 연축인 방법.
- 제1항에 있어서, 위장 괄약근 장애가 위장관의 고혈압성 괄약근 장애인 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 위장 괄약근이 하부 식도 괄약근 (LES), 유문부 괄약근 (유문), 회맹 괄약근 또는 판막 (ICV), 오디 괄약근 (SO, 또한 글리슨 괄약근으로도 명명됨) 및 내항문 괄약근 (IAS)으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제2항에 있어서, 위장관의 괄약근의 무이완증이 식도 무이완증인 방법.
- 제2항에 있어서, 위장관의 괄약근의 무이완증이 원발성 무이완증인 방법.
- 제2항에 있어서, 위장관의 괄약근의 무이완증이 속발성 무이완증인 방법.
- 제6항에 있어서, 무이완증이 원발성 식도 무이완증인 방법.
- 제6항에 있어서, 무이완증이 속발성 식도 무이완증인 방법.
- 제8항 또는 제10항에 있어서, 무이완증이 샤가스병과 연관된 속발성 무이완증인 방법.
- 제10항에 있어서, 무이완증이 식도암과 연관된 속발성 식도 무이완증인 방법.
- 제1항에 있어서, 위장 괄약근 장애가 하부 식도 괄약근 (LES) 무이완증, 식도 무이완증, 경직성 LES, 고혈압성 LES (HTNLES), 유문부 괄약근 (유문) 무이완증, 유문부 연축 (유문연축), 고혈압성 유문, 회맹 괄약근 또는 판막 (ICV) 무이완증, 고혈압성 ICV, 경직성 ICV 또는 ICV 연축, 오디 괄약근 기능장애 (SOD), 오디 괄약근 무이완증, 경직성 오디 괄약근 또는 SOD 연축, 고혈압성 오디 괄약근, 내항문 괄약근 (IAS) 무이완증, 고혈압성 IAS, 경직성 IAS 또는 IAS 연축으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 위장 괄약근 장애가 당뇨병, 전신 경화증, 샤가스병, 신경변성 또는 신경계 질환, 뇌, 두부 또는 경부 손상 또는 외상 또는 부신생물성 증후군과 연관된 속발성 위장 괄약근 장애인 방법.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 sGC 자극제 또는 그의 제약상 허용되는 염이 단독요법으로서 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 sGC 자극제 또는 그의 제약상 허용되는 염이 치료 또는 예방 유효량의 1종 이상의 추가의 치료제와 조합되어 투여되는 것인 방법.
- 제16항에 있어서, 추가의 치료제가 칼슘 채널 차단제인 방법.
- 제17항에 있어서, 추가의 치료제가 니페디핀인 방법.
- 제18항에 있어서, 니페디핀이 설하로 투여되는 것인 방법.
- 제16항에 있어서, 추가의 치료제가 보톡스 주사인 방법.
- 제16항에 있어서, 추가의 치료제가 NO-경로를 상향-조절하는 것으로 알려진 화합물인 방법.
- 제21항에 있어서, 추가의 치료제가 산화질소, NO-공여자, sGC 자극제, sGC 활성화제 또는 PDE5 억제제로부터 선택되는 것인 방법.
- 제22항에 있어서, 추가의 치료제가 NO-공여자인 방법.
- 제23항에 있어서, NO-공여자가 니트레이트, 니트라이트, NONOate 또는 니트로소티올로부터 선택되는 것인 방법.
- 제22항에 있어서, sGC 자극제인 추가의 치료제가 리오시구아트 또는 베리시구아트로부터 선택되는 것인 방법.
- 제22항에 있어서, sGC 활성화제인 추가의 치료제가 아타시구아트 또는 시나시구아트인 방법.
- 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 치료를 필요로 하는 환자가 성인인 방법.
- 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 치료를 필요로 하는 환자가 소아인 방법.
- 제16항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, sGC 자극제가 추가의 치료제를 사용한 치료의 개시 전에, 그와 동시에, 또는 그 후에 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, sGC 자극제가 리오시구아트, 넬리시구아트, 베리시구아트, BAY-41-2272, BAY 41-8543 또는 에트리시구아트로부터 선택되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, sGC 자극제가 화학식 IA의 것 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법:
여기서:
X는 N, CH, C(C1-4 알킬), C(C1-4 할로알킬), CCl 및 CF로부터 선택되고;
고리 B는 페닐 또는 1 또는 2개의 고리 질소 원자를 함유하는 6-원 헤테로아릴 고리이거나, 또는 고리 B는 티오펜이고;
n은 0, 또는 1 내지 3으로부터 선택된 정수이고;
각각의 JB는 독립적으로 할로겐, -CN, C1-6 지방족, -ORB 또는 C3-8 시클로지방족 고리로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 C1-6 지방족 및 각각의 상기 C3-8 시클로지방족 기는 3개 이하의 경우의 할로겐으로 임의적으로 치환되고;
각각의 RB는 독립적으로 수소, C1-6 지방족 또는 C3-8 시클로지방족 고리로부터 선택되고; 여기서 C1-6 지방족인 각각의 상기 RB 및 C3-8 시클로지방족 고리인 각각의 상기 RB는 3개 이하의 경우의 할로겐으로 임의적으로 치환되고;
JA는 수소, 할로겐, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 -NRaRb로부터 선택되고, 여기서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 3-6 시클로알킬 고리로부터 선택되고;
JD는 수소이거나 또는 할로겐, -CN, -CF3, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노 또는 메틸로부터 선택되고;
R1 및 R2는, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 형성하고; 여기서 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 또는 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 R1 및 R2가 부착되어 있는 질소 원자 이외에도 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 고리 헤테로원자를 임의적으로 함유하고, 5개 이하의 경우의 R5에 의해 임의적으로 치환되거나; 또는
다르게는, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴 또는 C1-6 알킬-RY로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, 각각의 상기 C3-8 시클로알킬 고리, 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 기, 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 및 각각의 상기 C1-6 알킬-RY의 각각의 상기 C1-6 알킬 부분은 5개 이하의 경우의 R5a로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고; 단, R1 및 R2는 동시에 수소가 아니고; 단, X가 CH, C(C1-4 알킬), C(C1-4 할로알킬), CCl 또는 CF 중 하나인 경우에, R1 및 R2는 피리딘도 피리미딘도 아니거나; 또는
다르게는, JD, 및 R1 또는 R2 중 하나는 O, N 및 S로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하며 3개 이하의 경우의 옥소 또는 -(Y)-R9로 임의적으로 치환된 5-6 원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
여기서 Y는 부재하거나 또는 6개 이하의 경우의 플루오로에 의해 임의적으로 치환된 C1-6 알킬 쇄의 형태의 연결이고;
각각의 R9는 독립적으로 수소, 플루오로, -CN, -OR10, -SR10, -COR10, -OC(O)R10, -C(O)OR10, -C(O)N(R10)2, -C(O)N(R10)SO2R10, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)OR10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -SO2R10, -SO2N(R10)2, -SO2N(R10)COOR10, -SO2N(R10)C(O)R10, -N(R10)SO2R10, -(C=O)NHOR10, C3-6 시클로알킬 고리, 4-8-원 헤테로시클릭 고리 또는 5-6 원 헤테로아릴 고리로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 상기 5 내지 6-원 헤테로방향족 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기서 각각의 상기 C3-6 시클로알킬 고리, 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 상기 5 내지 6-원 헤테로방향족 고리는 3개 이하의 경우의 R11로 임의적으로 치환되고;
각각의 R11은 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, -CN, -OR12, -SR12, -COR12, -OC(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)2, -C(O)N(R12)SO2R12, -N(R12)C(O)R12, -N(R12)C(O)OR12, -N(R12)C(O)N(R12)2, -N(R12)2, -SO2R12, -SO2N(R12)2, -SO2N(R12)COOR12, -SO2N(R12)C(O)R12, -N(R12)SO2R12 및 -N=OR12로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬은 3개 이하의 경우의 플루오로, -OH, -O(C1-4 알킬), 페닐 또는 -O(C1-4 플루오로알킬)에 의해 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
여기서 각각의 R10은 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 페닐, 벤질, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리로부터 선택되고, 여기서 각각의 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 및 각각의 상기 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, 각각의 상기 페닐, 각각의 상기 벤질, 각각의 상기 C3-8 시클로알킬 기, 각각의 상기 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 경우의 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 (플루오로알킬), -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 플루오로알킬) 또는 옥소로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
여기서 각각의 R12는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 페닐, 벤질, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리로부터 선택되고, 여기서 각각의 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 및 각각의 상기 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, 각각의 상기 페닐, 각각의 상기 벤질, 각각의 상기 C3-8 시클로알킬 기, 각각의 상기 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 경우의 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 (플루오로알킬), -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 플루오로알킬) 또는 옥소로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
RY는 C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리, 페닐, 또는 5 내지 6-원 헤테로방향족 고리로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 상기 5 내지 6-원 헤테로방향족 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기서 각각의 상기 C3-8 시클로알킬 고리, 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리, 각각의 상기 페닐, 및 각각의 상기 5 내지 6-원 헤테로방향족 고리는 5개 이하의 경우의 R5c로 임의적으로 치환되고;
각각의 R5c는 독립적으로 할로겐, -CN, C1-6 알킬, -OR6b, -SR6b, -COR6b, -OC(O)R6b, -C(O)OR6b, -C(O)N(R6b)2, -C(O)N(R6b)SO2R6b, -N(R6b)C(O)R6b, -N(R6b)C(O)OR6b, -N(R6b)C(O)N(R6b)2, -N(R6b)2, -SO2R6b, -SO2N(R6b)2, -SO2N(R6b)COOR6b, -SO2N(R6b)C(O)R6b, -N(R6b)SO2R6b, -(C=O)NHOR6b, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 페닐, 벤질, 옥소 기, 또는 비시클릭 기로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 및 각각의 상기 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, 각각의 상기 C3-8 시클로알킬 고리, 각각의 상기 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리, 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 각각의 상기 벤질 및 각각의 상기 페닐 기는 3개 이하의 경우의 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고; 여기서 상기 비시클릭 기는 융합된 또는 가교된 관계로 제1 고리 및 제2 고리를 함유하고, 상기 제1 고리는 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 페닐 또는 벤질이고, 상기 제2 고리는 페닐 고리 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 3개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고; 여기서 상기 비시클릭 기는 6개 이하의 경우의 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소에 의해 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R6b는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 페닐, 벤질, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리로부터 선택되고, 여기서 각각의 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 및 각각의 상기 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, 각각의 상기 페닐, 각각의 상기 벤질, 각각의 상기 C3-8 시클로알킬 기, 각각의 상기 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 경우의 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소로 임의적으로 및 독립적으로 치환되거나; 또는
RY의 동일하거나 상이한 고리 원자에 부착된 2개의 경우의 R5c는, 상기 고리 원자 또는 원자들과 함께, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 6-원 헤테로시클릭 고리; 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 형성하여, 비시클릭 시스템을 생성할 수 있으며, 여기서 2개의 고리는 스피로, 융합된 또는 가교된 관계에 있고, 여기서 상기 4 내지 6-원 헤테로사이클 또는 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 함유하고; 여기서 상기 C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 6-원 헤테로시클릭 고리, 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 경우의 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 옥소, -C(O)O(C1-4 알킬), -C(O)OH, -NR"(CO)CO(C1-4 알킬), -OH 또는 할로겐에 의해 임의적으로 및 독립적으로 치환되고; 여기서 R"는 수소 또는 C1-2 알킬이고;
각각의 R5a는 독립적으로 할로겐, -CN, C1-6 알킬, -OR6a, -SR6a, -COR6a, -OC(O)R6a, -C(O)OR6a, -C(O)N(R6a)2, -C(O)N(R6a)SO2R6a, -N(R6a)C(O)R6a, -N(R6a)C(O)OR6a, -N(R6a)C(O)N(R6a)2, -N(R6a)2, -SO2R6a, -SO2N(R6a)2, -SO2N(R6a)COOR6a, -SO2N(R6a)C(O)R6a, -N(R6a)SO2R6a, -(C=O)NHOR6a, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 페닐, 벤질, 옥소 기 또는 비시클릭 기로부터 선택되고; 여기서 각각의 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 및 각각의 상기 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고, 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 벤질 또는 페닐 기는 3개 이하의 경우의 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고; 여기서 상기 비시클릭 기는 융합된 또는 가교된 관계로 고리 1 및 고리 2를 함유하고, 상기 고리 1은 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 페닐 또는 벤질이고, 상기 고리 2는 페닐 고리 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 3개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고; 여기서 상기 비시클릭 기는 6개 이하의 경우의 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소에 의해 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R6a는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 페닐, 벤질, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리로부터 선택되고, 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, 각각의 상기 페닐, 각각의 상기 벤질, 각각의 상기 C3-8 시클로알킬 기, 각각의 상기 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 경우의 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -C(O)NH2, -C(O)N(C1-6 알킬)2, -C(O)NH(C1-6 알킬), -C(O)N(C1-6 할로알킬)2, -C(O)NH(C1-6 할로알킬), C(O)N(C1-6 알킬)(C1-6 할로알킬), -COO(C1-6 알킬), -COO(C1-6 할로알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고, 여기서 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하거나; 또는
R1 또는 R2 중 하나가 5개 이하의 경우의 R5a로 치환된 C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴인 경우에, 상기 R1 또는 R2의 동일하거나 상이한 고리 원자에 부착된 R5a의 경우 중 2개는, 상기 원자 또는 원자들과 함께, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 6-원 헤테로시클릭 고리, 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 임의적으로 형성하여, 비시클릭 시스템을 생성할 수 있으며, 여기서 2개의 고리는 스피로, 융합된 또는 가교된 관계에 있고, 여기서 상기 4 내지 6-원 헤테로사이클 또는 상기 5 또는 6-원 헤테로시클릭 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기서 상기 C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 6-원 헤테로시클릭 고리, 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로시클릭 고리는 2개 이하의 경우의 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 옥소, -(CO)CO(C1-4 알킬), -NR'(CO)CO(C1-4 알킬) 또는 할로겐에 의해 임의적으로 치환되고; 여기서 R'는 수소 또는 C1-2 알킬이고;
각각의 R5는 독립적으로 할로겐, -CN, C1-6 알킬, -OR6, -SR6, -COR6, -OC(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2, -C(O)N(R6)SO2R6, -N(R6)C(O)R6, -N(R6)C(O)OR6, -N(R6)C(O)N(R6)2, -N(R6)2, -SO2R6, -SO2N(R6)2, -SO2N(R6)COOR6, -SO2N(R6)C(O)R6, -N(R6)SO2R6, -(C=O)NHOR6, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 페닐, 벤질, 옥소 기 또는 비시클릭 기로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, 각각의 상기 C3-8 시클로알킬 고리, 각각의 상기 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리, 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 각각의 상기 벤질 또는 각각의 상기 페닐 기는 3개 이하의 경우의 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고; 여기서 상기 비시클릭 기는 융합된 또는 가교된 관계로 고리 1 및 고리 2를 함유하고, 상기 고리 1은 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 페닐 또는 벤질이고, 상기 고리 2는 페닐 고리 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 3개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고; 여기서 상기 비시클릭 기는 6개 이하의 경우의 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소에 의해 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R6은 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 페닐, 벤질, C3-8 시클로알킬 고리 또는 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 및 각각의 상기 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, 각각의 상기 페닐, 각각의 상기 벤질, 각각의 상기 C3-8 시클로알킬 기, 각각의 상기 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 경우의 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소로 임의적으로 및 독립적으로 치환되거나; 또는
질소 원자에 부착된 R1 및 R2가 5개 이하의 경우의 R5로 치환된 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 형성하는 경우에, 상기 고리의 동일하거나 상이한 원자에 부착된 R5의 경우 중 2개는, 상기 원자 또는 원자들과 함께, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 6-원 헤테로시클릭 고리; 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 임의적으로 형성하여, 비시클릭 시스템을 생성할 수 있으며, 여기서 비시클릭 시스템의 2개의 고리는 스피로, 융합된 또는 가교된 관계에 있고, 여기서 상기 4 내지 6-원 헤테로사이클 또는 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기서 상기 C3-8 시클로알킬 고리, 상기 4 내지 6-원 헤테로시클릭 고리, 상기 페닐 또는 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 경우의 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 옥소, -C(O)O(C1-4 알킬), -C(O)OH, -NR(CO)CO(C1-4 알킬), -OH 또는 할로겐에 의해 임의적으로 및 독립적으로 치환되고; 여기서 R은 수소 또는 C1-2 알킬이고;
p는 0, 1 또는 2로부터 선택된 정수이고;
고리 C는 N, O 또는 S로부터 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하는 모노시클릭 5-원 헤테로아릴 고리이고; 여기서 상기 모노시클릭 5-원 헤테로아릴 고리는 1,3,5-트리아지닐 고리가 아니고;
각각의 JC는 독립적으로 할로겐 또는 3개 이하의 경우의 C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 옥소, -C(O)O(C1-4 알킬), -C(O)OH, -NR(CO)CO(C1-4 알킬), -OH 또는 할로겐에 의해 임의적으로 및 독립적으로 치환된 C1-4 지방족으로부터 선택된다. - 제31항에 있어서, sGC 자극제가 화학식 IB의 것 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법:
여기서 JD는 수소 또는 할로겐으로부터 선택되고; JB는 할로겐이고;
R1 및 R2는, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 또는 5-원 헤테로아릴 고리를 형성하고; 여기서 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 또는 상기 5-원 헤테로아릴 고리는 R1 및 R2가 부착되어 있는 질소 원자 이외에도 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 고리 헤테로원자를 임의적으로 함유하고, 5개 이하의 경우의 R5e에 의해 임의적으로 치환되고;
각각의 R5e는 독립적으로 할로겐, -CN, C1-6 알킬, -(C1-4 알킬)-R6, C3-8 시클로알킬 고리, C1-4 시아노알킬, -OR6, -SR6, -OCOR6, -COR6, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2, -N(R6)C(O)R6, -N(R6)2, -SO2R6, -SO2OH, -SO2NHOH, -SO2N(R6)COR6, -SO2N(R6)2, -N(R6)SO2R6, 벤질, 페닐 또는 옥소 기로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 페닐 고리 및 각각의 상기 벤질 기는 3개 이하의 경우의 할로겐, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -O(C1-4 알킬) 또는 -O(C1-4 할로알킬)로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고; 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, 상기 -(C1-4 알킬)-R6 모이어티의 각각의 C1-4 알킬 부분, 및 각각의 상기 C3-8 시클로알킬 고리는 3개 이하의 경우의 할로겐으로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고; 여기서
각각의 R6은 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-4 알케닐, 페닐, 벤질, 또는 C3-8 시클로알킬 고리로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, 각각의 상기 C2-4 알케닐, 각각의 상기 페닐, 각각의 상기 벤질 및 각각의 상기 C3-8 시클로알킬 기는 3개 이하의 경우의 할로겐으로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
R1, R2, 및 R1 및 R2가 부착되어 있는 질소에 의해 형성된 상기 고리의 동일하거나 상이한 원자에 부착된 R5e의 경우 중 2개는, 상기 원자 또는 원자들과 함께, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 6-원 헤테로시클릭 고리; 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 임의적으로 형성하여, 비시클릭 시스템을 생성할 수 있으며, 여기서 비시클릭 시스템의 2개의 고리는 스피로, 융합된 또는 가교된 관계에 있고, 여기서 상기 4 내지 6-원 헤테로사이클 또는 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기서 상기 C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 6-원 헤테로시클릭 고리, 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 경우의 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 옥소, -C(O)O(C1-4 알킬), -C(O)OH, -C(O)NH2, -NR(CO)O(C1-4 알킬), -OH 또는 할로겐에 의해 임의적으로 및 독립적으로 치환되고; 여기서 R은 수소 또는 C1-2 알킬이고;
다르게는, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 10-원 헤테로시클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴, 페닐 또는 C1-6 알킬-RY로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 4 내지 10-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, 각각의 상기 C1-6 알킬-RY 모이어티의 각각의 상기 C1-6 알킬 부분, 각각의 상기 C3-8 시클로알킬 고리, 각각의 상기 4 내지 10-원 헤테로시클릭 고리 기, 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴, 각각의 상기 페닐은 5개 이하의 경우의 R5f로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고; 단, R1 또는 R2는 피리딘도 피리미딘도 아니고;
RY는 C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리, 페닐, 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 상기 5 내지 6-원 헤테로방향족 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기서 각각의 상기 C3-8 시클로알킬 고리, 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리, 각각의 상기 페닐, 및 각각의 상기 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리는 5개 이하의 경우의 R5g로 임의적으로 치환되고;
각각의 R5f는 독립적으로 할로겐, -CN, C1-6 알킬, -(C1-4 알킬)-R6a, C7-12 아르알킬, C3-8 시클로알킬 고리, C1-4 시아노알킬, -OR6a, -SR6a, -OCOR6a, -COR6a, -C(O)OR6a, -C(O)N(R6a)2, -N(R6a)C(O)R6a, -N(R6a)2, -SO2R6a, -SO2N(R6a)2, -N(R6a)SO2R6a, -SO2OH, -SO2NHOH, -SO2N(R6a)COR6a, 페닐 또는 옥소 기로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 페닐 기는 3개 이하의 경우의 할로겐, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -NO2, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -O(C1-4 알킬) 또는 -O(C1-4 할로알킬)로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고; 여기서 각각의 상기 C7-12 아르알킬, 각각의 상기 C1-6 알킬, 각각의 상기 -(C1-4 알킬)-R6a의 각각의 상기 C1-4 알킬 부분 및 각각의 상기 C3-8 시클로알킬 기는 3개 이하의 경우의 할로겐으로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R6a는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-4 알케닐, 페닐, 벤질, 또는 C3-8 시클로알킬 고리로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, 각각의 상기 C2-4 알케닐, 각각의 상기 페닐, 각각의 상기 벤질 및 각각의 상기 C3-8 시클로알킬 기는 3개 이하의 경우의 할로겐으로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
R1 또는 R2 중 하나가 5개 이하의 경우의 R5f로 치환된 C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴인 경우에, 상기 R1 또는 R2의 동일하거나 상이한 고리 원자에 부착된 R5f의 경우 중 2개는, 상기 원자 또는 원자들과 함께, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 6-원 헤테로시클릭 고리, 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하여, 비시클릭 시스템을 생성하며, 여기서 2개의 고리는 스피로, 융합된 또는 가교된 관계에 있고, 여기서 상기 4 내지 6-원 헤테로사이클 또는 상기 5 또는 6-원 헤테로시클릭 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기서 상기 C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 6-원 헤테로시클릭 고리, 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로시클릭 고리는 2개 이하의 경우의 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 옥소, -(CO)O(C1-4 알킬), -NR'(CO)O(C1-4 알킬) 또는 할로겐에 의해 임의적으로 치환되고; 여기서 R'는 수소 또는 C1-2 알킬이고;
각각의 R5g는 독립적으로 할로겐, -CN, C1-6 알킬, -(C1-4 알킬)-R6b, 벤질, C3-8 시클로알킬 고리, C1-4 시아노알킬, -OR6b, -SR6b, -OCOR6b, -COR6b, -C(O)OR6b, -C(O)N(R6b)2, -N(R6b)C(O)R6b, -N(R6b)2, -SO2R6b, -SO2N(R6b)2, -N(R6b)SO2R6b, -SO2OH, -SO2NHOH, -SO2N(R6b)COR6b, 페닐 또는 옥소 기로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 페닐 및 각각의 상기 벤질 기는 3개 이하의 경우의 할로겐, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -NO2, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -O(C1-4 알킬) 또는 -O(C1-4 할로알킬)로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고; 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, 각각의 상기 (C1-4 알킬)-R6b 모이어티의 C1-4 알킬 부분 및 각각의 상기 C3-8 시클로알킬 기는 3개 이하의 경우의 할로겐으로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R6b는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-4 알케닐, 페닐, 벤질, 또는 C3-8 시클로알킬 고리로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, 각각의 상기 C2-4 알케닐, 각각의 상기 페닐, 각각의 상기 벤질 및 각각의 상기 C3-8 시클로알킬 기는 3개 이하의 경우의 할로겐으로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
다르게는, RY의 동일하거나 상이한 고리 원자에 부착된 2개의 경우의 R5g는, 상기 고리 원자 또는 원자들과 함께, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 6-원 헤테로시클릭 고리; 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 형성하여, 비시클릭 시스템을 생성하며, 여기서 2개의 고리는 스피로, 융합된 또는 가교된 관계에 있고, 여기서 상기 4 내지 6-원 헤테로사이클 또는 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 함유하고; 여기서 상기 C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 6-원 헤테로시클릭 고리, 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 경우의 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 옥소, -C(O)O(C1-4 알킬), -C(O)OH, -C(O)NH2, -NR"(CO)O(C1-4 알킬), -OH 또는 할로겐에 의해 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
R"는 수소 또는 C1-2 알킬이다. - 제32항에 있어서, sGC 자극제가 화학식 IC의 것 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법:
여기서 JB는 할로겐이고;
R1은 수소 또는 C1-6 알킬이고;
R2는 3개 이하의 경우의 R5a에 의해 임의적으로 및 독립적으로 치환된 C1-6 알킬 기이다. - 제33항에 있어서, sGC 자극제가 하기 도시된 것 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, sGC 자극제가 표 X, XX, XXX, IV, XIV, IZA, IZB, 또는 IZC 중 어느 하나에 도시된 것 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, sGC 자극제가 화학식 XZ의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법:
여기서
W는 하기 중 하나이고:
i) 부재하며, JB는 2개의 J 기를 보유하는 탄소 원자에 직접 연결되고; 각각의 J는 독립적으로 수소 또는 메틸로부터 선택되고, n은 1이고 JB는 2 내지 9개의 경우의 플루오린에 의해 임의적으로 치환된 C2-7 알킬 쇄임; 여기서, 임의적으로, 상기 C2-7 알킬 쇄의 1개의 -CH2- 단위는 -O- 또는 -S-에 의해 대체될 수 있음.
ii) 페닐, N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, C3-7 시클로알킬 고리 및 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7-원 헤테로시클릭 화합물로부터 선택된 고리 B;
여기서 W가 고리 B인 경우에
각각의 J는 수소이고;
n은 0, 또는 1, 2 또는 3으로부터 선택된 정수이고;
각각의 JB는 독립적으로 할로겐, -CN, C1-6 지방족, -ORB 또는 C3-8 시클로지방족 기로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 C1-6 지방족 및 각각의 상기 C3-8 시클로지방족 기는 3개 이하의 경우의 R3으로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 RB는 독립적으로 수소, C1-6 지방족 또는 C3-8 시클로지방족으로부터 선택되고; 여기서 C1-6 지방족인 각각의 상기 RB 및 C3-8 시클로지방족 고리인 각각의 상기 RB는 3개 이하의 경우의 R3a로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R3은 독립적으로 할로겐, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -O(C1-4 알킬) 또는 -O(C1-4 할로알킬)로부터 선택되고;
각각의 R3a는 독립적으로 할로겐, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -O(C1-4 알킬) 또는 -O(C1-4 할로알킬)로부터 선택되고;
고리 D에서의 Z1은 CH 또는 N으로부터 선택되고; Z는 C 또는 N으로부터 선택되고; 여기서 Z1이 CH인 경우에, Z는 C이어야만 하고; Z1이 N인 경우에, Z는 C 또는 N일 수 있고;
각각의 JD는 독립적으로 JA, -CN, -NO2, -ORD, -SRD, -C(O)RD, -C(O)ORD, -OC(O)RD, -C(O)N(RD)2, -N(RD)2, -N(Rd)C(O)RD, -N(Rd)C(O)ORD, -N(Rd)C(O)N(RD)2, -OC(O)N(RD)2, -SO2RD, -SO2N(RD)2, -N(Rd)SO2RD, -N(Rd)SO2NHRD, -N(Rd)SO2NHC(O)ORD, -N(Rd)SO2NHC(O)RD, C1-6 지방족, -(C1-6 지방족)-RD, C3-8 시클로지방족 고리, 6 내지 10-원 아릴 고리, 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 또는 5 내지 10-원 헤테로아릴 고리로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 상기 5 내지 10-원 헤테로아릴 고리는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고; 여기서 각각의 상기 C1-6 지방족, -(C1-6 지방족)-RD 모이어티의 각각의 상기 C1-6 지방족 부분, 각각의 상기 C3-8 시클로지방족 고리, 각각의 상기 6 내지 10-원 아릴 고리, 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 상기 5 내지 10-원 헤테로아릴 고리는 5개 이하의 경우의 R5d로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
JA는 질소 상의 고립 쌍, 수소, 할로겐, 옥소, 메틸, 히드록실, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 -NRaRb로부터 선택되고; 여기서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 3-6 시클로알킬 고리로부터 선택되거나; 또는 여기서 Ra 및 Rb는, 이들 둘 다가 부착되어 있는 질소 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택된 2개 이하의 추가의 헤테로원자를 임의적으로 함유하는 4-8 원 헤테로시클릭 고리 또는 5-원 헤테로아릴 고리를 형성하고; 여기서 각각의 상기 4-8 원 헤테로시클릭 고리 및 5-원 헤테로아릴 고리는 6개 이하의 경우의 플루오린에 의해 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 RD는 독립적으로 수소, C1-6 지방족, -(C1-6 지방족)-Rf, C3-8 시클로지방족 고리, 4 내지 10-원 헤테로시클릭 고리, 페닐 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 4 내지 10-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 상기 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고; 여기서 각각의 상기 C1-6 지방족, -(C1-6 지방족)-Rf 모이어티의 각각의 상기 C1-6 지방족 부분, 각각의 상기 C3-8 시클로지방족 고리, 각각의 상기 4 내지 10-원 헤테로시클릭 고리, 각각의 상기 페닐 및 각각의 상기 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리는 5개 이하의 경우의 R5a로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고; 여기서 임의의 RD가 C1-6 지방족 또는 -(C1-6 지방족)-Rf 기 중 하나인 경우에, 상기 C1-6 지방족 쇄를 형성하는 1 또는 2개의 -CH2- 단위는, 임의적으로, -N(Rd)-, -CO- 또는 -O-로부터 독립적으로 선택된 기에 의해 대체될 수 있고;
각각의 Rd는 독립적으로 수소, C1-6 지방족, -(C1-6 지방족)-Rf, C3-8 시클로지방족 고리, 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리, 페닐 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고; 여기서 각각의 상기 C1-6 지방족, -(C1-6 지방족)-Rf 모이어티의 각각의 상기 C1-6 지방족 부분, 각각의 상기 C3-8 시클로지방족 고리, 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리, 각각의 상기 페닐 및 각각의 상기 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리는 5개 이하의 경우의 R5b에 의해 임의적으로 및 독립적으로 치환되고; 여기서 임의의 Rd가 C1-6 지방족 또는 -(C1-6 지방족)-Rf 기 중 하나인 경우에, 상기 C1-6 지방족 쇄를 형성하는 1 또는 2개의 -CH2- 단위는, 임의적으로, -N(Rdd)-, -CO- 또는 -O-로부터 독립적으로 선택된 기에 의해 대체될 수 있고;
각각의 Rdd는 독립적으로 수소, C1-6 지방족, -(C1-6 지방족)-Rf, C3-8 시클로지방족 고리, 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리, 페닐 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고; 여기서 각각의 상기 C1-6 지방족, -(C1-6 지방족)-Rf 모이어티의 각각의 상기 C1-6 지방족 부분, 각각의 상기 C3-8 시클로지방족 고리, 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리, 각각의 상기 페닐 및 각각의 상기 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리는 5개 이하의 경우의 R5b에 의해 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 Rf는 독립적으로 C1-3 알킬, C3-8 시클로지방족 고리, 4 내지 10-원 헤테로시클릭 고리, 페닐 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 4 내지 10-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 상기 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고; 여기서 각각의 상기 C3-8 시클로지방족 고리, 각각의 상기 4 내지 10-원 헤테로시클릭 고리, 각각의 상기 페닐 및 각각의 상기 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리는 5개 이하의 경우의 R5c에 의해 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
JD가 -C(O)N(RD)2, -N(RD)2, -N(Rd)C(O)N(RD)2, -OC(O)N(RD)2 또는 -SO2N(RD)2인 경우에, 2개의 RD 기에 부착된 질소 원자와 함께 2개의 RD 기는 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 또는 5-원 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고; 여기서 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 상기 5-원 헤테로아릴 고리는 2개의 RD 기가 부착되어 있는 질소 원자 이외에도 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 추가의 헤테로원자를 임의적으로 함유하고; 여기서 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 상기 5-원 헤테로아릴 고리는 5개 이하의 경우의 R5에 의해 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
JD가 -N(Rd)C(O)RD인 경우에, RD 기는 RD 기에 부착된 탄소 원자와 함께, Rd 기에 부착된 질소 원자와 함께, 및 Rd 기와 함께 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 또는 5-원 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고; 여기서 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 상기 5-원 헤테로아릴 고리는 Rd 기가 부착되어 있는 질소 원자 이외에도 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 추가의 헤테로원자를 임의적으로 함유하고; 여기서 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 상기 5-원 헤테로아릴 고리는 5개 이하의 경우의 R5에 의해 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
JD가 -N(Rd)C(O)ORD인 경우에, RD 기는 RD 기에 부착된 산소 원자와 함께, -N(Rd)C(O)ORD 기의 -C(O)- 부분의 탄소 원자와 함께, Rd 기에 부착된 질소 원자와 함께, 및 상기 Rd 기와 함께 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고; 여기서 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 추가의 헤테로원자를 임의적으로 함유하고, 5개 이하의 경우의 R5에 의해 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
JD가 -N(Rd)C(O)N(RD)2인 경우에, 질소 원자에 부착된 RD 기 중 하나는 상기 질소 원자와 함께, 및 Rd 기에 부착된 N 원자 및 상기 Rd 기와 함께 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고; 여기서 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 추가의 헤테로원자를 임의적으로 함유하고, 5개 이하의 경우의 R5에 의해 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
JD가 -N(Rd)SO2RD인 경우에, RD 기는 RD 기에 부착된 황 원자와 함께, Rd 기에 부착된 질소 원자와 함께, 및 상기 Rd 기와 함께 조합되어 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고; 여기서 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 추가의 헤테로원자를 임의적으로 함유하고, 5개 이하의 경우의 R5에 의해 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R5는 독립적으로 할로겐, -CN, C1-6 알킬, -( C1-6 알킬)-R6, -OR6, -SR6, -COR6, -OC(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2, -C(O)N(R6)SO2R6, -N(R6)C(O)R6, -N(R6)C(O)OR6, -N(R6)C(O)N(R6)2, -N(R6)2, -SO2R6, -SO2OH, -SO2NHOH, -SO2N(R6)2, -SO2N(R6)COOR6, -SO2N(R6)C(O)R6, -N(R6)SO2R6, -(C=O)NHOR6, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 페닐, 벤질, 옥소 기 또는 비시클릭 기로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, -( C1-6 알킬)-R6 모이어티의 C1-6 알킬 부분, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 벤질 또는 페닐 기는 3개 이하의 경우의 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -CONH2, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고; 여기서 상기 비시클릭 기는 융합된 또는 가교된 관계로 고리 1 및 고리 2를 함유하고, 상기 고리 1은 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 페닐 또는 벤질이고, 상기 고리 2는 페닐 고리 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 3개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고; 여기서 상기 비시클릭 기는 6개 이하의 경우의 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -CONH2, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소에 의해 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
JD의 동일하거나 상이한 원자에 부착된 2개의 경우의 R5는, 이들이 부착되어 있는 상기 원자 또는 원자들과 함께, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 6-원 헤테로시클릭 고리; 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 임의적으로 형성하여, 비시클릭 시스템을 생성할 수 있으며, 여기서 비시클릭 시스템의 2개의 고리는 스피로, 융합된 또는 가교된 관계에 있고, 여기서 상기 4 내지 6-원 헤테로사이클 또는 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기서 상기 C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 6-원 헤테로시클릭 고리, 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 경우의 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 옥소, -C(O)O(C1-4 알킬), -C(O)OH, -NR(CO)O(C1-4 알킬), -CONH2, -OH 또는 할로겐에 의해 임의적으로 및 독립적으로 치환되고; 여기서 R은 수소 또는 C1-2 알킬이고;
각각의 R5a는 독립적으로 할로겐, -CN, C1-6 알킬, -(C1-6 알킬)R6a, -OR6a, -SR6a, -COR6a, -OC(O)R6a, -C(O)OR6a, -C(O)N(R6a)2, -C(O)N(R6a)SO2R6a, -N(R6a)C(O)R6a, -N(R6a)C(O)OR6a, -N(R6a)C(O)N(R6a)2, -N(R6a)2, -SO2R6a, -SO2OH, -SO2NHOH, -SO2N(R6a)2, -SO2N(R6a)COOR6a, -SO2N(R6a)C(O)R6a, -N(R6a)SO2R6a, -(C=O)NHOR6a, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 페닐, 벤질, 옥소 기 또는 비시클릭 기로부터 선택되고; 여기서 각각의 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고, 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, -(C1-6 알킬)R6a 모이어티의 C1-6 알킬 부분, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 벤질 또는 페닐 기는 3개 이하의 경우의 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -CONH2, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고; 여기서 상기 비시클릭 기는 융합된 또는 가교된 관계로 고리 1 및 고리 2를 함유하고, 상기 고리 1은 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 페닐 또는 벤질이고, 상기 고리 2는 페닐 고리 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 3개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고; 여기서 상기 비시클릭 기는 6개 이하의 경우의 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -CONH2, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소에 의해 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R5b는 독립적으로 할로겐, -CN, C1-6 알킬, -(C1-6 알킬)R6a, -OR6a, -SR6a, -COR6a, -OC(O)R6a, -C(O)OR6a, -C(O)N(R6a)2, -C(O)N(R6a)SO2R6a, -N(R6a)C(O)R6a, -N(R6a)C(O)OR6a, -N(R6a)C(O)N(R6a)2, -N(R6a)2, -SO2R6a, -SO2OH, -SO2NHOH, -SO2N(R6a)2, -SO2N(R6a)COOR6a, -SO2N(R6a)C(O)R6a, -N(R6a)SO2R6a, -(C=O)NHOR6a, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 페닐, 벤질, 옥소 기 또는 비시클릭 기로부터 선택되고; 여기서 각각의 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고, 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, -(C1-6 알킬)R6a 모이어티의 C1-6 알킬 부분, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 벤질 또는 페닐 기는 3개 이하의 경우의 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -CONH2, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고; 여기서 상기 비시클릭 기는 융합된 또는 가교된 관계로 고리 1 및 고리 2를 함유하고, 상기 고리 1은 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 페닐 또는 벤질이고, 상기 고리 2는 페닐 고리 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 3개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고; 여기서 상기 비시클릭 기는 6개 이하의 경우의 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -CONH2, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소에 의해 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
RD 또는 Rd의 동일하거나 상이한 원자에 부착된 2개의 경우의 R5a 또는 2개의 경우의 R5b는, 각각, 이들이 부착되어 있는 상기 원자 또는 원자들과 함께, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 6-원 헤테로시클릭 고리; 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 임의적으로 형성하여, 비시클릭 시스템을 생성할 수 있으며, 여기서 비시클릭 시스템의 2개의 고리는 서로에 대해 스피로, 융합된 또는 가교된 관계에 있고; 여기서 상기 4 내지 6-원 헤테로사이클 또는 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기서 상기 C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 6-원 헤테로시클릭 고리, 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 경우의 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 옥소, -C(O)O(C1-4 알킬), -C(O)OH, -C(O)NH2, -NR(CO)O(C1-4 알킬), -OH 또는 할로겐에 의해 임의적으로 및 독립적으로 치환되고; 여기서 R은 수소 또는 C1-2 알킬이고;
각각의 R5c는 독립적으로 할로겐, -CN, C1-6 알킬, -(C1-6 알킬)-R6b, -OR6b, -SR6b, -COR6b, -OC(O)R6b, -C(O)OR6b, -C(O)N(R6b)2, -C(O)N(R6b)SO2R6b, -N(R6b)C(O)R6b, -N(R6b)C(O)OR6b, -N(R6b)C(O)N(R6b)2, -N(R6b)2, -SO2R6b, -SO2OH, -SO2NHOH, -SO2N(R6b)2, -SO2N(R6b)COOR6b, -SO2N(R6b)C(O)R6b, -N(R6b)SO2R6b, -(C=O)NHOR6b, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 페닐, 벤질, 옥소 기, 또는 비시클릭 기로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 및 각각의 상기 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, 상기 -(C1-6 알킬)-R6b 모이어티의 C1-6 알킬 부분, 각각의 상기 C3-8 시클로알킬 고리, 각각의 상기 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리, 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 각각의 상기 벤질 및 각각의 상기 페닐 기는 3개 이하의 경우의 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -CONH2, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고; 여기서 상기 비시클릭 기는 융합된 또는 가교된 관계로 제1 고리 및 제2 고리를 함유하고, 상기 제1 고리는 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 페닐 또는 벤질이고, 상기 제2 고리는 페닐 고리 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 3개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고; 여기서 상기 비시클릭 기는 6개 이하의 경우의 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -CONH2, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소에 의해 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
Rf의 동일하거나 상이한 원자에 부착된 2개의 경우의 R5c는, 이것이 부착되어 있는 상기 원자 또는 원자들과 함께, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 6-원 헤테로시클릭 고리; 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 임의적으로 형성하여, 비시클릭 시스템을 생성할 수 있으며, 여기서 비시클릭 시스템의 2개의 고리는 서로에 대해 스피로, 융합된 또는 가교된 관계에 있고; 여기서 상기 4 내지 6-원 헤테로사이클 또는 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기서 상기 C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 6-원 헤테로시클릭 고리, 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 경우의 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 옥소, -C(O)O(C1-4 알킬), -C(O)OH, -CONH2, -NR(CO)O(C1-4 알킬), -OH 또는 할로겐에 의해 임의적으로 및 독립적으로 치환되고; 여기서 R은 수소 또는 C1-2 알킬이고;
각각의 R5d는 독립적으로 할로겐, -CN, C1-6 알킬, -(C1-6 알킬)-R6, -OR6, -SR6, -COR6, -OC(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2, -N(R6)C(O)R6, -N(R6)C(O)OR6, -N(R6)C(O)N(R6)2, -N(R6)2, -SO2R6, -SO2OH, -SO2NHOH, -SO2N(R6)COR6, -SO2N(R6)2, -N(R6)SO2R6, C7-12 아르알킬, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 페닐 또는 옥소 기로부터 선택되고; 여기서 각각의 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고, 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, -(C1-6 알킬)-R6 모이어티의 C1-6 알킬 부분, C7-12 아르알킬, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 페닐 기는 3개 이하의 경우의 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 (할로알킬), -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -CONH2, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
JD의 동일하거나 상이한 원자에 부착된 2개의 경우의 R5d는, 이들이 부착되어 있는 JD의 상기 원자 또는 원자들과 함께, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 6-원 헤테로시클릭 고리; 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 임의적으로 형성하여, 비시클릭 시스템을 생성할 수 있으며, 여기서 비시클릭 시스템의 2개의 고리는 서로에 대해 스피로, 융합된 또는 가교된 관계에 있고; 여기서 상기 4 내지 6-원 헤테로사이클 또는 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기서 상기 C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 6-원 헤테로시클릭 고리, 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 경우의 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 옥소, -C(O)O(C1-4 알킬), -C(O)OH, -NR(CO)O(C1-4 알킬), -C(O)NH2, -OH 또는 할로겐에 의해 임의적으로 및 독립적으로 치환되고; 여기서 R은 수소 또는 C1-2 알킬이고;
각각의 R6은 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 페닐, 벤질, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리로부터 선택되고, 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, 각각의 상기 페닐, 각각의 상기 벤질, 각각의 상기 C3-8 시클로알킬 기, 각각의 상기 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 경우의 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -C(O)NH2, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고, 여기서 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고;
각각의 R6a는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 페닐, 벤질, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리로부터 선택되고, 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, 각각의 상기 페닐, 각각의 상기 벤질, 각각의 상기 C3-8 시클로알킬 기, 각각의 상기 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 경우의 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -C(O)NH2, -C(O)N(C1-6 알킬)2, -C(O)NH(C1-6 알킬), -C(O)N(C1-6 할로알킬)2, -C(O)NH(C1-6 할로알킬), C(O)N(C1-6 알킬)(C1-6 할로알킬), -COO(C1-6 알킬), -COO(C1-6 할로알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고, 여기서 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고;
각각의 R6b는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 페닐, 벤질, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리로부터 선택되고, 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, 각각의 상기 페닐, 각각의 상기 벤질, 각각의 상기 C3-8 시클로알킬 기, 각각의 상기 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 경우의 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -C(O)NH2, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고, 여기서 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고;
R5 또는 R5d의 동일한 질소 원자에 연결된 2개의 경우의 R6은, R5 또는 R5d의 상기 질소 원자와 함께, 각각, 5 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 또는 5-원 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고; 여기서 각각의 상기 5 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 상기 5-원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 추가의 헤테로원자를 임의적으로 함유하고;
R5a 또는 R5b의 질소 원자에 연결된 2개의 경우의 R6a는, 상기 질소와 함께, 5 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 또는 5-원 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고; 여기서 각각의 상기 5 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 상기 5-원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 추가의 헤테로원자를 임의적으로 함유하고;
R5c의 질소 원자에 연결된 2개의 경우의 R6b는, 상기 질소와 함께, 5 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 또는 5-원 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고; 여기서 각각의 상기 5 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 상기 5-원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 추가의 헤테로원자를 임의적으로 함유하고;
Y는 부재하거나 또는 6개 이하의 경우의 플루오로에 의해 임의적으로 치환된 C1-6 알킬 쇄이고; 여기서 C1-6 알킬 쇄인 상기 Y에서, 이 알킬 쇄의 3개 이하의 메틸렌 단위는 -O-, -C(O)- 또는 -N((Y1)-R90)-으로부터 선택된 기에 의해 대체될 수 있고, 여기서
Y1은 부재하거나 또는 6개 이하의 경우의 플루오로에 의해 임의적으로 치환된 C1-6 알킬 쇄이고;
Y1이 부재하는 경우에, 각각의 R90은 독립적으로 수소, -COR10, -C(O)OR10, -C(O)N(R10)2, -C(O)N(R10)SO2R10, -SO2R10, -SO2N(R10)2, -SO2N(R10)COOR10, -SO2N(R10)C(O)R10, -(C=O)NHOR10, C3-6 시클로알킬 고리, 4-8-원 헤테로시클릭 고리, 페닐 고리 또는 5-6 원 헤테로아릴 고리로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기서 각각의 상기 C3-6 시클로알킬 고리, 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리, 각각의 상기 페닐 및 각각의 상기 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 경우의 R11로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
Y1이 존재하는 경우에, 각각의 R90은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OR10, -COR10, -OC(O)R10, -C(O)OR10, -C(O)N(R10)2, -C(O)N(R10)SO2R10, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)OR10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -SO2R10, -SO2N(R10)2, -SO2N(R10)COOR10, -SO2N(R10)C(O)R10, -N(R10)SO2R10, -(C=O)NHOR10, C3-6 시클로알킬 고리, 4-8-원 헤테로시클릭 고리, 페닐 고리 또는 5-6 원 헤테로아릴 고리로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기서 각각의 상기 C3-6 시클로알킬 고리, 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리, 각각의 상기 페닐 및 각각의 상기 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 경우의 R11로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R9는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6 알킬, -CN, -OR10, -COR10, -OC(O)R10, -C(O)OR10, -C(O)N(R10)2, -C(O)N(R10)SO2R10, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)OR10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -N(R10)2, -SO2R10, -SO2N(R10)2, -SO2N(R10)COOR10, -SO2N(R10)C(O)R10, -N(R10)SO2R10, -(C=O)NHOR10, C3-6 시클로알킬 고리, 4-8-원 헤테로시클릭 고리, 페닐 고리 또는 5-6 원 헤테로아릴 고리로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, 각각의 상기 C3-6 시클로알킬 고리, 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리, 각각의 상기 페닐 및 각각의 상기 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 경우의 R11로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R10은 독립적으로 수소, C1-6 알킬, -(C1-6 알킬)-R13, 페닐, 벤질, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리로부터 선택되고, 여기서 각각의 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, 상기 -(C1-6 알킬)-R13 모이어티의 C1-6 알킬 부분, 각각의 상기 페닐, 각각의 상기 벤질, 각각의 상기 C3-8 시클로알킬 기, 각각의 상기 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 경우의 R11a로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R13은 독립적으로 페닐, 벤질, C3-6 시클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리로부터 선택되고, 여기서 각각의 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기서 각각의 상기 페닐, 각각의 상기 벤질, 각각의 상기 C3-8 시클로알킬 기, 각각의 상기 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 경우의 R11b로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R11은 독립적으로 할로겐, 옥소, C1-6 알킬, -CN, -OR12, -COR12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)2, -N(R12)C(O)R12, -N(R12)C(O)OR12, -N(R12)C(O)N(R12)2, -N(R12)2, -SO2R12, -SO2N(R12)2 또는 -N(R12)SO2R12로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬은 6개 이하의 경우의 플루오로 및/또는 3개 이하의 경우의 R121에 의해 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R11a는 독립적으로 할로겐, 옥소, C1-6 알킬, -CN, -OR12, -COR12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)2, -N(R12)C(O)R12, -N(R12)C(O)OR12, -N(R12)C(O)N(R12)2, -N(R12)2, -SO2R12, -SO2N(R12)2 또는 -N(R12)SO2R12로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬은 6개 이하의 경우의 플루오로 및/또는 3개 이하의 경우의 R121에 의해 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R11b는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, 옥소, -CN, -OR12, -COR12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)2, -N(R12)C(O)R12, -N(R12)C(O)OR12, -N(R12)C(O)N(R12)2, -N(R12)2, -SO2R12, -SO2N(R12)2 또는 -N(R12)SO2R12로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬은 6개 이하의 경우의 플루오로 및/또는 3개 이하의 경우의 R121에 의해 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R12는 수소, C1-6 알킬, 페닐, 벤질, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리로부터 선택되고, 여기서 각각의 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, 각각의 상기 페닐, 각각의 상기 벤질, 각각의 상기 C3-8 시클로알킬 기, 각각의 상기 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 경우의 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 (플루오로알킬), -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -CONH2, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 플루오로알킬) 또는 옥소로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R121은 수소, C1-6 알킬, 페닐, 벤질, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리로부터 선택되고, 여기서 각각의 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, 각각의 상기 페닐, 각각의 상기 벤질, 각각의 상기 C3-8 시클로알킬 기, 각각의 상기 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 경우의 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 (플루오로알킬), -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -COOH, -CONH2, -COO(C1-4 알킬), -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 플루오로알킬) 또는 옥소로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 JC는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬로부터 선택된다. - 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, sGC 자극제가 화학식 XY의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법:
여기서
n은 0, 또는 1 내지 3으로부터 선택된 정수이고;
각각의 JB는 독립적으로 할로겐, -CN, C1-6 지방족, -ORB 또는 C3-8 시클로지방족 고리로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 C1-6 지방족 및 각각의 상기 C3-8 시클로지방족 기는 3개 이하의 경우의 할로겐으로 임의적으로 치환되고;
각각의 RB는 독립적으로 수소, C1-6 지방족 또는 C3-8 시클로지방족 고리로부터 선택되고; 여기서 C1-6 지방족인 각각의 상기 RB 및 C3-8 시클로지방족 고리인 각각의 상기 RB는 3개 이하의 경우의 할로겐으로 임의적으로 치환되고;
각각의 JC는 존재하는 경우에 독립적으로 할로겐으로부터 선택되고;
R1은 수소 또는 C1-6 알킬이고;
R2는 C1-6 알킬이다. - 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, sGC 자극제가 화학식 IZ의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법:
여기서:
고리 A 및 C는 분자의 코어를 구성하고; 고리 A 및 D는 헤테로아릴 고리이고; 고리 C는 페닐 또는 헤테로아릴 고리일 수 있고; 이들 고리에서의 각각의 결합은 치환기에 따라 단일 또는 이중 결합이며, 따라서 각각의 상기 고리는 방향족 특성을 갖고;
고리 A 상의 1개의 경우의 Z는 N이고 다른 경우의 Z는 C이고;
고리 C 상의 각 경우의 X는 독립적으로 C 또는 N으로부터 선택되고; 여기서 0, 1 또는 2개의 경우의 X는 동시에 N일 수 있고;
o는 2, 3 또는 4로부터 선택된 정수이고;
각각의 JC는 수소, 할로겐, -CN, C1-4 지방족, C1-4 할로알킬 또는 C1-4 알콕시로부터 독립적으로 선택된 탄소 원자 상의 치환기이고;
W는 하기 중 하나이고:
i) 부재하며, JB는 코어에 연결된 메틸렌 기에 직접 연결되고; n은 1이고; JB는 9개 이하의 경우의 플루오린에 의해 임의적으로 치환된 C1-7 알킬 쇄임; 또는
ii) 페닐 또는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리로부터 선택된 고리 B; 여기서 W가 고리 B인 경우에, n은 0, 또는 1, 2 또는 3으로부터 선택된 정수임;
각각의 JB는 독립적으로 할로겐, -CN, C1-6 지방족, -ORB 또는 C3-8 시클로지방족 고리로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 C1-6 지방족 및 각각의 상기 C3-8 시클로지방족 고리는 3개 이하의 경우의 R3으로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 RB는 독립적으로 메틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, 이소부틸 또는 C3-8 시클로지방족 고리로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 RB는 3개 이하의 경우의 R3a로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R3 및 각각의 R3a는 독립적으로 각각의 경우에 할로겐, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -O(C1-4 알킬) 또는 -O(C1-4 할로알킬)로부터 선택되고;
JD1 및 JD4는 독립적으로 이들이 부착되어 있는 질소 원자 상의 고립 쌍 또는 수소로부터 선택되고, 여기서 JD1 및 JD4는 둘 다 동시에 수소 또는 둘 다 동시에 고립 쌍이 아니고;
JD3은 이것이 부착되어 있는 질소 원자 상의 고립 쌍, 수소, 또는 -C(O)RD, C1-6 지방족, -(C1-6 지방족)-RD, C3-8 시클로지방족 고리, 페닐 고리, 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리로부터 선택된 치환기이고; 여기서 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 및 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고; 여기서 상기 C1-6 지방족, -(C1-6 지방족)-RD 모이어티의 상기 C1-6 지방족 부분, 상기 C3-8 시클로지방족 고리, 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리, 및 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 5개 이하의 경우의 R5로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고; 여기서 상기 페닐 고리는 5개 이하의 경우의 R5a로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
JD1 및 JD3은 둘 다 동시에 수소일 수 없고;
JD2는 수소, 또는 할로겐, -CN, -NO2, -ORD1, -C(O)RD, -C(O)N(RD)2, -N(RD)2, -N(RD)C(O)RD, -N(RD)C(O)ORD, -N(RD)C(O)N(RD)2, -OC(O)N(RD)2, C1-6 지방족, -(C1-6 지방족)-RD, C3-8 시클로지방족 고리, 페닐 고리, 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리로부터 선택된 치환기이고; 여기서 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 및 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고; 여기서 상기 C1-6 지방족, -(C1-6 지방족)-RD 모이어티의 상기 C1-6 지방족 부분, 상기 C3-8 시클로지방족 고리, 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 및 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 5개 이하의 경우의 R5로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고; 여기서 상기 페닐 고리는 5개 이하의 경우의 R5a로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 RD는 독립적으로 수소, C1-6 지방족, -(C1-6 지방족)-Rf, C3-8 시클로지방족 고리, 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리, 페닐 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 상기 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고; 여기서 각각의 상기 C1-6 지방족, -(C1-6 지방족)-Rf 모이어티의 각각의 상기 C1-6 지방족 부분, 각각의 상기 C3-8 시클로지방족 고리, 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 상기 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리는 5개 이하의 경우의 R5로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고; 여기서 각각의 상기 페닐 고리는 5개 이하의 경우의 R5a로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
RD1은 C1-6 지방족, -(C1-6 지방족)-Rf, C3-8 시클로지방족 고리, 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리, 페닐 고리 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리로부터 선택되고; 여기서 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 및 상기 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고; 여기서 상기 C1-6 지방족, -(C1-6 지방족)-Rf 모이어티의 상기 C1-6 지방족 부분, 상기 C3-8 시클로지방족 고리, 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 및 상기 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리는 5개 이하의 경우의 R5로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고; 여기서 상기 페닐 고리는 5개 이하의 경우의 R5a로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 Rf는 독립적으로 C3-8 시클로지방족 고리, 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리, 페닐 고리 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 상기 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고; 여기서 각각의 상기 C3-8 시클로지방족 고리, 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 상기 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리는 5개 이하의 경우의 R5에 의해 임의적으로 및 독립적으로 치환되고; 여기서 각각의 상기 페닐은 5개 이하의 경우의 R5a에 의해 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R5는 독립적으로 할로겐, -CN, C1-6 지방족, -(C1-6 알킬)-R6, -OR6, -COR6, -C(O)N(R6)2, -N(R6)C(O)R6, -N(R6)C(O)OR6, -N(R6)C(O)N(R6)2, -N(R6)2, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 페닐, 벤질 또는 옥소 기로부터 선택되고; 여기서 2개의 경우의 R5가 옥소 및 -OH 또는 옥소 및 -OR6인 경우에, 이들은 동일한 탄소 원자 상의 치환기가 아니고; 여기서 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기서 각각의 상기 C1-6 지방족, -(C1-6 알킬)-R6 모이어티의 각각의 상기 C1-6 알킬 부분, 각각의 상기 C3-8 시클로알킬 고리, 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 및 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리는 3개 이하의 경우의 할로겐, C1-4 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -CONH2, -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고; 여기서 R5 상의 2개의 경우의 치환기가 a) 옥소 및 -OH 또는 b) 옥소 및 -O(C1-4 알킬) 또는 c) 옥소 및 -O(C1-4 할로알킬)인 경우에, 이들은 동일한 탄소 원자 상의 치환기가 아니고; 여기서 각각의 상기 벤질 또는 페닐은 3개 이하의 경우의 할로겐, C1-4 알킬, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -CONH2, -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬)로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R5a는 독립적으로 할로겐, -CN, C1-6 지방족, -(C1-6 알킬)-R6, -OR6a, -COR6, -C(O)N(R6)2, -N(R6)C(O)R6, -N(R6)C(O)OR6, -N(R6)C(O)N(R6)2, -N(R6)2, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 페닐, 벤질 또는 옥소 기로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 및 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기서 각각의 상기 C1-6 지방족, -( C1-6 알킬)-R6 모이어티의 각각의 상기 C1-6 알킬 부분, 각각의 상기 C3-8 시클로알킬 고리, 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 경우의 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -CONH2, -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고; 여기서 R5a 상의 2개의 경우의 치환기가 a) 옥소 및 -OH 또는 b) 옥소 및 -O(C1-4 알킬) 또는 c) 옥소 및 -O(C1-4 할로알킬)인 경우에, 이들은 동일한 탄소 원자 상의 치환기가 아니고; 여기서 각각의 상기 벤질 및 각각의 상기 페닐은 3개 이하의 경우의 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -CONH2, -O(C1-4 알킬) 또는 -O(C1-4 할로알킬)로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R6은 독립적으로 수소, C1-6 지방족, 페닐, 벤질, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기서 각각의 상기 C1-6 지방족, 각각의 상기 C3-8 시클로알킬 고리, 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 경우의 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -C(O)NH2, -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고; 여기서 R6 상의 2개의 경우의 치환기가 a) 옥소 및 -OH 또는 b) 옥소 및 -O(C1-4 알킬) 또는 c) 옥소 및 -O(C1-4 할로알킬)인 경우에, 이들은 동일한 탄소 원자 상의 치환기가 아니고; 여기서 각각의 상기 페닐 및 각각의 상기 벤질은 3개 이하의 경우의 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -C(O)NH2, -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R6a는 독립적으로 C1-6 지방족, 페닐, 벤질, C3-8 시클로알킬 고리, 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 및 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하고; 여기서 각각의 상기 C1-6 지방족, 각각의 상기 C3-8 시클로알킬 고리, 각각의 상기 4 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 및 각각의 상기 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 경우의 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -C(O)NH2, -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고; 여기서 2개의 경우의 R6a가 a) 옥소 및 -OH 또는 b) 옥소 및 -O(C1-4 알킬) 또는 c) 옥소 및 -O(C1-4 할로알킬)인 경우에, 이들은 동일한 탄소 원자 상의 치환기가 아니고; 여기서 각각의 상기 페닐 및 각각의 상기 벤질은 3개 이하의 경우의 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CN, -C(O)NH2, -O(C1-4 알킬), -O(C1-4 할로알킬) 또는 옥소로 임의적으로 및 독립적으로 치환되고;
다르게는, JD2 및 JD3은, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리 또는 5 내지 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고; 여기서 상기 헤테로아릴 고리 또는 헤테로시클릭 고리는 JD3이 부착되어 있는 N을 포함한, N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고; 여기서 상기 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 경우의 JE에 의해 치환될 수 있고;
JE는 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 또는 옥소로부터 선택된다. - 위장 괄약근 장애의 치료를 필요로 하는 환자에서의 위장 괄약근 장애의 치료에 사용하기 위한, sGC 자극제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물.
- 위장 괄약근 장애의 치료를 필요로 하는 환자에서의 위장 괄약근 장애의 치료에 사용하기 위한, sGC 자극제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 1종 이상의 추가의 치료제를 포함하는 제약 조성물.
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