UA116521C2 - Застосування sgc-стимуляторів, sgc-активаторів окремо і в комбінації з інгібіторами фде5 для лікування системної склеродермії (ssc) - Google Patents

Застосування sgc-стимуляторів, sgc-активаторів окремо і в комбінації з інгібіторами фде5 для лікування системної склеродермії (ssc) Download PDF

Info

Publication number
UA116521C2
UA116521C2 UAA201214901A UAA201214901A UA116521C2 UA 116521 C2 UA116521 C2 UA 116521C2 UA A201214901 A UAA201214901 A UA A201214901A UA A201214901 A UAA201214901 A UA A201214901A UA 116521 C2 UA116521 C2 UA 116521C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
systemic scleroderma
shi
scleroderma
fibrosis
systemic
Prior art date
Application number
UAA201214901A
Other languages
English (en)
Inventor
Клаудіа Хірт-Дітрих
Петер Занднер
Йоханнес-Петер Шташ
Андреас Кнорр
Дегенфельд Георгес Фон
Міхаель Хан
Маркус ФОЛЛЬМАНН
Original Assignee
Адверіо Фарма Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE102010021637A external-priority patent/DE102010021637A1/de
Application filed by Адверіо Фарма Гмбх filed Critical Адверіо Фарма Гмбх
Publication of UA116521C2 publication Critical patent/UA116521C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Описується застосування sGC-стимуляторів, sGC-активаторів окремо або в комбінації з інгібіторами ФДЕ5 для профілактики і лікування фіброзних захворювань, таких як системна склеродермія, склеродерма і супутній фіброз внутрішніх органів.

Description

Застосування 50С стимуляторів, 50С активаторів окремо або в комбінації з інгібіторами
ФДЕ5 для профілактики і лікування фіброзних захворювань, таких як системна склеродермія, склеродерма і супутній фіброз внутрішніх органів.
Передумов створення винаходу
Системна Склеродермія
Патогенез системної склеродермії (55с) все ще залишається незрозумілим і недосяжним.
Однак, склеродерма є неспадковим, неінфекційним захворюванням і вважається аутоїмунним захворюванням. 55с має широку варіативність симптомів, що запускаються надлишковим відкладенням екстрацелюлярного матриксу в дермі, що приводить до фіброзу шкіри. На останніх стадіях 55с характеризується прогресуючим фіброзом тканини, що уражає інші внутрішні органи, такі як кишечник, легені або нирки. Крім того, склеродерма є ознакою захворювання, що містить також, наприклад, фіброз легені, фіброз нирки, фіброз серця, кишечнику або кровоносних судин. Вважається, що запалення, аутоїмунні захворювання або васкулярні ушкодження активують фібробласти. Фібропроліферація супроводжується надлишковим продукуванням зовнішньоклітинного матриксу, з домінуванням колагену типу Ї, що призводить до прогресуючого фіброзу тканини, що може викликати кінцеве пошкодження органу і обумовлює високу захворюваність і смертність пацієнтів на кінцевій стадії 5505 (Наїті5 вї аї. 2005 - КеїПеу 5 Техіроок ої ЕПпетагоіоду 7"" едйіоп. Еівемієї Зайпаеєгв, Рнпіааде!рпіа РА).
Все ще не доступне лікування причини, що викликає системну склеродермію (556) і існуюче лікування базується на пригніченні імунної системи використовуючи кортикостероїди, циклофосфамід, метотрексат. Нещодавно досліджені інгібітори кінази є імуносупресантами і антифібротичними агентами при 55с, але їх переносимість пацієнтами з 55с є обмеженою (Кнаппа апа Оепюп 2010 - Веві. Ргасі. Не5. Сіїп. Впештайцй)!. 24:387-400, Опду апа Оепіоп 2010 -
Си. Оріп. Апеийтаїйо)!. 22:264-272, Зріега 2011 - Апп. Апешйт. Оів. Ериб Маг 2011). Ці способи лікування використовуються або окремо, або як комбінації, мають обмежену ефективність і проявляють значні побічні ефекти. Тому, терміново потрібні альтернативні способи лікування
З5С, які є ефективними і безпечними.
Протифіброзна дія цГМФ:
Циклічні нуклеотиди, циклічний аденозин монофосфат (цАМФ) і циклічний гуанозин
Зо монофосфат (цГМФ), відкриті десятиріччя тому і представляють один з найбільш важливих вторинних месенджерів в межах клітин. Добре відомо, що регулювання внутрішньоклітинного пулів ЦГМФ має значний вплив на фізіологію і патофізіологію і є одним з основних принципів фармакологічного втручання (Емдепом еї аІ. 2006 - Маї. Нему. ЮОгид. Оівсом. 5(9):755-768). Окрім лікування кардіоваскулярних розладів, розладів легень і ЦНС, існує достатньо доказів, що збільшення ЦГМФ є дуже ефективним при лікуванні також урологічних розладів (Запапег еї аї. 2009 - Напароок Ехрег. Рпаптасої. 191:507-531). Інгібітори ФДЕ5 є золотими стандартами для лікування еректильної дисфункції (ЕЮ), але було показано, що інгібітори ФДЕ5 можуть бути корисні для лікування симптоматичного ВРН. Що характеризується надактивним сечовим міхуром (ОАВ) і симптомами нижніх сечовивідних шляхів (І ОТ5) (Рогбї еї аІ. 2008 - Си. кої.
Вер. 9:295-301; "МеМагу єї аїІ. 2007 - У. Огої. 177:1071-1077, У гої. 177:1401-1407, Каріап апа
Сюоплаіє?. 2007 - Вем. гої. 9:73-77). Протифіброзна дія Варденафілу, 50С стимуляторів і 506 активаторів ще не зрозуміла. Існує декілька публікацій про антифіброзну дію закису азоту, що імовірно опосередкований цГМФ ов інших органах і інгібітори ФДЕ5 або стимулятори гуанілатциклази проявляють ефективність при фіброзі пенісу (Реугопіе 5 дізеазе) (Реїтіпі еї аї. 2006 - В. 9. Огої. 97:625-633) і фіброзі печінки (Кпоїт еї аІ. 2008 - АггпеітЩШеногї5спипд 58:71-80), відповідно.
Невідомо, як МО/ЦГМФ система втягнута в 55с і як збільшення рівня ЦГМФ забезпечує лікування цього захворювання. Ми припускаємо, що - незалежно від ендогенного продукування
МО/цГМФ - стимулятори і активатори 50С можуть бути ефективними при лікуванні системної склеродермії (555).
Тому, ми дослідили 505С стимулятори і 509С активатори, тобто, приклад 27, сполуку формули о
М М
ЩО
М
МАХ ш--е- МН, (27) і її комбінації з інгібіторами ФДЕ5 іп мійго і іп мімо в тваринних моделях 556. Іп мімо експерименти включають дослідження на мишах з блеоміцин-індукованим фіброзом шкіри і легень і дослідження на фіброзі шкіри у Т2К-мишей. Крім того, також аналізували вплив режиму дозування на антифібротичну дію у мишей з телеметричними імплантатами аналізу тиску крові і серцевого ритму.
Ми знайшли іп мімо в наших тваринних моделях, що: - ЩОС стимулятори або 505 активатори, тобто, приклад 27, приклад 3, приклад 6, значно зменшують термальну товщину, вміст гідроксипроліну в шкірі і кількість дермальних міофібробластів у мишей з блеоміцин-індукованою 5З5с, коли вводяться в режимі профілактичної дози. (Приклад А: Таблиця 1, Таблиця 2). Ці дані вказують на протифіброзну дію при системній склеродермії, коли ці сполуки вводяться профілактично, - 8С стимулятори або 55С активатори, тобто, приклад 27, значно зменшують дермальну товщину, вміст гідроксипроліну в шкірі ії кількість дермальних міофібробластів у мишей з блеоміцин-індукованою 55с, коли вводяться в режимі профілактичної дози після стабільного фіброзу. (Приклад В: Таблиця 3). Ці дані вказують на протифіброзну дію і регрес стабільного фіброзу при системній склеродермії, коли ці сполуки вводяться терапевтично, - 8ОС стимулятори або 55С активатори, тобто, приклад 27, значно зменшують термальну товщину, вміст гідроксипроліну в шкірі і кількість дермальних міофібробластів у ТЗК мишей.
Оскільки Т5К миші вже мають стабільний фіброз до початку лікування прикладом 27, що викликає регрес фіброзу (Приклад С: Таблиця 4). Ці дані вказують на протифіброзну дію і регрес стабільного фіброзу при системній склеродермії, коли ці сполуки вводяться терапевтично, - 865 стимулятори або 50С активатори, тобто приклад 27, приклад 3, приклад 4, приклад 6, були досліджені у свідомих мишей з телеметричними імплантатами, що вимірювали тиск крові і ритм серця (Приклад 0). Приклад 27, приклад 3, приклад 4, приклад 7 не змінює або тільки посередньо змінює гемодинамічний профіль мишей в дозах з протифіброзними властивостями (Приклад 0: Фігури 1, 2А, 28, ЗА, ЗВ, 4А, 4В). Ці дані вказують на безпосередній протифіброзний
Зо шлях дії 50С стимуляторів і 50С активаторів незалежно від зменшення кров'яного тиску цими сполуками, - 5б5С стимулятори або 505С активатори, тобто приклад 27, окремо і в комбінації з
Інгібіторами ФДЕ5 (тобто, варденафіл) блокують ТОЕ-індуковану експресію колагенового гена іп міго у людей дермальними фібробластами (Приклад Е). Ці дані вказують на безпосередню протифіброзну дію на рівень продукування колагену.
Таким чином, ми зовсім неочікувано і вперше знайшли, що 55С стимулятори або 5050 активатори, тобто, приклад 27, попереджають фіброз і викликають регрес стабільного фіброзу в різних тваринних моделях запального і незапального 550 включаючи моделі блеоміцин- викликаного фіброзу і модель Т2К-мишей.
Крім того, був відсутній значний вплив на системний тиск крові, який вперше показав, що ці 5оС стимулятори мають безпосередні протифіброзні властивості у 5З5с незалежному від зниження тиску крові.
Однак, 50С стимулятори і 55С активатори можуть блокувати ТОЕ-бета викликаний синтез колагену, що вказує на широку протифіброзну дію при фіброзних захворюваннях, до яких належить 556.
Враховуючи ці дані, вперше було показано, що 55С стимулятори і 50 активатори, тобто,
Приклад 27, приклад 3, приклад 4, приклад 6, можуть представляти майбутню опцію лікування зоб.
Опис винаходу
Фіброзними розладами, на які спрямовані терапевтичні агенти винаходу, і які, зокрема, і із значною перевагою можуть лікуватись при використанні згаданих вище 55 стимуляторів або 5ОС активаторів окремо або в комбінації з інгібіторами ФДЕ5 є, але не обмежується, системна склеродермія (55с), системна склеродермія (55с), що супроводжується фіброзом, і фіброзні розлади.
Системна склеродермія (55с) стосується, але не обмежується, дифузної системної склеродермії (й55с), обмеженої системної склеродермії (І55сС), системної склеродермії перекриваючого типу, системної склеродермії недиференційованого типу, системної склеродермії без склеродерми, фіброзу шкіри, склеродерми, нефрогенної фіброзуючої дермопатії (МЕС), нефрогенного системного фіброзу (М5Е), утворення келоїду. 55с, що супроводжується фіброзом, стосується фіброзу внутрішніх органів, таких як, але не обмежується, кишечнику, легенів, нирок і кровоносних судин.
Фіброзними захворюваннями є, але не обмежується, стани, в яких надлишок колагену - незалежно від етіології, тобто, аутоїмунні розлади, радіаційна терапія, інтоксикація, діабет, хірургічне втручання - приводить до фіброзу шкіри, кишечнику, печінки, легені, серця, сечового міхура, простати, кровоносних судин або будь-якої іншої локалізації або генералізованих фіброзних станів в тканинах.
Переважним втіленням винаходу є сполуки формул (1)-(27) для профілактики і лікування фіброзних захворювань, таких як системна склеродермія, склеродерма і супутній фіброз внутрішніх органів, як показано нижче: -2-И1-(2-фторбензил)-1 Н-піразоло|3,4-б|Іпіридин-3-іл|-5-(4-морфолініл)-4,6-піримідиндіамін (1), описаний як приклад 16 в МО 00/06569, -2-11-(2-Фторбензил)-1Н-піразолої|Ї3,4-Б|Іпіридин-З3-іл|-5-(4-піридиніл)-4-піримідинамін (2), описаний як приклад 1 в МО 02/42301, - метил-4,6б-діаміно-2-(11-(2-фторбензил)-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-3-іл|-5- піримідиніл(метил)карбамат (3), описаний як приклад 8 в УМО 03/095451, - Метил-4,б-діаміно-2-(11-(2-фторбензил)-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-3-іл|-о-піримідиніл-
Зо карбамат (4), описаний як приклад 5 в УМО 03/095451, - 4-((4-карбоксибутил)(2-(2-14-(2-фенілетил)бензил|оксиуфеніл)етилІаміно)метил)карбонова кислота (5), описаний як приклад ва в УМО 01/019780 - Метил-/4,6-діаміно-2-(5-фтор-1-(2-фторбензил)-1 Н-піразолої|3,4-б|Іпіридин-3-іл|піримідин-5- іл)укарбамат (6), - Метил-/4,6-діаміно-2-(5-фтор-1-(2-фторбензил)-1 Н-піразолої|3,4-б|Іпіридин-3-іл|піримідин-5- іл)уметилкарбамат (7), - Метил-/4,6-діаміно-2-(5-фтор-1-(2-фторбензил)-1 Н-піразолої|3,4-б|Іпіридин-3-іл|піримідин-5- іл2,2,2-трифторетил)карбамат (8), - Б-Хлор-2-(5-хлортіофен-2-сульфоніламіно-М-(4-(морфолін-4-сульфоніл)-феніл)-бензамід як натрієва сіль (9), описаний в М/О00/02851, - 2-(4-Хлор-фенілсульфоніламіно)-4,5-диметокси-М-(4-«тіоморфолін-4-сульфоніл)-феніл)- бензамід (10), описаний в М/О00/02851, -.1-6-(5-Хлор-2-((4-транс-4-утрифторметил)циклогексил|бензил)окси)феніл|-піридин-2-іліІ-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонова кислота (11), описана в УМО 2009/032249, - 1-(6-(2-(2-Метил-4-(4--рифторметоксифеніл)бензилокси)-феніл)піридин-2-іл|-5- трифторметил-піразол-4-карбонова кислота (12), описана в УМО 2009/071504, - 1(6-(3,4-дихлорфеніл)-2-піридиніл-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4-карбонова кислота (13), описана в УМО 2009/068652, - 1-(12-ІЗ-хлор-5-«трифторметил)феніл|-5-метил-1,3-тіазол-4-ілуметил)-1Н-піразол-4- карбонова кислота (14), 4-(12-ІЗ3-"Трифторметил)феніл|-1,3-тіазол-4-ілуметил)бензойна кислота (15) і 1-(32-(2-Фтор-3-«трифторметил)феніл|-5-метил-1,3-тіазол-4-ілуметил)-1 Н-піразол-4- карбонова кислота (16) описана в МО 2009/123316, - 4-Аміно-2-(5-хлор-3(3,3,3-трифторпропіл)-1 Н-індазол-1-іл|-5,5-диметил-5, 7-дигідро-6|Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-6-он (17), 4-Аміно-2-(5-хлор-3-(2,3,6-трифторбензил)-1 Н-індазол-1-іл|-5,5- диметил-5,7-дигідро-6Н-піроло(|2,3-4|піримідин-6б-он (18), 4-Аміно-5,5-диметил-2-(|3-(2,3,6- трифторбензил)1 Н-тієно|3,4-с|піразол-1-іл|-5,7-дигідро-6Н-піроло|2,3-4піримідин-б-он (19), 4-
Аміно-5,5-диметил-2-І3-(2,3,6-трифторбензил)-1 Н-тієно(2,3-4|піразол-1-іл|-5,5-диметил-5, 7- дигідро-6Н-піроло|2,3-4|піримідин-6б-он (20), 4-Аміно-5,5-диметил-2-|7-(2,3,6- трифторбензил)імідазо|1,5-Б|Іпіридазин-5-іл|-5,7-дигідро-6Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-б-он (21), 4- бо Аміно-2-Іб-хлор-3-(2,3,6-трифторбензил)імідазо|1,5-а|піридин-1-іл)|-5,5-диметил-5,7-дигідро-6Н-
піроло|(2,3-4|піримідин-6-он (22), 4-Аміно-2-(б-фтор-3-(2,3,6-трифторбензил)імідазо|1,5- а|піридин-1-ілІ||)-5,5-диметил-5, 7-дигідро-6Н-піроло(|(2,3-4|Іпіримідин-б6-он (23), 4-Аміно-2-(6-фтор- 3-(2,3,6-трифторбензил)б-фторімідазої|1,5-а|піридин-1-іл|-5,5-диметил-5,7-дигідро-6Н-піроло|2,3-
Фпіримідин-б6-он (24), 4-Аміно-5,5-диметил-2-І(3-(2,4,6-трифторбензил)імідазо|1,5-а|піридин- 1- ілІ|-5,7-дигідро-6Н-піроло|2,3-4|піримідин-6-он (25), 4-Аміно-2-ІЗ-(2-циклопентилетил)імідазо|1,5- а|піридин-1-іл|-5,5-диметил-5,7-дигідро-6Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-б6-он (26), описаний в УМО 2010/065275, -..3-(4-Аміно-5-циклопропілпіримідин-2-іл)-1-(2-фторбензил)-1 Н-піразоло|3,4-Д|Іпіридин (27) відомий як ВАХ 41-2272 описаний як приклад 1 в УМО 00/06568. щ М-
Й х, МН, че на Х у
М М
--- тк
УОЗ М и що М УМ М (1) (2)
АН» АН» о о
У-о у-о н-М МН, НМ МН, з з
М у у, М / Й,
М -, ) М -о ) ще М ще М 0 (3) (4)
р
Ів) (в) сі ї (5) не ог
М
АК
Е
М
ХХ ше МН,
НАМ М м) - о-сн, (6) не дб
М
КИ
Е
М мох ше МН, ном о що й о-сн, (7)
У
М М
Ж
Е
М
Мих
Дня МН, ном -ї о-сн у, і
ЕЕ
(8) о о
Їго Їго о і ке о Фі Ка о о зо С Со у
М ма" М Ма" о о їх 57И- ув (9) (10)
Е
АН Е о що Я-й х- А-К-Е й м З / (в); Е /Ф) -М
СІ
(11)
Е
Е Е о що ААУ буж ;й г
НО - (12)
Е ви --
З і лм дід) -М СІ
СІ
(13) 9 СЕ св но -к І х
З
СІ
(14) но
СЕ,
М Ф
З
(15) о Е СЕ нсгАє но -М І х
З
(16) в) на / хх МН уж
М,
АД с
СЕ
(17) о нж / хх МН
Ки
М, пах
І ТО,
Б
(18)
ше я хх НИ ит ше ММ
М ек я пи М,
З, й м Е
М щі Ме
КЕ К
(19) (в);
НАМ
Ї хх МН
М ут
М, с-к | МЕ
Е Е
(20) (в); ни / хх МН
М -ч со
МЕ
Ж / м 5 Е Е (21)
Нм / Х МН
М -М
М Е у
Сі М
Е Е
(гг) (Ф) нм / хх МН
М - со
МЕ
Е хх ОМ
Е Е
(23)
ІФ) нм / хх МН
М - йо ва У с в ЕЕ (24) (6)
Нм / х МН
М -М оч «Х А , й
Е
(25)
НМ
Її х МН
М --М чн
М
«фік Х (26)
Е
М
СГ
М
АЖи й М
МОХ
- МН, (27).
Сполуки формул (1), (2), (3), (4), (6)-(8) і (17)-(27) відомі як 50С стимулятори. Переважними є сполуки формул (1), (2), (3), (4), (6), (7) і (27). Особливо переважними є сполуки формул (3), (4), (6) і (7).
Сполуки формул (5) і (9)-(16) відомі як 503С активатори. Переважними є сполука формули (5).
Додатковим втіленням винаходу є комбінація стимуляторів і/або активаторів розчинної гуанілатциклази з інгібіторами ФДЕ5 для профілактики і лікування фіброзних захворювань, таких як системна склеродермія, склеродерма і супутнього фіброзу внутрішніх органів. Наступні інгібітори ФДЕ 5 є переважними для комбінації з 55 стимуляторами і/або активаторами:
Тадалафіл (бА12ав)-2,3,6,7,12,12а-гексагідро-2-метил-6-(3,4-метилен- діоксифеніл)піразино(1",271,6)піридо(3,4-Ю)індол-1,4-діон), Варденафіл (2-(2-Етокси-5-(4- етилпіперазин-1-іл-1-сульфоніл)феніл)-5-метил-7-пропіл-ЗН-імідазо(5,1-)(1,2,4)триазин-4-он),
Сілденафіл (3-(2-етокси-5-(4-метилпіперазин-1-іл)усульфоніл-феніл|-7-метил-9-пропіл-2,4,7,8- тетразабіцикло|4,3,О|нона-3,8,10-трієн-5-он), Уденафіл 5-(2-пропілокси-5-(1-метил-2- піролідинілетиламідосульфоніл)феніл|-метил-З-пропіл-1,6-дигідро-7Н-піразоло(4,3-4)піримідин- 7-он, Дазантафіл 7-(3-Бром-4-метоксибензил)-1-етил-8-((1,2)-2-гідроксициклопентилі|аміно|-3- (2-гідроксиетил)-3,7-дигідро-1-пурин-2,6-діон, Аванафіл 4-((З-хлор-4- метоксифеніл)метиліІаміно)-2-(25)-2-(гідроксиметил)піролідин-1-іл|-М-(піримідин-2- ілметил)піримідин-5-карбоксамід, Міроденафіл, Лоденафіл, ОК 369,003, ОК 371,800, біх 2101 поверхні Годіх, ЛАЄ 34179 триазоло|1,2-|ксантин,б-метил-4-пропіл-2-(2-пропокси-5-(4- метилпіперазино)сульфонілі|феніл або солі, гідрати або гідрати солей.
Особливо переважними є комбінації сполук формул (1), (2), (3), (4), (6), (7), (27) і/або (5) з варденафілом і/або сілденафілом.
Особливо переважними є комбінації сполук формул (3), (4), (6), (7) і/або (5) з варденафілом іабо сілденафілом для застосування при профілактиці і/або лікуванні системної склеродермії
Коо) (555).
Особливо переважними є сполуки формул 3, 4, 6, і/або 7 для застосування при профілактиці і/або лікуванні системної склеродермії 556.
Особливо переважними є сполуки формул 3, 4 і/або 6 для застосування при профілактиці і/або лікуванні системної склеродермії 556.
Особливо переважною є принаймні одна сполука формули 3, 4, 6 і/або 7 в комбінації з варденафілом або сілденафілом для застосування при профілактиці і/або лікуванні склеродерми.
Додатковим втіленням винаходу є комбінація стимуляторів і/або активаторів розчинної гуанілатциклази з терапією, що пригнічує імунітет (тобто, циклофосфамід СУР, метотрексат
МТХ,), з інгібіторами кінази (тобто, сорафеніб, регорафеніб, іматиніб, дазатиніб), з глюкортикоїдами (тобто, преднізолон, метилпреднізолон), з анти-СО20 антитілами, з Р144 бета- гліканом, з абатацептом.
Додатковим втіленням винаходу є комбінація стимуляторів і/або активаторів розчинної гуанілатциклази з АСЕ-інгібіторами (тобто, каптоприл, еналаприл), блокаторами кальцієвих каналів (тобто, ніфедипін), простаноїди (тобто, ілопрост), антагоністами ендотеліну (тобто, бозентан).
Іншим переважним втіленням винаходу є сполуки і/або комбінації згадані вище для застосування при профілактиці і/або лікуванні системної склеродермії (55с), дифузної системної склеродермії (455с), обмеженої системної склеродермії (І55сС), системної склеродермії перекриваючого типу, системної склеродермії недиференційованого типу, системної склеродермії без склеродерми, фіброзу шкіри, склеродерми, нефрогенної фіброзуючої дермопатії (МЕБО), утворення келоїду.
Іншим переважним втіленням винаходу є сполуки і/або комбінації згадані вище для застосування при профілактиці і/або лікуванні склеродерми.
Іншим переважним втіленням винаходу є сполуки і/або комбінації згадані вище для застосування при профілактиці і/або лікуванні системної склеродермії 55с, що супроводжується фіброзом внутрішніх органів, таких як кишечник, легені, нирки і кровоносні судини.
Іншим переважним втіленням винаходу є застосування для одержання медикаменту для профілактики і/або лікування системної склеродермії (55с), що містить ефективну кількість сполуки і/або комбінації як визначено вище.
Іншим переважним втіленням винаходу є застосування для одержання медикаменту для профілактики і/або лікування склеродерми, що містить ефективну кількість сполуки і/або
Зо комбінації як визначено вище.
Іншим переважним втіленням винаходу є застосування для одержання медикаменту для профілактики і/або лікування системної склеродермії (55с), дифузної системної склеродермії (аззс), обмеженої системної склеродермії (ІЗ5с), системної склеродермії перекриваючого типу, системної склеродермії недиференційованого типу, системної склеродермії без склеродерми, фіброзу шкіри, склеродерми, нефрогенної фіброзуючої дермопатії (МЕ), утворення келоїду, що містить ефективну кількість сполуки і/або комбінації як визначено вище.
Іншим переважним втіленням винаходу є застосування для одержання медикаменту для профілактики і/або лікування системної склеродермії 55С, що супроводжується фіброзом внутрішніх органів, таких як кишечник, легені, нирки ї кровоносні судини, що містить ефективну кількість сполуки і/або комбінації як визначено вище.
Іншим переважним втіленням винаходу є фармацевтична композиція, що містить принаймні одну сполуку або одну комбінацію, як визначено вище, для застосування при профілактиці і/або лікуванні системної склеродермії (556).
Іншим переважним втіленням винаходу є фармацевтична композиція, що містить принаймні одну сполуку або одну комбінацію, як визначено вище, для застосування при профілактиці і/або лікуванні системної склеродермії (55с), дифузної системної склеродермії (а55с), обмеженої системної склеродермії (155с), системної склеродермії перекриваючого типу, системної склеродермії недиференційованого типу, системної склеродермії без склеродерми, фіброзу шкіри, склеродерми, нефрогенної фіброзуючої дермопатії (МЕО), утворення келоїду.
Іншим переважним втіленням винаходу є фармацевтична композиція, що містить принаймні одну сполуку або одну комбінацію, як визначено вище, для застосування при профілактиці і/або лікуванні системної склеродермії (556).
Іншим переважним втіленням винаходу є фармацевтична композиція, що містить принаймні одну сполуку або одну комбінацію, як визначено вище, для застосування при профілактиці і/або лікуванні системної склеродермії 55сх, що супроводжується фіброзом внутрішніх органів, таких як кишечник, легені, нирки і кровоносні судини.
Іншим переважним втіленням винаходу є набір, що містить принаймні один стимулятор і/або активатор 50С, як визначено вище, або комбінацію, як визначено вище, для застосування при профілактиці і/або лікуванні системної склеродермії (5556). 60 Іншим переважним втіленням винаходу є набір, як визначено вище, для застосування при профілактиці і/або лікуванні системної склеродермії (55с), дифузної системної склеродермії (аззс), обмеженої системної склеродермії (ІЗ5с), системної склеродермії перекриваючого типу, системної склеродермії недиференційованого типу, системної склеродермії без склеродерми, фіброзу шкіри, склеродерми, нефрогенної фіброзуючої дермопатії (МЕБО), утворення келоїду.
Іншим переважним втіленням винаходу є набір що містить принаймні один стимулятор і/або активатор 50С, як визначено вище, або комбінацію, як визначено вище, для застосування при профілактиці і/або лікуванні склеродерми.
Іншим переважним втіленням винаходу є набір, як визначено вище, для застосування при профілактиці і/або лікуванні системної склеродермії 55с, що супроводжується фіброзом внутрішніх органів, таких як кишечник, легені, нирки і кровоносні судини.
Фармацевтичну композицію винаходу формулюють таким чином, що вона прийнятна для запланованого шляху введення. Прикладами шляхів введення є парентеральне, наприклад, внутрішньовенне, інтрадермальне, підшкірне, пероральне (наприклад, інгаляція), трансдермальне (місцеве), трансмукозальне і ректальне введення. Фармацевтичними композиціями придатними для ін'єкційного введення є стерильні водні розчини (де вода є розчинником) або дисперсії і стерильні порошки для негайного одержання стерильних ін'єкційних розчинів або дисперсій. Носієм може бути розчинник або дисперсійне середовище, що містить, наприклад, воду, етанол, фармацевтично прийнятний поліол подібний гліцерину, пропіленгліколь, рідкий поліетиленгліколь і їх придатні суміші. Текучість може підтримуватись, наприклад, завдяки використанню покривного агента, такого як лецитин, шляхом підтримання необхідного розміру часточок у випадку дисперсії і шляхом використання поверхнево-активних речовин. Попередити шкідливу дію мікроорганізмів можна завдяки різним протибактеріальними і протигрибковими агентами, наприклад, парабени, хлорбутанол, фенол, аскорбінова кислота, тімерозал і т.і. В багатьох випадках, переважним є включення в композицію ізотонічних агентів, наприклад, цукрів, поліспиртів, таких як маніт, сорбіт, хлорид натрію.
Оральні композиції зазвичай містять інертний розріджувач або їстівний носій. Вони можуть бути включені в желатинові капсули або спресовані в таблетки. Для цілей орального терапевтичного застосування, активна сполука може бути включена використовуючи екціпієнти і використана у формі таблеток, троше або капсул. Оральні композиції також можна одержати
Зо використовуючи рідкі носії для використання як полоскання для ротової порожнини, де сполука в рідкому носії вживається орально і полощеться і випльовується або ковтається.
Фармацевтично сумісні зв'язувальні агенти і/або ад'ювантні матеріали можуть бути включені як частина композиції. Таблетки, пігулки, капсули, троше і т.і. можуть містити будь-який із згаданих інгредієнтів, або сполуки подібної природи: зв'язувальний агент, такий як мікрокристалічну целюлозу, гуміарабік або желатин; екціпієнти, такі як крохмаль або лактоза, дезінтегратори, такі як альгінова кислота, Прімогель або кукурудзяний крохмаль; змащувальний агент, такий як стеарат магнію або стероли; глід анти, такі як колоїдний діоксид кремнію; підсолоджувач, такий як цукроза або сахарин; або ароматизатор, такий як м'ята перцева, метилсаліцилат або апельсиновий аромат.
Для введення за допомогою інгаляції, сполуки вивільнюють у формі аерозольного спрію із контейнера під тиском або дозатора, що містить придатний пропелант, наприклад, газ, такий як діоксин вуглецю, або розпилювача.
Системним введенням також може бути трансмукозальне або трансдермальне введення.
Для трансмукозального або трансдермального введення, в рецептурі використовують пенетранти прийнятні для подолання бар'єра. Такі пенетранти загалом відомі в цій галузі і ними є, наприклад, для трансмукозального введення, поверхнево-активні речовини, солі жовчних кислот і похідні фусидової кислоти. Трансмукозальне введення також можна здійснити через використання назальних спреїв або супозиторіїв. Для трансдермального введення, активні сполуки формулюють у мазі, бальзамів, гелів або кремів, загалом відомих в цій галузі.
Сполуки також можна одержати у формі супозиторіїв (наприклад, використовуючи звичайні супозиторії на основі, такі як масло какао і інші гліцериди) або клізм для ректального вивільнення.
В одному з втілень, активні сполуки одержують використовуючи носії, що будуть захищати сполуку від швидкого руйнування в тілі, такої як рецептура контрольованого вивільнення, включаючи імплантати і системи мікроінкапсульованого вивільнення. Можуть бути використані біосумісні полімери, що біодеградують, такі як етиленцінілацетат, поліангідриди, полігліколева кислота, колаген, поліортоестери і полімолочна кислота.
Малюнки:
Фіг. 1: Дія прикладу 27 на середній артеріальний тиск крові (зліва) і серцевий ритм (справа). бо Фіг. 2А і Фіг. 28: Дія прикладу З на систолічний тиск крові (2А) і серцевий ритм (28)
Фіг. ЗА і Фіг. ЗВ: Дія прикладу 4 на систолічний тиск крові (ЗА) і серцевий ритм (ЗВ)
Фіг. 4А і Фіг. 4В: Дія прикладу 7 на систолічний тиск крові (4А) і серцевий ритм (4В)
Експериментальна частина:
А. Приклади
Скорочення і акроніми: вод. водний розчин розр. розраховано рої безпосередня хімічна іонізація (в МС)
ДМФА диметилформамід дМсо диметилсульфоксид т. від теорії (у виході) ек. еквівалент(и)
ЕСІ електроспрейіонізація (в МС)
Е етил
Знд. знайдено
Г годинаси)
ВЕРХ високоефективна рідинна хроматографія
ВРМО високороздільна масспектрометрія конц. концентрований
РХ/МС рідинна хроматографія-масспектроскопія /ІнМО5 гексаметилдисилазид літію
Ме метил хв хвилинац(и)
Мо масспектроскопія
ЯМР ядерний магнітний резонанс
Рагараз тріс(дибензиліденацетон)дипаладій
РИ феніл
КТ кімнатна температура
Чу час утримання (в ВЕРХ) тгФ тетрагідрофуран
УФ ультрафіолетова спектрометрія об/об співвідношення об'єм до об'єму (розчину)
ХРНОБ5 дициклогексил(2",4",6'-тріізопропілбіфеніл-2-іл)уфосфін
РХ/МСОС-Способи:
Спосіб 1: МС прилад: У/аїєт5 20; ВЕРХ прилад: Адіїепі 1100 БЗегіеб; УФ АЮ; Колонка:
Тпепто Нурегохії ОГО З мкм 20 мм х 4 мм; Елюент А: 1 л води «ж 0,5 мл 5095 мурашиної кислоти,
Елюент В: 1 л ацетонітрилу ж 0,5 мл 5095 мурашиної кислоти; Градієнт: 0,0 хв 100905 А -» 3,0 хв 1095 А -» 4,0 хв 1095 А -» 4,1 хв 10095 А (швидкість потоку 2,5 мл/хв); Піч: 5573; Швидкість потоку: 2 мл/хв; УФ детектування: 210 нм.
Спосіб 2: Прилад: Маїег АСОШІТМ 5ОО ОРІ С бувіет; Колонка: УМаїег5 Асдийу ОРІ С
Н5Зб Т31,8 мкм 50 х 1 м м; Елюент А: 1 л води ї- 0,25 мл 9995 мурашиної кислоти,
Елюент В: 1 л ацетонітрилу «т 0,25 мл 9995 мурашиної кислоти; Градієнт: 0,0 хв 90905 А -» 1,2 хв 595 А -- 2,0 хв 595 А; Піч: 50"С; Швидкість потоку: 0,40 мл/хв; У Ф детектування: 210 - 400 нм.
Вихідні сполуки і проміжні сполуки:
Приклад ТА 2,6-Дихлор-5-фторнікотинамід
СІ М СІ
"Х
Е
(в)
Суспензію 25г (130,90 ммо ль) 2,6б-дихлор-5-фтор-3-ціанопіридину в конц. сірчаній кислоті (125 мл) перемішували при 60-657С протягом 1 г. після охолодження до КТ, вміст колби виливали на лід-вода і три рази екстрагували етилацетатом (100 мл кожен раз).
Об'єднані органічні фази промивали водою (100 мл) і потім насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію (100 мл), сушили і концентрували на роторному випаровувачі.
Одержаний матеріал сушили під вакуумом.
Вихід: 24,5 г (9095 від теорії)
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 - 7,95 (ш с, 1Н), 8,11 (ш с, 1Н), 8,24 (д, 1Н).
Приклад 2А 2-Хлор-5-фторнікотинамід
М Сї чХ
Е
(в,
Суспензію 21,9 г (335,35 ммо л ь) цинку в метанолі (207 мл) змішували при КТ з 44 г (210,58 мм о л ь) 2,6-дихлор-5-фторнікотинаміду. Потім додавали оцтову кислоту (18,5 мл) і суміш нагрівали при перемішуванні при кип'ятінні із зворотнім холодильником протягом 24 г. Після цього, вміст колби декантували з цинку і додавали етилацетат (414 мл) і насичений водний розчин гідрокарбонату натрію (414 мл), після чого інтенсивно екстрагували. Після чого, реакційну суміш фільтрували з відсмоктуванням через кізельгур і фільтрований продукт три рази промивали етилацетатом (517 мл кожен раз). Органічну фазу відокремлювали і водну фазу промивали етилацетатом (258 мл). Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію (414 мл), сушили і концентрували при пониженому тиску. Одержані кристали змішували з дихлорметаном (388 мл) і перемішували протягом 20 хв. Знову проводили фільтрування з відсмоктуванням і фільтрований продукт промивали діетиловим етером і сушили відсмоктуванням.
Вихід: 20,2 г (5395 від теорії)
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 - 7,87 (ш с, 1Н), 7,99 (дд, 1Н), 8,10 (ш с, 1Н), 8,52 (д, 1Н).
Приклад ЗА 2-Хлор-5-фторнікотинонітрил
М СІ
ЗХ
ЇХ.
Е х М
Суспензію 46,2 г (264,66 мм о л ь) 2-хлор-5-фторнікотинаміду в дихлорметані (783 мл) змішували з 81,2 мл (582,25 мм о л ь) триеєетиламіну і охолоджували до 0"С. Потім, при перемішуванні, повільно по краплям додавали 41,2 мл (29113 ммоль) трифтороцтового ангідриду і суміш перемішували при 0"С протягом 1,5 г. Реакційний розчин потім двічі промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію (391 мл кожен раз), сушили і концентрували при пониженому тиску.
Вихід: 42,1 г (9095 від теорії).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 - 8,66 (дд, 1Н), 8,82 (д, 1Н).
Приклад 4А 5-Фтор-1Н-піразолої|3,4-б|Іпіридин-3-амін
М Н
М й: х ув
Е
МН,
Суспензію 38,5г (245,93 ммоль) 2-хлор-5-фторнікотинонітрилу вводили в 1,2-етандіол (380 мл) і потім змішували з гідратом гідразину (119,6 мл, 2,459 моль). Суміш нагрівали із зворотнім холодильником при перемішуванні 4 г. При охолодженні в осад випадав продукт. Жовті кристали змішували з водою (380 мл) і піддавали екстрагуванню при перемішуванні при КТ протягом 10 хв. Потім суспензію фільтрували з відсмоктуванням через скляний фільтр і фільтрований продукт промивали водою (200 мл) і охолодженим до - 107С ТГФ (200 мл). Залишок сушили під вакуумом над пентаоксидом фосфору.
Вихід: 22,8 г (6195 від теорії)
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 - 5,54 (с, 2Н), 7,96 (дд, 1Н), 8,38 (м, 1Н), 12,07 (м, 1Н).
Приклад 5А 5-Фтор-3-йод-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин
М Н
М й: х ув
Е
Ї
В ТГФ (329 мл) вводили 10 г (65,75 м м о л ь) 5-фтор-1Н-піразоло!|3,4-б|Іпіридин-3-аміну і охолоджували до 0"С. Потім додавали 16,65 мл (131,46 мм о л ь) комплексу трифторид бору:діетиловий етер. Реакційну суміш охолоджували до -107С. Потім повільно додавали розчин 10,01г (85,45 ммоль) ізопентилнітриту в ТГФ (24,39 мл), після чого перемішували ще 30 хв. Суміш розводили холодним дієтиловим етером (329 мл) і одержану тверду речовину виділяли фільтруванням. Одержану таким чином діазонієву сіль додавали порціями до 0"С розчину 12,81 г (85,45 мм о л ь) йодиду натрію в ацетоні (329 мл) і суміш перемішували при КТ 30 хв. Реакційну суміш виливали на лід-вода (1,8л) і двічі екстрагували етилацетатом (487 мл кожен раз). Зібрані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (244 мл), сушили, фільтрували (« концентрували. Одержували 12,1 г (8695 чистота, 6095 від т.) бажаної сполуки у формі коричневої твердої речовини. Неочищений продукт реагував без додаткового очищення.
РХ-МС (Спосіб 1): Чу - 1,68 хв; МС (ЕСіІпоз): т/: - 264 (МН)
Приклад бА
Б-Фтор-1-(2-фторбензил)-3-йод-1 Н-піразоло|3,4-Б|піридин не
М М
ШО,
Е
Ї
В ДМФА (2538 мл) вводили 141 г (462,11 м мо ль) сполуки з Прикладу 5А і потім додавали 96,09 г (508,32 м мо ль) 2-фторбензилброміду і 165,62 г (508,32 ммоль) карбонату цезію. Суміш перемішували при КТ дві години. Реакційну суміш потім виливали в насичений водний розчин хлориду натрію (13 670 мл) і двічі екстрагували етилацетатом (5858 мл). Зібрані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (3905 мл), сушили, фільтрували і концентрували. Залишок хроматографували на силікагелі (Елюент: петролейний ефір/етилацетат 97:3) і фракції продукту концентрували. Одержану тверду речовину розчиняли в дихлорметані і один раз промивали насиченим водним розчином тіосульфату натрію (500 мл) і потім насиченим водним розчином хлориду натрію (500 мл). Продукт концентрували до суха і залишок суспендували діетиловим етером,
Зо виділяли фільтруванням з відсмоктуванням і сушили під вакуумом. Одержували 106,6 г (6295 від теорії) бажаної сполуки.
РХ-МС (Спосіб 1): Чу - 2,57 хв
МС (ЕсСіпоз): пт/2 - 372 (МАН) "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-айв): 6 - 5,73 (с, 2Н), 7,13 - 7,26 (м, ЗН), 7,33 - 7,41 (м, 1Н), 7,94 (дд, 1Н), 8,69 - 8,73 (м, 1Н).
Приклад 7А 2-(5-Фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-піразоло|3,4-5|піридин-3-іл|-5-нітропіримідин-4,б-діамін
У
М
С
М
АК и
Е тк
МОХ
- МН,
НОМ
2 МО,
В 1,4-діоксан (86 мл) вводили 860 мг (2,32 м мо ль) сполуки з Прикладу бА під аргоном і реакційну суміш промивали аргоном 10 хв. Потім додавали 3,51 мл (6,95 мм о л ь) гексабутилдиолова і 483 мг (2,55 мм о л ь) 2-хлор-5-нітропіримідин-4,6-діаміну (одержали згідно із способом Не/уеїїса Спітіса Асіа (1951), 34, 835-40). Потім додавали 860 мг (0,744 м м о л ь) тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0) і реакційну суміш нагрівали із зворотнім холодильником протягом ночі. Її потім охолоджували до КТ, додавали воду і двічі екстрагували етилацетатом. Зібрані органічні фази сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. Залишок піддавали екстракції при перемішуванні в етилацетаті і тверду речовину виділяли фільтруванням і сушили під вакуумом. Одержували 355 мг (6295 чистота, 2495 від т.) бажаної сполуки. Неочищений продукт реагував без додаткового очищення.
РХ-МС (Спосіб 2): Чу - 1,03 хв
МС (ЕСіІпоз): т/2 - 399 (М.Н)
Приклад 8А
Б-Фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-піразолоїЇ3,4-Б|Іпіридин-3-карбонітрил
Е
М
ГГ
М
АК
Е
М
Суспензію 16,03г (43,19 ммоль) 5-фтор-1-(2-фторбензил)-3-йод-1Н-піразоло|3,4- бІпіридину (Приклад 6А) і 4,25 г (47,51 ммо л ь) ціаніду міді вводили в ДМСО (120 мл) і перемішували при 1507С протягом 2 г. Після охолодження, вміст колби охолоджували до приблизно 40"С, виливали в розчин конц. водного аміаку (90 мл) і води (500 мл), додавали етилацетат (200 мл) і піддавали швидкому екстрагуванню. Водну фазу відокремлювали і двічі екстрагували етилацетатом (200 мл кожен раз). Об'єднані органічні фази двічі промивали 1095 водним розчином хлориду натрію (100 мл кожен раз), сушили і концентрували при пониженому тиску. Неочищений продукт реагував без додаткового очищення.
Вихід: 11,1 г (9195 від теорії) "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 - 5,87 (с, 2Н), 7,17 - 7,42 (м, 4Н), 8,52 (дд, 1Н), 8,87 (дд, 1Нн).
Приклад 9А
Б-Фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-піразолоїЇ3,4-В|піридин-3-карбоксімідамід ацетат о ого
М
/
Е ря
МН, х СНЗСООН
НМ
До 2,22г (41,07 мм о л ь) метоксиду натрію в метанолі (270 мл) додавали 11,1 г (41,07 мм о л ь) 5-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-піразоло|3,4-Б|Іпіридин-3-карбонітрилу (Приклад 8А) і суміш перемішували при КТ протягом 2 г. Потім додавали 2,64 г (49,29 мм о л ь) хлориду амонію і оцтову кислоту (9,17 мл) і суміш нагрівали із зворотнім холодильником протягом ночі. Її потім концентрували до суха і залишок переносили у воду (100 мл) і етилацетат (100 мл) і доводили рН до 10 використовуючи 2М водний розчин гідроксиду натрію. Його інтенсивно перемішували при КТ приблизно 1 г. Одержану суспензію фільтрували з відсмоктуванням і фільтрований продукт промивали етилацетатом (100 мл), водою (100 мл) і знову етилацетатом (100 мл). Залишок сушили під вакуумом над пентаоксидом фосфору.
Вихід: 9,6 г (7895 ої ІП.)
МС (ЕСіІпоз): т/: - 288 (МАН) "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 5 - 1,85 (с, ЗН), 5,80 (с, 2Н), 7,14 - 7,25 (м, ЗН), 7,36 (м, 1Н), 8,42 (дд, 1Н), 8,72 (дд, 1Н).
Приклад 10А 2-(5-Фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-піразоло|3,4-5Б|піридин-3-іл|-5-((Е)- фенілаїагепу|піримідин-4,6-діамін
Е
М М
ШИ
Е
М
АХ
НМ
2 А
З
Воду (40 мл) і концентровану хлорводневу кислоту (7,07 мл) змішували при перемішуванні з 3,85 г (41,34 мм о л ь) аніліну і цю суміш охолоджували до 0"С. Потім по краплям додавали розчин 2,85 г (41,34 мм о л ь) нітриту натрію у воді (21 мл) при 07 - 5"С, після чого перемішували при 0"С протягом 15 хв. Після цього, при 0"С, швидко краплями додавали розчин 4,28 г (52,25 м м о л ь) ацетату натрію у воді (19 мл) і потім при перемішуванні по краплям додавали розчин 2,73г (41,34 ммо ль) малононітрилу в етанолі (10 мл). Після 2г при 0"С, одержаний осад збирали фільтруванням з відсмоктуванням і три рази промивали водою (50 мл кожен раз) і петролейним ефіром (50 мл). Залишок, все ще вологий, розчиняли в ДМФА (46 мл) і по краплям додавали точно при 85"С до розчину 9,5г (33,07 ммоль) 5-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-піразолої|3,4-
ВІпіридин-3-карбоксімідаміду ацетату (Приклад 9А) в ДМФА (46 мл) і триетиламіну (5,76 мл).
Зо Суміш потім перемішували при 1007"С протягом 4 г і залишали охолоджуватись до КТ протягом ночі. Суміш виливали на воду (480 мл) і піддавали екстракції при КТ протягом 1 г.
Після видалення осаду фільтруванням з відсмоктуванням, його двічі промивали водою (100 мл кожен раз) і двічі метанолом (50 мл кожен раз) і потім сушили під вакуумом.
Вихід: 9,6 г (5995 від теорії)
РХ-МС (Спосіб 2): Чу - 1,21 хв
МС (ЕСіІпоз): пт/; - 458 (МАН)
Приклад 11А 2-(І5-Фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-піразоло|3,4-5|Іпіридин-3-іл|Іпіримідин-4,5,6-триамін
Е
М М
ШІ;
Е
М
АХ шУ- МН,
Ньм МН,
Варіант А: Одержання виходячи з Прикладу 7А:
В піридин (30 мл) вводили 378 мг (0,949 м мо ль) сполуки з Прикладу 7А і потім додавали 143 мг (0,135 мм о л ь) паладію (1095 на вугіллі). Суміш гідрували протягом ночі при КТ при стандартному тиску водню. Суспензію потім фільтрували через кізельгур і залишок на фільтрі промивали етанолом. Фільтрат концентрували і одержуючи 233 мг (8190 чистота, 5195 від теорії) бажаної сполуки, яка реагувала без додаткового очищення.
Варіант Б: Одержання виходячи з Прикладу 10А:
В ДМФА (800 мл) вводили 39,23 г (85,75 м мо л ь) сполуки з Прикладу 10А їі потім додавали 4 г паладію (1095 на вугіллі). Суміш гідрували при перемішуванні протягом ночі при стандартному тиску водню. Фільтрували через кізельгур і фільтрований продукт промивали малою кількістю ДМФА і потім малою кількістю метанолу і концентрували досуха.
Залишок заливали етилацетатом і інтенсивно перемішували і осад відфільтровували з відсмоктуванням, промивали етилацетатом і дізопропіловим етером і сушили під вакуумом на Сікапенті.
Вихід: 31,7 г (10095 від теорії)
РХ-МС (Спосіб 2): Чу - 0,81 хв
МС (ЕСіІпоз): т/: - 369 (МАН)
Робочі Приклади:
Приклад 1
Метил 14,6-діаміно-2-(5-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-піразоло|3,4-б|піридин-3-іл|Іпіримідин-
Зо Б-іл)/карбамат
З
М
СГ
М
АК
Е й М
МОХ
- МН,
НАМ М м)
Н о-сн,
В піридин (600 мл) під аргоном вводили 31,75 г (86,20 мм о л ь) сполуки з Прикладу 11А ї охолоджували до 0"С. Потім по краплям додавали розчин 6,66 мл (86,20 ммоль) метилхлорформіату в дихлорметані (10 мл) і суміш перемішували при 0"С протягом 1 г.
Після цього реакційну суміш нагрівали до КТ, концентрували при пониженому тиску і швидко переганяли з толуолом. Залишок перемішували з водою/етанолом і потім відфільтровували на скляному фільтрі, після чого промивали етанолом і етилацетатом. Після цього залишок знову перемішували з діетиловим етером, виділяли фільтруванням з відсмоктуванням і потім сушили під вакуумом.
Вихід: 24,24 г (6595 від теорії)
РХ-МС (Спосіб 2): Чу - 0,79 хв
МС (ЕСіІпоз): пт/; - 427 (МАН)
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 - 3,62 (ш с, ЗН), 5,79 (с, 2Н), 6,22 (ш с, 4Н), 7,10 - 7,19 (м, 2Н), 7,19 - 7,26 (м, 1Н), 7,32 - 7,40 (м, 1Н), 7,67 (ш с, 0,2Н), 7,99 (ш с, 0,8Н), 8,66 (м, 1Н), 8,89 15. (д,1нН).
Приклад 2
Метил 14,6-діаміно-2-(5-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-піразоло|3,4-б|піридин-3-іл|Іпіримідин-
Б-ілїметилкарбамат
З
М
СГ
М
АК
Е й М
МОХ
- МН,
НАМ -ї нс
З о-сн, 200 мг (0,469 мм о л ь) метил 414,6-діаміно-2-І(І5-фтор-1-(2-фторбензил)-1 Н-піразолої|3,4-
ВІпіридин-3-іл|піримідин-5-ілукарбамату (Приклад 1) вводили в ТГФ (5 мл) при 0"С. Потім додавали 0,704 мл (0,704 м м о л ь) розчину гексаметилдисилазану літію (1М в ТІ Ф) і суміш перемішували при цій температурі 20 хв. Після цього додавали 43,8 мкл (0,704 мом оо ль) йодметану і суміш нагрівали до КТ. Після 1 г при цій температурі, реакцію зупиняли водою (1 мл) і реакційну суміш концентрували, залишок відокремлювали за допомогою препаративної ВЕРХ (градієнт - вода (40,0595 мурашиної кислоти) -ацетонтірил).
Вихід: 90 мг (4495 від теорії)
РХ-МС (Спосіб 2): Чу - 0,85 хв
МС (ЕСіІпоз): п/з; - 441 (МАН)
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-сав): 5 - 3,00 (с, ЗН), 3,53 (с, 2,2Н), 3,66 (с, 0,8Н), 5,81 (с, 2Н), 6,57 (ш с, 4Н), 7,13 (м, 2Н), 7,22 (м, 1Н), 7,35 (м, 1Н), 8,67 (м, 1Н), 8,87 (дд, 1Н).
Приклад З
Метил 14,6-діаміно-2-(5-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-піразоло|3,4-б|піридин-3-іл|Іпіримідин-
Б-іл2,2,2-трифторетил)карбамат не
М М
І
Е
М
Мох ше МН,
НМ -ї у. Ше
Е
ЕЕ
3,470 г (8,138 м м о ль) сполуки з Прикладу 1 суспендували в 35 мл ТГФ, при 0"С додавали 358 мг (8,952 м мо ль) гідриду натрію (6095 суспензія в мінеральній олії) і перемішували при 0"С протягом 90 хв, в результаті чого утворювався розчин. Додавали 2,519 г (8,952 мм о ль) 2,2,2-трифторетилтрихлорметансульфонату і суміш перемішували при КТ 48 г. Його потім перемішували з водою і концентрували на роторному випаровувачі.
Залишок переносили в етилацетат і органічну фазу двічі промивали водою і сушили над сульфатом натрію. Одержували 5,005 г цільової сполуки (7995 від т., чистота за ВЕРХ 65965). 250 мг залишку очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (Елюент: метанол/вода, градієнт 30:70 -» 90:10).
РХ-МС (Спосіб 2): Чу - 0,97 хв; МС (ЕІпоз): т/2 - 509 |МАНІ Кк.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 5 |м.ч.) - 3,63 (с, ЗН), 4,06-4,15 (м, 2Н), 5,80 (с, 2Н), 6,46 (ш с, АН) 7,11-7,15 (м, 2Н), 7,20-7,25 (м, 1Н), 7,33-7,38 (м, 1Н), 8,66 (дд, 1Н), 8,91 (дд, 1Н).
Приклад А
Блеоміцин-викликаний фіброз шкіри
Провокували місцевий фіброз шкіри у б-тиженивих, патоген-вільних, самиць ОВА/2 мишей (Спапев5 Кімег, 5Зицйі2тєїй, Септапу) шляхом повторення (кожен день) підшкірних ін'єкцій блеоміцину (0,5 мг/мл в саліні) у визначену ділянку у верхній частині спини. Контрольній тварині ін'єккували таким же самим чином тільки салін і зберігали як контроль. Для всіх груп об'єм ін'єкції становив 100 мкл. Паралельно введенню блеоміцину, мишей лікували орально вводячи тестову лікарську сполуку або розчинник. Мишей лікували а) розчинником, Б) 1 мг/кг прикладу 27 і с) З мг/кг прикладу 27, двічі на день через зонд протягом 21 дня. Після З тижнів лікування, тварин умертвляли і одержували зразки шкіри для аналізу.
Гістологічний аналіз
Взяті зразки шкіри фіксували в 495 формаліні і заливали парафіном. Гістологічні шматки фарбували гематоксиліном і еозином для визначення товщини шкіри. Визначали товщину шкіри вимірюючи найбільшу відстань між епідермлаьно-дермальним сполученням і сполучення шкіра-підшкірний жир. Проводили вимірювання використовуючи «сліпого» дослідника щодо оброблених мишей.
Гідроксипролінове дослідження
Для аналізу вмісту колагену в зразках шкіри, проводили гідроксипролінове дослідження.
Після обробки пункцій них біопсій (2 З мм) в ЄМ НСЇ протягом трьох годин при 120"С, додавали хлорамін Т (0,06 М) і перемішували і інкубували 20 хв при кімнатній температурі. Додавали 3,15
М перхлорну кислоту і 20 95 п-"диметиламінобензальдегід і зразки інкубували ще 20 хв при 60 "б. Визначали абсорбцію при 557 нм.
Імуногістохімія на са-актин гладких м'язів
Визначали експресію с-актину гладких м'язів ((ЗМА) в шматках залитих парафіном. Після депарафінізації, зразки інкубували з 395 сироватковим альбуміном теляти після чого інкубували з 395 Н2О». Визначали аЗзМА позитивні клітини в зразках мишей шляхом інкубування з моноклональними анти-аЗМА антитілами (клон 1А4, Зідта-Аїагсни, еіеіпнеіт, Септапу).
Ірелевнатні ізотопи антитіл в тих же самих концентраціях використовували для контролю (Запіа
Сги? Віотесппоїоду, Запіа Стги7, СА, ОБА). Використовували антитіла мічені пер оксидазою хріну (Оако, Натбригуд, Септапу) як вторинні антитіла. Візиалізували експресію МІСО і а«5МА використовуючи розчин субстрату пероксидази БАВ (Зідпта-Аїагіс"). Визначали кількість міофібробластів з 4 різних ділянок пошкодженої шкіри для кожної миші використовуючи «сліпого» дослідника щодо оброблених мишей. пш-НеВЙВ 1 КМ | рун | втру розчинник 1 мг/кг прикладу 27 З мг/кг прикладу 27 міофібробластів
Таблиця 1: Дія прикладу 27 на розвиток блеоміцин-викликаного фіброзу шкіри.
Параметри фіброзу виражали як х-кратну зміну стосовно розчинник-обробленого контролю
Цю дозозалежну і показову дію видно з інших прикладів, тобто, приклад 3, приклад 6, проведених аналогічним чином.
Параметри фіброзу виражали як х-кратну зміну стосовно розчинник-обробленого контролю а) Блеоміцин | Б) Блеоміцин | с) Блеоміцин | а) Блеоміцин | е) Блеоміцин ж розчинник т 1,0 мг/кг т 0,3 мг/кг З 1 мг/кг в З мг/кг
Приклад З Приклад 6 Приклад 6 Приклад 6
Кількість 3,86 2,55 3,13 2,05 1,49 міофібробласті в
Таблиця 2: Дія прикладу З і прикладу 6 на розвиток блеоміцин-викликаного фіброзу шкіри.
Параметри фіброзу виражали як х-кратну зміну стосовно розчинник-обробленого контролю.
Приклад В
Блеоміцин-викликаного фіброзу шкіри
Провокували місцевий фіброз шкіри у б-тиженивих, патоген-вільних, самиць ОВА/2 мишей (Спапеб5 Кімег, Зийі2теій, Сеппапу) шляхом повторення (кожен день) підшкірних ін'єкцій блеоміцину (0,5 мг/мл в саліні) у визначену ділянку у верхній частині спини. Контрольній миші
Зо ін'єктували таким же самим чином тільки салін. Для всіх груп об'єм ін'єкції становив 100 мкл.
Дослідження містить 4 групи а) миші одержували ін'єкцію саліну протягом 6 тижнів (зберігали як контроль) р) миші одержували ін'єкцію блеоміцину протягом 6 тижнів с) миші одержували ін'єкцію блеоміцину протягом 6 тижнів і додаткове лікування прикладім 277 (З мг/кг) двічі на день через зонд протягом останніх З тижнів а) миші одержували перші З тижні ін'єкції блеоміцину і другі З тижні ін'єкцію саліну.
Через 6 тижнів, тварин умертвляли і відбирали зразки шкіри для аналізу.
Проводили гістологічний аналіз, гідроксипроліновий аналіз і імуногістохімію для с-актину гладких м'язів як описано в Прикладі 1 розділу.
Юр) Блеоміцин с) Блеоміцин б тижнів | в) Блеоміцин З тижні ж 6 тижнів ня З тижнів прикладу 27
З тижнів прикладу 27
Таблиця 3: Дія прикладу 27 (З мг/кг п.о.) на стабільний блеоміцин-викликаний фіброз шкіри.
Параметри фіброзу виражали як х-кратну зміну стосовно розчинник-обробленого контролю (група а)
Приклад С
Модель щільної шкіри у мишей
На додаток до моделі мишей з блеоміцин-викликаним фіброзом шкіри, використовували модель склеродермії у мишей із щільною-шкірою (Т5К-1) для оцінки протифіброзного потенціалу тестованих лікарських засобів. Завдяки домінантній мутації в фібриллін-ї1, фенотип Т5К-1 характеризується збільшеною гіподермальною товщиною. Генотипових Т5К-1 мишей одержували за допомогою ПЛР використовуючи наступні праймери: мутований фібрилін-1/Т5К-1 прямий праймер: 5 - аттайайСААСТАТАССТОаСАТ - 3, зворотний праймер: 5 - сс тоСтТастТААСАТАСОА - 3. Т5К-1 мишей обробляли щоденно тестованим лікарським засобом або розчинником, відповідно, через оральний зонд. Крім того, групу, що відповідає дикому типу (ра/ра) мишей обробляли розчинником. Обробку починали у віці п'яти тижнів. Після п'яти тижнів лікування, мишей умертвляли скручуванням шиї і відбирали зразки шкіри для аналізу.
Проводили гістологічний аналіз, гідроксипроліновий аналіз і імуногістохімію для с-актину гладких м'язів як описано в Прикладі 1 розділу. нини | б інки | июня розчинник 1 мг/кг приклад 27 Змг/кг приклад 27
Таблиця 4: Дія прикладу 27 на стабільний фіброз шкіри у ТеК-мишей
Параметри фіброзу виражали як х-кратну зміну стосовно мишей дикого типу, що лікували розчинником
Приклад О
Визначали гемодинамічну дію, тобто, приклад, приклад 3, приклад 4, приклад 6 у свідомих мишей. Використовували телеметричні імплантати (05185). Сигнали одержували з КМС1-О5185 планшетів одержувача, компілювали і аналізували використовуючи програмне забезпечення фізіологічної платформи РОМЕМАНОФ).
Миші одержували або плацебо (тилоза), 0,3 мг/кг приклад 27, 1 мг/кг приклад 27, З мг/кг приклад 27 (Фіг. 1), 1,0 мг/кг приклад 3, 3,0 мг/кг приклад 3, 10,0 мг/кг приклад З (Фіг. 2А, 2В), 1,0 мг/кг приклад 4, 3,0 мг/кг приклад 4, 10,0 мг/кг приклад 4 (Фіг. ЗА/З3В), 0,3 мг/кг приклад 6, 1,0 мг/кг приклад 6, 3,0 мг/кг, 10,0 мг/кг приклад 6 (Фіг. 4А/48). Контролювали кров'яний тиск і серцевий ритм до і після введення плацебо або сполук. фіг. 1 показує дію прикладу 27 на тиск крові (зліва) і серцевий ритм (справа), Фіг. 2 показує дію прикладу З на тиск крові (Фіг. 2А) і серцевий ритм (Фіг. 28), Фіг. З показує дію прикладу 4 на тиск крові (Фіг. ЗА) і серцевий ритм (Фіг. ЗВ), Фіг. 4 показує дію прикладу 6 на тиск крові (Фіг. 4А) і серцевий ритм (Фіг. 4В).
Приклад Е
Аналізували дію прикладу 27 і варденафілу окремо і в комбінації /л м/о на фібробласти шкіри людини. Приклад 27, варденафіл і їх комбінації значно блокують експресію ТОЕБеїа- викликаного гена колагену і відкладення гідроксипроліну (НР).
Посилання:
Емдепом ОУ, Раснег Р, Зсптіаї РМ еї аї. (2006): МО-іпаерепаепі 5іїтиіаюгв5 апа асіїмайогв ої 5оЇШбіе диапуїаїе сусіазе: дізсомегу апа ІНегарешііс роїепійа!. Маї. Нем. ЮОгид. Оібвсом. 5(9):755-68
Еетіпі МО, Комапес: І, Моїалсо сії (2006): ЕПесів ої Іопд-їепт магаєпаїї ігеайїтепі оп Ше демеІортепі ої їбгоїїс ріаднез іп а гаї тоаеї! ої Реугопіє 5 аізеазе. В. 9. 00. 97:625-633.
Нагтіх ЕО, еї аІ. (2005): КеПеу5 ТехірооК ої КПетайоІоду 7" еаййіоп. ЕІвеміеї Байпаегв,
Рпйааде!рніа РА
Каріап 5А, Сопгаіє: ВА (2007): Рпозрподіевіегазе їуре 5 іппіріогв5 ог Ше ігеаїтепі ої тає
Іомег игіпагу їгасії зутріотв. Нем. Огої. 9(2):73-77
Кнаппа О апа Оєпіюоп СР (2010) Емідепсе-рбазед тападетепі ої гаріа!у ргодгезвіпу зузіетіс 5сіегозів. Веві. Ргасі. Вез. Сіїп. ВНештай!. 24:387-400
Кпоїт А, Нійп-Оівїйісп С, АІопзо-Аїйа С. еї аї. (2008): Мійіс охіде-іпдерепаепі асіїмайоп ої 5оЇШбіе диапуїане сусіазе бу ВАМ 60-2770 іп ехрегітепіаї! Імег їПрговів. Аг2гпеітШеног5спипа 58:71- 80.
Ммагу К К. Т. МеМагу, М. Моппід, у. С. Сатрв, уг., У. М. Мошпо, Ї.. у. Твепд апа а. мап деп
Епае (2007): 5іїдепаїйї сігасе ітргоме5 егесіце Типсійоп апа иг іпагу зутріотв іп теп м/йй егесце дубіипсіоп апа Іомег шипіпагу їШасі зутріотв5 абззосіаїєй уп Бепідп рговіаїййс Пурегріавіа: а гапдотігеа, доибіе-бБіїпа їмаї. У. Окої. 177: 1071-1077.
МсМагу КТ, Коепгрот Са, КатіпеїзКу УС, Ацегбаси 5М, Ууаснив В, Мойпа ОМ, Езієг А, б5ідев5
СО, Оепез В5. (2007): Тадаїаїії геіемез Іоугег игіпагу гасі зутріотв5 зесопаагу ю Бепідп рговіаїййс
Пурегріавзіа. У Окої. 177:1401-1407.
Опу МН апа Оепісп СР (2010): Іппомаїйме Шегарієз їог зувієтіс всієговів Сит. Оріп.
Апешймтаїййо). 22:264-272.
Рогві Н, запапег Р, Шіргісн Е. (2008): Магадепаїі іп їНе ігеаїтепі ої Іомег игіпагу гасі зутріотв зесопаагу ю Брепідп ргозіаїйс Нурегріазіа. Сит. Огої. Вер. 9:295-301. зЗапапег Р, Меизег 0, Візсной Е (2009): Егесійе аувтипсійп апа Ісуег игіпагу ігасі. Напаб. Ехр.
Рпапгтасої. 191:507-531.
Зрієга В, Согаоп У), Мегвівп У, Мадго С, Мейа М, УМідтапп Н, Кіоірег 5, Кігои К, Гутап 5,
Стом М (2011): Ітаїіпір тезуїайе (Сіеєемес) іп Те ігєаїтепі ої айиве сшапеоив зувієтіс 5сіеговів: ге5ийї5 ої а Туєаг, ризе Іа, віпдіє-атт ореп-іІабе! сіїпіса! Міаї. Апп. Апеит. Оі5. Ериб Маг 11, 2011.

Claims (12)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Застосування сполуки, вибраної з групи, що включає сполуки формул (3), (6) та (27) / о у" Мн, ню рин М нах / М Й Х М - М м с ; (3) Е М Ї г М АК Е М М 4 М - Мн, нм М ай о- сн, (в)
Е М ! щі М АК М М 7 М п-. Мн, ,; (27) для профілактики і/або лікування системної склеродермії (5565).
2. Застосування за пунктом 1, де системну склеродермію (55с) вибирають з дифузної системної склеродермії (055с), обмеженої системної склеродермії (І55с), системної склеродермії перекриваючого типу, системної склеродермії недиференційованого типу, системної склеродермії без склеродерми, фіброзу шкіри, склеродерми, нефрогенної фіброзуючої дермопатії (МЕО), нефрогенного системного фіброзу (МЕ), утворення келоїду.
3. Застосування за пунктом 1, де системну склеродермію (55с) вибирають зі системної склеродермії (55с), що супроводжує фіброз внутрішніх органів, таких як кишечник, легені, нирки і кровоносні судини.
4. Застосування сполуки формули (3) сн, / о у"
МН. нм рин й М нах У М й Х М щен М Бе Й (3) для профілактики і/або лікування системної склеродермії (5565).
5. Застосування за пунктом 4, де системну склеродермію (55с) вибирають з дифузної системної склеродермії (055с), обмеженої системної склеродермії (І55с), системної склеродермії перекриваючого типу, системної склеродермії недиференційованого типу, системної склеродермії без склеродерми, фіброзу шкіри, склеродерми, нефрогенної фіброзуючої дермопатії (МЕО), нефрогенного системного фіброзу (МЕ), утворення келоїду.
6. Застосування за пунктом 4, де системну склеродермію (55с) вибирають зі системної склеродермії (55с), що супроводжує фіброз внутрішніх органів, таких як кишечник, легені, нирки і кровоносні судини.
7. Застосування сполуки, вибраної з групи, що включає сполуки формул (3), (6) та (27)
з о у МН у ри М нах / М Й Х М шт м М й (3) У М М щі: АК Е п - Мн, ж и о-. СН (в) І М М щі АК хх т в ефективній кількості для приготування лікарського засобу для профілактики і/або лікування системної склеродермії (556).
8. Застосування сполуки, вибраної з групи, що включає сполуки формул (3), (6) та (27) / о іш
МН. нм ри й М М й Х М о! М Бе й (3) Е М Ї У М, М ШИ ЩО Е М М 4 М п-. МН, щи М ща о- сн, (в)
У М щі М АК М М 7 М - Мн, ,; (27) в ефективній кількості для приготування лікарського засобу для профілактики і/або лікування дифузної системної склеродермії (й55с), обмеженої системної склеродермії (ІЗ5с), системної склеродермії перекриваючого типу, системної склеродермії недиференційованого типу, системної склеродермії без склеродерми, фіброзу шкіри, склеродерми, нефрогенної фіброзуючої дермопатії (МЕО), утворення келоїду.
9. Застосування сполуки, вибраної з групи, що включає сполуки формул (3), (6) та (27) / о у" Мн, на р й М нах / М / і
М. м с Й (3)
Е М ! ЗХ М М ШИ, Е М М 4 Х
-. МН, нм М ща о-
сн. (в) Е М М щі; Др М М 4 М - МН, ,; (27) в ефективній кількості для приготування лікарського засобу для профілактики і/або лікування системної склеродермії (55с), що супроводжує фіброз внутрішніх органів, таких як кишечник, легені, нирки і кровоносні судини.
10. Застосування фармацевтичної композиції для профілактики і/або лікування системної склеродермії (55с), яка містить принаймні одну сполуку, вибрану з групи, що включає сполуки формул (3), (6) та (27) Її о у" Мн, нт р й М них / М жк щі шо М Бе Й , (3)
Е М ! ЗХ М М ЖХи Е М м Х - Мн, нм и о-- СН (в) ве М У М, М ШИ М "7 Х - Мн, (27).
11. Застосування фармацевтичної композиції для профілактики і/або лікування дифузної системної склеродермії (й55с), обмеженої системної склеродермії (І55с), системної склеродермії перекриваючого типу, системної склеродермії недиференційованого типу, системної склеродермії без склеродерми, фіброзу шкіри, склеродерми, нефрогенної фіброзуючої дермопатії (МЕО), утворення колоїду, яка містить щонайменше одну сполуку, вибрану з групи, що включає сполуки формул (3), (6) та (27) сн / З (в) у"
МН. ніс ш06- М нах / М / і М М ро й ,(3)
ве М ох М М ШИ, Е М м Х - Мн, НМ М ца о- сн, (в) ве М М щі: АК М 7 Х
-. Мн, (27).
12. Застосування фармацевтичної композиції для профілактики і/або лікування системної склеродермії (55с), що супроводжує фіброз внутрішніх органів, таких як кишечник, легені, нирки і кровоносні судини, яка містить щонайменше одну сполуку, вибрану з групи, що включає сполуки формул (3), (6) та (27) сн / З (в) у"
МН. ніс тех М нах / М / і М М ро й ,(3) Зо
Е М СГ М Др Е М М 4 Х - Мн, нм М ща о- сн з, (6) Е М -к М, рі ря М М 7 М п- Мн, (27). Середній артеріальний тиск крові Серцевий ритм Зоя; 301 і . х - 20 ' ла - 20 А хід г йо А Ж Х щі, Кі 5 г вк - ї й зі м Е ау оси й 5 ло хе А 1 кх чи е 49 Ту а А М. я ч Ха я І, ее м я дл. фра ще т ТЕ й 3. М лож В АЖ и ЇЇ; Я ой хо ДАВ жає ІВ ЯМ МИС ооо БМ У ММ є й т Ми ує а 5; ше ни А о ще | ІН -і4 і б і; де -1 ! 7 ! я- : ; -20 4-х 7 9 2 4 6 8 10 19 14 18 15 20 295 м 0 52 4 5 8 10 15 14 5 18 20 22 54 (годин) (годині згоюгю Приклад 27 9,3 моїкг зує Приклад 27 1 мкг зггісна Приклад 27 З мгікг знехюж ОБУ Типоза 10 мл/кт
ФІГ. 1
Середній артеріальний тиск крові зо ! І І Е га ! ї
' у. з, - ча - СМ В и З Моє ж ус 1 й й 1 і М у 4 Йе є й Е зи : Яся Ді зі ши Я й |, 4 Ї ік у ї- 2 м М, у ие й "А у Ум т .ш ВН х щи БО зе РУ Я, (й 3 ше З | ла ЖК - ; у ше ШІ са цу мо о ! ра ж М я шен -о се в ря дід» ; " яакфнни Приклад 27 0,3 меїкг ; чефрене Приклад 27 1 ме/кг - 1 ' чан Приклад 27 З мг/кг і і ! -фіфне 0,595 Типоза 10 мл/кг І -30 : - - а а 6 я ло 472 34 46 ля 20 22 24 (годині)
ФІГ. ТА Середній артеріапьний тиск крові шк І 20 ' ' К-Я у ге я 4 ха Е оди ит уше вищ. У х і й Я а в; В ч щі, п /Яй х. ХК, Як ке у" мим хх йо ! й їх. Б хр з 0 с А хро - І ш- о з І І 04 «фун Приклад 27 0,3 мг/кг -еофідфне 0,5; Типоза 10 мл/кг І -30 4 ч ; ; ! 2 0 9 4 6 8 10 49 44 Я5 8 20 292 24 ігодин)
ФІГ. 1А.1
Середній артеріальний тиск крові 1 і 204 ! 104 й І Й ей а дк . ЩІ Ки х щі і М в КЛ. З Ок ІА | її їй ХА Ж й ху ТА інш Я мА з в І на шщіх 2 04 | М дя « й З 0 -афне Приклад 27 1 мг/кг Н о, ! ; знифійне 0,535 Типоза 10 мл/кг 30 Я- т- - - -2 0 72 4 5 8 10 17 14 16 8 20 22 ігодині
ФІГ. 1А-2 Середній артеріальний тиск крові ЗО: і : Н І 2041 мі і і В. і з і - 10 ї кре ал. р е і і и хи х 0 Ух нан Ан их петлі М. шо А 15 г: й КАК ша к в І їх дух із са ! і ту хі і вої р х о к- 0 А оч Я ши а о ! І І закін» Приклад 27 З мг/кг І чифіф 0,595 Тилоза 10 мл/кг ) -40 І 2 02 4 6 8 10 12 4 6 їв 20 24 54 Гкодині
ФІГ. 1А-З
Серцевий ритм зо і ! та ! и р са МЛ К ів Я ще 10 : І щі: ж - іх І у; га Ж ря ї 2 м Тех ет ; ї | М Ж -/ я и у хх АК : | А ее , М б/к ль х о ре 523 -- Ж кв ДИ. шати х Шо і - з В см НИК 5) і лі А «Би: зе и, у а че Б ор Е в. і во т і о І --0 ! чакфун Прикпад 27 0,3 мг/кг ї 20 ' «ане Приклад 27 1 мг/кг - 1 Кк чі Приклад 27 3 мг/кг -ріфне 0,595 Тилоза 10 мл/кг «30 - і - : 0003 04 6 а ло 42 344 46 ла 20 22 24 ісодині
ФІГ. 1В Серцевий ритм 30 ! і 1 1 І! 20 |! ших
І. Ме х ЕЗ 10 | І іч В ЕЗ ! ' х ха ге ; БЯ ді / рак 4 і Ж ! а. ло х ра й о ЯК ан / а хе Ух ав ТІ дих ш ах в а Я в Б і Б У т. Є 5 ше 404 Н і і 3 -20 ящффрене Приклад 27 0,3 мг/кг ! -Ьяьо 0,535 Типоза 10 мліке Фо б 4 8 8 10 42 14 5 8 20 22 24 (годин)
ФІ. 1841
Серцевий ритм Зо І і і ! і їх 20 ! вл шщх щих - 105 ІЧ ВХ ях ких "ре ех Ж Я ї ме х пра Ди у В в І Мщ/ ж їй ЗЕ ! см али ШЕ о ! -Шеее Приклад 27 1 мг/кг еефіфне 0,55 Тилоза 10 мп/кг -30 4 . орововотрчнно . знане 2 092 4 6 8 0 2 14 6 18 20 22 284 (годин)
ФІГ. 18-2 Серцевий ритм 20 | мух х шт г х і Ж хх, х Ж щи й ху І й й шує і 4 х хо і х 0 М -- х -хй ха, хх ЩО. чкх Кс ххх Б Я КУя гг | КІ м Ж а 8 | хх а 0 ! 5 ! «фун Приклад 27 З мг/кг 20 ! снфсфню 0,595 Типоза 10 мл/кг ! ! рі -30 й е 2 02 4 6 8 10 12 14 16 15 20 22 24 ігодин)
ФІГ. 18-3
Систопічний тиск крові |миНаї Приклад З ; ! - приклад Мез 150 мг/кг пе 2 : : - приклад МОЗ 3,0 мук їпа101 : : -е-. приклад Мо3 70.0 мкг Ге чо ! й м й | о -я-- небброблений контроль |пеб) й ! М -- розчинник-контроль іп) ї 7 М А Ай ве 43 яр . - - . ; «фо ії за г і са ЖК і з | г | Ж у М
Е 4. с и РО інн КЗ же М й Я Х їі Ж ї « й а 15 К Й ж пики іа их 7 КА і ЛЬ І ей ие ее Кк МА обу ЛИ КУ о ий : ! пор АЙ А и Й м й Ку М АД 100 : і « х 5 - ча 5 ч . ч у » введення и же з МЕ Я ве сш я жк Й ЧАС хвилині Я
ФІГ. 2А Систолічний тиск крові імММНеї Приклад З 159 Я 7 Я т ран . й їй і : і Я і | 1 Ї | : : -в- прикнад МеЗ 1,0 клке |п-12 НІ : : : ї ! Н і її Е В : - необроблений кочтропь |пебі : ; : : : БО Не : -е- розчинних-контропь (пе) у ши | УЖ в зе ши ши ни п о, ня ДІ щ со хи и : ' : 80 ї : й В : : НЯ : : ? ле и ж м М М Я с ге ЧАС їхвилині Ж
ФІГ. 2А-1 ї Зб
Систолічняй тиск крові (миНо) Приклад З т ї 7 : : г : с Я : : пиши шини ши шин ни шин -я- приклад МеЗ 3,0 мг/кг пе 10) ; і : ! ! . шН ! ! Я : Е ! : : ОЗ ! : Е -- розчинник кантроль (пев) А УМ В 1 ни нн ши нн о о В и З КА о я КК ши М иа МА 400 -. Пиши ння МИ не нн м нин пн нн вв ; Си введення ж ж со С С Я це ооо І чАОіхаипин « 2
ФІГ. 2А-2 Е Систолічний тиск крові |(мимНа| Приклад З 150 Я й я і Є Н ? Н : К ! | | | : : : ше. | ' : нн нн нн п п о -8- прикпад МеЗ. 10,0 г/кг |пебІ : ; : ; ! і і ОТ І і Я - розчинник-контроль Таебі ж шнек и о З Ва Ж о - рин мене ни нене б АЛ я З й ; Я : Й Е : ; : : І З пліиА ИЙ, МАМ. й зи и мм А ДА, І р. иишишшнНншшш во і й й : Й нн ! : й ; нн п п М В В С Фото ЧАС рІхвилик) 5
ФІГ. 2А-3 ї
Серцевий ритм Їунх)| Приклад З тво В : ї ь ї ї Н ї у Н і і : : : : БО і і -я- приклад МеЗ 1,0 мг/кг |пе 1 ! і | ! | Я і 150 ж Я : -- приклад МеЗ 30 мг/кг (йе10) то0 нн нн вин нн пн ння нн нин вні ЧЕ снтрнртннжв се- приклад МеЗ 10,0 мкг пев) Щі | ! | ! Я І дя Я Ух -- необроблений контроль (паб) / Ма і : ' ' Е : ше Їх ! ХХ 5 розчиннисконтроль пеб) ше Я і : : В КІ У ЩА я у УА ДОКИ , | З : : Я В 4 : В іі яи я І ук Ї, ше НИ М їх і Я і НИ ША и Ще та ни ши й А ад у ни ши ч в : ї СЕ й ї ре! -ї Н ї І и ВИ ВИ В В В В В В НК ЧАС ІхвилИНі 5
ФІГ. 28 - Серцевий ритм Гунх| Приклад З 750 я А з х А Я З В : : і : | : : Е Но : Я Е -- приклад Ме 1,0 мі/ке (пе 121 тод няння : пит ін ши піни ння . пи те пмоннніжоня фрнннняя в м Е В ї Е : : БОЇ: і ; : -а- необроблений контроль п бі л ши ни ни а и тк. розчинник контроль (пе6Ї нання ни нин нин и В п В М ТО ВИ у ! ге п Я Вч : ' А АНІ МИ : ШЕ о кам «у МАКИ Ку АНА каш ав оч вн ши ши нини ли ши ли м нм п М ЧАС іхвипині З
ФІГ. 28-11 ї
Серцевий ритм (унхі| Приклад З 75о | данні : : Е ' а ; ; ; ; ! : Н ' : г : : : : ' Е Я - приклад МеЗ. ЗО мокре Пе / ї : | Я : ро: М : сш ийх, ЇЇ -я: медбробнений контроль |пебі ; І : Я : І : : 15 : | КА яв- розчичникконтроль рпебі ТК У р АНІ Ще |. нин Ї узи ше Е ПД. и ПЛИТ в ЕК І Ен ІВ т и лише я : л - : | я і ях і А : АКА МКМ. Чула а ла і ва ши ши ши "350 Н х ї Н Н В Я Б ї й п и ж и ди м а С ЕЕ ЧАС (хвилині і
ФІГ. 2-2 ї Серцевий ритм унхі Приклад З те т В ї : ни : Н " ; 004 ши нн и Я - т перен пня -8- приклад ТЗ 1050 Ммігакр пев : А і : і : : : Кох Ї 1 : -а необроблений контроль (ах) і ! : Е : В ї Н т ха ї ї їд. Я : : і : Я гі і) Од і -- розчичник-контроль (пе ! у ши ши ши ши у лк вод ВКя яко фр нянні пп кання, фен б. г мАсещи А АТМИ я МИ в БАК А в уже ши о і В Н В і А ь міти Я : Н зва Н : й Е В й : й Н : В : ря кеш жк ж и І а м в СИ а В а і ЧАС (хвилин) і
ФІГ. 28-3 5
Систопічний тиск крові ГммМНаї Приклад 4
Шо . | : ! -ке приклад Мей. 10 мкг іі : --- приклад Ме4 ЗО міг пет : -е- приклад Ме4 19,0 мгкг(п-6) ої Що; Й Й . й , НН Й : : роз необроблений кавтроль (пев І : -е- ЮОЗчИННИК-КОНТроль пе б і ! ! 430 ї и х х . : Уч ! З : і / х АХ Ж/н ді : І! : й | дя - : Но Ж Су Е «Ії Ве ша з І ї - - -К з - ! їх І В КО -х І" Х З ІЙ у і І ЩЕ ВН ХУ еИИ шк й е ск рі «Це М й / ій ще Х є з А. і; Ж З у, 110 УВе ; т, о, я с С, | не У МА М у я , За ДК лам є 00 1 с 400 Бо» ЛА ІЙ Я. з , френя і Фредечя є ОО о ой в око що ЧАС хвилині 5
ФІГ. ЗА ; Систолічний тиск крові (ммНої| Приклад 4 тю ! ' Я | Я | Е я ; Й | -к- приклад Мей 1,0 мг/кг (зе 12) ут Гн н- нн дня порно пн пднннння -ж.. необроблений контроль (пабі Е В ! ї Е Е і БО Е Е Н фо-- розчинникконтропь (П-б) з ! А, ши ши нн нн нн и СД зе ше ни нн ни о М В У У МАЮ» г ши ши: ШНМ ае ай Е МА і ХА ДІ лади в ши ше ше ще ВН нн ох - Й . й й сш : й : т зводення хи а Со Я о ни Ноя
9.00 з ЧАС (хвилині к Е
ФІГ. ЗА-1 -
Систолічний тиск крові ІммНої Приклад 4 150 Ячняно : х дек - й : : --- приклад: Ма 3,0. мг/кг пе 101 159 - : ' й " " : " й " -а- необроблений контроль (пев ! І - розчиввик-контроль (пебі ; ! - - . х . . І" ї . ї : і в : : ї : я ; : б. са і г ще з у ве як В чо. Мк, их ; А й ни х . - я я п г ще. - » х М усу А / : с: Ше г. | Бо а : , : аку нан п В в м и и Є М С ЧАС Іхвипині к
ФІГ. ЗА-2 . Систолічний тиск крові (ммНої Приклад 4 150 Ї : : ! : --- приклад Мей: 10,0. мс/кг (ле бі 340 " й 17 : : -- необроблений контроль (пев і : -- розчинник-контроль (веб
1 р. - - 001. т ІК х ! : : | 4 у Ї ! я | : А Що. Е сне - - - ! :. У ! РЕ У 1 і і й і де й . ШИ У Дух мб м ї . - нт , зе і х « . ; Ж дл Лі ! : ! | А і «09 : - - - М І у їй - ! т внедення с ди а оо СІ й м и о ЧАС хазилині Є ка
ФІГ. ЗА-3 .
Серцевий ритм (унх| Приклад 4 5оо ? " | --і приклад-Мео4 10 мкг пе 12 ї : -я- приклад Ме4 ЗО мкг (ах 10
Н . . , , : : : . » « - приклад Мей 10,0 мслкг (езб) : : - необроблений комтроль (паб) І З : -я-: ВрОЗЧИННИХ-КОонтропь ГЛ то е - - че х Р 620 З Ь - - : Й : й ГА Та ! у САМА МЛ БІ чк 2 - - я М й А й у ж і 5 і у у ! /й ре а. Б5ЩН т й - і с Її Я уки й Банк Я: : ПЛАТ у лак ни ше ік му щу Ж ук Ж М ФЛ С, р-з Б М М. ще й 480 Ще ме Й - 4 важ м ї- - : «005 й : . к . « ; 1 - . . : зБОН є , з, ж ши ле ВЕ ЕЕ В В С В о ЧАС (хвипині ІЗ
ФІГ. ЗВ ї Серцевий ритм (унх)| Приклад 4 ; : -е- прикпад Ме4 1,0 мг/кг (ах : : -в- необроблений контроль (лев то : ! . й т. . -- розчинник хонтропь (пев : І і ; ході /ї у воо ! - - . Ка М х » іа в; о м й - я в. - у І Боб : : , мк Ж МИ Ж, . ! , і чо : ме я 504 : - : х Жевведення ФО ВВ вок аб Й г: об чде (хвилині і
ФІГ. 38.1 5
Серцевий дит (унх| Приклад 4 во т т й г г й й : : Н м ши ще М НА НН а п Кн я Не НИК НН по св ши ; : : : : : : ИН : : ї --- необроблений контроль (пебі ше ве шше ни о п п ан Б виш ни о п р и о У ДЕН о ше ' | Й й ДЕ і І че КОСИ А ша и о нах; и и и мн дж дж а ж а п С НИ В ДИ: Щі ЧАС Іхвилині 8
ФІГ. 38-2 . Серцевий ритм іунх)| Прикпад 4 ваг й г. я - 4 дня й Ї. І : -е- приклад МеЯ 10,0 мг/кг (пе тво : : й І ж необроблений контроль (пебі " мч й і " ! п І -- розчинних-комтропь (пеВі
1. що 550 Б. - я ої. Ї; ї і : ух лк : | : й ї їй у БОЮ Є ж я ї КІ я . я Й з пе К | й ТК х ; : е й ЩІ ;
В. вн х 3 / Я ще - -Й ї й й : І | Г М Ї й ! р АХ Й т і воориК у в КА і Ї Му, : ; й і А АААКА ДИ чо : , 4 - . ! ! 600 ї. - . ! зБін х : : ; : я? введення КАН хто 9590 а ЧАЄ хвилині н
ФІГ.3В3 0.
UAA201214901A 2010-05-26 2011-05-24 Застосування sgc-стимуляторів, sgc-активаторів окремо і в комбінації з інгібіторами фде5 для лікування системної склеродермії (ssc) UA116521C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102010021637A DE102010021637A1 (de) 2010-05-26 2010-05-26 Substituierte 5-Fluor-1H-Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
EP10170413 2010-07-22
PCT/EP2011/058433 WO2011147810A1 (en) 2010-05-26 2011-05-24 THE USE OF sGC STIMULATORS, sGC ACTIVATORS, ALONE AND COMBINATIONS WITH PDE5 INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF SYSTEMIC SCLEROSIS (SSc).

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA116521C2 true UA116521C2 (uk) 2018-04-10

Family

ID=45003356

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201214901A UA116521C2 (uk) 2010-05-26 2011-05-24 Застосування sgc-стимуляторів, sgc-активаторів окремо і в комбінації з інгібіторами фде5 для лікування системної склеродермії (ssc)

Country Status (31)

Country Link
US (1) US10189856B2 (uk)
EP (1) EP2576548B1 (uk)
JP (1) JP5883852B2 (uk)
KR (1) KR101881174B1 (uk)
CN (1) CN103038232B (uk)
AU (1) AU2011257336B2 (uk)
CA (2) CA2800709C (uk)
CL (1) CL2012003281A1 (uk)
CR (1) CR20120597A (uk)
CY (1) CY1116703T1 (uk)
DK (1) DK2576548T3 (uk)
EA (1) EA030735B9 (uk)
ES (1) ES2549979T3 (uk)
HK (1) HK1183868A1 (uk)
HR (1) HRP20150987T1 (uk)
HU (1) HUE025162T2 (uk)
IL (1) IL223128A (uk)
MA (1) MA34249B1 (uk)
ME (1) ME02207B (uk)
MX (1) MX2012013574A (uk)
MY (1) MY170094A (uk)
NZ (1) NZ603799A (uk)
PL (1) PL2576548T3 (uk)
PT (1) PT2576548E (uk)
RS (1) RS54261B1 (uk)
SG (1) SG185690A1 (uk)
SI (1) SI2576548T1 (uk)
TN (1) TN2012000550A1 (uk)
UA (1) UA116521C2 (uk)
WO (1) WO2011147810A1 (uk)
ZA (1) ZA201208824B (uk)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102010021637A1 (de) * 2010-05-26 2011-12-01 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 5-Fluor-1H-Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
RS54261B1 (en) 2010-05-26 2016-02-29 Adverio Pharma Gmbh USE OF SGC STIMULATORS, SGC ACTIVATORS, INDIVIDUALLY AND IN COMBINATION WITH PDE5 INHIBITORS FOR SYSTEMIC SCLEROSIS TREATMENT (SSC)
RU2582679C2 (ru) 2010-11-09 2016-04-27 Айронвуд Фармасьютикалз, Инк. СТИМУЛЯТОРЫ sGC
EP2594270A3 (en) * 2011-11-18 2013-07-31 BIP Patents The use of sGC stimulators, sGC activators, alone and combinations with PDE5 inhibitors for the treatment of systemic sclerosis (SSc)
CN102491974B (zh) 2011-12-12 2013-08-07 南京药石药物研发有限公司 1-（2-氟苄基）-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐的合成方法
US9139564B2 (en) 2011-12-27 2015-09-22 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. 2-benzyl, 3-(pyrimidin-2-yl) substituted pyrazoles useful as sGC stimulators
WO2013131923A1 (de) * 2012-03-06 2013-09-12 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte azabicyclen und ihre verwendung
NZ703989A (en) * 2012-09-07 2017-04-28 Boehringer Ingelheim Int Alkoxy pyrazoles as soluble guanylate cyclase activators
WO2014047325A1 (en) * 2012-09-19 2014-03-27 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
MX2015010725A (es) * 2013-02-21 2016-05-31 Adverio Pharma Gmbh Formas de metil {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1h-pirazolo [3,4-b] piridino-3-il] pirimidino-5-il} metil carbamato.
US9452170B2 (en) 2013-03-15 2016-09-27 The California Institute For Biomedical Research Compounds and methods for inducing chondrogenesis
WO2015011086A1 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Sgc stimulators or sgc activators and pde5 inhibitors in combination with additional treatment for the therapy of cystic fibrosis
WO2015056663A1 (ja) * 2013-10-15 2015-04-23 トーアエイヨー株式会社 ４－アミノメチル安息香酸誘導体
WO2015106268A1 (en) 2014-01-13 2015-07-16 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF NEUROMUSCULAR DISORDERS
KR102347721B1 (ko) 2014-06-13 2022-01-05 엥방티바 섬유성 질환의 치료에 사용하기 위한 ppar 화합물
TW201625584A (zh) 2014-07-02 2016-07-16 諾華公司 茚滿及吲哚啉衍生物及其作為可溶性鳥苷酸環化酶活化劑之用途
MX2017000926A (es) 2014-07-22 2017-05-04 Boehringer Ingelheim Int Acidos carboxilicos heterociclicos como activadores de guanilato ciclasa soluble.
AU2016258847A1 (en) 2015-05-06 2017-11-16 Bayer Pharma Aktiengesellschaft The use of sGC stimulators, sGC activators, alone and combinations with PDE5 inhibitors for the treatment of Digital Ulcers (DU) concomitant to Systemic Sclerosis (SSc)
DK3325013T4 (da) * 2015-07-23 2023-10-16 Bayer Pharma AG Stimulatorer og/eller aktivatorer af den opløselige guanylatcyklase (sgc) i kombination med en inhibitor af den neutrale endopeptidase (nep inhibitor) og en angiotensin aii-antagonist og deres anvendelse
JP7153331B2 (ja) * 2015-10-07 2022-10-14 アイビバ バイオファーマ インコーポレイテッド 皮膚線維性障害を治療するための組成物
EA201891416A1 (ru) 2015-12-14 2018-12-28 Айронвуд Фармасьютикалз, Инк. ПРИМЕНЕНИЕ СТИМУЛЯТОРОВ sGC ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ДИСФУНКЦИИ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО СФИНКТЕРА
WO2017103888A1 (en) 2015-12-18 2017-06-22 Novartis Ag Indane derivatives and the use thereof as soluble guanylate cyclase activators
BR112018015718A2 (pt) 2016-02-01 2019-01-08 Ironwood Pharmaceuticals Inc utilização de estimuladores de sgc para o tratamento de esteato-hepatite não alcoólica (nash)
EP3554488A2 (en) 2016-12-13 2019-10-23 Cyclerion Therapeutics, Inc. Use of sgc stimulators for the treatment of esophageal motility disorders
CN108690016B (zh) * 2017-04-11 2022-08-12 广东东阳光药业有限公司 吡唑并吡啶类化合物及其用途
US11242335B2 (en) 2017-04-11 2022-02-08 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Fluorine-substituted indazole compounds and uses thereof
EP3574905A1 (en) 2018-05-30 2019-12-04 Adverio Pharma GmbH Method of identifying a subgroup of patients suffering from dcssc which benefits from a treatment with sgc stimulators and sgc activators in a higher degree than a control group
AU2019301683A1 (en) 2018-07-11 2021-02-11 Tisento Therapeutics Inc. Use of sGC stimulators for the treatment of mitochonrial disorders
CN111638329B (zh) * 2020-06-09 2021-06-01 南方医科大学 一种用于检测布鲁氏菌病elispot检测试剂盒及其应用
EP3925953A1 (en) * 2020-06-16 2021-12-22 Adverio Pharma GmbH Process for preparing methyl {4,6-diamino-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobenzyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl}carbamate
CN115160312B (zh) * 2022-06-29 2023-12-26 常州制药厂有限公司 一种维立西呱关键中间体及其制备方法

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5380945A (en) 1989-06-21 1995-01-10 Abbott Laboratories Guanidino compounds as regulators of nitric oxide synthase
DE19642255A1 (de) 1996-10-14 1998-04-16 Bayer Ag Verwendung von 1-Benzyl-3-(substituierten-hetaryl) -kondensierten Pyrazol-Derivaten
US6331543B1 (en) 1996-11-01 2001-12-18 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitors, compositions and methods of use
HU228111B1 (en) 1998-07-08 2012-11-28 Sanofi Aventis Deutschland Sulfur substituted sulfonylaminocarboxylic acid n-arylamides, their preparation, their use and pharmaceutical preparations comprising them
DE19834047A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Substituierte Pyrazolderivate
DE19834044A1 (de) * 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Neue substituierte Pyrazolderivate
DE19943636A1 (de) 1999-09-13 2001-03-15 Bayer Ag Neuartige Dicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
DE19943635A1 (de) 1999-09-13 2001-03-15 Bayer Ag Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
DE19943634A1 (de) 1999-09-13 2001-04-12 Bayer Ag Neuartige Dicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
US6538023B1 (en) 2000-09-15 2003-03-25 Tsuyoshi Ohnishi Therapeutic uses of green tea polyphenols for sickle cell disease
DE10054278A1 (de) * 2000-11-02 2002-05-08 Bayer Ag Verwendung von Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase zur Behandlung von Osteoporose
AR031176A1 (es) * 2000-11-22 2003-09-10 Bayer Ag Nuevos derivados de pirazolpiridina sustituidos con piridina
WO2002067851A2 (en) * 2000-12-29 2002-09-06 Alteon, Inc. Method for treating fibrotic diseases or other indications iiic
DE10110749A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Substituierte Aminodicarbonsäurederivate
DE10110750A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
GB0202254D0 (en) * 2002-01-31 2002-03-20 Pfizer Ltd Prevention of scarring
DE10220570A1 (de) * 2002-05-08 2003-11-20 Bayer Ag Carbamat-substituierte Pyrazolopyridine
US20050267032A1 (en) 2004-05-21 2005-12-01 Icagen, Inc. Sulfone-containing prodrugs
DE102004038328A1 (de) * 2004-08-06 2006-03-16 Bayer Healthcare Ag Neue Verwendungen von 2-Phenyl-substituierten Imidazotriazinon-Derivaten
DE102005016345A1 (de) 2005-04-09 2006-10-12 Bayer Healthcare Ag Neue Verwendung von 2-Phenyl-substituierten Imidazotriazinon-Derivaten
DE102005047945A1 (de) * 2005-07-16 2007-01-18 Bayer Healthcare Ag Verwendung von Aktivatoren der löslichen Guanylatzyklase zur Behandlung von Raynaud Phänomenen
MX2008000779A (es) 2005-07-18 2008-02-21 Bayer Healthcare Ag Uso de activadores y estimuladores de guanilatociclasa solubles para la prevencion o tratamiento de trastornos renales.
EP2144605A1 (en) 2007-05-12 2010-01-20 Bayer HealthCare AG sGC STIMULATORS, sGC ACTIVATORS AND COMBINATIONS FOR THE TREATMENT OF UROLOGICAL DISORDERS
DE102007026392A1 (de) 2007-06-06 2008-12-11 Bayer Healthcare Ag Lösungen für die Perfusion und Konservierung von Organen und Geweben
AU2008296974B2 (en) 2007-09-06 2013-10-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
WO2009068652A1 (en) 2007-11-30 2009-06-04 Smithkline Beecham Corporation 2, 6-disubstituted pyridines and 2, 4-disubstituted pyrimidines as soluble guanylate cyclase activators
UY31507A1 (es) 2007-12-03 2009-07-17 Derivados de piridina activadores de guanilato ciclasa soluble
EP2264017A4 (en) 2008-04-04 2011-07-27 Takeda Pharmaceutical Heterocyclic derivative and its use
WO2009143018A2 (en) * 2008-05-19 2009-11-26 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
EP2328895B1 (en) * 2008-09-16 2013-03-27 Proximagen Limited Pyrazolo[4,3-c]pyridine compounds and their use as inhibitors of SSAO
EP2373317B1 (en) 2008-11-25 2016-12-14 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-amino-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-one or 4-amino-5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-7(6H)-one derivatives as activators of the soluble guanylat cyclase for the treatment of cardiovascular diseases
JP5780430B2 (ja) 2009-01-17 2015-09-16 アドヴェリオ・ファーマ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 勃起不全の処置用のＰＤＥ５阻害剤と組み合わせたｓＧＣ刺激剤またはｓＧＣ活性化剤
ES2612948T3 (es) 2009-04-23 2017-05-19 Universität Zürich Bloqueantes del receptor de NMDA para el tratamiento de anemia falciforme
JP5960061B2 (ja) * 2009-12-18 2016-08-02 エクソドス ライフ サイエンシーズ リミテッド パートナーシップ 末梢血管疾患を治療するための方法および組成物
SI2531187T1 (sl) 2010-02-05 2016-01-29 Adverio Pharma Gmbh Stimulatorji sGC ali aktivatorji sGC sami in v kombinaciji z inhibitorji PDE5 za zdravljenje cistične fibroze
RS54261B1 (en) 2010-05-26 2016-02-29 Adverio Pharma Gmbh USE OF SGC STIMULATORS, SGC ACTIVATORS, INDIVIDUALLY AND IN COMBINATION WITH PDE5 INHIBITORS FOR SYSTEMIC SCLEROSIS TREATMENT (SSC)

Also Published As

Publication number Publication date
CA2955143C (en) 2020-02-11
US10189856B2 (en) 2019-01-29
MA34249B1 (fr) 2013-05-02
CA2800709A1 (en) 2011-12-01
ES2549979T3 (es) 2015-11-03
TN2012000550A1 (en) 2014-04-01
PT2576548E (pt) 2015-09-16
NZ603799A (en) 2014-10-31
CN103038232A (zh) 2013-04-10
MY170094A (en) 2019-07-05
AU2011257336A1 (en) 2012-12-20
HUE025162T2 (en) 2016-04-28
SG185690A1 (en) 2012-12-28
EP2576548B1 (en) 2015-06-24
EA030735B1 (ru) 2018-09-28
CY1116703T1 (el) 2017-03-15
JP2013526598A (ja) 2013-06-24
DK2576548T3 (en) 2015-09-28
KR101881174B1 (ko) 2018-07-23
HRP20150987T1 (hr) 2015-10-23
CA2800709C (en) 2017-04-04
EP2576548A1 (en) 2013-04-10
EA030735B9 (ru) 2019-02-28
US20140038956A1 (en) 2014-02-06
WO2011147810A1 (en) 2011-12-01
JP5883852B2 (ja) 2016-03-15
CR20120597A (es) 2013-03-11
RS54261B1 (en) 2016-02-29
MX2012013574A (es) 2013-01-24
EA201291309A1 (ru) 2013-06-28
PL2576548T3 (pl) 2015-11-30
CA2955143A1 (en) 2011-12-01
CL2012003281A1 (es) 2013-05-17
HK1183868A1 (zh) 2014-01-10
ME02207B (me) 2016-02-20
KR20130116001A (ko) 2013-10-22
IL223128A (en) 2016-05-31
ZA201208824B (en) 2014-01-29
CN103038232B (zh) 2016-01-20
SI2576548T1 (sl) 2015-11-30
AU2011257336B2 (en) 2015-11-19
IL223128A0 (en) 2013-02-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA116521C2 (uk) Застосування sgc-стимуляторів, sgc-активаторів окремо і в комбінації з інгібіторами фде5 для лікування системної склеродермії (ssc)
US10519188B2 (en) Cyclic di-nucleotide compounds and methods of use
US11285218B2 (en) Degradation of bromodomain-containing protein 9 (BRD9) by conjugation of BRD9 inhibitors with E3 ligase ligand and methods of use
US10010556B2 (en) Bicyclic bromodomain inhibitors
US8338448B2 (en) Chemokine receptor modulators
US20220288070A1 (en) Deuterated mk2 pathway inhibitors and methods of using the same
TW200918074A (en) Substituted piperidino-dihydrothienopyrimidines
AU2018237047A2 (en) Crystalline forms of 4-(1-(1,1-di(pyridin-2-yl)ethyl)-6-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-1H- pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl)benzoic acid that inhibits bromodomain
KR20160104729A (ko) 암 또는 염증성 질환의 치료를 위한 치환 피롤로피리딘 및 피롤로피라진
CA2815029A1 (en) Imidazo[1,2-b]pyridazine and imidazo[4,5-b]pyridine derivatives as jak inhibitors
US20200054643A1 (en) Fused heterocyclic compounds as selective bmp inhibitors
CN106456777A (zh) 结合物
US10316038B2 (en) Pyrrolopyrimidine ITK inhibitors for treating inflammation and cancer
US20230008047A1 (en) Imidazopiperazine inhibitors of transcription activating proteins
US20090233906A1 (en) Imidazoazepinone compounds
US7985746B2 (en) Imidazoazepinone compounds
AU2009225189B2 (en) Method of treating cancer using a neuropeptide Y 5R (NP Y5R) antagonist
KR20150079942A (ko) 간세포 암종 (hcc) 의 치료를 위해 사용되는 6-옥소-1,6-디히드로-피리다진 유도체
EA037513B1 (ru) Циклические динуклеотидные соединения и способы их применения
ZA200700129B (en) Combination of a selective noradrenaline reuptake inhibitor and a PDEV inhibitor